PURPURA

TROMBOCITOPENICA
IMUNA LA COPIL SI
ADOLESCENT
 PERSPECTIVA ISTORICA
Harrington and Hollingsworth 1950
• Hematologi specialisti in St. Louis
• Credeau ca exista un “factor in sange”
responsabil de scaderea numarului plachetelor
• Harrington si-a perfuzat 500 ml de sange total
de la un pacient cu PTI si in cateva ore s-a
instalat scaderea brusca a trombocitelor si
convulsii
• Numaratoarea trombocitelor a revenit la normal
in a 5 a zi
  ASH Education BookDecember 8, 2012 vol.
2012 no. 1 306-312
• Purpura trombocitopenica imuna ( PTI) este o
hemopatie autoimmuna care are ca si
consecinta trombopenia izolata.
• Ea poate fi primitiva sau secundara infectiilor
sau starilor patologice ale autoimunitatii.
• Pierderea tolerantei la Ag plachetare, distructia
accelerata a plachetelor si supresia
megacariopoezei
 ABC-ul PTI
TERMINOLOGIA RECOMANDATA ( Breakey,
Semin in Thromb & Hem, 2011 )
TERMEN COMENTARIU

TROMBOCITOPENIA IMUNA INLOCUIESTE TERMENUL DE PURPURA

TROMBOCITOPENICA IMUNA

PTI NOU DIAGNOSTICATA < 3 LUNI INLOCUIESTE PTI ACUTA

PTI PERSISTENTA TR< 100 000 /mcL 3-12 LUNI

PTI CRONICA TR< 100 000 /mcL > 12 LUNI

VICENZA CONSENSUS CONFERENCE

 LyB LyT TESUT TROMBOCITE
RETICULOEN
DOTELIAL
PTI PRIMARA Ac anti Tr prezenti Proinflamatorii, Th1 Activare, participa la Tr, Nr mediato
predomina clearanceul Tr rilor imuni legati
Th17 TREG de Tr , hiperfunct
PTI asociata HIV “Molecular Modulate de infectie, Activare , clearance de Tr, pot fi activate,
mimicry,epitope drift” proinflamatorie complexe imune pot agrega
plachetare

Corticoizi Supresie Supresie, toleranta Viraj spre inhibitie

IG IV Supresie, efect Viraj spre toleranta Viraj spre inhibitie,

antiidiotipic blocada FcγR

Splenectomie Pierderea arhitecturii Variatie in refacerea Pierderea filtrului Tr

pentru Ly B Ly T

Ig Anti D Shift in citokune Clearance-ul Ig tintite

de hematii, efect
nespecific
TPO mimetice Shift spre toleranta Stimuleaza TPOR,
Tr
Rituximab CD 20 (Ly B) Shift spre toleranta,
restaureaza variatia Ly
T
 Modificarile echilibrului celular T in PTI

Johnsen J Hematology 2012;2012:306-312

©2012 by American Society of Hematology

 Epidemiologie
• BAIETI= FETE
• Debut la orice varsta peste 3 luni
• Incidenta anuala e 1 la 10 000 copii
• 1 din 1500 persoane vor face PTI in copilarie
• Media de imbolnavire e de la 1 la 9 ani
• Incidenta maxima e intre 2 si 5 ani
• Incidenta sezoniera, mai ales toamna si iarna
• Autoanticorpii specifici plachetelor sunt evidentiati in
4-8 saptamani dupa o boala virala sau vaccinare
3

2,5

1,5 Men
Women
1

0,5

0
Adults Children
 Clinica

• Survine in stare generala excelenta

• Debut acut in 24-48 h
• Petesii, purpura, hematoame, hemartroze, sangerari
mucoase, epistaxis, gingivoragii, chemozis, sangerari
gastro-intestinale ( melena, hematemeza), metro-
menoragii, hematurii
• 2/3 din cazuri sunt precedate cu 24-48 h de ICRS
• Intervalul de la infectie pana la aparitiei PTI este de 2
saptamani
 Clinica
• GI 2%
• Chemozis 2%
• Hematuria 1%
• Menoragii 0.7%
• Sangerari auriculare 0.5%
• Fara sangerari 2%
• Hematoame 90%
• Purpura/petesii 76%
• Precede inf virala
/Imunizare 57%.
Formeclinice
 ETAPE DE DG:

• AP
• AHC
• EXAMEN FIZIC
• HLT COMPLETA CU FORMULA, RETIC
• ASPIRAT MEDULAR ( bolnavi selectionati) ?
• Grup, Rh
• Test antigliobulinic ( Ac antitrombocitari)
• HIV
• HCV
• H pylori
– Provan et al. Blood 2010;115: 168-86.
 DIAGNOSTIC ETIOLOGIC
Viral
• EBV, HIV, Hep C, SARS
Vaccinari
• 1/25000 dose de ROR
• Medicamente
• Mielodisplazia,
• Trombopenii ereditare
• SHU
 DIAGNOSTIC ETIOLOGIC
TROMBOPENII PERIFERICE
NEONATALE
Isoimuna, PTI asociata trombopeniei materne, asociata medicatiei
MEDICAMENTE
Quinidina, Quinina, Sulfamide, Saruri de aur,Antibiotice (Vanco
etc), Heparina
LIMFOM
AUTOIMUNE
Tiroidita, SLE, Colita, Sarcoidoza
INFECTII
HIV, Rubeola, Hepatita virala, CMV, Lyme
PURPURA POSTTRANSFUZIONALA
PTI
• MIELODISPLAZIA
• TROMBOPENII EREDITARE
• SHU
 DG DIFERENTIAL
• LEUCEMII
• APLAZII MEDULARE
• BOALA GAUCHER
• TROMBOCITOPATII
• AFECTIUNI IMUNE ( LES)
• CID
• SINDROMUL HEMOLITIC – UREMIC
• PSEDOTROMBOCITOPENII ( EDTA)
• ANEMIE MEGALOBLASTICĂ
 PM in PTI
– Febra
– Dureri articulare si osoase
– Istoric familial de trombopenie, nr mic de plachete,
hematoame
– Risc ptr infectia HIV
– Anomalii morfologice scheletice sau de tesut subcutanat
– Rash nonpetesial
– Limfadenopatie
– Hb scazuta, anomalii ale leucocitelor,

ASH 2011
(Blood 2011; 117:4190-4207)
Cat de comuna este HIC in PTI?
 TRATAMENT

• Prednison 1 mg/kg/zi 4-6 saptamani <75% in 2-7 zile

• IV Imunoglobulina (IVIg)
1 gram/kg/zi x 1- 2 zile, de prima intentie daca dorim un
efect mai rapid fata de cel al corticoterapiei, 80%
raspund in 1-2 zile
• WinRho (anti-D) – daca pacientul e Rh+
50-75 mcg/kg/zi la cei nesplenectomizati (50%-77%
raspund, >50% raspund in 24 h)
• Daca terapiile nu au efect:
splenectomie, rituximab, agonistul receptorului de
trombopoietina, imunosupresie (ciclofosfamida)
 OPTIUNI TERAPEUTICE PENTRU PTI REFRACTARA
PTI CRONICA

Lipsa de raspuns la LE,

Medic Evans,
linia I de tratament:
Ac CID
glucocorticoizi, Ig IV,
valproic,he MDS,
Ig antiD
parina chini TTP,
dina, MYH9-RD
estrogen
Investigatii pentru
cauze secundare ale Hep C, H pilori ,HIV CMV
PTI
Terapii conventionale:
Splenectomie ( si
splinele accesorii), Ig
anti D, danazol, TERAPII MULTIMODALE
chimioterapie, RITUXIMAB
micofenolat, Cy A AGONISTI AI
IgIV si corticoterapie RECEPTORULUI TPO
 Raspuns postsplenectomie
• Normalizarea valorilor in 2 saptamani, uneori
imediat

• Cei de varsta mai mica au o evolutie mai buna

• Kojouri (Blood 2004)  65% din copii raman

in remisiune completa
Dexametazona 28 mg/m2/zi
80% au raspuns in maximum 3 zile
HDMP 30 mg/kg/zi 3 zile urmat de 20 mg/kg/zi, 4 zile
La fel de eficace ca si IVIg; 60%-100% dintre pacienti au un
raspuns
Rituximab 100 mg sau 375 mg/m2/saptamana, 4
saptamani
31%-79% raspund in timp de pana la cateva saptamani
Regimuri unice sau combinate: cyclosporina A,
azatioprine,prednison, IVIg, anti-D, vinca alcaloizii,
danazol

70 % raspund in decurs de zile sau luni

 Dexametazona:
• 28mg/m² zi , 4 zile la 2 saptamani (toate cazurile noi)
– 86 % raspuns
– 74 % din raspunsuri au avut durata 8 luni
– GIMEMA . Blood 2007

– 66,6 % in remisiune completa and 17 % partiala in

PTI cronic
– Yadav D, Chandra J et al. J Tropical Pediatr 2010,56:446-447.
 Terapia de urgenta
TR≤ 10000/mm3
• Control local al sangerarilor

• Transfuzii plachetare

• Transfuzii plachetare +IVIg infusion

• IV Ig + steroizi cu actiune rapida

• Factor VII recombinant (rf VIIa)

• Antifibrinolitice

• Splenectomie de urgenta
Azatioprina
Ciclosporina A
Ciclofosfamida
Danazol
Dapsona
Micofenolat de mofetil
Rituximab
Splenectomie
Agonisti ai receptorului de
trombopoetina
Alcaloizi de vinca
 usi
ge omp
ne c
ra Pr e de
t ti 531 g
• P • r ie d ima r a
ne MG opa
EG H e e
g •A b 1
u
rH TP com - a m
ro R 50
u O pu A2 l t
• E • AK
M si
G
DF

Dinamica
megacariocitara
blocata

Compusii de prima generatie:

•Cresterea nr trombocitelor
•Formarea de Ac
•Caderea brusca a numarului Tr
Terapia cu TROMBOPOIETINA
• Peptid recombinant
• In resutele dupa terapia conventionala.
• Fibroza medulara
• Ac anti peptid recombinant care neutralizeaza
si productia endogena de trombopoietina.
• Rezultatul trombopoietina-trombocitopenia
produsa poate fi sever si a fost principala
cauza de intrerupere a studiilor
 A II-A GENERATIE DE
COMPUSI

– AMG 531 (ROMIPLOSTIM):

– Peptidul mimetic alTPO nu are secvente similare TPO uman, fapt care
impiedeca aparitia Ac incrucisati.
– Studii de faza 2, 6 saptamani, 10 g/Kg /sapt amana pana la > 50 X
103/mm3.
– Fara efecte adverse majore
– Cresterea plachetelor a fost spectaculara
– bine tolerat
– Dezavantaj-produs parenteral
 A II-A GENERATIE DE
COMPUSI -ELTROMBOPAG
• ORAL
• Agonist de receptor de trombopoietina nepeptidic
• 30, 50, si 75 mg eltrombopag /zi
• >80% pacienti cu 50 sau 75 mg au cresteri de Tr
• Ameliorare clinica
• Plachetele s-au mentinut la 50 x 10 9/L
 Concluzii
• Taxonomica : PTI = trombocitopenie imuna
• Trombopenia imuna cronica >12 mo
• Diagnosticul trebuie sa comporte argumente de certitudine (PM
versus NU PM)
• Gradingul afectiunii ia in consideratie si manifestarile clinice
precum si calitatea vietii
• Multe cazuri necesita doar ‘Wait and Watch”
• Medicatia de prima linie este: iv-anti D, IVIg and corticosteroizi
• Noi linii terapeutice : stimularea megacariopoezei, Ac
monoclonali