Limfoamele maligne Sunt proliferari clonale ale celulelor ce intra in alcatuirea organelor limfoide, cel mai adesea afectat

fiind ganglionul, astfel incat cele mai frecvente manifestari clinice sunt adenopatiile. Asa numitul debut cu adenopatii este debutul clasic, nodal. Tot unui grup ganglionar este asimilata si splina; inelul Waldayer nu e considerat astfel insa, afectarea sa, ca de altfel a oricaror alte organe si tesuturi in afara ganglionului, e caracteristica limfoamelor extra-ganglionare, cu diverse localizari: debutul ORL e cel mai frecvent, apoi digestiv ( limfoame MALT), pielea ( limfoamele cutanate), SNC ( infiltrarea leptomeningelor), ficat, os, retro-ocular si ocular, etc Doar 1/3 din limfoame debuteaza extranodal , si, de-a lungul evolutiei lor, limfoamele, chiar si cele cu debut clasic nodal, se pot complica cu determinari extranodale, mergand pana la patologie de organ. Clasificare dupa debut: a) Debut nodal- 2/3 b) Debut extranodal- 1/3 Clasificare dupa criterii histologice, imunologice, evolutive si de raspuns la tratament: limfoame Hodgkin/ non-Hodgkin; (ca frecventa de aparitie, limfoamele non- Hodgkin sunt de 3-4 x mai comune) Particularitati: -diagnosticul e unul histopatologic, deci necesita o biopsie de tesut, ce presupune un act chirurgical, urmat de un examen morfologic si de imunohistochimie ( obligatoriu); -taboul hematologic poate prezenta modificari, dar nu e intotdeauna diagnostic, hemograma putand fi normala; -exista un sistem de stadializare ce se aplica limfoamelor, Ann Arbor ( Cotswolds): Stadiul I: afectare 1 singur grup ganglionar sau o singura determinare extranodala (IE); Stadiul II: 2 sau mai multe grupe ganglionare afectate, de aceeasi parte a diafragmului, sau 1 determinare extralimfatica +1/mm grupe ganglionare prinse de aceeasi parte a diafragmului (IIE); Stadiul III: boala trece de diafragm, afectand grupe ganglionare de parti diferite, splina ( asimilata unei statii ganglionare subdiafragmatice) si/sau determinari extralimfatice; Stadiul IV: afectare sistemica, cu depasirea statiilor ganglionare, astfel incat exista o afectare difuza a unuia/ mai multor organe extralimfatice ( de regula diseminare sangvina); Aceasta stadializare e completata prin prezenta simptomatologiei generale, astfel incat se adauga un A daca pacientul e complet asimptomatic sau B daca prezinta fie scadere ponderala > 10% din G in 6 luni, fie febra recurenta >38, fie transpiratii profuze nocturne; in plus, exista o completare in functie de existenta sau nu a unei mase tumorale importante ( bulky tumor) ce se exprima fie ca masa ganglionara periferica cu diametrul> 10 cm, fie ca masa mediastinala > de 1/3 din diametrul transvers al toracelui; -Fiind o tumora a tesutului limfatic, exista mai multe forme de diseminare specifice : limfogena, locala ( agresivitatea locala) si sanguina ( caracteristica stadiului IV) -din punct de vedere al tratamentului, limfoamele sunt tumori ce raspund foarte bine la chimioterapie, beneficiind atat de ea cat si de radioterapie- ca tratament cu rol accesoriu, si de chirurgie, insa cu importanta mai mica decat in alte tumori. De baza si cu viza sistemica este insa chimioterapia. BOALA HODGKIN Epidemiologie: tumora relativ rara, cca 1% din totalul neoplaziilor, incidenta in crestere usoara, insa mortalitate in scadere; afecteaza maxim varsta a IIIa si decada 3 de viata, ca si TE; raport b/f in favoarea b, ca toate tumorile hematologice. Din punct de vedere al asocierilor epidemiologice, s-a documentat o asociere clara cu virusul Epstein Barr (3x), existand

exprimate proteinele latentei de la nivelul EBV pe celula Reed- Sternberg, ca si fragmente de genom viral. Clinic: debutul este nodal in 97% cazuri, 70% debutand cu adenopatii superficiale laterocervicale, supraclaviculare si axilare, in timp ce 30% din pacientii cu debut nodal au adenopatii profunde la momentul diagnosticului, mediastinale sau abdominale. La debut adenopatiile sunt cel mai adesea localizate sau multiple, extrem de rar sunt afectate toate grupele ganglionare. 70% din cazuri debuteaza supradiafragmatic. Ganglionii au de regula consistenta dura, cu tendinta la confluare si blocuri, in mod absolut caracteristic dor la ingestia de alcool, si in 30% din cazuri pot asocia simptomatologie din grupa B, in rest neexistand semne generale clare, ci un grad variabil de subfebra, o curba febrila ( febra ondulanta) sau semne de impregnare neoplazica. Daca debutul se face cu adenopatii profunde, simptomatologia e dictata de localizare: tuse, junghi, dispnee, sindrom VCS, pleurezie sau sindrom de compresiune pentru adenopatiile mediastinale, si dureri abdominale cronice, ascita, simptome digestive si mult mai rar complicatii de tipul ocluzie, perforatii, hemoragii digestive in caz de adenopatie abdominala. Splina poate fi afectata, dar debutul cu splenomegalie izolata este rarisim si splina nu e niciodata una tumorala. Foarte putine cazuri debuteaza extranodal, de regula prin tumori in plaman, ficat, seroase sau SNC; aceasta forma cu debut extranodal e caracteristica asocierii cu HIV. Complicatiile pot fi dramatice, boala putand debuta catodata printr-o complicatie sau ele putand sa apara in recaderi sau in formele ce nu raspund la tratament. Complicatiile pot fi infiltrative, prin mase tumorale ce dau eroziuni/compresii; imune -prin alterarea profunda a imunitatii celulare, pacientii dezvoltand frecvent TBC, infectii fungice, virale tip herpes-zoster, sau pe acest fundal pot face fenomene autoimune de tipul anemiei hemolitice Coombs + sau trombocitopenie autoimuna; ale tratamentului. Cele mai grave sunt complicatiile renale ( hiperuricemie, IR, sindrom nefrotic) si cele neurologice ( pareze/paralizii/ eroziuni de corpi vertebrali, sindrom de sectiune medulara). Diagnosticul: se concentreaza pe evidentierea a 2 elemente: celula Reed- Sternberg si un infiltrat celular reactiv (cu fibroblasti, eozinofile, histiocite, limfocite si plasmocite). Celula RS e o celula mare, giganta, cu nucleu bilobat, in ochi de bufnita, ce provine dintr-un limfocit B modificat al centrului germinativ si are capacitate secretorie, producand citokine cu roluri autocrine, cu roluri in imunitatea celulara sau proinflamatorii. Din punct de vedere fenotipic, ea asociaza CD30+ cu CD15+ si negativitatea markerilor liniei B (CD20). Celula e markerul limfomului Hodgkin clasic, insa exista o varietate de Hodgkin atipic in care celulele RS sunt extrem de slab reprezentate, locul lor fiind luat de celule sternbergoide, popcorn-like, tot limfocite B modificate dar care exprima alti markeri fenotipici, CD30- si CD15- si CD20+. Aceasta forma de limfom Hodgkin nodular cu predominanta limfocitara (NLPHL) e mai aproape de limfoamele B de malignitate mica, fiind o forma borderline (limfocitele din infiltratul inflamator sunt T cu CD4+ si CD57+, nu se aociaza cu infectia EBV si raspunde bine la curele tip CHOP, ale limfoamelor non-Hodgkiniene). Limfoamele Hodgkin clasice se clasifica, din punct de vedere al tipului histologic, in 4 entitati: - LH cu scleroza nodulara- cel mai frecvent, histologic: benzi de fibroza, infiltrat celular cu crestere nodulara, apare la femei tinere cu masa mediastina, prognostic bun; - LH cu celularitate mixta- mai rar, histologic: infiltrat celular mixt cu limfocite, plasmocite, eozinofile, histiocite, celule RS, prognostic intermediar; - LH cu depletie limfocitara- histologic infiltratul are celularitate scazuta, cu limfocite putine, cu necroza si fibroza si celule RS modificate sarcomatos, apare in general la varstnic, in forma cu mase abdominale, prognostic rezervat; - LH bogat limfocitar- histologic prezinta celule RS cu constelatie fenotipica clasica, insa rare, cu infiltrat limfoid, apare la tineri, cu adenopatii cervicale si axilare, fara semne B, cu tumori in faza locala, raspunde foarte bine la tratament; Diagnostic de laborator:

HLG poate fi modificata astfel: leucocitoza cu deviere la stanga, limfopenie, neutrofilie, eozinofilie, monocitoza, +/- trombocitoza, +/- anemie (normocroma normocitara, hipocroma microcitara sau hemolitica). Exista rare cazuri cu pancitopenie. Biochimia: sindrom inflamator ( PCR , fibrinogen, alfa-2-globulinele , +/- rulouri eritrocitare ca expresie a VSH ); +/- LDH , +/- acid uric , +/- fosfataza alcalina serica . Stadializarea: este esentiala, deoarece fiind o boala cu diseminare limfogena, determinarile sunt paralele cu evolutia, si in functie de stadiu se stabileste o conduita terapeutica. Stadializarea presupune examen clinic, paraclinic, hematologic si imagistic. E obligatoriu CT alaturi de examenele bioptice (biopsia osoasa medulara BOM- e obligatorie), si, daca exista suspiciunea unei determinari hepatice sau osoase, biopsie din aceste organe. Un rol important il are PET-CT, pentru evaluarea rezultatului terapiei si a focarelor active restante. Serologia HIV e obligatorie, alaturi de evaluarea statusului de purtator de virusuri hepatitice. S-au stabilit grupe de risc, echivalente grupelor de tratament: stadiu precoce cu prognostic favorabil, stadiu precoce cu prognostic nefavorabil si stadiu avansat de boala. Early stage favorabil: stadiu I sau II cu < 3 determinari nodale, <50 ani, fara masa tumorala mediastinala, cu VSH< 50 mm/h ( adica fara sindrom inflamator), fara simptomatologie B SAU VSH< 30 mm/h dar cu simptome B; Early stage nefavorabil: stadiul II cu >4 determinari nodale sau >50 ani, masa mediastinala > 0,33 si fie cu VSH> 50 mm/h dar fara simptome B, fie cu VSH> 30 mm/h dar cu simptome B; Stadiul avansat: factori de prognostic- hipoalbuminemia <4g/l, Hb< 10,5 g/l, sexul masculin, varsta > 45 ani, stadiul IV, leucocitoza > 15.000, limfopenie profunda( imunitate prabusita); Tratamentul se face dupa cele 3 stadii de risc; scopul tratamentului fiind remisiunea completa (RC) si vindecarea, cu scaderea mortalitatii la distanta (datorita toxicitatii medicamentoase, care e cumulativa). Prima folosita in tratament a fost radioterapia, insa datorita efectelor la distanta ( pareze, risc de a doua neoplazie in campul de iradiere, efect leucemogen, nu e terapie sistemica) actual are o utilizare mai limitata. Forme de aplicare ale radioterapiei: involved radiotherapy (tintita, pe masa nodala a grupului ggl afectat), extended field (masa ggl nodala si determinarile), iradiere in manta (supradiafragmatica extensiva, cervicala bilaterala, supra si subclaviculara, axilara, mediastinala, uneori completata cu splenectomie sau camp splenic de iradiere), iradiere subtotala (manta + para-aortic), iradiere in Y inversat (para-aortic, iliac si inghinal) sau iradiere totala ( manta + Y inversat). Chimioterapia este sistemica si actual se considera cheia de bolta in tratamentul LH, succesul ei insemnand succesul tratamentului. Ca forma de administrare se folosesc asocierile de chimioterapice intr-o anumita secventa, sub forma de cure. Prima folosita, considerata cura de aur, e MOPP ( 29 zile, cu Mustargen si Vincristin in zilele 1 si 8 si Prednison si Procarbazina in restul de 14), insa nu se mai foloseste actual, la 15- 20 ani distanta aparand neoplazii secundare solide. Astazi cura standard este ABVD, cu efect leucemogen mai scazut si rezultate comparabile. Cura foloseste 4 citostatice in administrare iv in puls in zilele 1 si 15 si apoi se reia (Adirablastina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina). In formele avansate se folosesc selectiv cure ce contin >4-5 chimioterapice, ca de exemplu Standford V ( 12 saptamani, Vinblastin, Doxorubicina, Vincristin, Bleomicina, Ciclofosfamida, Etoposid, Prednison) sau BEACOPP (22 zile, foarte agresiva, Bleomicina, Etoposid, Adriamicina si apoi COPP). In functie de grupul de tratament se folosesc standard, pentru early stage favorabil 2 cicluri ABVD si iradiere tintita, pentru early stage nefavorabil 4 cure ABVD si iradiere tintita, iar pentru formele avansate fie 1 cura BEACOPP, fie 1 cura Standford V, fie 6 cicluri ABVD . Dupa finalizarea tratamentului este absolut obligatoriu PET-CT pentru evaluarea maselor reziduale si decizia radioterapiei. Pe fundalul unei rate de remisiune buna si a unei supravietuiri > 80%, exista totusi un procent de bolnavi care recad, fie precoce ( sub 1 an), fie tardiv, si un grup de pacienti ce nu numai ca nu obtin remisiunea, dar au boala rezistenta la tratament sau chiar progresiva. Acest grup

reprezinta pacienti cu supravietuire problematica si care necesita alte forme de tratament: cure agresive, de salvare, cu suport de factori de crestere: EVA, ICE ( Ifosfamida, Carboplatin, Etoposid si Mesna) sau DHAP (DXM, Citozar, Cisplatin; se foloseste pretransplant) sau terapia de doza inalta cu suport de celule stem ca autotransplant, in formele de LH ce mai pastreaza chimiosensibilitatea, sau chiar allotransplant. Reactiile adverse sunt imediate ( unele legate de mielotoxicitate- trombopenie, anemie, leucopenie, greata, voma, tulburari trofice venoase) si la distanta ( a doua neoplazie in campul de iradiere- neo tiroida, san, piele, sarcoame de tesuturi moi, LNH pe fond de imunodepresie la 10-15 ani, LA secundara, patologie cardiaca multipla mai ales secundara tratamentului cu antracicline- miocardita, IVS, scaderea FEVS, Cardiopatie Ischemica, pericardite; fibroze mediastinale post iradiere sau Bleomicina, infertilitate- mai rar dupa ABVD).