11/8/2019

Antiinflamatorii,
Antiinflamatorii,
antipiretice,,
antipiretice
analgezice

Spiraea ulmaria

Istoric

Hipocrate – coaja/ frunze de salcie – antipiretic

1763 – scrisoare catre Royal Society (Edmund Stone)
Aspirin
Aspirin = “A” acetil &“spirin” Spiraea ulmaria
Cristalizare salicina – 1829, acid salicilic – 1836
Productie industriala 1874 – antipiretic, reumatism
 1899 Hoffman (Bayer) – acid acetilsalicilic (amestec cu otet)
(primul test pe animale)

1
 11/8/2019

Autacoizi lipidici
• Eicosanoizi – metaboliti ai acidului arahidonic
– Prostaglandine (PG)
– Prostaciclina (PGI2) prostanoizi
– Tromboxan A2 (TxA2)
– Leukotriene (LT)
– Lipoxine
– Hepoxiline zileuton
• Nu se stocheaza – produse ca raspuns la stimuli (fizici,
chimici, hormonali) – acil hidrolaze (PLA2 – Ca++,
indep, secr.) – elibereaza acid arahidonic din lipide
membranare
• Acid arahidonic – ciclooxigenaze, lipoxigenaze, CYP
15 epi-lipoxin A2 antiinflamator?! montelukast
zafirlukast

Ciclooxigenaze
• Prima enzima pe calea de sinteza a prostanoizilor
• PG endoperoxid G/H sintetaza = COX
• 2 izoforme
– COX-1 – constitutiv
• Pg - principal housekeeping → citoprotectie epiteliu gastric
• TxA2 – activare plachetara & VC!
– COX – 2
• constitutiva: reglarea presiunii arteriale (inbibarea COX2→HTA,
fenomene trombotice)
• inductibila – citokine, stress forfecare, factori de crestere
tumorala → prostaglandine proinflamatorii

2
 11/8/2019

Inflamatia
• Proces inflamator – raspuns la stimuli lezionali
(toxice, agenti infectiosi, leziuni fizice)
• Proces esential supravietuirii
• Uneori – exagerat – fara beneficii biologice
• Simptome: calor
calor,, dolor, rubor
rubor,, tumor
• Vasodilatatie locala – permeabilitate capilara –
infiltrare leucocite, fagocite – degenerare tisulara –
fibroza
• Histamina, bradikinina, 5-HT, LT, PAF

Inflamatia

• Biosinteza prostanoizi
– Inductie COX-2 – sursa majora; ore
– COX-1 – contribuie; acut
– PGE2, PGI2 – mediatori principali ai inflamatiei
•  debit sangvin, permeabilitate vasculara, infiltrare leucocite
(EP2, IP)
• PGE2 si TxA2 efect chemoatractie si adeziune la endoteliu
– PGD2 – produse de mastocite – raspuns alergic
• DP1 – vasodilatatie, diferentiere Th2
• DP2 – eozinofile
•  alopecie barbati

3
 11/8/2019

Inflamatia
• Activarea endoteliala
– Targeting la sit inflamator
–  Molecule de adeziune – celule rezidente – L-, P-
selectine
– Adeziune leucocitara – E-selectina, ICAM-1

• Mediatori solubili
– C5a, PAF, LTB4 – chemotactici
– Citokine – TNF, IL-1 – din macrofage, monocite, adipocite

• Rezolutie / antiinflamatori
– TGF-1, IL-10, IFN-

4
 11/8/2019

Durerea
• Activare nociceptori – caldura, acizi, presiune
• Mediatori inflamatori: bradikinina, 5HT, ATP,
neurotrofine, LT, PG

• PGE2 si PGI2 – EP1, EP4 receptori– fosforilare TRPV1

(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 = R capsaicina) –
cresc excitabilitatea – scad pragul de stimulare a
nocireceptorilor → senzitizare periferica - potenteaza
perceptia durerii

• PGE2 - ↑excitabilitatea nn din cornul dorsal al

maduvei – hiperalgezie/alodinie prin dezinhibitie cai
glicinergice → senzitizare centrala

5
 11/8/2019

Febra
• Echilibru productie/ pierdere
• Hipotalamus – set point

• Pirogeni endogeni – IL-1, IL-6, TNF-, IFN –

eliberare ceramida n.preoptici hipotalamus
anterior – faza rapida, initiala

• Faza tardiva – inductie COX

COX--2→ PGE2 – trece BHE
– EP3 de la nivelul neuroni
neuronilor
lor termosensibili –
activare generare caldura/ reducere pierdere

Subunitate catalitica – inhibata de majoritatea AINS (COX 1 si COX 2)

Subunitate alosterica – inhibata de naproxen si flurbiprofen (COX 2)

6
 11/8/2019

Ser 516 in COX2

Acetilarea incepe in cateva minute de la

ajungerea in circulatia sistemica,
inainte de metabolizare hepatica

7
 11/8/2019

AINS
• Clasificare
– Structura chimica
– Selectivitate COX-2 – traditionali vs. COX-2
– T1/2

• Majoritatea AINS
– inhibitori competitivi, reversibili la sit activ al enzimei
– Modificare sterica care afecteaza legarea de AA

• Aspirina – acetilare – ireversibil – turnover enzima (plachete 8-12 zile)

• Acetaminofen – antipiretic, analgezic, nu antiinflamator – peroxidare
locala
• AINS – inhiba COX, nu LOX (LT) → leucotriene: zileuton (5LOX),
montelukast (antagonist R CysLT1)
• !Glucocorticoizi – inhiba inductia COX-2, PLA2

8
 11/8/2019

Farmacocinetica
• Acizi organici
• Absorbtie orala rapida – peak 2-3 h, legare
puternica de proteinele plasmatice 95-99%
(albumina)

• Acumulare la nivelul tesutului inflamat (pH mic)

→ ↑ durata efectului

• Solubilitate apoasa redusa – AUC nu creste

proportional cu cresterea dozei
• Alimente
Alimente,, antiacide – intarzie absorbtia

Farmacocinetica
• Penetrabilitate sinoviala – ½ conc plasmatica
plasmatica,
concentratie suficienta in SNC (> compusi lipofilici
precum celecoxib)
• Topic – minim (ex. diclofenac – sistemic) (↑prin
iontoforeza/potentiatori chimici)

• T1/2 = 1– 50 h (ibuprofen, diclofenac, acetaminofen

→ piroxicam)

• Biotransformare hepatica
• Excretie prin filtrare glomerulara sau secretie
tubulara

9
 11/8/2019

Farmacocinetica
• Polimorfismul genetic al enzimelor metabolizatoare si
compozitia microbiotei intestinale contribuie la variatii
ale metabolizarii si eliminarii

• Acetaminofen – N-acetil p-benzochinon imina –

supradoza (>10g) - hepatotoxic

• Metabolitii de tip glucuronid ai derivatilor de acid

propionic (naproxen
naproxen si ketoprofen
ketoprofen)) se pot hidroliza
“inapoi“ la medicamentul parinte cand eliminarea nu
se realizeaza eficient → ↑t1/2 semnifica v

10
 11/8/2019

Farmacocinetica
PEDIATRIE
• Date insuficiente < 2 ani
• ↑absorb a ↓ clearance la nou nascu

GERIATRIE
• ↓ clearance, ↓ legarea de albumina
• Ex celecoxibul x2 conc la 65 ani fata de <50 ani

Utilitate terapeutica

• Inflamatie
– Afectiuni musculoscheletice – artrita reumatoida
reumatoida,,
osteoartrita – nu sunt DMARDS (agenti modificatori de
boala reumatismala)
– Spondilita ankilopoietica
ankilopoietica,, guta
– Artropatii moderate

• Febra
– Scade febra dar nu si variatia circadiana sau raspunsul
la exercitiu fizic

11
 11/8/2019

Utilitate terapeutica
• Durere
– Intensitate moderata – scazuta
– Eficienta < opioizi, dar RA reduse
– Coadministrare AINS + opiacee (acetaminofen+hidrocodon)
– Nu modifica perceptia asupra durerii
– Eficiente in durerea asociata inflamatiei → senzitizare
– Eficienti in migrena (+triptani/antiemetice)
– Nu in durere viscerala (exceptie Durere menstruala –
PG endometriale), nu sunt eficienti in durerea
neuropata

Utilitate terapeutica
• Circulatia fetala
– Indometacin, ibuprofen → inchidere ductus arteriosus

• Cardioprotectie Aspirina
– Antiagregant plachetar – creste timpul de sangerare
– Inhibare TxA2 plachetar
– ↓ risc IMA cu 20-
20-25% si AVC cu 15%; ↑ risc hemoragii
GI si intracerebrale
– Se pierde in asociere cu alte AINS!!!!
– COX2 nu au efect antiagregant plachetar pentru ca
trombocitele mature nu exprima COX2

12
 11/8/2019

Utilitate terapeutica
• Mastocitoza sistemica
– Eliberare de PGD2→ flush, VD, hTA
– I: aspirina si ketoprofen (off label)

• Tratament cu acid nicotinic (hipocolesterolemiant)

– Eliberare de PGD2→ flush
– I: aspirina

• Sdr Bartter (mutatie cotransporter Na+/K+/2Cl– cu alcaloza metabolica hipoKemica,

hipoClemica, hiperreninemie, hiperaldosteronism)
– Inducere COX2 →PGE2
– I: indometacin (+saruri K+ spirolonolactona)

• Chemopreventie cancer
– Aspirina zilnic: ↓24% incidenta cancer colon
– Polipoza adenomatoasa familiala

Utilitate terapeutica
PEDIATRIE
– Fe
Febra,
bra, durere (acetaminofen,ibuprofen);
– Durere postoperatorie (ketorolac injectabil, 1 doza)
– Artrita juvenila (celecoxib, etodolac, meloxicam,
naproxen, oxaprozin, tolmetin)
– Boala Kawasaki (aspirina doze mari, off-label)
– Conjunctivita alergica (ketorolac solutie oftamica)

13
 11/8/2019

Efecte adverse - generalitati

• Doza cea mai mica, perioada cea mai scurta, in
special pentru pacientii in varsta
• CI!!!: bypass coronarian

Efecte adverse gastrointestinale

– Anorexie
norexie,, greata
greata,, dispepsie
dispepsie,, durere abdominala
abdominala,, diaree
(40% pacienti)
– Hemoragie subepiteliala si ulcere (30-50% pacienti) ~
asimptomatice, vindecare spontana
– Hemoragii, perforatii, obstructii (1%)
– Risc crescut pentru pacientii alcoolici, GS, infectie cu
Helicobacter pylori
– COX-1 epiteliu gastric – PGI2, PGE2 – inhiba secretie acida,
cresc debit sangvin mucoasa, secretie mucus – misoprostol
(PGI1)
– Iritatie locala – minor (aspirina tamponata cu carbonat de
magneziu, cp efervescente, cp enterosolubile)
– Asociere cu IPP sau anti H2

14
 11/8/2019

Efecte adverse cardiovasculare si renale

• COX
COX--2 selectivi – celecoxib
celecoxib, valdecoxib, refecoxib/diclofenac
diclofenac
• Atentionarea asupra riscului cardiovascular este inclusa pe toate
etichetele AINS (U.S. Food and Drug Administration, 20152015))
• Inhibitie COX-2 vascular si renal
• Scad formarea de PGI2 dar nu scad formarea de TxA2 → cresc
incidenta IM, AVC, tromboza
• Activare simpatoadrenala/SRAA – importanta cruciala a reglarii
circulatiei/functiei renale prin PG (inhiba reabsorbtia Cl- si ADH):
AINS→ retentie hidrosalina→ HTA (> cu COX2 selective), risc ↑IC
• Nefropatia analgezica – IR, scaderea capacitatii de concentrare,
piurie sterila

15
 11/8/2019

ALTE Efecte adverse

• Sarcina si lactatia
– PGE2, PGF2 → contractie miometru travaliu
– Prelungesc gestatia
• I: indometacin (off label in travaliu prematur) dar RA:
stenoza ductus arteriosus, oligohidramnios
• CI – in special tardiv >32 sapt
– Aspirin
spirinaa (81 mg/zi
mg/zi)): ↓ preeclampsia cu 24% (off-
(off-label)
dupa 12 saptamani de gestati
gestatiee la femeile cu risc inalt

• Hipersensibilitate
Hipersensibilitate/intoleranta
/intoleranta
– AB indus de aspirina – inhibitie COX, activare LOX (25%
pacienti AB+polipi nazali+urticaria cronica)

16
 11/8/2019

ALTE Efecte adverse

• Hepatotoxicitate
– Diclofenac (6–11 cazuri la 100,000 utilizatori)
– Supradoza acetaminofen
– AINS sunt CI in patologii renale si hepatice severe

• Sdr.
Sdr. Reye – aspirina
aspirina/subsalicilati
/subsalicilati de bismut
– <20 ani, febra – infectie virala
– Encefalopatie acuta noninflamatorie, disfunctie
hepatica (>x3 ori TGP, TGO), infiltrare grasa ficat
– ALTERNATIVA acetaminofen si ibuprofen

Interactiuni
• Aspirina +AINS (ibuprofen/naproxen/?celecoxib) – aspirina nu mai
poate acetila Ser529 pentru blocare ireversibila COX1 → pierdere
efect antiagregant

• AINS+ IECA (– kinine – PG vasodilatatoare, natriuretice- hiperkaliemie)→↓

eficienta IECA, ↑Kemia (→ aritmie cardiaca)
• Corticosteroizi – agravare efecte GI
• ↑ conc warfarina (interferare metabolism)→ sangerare

• ↑ forma libera warfarina, sulfoniluree, metotrexat - dezlocuire de pe

proteine plamatice

• Aspirina antagonizeaza efectul spironolactonei

• Antiacidele cresc eliminarea aspirinei,
aspirinei oprirea tratamentului → ↑ toxicitate
aspirina
• Reduce excretia sarurilor de litiu → cresc risc intoxicatie saruri de litiu

17
 11/8/2019

Clasificare
• SALICILATI: aspirina, diflunisal, mesalamina (5 aminosalicilic),
sulfasalazina, acid salicilic

• Derivati de ACID ACETIC:

ACETIC: diclofenac, etodolac, indometacin/sulindac,
tolmentin, ketorolac, nabumetona

• Derivati de ACID PROPIONIC: ibuprofen, ketoprofen, naproxen,

fenoprofen, flurbiprofen, oxaprozin

• FENAMATI: acid mefenamic, acid flufenamic, meclofenamat

• OXICAMI (Acizi enolici ): piroxicam, meloxicam

• COXIBI: celecoxib

• Derivati PIRAZOLONA
PIRAZOLONA:: fenilbutazona, oxifenbutazona, dipirona

Aspirina// alti salicilati

Aspirina
• Cel mai consumat analgezic, antipiretic, antiinflamator – standard
• Absorbtie – rapida – stomac/ intestin superior
– Alimentele intarzie absorbtia, pelicula enterosolubila reduce absorbtia
la 1/2
– Difuzie pasiva dependenta de pH
– Cresterea pHului creste absorbtia (! Nu adm bicarbonat in intoxicatie)
• creste solubilitatea si dizolvarea comprimatelor
• creste ionizarea
• Distributie – generala
– Legare albumina 80-90% pe care o acetileaza (! PAR cu
hipoalbuminemie, competitie cu T3, fenitoin)
fenitoin
• Metabolism – hepatic – acid saliciluric, fenolic salicilat, acil glucuronid
• Excretia urinara depinde de pH (~ alcalinizarea urinii) si doza (oliguria
creste reabsorbtia tubulara, T1/2 creste cu doza)

18
 11/8/2019

Aspirina// alti salicilati

Aspirina
• Doze antiinflamatorii –4-5g/zi – 120-350g/mL (EA
>300), DMR=4g/zi
• Doza antiagreganta: 75-150 mg→300mg
• Doza antipiretica-analgezica: 325–1000 mg la 4–6 h
• Antiinflamator: artrita, spondilita anchilopoetica,
LES
Diflunisal
I: analgezic in intinderi ms/entorse
Mesalamina (5 aminosalicilic), sulfasalazina
(mesalamina+sulfapiridina) I: boala inflamatorie
colon (administare orala sau rectala)
Acid salicilic I: keratolitic

19
 11/8/2019

Aspirina - Efecte adverse

• Repirator
–  consum O2 si productia CO2 (decuplarea fosforilarii oxidative)
– Stimuleaza centrii respiratori – cresc ventilatia – scade PCO2 – alcaloza
respiratorie
• Echilibru acido
acido--bazic si renal
– Excretie renala HCO3- si Na+, K+
– Acidoza renala compensatorie
– Retentie hidrosalina
– Afectarea functiei renale la pacientii cu IC, afectiuni renale si hipovolemie
– Doze mari de combinatii AINS→ necroza papilara si nefrita interstitiala
• Cardiovascular
– >3g/zi – creste volum plasmatic - ! Fct cardiaca ↑lucrul mecanic cardiac → IC,
EPA!!
– VD periferica – efect direct
• Gastrointestinal
– Hemoragie gastrica → 3-8ml/zi
• Hepatic
– Leziuni hepatice progresive – se dezvolta in luni dar sunt reversibile
– Doze mari → hiperglicemia si glicozuria

Aspirina - Efecte adverse

• Ototoxice
– Tinitus si tulburari de auz prin VC!
– Efect reversibil

• Endocrine
– ↑ clearance tiroxina si T3 probabil prin dezlocuire de pe proteinele specifice

• Hematologice
– Aspirina se opreste cu o saptamana inainte de interventia chirurgicala!!
– Exceptie: chirurgie CV si PTCA (angioplastie coronariana percutanata) (?)
– Scade durata de viata a hematiilor
– Hemoliza la pacientii cu deficit de G-
G-6P
6P--DH
– CI administrare : afectare hepatica severa, hipoprotrombinemia, deficienta de
vitamina K, hemofilie

• EFECTE URICOZURICE DEPENDENTE DE DOZA

 Doze mici 1-2g – scad excretia - ↑ uricemia
 Doze mari >5g – uricozurie
 Doze mici de salicilati blocheaza efectul probenecidului si al altor agenti uricozurici

20
11/8/2019

21
 11/8/2019

Comparatie cu aspirina:

•Fara efect antiplachetar

•Nu determina sdr Reye
•Nu are efect asupra acidului uric
Nu determina bronhospasm
•Nu
•Efecte gastrointestinale minime

ACETAMINOFEN
• Analgezic – antipiretic
• Se asociaza cu aspirina, barbiturice, cafeina, compusi anti-migrena,
hipnotice, antihistaminice, antitusive, decongestionante, expectorante,
medicamente pentru gripa/raceala, opiacee
• Antiinflamator slab

• MEC: inhibitor nonselectiv COX – actioneaza la situsul peroxidic al

enzimei - prezenta peroxizilor in cantitate mare in focarul
inflamator reduce activitatea inhibitorie COX
• Biodisponibilitate excelenta – t1/2 ~ 2h
• Metabolizare hepatica – conjugare cu acid glucuronic
– CYP – N-acetil P benzoquinona imina + GSH → acid mercapturic (inactiv)
• Doza zilnica totala – 4g (! Medicamente multi – ingredient)
• Intoxicatie >7,5 g
– Necroza centro-lobulara hepatica, necroza tubulara renala – fatal
– Factori agravanti: inductie CYP – alcool, depletie GSH – malnutritie
– Tratament N acetil-
acetil-cisteina

22
 11/8/2019

Derivati de ACID ACETIC:

ACETIC: diclofenac, indometacin/sulindac,
etodolac, tolmentin, ketorolac, nabumetona

• DICLOFENAC
– Cel mai utilizat in EU
– Analgezic, antipiretic, antiinflamator >alte AINS
– Selectivitate relativa COX-2 (~celecoxib) la scaderea conc
plasmatice!
– t1/2 scazut (1-2h), efect prim pasaj hepatic (50% )
– Acumulare in lichid sinovial
– I: PAR, SA, osteoartrite, dismenoree, migrena, entorse,
keratoza actinica (solara), oftalmologie
– RA
RA: GI (20%), HTA, IMA, retentie lichidiana,
hepatotoxicitate! (polimorfism genetic), afectare renala,
rash
– CI: copii, femei insarcinate sau care alapteaza

23
 11/8/2019

Derivati de ACID ACETIC:

ACETIC: diclofenac, indometacin/sulindac,
etodolac, tolmentin, ketorolac, nabumetona
• INDOMETACIN
– MEC: inhibitor COX,
COX, ↓mo litatea PMN, ↓ MPZ, efect VC direct!
– I: PAR, SA, osteoartrite, GUTA
GUTA, dureri reumatismale acute, inchidere duct
arterial (iv)
– Conc sinoviala = conc plamatica dupa 5 ore
– X 20 ori mai puternic decat aspirina

– RA:
RA GI (pot fi fatale), toxicitate renala (nn!), pancreatita, hepatita, efecte
SNC: cefalee frontala, vertij, confuzie, convulsii, depresie, halucinatii,
psihoza!!! efecte hemato: neutropenie, trombocitopenie

– Interactiuni:
Interactiuni ↑conc in coadm cu probenecid, antagonizeaza efecte
antiHTA: furosemid, thiazide, beta blocante, sartani si IECA ↑risc
hemoragic in asociere cu warfarina ↑ concentra a digoxinului, saruri
litiu, metotrexat

• Tharumaratnam D, Bashford S, Khan SA Indomethacin induced psychosis,

Postgraduate Medical Journal 2000;76:736-737.

• Indomethacin induced psychosis was first described by Carney in 1977.

• He reported a case where an elderly women developed paranoid jealousy
of her husband along with visual and olfactory hallucinations
hallucinations. Since then a
few other case reports have been published.
• There are marked similarities in all published reports as most patients
were elderly and had no previous psychiatric history. The symptoms of
olfactory and visual hallucinations with paranoia developed after exposure
to indomethacin and resolved completely after its discontinuation
discontinuation.
• Though most published reports have described these adverse reactions
with indomethacin, similar problems have been noted with other non-
steroidal anti-inflammatory drugs.
• The precise mechanism causing psychosis with indomethacin remains
unclear. The molecular structure of indomethacin has similarities with
serotonin as both of them have an indole moiety, which may explain the
development of psychosis.

24
 11/8/2019

Derivati de ACID ACETIC:

ACETIC: diclofenac, indometacin/sulindac,
etodolac, tolmentin, ketorolac, nabumetona

• Sulindac
– Prodrog – metabolit >500X sulindac, ½ indometacin
– Utilizare – artrita reumatoida, osteoartrita, spondilita,
tendinita, bursita, sdr. umar dureros, GUTA

Derivati de ACID ACETIC:

ACETIC: diclofenac, etodolac, indomeacin,
sulindac, tolmentin, ketorolac, nabumetona

• Ketorolac
– Analgezic bun
bun, slab antiinflamator
– Utilizare <5 zile – durere acuta, im, iv, oral, intanazal
– Postoperator dar nu de rutina in analgezie obstetricala

25
 11/8/2019

Derivati de ACID PROPIONIC: ibuprofen, ketoprofen,

naproxen, fenoprofen, flurbiprofen, oxaprozin
• Inhibitori COX neselectivi
• I: PAR (similar cu aspirina), SA, artrita juvenila,
osteroartrita, ARTRITA GUTOASA, tendinita, bursita,
cefalee, durere/edem post-extractie dentara, dimenoree
• !!! Interfera cu efecte antiagregante aspirina
• !!!NU modifica farmacocinetica antidiabeticelor orale si
warfarinei
• Ibu
Ibuprofen
profen
– Mai bine tolerat decat aspirina si indometacinul
– T1/2=2h dar conc sinoviale pe perioada mai lunga
– RA
RA: vertij, ambliopie toxica, rash, trombocitopenie, cefalee,
retentie lichidiana
– Asoc cu aH1, decongestionante, aH2, oxicodon/hidrocodon

Derivati de ACID PROPIONIC: ibuprofen, ketoprofen,

naproxen, fenoprofen, flurbiprofen, oxaprozin

• Naproxen
– T1/2 lung, 9-25h ↑ cu varsta!!
– Inhiba efectele PMN~analgezie, amelioreaza redoarea
matinala
– Absorbtie rectala mai rapida decat absorbtie orala
– Asoc cu pseudoefedrina, difenhidramina, esomeprazol, sumatriptan

• Ketoprofen
– Mai potent
– Stabilizator membrana lizozomala
– Antagonist bradikinina

26
 11/8/2019

FENAMATI
– Acid mefenamic
mefenamic,, acid flufenamic, meclofenamat
– Similare AINS traditionale
– I: dureri tesuturi moi, dismenoree, PAR, osteoartrita
– RA: diaree, hepatotoxicitate, AH autoimuna

Derivati PIRAZOLONA
– Fenilbutazona, oxifenbutazona, dipirona
– Agranulocitoza - abandonati

OXICAMI (Acizi enolici ): piroxicam, meloxicam

• Piroxicam
– inhiba activarea neutrofilelor
– inhiba colagenaza din cartilaje
– T1/2 lung
– I: PAR, osteoartita
– RA: GI si cutanate mai severe ca restul AINS ! Nu mai este
RA
considerat agent de prima linie in trat durerii&inflamatiei

• Meloxicam
– COX-2 modest
– Eficacitate similara cu aspirina, indometacin, naproxen
– T1/2 lung – dozaj unic

27
11/8/2019

28
 11/8/2019

AINS COX-2 selectivi – diaril heterociclici

• Coxibi – structura chimica prea voluminoasa ca sa blocheze COX 1

Coxibi
• Buzunar hidrofob – COX-2 (absent COX-1)
• Lant lateral (aromatic)
• Avertizare EMA – cea mai mica doza pentru cel mai scurt
timp
• Celecoxib (Celebrex ®)– singurul US – FDA aprobat
– I: OA, AR, ARJ, SA, dismenoree
– Risc IM, AVC
– Metabolizat pe calea CYP2C9 si inhiba CYP2D6
– Pacientii in varsta >65 au conc de 2 ori mai mare decat pacientii
mai tineri <55
– Utilizarea cronica de celecoxib produce scaderea densitatii
osoase (in special varstnici), intarzie vindecarea fracturilor!!

29
 11/8/2019

• Etoricoxib (Arcoxia ®)
– T1/2 lung – 20-26 h
– I: osteoartrita, PAR, ARTRITA GUTOASA, dureri
musculo-scheletale, durere postoperatorie,
dismenoree
– ! Acumulare in IH, IR nu afecteaza excretia

• Rofecoxib (Vioxx®)
– Introdus 1999
– Retras 2004

Farmacoterapia gutei

• Precipitare cristale urati in tesuturi – inflamatie

• Acut – monoartrita extrem de dureroasa
– Distrugere articulara, calculi renali, depozite
subcutanate – tofi
– 0.5- 1% populatie occidentala
• Hiperuricemia – nu duce inevitabil la guta
– URAT-1 – transportor renal urat
– Eliminare scazuta!, nu supraproductie
– Cristale urati – activare monocit/macrofag via
TollLikeR – raspus imun innascut – IL-1beta, TNF-alfa,
activare endoteliala – atragere PMN

30
 11/8/2019

Guta
• Scopuri tratament
– Scaderea simptomelor atacului acut
– Scaderea riscului de recurenta atac
– Scaderea urat seric

• Medicamente
– Reduc inflamatia si durerea (AINS,
AINS, colchicina
colchicina,, GC)
GC
– Previn raspuns inflamator la cristale (AINS
AINS,, colchicina
colchicina)
– Inhibitia formarii de urat (inhibitori
inhibitori de xantin oxidaza:
oxidaza allopurinol,
febuxostat)
febuxostat
– Metabolizare urat → alantoina (uricase
uricase: pegloticase, rasburicase)
rasburicase
– Cresterea eliminarii (inhibarea reabsorbtiei) (uricozurice
uricozurice:
probenecid, lesinurad)
lesinurad

31
 11/8/2019

COLCHICINA
• Extract plante – secol VI
Colchicum autumnale
• MEC
– Antimitotic (oprirea diviziunii celulare infaza G1) ~ alcaloizi vinca
• Efect pe celule cu turnover rapid
– Depolarizarea microtubulilor → ↓ activarea neutrofilelor ca
raspuns la cristale
– Inhiba activarea endoteliala – expresia molecule adeziune
adeziune,,↓ LTB4
– Reduce activarea inflamasomului
• Complex multiproteic intracelular care detecteaza microorganismele si alti agenti stresori
sterili si activeaza IL
IL--1b si IL
IL--18 (efect pro-inflamator inalt)
• Inflamasomul induce moartea celulara (piroptosis
piroptosis)→ sdr inflamatorii, boli autoimune
• NLRP3 inflamasom = sensor (NLRP3) + adaptor (ASC/PYCARD) + efector (caspaza 1)

• Inhiba degranularea mastocitara

• Inhiba secretia de insulina
• Scade temperatura corporala
• Creste sensibilitatea la M deprimante centrale
• Deprima centrul respirator
• Creste raspunsul la Smim, VC, HTA

32
 11/8/2019

Monosodium urat

COLCHICINA

• FC
– T1/2 =31h
– Interactiune cu inhibitori CYP si P-
P-gp
• I: Atac acut
– Eficient in 2/3 pacienti – in primele 24h
– Preventie atac guta – off-label
• EA
– Greata,
Greata, varsaturi
varsaturi,, diaree
diaree,, durere abdominala – toxicitate
cumulata → intrerupere medicatie
– Mielosupresie
– Rabdomioliza, alopecie, neuropatie periferica

33
 11/8/2019

ALLOPURINOL
• Inhiba xantin oxidaza – scade formarea de urat din
hipoxantina si xantina
• I: guta, sdr de liza tumorala acuta (afectiuni
hematologice oncologice)!
• Metabolit activ – oxipurinol

• MEC Inhibitie competitiva – doze mici

mici;; non-
non-
competitiv – doze mari
• Scade concentratia de acid uric sub limita
solubilitatii
• Excretie urinara xantina/ hipoxantina

34
 11/8/2019

ALLOPURINOL
• Exista un risc mic de aparitie a calculilor de xantina
la pacientii cu nivel foarte inalt de urat inainte de
tratament care poate fi minimizat cu aport de
fluide si alcalinizare urinara
• Faciliteaza dizolvarea tofilor → ↑ riscul de atac
gutos dupa initierea terapiei
• RA: r de hipersensibilitate, sdr Stevens Johnson

Febuxostat
– Nou inhibitor XO

URICASE:
• Pegloticase
– Urat oxidaza recombinanta catalizeaza oxidarea
enzima ca a acidului uric →alantoina (solubila si
inactiva)
– RA: Ac anti enzima (90%) asociate cu pierderea
efectului terapeutic, r anafilactice
• Rasburicaza
– Mai eficienta decat allopurinolul
– I: leucemie/limfom/tumori solide & trat
antineoplazic
– RA: Ac anti enzima, hemoliza la pacienti cu G-6P-
DH, methemoglobinemie, IRA, anafilaxie

35
 11/8/2019

Uricozurice: PROBENECID
Uricozurice:
blocarea reabsorbtiei de catre OATP
• Cresc rata de excretie urinara a acidului uric
• Urat – filtrat→secretat→reabsorbit (fractie
excretie 10%)
• Reabsorbtia – URAT
URAT--1 (membru al familiei OATP)
• Urat
Urat-ul reabsorbit de URAT-1 la schimb cu un
anion organic (lactat/nicotinat)/anion
anion anorganic
(clor)
• Probenecidul/benzbromaron/ lesinurad competitioneaza
cu urat-ul → inhibarea reabsorb ei
• Ineficient daca GFR <50 mL/min

Uricozurice:: PROBENECID
Uricozurice PROBENECID

– Inhibita reabsorbtia acidului uric de catre URAT-1→

excretia uratului
– Inhibat de salicilati
– Inhiba eliminarea de M acide: MTX, clofibrat, AINS
(naproxen, ketoprofen, indometacin), penicilina G,
rifampicina
– I: hiperuricemie ±colchicina ± AINS (evitarea unui
atac)
– CI: nefrolitiaza
Alti compusi
compusi:: benzbromaron
benzbromaron,, lesinurad
lesinurad

36
 11/8/2019

Poliartrita reumatoidă

• o maladie autoimună a ţesutului conjunctiv

• etiologie necunoscută
• sinovită erozivă simetrică (generând leziuni
articulare severe) & afectare polisistemică
• evoluţie cronică fluctuantă a bolii → distrucţie
articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări
articulare permanente
• https://www.youtube.com/watch?v=nYjzl3Xc_
0E

37
 11/8/2019

Terapia de prima linie

Methotrexat Sulfasalazina Hidroxichloroquina Ciclosporina 3­5 mg/kgc/zi

Leflunomid 20mg/zi 400mg/zi
7,5­20mg/săpt 2 g/zi Azathioprina 100mg/zi

Terapia de linia a-IIa

-P.R. activă( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h
­Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu
boala activă în continuare

Terapia anti TNF α: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol

(se permite încercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF α)

Non responderi la unul sau mai mulţi blocanti TNF α:

Rituximab
Abatacept,Tocilizumab

38
11/8/2019

39
 11/8/2019

METOTREXAT
 Analog de acid folic care inhiba dih
dihiidrofolat reducta
reductazaza → blocare
sinteza ADN → moarte celulara
 Efecte antiinflamatorii prin inhib
inhibarea
area metabolism
metabolismului
ului purinelor,
purinelor,
↓activarii celulelor T si ↓ producti
productiaa citokine
tokinelor
lor si moleculelor de
adeziune intracelulara, blocheaza uptake
uptake--ul adeno
adenozinei
zinei

I: neoplazii (san, cutanat, osteosarcom, LAL, leucemie

meningeala, limfom cutanat), PAR, psoriazis, boala Crohn,
miastenia gravis, sarcina ectopica (off label)

40
 11/8/2019

METOTREXAT
• RA:
RA GI, stomatită
stomatită,, hepato
hepatottoxicitate
oxicitate→ →ciroza
ciroza,, alopecie
alopecie,, urticarie
urticarie,,
rash, mielosupresie (leucopenie
leucopenie,, trombocitopenie
trombocitopenie,, anemie
megaloblastică),
megaloblastică ), pneumopatie fibrozantă (potenţial fatală
fatală),),
teratogen,, cefalee
teratogen cefalee,, depresie
depresie,, risc TBC.
TBC

• asocierea de acid folic (nu în zilele în care se administrează

MTX) contribuie la reducerea toxicităţii hepatice & prevenirea
altor efecte adverse ale MTX

• această suplimentare nu este suficientă: acidul folic va fi

înlocuit cu acid folinic (leucovorin) administrat la 8-12 ore după
priza de MTX

• risc suplimentar pentru mielosupresie: utilizarea de antifolaţi

(trimetoprim), deficitul de folaţi, insuficienţa renală.

METOTREXAT

întreruperea tratamentului cu MTX la oricare

dintre parteneri cu minim 3 luni înainte de
conceptie
MTX poate determina oligospermie tranzitorie
crescut de apariţie al limfoamelor
nonHodgkiniene
AINS, fenitoin, ciprofloxacin, penicilina,
probenecid, amiodarona, IPP inhiba eliminarea
renala a MTX

41
 11/8/2019

Medicament Doza uzuală Latenţa Toxicitate Obs.

până la
instalarea
efectului
Methotrexat 7,5 ­ 25 mg/. 4­6 Intoleranţă digestivă, stomatită, hepato­ standardul de aur
săptămână, săptămâni toxicitate, alopecie, urticarie, rash, şi prima optiune în
oral, im, sc mielosupresie (leucopenie cu creşterea terapia remisivă
riscului de infecţii, trombocitopenie,
anemie megaloblastică), pneumopatie
fibrozantă (potenţial fatală), teratogen,
cefalee, depresie
Leflunomid 10­20 mg/zi, oral, 4­6 hepato­toxicitate, toxicitate medulară cu Persistă în
săptămâni creşterea riscului la infecţii, rash, organism o
intoleranţă digestivă: diaree,vărsături, perioadă lungă de
greaţă, teratogen, hipertensiune timp (până la 2
arterială, rash , alopecie ani)
Sulfasalazină 2000­3000 mg/zi 4­6 rash, intoleranţă digestivă, mielosupresie
săptămâni (rar), heatocitoliză, oligospermie
Hidroxiclorochin 200­400 mg/zi 2­4 luni rash, diaree, toxicitate retiniană,
neuropatie, crize de hemoliză la cei cu
deficit de glucozo6fosfatdehidrogenază

Săruri aur (i.m.) 50 mg/ 3­6 luni rash , stomatită, proteinurie,Utilizare exterm de
săptămână mielosupresie, trombocitopenie rar
Săruri aur (oral) 3­6 mg/zi 4­6 luni diaree (frecvent) + cele de la săruri aur Practic nu se mai
(i.m.) folosesc
Azathioprina 50­150 mg/zi 2­3 luni mielosupresie, hepatotoxicitate,
intoleranţă digestivă, limfom, rash
D­penicilamină 250­750 mg/zi 3­6 luni rash, stomatită, disgeuzie, proteinurie, Nu se mai
mielosu­presie, boli autoimune foloseşte
Ciclosporina A 2,5­5 mg/kg/zi 1­2 luni hipertensiune arterială, nefrotoxicitate,
hepatocitoliză, rash , hirsutism,
ginecomastie, crize epileptiforme
Ciclofosfamidă 1,5­2,5 1­2 luni mielosupresie, cistită hemoragică,
mg/kg/zi intoleranţă digestivă, infecţii
(p.o.) oportunistice, infertilitate, creşterea
10­15 mg/kg/zi riscului de neoplazii genitourinare,
(PEV la 4­ alopecie, secreţie inadecvată de ADH
6saptamani)

42
11/8/2019

43