Curs diateze hemoragipare

Dr. Tatiana Ciomartan

DIATEZE HEMORAGICE
ABORDAREA PACI ENTULUI CARE SNGEREAZ
Examenul clinic
Precizarea tipului de sngerare poate facilita diagnosticul diferenial:
- sngerare mucoas - anomalie plachetar cantitativ sau calitativ, boal von Wil1ebrand sau
telangiectazie hemoragic ereditar sau disfibrinogenemie,
- sngerare articular i lanivelul esuturilor moi - hemofilie A sau B,
- sngerare cordon ombilical sau ntrziere n cicatrizarea plgilor - deficien de fact.XIII.
Modalitatea de debut:
- sngerare localizat - este de regul rezultatul unui traumatism local, mai degrab dect al
unei coagulopatii (ex epistaxis, hemoragie post amigdalectomie, echimoze limitate la
membre);
- contextul apariiei sngerrilor: ex. biat n vrst de 1an, care ncepe s mearg i prezint
echimoze i tumefacii dureroase posttraumatice ale articulaiilor membrelor are probabil
hemofilie A sau B; o adolescent de 16ani care prezint lunar metroragii, epistaxis bilateral
recurent i paloare are probabil boal von Willebrand; copil care se interneaz n stare de oc
cu purpur cutaneo-mucoas are probabil sepsis cu meningococ sau alt Gram negativ asociat
cu CID; copil cu purpur, epistaxis i hematurie macroscopic aprute dup o infecie viral
are probabil purpur trombocitopenic imun; copil de 2 - 10ani cu purpur pe feele de
extensie ale membrelor, dureri articulare i abdominale are probabil purpur Henoch-
Schonlein.
Fiecare copil la care s-a ridicat suspiciunea de coagulopatie trebuie s fie supus unor teste
screen ing de explorare a coagulrii. Acestea sunt: numrtoare de trombocite, timp de
protrombin (TP) i timp de tromboplastin parial activat (APTT). n funcie de contextul
clinic i de rezultatul acestora, se trece apoi la teste suplimentare.
Nou-nscut cu trombocitopenie - cauze:
infecie viral materno- fetal
trombocitopenie alloimun =plachetopenie determinat de transferul pasiv din
circulaia matern aunor anticorpi de tip IgG care distrug trombocitele copilului
(mecanism asemnator cu cel al incompatibilitii de grup sau Rh -'echivalentul
antigenului Rh n acest caz este antigenul plachetar la, dar, spre deosebire de aceasta,
trombocitopenia apare de la prima sarcin, iar la urmtoarele severitatea hemoragii lor
este mai marei). Poate fi sever, cu hemoragii cutaneo-mucoase, dar i intracraniene
(50% dintre ultimele se produc intrauterin!); este tranzitorie i mama are numrtoare
de trombocite normal. Dg: serologie i prin imunofenotipare. Tratament: transfuzii
plachetare, cu trombocite lipsite de antigen 1a (in utero la cazurile severe),
imunoglobuline iv i corticoizi la mam (la cele uoare).
trombocitopenie autoimun =plachetopenie ce apare la copii ai cror mame au
trombocitopenie imun (PTI, LES sau alte boli autoimune). Este mai puin grav dect
precedenta, de care se deosebete prin faptul c att copilul, ct i mama sunt
trombocitopenici.
CID - n-n are sepsis, SDR sau sindr. de aspiraie de meconiu.
sindr. Kasabach-Merritt =hemangioarne gigante (cutanate i profunde) n care sunt
sechestrate plachetele.
a Ori norma e a e es e or screenmg pen ru explorarea emos azei:
Vrst TP (sec) APTT (sec) #trombocite (lmm
3
) TS (min)
Adult 10,8- 13,9 26,6 - 40,3 150000 - 450000 3- 9(medie 3,5)
Copil 10,6- 13,3 26,4 - 35.0
N-n latermen 10,1- 15,9 31,3 - 54
Prematur VG 30- 36 spr
10,6~ 16,2
27,5 - 79,4
Prematur VG 28- 31 spt 14,6 16,9 80 - 168
Curs diateze hemoragipare
VI I t t I t
Dr. Tatiana Ciomartan
h t
Copil cu hemoragii cutaneo-mucoase sau peteii
Teste screen ing: nr. trombocite, timp de protrombin, timp de tromboplastin partial activat.
APTTt APTT i TP t TP t APTT, TP i #tromb d -
TP, #tromb N APTT i #tromb N #tromb N APTT i TP N
.b. von W

hepatit
.
exces eumarin .
trombopatie Consum periferic:
. deficit fact XI

ciroz .B. Von W - PTJ

deficit sever vit K sindr hemol uremie

heparin
MCC cianogen

CID
purpur tr-penic izoimun n-11

policitemie
Kasabach-Merritt

HTA pulm
purpur trornbotic tr-penic
- transplant
- by-pass eardio-pulm
.
Producie!
- leucemie acut
- anemie aplastic
sindr agenezie radius - tr-penie
- medicamente
- radiaii
Copil CU hemartroze i Hemoragii de esuturi moi
Teste screen ing: TP, APT\f
APTI t,TP normal TP t,APTT normal TP i APTTt
dozare factor VIII i [X dozare factor VH dozare factor V
Hemofilie A sau B Deficit de factor vn Deficit de factor V
Hemofiliile A i B reprezint cele mai frecvente
sindroame hemoragipare ereditare.
Hemofilia a fost descris nc din antichitate, termenul
n sine a fost folosit prima dat de Schonlein n anii 1820.
Hemofilia A =deficien de factor VIn - recunoscut ca
entitate separat n 1947, hemofilia B =deficien de factor IX
- recunoscut din 1952.
Cei doi factori formeaz complexul care activeaz factorul X
INCIDEN
Global a hemofiliei este de 115000 persoane de sex masculin;
80 - 85% sunt cazuri de hemofilie A. Nu exist predilecie rasial sau etnic.
HEMOFILIILE
2
Factor Vll
IX
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
ETIOLOGIE
Genetic - transmitere X-linkat. Au fost descrise numeroase mutaii (deleii, inversii) n
banda q28 (hemofilia A) i q27 (hemofilia B), att lanivelul factorului VIII, ct i IX. n 113
din cazuri sunt mutaii spontane (acei pacieni nu au antecedente heredo-colaterale de
hemofilie).
CLASIFICARE
Severitatea este apreciat n funcie de nivelul de factor VIII sau IX. Acest nivel este n mod
normal de 100%, ceea ce corespunde cu activitatea corespunztoare unui mi de plasm.
A ~I 'fi luarea ri lui d e' d I h . ceasta c asincare permite eva uarea nscu UI e recurena a episoa e or emoragipare.
Severitate Nivel factor VIII/IX Risc de hemoragii
(u/dl sau %)
Uoar (15-31%dintre >5 Traumatisme severe/interv. chirurgicale
cazurile dehemofilia A)
Moderat (15-26%) 1- 5 Traumatisme uoare/moderate
Sever (43-70%) <1 Spontan/traumatisme uoare - [-6 episoade/lun
'Yv\.,,~"Y\.,~i- l,.Ii\.~ 'v"'v~ - Q ~c.t,,~~ ,<>- ~- tD&,- \. elt }."1 1 : 0 \ . . . 1 : s - . r _
CLINIC ct~, d~ ,? :",q i5t(\~r ~ ~\~ ~-,-e_ ~'n' VL- df~lC{J .P.)~- 8f_ J -.i4-e~
Hemoragii cu diverse localizri, n funcie de vrst i de tipul de activitate. Caracteristice sunt
sngerrile articulare i musculare, ambele tipuri fiind considerate a avea aceeai gravitate. Nu
exist diferene ntre manifestrile clinice din cele dou tipuri de hemofilii.
Nou-nscut: hemoragii n momentul circumciziei (inciden: 30% dintre n-n de sex masculin
cu hemofilie care sunt supui acestei intervenii), hemoragie intracranian (1%dintre n-n
cu hemofilie).
Sugar: echimoze posttraumatice, hemoragii bucale
Precolar: hemartroze (glezn, genunchi)
colar: hemartroze (genunchi, coate) - se manifest lanceput printr-o senzaie de furnictur
sau cldur local, apoi durere, tumefacie i limitarea micrilor n articulaia afectat;
hematoame intramusculare - sunt deseori greu de diagnosticat pentru c se produc n
profunzimea masei musculare, ceea ce le face dificil de palpat (nu se produc ntr-o cavitate
nchis), dar se asociaz cu modificarea circumferinei membrului afectat. Ex tipic =
hematomul de iliopsoas - se manifest prin dureri la nivelul regiunii abdominale inferioare
sau 113 superioar a coapsei, tulburri de mers, cu oldul n flexie i rotaie intern;
extensia oldului este imposibil, dar rotaia intern i extern aacestuia sunt normale (nu
este vorba de o afectare articular).
Hemoragii cu risc vital-Ia nivelul:
SNC,
ci respiratorii - n interiorul sau exteriorul acestora.
Alte hemoragii: bucale (postextracii dentare), hematurie, sngerare gastro-intestinal
Purttori simptomatici
Este posibil ca i femei purttoare ale genei cauzatoare de hemofilie A s prezinte sindrom
hemoragipar. Explicaii posibile: inactivarea aleatorie n cursul embriogenezei a cromozomului
X normal i exprimarea doar a celui cu gena mutant (ipoteza Lyon), testicul feminizant,
sindrom Turner, fiica unui brbat cu hemofilie A i a unei femei purttoare.
INVESTIGAII: iniiale
Coagulogram:
timp de protrombin - normal,
timp de tromboplastin parial (PTT) - are sensibilitate <pentru deficiena de factor
IX dect pentru VIII - este prelungit, dar n forme uoare poate fi normal!
timp de sngerare - normal,
3
Curs diatezc hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
fibrinogenemie - normal,
timp de trombin - normal,
numrtoare de trombocite - normal.
Dac PTT este anormal, se vor doza nivelele de factor VIII i IX prin intermediul unor teste
specifice. Unii pacieni au anticorpi care inhib factorul VIII sau IX; la acetia PTT nu se
corecteaz dup incubare de 60 minute i amestecarea n proporie de 1:I a plasmei pacientului
cu plasm normal.
Dac factorul VIII este sczut, se determin i nivelul factorului von Willebrand - dac i
acesta este sczut, diagnosticul final este boal von Willebrand.
Nivelele factorului VIII i von Willebrand pot fi crescute n condiii de stress (ex natere,
suferin neonatal) i fenomene inf1amatorii, ceea ce poate s ntrzie diagnosticul.
Teste genetice - permit decelarea mutaiilor ce determin hemofilia A sau B. Testarea
prenatal se realizeaz prin amniocentez sau biopsie de viloziti coriale.
Radiografii articulare - de valoare redus pentru hematroze n faza acut, utile pentru dg.
artropatiei degenerative cronice.
Echografie - pentru dg. hematomului de iliopsoas.
CT - pentru dg. hemoragiei intracraniene, a hematomului de iliopsoas i aaltor localizri.
RMN - pentru dg. hemoragiei intracraniene i de mduva spinrii.
Teste pentru afeciuni transmise prin transfuzii - hepatit A, B, C, HIV, infecii cu
parvovirus, i complicaiile lor (hepatit etc) sunt i ele practicate la pacienii cu hemofilie.
TRATAMENT .
Principii generale pentru ambele hemofilii
Pentru punerea la punct a strategiei terapeutice optime pentru fiecare copil este necesar
cunoaterea timpului de njurntire afactorului VlI (12 ore) i IX (18 - 24 ore), volumul lor
de distribuie, gradul de severitate a bolii, tipul de hemoragie i prezena anticorpilor inhibitori
n plasma pacienilor.
Esenial este initierea precoce sau profiiactic atratamentului, ceea ce amelioreaz
semnificativ morbiditatea pe termen lung aacestor afeciuni.
ngrijirea pacienilor cu hemofilie necesit abordare multidisciplinar, cu participarea unei
ntregi echipe, formate din medic hematolog, infecionist, psiholog, fizioterapeut, stomatolog,
ortoped, medic de familie, asistent medical, asistent social, consilier financiar.
n ultimii ani, n rile occidentale, se utilizeaz pe scar din ce n ce mai larg, tratamentul la
domiciliu, pentru majoritatea tipurilor de hemoragii. Acesta are avantajul c se administreaz
precoce i astfel sunt reduse morbiditatea pe termen lung i deci i costurile tratamentului.
Tratamentul prin inginerie genetic nu este disponibil n prezent. Se fac studii pe animale, dar
rezultatele sunt deocamdat nesatisfctoare. Se estimeaz c s-ar putea ajunge la studii clinice
umane cu astfel de produse n 5- 10ani.
Hemofilia A
Calcularea dozei de factor Vlll se face cu ajutorul formulei propuse de Abildgaard (1966):
Doza de factor VIII (uniti) =uniti/dl (%) la care se dorete s ajung nivelul fact VIIl
x greutatea (kg) x 0,5.
Nivelul hemostatic minim =30 - 40 u/dl; cel dorit este variabil n funcie de severitate:
Hemoragii uoare sau moderate: 30 - 40 u/dl,
Hemoragii severe, cu risc vital sau intervenii chirurgicale majore: 100- J 50 u/dl n prima zi,
apoi 80 - J 00 u/dl n urmtoarele 5- 7 zile, apoi> 30 u/dl n urmtoarele alte 5- 7 zile.
Acest obiectiv poate fi atins prin administrarea de 30 u/kg la J 2 h sau n PEV 2 - 3 u/kg/h.
Imediat postoperator se administreaz 50 u/kg de concentrat de factor VIlJ . Nivelul serie este
determinat la interval de 24 ore.
4
Curs diateze hemoragipare Or. Tatiana Ciomartan
Hemoragii la nivelul SNC necesit tratament mai lung, de 2 - 3 sptmni, cu profilaxie n
urmtoarele 6 luni, cnd riscul de recidiv este maxim .
Hemartroze: de regul sunt suficiente 1- 2 doze pentru a aduce nivelul de factor VIII la40-
60 u/dl; n sngerrile severe se folosesc doze zilnce pn ladispariia simptomelor i apoi n
zile alterne timp de nc 7- 10 zile pentru apreveni artropatia cronic.
Tratament profilactic
Se recomand a sencepe nc de la vrsta de 1an i n ultimii ani este realizat lamajoritatea
pacienilor n rile occidentale pentru c astfel sunt reduse semnificativ complicaiile, mai ales
artropatia cronic secundar hemartrozelor recurente. Dei pare scump, pe termen lung, innd
cont de reducerea incidenei incapacitii de munc, acest regim pare benefic.
Se utilizeaz 20 - 40 u/kg/zi n zile alterne sau de 3 ori/spt, cu obiectivul de a menine n
permanen nivelul factorului vnr peste 2%, ceea ce permite prevenirea hemoragiilor
spontane, neinfluennd ns hemoragiile posttraumatice, pentru care este necesar tratament
sup1imentar.
Pr odus e:
Concentr ate defactor VIII der ivat din plas m - au puritate variabi l (cele cu puritate
intermediar conin 2 - 5 u factor VIlII1 mg de protein). Riscul de transmitere a infeciilor
s-a redus considerabil n ultimii ani, ca urmare a apariiei unor produse cu puritate mai
ridicat, dar nu a fost eliminat.
Concentr ate defactor VIll r ecombinant - fa de cel derivat din plasm are avantajul de anu
mai expune la riscul de infecii virale i nu necesit derivate din snge pentru obinerea lui.
S-a constatat apariia de anticorpi inhibitori la 14- 25% dintre pacieni, dintre care 6- 10%
sunt tranzitori i.
Cr iopr ecipitatul- primul preparat de factor VIII utilizat (din 1965), acum a fost nlocuit de
concentratele purificate, deoarece are coninut sczut de factor VIII (doar 100 u/pung), n
compoziia sa intr i alte proteine umane i riscul de infecii virale este mult mai mare (n
prepararea lui nu se folosesc msuri de inactivare viral). Ca i plasma proaspt congelat,
nu se mai folosete dect n rile n care nu sunt disponibile pe scar larg concentratele.
Des mopr es ina (DDAVP) =analog sintetic al vasopresinei care crete nivelele de factor VIII
i von Willebrand. Este util n tratamentul hemoragiilor survenite cu ocazia interveniilor
stomatologice i chirurgicale la pacienii cu forme uoare sau moderate (nu i n cele severe)
de hemofilie A i boal von Willebrand, dar nu i pentru hemofilia B. Doza: 0,3 ug/kg n 25
- 30 ml SF, administrat iv n 20 - 30 min. Rspunsul maxim se obine la 30 - 60 min de la
injectare. El este variabil, obinndu-se creteri de 2 - 25 ori fa de nivelul de baz a
factorului VIII, de aceea, nainte de utilizarea sa n tratamentul hemoragiilor este necesar un
test terapeutic (dozarea factorului VIII dup administrarea ODA VP la un pacient cunoscut cu
hemofilie, dar care nu are hemoragii). Dei rspunsul este similar n timp, la fiecare pacient
n parte, exist i posibilitatea producerii tahifilaxiei. Exist i desmopresin concentrat
(Stimate) de uz intranazal, care nu trebuie s fie confundat cu produsul utilizat pentru
tratamentul enurezisului - inutil n hemofilia A. Doza intranazal: 150 ug pentru cei cu
greutatea <50 kg, 300 ug pentru cei> 50 kg.
Antifibrinolitice - utile pentru tratamentul hemoragiilor mucoase (n special cele nazale) i
pentru profilaxia hemoragii lor post extracii dentare: nainte era necesar administrarea de
factor VIII timp de 10- 12 zile preoperator, acum este suficient o singur doz de factor VIII
asociat cu 7 - 10 zile de tratament antifibrinolitic.
Pr odus e
acid s-aminocaproic - iv, po (tb 500 mg, sirop 250 mg/ml) iniial 100 - 200 mg/kg (max 10
g), apoi 50 - 100 - 200 mg/kg (max 5 g) la interval de 6 h.
5
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
Acid tranexamic - po (cps 500 mg) 25 mg/kg la interval de 6- 8 h.
Pacientii care au anticorpi inhibitori ai factorului VlII
Incidena inhibitorilor = 14- 25 - 35% dintre cei cu forme severe de hemofilie A. Se manifest
prin lipsa de rspuns latratamentul substitutiv de rutin. Exist dou tipuri de pacieni: high i
low-responders. Primii dezvolt titruri nalte de anticorpi (> 10- sute - mii de uniti
Bethesda), ceilali nu depesc 10 u Bethesda. Tratamentul este diferit:
- low - responders - de regul rspund la doze mai mari de factor VIII. Pentru hemoragii
severe se administreaz o doz iniial de 100 u/kg urmat de 20 u/kg/h, doz ce se scade
treptat, pe msura creterii nivelului serie al factorului VIII.
- high responders - necesit tratament mult mai agresiv, cu mijloace diferite.
PEV cufactor VIII se utilizeaz n hemoragii le severe - iniial bolus de 100 - 200 u/kg,
urmat de PEV cu 20 u/kg/hr, cu dozarea nivelelor serice de factor Vlll i ajustarea
dozelor n funcie de acestea.
Concentr at porcin defactor VIII- se ncepe cu 100 - 150 u/kg; are risc mai mic de
producere de anticorpi inhibitori dect produsul uman recombinat.
Factor Vlla r ecombinant - se crede c interacioneaz cu factorul tisular la nivelul
leziunii vasculare i astfel activeaz factorul X scurtcircuitnd etapa n care este implicat
factorul VIII. Doza iniial este de 90 ug/kg, cu repetarea dozelor la intervale de 2 ore i
ajustarea ulterioar adozelor n funcie de severitatea hemoragiilor i rspunsul
terapeutic.
Concentr ate defactor i ai complexului pr otr ombinic - doza iniial este de 75 u/kg de
factor IX, repetate de 2 - 3 ori la intervale de cte 12ore. Dac nu se obine nici un
rspuns este puin probabil ca repetarea altor doze s fie ncununat de succes.
Concentr ate defactor i activa i ai complexului pr otr ombinic - conin cantiti cescute de
factor VIla i Xa i trombin. Iniial se administreaz 75 u/kg, doz ce poate fi repetat la
6- 12 ore interval. Utilizarea de doze multiple crete riscul de CID i infarct miocardic.
Inducerea toleranei imune la factor VIII - prin folosirea de doze mari de factor VIII (l00
- 150 u/kg x 2/zi n asociere cu concentrate de factori activai ai complexului
protrombinic. Aa se obine reducerea n timp a produciei de anticorpi anti fact. VIII.
Hemofilia B
Calcularea dozei: factorul IX are volum de distribuie de 2 ori> dect factorul VIII,
Doza de factor IX (uniti) =uniti/dl (%) la care se dorete s ajung nivelul fact IX x
greutatea (kg).
Nivelul hemostatic minim al factorului IX =25 - 30 u/dl.
n cazul concentratului de factor IX recombinant, este necesar creterea dozei de 1,2- 1,5 ori
pentru a atinge nivelele plasmatice dorite.
Pr odus e:
Concentr ate defactor i ai complexului pr otr ombinic (factori de coagulare vitamino K
dependeni) - au dezavantajul de aexpune, rareori, la complicaii trombotice severe, mai ales
atunci cnd se utilizeaz doze mari sau repetate. Din aceast cauz, n ultimii ani se prefer
Concentr ate defactor IX de nalt pur itate - au risc trombogen mai mic, n special la cei cu
hemoragii severe care au antecedente trombotice, hepatopatii i sindroame de strivire.
Plas ma pr oas pt congelat - este utilizat astzi numai n rile n care cele de mai sus nu
sunt disponibile pe scar larg
Pacientii care au anticorpi inhibitori ai factorului IX
Incidena inhibitorilor factorului IX este mult mai mic i cele mai bune rspunsuri s-au obinut
cu concentrate de factori ai complexului protrombinic (contraindicate la pacienii care au
reacie anafilactic la factorul IX care este prezent n acestea) i factor VIla.
6
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
lnducerea toleranei imune nu a dat rezultate, n unele cazuri avnd ca efect secundar apariia
de sindrom nefrotic.
Tratamentul hemartrozelor
lmobilizarea membrului afectat, cu aplicarea de pungi cu ghea pentru a diminua tumefacia i
durerile articulare. Nu se aspir sngele din articulaie dect n cazurile n care hemoragiile
sunt voluminoase, artralgiile sunt severe i cavitatea sinovial este n tensiune.
Tratamentul hematoamelor musculare
Hematomul de muchi iliopsoas - necesit tratament substitutiv 10- 14zile i fizioterapie
pentru ntrirea musculaturii.
Hemoragii la nivelul pumnului, gleznei risc s determine sindrom de tunel carpian/tarsian,
necesit tratament substitutiv pn la normalizarea nivelului factorului VlIl sau IX.
Tratamentul hemoragiilor intracraniene
Substituia se realizeaz ori de cte ori se suspecteaz hemoragia SNC, i profilactic, i are
drept obiectiv meninerea nivelului factorului Vl ll/l X lavalori normale timp de 7 zile (pn la
formarea cheagului).
COMPLICAII
1. Ale bolii
Articulare:
I.necroza avascular a capului femural- secundar distensiei capsulei articulaiei oldului.
Poate fi prevenit prin aspiraia precoce a sngelui din articulaie i necesit tratament
substitutiv timp de cel puin 3 zile.
2.epanament i hiperemie cronice - prevenite prin profilaxie agresiv cu factor VIII/IX.
3.artropatia cronic sever =iniial ngroare i friabilitate a sinovialei, apoi proliferare
sinovial i eroziunea cartilagiului - se manifest prin dureri la foarte scurt timp dup
traumatism, crepitaii i limitarea micrilor grupei musculare afectate, fr tumefacie prea
important. n final articulaia este blocat. Apare la copiii mai mari sau la adulii care nu au
beneficiat de profilaxie agresiv.
Complicaiile sunt mai rare i mai putin severe atunci cnd se face profilaxia primar cu factor
VIII/IX precoce i nu au fost afectate multe articulaii.
Musculare:
- contracturi secundare fibrozei musculare - n special n hematoamele de m. iliopsoas;
- atrofii,
- pseudotumori musculare.
2. Ale tratamentului - reacii adverse ale produselor utilizate:
- tromboze - concentrate de factori ai complexului protrombinic,
- CTDi infarct miocardic - concentrate de factori activai ai complexului protrombinic
- anafilaxie - concentrate purificate de factor IX,
- anemie hemolitic - secundar administrrii de cantiti mari de plasm proaspt congelat
(prin prezena izohemaglutininelor); este evitat prin utilizarea de PPC izogrup.
- sindrom nefrotic -la ncercarea de inducere atoleranei imune la cei cu hemofilie B.
- complicaii infecioase ale transfuzii lor - hepatit B, C i, mai recent A, HIV - au inciden
mai mic n ultimii ani, graie introducerii tehnicilor de atenuare viral la prepararea
produselor de snge uti Iizate.
PROGNOSTIC
Pe termen scurt - depinde de localizarea i severitatea hemoragii lor, fiind rezervat la cazurile
cu hemoragii intracraniene.
Pe termen lung - articular i muscular a fost ameliorat n ultimii ani prin iniierea precoce a
tratamentulu i,inclusiv profi lactic.
7
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
PURPURA TROMBOCITOPENIC IMUN - PTI
Sunt descrise mai multe forme:
PTI acut/cronic
PTI a copilului/a adultului
PTI primar/secundar unor alte afeciuni, de regul cu mecanism imun.
PTI acut
=afeciune autolimitat, care apare la copii <10ani (max la2 - 6 ani), de regul dup o
infecie viral (rubeol, varicel, oreion, mononucleoz infecioas) sau o vaccinare (n mediAe,
la 2 sptmni, dup vaccinarea rujeol-rubeol-oreion riscul de PTI este de 1/25000 doze). In
majoritatea cazurilor trombocitopenia dispare n cteva sptmni sau (maximum 6) luni de la
debut. Trombocitopenia se remite la 50% dintre copii la4 - 8 sptmni i la 2/3 la 3 luni i la
75% la 6 luni de la debut.
PTI cronic
=persistena trombocitopeniei peste 6 luni de la debut. Reprezint 20% din totalul cazurilor de
PTl. Factori de risc: vrsta> 10 ani, debut insidios, sex feminin i coexistena unor boli
auto imune (dermatomiozit, artrit cronic juvenil, tiroidit Hashimoto, miastenie gravis,
sarcoidoz).
INCIDEN - estimat la 1110000 (studii de mic amploare n SUA). Vrsta de inciden
maxim =3- 5 ani. Raport ntre sexe - egal lacopii (la sugari sexul masculin este mai afectat),
laaduli F:M =3: 1.
PATOGENEZ
La nivelul pulpei albe a splinei se formeaz autoanticorpi antiplachetari de tip 19G care
interacioneaz cu glicoproteinele de pe suprafaa trombocitelor i megacariocitelor. Ei
determin distrugerea plachetelor la nivelul pulpei roii a splinei i pot interfera i cu producia
de trombocite de ctre megacariocite.
Factori incriminai: anticorpi antivirali care interacioneaz cu antigene plachetare, factori
genetici, complementul serie.
n timp aceti autoanticorpi dispar i trombocitopenia se remite.
CLlNIC
PTI acut
Debut n plin stare de sntate, cu hemoragii cutanate (peteii i echimoze) la traumatisme
minore sau spontan, mai rar epistaxis, hemoragii bucale, hematurie, hemoragie digestiv,
menoragie (Ia adolescente), precedate deseori de o infecie viral.
Hemoragia intracranian este extrem de rar: 0,2% din totalul cazurilor de PTI acut sau 1-
2% dintre copiii cu # trombocite <lOOaO/mm
3
. ]0% dintre copii au i splenomegalie.
PTI cronic
Manifestri asemntoare cu cele din PTl acut, care persist peste 6 luni.
INVESTIGA II
trombocitopenie: 80% dintre copii au <20000/mm
3
. Numrul de trombocite nu este
corelat cu severitatea hernoragiilor.
anemie: la 15% din cazuri, secundar unor hemoragii seminificative.
numr tde megacariocite n aspiratul medular - care nu este necesar a se realiza pentru
adecide dac pacientul nu este tratat sau este tratat cu imunoglobuline, dar este
recomandat de unii autori a fi realizat pentru dg. diferenial cu leucemia, lacopiii la
care se dorete iniierea corticoterapiei. Este necesar la copiii la care tratamentul
eueaz.
teste de hemostaz normale.
8
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
test serologie de dozare de anticorpi antiplachetari - nu este necesar pentru diagnostic;
nu exist teste cu sensibilitate i specificitate adecvate.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL - cu alte cauze de trombocitopenie:
Leucemii, sindroame mieloftizice, mielodisplazie, anemie aplastic sau reacii adverse
medicamentoase.
PTI primar reprezint un diagnostic de excludere.
TRATAMENT
PTI acut
Majoritatea cazurilor nu necesit tratament sau doar un tratament minim. Nu exist date care s
indice faptul c tratamentul modific evoluia natural a bolii, nici incidena hemoragiei
intracraniene.
Societatea American de Hematologie recomand administrarea de imunoglobuline i.v. sau
corticozi lacopiii cu #trombocite <20000/mm
3
i hemoragii mucoase i la toi cei care au #
trombocite <10000/mm
3
.
Grupul Britanic de Hematologie Pediatric recomand s se ian consideraie n primul rnd
starea copilului, mai degrab dect #de trombocite: copilul care are doar hemoragii cutanate,
dar nu i mucoase sau hemoragii severe, nu necesit tratament, indiferent de # de trombocite.
Corticoizii
Ac iuni: inhib fagocitoza, sinteza de anticorpi, amelioreaz producia de plachete, cresc
stabilitatea microvascular endotelial - ceea ce explic de ce hemoragiile se remit nainte de
normalizarea numrului de trombocite.
Doza: Prednison 2 mg/kglzi (max 60 - 80 mglzi) pentru 21 zile. Alternativ: 4 mg/kglzi 7 zile,
cu sevraj treptat pn la 21 zile - pare la fel de eficient i pare s aib mai puine reacii
adverse. Au mai fost utilizate i alte scheme: metilprednisolon 30 mg/kglzi iv sau po 3 zile;
prednison 4 mg/kglzi 4 zile.
Reac iile adver s e, cunoscute, depinde de doz i de durata tratamentului.
Imunoglobuline i.v.
Ac iuni: inhib activitatea fagocitar acelulelor din sistemul reticulo-endotelial i astfel
faciliteaz eliminarea din circulaie a celulelor purttoare de anticorpi antiplachetari
Doza: tradiional 2 g/kg divizat n 2- 5zile; alternative: 500 sau 800 mg/kg n 2 zile.
Rs puns : cei splenectomizai rspund la fel ca ceilali, durata rspunsului este scurt - 2- 4
sptmni.
Dezavantaj: cost ridicat.
Complica ii - la 15- 75% dintre pacieni: febr, cefalee, greuri, mai rar (10%) meningit
aseptic, hemiplegie, reacie anafilactic (la cei cu deficien total de 19A), anemie hemolitic,
hepatit C.
19anti-D - sunt inutile la cei cu Rh negativ i la splenectomizai.
=imunoglobuline recoItate de la indivizi cu titru tde anticorpi anti Rh (D).
Ac iuni: cresc #trombocite prin blocarea celulelor fagocitare.
Doza: 50 - 75 ug/kg n PEV scurt, se poate repeta o doz de 20 - 40 ug/kg.
Rs puns : la 80% dintre copiii cu Rh +; mai slab la splenectomizai. Efectul se instaleaz mai
lent dect n cazul utilizrii imunoglobuline iv sau corticoizi, dar sunt mai ieftine. Durata: 1- 5
sptmni.
Reac ii adver s e: cefalee, greuri, frison, ameeli i febr; hemoliz - la majoritatea pacienilor,
dar rareori este sever (Hb scade cu 0,5 -lg/sdl). Hemoliza este determinat de legarea
anticorpilor de antigenele Rh.
9
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
Pentru hemoragii intracraniene sau altele amenintoare de via se utilizeaz combinaii
terapeutice ale celor 3 opiuni de mai sus, la nevoie asociate cu transfuzii de mas trombocitar
(acestea nu sunt recomandate ca tratament profilactic - risc de alloimunizare).
PTI cronic
Deciziile terapeutice se bazeaz mai mult pe starea pacientului dect pe #de trombocite.
Medicamente de prim linie:
Corticoizi, lmunoglobuline iv sau Anti-D pot fi utilizate pentru antrzia splenectomia sau la
cei cu trombocitopenie dup splenectomie.
Medicamente de secund alegere: la 10- 15% dintre pacieni care nu rspund laprecedentele
sau la splenectomie i la cei care au contraindicaii pentru splenectomie.
Danazol- androgen atenuat cu uoare efecte virilizante. Crete #trombocite prin mecanism
necunoscut. Are multe efecte adverse, poate fi utilizat la aduli i eventual la adolescente.
Rspunsul se obine dup 2 luni de tratament.
Azathiopr ina - imunosupresor. 50 - 200 mg/rrivzi, rspunsul se obine n 4 - 6 luni (aduli -
20% rspund complet, 45% parial), dup care se poate reduce doza pn la valoarea la care se
asigur un nivel acceptabil al trombocitelor. Azathioprina se poate asocia corticoizilor,
permind reducerea dozei acestora (sinergism).
Ciclofos famida - rezultate similare cu azathioprina, dar cu reacii adverse mai multe.
Alte opiuni: plasmaferez +imunoadsorbie aproteinei A, interfercn-n, ciclosporina,
colchicina, acid ascorbic, dapsona, anticorpi monoclonali anti limfocite B i T au fost utilizate
n studii de mic amploare, care nu au fostnc confirmate.
Splenectomia - mortalitate perioperatorie <1%.
Se ncearc amnarea ei dincolo de vrsta de 5 ani, din cauza riscului de sepsis postoperator.
Este indicat la copiii cu PTI cronic (durat> 6 luni) la care simpla observare nu este
suficient pentru controlul hemoragiilor -la cei cu hemoragii i trombocitopenie <1 0 0 0 0 /mm
3
(n vrst de 3- 12 ani), sau cu trombocitopenie 10000 - 30 0 0 0 /mm
3
(8 - 12 ani).
Se recomand vaccinri anti pneumococ, Haemophilus influenzae tip B i meningococ cu cel
puin 2 sptmni nainte de intervenie (pentru a preveni infecii severe cu aceti germeni),
plus doze de stress de corticoizi la cei care erau sub corticoterapie.
Seprefer splenectomia lapar os copic celei deschise - durerea postoperatorie este mai mic,
funcionalitatea gastro-intestinal se reia mai rapid, spitalizarea este mai scurt, copilul i
poate relua activitatea normal mai rapid.
Rs puns : complet 72%, este maxim la 1- 2 sptmni postoperator. Dac se ajunge la#
trombocite de >50 0 0 0 0 /mm
3
, este probabil remisiunea permanent.
Recderi postoperatorii pot fi determinate de o supresie tranzitorie atrombocitopoezei produs
de ctre virusuri sau de existena unor spline acesorii.
PROGNOSTIC
PTI acut - excelent, cu vindecare spontan n >80% dintre cazuri, n 2 - 8 sptmni,
indiferent de tratamentul aplicat.
PTI cronic - pn la 1/3din cazuri ating remisiunea complet la luni - ani de la debut. 5% au
PTT recurent, cu episoade de trombocitopenie urmate de perioade lungi de remisiune.
10
Curs diatezehemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
COAGULAREA INTRA VASCULAR DISEMINAT (CID)
=sindrom caracterizat prin activarea intravascular a coagulrii, cu pierderea localizrii
(depuneri difuze de fibrin la nivelul vaselor mici, consumul factorilor de coagulare i
generarea endogen de trombin i plasmin). Dac leziunile vaselor mici sunt suficient de
extinse pot determina disfuncie organic.
ETIOLOGIE
cro =tulburare secundar unor afeciuni precum:
1. Infecii: meningococemie, Haemophylus infl, salmonella, strep grup B, rickettsii, virusuri, rnalarie, fungi
2. Leziuni tisulare: trauma SNC, fracturi multiple cuembolii grsoase, sindr. strivi re, oc, asfixie perinatal,
hipo/hipertermie, arsuri masive
3. Maligniti: leucemie mieloblastic, promielocitic sau mielocitic acut, neuroblastom
4. Venin (de arpe) sau toxine (insecte)
5. Afeciuni microangiopatice: purpur trombotic trombocitopenic sever, sindrom hemolitic uremie,
hemangiom gigant (Kasabach-Merritt)
6. Afeciuni gastro-intestinale: hepatit fulminant, boal Chrohn sever, sindrom Reye
7. Boli trombotice ereditare: deficien de protein C (homozigoi)
8. Altele: reacie posttransfuzional hemolitic acut, colagenoze severe, boal Kawasaki, oc hemoragie
FIZIOPATOLOGIE
Activarea coagulrii se produce ca urmare aunor leziuni endoteliale sau tisulare, cu eliberarea
de citokine i factori tisulari procoagulani (IL-6 i TNF-a). Se pierd mecanismele de
autoreglare, cu activarea trombinei i aplasminei, al crui raport determin tendina ctre
tromboze sau hemoragii multiorganice. Trombina scindeaz fibrinogenul cu formare de
monomeri de fibrin, potenarea cascadei coagulrii i tromboze diseminate, ischemie i
insuficien multiorganic. Plasmina degradeaz fibrina n POF i activeaz complementul.
mpreun cu trombina determin i anomalii plachetare cantitative i calitative. Leziunile
vasculare extensive sunt asociate cu vasodilataie i Irgireajociunilor dintre celulele
endoteliale, ceea ce duce la sindrom de "fug capilar" i oc.
Consumul factorilor de coagulare i atrombocitelor determin hemoragii diseminate, care
constituie cel mai important simptom.
Generarea i diseminarea trombinei.
!: normal. activare localizat a coagulrii.
Il: cretere compensarorie a coagulrii, cu participarea celulelor cndoteliale.
monocitelor i trornbocitelor..
III: decompcnsarc i diseminarea generrii rrombinei in vivo.
(Cheng Hock Toh. Michael Dennis BM.T 327 25 aCT 2003)
Mon"ol
II
GOIl1'~'l!"I.~
III
Delallpmlillel
~..'
~
t!) ~
Lioooml2ln ~'~roofftjJ i!; Thmllbln
ij,;rer3tlJ n
Leziuni trombotice ale capilarelor glomerulare nCID
secundar unei pneumonii cu piocianic, klebsiella i
aspergillus laun pacient cu imunodeficien dobndit
(Bastacky S, Lee RE . N Engl J Med, VoI. 345, No. 19Novernber 8, 2001,
www.nejm.org)
Il
Curs diateze hemoragipare
Med scaptl www.med scape.com
underlying disorder
1].
systemic activation ofcoagulation
consurnption
of] latelets&
clotting factors
widespread
intravascular
fibrin d eposition
p ~~ ,'... .... .J"~_ \'/
'.Y/- - .~~/- - - .- - - - .""', - , ,<-..'.
/ thrombosis and s (severe) '.
1. (lrO,U1 failurc it\. blccdinz f
---:: - - - ,/ ~ ~.
Med scape Vlww.med scape.com
llndcr{l-ill( dis or der
pro-inflamrnarory
cytokincs
tSSUl' factor-
rncdiatcd
'oi cdvation of
ooagul:u:ion
-._ --...,.
inhibition of
physiol< 19ical
ttndcoagu!:m(
pathwavs
.~, ..-_ .....
dcprcssion {l(
fihritl(ily;d s
duc to hi~h
levclsof PAI-]
cnbanccd
Jibdn
Ior mation
impnir cd
l ' i b r i n
r etr r ovul
r . ~
i nl:lcrolla8CU~{tr J
'<, thr ombos is . /
........ --- - -- _.~
12
Dr. Tatiana Ciomartan
Curs diateze hemoragipare Dr. Tatiana Ciomartan
CLINIC
Sunt descrise dou forme clinice de CID:
Compensat: testele de laborator sunt anormale, dar nu exist semne c1inice.
Decompensat: testele de laborator sunt anormale i se asociaz cu hemoragii/tromboze i
disfuncii organice.
Leziuni purpurice Il C1D secundar meningococerniei
(Cheng Hock Toh, Michael Dennis BMJ 327 25 OeT 2003 bmj.com)
Leziuni trombotice ale degetelor la
un copil cu sepsis cu klebsiella
(Cazuistica IOMC - De. Craiul
CID acut - este caracterizat prin hemoragii generalizate (peteii pn la hemoragii ce duc la
exsanguinare) sau tromboze de vase mari sau mici ce determin hipoperfuzie i infarctizri. n
cazuri severe pacienii pot prezenta stare de oc i febr.
CID cronic - caracterizat prin hemoragii subacute i tromboze difuze.
CID localizat - hemoragii sau tromboze limitate la un anumit organ. Este intlnit la cei cu
anevrisme aortice, hemangioame gigante, sindrom hemolitic uremie i rejet hiperacut de
allogref renal.
INVESTIGAII DE LABORATOR
- trombocitopenie,
- timp de protrombin t,
- timp de tromboplastin activat t,
- timp de trombin t,
- hipofibrinogenemie 100 mg/dl),
- anemie hemolitic microangiopatic - schizocite n frotiul de snge periferic,
- produi de degradare a fibrinei (de ctre plasmin) prezeni - test mai puin specific pentru
CID, n forme severe poate fi negativ. Indic doar formarea de plasmin, nu i de trombin.
- dirneri-D (>2 ug/ml) - test care pune n eviden formarea att detrombin, ct i plasmin, permind
stabilirea dg deCID. Ei seformeaz astfel: trombina scindeaz fibrionogenul n fibrinopeptidele A i B i un
monomer de fibrin. Trombina activeaz i factorul XIll ceea ce face ca monmerul de fibrin sdevin
insolubil. Odat cu formarea plasminei, aceasta scindeaz acest monomer care este meninut graie domeniilor
sale D. Prin scindare sepune n libertate undimer al domeniului D care este msurat cu ajutorul unui anticorp
specific.
CTDacut:
- factor VIII i V ,!..,
- factor VII ,!.. n traumatism cranian i sepsis severe,
- factorul von Willebrand poate fi t,dar este lipsit de rnultimerii cu greutate moleculare >,
- proteinele C, antitrombina IITsunt ttt.
CID cronic:
- consumul intravascular (de factori de coagulare) este mai puin pronunat i scderea
factorului VIII este mai puin marcat dect a factorului V.
13
Curs diateze hemoragipare Or. Tatiana Ciomartan
- este dificil de difereniat de o hepatopatie sever i poate coexista cu alterri ale funciei
hepatice.
Scor pentru diagnosticarea CID decompensat:
Se folosete la pacientii care au o afectiune de baz cunoscut a se asocia cu CID.
parametru Scor
O 1 2 3
nr. trombocite/mrrr' >100000 <100000 <50000
Monomeri fibrin, PDF normali t i t i i
Timp protrombin <3 sec >3, dar <6 sec >6 sec
Fibrinogen (mg/dl) >100 <100
Scor total
Scor z 5: compatibil cu CID decompensat. Se repet scorul zilnic.
Scor <5: sugereaz (dar nu diagnosticheaz) CID compensat. Se repet scorul la interval de I - 2 zile. Creterea
scorului n timp sugereaz trecerea la CID decompensat.
Acest scor deocamdat necesit validare n practica clinic, dar poate reprezenta un instrument de evaluare a
interveniilor terapeutice n CID.
TRATAMENT
Esenial este nlturarea/tratarea factorilor care au declanat CID.
Cll) compensat: de regul nu este necesar tratarea tulburrii de hemostaz n sine.
Cll) decompensat: derivai i de plasm deseori amelioreaz hemostaza.
Obiectivul tratamentului este controlul produc iei endogene de trombin prin:
a) substitutia componentelor consumate: plasm proaspt congelat - conine factori de
coagulare, inhibitori ai coagulrii precum i proteinele ei S, antitrombin, crioprecipitat-
conine concentraii crescute de fibrinogen, factor VlII i von Willebrand, concentrate de
factori de coagulare, de protein e i de antitrombin III,concentrate plachetare,
exsanguinotransfuzie. Obiective terapeutice: meninerea numrului de trombocite >
50000/mm
3
, fibrinogenemiei >100 mg/dl i atimpului de protrombin <2 ori N.
b) anticoagulare cu heparin: util n cazurile, rare, de ero cronic (ex leucemii acute - se
prefer doze sczute 10 u/kg/h) sau complicat cu tromboze de artere sau vene mari
(tromboflebite migratorii, deficiene de protein esau S).
Bibliografie:
Nathan &Oski's Hematology ofTnfancy and Childhood, 2003
Bastacky S, Lee RE - N Engl J Med, VoI. 345, No. 19 November 8, 2001, www.nejm.org
Cheng Hock Toh, Michael Dennis BMJ 327 25 OCT 2003 bmj.com
SawafH - Hemophilia A and B - emedicine.com
Furlong BR, Furlong MA - Hemophilia, Type A - emedicine.com
Sandler GS, Sandler DA - Immune Thrombocytopenic Purpura - emedicine.com
Cines DB - Immune thrombocytopenic purpura NEJ M 28 March 2002, www.nejm.org
Blanchette V - Childhood lmmune Thrombocytopenic Purpura: Diagnosis and Management - Hematol Oncol
Clin N Amer Febr 2010
Schmaier AH - Disseminated Invascular Coagulation - emedicine.com
Levi M - Disseminated Intravascular Coagulation: New Diagnostic Criteria and Supportive Treatment Strategies,
47th Scientific and Standardization Committee Meeting ofthe International Society on Thrombosis and
Haemostasis, Medscape Cardiology, 2001
Furlong MA, Furlong BR - Disseminated Invascular Coagulation - emedicine.com
14