16.

Principiile tratamentului hormonal in oncologie:

- Principalele efecte ale hormonilor in cancer - Principalele obiective ale tratamentului hormonal Hormonoterapia antineoplazic reprezint tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii acestora la nivel celular. Terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i eficace pentru acele tumori ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de ctre hormoni (hormono-dependente), precum cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene. Hormonii i exercit efectele biologice prin legarea de sedii celulare de recunoatere specific numite receptori; rspunsul caracteristic implic activarea unei enzime care declaneaz un al doilea mesager celular, ce induce transcripia ARN i sinteza proteic. n funcie de prezena sau absena receptorilor, celulele tumorale pot rspunde la manipularea hormonal. Celula normal, dar i unele celule neoplazice exprim receptori hormonali. Cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii, glucocorticoizii, estrogenii i progesteronul. n cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei n formele difereniate de adenocarcinoame, celula tumoral exprim n mare msur diferii receptori. Estrogenii isi exercita efectul fiziologic in urma legarii de doua proteine nucleare specifice, receptorii estrogenici (RE) alfa (predominanti in glanda mamara si aparatul genital) si beta. Complexele estrogen-receptor (CER) formeaza ulterior homodimeri si interactioneaza cu elemente specifice din regiunea promotoare a genelor responsive din cromatina celulei-int. Dupa legarea de ADN, CER interactioneaza cu mai multi factori de transcriptie, cum ar fi proteinele coactivatoare ale receptorului steroidian (SRC sau p160), initiind producerea mRNA i creterea sintezei proteice n reticulul endoplasmatic. Enzimele, receptorii, si factorii secretori rezultati intervin in reglarea functiilor celulare, cresterii si diferentierii. Astfel, estrogenii induc/favorizeaza proliferarea anumitor celule int, cum ar fi cele mamare epiteliale, dar si cele maligne estrogen-dependente; acest fapt a fost de mult timp demonstrat experimental pe linii celulare multiple de cancer mamar (MCF-7, T47D, ZR-75-1). Din aceste motive, endocrinoterapia este o optiune terapeutic majorin CM cu RE pozitivi. Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) i progesteronici (RP) este un factor esenial n evaluarea cancerelor mamare. Dintre metodele de msurare a RE i RP este preferat actual metoda imunohistochimic (IHC). Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate ( endocrinosensibili)(1). Principiile hormonoterapiei reducerea sau bloacarea aciunii hormonilor implicai n proliferarea celular sau blocheaz legarea legarea hormonilor de receptorul celular rezult inhibarea proliferrii celulare i/ sau inhibiia mori programate Cancerele hormono-sensibile: Hormoni sexuali - cancer de sn, prostat, endometru Cancerul renal, menigioame Hormoni peptidici - tiroid, tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide. Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie (ablative, hormonoprivative), precum castrarea (ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia,

hipofizectomia, sau aditive. Chirurgia, ca metod hormonosupresiv este eficace n cancerele mamare (ovarectomie) i prostatice (orhiectomia subcapsular). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive, precum hipofizectomia i adrenalectomia sunt abandonate astzi i nlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezint receptori estrogenici i progesteronici (RE+ >50 fmoli/mg protein, RPg+) are o mare probabilitate de a rspunde la terapia antiestrogenic cu Tamoxifen. Rspunsurile la terapia hormonal determin diminuarea simptomelor (paliaie) i nu tind s modifice sau s vindece boala. Aceste rspunsuri sunt limitate n timp i amelioreaz numai calitatea vieii. De exemplu, n cancerul de prostat trebuie avut n vedere c : - hormonoterapia nu prelungete supravieuirea - hormonoterapia ablativ chirurgical i medicamentoas se aplic numai n stadiul de boal simptomatic - efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat. Tabelul 5. Tumorile hormonosensibile i mijloacele terapeutice hormonale ___________________________________________________________________
Mijloace hormonale

Tumora

____________________________________________________________________ Cancer mamar ovarectomie antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen) progestine (Megestrol) inhibitori de aromataz (Aminogluthetimid, Anastrazol), inhibitori de LH-RH (Zoladex) Cancer prostatic orhiectomie analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin, Leuprolide) antiandrogeni (Flutamid) estrogeni (Dietilstilbestrol) Cancer endometrial progestine (Megestrol) Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatin (Octreotide) Leucemii limfocitare i limfoame glucocorticoizi (Prednison)

Hormonoterapia supresiv (ablativ) Hormonoterapia ablativ const n suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Ovarectomia chirugical sau radiologic n cancerele mamare i orhiectomia n cancerele prostatice reprezint manevrele hormonoterapice curente. Avantajele acestei metode constau n efectul terapeutic rapid, absena fenomenului de exacerbare simptomatic (flare up), preul de cost sczut. n cancerele mamare avansate, ovarectomia bilateral este echivalent cu castrarea radiologic. Rspunsul depinde de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), rate de rspuns de 60-75% fiind nregistrate n tumorile cu RE+, cu durata medie a rspunsului este de 6 luni. Indicaiile principale ale hormonoterapiei supresive n cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase i pleuro-pulmonare) i cancerele local-avansate la femeile n premenopauz. Ratele de rspuns depind de statusul receptorilor RE (30% din totalitatea cazurilor neselectate). Hormono-responsivitatea este sugerat de evoluia lent a bolii, rspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare i localizrile metastatice extraviscerale

(cutanate i osoase). Rspunsul iniial favorabil este un indicator de endocrinosensibilitate i un argument pentru continuarea hormonoterapiei n caz de recidiv. n cancerul de prostat, orhiectomia bilateral se recomand la pacienii cu metastaze osoase sau cu evoluie loco-regional, manifestat prin tulburri de miciune. Orhiectomia determin scderea rapid cu 95% a nivelelor de testosteron. Dup orhiectomie se obine o ameliorare evident a simptomelor n peste 50% din cazuri i un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este n medie de 9-12 luni (cu extreme care dureaz ani). Castrarea chirurgical la brbat determin o descretere rapid a hormonilor androgeni circulani la un nivel bazal, de referin pentru alte forme de supresie gonadal androgenic. Catrarea chirurgical tinde s fie actual nlocuit de terapia cu analogi de LH-RH care este echivalent unei castrri temporare pe cale medical (4,6). Hormonoterapia aditiv Hormonoterapia aditiv const din utilizarea hormonii sexuali exogeni i derivaii lor de sintez sau compuii nesteroidieni cu efect de antagonizare competitiv sau privativ. I. Hormonoterapia competitiv Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu compui care au o afinitate crescut pentru receptorii hormonali i se substituie hormonilor respectivi, determinnd inhibiia hormonilor tropi hipofizari corespunztori. a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii) Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substane ce pot inhiba proliferarea celular printr-o varietate de mecanisme: blocheaz creterea tumoral mediat prin receptorii estrogeni, blocheaz creterea mediat prin factorii de cretere tumorali (antiangiogenetici i apoptozici). Pn recent, modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). Antiestrogenii (n particular tamoxifen) cresc intervalul liber de boal i supravieuirea general cnd sunt administrai ca tratament adjuvant la paciente n postmenopauz cu receptori estrogeni pozitivi (RE+). n cancerele mamare avansate este utilizat ca linia I de tratament, la pacientele cu RE+ i RPg+ determinnd rate de rspuns de 60-70%. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen a fost incriminat n producerea adenocarcinoamelor endometriale. Rolul antiestrogenilor la femeile n postmenopauz este mai puin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greuri, vrsturi (fenomenul de flare up n primele 2 sptmni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Generaia a II-a de antiestrogeni este reprezentat de: Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant (Faslodex), Droloxifen, Tat-59 i Idoxifen. Toremifenul (Fareston) prezint o afinitate crescut pentru receptorii estrogeni. Pe lng mecanismul de blocant estrogenic, Toremifenul prezint i efecte citostatice pe celulele RE. Doza de 68 mg/zi Toremifen prezint activitate antiestrogenic echivalent cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen care se administreaz o dat pe zi. Efectele secundare sunt asemntoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de cancerogenez uterin. Fulvestrant (Faslodex), antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se leag, blocheaz i accelereaz degradarea receptorilor estrogenici determinnd degradarea i pierderea acestora din celul. Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant inhih complet expresia receptorilor estrogenici. Se administreaz intramuscular la femeile cu cancer mamar local-avansat sau metastatic, hormonodepenente la femeile n postmenopauz n caz de recidiv survenit n timpul sau dup zerapia antiestrogenic adjuvant sau n caz de evoluie sub tratament cu un antiestrogenic. Efecte secundare: simptome constituionale incluznd: bufeuri, edeme periferice, greuri i vrsturi (7).

Antiandrogenii Antiandrogenii sunt utilizai n tratamentul carcinomului de prostat metastazat. Sunt mprii n dou mari categorii: steroidieni i nesteroidieni (puri). a. Antiandrogenii steroidieni sunt obinuit compui progestaionali ce exercit efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen i de supresie a produciei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor. b. Antiandrogenii nesteroidineni sau puri nu suprim gonadotrofinele i testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai atarii nucleare a androgenilor. Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatic reversibil. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentai de Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacienii cu cancere prostatice avansate, dar fr efectele secundare digestive ale Flutamidului, cu semivia de 6 zile, fapt ce face posibil administrarea sa intermitent (6). c.. Progestinele Progestinele exercit o aciune indirect asupra axului hipotalamo-hipofizar (ce const n inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) i o aciune direct (de inhibare a proliferrii celulare). Progestinele, n particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate important n tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a i a III-a de tratament) i carcinoamelor endometriale i au de asemenea unele rezultate n cancerele ovariene i prostatice. Progestinele au fost utilizate i n tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de rspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determin o cretere a apetitului i ctig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate i n terapia simptomatic. Progestinele determin efecte secundare precum feminizarea (mai puin ca DES), obezitatea i unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal, Provera) i Megestrol acetat (Megace). d. Estrogenii Estrogenii au fost folosii mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile n postmenopauz, i n cancerele de prostat metastazate. Utilizarea acestora este restrns datorit efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate n cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen. n cancerele de prostat, medicaia estrogenic de uz curent este reprezentat de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) i Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant). e). Androgenii Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar este necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia hormonilor gonadotrofinici hipofizari i producia crescut de estrogeni. Androgenii blocheaz receptorii estrogenici la concentraii de 1000 ori mai crescute dect estrogenii. Androgenii sunt utilizai astzi excepional n tratamentul cancerelor mamare, datorit efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) i rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone), metiltestosterone (Oreton) i fluoximestron (Halotestin)(6,7). II. Hormonoterapia privativ Hormonoterapia privativ determin o blocare a surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari, fie prin acelai mecanism de reglare (analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici). A. Inhibitori ai funciei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)

Analogii Gn-RH determin o form de castrare chimic, ce poate fi reversibil dac se aplic o perioad limitat de timp (obinuit sub un an). Acetia determin o faz iniial de stimulare (fenomenul de flare up) ce const n exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boal prostatic diseminat, manifestat prin creterea durerilor osoase (10-30% din cazuri, ce dureaz 1-2 sptmni), ulterior producndu-se inhibiia i supresia sensibilitii hipofizei. Scderea nivelului testosteronului i estrogenilor este asemntoare cu cea obinut prin castrare. Indicaiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostat avansate, cancerele mamare avansate la femeile n premenopauz. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul, Triptorelina. B. Inhibitori ai suprarenalei i inhibiia aromatazei Androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n estrogeni sub aciunea enzimei aromataza, ce se gsete nu numai n suprarenale, ci i n alte esuturi, precum ovare, gland mamar, muchi, esut adipos. Inhibitorii de aromataz determin o suprarenalectomie chimic i, n acelai timp, blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. Dintre antiaromataze sunt citate: a) Inhibitorii nesteroidieni de generaia I (Aminoglutetimid) blocheaz conversia colesterolului n delta-5-pregnenolon prin inhibiia competitiv a citocromului P450. Aminoglutetimida acioneaz ca o etap precoce n inhibiia steroidogenezei adrenale afectnd producerea de aldosteron, cortizol i androgeni; blocheaz aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizat ca tratament hormonal de linia II sau III n cancerele mamare cu metastaze (n special osoase). Trebuie administrat n asociere cu Hidrocortizon i este necesar monitorizarea electroliilor. Inhibitorii de generaia II (Fadrazol) i de generaia III (Anastrazol, Arimidex, Letrozol) opereaz o inhibiie mai selectiv asupra aromatazei i nu necesit administrarea asociat de hidrocortizon. b) Inhibitorii steroidieni de generaia II (Formesatan) i de generaia III (Exemestan) determin ca efecte secundare: rash cutanat, somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie, febr. Inhibitorii de aromataz ( IA) de generaia a III-a au fost aprobai ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, n postmenopuaz i, mai recent ca tratament n staiile localizate de cancere mamare. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat c IA sunt cel puin la fel de eficace n tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi (13). Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450 17alphahydroxylase-17,20-lyase (CYP17) care a demonstrat capacitatea de a inhiba selectiv enzima int care determin sinteza de testosteron att n glandele suprarenale ct i n testicul. Studiile clinice au demonstrat c blocarea CYP17 prin abirateron acetat determin activitate antitumoral semnificativ n cancerele de prostat metastazarte i rezistente la terapiile cu antiestrogeni. Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni - dup tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se administreaz hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secreia hipofizar de TSH (care reprezint un factor de cretere pentru carcinoamele tiroidiene) i totodat n scop substitutiv. Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid acetat [Sandostatin],dozele uzuale fiind de 50 g S.C. x 2/zi. Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai n tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifest prin sindromul carcinoid; reprezint tratamentul de elecie pentru pacienii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatic poate surveni n peste 80% din cazuri la pacienii ntodeauna este asociat cu reducerea concentraiilor plasmatice de indicnd o aciune direct a analogilor de statin asupra

intestinului subire. Analogii de somatostatin sunt utilizai pe baza identificrii receptorilor pentru somatostatin n 80-90% dintre tumorile neuroendocrine. n general, analogii de somatostatin determin ameliorarea simptomatic (diaree, flush) la 70% dintre pacieni, i reducerea cu 50% a secreiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacieni. Doar un numr limitat de pacieni au prezentat regresie tumoral parial dup tratament, i numai cteva cazuri remisiune complet. Totui, muli pacieni prezint boal stabil, cu ameliorare simptomatic. Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid Octreotid este disponibil n dou forme: cu eliberare rapid ( Octreotid acetat-Sandostatin i Lanreotide i fprmele cu eliberare lent: Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil n 3 doze de 10, 20 i 30mg. Octreotid (Sandostatin) n doza iniial de 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate n funcie de simptomele pacientului!) determin rspunsuri clinice simptomatice n 60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din cazuri. Dozele eficace trebuie titrate n funcie de pacient, dozele trebuie titrate n funcie de simptomele pacientului. Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lent (Sandostatin LAR) 20-30 mg/lun I.M. sau somatotubulin (Somatuline Autogel) 60-120 mg/lun I.M. prezint o eficacitate echivalent cu octreotid cu eliberare rapid. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n studiile clinice. SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinic; prezint un timp de njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 i 3 [1,4,7]. Corticoterapia - prezint indicaii multiple n oncologie, precum: - n leucemii i limfoame intr n alctuirea schemelor de tratamente citostatice (efecte limfolitice) n tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice - metastaze cerebrale i sindrom de compresiune de ven cav superioar - hipercalcemii - efect antiemetic sau de potenare a medicaiei antiemetice - n tratamentele de susinere Hormonoterapia metabolic Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil anorexia i caexia la pacienii neoplazici n fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen sintetic) n doze reduse determin efecte somatice favorabile la pacienii de sex masculin, fr contraindicaii oncologice sau urologice . Idei-cheie Terapia sistemic n cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia molecular intit, imunoterapia. Istoria oncologiei medicale a nceput odat cu descoperirea medicaiei chimioterapice citotoxice. Istoric, chimioterapia citotoxic a fost utilizat ca tratament principal, dup eecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei extinzndu-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia neoadjuvant) i boala rezecabil chirurgical dar cu risc crescut de metastazare ( chimioterapia adjuvant). Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazeaz pe diferena cineticii creterii tumorale dintre celulele tumorale i cele normale, chimioterapia fiind activ asupra

esuturilor cu rat crescut de cretere celular precum, n general, tumorile maligne; lipsa unei specifiiti absolute asupra esuturilor normale determin un grad de toxicitate asupra esuturilor normale,n special cele cu un tourn-over rapid ( mduva hematogen, mucoase, tegumente i fanere, gonade). Obstacolele eseniale n aciunea chimioterapiei anticanceroase se datoreaz: dezvoltrii fenomenului de chimiorezisten i toxicitii secundare asupra esuturilor normale. Cea mai frecvent utilizare a chimioterapiei anticanceroase este n managementul bolii avansate i metastatice. Dei curativ pentru mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizat curent n boala metastatic. Chimioterapia adjuvant este extensia logic a utilizrii chimioterapiei la pacienii care rmn cu risc crescut de recidiv sau metastazare dup ce boala malign local detectabil clinic a fost eradicat. La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei naintea oricrui alt tratament anticancros (terapie neoadjuvant) poate determina creterea supravieuirii i/ sau conservarea oraganului afectat i/sau a funciei sale. Alegerea chimioterapiei va ine cont de: vrsta pacientului, status-ul de performan, statusul nutriional, terapia prealabil, farmacogenomic i prezena comorbiditilor. Principiile selecei chimioterapicelor includ: caracteristiile individuale ale agenilor citostatici, calea de adminstrare i profilul toxic; informaiile cu privire la agenii chimioterapici citotoxici include: clasa farmacologic, mecanismul de aciune, forma de dozaj, interaciunile medicamentoase, farmacocinetica, indicaiile metabolice i profilul de toxicitate. Terapia hormonal a cancerelor este un mijloc important i eficace n tratamentul tumorilor hormonosensibile, cu intenie n special paliativ i cu durat limitat n timp, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii acestora la nivel celular. Terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i eficace pentru acele tumori ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de ctre hormoni (hormono-dependente), precum: cancerele mamare i prostatice.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Goetz MP, Erlichman Ch, Kholi M, Loprizi CL. Endocrine maniplulation. In DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:508- 521. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 385- 456. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15 -30. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidencebased approach: Springe, New York 2006: 14- 40. Skeel RT (ed) Handbook of cancer chemotherapy. Seventh edition, Wolter Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2007: 53-169. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 449- 483. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haeganu, Cluj Napoca 2007: 118-138.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii i practic. Editura Kalos, iai 2005: 3 -75. Casciato DA, Territo MC (eds) Manual of clinical oncology. Sith edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 46- 99. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M (eds) Oxford Handbok of Oncology , second edition, Oxford University Press 2009: 99- 178. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. Forth edition, McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 431-452. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In Perry MC (ed) The chemotherapy source book. 4th edition, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &Wilkins 2008: 30-36. Wilkes GM, Barton-Burke M.(eds) 2009 Oncology Nursing Drug Handbook. Jones and Bartlett Publishers, Sudbury Massachusetts 2009: 2-329. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 408- 429.