Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente

(hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea

acţiunii acestora la nivel celular.

Hormonoterapia este un mijloc important şi eficace pentru a opri evoluţia

tumorilor ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni
sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial) sau peptidici (tumorile
neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene). Unele efecte sunt mediate direct la nivel
celular, prin legarea compusului de receptori citoplasmatici specifici sau prin
inhibarea sau stimularea producţiei sau acţiunii hormonilor. Pot, de asemenea,
acţiona prin stimularea sau inhibarea acţiunii factorilor de creştere naturali
autocrini şi paracrini (ex. EGF, TGFα şi ᵦ) (1).

Hormonii îşi exercită efectele biologice prin legarea de sedii celulare (atât la nivelul celulei
normale, dar
şi al unor celule neoplazice) de recunoaştere specifică, numite receptori hormonali; răspunsul
caracteristic implică activarea unei enzime care declanşează un al doilea mesager celular, ce
induce
transcripţia ARN şi sinteza proteică. În funcţie de prezenţa sau absenţa receptorilor, celulele
tumorale pot
răspunde sau nu la manipularea hormonală. În cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de
obicei
în formele diferenţiate de adenocarcinoame, celula tumorală exprimă în mare măsură diferiţi
receptori
hormonali, dintre care cei mai cunoscuţi sunt cei care leagă androgenii, glucocorticoizii,
estrogenii şi
progesteronul. Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) şi progesteronici (RPg) este un factor
esenţial în
managementul cancerelor mamare.

Statusul receptorilor hormonali reprezintă cel mai relevant factor predictiv pentru
hormono-responsivitate (endocrino-sensibilitate) (3).

PRIN URMARE DOAR TUMORILE MAMARE CARE EXPRIMA RECEPTORI

HORMONALI VOR RASPUNDE LA HORMONOTERAPIE

Reminder:

Sinteza, metabolismul şi receptorii estrogeni

Toţi hormonii steroizi sunt sintetizaţi dintr-un precursor comun, colesterolul. Sediul primar de
sinteză a hormonilor estrogeni (ex. estrone şi estradiol) la femeile în premenopauză este
regiunea parafoliculară a ovarului. Sinteza de estrogeni la femeia în premenopauză este ciclică
şi reglată de axul hipotalamo-hipofizar. Alte sedii de biosinteză de estrogeni includ celulele
mezenchimale din ţesutul adipos şi piele. Aceste ţesuturi devin surse majore de sinteză a
estrogenilor la femeile în postmenopauză unde andogenii corticosuprarenali sunt convertiţi la
estronă de enzima aromatază care aparţine sistemului citocromic P450.

Sinteza, metabolismul şi receptorii androgeni

Testosteronul este principalul hormon steroidian masculin; 90% din cantitatea totală este
sintetizată la nivelul testiculului de către celulele Leydig, iar 10% de către cortico-
suprarenală.
Testiculul sintetizează iniţial testosteron, iar cortico-suprarenală dihidrotestosteron (DHT) şi
derivatul său sulfat, un androgen slab care este convertit în alte ţesuturi tot la testosteron.
Androgenul principal care circulă în sânge la bărbat este testosteronul. Producţia de
testosteron
este reglată prin mecanism de feed-back de axul hipotalamo-hipofizar ce implică hormonii
tropi luteinici hipofizari (LHRH) via axul gonado-hipotalamo-hipofizar precum sinteza de
estrogeni de către ovar. Deşi există fluctuaţii diurne a secreţiei de androgeni, sinteza acestora
nu are loc în manieră ciclică (6).
Sunt două căi principale prin care testosteronul este convertit metabolic în forme mult mai
potente. Prima cale implică enzima numită aromatază care este prezentă în numeroase
ţesuturi
(ex. ţesutul adipos, testicul, creier) şi care converteşte aproximativ 0,5% din producţia
zilnică
de testosteron la estradiol.

Estradiloul este de 200 de ori mai puternic inhibitor al

gonadotrofinei decât testosteronul.

Reducerea sau blocarea acţiunii hormonilor sau a legării acestora de receptorul

celular specific rezultă în inhibarea proliferării celulare şi/sau promovarea morţii
celulare programate (apoptoza).
Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative);
supresia hormonală se poate obţine prin castrarea chirurgicală
(ovarectomie/orhiectomie), castrarea medicamentoasă sau prin radioterapie.
Chirurgia hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice
(orhiectomie subcapsulară)

Tabel 18. 1. Clasificarea hormonoterapicelor antitumorale după mecanismul de acţiune

I. Hormonoterapie supresivă
‐ ovarectomie chirurgicală,
radiologică
orhiectomie
‐

II. Hormonoterapie aditivă

a. competitivă:
- modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen
- inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid,
nilutamid
b. privativă:
- agoniţşii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
- antagoniştii receptor GnRH: degarelix
- inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
- inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.
III. Hormonoterapie frenatorie
- hormonii tiroidieni: levotiroxina, liotironina
hormonii somatostatinici
-
analogi somatostatinici: octreotid
acetat, octrotid LAR
- corticosteroizii: dexametazonă, prednison.

Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia

moleculară ţintită şi imunoterapia.
Terapia hormonală este o metodă de tratament sistemic importantă şi eficace în
tumorile „hormono-sensibile”, ce provin din ţesuturi a căror creştere este
controlată de către hormoni (hormono-dependente); se administrează cu
intenţie în special paliativă, şi acţiunea sa (suprimarea surselor de hormoni
sau blocarea acţiunii acestora la nivel celular) are durată limitată în timp.
Modalităţile de hormonoterapie în cancerele hormono-dependente se bazează
pe aceleaşi principii, fie pe blocarea sintezei de hormoni steroidieni sau
blocarea activităţii lor la nivelul celulelor ţintă.
Aproximativ 70% din cancerele mamare sunt RE + şi aproximativ 50% vor
răspunde la endocrinoterapie cu răspunsuri de aproximativ 35-40%.
Majoritatea cancerelor de prostată (~90%) răspund la terapia hormonală. Din
acest motiv, dozarea RE trebuie efectuată de rutină la toate cancerele
mamare şi numai tumorile RE+ vor fi tratate hormonal în timp ce în cancerele
de prostată nu se dozează receptorii androgeni.
Fenomenul de hormonorezistenţă nu poate fi actual prevenit! Mecanismele
potenţiale care conduc la hormono-independenţă includ dezvoltarea unor căi
de semnal alternative, mutaţii în genele receptor sau amplificări, sinteza
autocrină de hormoni androgeni şi supraexpresia unor gene de supravieţuire.

DE RETINUT!!!!
1. Cancerele hormonodependente sunt cancerul mamar si cancerul de prostate

2. In cancerul de prostata se administreaza hormonoterapie indifferent de statusul

receptorilor hormonali, spre deosebire de cancerul mamar in care se administreaza
hormonoterapie doar daca tumora prezinta receptori hormonali pozitivi.

3. Trebuie stiut locul de sinteza al hormonilor estrogeni si al testosteronului

4. Trebuie stiut doar 2-3 exemple de hormonoterapie: tamoxifen (SERM), goserelin

(analog LH-RH), inhibitor de aromataza (anastrozol).

HORMONOTERAPIA NU REPREZINTA UN TRATAMENT CU HORMONI!!!

. El blocheaza actiunea hormonillor la nivel tumoral.