LIMFOAME MALIGNE

LIMFOMUL HODGKIN
Este o malignitate a sistemului limfatic

Poate afecta copiii de toate varstele dar este

comun peste 5 ani si la adolescent

Hodgkinul - incidenta crescuta la adultul tanar

Baietii sunt mai afectati dacat fetitele, inafara

adolescentei cand incidenta pe sexe este egala.

Limfomul Hodgkin a fost descris pentru prima

oara de Dr Thomas Hodgkin in 1832.
Sub varsta de 5 ani boala Hodgkin este rara, iar
intre 5-10 ani e mai frecventa la baieti
10% - 15% din toate cazurile de Hodgkin sunt
diagnosticate la adolescentii sub 16 ani
 Patognomonice pentru Hodgkin sunt celulele Reed-
Sternberg si variantele ei, celulele Hodgkin.

Exista dovezi ca celulele neoplazice provin din linia

limfocitelor B . Virusul Epstein-Barr virus (EBV) are
interferente cu boala in 40-50% din cazuri.  S-a
dovedit ca interleukina13, o citokina naturala poate fi
produsa in exces de celule canceroase Hodgkin

Triggerul in boala Hodgkin este inca necunoscut.

Infectios??
Casa unifamiliala
Mama cu educatie superioara
Familie mica
Status socio economic crescut
GENETIC
Concordanta relativa la rude de gradul 1
Concordanta de gemeni monozigoti
Asociere de HLA

DEFICITE IMUNITARE
 Hipogamaglobulinemie
Ataxie-telangiectazie
SIDA
Medicamente
 CELULA STERBERG REED
• Deriva din celulele
preapoptotice ale
centrului germinativ B
care si-au pierdut
identitatea de celule
B

• Activitatea lor arata

activare aberanta la
multiple semnale, pe
diverse cai de
semnal
 HISTOLOGIA LIMFOMULUI Hodgkin

SCLEROZA NODULARA (NS) - Ganglionii limfatici

laterocervicali inferiori, mediastinali, etc, contin limfocite normale
si reactive si celule STERNBERG REED despartite prin benzi de
tesut fibros
PREDOMINENTA LIMFOCITARA (LP) - Ganglionii limfatici sunt
compusi din limfocite reactive si celule maligne L&H cu aspect de
„popcorn”, cu putine celule Reed-Sternberg .
CELULARITATE MIXTA (MC) Ganglioni limfatici au celule Reed-
Sternberg si celule inflamatorii.
DEPLETIE LIMFOCITARA (LD) - Exista 2 variante diferite ale
acestei categorii: una cu plaje de celule maligne; cealalta cu
putine celule Reed-Sternberg limfocite si tesut fibros
Predominanta limfocitara nodulara a limfomului Hodgkin
 Predominanta limfocitara nodulara

• Distributie unimodala de varsta:

3:1 preponderenta B/F
• Interesare periferica ganglionara
• Stadii localizate < 20% B
• Evolutie indolenta, cu recaderi
tardive
• 2-3% risc de a face LMNH tip B
 Scleroza nodulara

Crestere nodulara cu benzi fibroase

•Celule SR si variante lacunare
•Gradingul poate afecta prognosticul
•60-80% in tarile in curs de dezvoltare
•Adolescenti/adulti tineri
•Distributie egala pe varste
•Clinic localizari supradiafragmatice
 Celularitate mixta

• Celule SR numeroase, varianta

mononucleara
• Cea mai frecventa histologie
sub 10 ani
• Ganglioni abdominali, splina
• Infiltrat difuz, fara scleroza
 Depletie limfocitara

• Infiltrat hipocelular, difuz, cu

fibroza si necroza
• Celule SR clasice si varianta
sarcomatoasa
• <1% din cazurile de LH.
• Inainte era clasificat ca LMNH
• In tarile in curs de dezvoltare
• Stadii avansate cu debut
abdominal, splina, ficat si
maduva hemopoetica
 SEMNE SI SIMPTOME
TUMEFACTIE NEDUREROASA a unui ganglion/grup
ganglionar care dureaza de saptamani si este rezistenta la
alte antibiotice: laterocervical superior , unilateral.
Evoluție sistemică;
Tuse si dispnee in afectarile mediastinala
Uneori semne generale: febra, transpiratii nocturne, prurit,
scadere in greutate
Limfadenopatie nedureroasă, cel mai des la nivel cervical sau
supraclavicular; posibil regiunea axilara, inghinala
Diseminarea ordonată de la un ganglion limfatic afectat la
ceilalți; în fază tardivă, diseminare hematogenă în urma
invaziei vasculare;
Splenomegalie, mai rar hepatomegalie;
Prurit generalizat, transpirații nocturne abundente, uneori
peteșii;
 CLINICA
Adenopatiile sunt prezente la debutul BH în 90% din toate
cazurile, unice sau multiple, de consistenţă elastică,
nedureroase
adenopatii cervicale în 60-80% cazuri, asociate cu prezenţa
adenopatiilor mediastinale în 60% cazuri
adenopatii inghinale, axilare, mediastinale şi retroperitoneale
adesea prezente
în prezenţa adenopatiilor mediastinale manifestările clinice
pot fi: tuse iritativă, sindrom de compresiune de venă cavă
superioară (edem facial, toracic, disfonie, dispnee, jugulare
turgescente), sau pacienţii pot fi asimptomatici.
la pacienţii cu adenopatii voluminoase (bulky mediastinal
disease – când raportul dintre cel mai mare diametru
mediastinal transversal [măsurat la nivelul T5-T6] şi diametrul
transversal toracic este > 0,33, recidivele sunt mult mai
frecvente decât la cei cu mase ganglionare mici.
timusul poate fi rareori singurul sediu al BH la copil şi apare în
varianta cu SN la pacienţii tineri.
Sistemul de stadializarea al bolii Hodgkin la copil
sistemul Ann Arbor

Stadiul I - afectarea unei singure grupe ganglionare prin

extensie directă

Stadiul II - afectarea a două sau mai multe regiuni limfatice

de aceeaşi parte a diafragmului (sau aplicarea localizată a unui
organ extralimfatic) - IIE

Stadiul III - afectarea ganglionilor de ambele părţi ale

diafragmului asociată sau nu cu invazia unui organ extralimfatic
(posibila afectarea splinei):
III1 - ganglioni hilari splenici, celiaci, port
III2 - ganglioni paraaortici, iliaci, inghinali
III3 - afectarea ganglionilor pelvini
 Stadiul IV: afectarea difuză sau diseminată a unui sau mai
multor organe sau ţesuturi extralimfatice, fără asocierea
adenopatiilor, boală diseminată in ficat, plamani, maduva.
- A: cu semne sistemica:febra, transpiratii nocturne , pierdere
la mai mult de 10% din G
- B: fara semne sistemice
 LABORATOR. IMAGISTICA
HLT
PROBE INFLAMATORII
LDH, FERITINA
PROBE HEPATICE, RENALE
IMAGISTICA: RG, ECOGRAFII, LIMFOGRAFII,
SCINTIGRAFII, CT, POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY
(PET) SCAN, RMN TORACIC, ABDOMINAL, PELVIN
SCAN CU GALIU PENTRU CAPTARE GANGLIONARA
BIOPSIE SAU PUNCTIE MEDULARA
RAR LAPAROTOMIE EXPLORATORIE CU BIOPSII
LIMFANGIOGRAFIE
 DIAGNOSTIC POZITIV

biopsie
Rg, CT and RMN
probe inflamatorii ( VSH, Fg)
LDH
Rar punctie medulara
 Particularităţile de evoluţie şi tratament care
deosebeşte BH la copii de aceea a adulţilor

La copil, debutul bolii este de obicei localizat în grupele

ganglionare superficiale
Aspectele histologice favorabile predomină faţă de cele
defavorabile
Semnele de evolutivitate clinico-histologică sunt mai puţin
exprimate
Răspunsul la terapie este mai bun la vârstele mici
comparativ cu cele mai mari
Laparotomia şi splenectomia sunt procedee puţin utilizate,
fiind grevate de complicaţii majore
 TERAPIA
Chimio-radioterapie in functie de stadiu
Efecte secundare: greata, voma, alopecie, risc crescut de
infectii, sangerari, oboseala, diaree, fenomene
hemoragice
 TRATAMENT
Tratamentul BH la copil a cunoscut în ultimii ani o tendinţă de a
utiliza tratamente multimodale, cu scăderea numărului curelor de
chimioterapie şi reducerea dozelor de iradiere numai la ariile
afectate de boală. Polichimioterapia şi radioterapia determină rate
de vindecare la 80-90% din pacienţii pediatrici cu BH.
RT a scăzut în doză, durată, câmpuri de iradiere şi poate fi omisă
la unii pacienţi.
Regimurile de CHT actuale omit agenţii alkilanţi şi antraciclinele
pentru a scădea riscul de a doua neoplazie, pierderea fertilităţii şi
cardiotoxicitate tardivă, substituirea Etoposid cu Procarbazina la
băieţi pentru a preîntâmpina sterilitatea.
Rata de vindecare în boala Hodgkin la 5 ani este de 95-100%
Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive la
10-20 de ani de la tratament După sterilitate, cele mai frecvente
efecte secundare tardive (cu un risc cumulativ de 6,5%) sunt
neoplaziile tardive: precum cancerele mamare, leucemii, tiroidă,
osteosarcoame, sarcoamele de părţi moi, stomac, esofag, toate,
în relaţie cu radioterapia.
 CHIMIOTERAPIA

ABVD - Adriamicina (Doxorubicina), Bleomicina, Vinblastina

(Velban), Dacarbazina (DTIC)
MOPP - Mechlorethamine, Vincristina, Prednison,
Procarbazina
MOPP alternand cu ABV
MOPP alternand cu ABVD
ChlVPP - Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin, Prednison

Chimioterapia se administraza in doze pe metru patrat de

suprafata corporala
 ABVD
Adriamicina 25mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie
Bleomicina 10 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie
Vinblastina 6 mg ziua 1 si 8 ivd
Dacarbazina 375 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie

Sunt necesare protocoale antiemetice forte

Ciclurile contin 2 ABVD in 4 saptamani ( 1 ABVD la 2sapt.)
Se deruleaza 6 cicluri ABVD, separate de cate 2
saptamani.
 PROGNOSTIC
• Stadiile avansate de BH asociate cu simptomele B prezintă
un prognostic nefavorabil.
• Subtipul histologic este mai curând un factor predictiv al
recidivei posterapeutice, dar terapiile eficace disponibile
actual au diminuat semnificaţia acestuia
• Copiii cu BH cu DL continuă să prezinte un prognostic
nefavorabil faţă de alte subtipuri histologice.
• Limfopenia este semnul unei boli avansate şi este un
element prognostic nefavorabil.
• Neutrofilia şi eozinofilia nu prezintă o semnificaţie
prognostică.
• Valorile crescute ale vitezei de sedimentare a hematiilor
(VSH) sunt un semn biologic de boală avansată, iar
asocierea la stadiul I este un indiciu că boala ocultă este mai
extinsă decât s-a evaluat anterior, dacă nu este prezentă
infecţia. Pacienţii cu simptome B prezente au nivele crescute
ale VSH.
LIMFOMUL NONHODGKININIAN
Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) la copil
reprezintă 6% din cancerele pacienţilor cu vârste <20 ani.

Incidenţa este de 1-1,5 la 100.000 locuitori. LMNH ocupă

locul al treilea ca frecvenţă printre malignităţile copilului
(după leucemiile acute şi tumorile cerebrale), reprezentând
aproape 12% din toate cancerele pediatrice nou-
diagnosticate.

Deşi nu există o incidenţă strict dependentă de vârstă,

LMNH survin preponderent în decada a doua de viaţă şi sunt
mai rare la copii de vârste <3 ani.
LMNH ale copilului se împart în 3 mari categorii:
limfoamele limfoblastice (30%)
limfoamele cu celule mici neclivate (de tip
Burkitt şi non-Burkitt) (50%)
limfoamele cu celule mari (20%)
30 % din cazuri sunt interesate celulele T si apar ca si
formatiuni toracice sau tumefactii ganglionare latero-
cervicale cu sau fara interesare medulara sau SNC

40%-50% din cazuri Limfomul Burkitt sau non-Burkitt

au celule nediferentiate si difuze, descrise ca si „ un cer
instelat” de celule mici cu nucleu neclivat Apar ca si
tumori mari abdominale, cu interesare medulara si SNC

25% limfoame cu celule mari sau difuze histiocitare ;

intereseaza limfocitele B si T. Interesarea malignitatii
poate fi atat limfatica cat si extralimfatica ( plaman,
maxilar, creier, piele, os)
 CLASIFICAREA REAL
Diffuse Large B-cell Cells are large, with CD19, 20, 79a; some Though often localized,
Lymphoma prominent nucleoli and have t(14;18); some have they tend to be
abundant cytoplasm and Bcl-2 and Bcl-6 aggressive extranodal
many mitoses. Most are expression; linked to masses; seen in adults
B-cell, but 20% are T-cell EBV infection; negative and children, also in HIV
phenotype TdT infection
Burkitt Lymphoma Intermediate sized B- CD10, 19, 20, 79a; t(8:14) Endemic in Africa with
lymphocytes (small- is characteristic; African mandibular and
noncleaved cells) form linked to EBV abdominal involvement;
infection; negative TdT sporadic elsewhere with
abdominal involvement;
affects mainly children
and young adults

High-grade B-cell Intermediate sized B- CD19, 20 Sporadic; may be seen

Lymphoma (small lymphocytes (small non- with HIV infection
non-cleaved) Burkitt- cleaved cells)
like Lymphoma

Precursor T or B-cell Intermediate sized B-cells are CD19, 20, Seen in children and
Lymphoblastic lymphocytes in a diffuse sometimes CD10; T-cells adolescents; T-cell type
Lymphoma/Leukemia pattern are CD3 and 8; all are often in mediastinum;
(Lymphoblastic TdT positive very aggressive and can
Lymphoma progress to acute
lymphocytic leukemia
LIMFOM CU CELULA MARE B
 Sistemul de stadializare a LMNH la copil,
clasificarea Murphy

1.Stadiul I
o singură tumoră sau o singură arie extraganglionară, fără
atingerea mediastinului şi abdomenului (în afara
mediastinului şi abdomenului)

2.Stadiul II
o singură tumoră, cu afectare ganglionară regională
două sau mai multe arii ganglionare afectate situate de
aceeaşi parte a diafragmului
este prezentă o tumoră gastrointestinală rezecabilă,
frecvent în regiunea ileo-cecală, cu sau fără afectare
ganglionară mezenterică
3.Stadiul III
- două sau mai multe tumori localizate deasupra şi
dedesubtul diafragmului
- toate tumorile primare intratoracice (mediastinale,
pleurale, timice)
- toate tumorile abdominale extinse
- toate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de
dimensiune
4.Stadiul IV
- oricare din situaţiile descrise la stadiile anterioare, dar
la care se adaugă fie afectarea SNC, fie a măduvei
osoase, sau a ambelor. Afectarea măduvei osoase este
definită ca prezenţa de 5% a celulelor maligne în
măduvă, cu aspect de periferie sangvină normală.
Pacienţii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule
maligne în măduva osoasă sunt consideraţi ca având
leucemie şi vor fi trataţi ca atare.
 CLINICA

Adenopatii
Hepatosplenomegalii
Fenomene de compresie mediastinala: tuse, dispnee,
pletora,edem toracic superior
Masa abdominala, compresii, invaginatii, hemoragii
digestive, icter obstructiv
Std IV: anemie, neutropenie, trombocitopenie, infiltrare
SNC cu convulsii, semne meningeene, pareze de n.
cranieni
 Laborator si imagistica

Teste hematologice si biochimice

Biopsia chirurgicala
Ex maduvii hematopoietice
LCR
Rg, Ecografii,
scintigrafii, CT, RMN
Culturi bacteriene
 COMPLICATII

BOALA
Compresii
Hemoragii
Infectii

TERAPIE
Aplazii
Cardiace
Digestive
Tardive: crestere, reproducere, neoplazii secundare
 Factorii prognostici în LMNH ale copilului

A. Factori favorabili (80% supravieţuire la 2 ani)

• afectarea primară: ganglionii periferici
• localizarea abdominală
• stadiul I şi II

B. Factorii nefavorabili
• stadiul bolii: stadiul III şi IV
• stadiul IV cu afectare SNC
• localizare: stadiul II, parameningian
• toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului şi
gâtului (sinusuri, maxilare, orbită, scalp)

 prezenţa revărsatului pleural în stadiul III cu celule mici neclivate

 remisiune incompletă iniţială în interval de până la 2 ani
 LDH seric >1000 U/l
 proteina-receptor IL-2 >1000 U/L
 acidul uric >7,5 µg/dl
 Tratament
LMNH la copil sunt limfoame de agresivitate crescută
şi vor fi tratate prin asociaţii de chimioterapie la toţi pacienţii.
Există trei situaţii potenţiale de urgenţă, ce pot fi
adesea întâlnite în cazul evoluţiei LMNH la copil şi care
trebuie cunoscute:
sindromul de cavă superioară
sindromul de liză tumorală (adesea în limfoamele cu celule
mici subclivate)
urgenţele abdominale chirurgicale (hemoragie digestivă,
ocluzie prin volvulus, perforaţie intestinală)

Aceste situaţii de urgenţă trebuie anticipate şi tratate

imediat, înaintea terapiei cu citostatice.
 TRATAMENT
Chimioterapie
Radioterapie
Chirurgie
Monitorizarea parametrilor sange
Examinarile succesive ale maduvei hematopoetice si LCR
antibiotice
Terapie suportiva
Transplant de celule stem
Urmarire pe termen lung a complicatiilor supravietuitorilor
si descendentilor
Scopurile sunt: determinarea raspunsului la terapie,
detectarea bolii recurente, efectele tardive ale
tratamentului
 RT este indicată în tratamentul complicaţiilor vitale
precum:
- sindromul de compresiune de VCS (SCS),
- obstrucţia uretrală tumorală,
- icter prin compresiune hilară hepatică.

RT cu scop profilactic pe SNC este controversată. Totuşi, RT

poate fi utilizată terapeutic în numeroase protocoale de
tratament a limfomului limfoblastic în stadii avansate, cu
invazie SNC.
Rolul chirurgiei în LMNH este limitat. Trebuie preconizată
numai la pacienţii la care se poate presupune că rezecţia totală
poate fi întreprinsă (ex.: boala localizată intestinal) fără
procedee mutilante, cu sacrificii importante de organ (ex.:
amputaţie chirurgicală facială maxilară extinsă) sau alte
proceduri excesiv de radicale.

La pacienţii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate

rezecţiile chirurgicale, dar prezenţa unei tumori nerezecabile în
asociere cu o tumoră total rezecabilă, nu contraindică
chirurgia. În general, chirurgia în LMNH ale copilului prezintă
un rol predominant diagnostic prin biopsii ganglionare sau
puncţia-biopsie (fine needle biopsy). Procedeele de „debulking”
sunt abandonate, datorită riscului de a leza organe importante.
 CHIMIOTERAPIA

Stadiul I, II, III (LMNH localizate)

Opţiunile terapeutice la LMNH sunt:
- protocoale de chimioterapie cu asociaţii de Vincristină
(VCR), Doxorubicină (ADB), Ciclofosfamidă (CTX),
Prednison (PDN), 6-Mercaptopurina (6-MP) şi
Metotrexat (MTX) in CHOP + MTX, alternând cu
administrarea intrarahidiană de MTX; COMP (CTX,
VCR, MTX, PDN); LSA2-L2; LMB 91 (pentru limfoamele
de grup B).
Stadiul IV de LMNH - pacienţii in stadiul IV (cu invazia
măduvei osoase sau SNC) prezintă o supravieţuire pe termen
lung cu rate de răspuns de 45-75%.

Opţiunile terapeutice sunt:

- protocolul BFM: PDN, VCR, Daunorubicina, Asparaginaza,
CTX, Citarabina, MTX, Mercaptopurina.
- protocolul LSA-2-L2 cu 10 citostatice: VCR, PDN, CTX,
Daunorubicina, Citarabina, MTX I.T., Thioguanina, Asparagina,
Carmustina, Hidroxiuree, MTX.
- protocolul LMB-89