14.

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI N ONCOLOGIE - Definitia si scopurile radioterapiei in oncologie - Tipuri si surse de radiatii utilizate - Marimi si unitati de masura in radioterapie - Bazele fizice si biologice ale radioterapiei - Tipuri de iradiere - Incidentele si complicatiile radioterapiei Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor ionizante n scopuri terapeutice, la pacienii cu cancere i alte boli. Radioterapia este o disciplin clinic i tiinific dedicat tratamentului pacienilor cu cancer cu radiaii ionizate singure sau n asociai cu alte modaliti terapeutice, studiului bazelor fizice i biologice ale radioterapiei i formrii profesionitilor n domeniu. Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt acele radiaii care sunt capabile s produc ioni la trecerea printr-un mediu. Printre mijloacele terpeutice eseniale n cancere, radioterapia i chirurgia asigur controlul loco-regional n timp ce chimioterapia se adreseaz meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator. Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaie ntr-un volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe esuturile sntoase de vecintate, avnd ca rezultat: eradicarea tumori, creterea calitii vieii i prelungirea supravieuirii cu efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lng rolul curativ, radioterapia joac un rol paliativ n prevenia sau paliaia eficace sau prevenirea unor simptome precum: durerea, restaurarea funciei luminale ( dezobstrucie), integritatea scheletului i a organelor cu morbiditate minim. Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al cancerului, 5060% din pacieni beneficiaz de radioterapie n timpul bolii, 40-50% fiind curabili n condiiile n care tratamentul sistemic este ineficace n majoritatea tumorilor solide. Exist o relaie strns ntre controlul local i supravieuire. Dei nu ntotdeauna controlul local conduce la vindecare, se pot obine supravieuiri pe termen lung la un numr important de pacieni. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibil existena tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului i a funciei sale. Comparnd chirurgia cu radioterapia, se poate observa c efecte curative mai mari sunt obinute prin asocierea metodelor. Prima utilizare terapeutic a radiailor dateaz din 1896, aproape imediat dup descoperirea radiaiilor X. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat s joace un rol semnificativ n tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice i conceput actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de care pot beneficia mai mult de 50% din pacienii cu boal malign.

Radioterapeutul este un clinician oncolog specializat n ratamentul cancerului cu radiaii. Sarcinile radioteraptului includ stabiliea riscului i beneficiului tratamentului cu radiaii propus, desemneaz i controleaz procesul tratamentului, supravegheaz i trateaz efectele secundare i continu monitorizarea stausului pacienilor n cursul radioterapiei. 1. Bazele fizico- chimice ale aciunii radiaiilor Efectele biologice ale radiaiilor att asupra esuturilor sntoase ct i asupra celulelor tumorale se bazeaz pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec. Surse de radiaii Radiaile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT) care determin ejecia unor electroni orbitari avnd ca rezultat ionizarea atomilor i moleculelor. Radiaile ionizante se pot mpri n dou mari categorii: electromagnetice i corpusculare. I. I.Radiaiile electromagnetice dup modul de producere se mpart n: - fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori liniari, betatroane, ciclotroane. - raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137). Cea mai frecvent form de radiaie electromagnetic utilizat actual sunt fotonii sau radiaiile x. Similar cu distincia dintre radiaile-x i , termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiaia produs de dispozitive iar particulele descriu electronii emii de izotopii radioactivi II. Radiaiil corpusculare utilizate n radioterapie sunt: electronii, protonii, neutronii, pimezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Acestea sunt utilizate n numai cteva centre specializate din lume. Protonii (p) neutronii (n), particulele , mezonii i ionii grei ( nuclee de carbon, neon sau argon) sunt particule de cel puin 2000 de ori mai grele ca electronii.Cu excepia neutronilor (lipsii de sarcin electric), celelalte particule pot fi accelerate prin cmpuri electromagnetice, n instalaii complexe. Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identic: este mai mic pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), n timp ce radiaiile corpusculare ( neutroni alfa) determin un numr mai mare de ionizri. Energia cedat de un fascicul corespunde numrului de ionizri produse, n functie de care radiaiile sunt caracterizate prin transfer liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportat pe unitatea de lungime a radiaiei, echivalent cu ct de frecvent un tip de radiaii determin ionizri n esutul pe care l traverseaz. Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se apreciaz prin calculul dozei absorbite care reprezint cantitatea de energie absorbit raportat la unitatea de mas. Nivelul de energie depozitat n esuturi este definit de doza absorbit msurat n unitatea numit gray ( 1 Gy = 1 joule / KG). n prezent, unitatea de msur utilizat este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbit de 1 Joule/Kg). Unitatea de doz este Grayul (Gy) care este definit ca i cantitatea de energie de 1 Joule depozitat 1 Kg de esut. Doza de radiaii corespunde densitii masice a energiei absorbite i se msoar n Gray ( Gy) unitate echivalent cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizri/gram ap. Vechea unitate de msur este numit rad este echivalent cu 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy). Tipurile de radiaii utilizate frecvent n clinic sunt: 1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de energie utilizat pentru RT include radiaiile-x, care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar (LINAC) sau radiaii- care sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii

interacioneaz cu materia difereniat: de la energiile joase la energiile nalte, mecanismul de aciune variaz de la efectul fotoelectric, efectul Compton al generrii de perechi de electroni.
Pentru energii mai mari (200kV-2MV) absoria fotonilor se realizeaz prin efect Compton, cu smulgerea unui electron periferic, cruia i transfer doar o parte din energia sa, fotonul continundu-i traiectoria, deviat cu energie diminuat, dar capabil a elibera ali electroni prin legturi succesive, electronii secundari fiind responsabili de efectele biologice.

Electroni sau particulele , nencrcate electric a cror energie se disipeaz lent atunci cnd intr n corpul uman. Electronii sunt n prezent cea mai larg utilizat form de radiaie pentru tumorile superficiale. Electronii care sunt sunt produi de acceleratoarele liniare standard pot penetra n jur de 6cm n esuturi i, astfel sunt foarte eficace n tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate, ganglionii superficiali, cancerul analk sau vulvar.

Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie nalt de megavoltaj (sau milioane de electroni-voli - MeV), energii cu mult mai mari dect cele utilizate n radiobiologia diagnostic. n general, cu ct energia facicolului de fotoni este mai mare, cu att mai mare este nivelul de penetraie n esuturi i cu att mai mare este efectul de protecie (skin-sparing) a pielii de dermatit radic! 2. Fasciculele de electroni i disperseaz rapid energia imediat ce intr n esuturi. Din acest motiv, prezint o penetraie n proufunzimea esuturilor mai redus i , n general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Efectul biologic este dependent de energia acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni.

3. Alte particule de radiaii utilizate n RT includ: protonii, neutronii i ioni grei, precum anionii de carbon. Ionii grei prezint un TLE crescut i sunt dens ionizante comparativ cu TLE sczut ( fotoni, electroni) care sunt slab ionizante. n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joas (50150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate, mpreun cu fasciculele de electroni, n cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mic.
Neutronii sunt particule grele, neutre produse de o varietate de dispozitive. Cea mai frecvent surs de neutroni este prin acceleararea protonilor pentru a lovi o int de beriliu. Neutronii i protonii prezint o eficacitate biologic relativ (relative biological efectiveness -RBE) crescut comparativ cu fotonii ceea ce presupune o eficacitate de a ucide celulele tumorale mai crescut. Neutronii se obin n reactoare nucleare prin procese de fisiune sau dezintegrare ori prin bombardare cu particule alfa sau protoni a unei specifice ( ex. beriliu). Iradierea cu neutroni a atras n anii 1980 bazat pe principiul c aceasta ar fi mai eficace dect protonii mpotriva celulelor hipoxice, responsabile pentru radiorezistena tumorilor. Eficacitatea terapiei cu neutroni a fost limitat de dificultile iniiale privind colimarea i direcionarea, n ciuda rolului n tratamentul unor tumori refractarea. Experiena privind iradierea cu neutroni este limitat la cteva centre datorit preului de cost crescut n producerea i ntreinerea instalaiilor de neutroni. Studiile clinice n curs investigheaz alte domenii n care neutonii ar prezenta avantaje asupra iradierii cu protoni.

Dispozitive de producere a radiaiilor Numeroase tipuri de radiaii sunt utilizate n tratamentul tumorilor benigne i maligne. Cea mai frecvent form de iradiere utilizat este iradierea extern cu fotoni sau electroni. Fotonii sunt radiaii-x sau radiaii- i pot fi considerate pachete de energie care transfer energia pe msura ce traverseaz materia. Termenul de radiaii x este utilizat pentru a descrie radiaia produs de dispozitive speciale, n timp ce radiaiile- sunt emise de izotopi radioactivi. n radioterapia actual, radiaiile x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj potenial sau kV), supeficiale (50-150kV), ortovoltaj ( 150-500kV) i acceleratori liniari ( 4-

25 milioane de voli sau V). Radiaiile-X msurate n kV prezint o utilizare limitat n tratamentul esuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor de kV sunt n scdere n ultimii ani. Sunt puine uniti actuale care menin dispozitivele cu radiaii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata inte tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejrii pielii. Cea mai frecvent surs de radiaii externe este Cobaltul 60 (C0-60). Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat in teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60 determin formarea de radiaii cu energie de aproximativ de 1,2 megavoli (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design, foarte robuste astfel nct au revoluionat practica radioterapiei i au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele tind s fie actual nlocuite de acceleratoarele liniare, datorit dificultii de depozitare a deeurilor radioactive i necesitii recalculrii sursei epuizate. Actual, cobaltul 60 mai este utilizat pentru paliaie n radiochirurgia stereotaxic cu gamma knife ( leziuni mici cerebrale) i brahiterapia ( a se vedea mai jos). Acceleratorul liniar Radioterapia modern este administrat printr-un dispozitiv complex numit acceleratorul liniar. Acesta se bazeaz principul accelerrii electronilor pn la o frecven de 3000 de megacicli/secund i sunt apoi intii pe o int de oel de tungsten. Electronii ncrcai negativ sunt apoi respini de electrnii orbitali ai intei de tungsten i fiind defelectai, schimb direcia i pierd energie. Conform legii lui Newton de conservare a energei, energia pierdut prin deflecia electronului este convertit ntr-o alt form de energie, numit radiaie x. Radiaiile x ( fotonii) obinute sunt aruncai nafara capului spre pacient. Sunt multe tipuri de colimatori (wedges, compensatori i blocurii de plumb) care plasai ntre accelerator i pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de radiaii n scopul principal de a inti esuturile maligne ( tumora) i a proteja n ct mai mare msur esuturile normale. Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu penetraie profund n esuturi i electroni cu energie ntre 3-30MeV utilizai n terapia superficial i semiprofund. Principiul de funcionare const n accelerarea multipl succesiv a electronilor emii de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea se face n trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecven i putere mare, n caviti rezonante, pn aproape de viteza luminii. Dac fascicolul de electroni lovete o int de tungsten se obin fotoni X. Un alt tip de radiaii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni, obinut cnd faciculul de electroni lovete o folie special care mprtie electronii pentru utilizare terapeutic. Electronii sunt utilizai pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeaie) sau ca suplimentare n patul tumoral ( ex. cancerul mamar).

Acceeratoarele liniare moderne utilizeaz microunde (cu o frecven de ~3000MHz) pentru a accelera electroni la energii foarte crescute. Aceti electroni lovesc o int ( obinuit tungsten) pentru a produce facicole de radiaii-x prin efect bremsstrtrahlung. Fasciculul de radiaii x este flattened cu un filtru astfel nct facicolul devine uniform, i configurat cu ajutorul unor colimatori astfel nct mrimea filtrului devine adecvat intei de iradiat.

II. Bazele biologice ale radioterapiei Interaciunea radiaiilor X cu materia Radiaiile X interacioneaz cu materia prin mai multe procese diferite. Probabilitatea fiecrui tip de interaciuni depinde de compoziia materiei i de energia radiaiilr-x utilizat. Aceste interaciuni pot determina ca fotonii ( radiaii x) s fie nlturate din fasciculul n micare rapid determinnd un efect de atenuare care n termeni nseamn scderea intensitii

depozitrii dozei. Sunt cinci posibile tipuri de interaciuni descrise ale radiaiilor-x: 1) schimbarea coerent a direciei fasciculului, 2) efectul fotoelectric, 3) efectul Compton, 4) producerea de perechi, 5) fotodezintgrarea. Mecanismele i consecinele aciunii radiaiilor ionizante Radioterapia (RT), n oricare din formele sale reprezint radiaie ionizant deoarece energia transferat prin RT esuturilor este suficient s determine smulgerea unui electron orbital din cmpul nucleului i apariia unui electron liber i a unui atom (molecul) ionizat(), ambele fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor forma legturi chimice cu diveri atomi sau molecule, genernd radicali liberi care vor atca legturi ale ADN sau alte structuri chie celulare determinnd leziuni letale. Radiaia este administrat n celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x, raze gama) sau particule protoni, neutroni, electroni). Cnd fotonii sau particulele interacioneaz cu materialul biologic determin ionizarea care poate interaciona direct sau indirect cu constituentele majore celulare. ADN cromozomial este inta critic a pentru efectele biologice ale radiaiilor. Msurarea leziunior ADN dup radioterapie se coreleaz strns cu letalitatea celular. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dac radiaia este absorbit direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizai i pot rezulta leziuni. Acesta este numit efectul direct al radiaiilor. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ redus n celul, leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct de lezare a ADN de ctre protoni i neutroni se face datorit transferului liniar de energie (LET-liniar transfer energy) nalt. Mai frecvent, moleculele de ap nconjurtoare ADN (esuturile conin 80% ap) sunt ionizate de radiaii. Ionizarea apei determin radicali liberi de hidroxil, hidrogen peroxid, electroni hidratai i ali radicali liberi de oxigen care fiind nali reactivi, cu via suficient de lung s interacioneze cu ADN din cromozomi i s determine leziuni. Acest mecanism este denumit lezare indirect. Mecanismul major alterrii ADN indus de radiaiile x este denumit LET sczut. Deoarece 80% din compoziia celulei este reprezentat de ap, sugereaz c mecanismul indirect de lezare a ADN este mai frecvent. Modificrile radioinduse la nivel celular sunt rupturi uni- sau bicatenare ale ADN, modificri de permeabilitate membranar, alteri ale reticulului endoplasmatic sau ribozomilor. Mecanismele directe i indirete de lezare a ADN determin rupturi ale legturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului ntreg sau ruptura complet a uneia sau ambelor catene de ADN. Radiaile ionizante determin rupturi simple, unicatenare (SSBsimple strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double strand break) ale ADN, modificri ale glucidelor i legturilor ADN-protein i ADN-ADN. O ruptur dublu catenar ( DSB) nereparat poate conduce la moartea celulei! Rupturile unicatenare sunt relativ uor de reparat utiliznd lanul ADN opus ca matrice. Efectul major de distrugere celular este provocat de rupturile dublu-catenare ( DSB). DSB reprezint cea mai important leziune care determin moartea celulei. n celule eucariotelor, rupturile dublu-catenare (DSB) pot fi reparate prin dou procese: procesul de reparare prin recombinare homolog (HRR) ce necesit un lan al ADN intact ca participant la procesul de reparare i repararea prin alipirea terminaiilor neomologe ( NHEJ-nonhomologous end joining) care mediaz alipirea termio-terminal. Dac celulele repar cu succes leziunile ADN induse de radiaii, procesul de proliferare se reia. Alternativ, radiaia determin uciderea celulelor canceroase prin trei ci: 1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsec ( dependent de p53) sau pe cale extrinsec 2. Cauznd blocarea permanent a ciclului celular sau diferenieea terminal 3. Determin moartea celular mitotic prin mitoze aberante rezultnd catastrofa mitotic

III. Bazele clinice ale radioterapei Principii fundamentale de radiobiologie Mecanismele care contribuie la diferenierea rspunsului la dozele fracionate, ntre diferitele feluri de esuturi sunt cunoscute sub forma celor 4 R ai radiobiologiei: repararea, repopularea, redistribuia i reoxigenarea celular. 1. Repararea celular - capacitatea celulelor de a repara leziunile potenial letale induse de RT rmne una dintre dintre cele mai importante diferene de baz ntre esuturile maligne i normale.Reparaia leziunilor ADN apare la cteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de reparare nu este egal pentru toate esuturile; n general, cele cu rspuns lent au capacitate de reparare mai mare dect esuturile maligne sau dect cele cu rspuns rapid. Celulele normale i menin capacitatea crescut de a repara leziunile induse de RT, n timp ce celulele maligne, n general nu prezint aceast capacitate. Cu toate acestea, la anumite praguri de doz a RT, i esuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare, motiv pentru care trebuie atenie la doza critic atins pe esuturile neinvadate tumoral. 2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent dup iniierea RT. esutul tumoral se poate repopula din fraciunea de celule clonogene rmase viabile, observndu-se chiar o accelerare a creterii la dou sptmni de la nceperea tratamentului, prin ameliorarea vascularizaiei locale i factorii de cretere tisulari pe msur ce masa tumoral se reduce. Toate celulele vii prezint proprietatea de a repopula prin cretere clonagenic. Fenomenul este numit repopulare accelera i este stimulat de intervenile citotoxice precum radioterapia, descris n celulele maligne cu cretere rapid i n celulele normale.Fenomenul s-ar datora faptului c un procent de celule sunt distruse de RT, n timp celule restante prezint acces la surse sancvine cu o cretere crescut a fracei de celule restante. Dac progenitorii celulari normali repopuleaz mai adevat dect celulele maligne n cursul RT atunci se poate conta pe un ctig terapeutic prin fracionare. esuturile normale cu rspuns rapid (mucoasa respiratorie i digestiv), se refac cu o rat de repopulare mai mare dect cea a tumorii, aceast diferen determinnd avantajul terapeutic i scderea toxicitii n tratamentele fracionate. Astfel, timpul total de tratament este o variabil clinic important care poate afecta ansa de control local. Cnd celulele canceroase repopuleaz mai rapid protraharea (alungirea) timpului de tratament va fi dezavantajoas. Practic, doza total de RT trebuie completate ct mai devreme posibil, evitndu-se ntreruperile de tratament. 3. Redistribuia n ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprim sensibilitate difereniuat n funcie de fazele ciclulzi celular. Redistribuirea celular se refer la faza ciclului celular n care celulele rezid la un anumit timp. Tumorile se divid n poriuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este mai eficace la joncnea dintre faza G2-M, n timp ce poriunea S1 a ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. Iradierea determin supravieuirea selectiv a celulelor aflate n fazele

radiorezistente. Celulele supravieuitoare i scurteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare i pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile n mitoz i n faza G 2 ; Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este partea cea mai rezistent a ciclului. Dup o fracionare iniial a dozei, celulele aflate n fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardiv a S) pot supravieui i apoi pot progresa n timp ctre faze mai sensibile permind o distrugere mai mare n cursul fraciei urmtoare. Astfel, celulele din esuturi cu ritm crescut de cretere ( ex. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere dect cele cu ritm lent de cretere sau cele dormante ( ex celulele din muchi, schelet). Beneficiile i scopurile exploatrii conceptului de redistribuie celular susin conceptul fracionrii RT. Diviznd doza zilnic de RT pe mai multe sptmni vor crete ansele de a surprinde celulele n poriunea responsiv a ciclului celular, determinnd o mai mare distrugere a celulelor. Ca un corolar, agenii citostatici pot aresta n anumite poriuni ale cicluli celular (ex. tamoxifen) cu posibilitatea teoretic de a reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de studiile clinice. Radiosensibilitatea unei celule este maxima n faza G2 (faza premitotica), minim n faza S (de replicare a ADN) i intermediara n faza G1 (postmitotica). Iradierea determina o ncetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul fiind o ncetinire a mitozei si o "sincronizare" celular. Efectul biologic principal este moartea celular care se produce n momentul ncetrii mitozei ( moartea mitotic sau ntrziat). Celula iradiat poate muri cu ocazia primei mitoze, dup iradiere sau dup un numr variabil de diviziuni, n raprt cu importanta leziunilor produse, respectiv a dozei administrate. 4. Reoxigenarea celular Reoxigenarea celular rmne unul din elementele cele mai critice ale efectelor RT. Lezarea tisular de ctre radiaii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care, la rndul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecintatea imediat. Ionizarea indirect apare cnd radiaiile electromagneice ( razele x) intrnd n esuturile int determin excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Aceti radicali liberi afecteaz direct ADN tumoral determinnd injurii potenial letale. Sursa principal a acestor electroni este concentraia oxigenului circulant tisular iar hipoxia tisular reduce efectul de ucidere celular a RT n multe porinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fracia de celule hipoxice din tumori variind ntre 1-30% pn la 100% din celulele din ascit.n multe localizri tumorale, incluznd colul uterin, tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobin reduc beneficiile RT. Alte dovezi c radicalii liberi sunt bombele inteligent generate de RT sunt derivate din observaiile c atunci cnd antioxidanii ( precum megadoze de vitamina C i E) ingerate concomitent cu RT determin o diminuare a controlului local. Fracionarea permite oxigenului s difuzeze n centrul tumoral hipoxic n intervalul dintre fracii permind unui numr mai mare de celule s fie distruse de ctre tratamemntele subsecvente.

Gradul de oxigenare a tesuturilor ( efectul oxigen) Rspunsul celulelor la radiaiile ionizante este puternc dependent, celulele bine-oxigenate prezentnd o sensibilitate la distrugerea celular de rei ori mau crescut fa de aceleai celule n condiii hipoxice. Micromediul influeneaz rspunsul tumoral la radiaii prin oxigenul molecular. Scdere nivelului de oxigen ( hipoxia) n celulele de cultur, scade efectul de distrugere celular dup radioterapie exprimat prin efectul de stimulare oxigen ( OER- oxigen enhancement ratio). Este cunoscut c celulele in hipoxie sau anoxie sunt mai putin radiosensibile. Oxigenul prezent in celule la momentul iradierii creste efectul acesteia, combinandu-se cu radicalii liberi pentru a forma molecule hiperoxigenate. In tesuturile sntoase, vascularizaia este normal i toate celulele sunt bine oxigenate. Acest fapt nu se ntampl n tumorile unde exist o oxigenare neomogen datorit anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proportionala cu distana ce o separa de capilarul sau nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice in ansamblul tumoral variaza intre 1-50% in functie de tipul histologic si mai ales de volumul tumoral. Procentajul de celule hipoxice creste cu volumul. Hipoxia constituie astfel un factor important de radiorezistenta. Etalarea dozei favorizeaz reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea celulelor hipoxice in zonele bine oxigenate. Radiosensibilitatea depinde de concentraia oxigenului celular: distana celulei fa de capilar (distana de difuziune a O 2 este 120 ), presiune parial de oxigen de 4 mmHg. Hipoxia n esuturi tumorale determin radiorezisten i poate avea dou forme: a) cronic: dac oxigenul nu difuzeaz dect la 120 de vas, n centru rmn ariile de necroz, cronic hipoxice i radiorezistente. Creterea difuziunii oxigenului prin administrarea unui sensibilizator difuzibil este favorabil; b) acut: intermitent n care celulele anoxice vor depinde de perfuzia local; n acest caz, creterea fluxului sanguin local este favorabil prin hipertermie.

Fracionarea elimin celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate devenind radiosensibile. Radiaiile cu TLE crescut elimin efectul oxigen distrugnd att celulele oxigenate ct i pe cele hipoxice. Fracionarea Dou trsturi princpale pot influena eficacitatea dozei de radiaii: fracionarea i timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie. Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere se defineste prin : a.- doza total, exprimat n Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie absorbita de mediul iradiant sau densitatea masic a energiei absorbite. b. -etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n zilele de la debutul la sfrsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale, reactiile acute la radioterapie vor fi cu att mai reduse cu cat etalarea este mai lunga. Etalarea clasic a unui tratament radioterapic const n administreaza unei doze totale de 40 Gy n 4-5 sptmni. Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favoriznd esuturile a caror proliferare este mai rapid i care repopuleaz repede zona iradiat. c.-fractionarea reprezint numarul de fractiuni (edine de iradiere) in care este divizata doza totala. Fracionare a standard n radioterapie este de definit ca administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Aceast fracaionare permite o ans relativ bun de control local i diminuarea leziunilor esuturilor normale ( n funcie de volumul tumoral). Prin modificarea schemelor de fracionare se pot ameliora rezultatele la pacienii cu RT curativ sau se poate simplifica tratamentul pacienilor care primesc terapie paliativ. Dou forme de modificare a fracionrii dozei au fost testate la pacienii n curs de tratament curativ: fracionarea accelerat i hiperfracionarea. Fractionarea n mai multe edinte permite o reparare partial a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o protectie a celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai importanta acumulare a leziunilor datorit

mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de restauratie. Fracionarea accelerat const din administrarea unei doze standard administrate pe ntregul cmp, dimineaa i administrrea unui al doilea tratament pe un cmp limitat ( boost field) dup-amiaza ( concomitent booost). Metoda se poate aplica n cancerele sferei ORL i scurteaz tratamentul de la 7 sptmni la 5 sptmni. n acclerarea fracionat, scopul este completarea iradierii nainte de apariie a fenomenului de proliferare celular tumoral accelerat. Hiperfracionarea este definit de utilizarea a mai mult de o fracie pe zi, cu o doz per fracie care este mai mic de ct cea standard. Hiperfracionarea este ateptat s produc mai puine comlicaii tardive pentru aceleai efecte acute att n esuturile cu rat rapid de diviziune ct i n vele normale. Hiperfracionarea pur ar consta din administrarea unei doze de 1Gy de dou ori pe zi, astfel nct doza total pe zi este de 2 Gy echivalent cu frcionarea standard. n practic, hiperfracionarea, const din administrarea dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce comparativ cu fracionarea standard nseamn doze mai mari administrate naceiai perioad de timp. Efectul gerneral este creterea txicitii aute acute i a rspunsului tumoral fr creterea efectelor tadive ceea ce conduce la creterea ratelor de vindecare. i hiperfracionarea este indicat n cancerele sferei ORL. Hipofracionare se refer la administrarea unui numr mai mic de de fracii mai mari dect cele standard. Hipofracionarea este de ateptat s determine o toxicitate tardiv mai crescut cu acei efect antitumoral. Ca fracionarea standard i hiprfracionarea. Hipofracionarea a fost utilizat clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxiciti tardive crescute, mai puin important la pacieniicu speran de via redus. Riscul major l constituie riscul complicatiilor tardive majore. Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ. II. Bazele clinice ale radioterapiei Evaluarea rspunsului la tratament- radiosensibilitatea si radiocurabilitatea Odat ce RT este terminat, sau n cursul tratamentului, evaluarea rspunsului tumoral este de dorit. Totui, eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaii nu este n relaie direct cu rata de regresie tumoral datorit heterogenicitii cienticii subpoulaiilor tumorale. Ermenii de radiorezisten i radiosensibilitate sunt frecvent utilizai. Termenul de radiosensibilitate semnific sensibilitatea nativ a celulelor la radioterapie. Radioresponsivitatea desemeaz efectul de regresie clinic rapid a tumorii dup doze moderate de radioterapie; aceasta poate fi n functie de de radiosensibilitatea celulelor dar i de cinetica tumoral ( existena relaiei dintre rata de proliferare i rspunsul esuturior normale la radioterapie). Radiocurabilitatea presupune existena relaiei tumor esut normal de asemenea natur nct doze curative de radioterapie s poat fi aplicate obisnuit fr a determina leziuni importante ale esuturilor normale ( de exemplu n cancerele de laringe col uterin, sn i prostat fata de boala Hodgkin i seminoamele testiculare). Doza pentru controlul clinic al unei tumori corespunde dozei necesare pentru a obtine in 90% din cazuri sterlizarea definitiva a tunorii. Aceasta depinde de urmatorii factori : a) volumul tumoral (cu ct volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari ) b) caracterul macrscopic al tumorii; tumorile vegetante sunt mai radiosensibile fata de cele infiltrante c) tipul histologic precizarea gradului de diferentiere histologica (G). Astfel, in functie de tipul histologic exista o radiosensibilitate intrinseca. In baza observatiilor clinice, o ierarhizare

n ordinea radiosensibilitatii tesuturilor este: hemopatiile maligne (leucemii,limfoame, boala Hodgkin) seminoame si disgerminoame, sarcomul Ewing , carcinoamele microcelulare pulmonare, carcinoamele epidermoide cutanate, adenocarcinoamele (endometru, san, digestiv, glande endocrine), sarcoamele de parti moi , osteosarcoamele si melanomul malign( tabel .3.). Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul histologic Tabel 3. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor ______________________________________________________________________
Tip histologic

Doza medie pentru sterlizare tumorala n 90% din cazuri (Gy) ____________________________________________________________________ Leucemia acuta 15-25 Boala Hodgkin 25-35 Limfom non-hodgkin 35-45 Seminom 25-35 Carcinom epidermoid 50-70 Adenocarcinom 50-80 Carcinom urotelial 50-75 Glioblastom 60-80 Sarcom parti moi 55-80 Melanom 60-85 ________________________________________________________________

Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre medicul radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani sunt: Tipul histologic i gradul de difereniere: cu ct tumora este mai nedifereniat cu att este mai radiosensibil (cu att doza util va fi mai sczut) i invers. Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect tumorile infiltrative sau ulcerate. Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza tumoricid este mai crescut. Organele critice: prezena unor organe sensibile la aciunea radiaiilor n apropierea tumorii limiteaz dozele aplicate.

Tipul histologic, volumul tumoral i caracterul macroscopic ofer posibilitatea orientrii asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat n practica curenta. In mod, curent doza poate varia intre 25-75 Gy. Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate nalt, epitelioame cutanate, tumori mici ale sferei ORL. Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt uneori dezamgitoarei n ciuda reputaiei de radiosensibilitate local ( exemplu: cancerele de col uterin, cancerul esofagian, microcelular pulmonar). Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele digestive, cancerele bronsice non-microcelulare, glioblastoamele cerebrale, sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanomul i tumorile testiculare nonseminomatoase. Ocazional se pot obtine sterlizri locale chiar si in tumorile reputate ca radiorezistente cnd iradierea este administrata n scop paleativ. Diferenele de radiocurabilitate ntre tumori cu aceeai origine histologica sunt datorate i altor factori precum: volumul tumoral, gradul de oxigenare, gradul de diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti

4. Utilizarea clinic a radiaiilor Clasificarea metodelor radioterapeutice A. Radioterapia extern: a. radioterapie superficial energie mic (50-150 keV)

b. radioterapie convenional energii ntre 150-500 keV; c. radioterapie de mare energie: i. telegammaterapie (60Co, 137Ce) - radiaii de 1,17-1,20 MeV; ii. accelerator liniar - radiaii X cu energie 4-40 MeV; - fascicule de electroni 6-20 MeV iii. ciclotron radiaii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee Heliu etc.); B. Brahiterapia: a. de contact: i. endocavitar (col uterin); ii. endoluminal (bronii); iii. intraluminal (intravascular); b. interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi; C. Radioterapia metabolic: injectarea endovenoas a unor radionuclizi legai de o molecul care se fixeaz preponderent n esutul int (neoplasme tiroidiene). 5. Aplicaiil clinice ale tipurilor de radioterapie. A. Radioterapia extern Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de o surs aflat la o distan oarecare de acesta. n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joas (50150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate n cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mic. Electronii sunt actual cea mai frecvent form de radiaie pentru tumorile supeficiale. Electronii sunt produi de un accelerator standard liniar i pot penetra la circa 6 cm n profunzime i din acest motiv sunt foarte eficace n tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, dup lumpectomie n cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex. ganglionii inghinali n cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrrii n profunzime poate bine controlat de facicolul de iradiere, este posibil a se trata o mic parte a nului, protejnd plmnul sau adenopatiile latero-cervicale dar nu i coloana vertebral care se gsete la civa centimetri mai profund. Prncipala form de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii. B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia) Brahiterapia ( grecescul. brahy- distan scurt) este o form de tratament care utilizeaz plasarea direct a unor surse radioactive sau materiale n interiorul tumorii (brahiterapia interstiial) sau n interiorul corpului sau a cavitilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive cu semivia scurt) sau temoprar (ntr-una sau mai multe aplicaii). Practic brahiterapia const din utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive plasate n contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare n plin tumor (brahiterapia interstiial), sau n contact cu tumora prin aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronii, esofag, rect ci biliare), respectiv pe suprafaa leziunii (coroid, cutanat). -curieterapia de contact. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care emit n jur (prin dezintegrare) radiaii cu energii cuprinse 0,66-1,07 MeV. Brahiterapia poate fi administrat prin implant permanent sau temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metod unic sau asociat cu radioterapia extern.

Avantajul brahiterapiei este acela c doza de la surs scade rapid ( proporional cu pratul distanei). Aceast tehnic ofer potenialul administrrii unor doze mai crescute n tumor dect radioterapia extern. Dezavantajele includ faptl c sursele sunt plasate n corpul pacientului creaz disconfort i doza administrat n tumor este heterogen. Brahiterapia interstiial Sursele radioactive selectate sunt inserate n esuturi de exemplu: cavitatea oral, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizat este iridium 192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate n sisteme precum manchester sau Paris, ultimul prezentnd un avantaj mai mare pentru radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor prilor din volumul de iradiat n cadrul dozei de 10% din doza precris. Aceast form de brahiterapie poate fi submprit n dou tipuri: a) permanent, n care sursele selectate rmn n interiorul corpului pacientului i b) temporar n care sursele sunt nlturate din organism dup tratament. Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de pri moi, carcinoaele scuamoase ale cavitii oorale. n tratamentul cancerului de prostat, seminele radioactive ( ex. iodina 125) de mrimea bobului de orez rmn n zona de iradiat ( prostat) permanent. Cu timpul, poate apare migrarea granulelor radioactive. C. Radioterapia cu izotopi (metabolic) Utilizeaz izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezint afinitate de fixare selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de radiaii determin efectele clinice terapeutice urmrite. Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea I.V. de Stroniu89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene difereniate i a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.
A. Iradierea i chirurgia B. Iradierea i chimioterapia C. Terapia sistemic intit cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide therapy)

Combinarea modalitilor terapeutice

Scopurile radioterapei Utilizarea clinic a rardioterapiei este un proces complex care implic numeroi profesioniti i o varitater de funciuni interconectate. Scopul terapiei tebuie definit la debutul tratamentului. Curativ- cnd radioterapia este aleas pentru a maximaliza ansa de control tumoral fr a determina o toxicitate inaceptabil. Radioterapia este adesea utilizat cu intenie curativ pentru tumorile localizate; decizia de a utiliza chirurgia sau RT implic factori care depind de tumoare ( ex. dac tumora este rezecabil fr un compromis serios al funciei ?) i de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru intervenia chirurgical?). Radioterapia poate contribui la vindecarea pacienilor cnd este utilizat ca adjuvant, atunci cnd riscul de recidiv dup chirurgia curativ ( radical sau conservativ) este crescut ( tumori mari, cu invazie ganglionar). Radioterapeuii trebuie s fie capabili s cntreasc riscurile complicaiilor acute i cronice cu scopul de eradica boala malign. n terapia curativ, unele efecte secundare, dei indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera radioterapia curativ n conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimio-radioterapei pentru a nlocui laringectomia total n tratamentul cancerelor laringiene avansate). Paliative- n situaia absenei speranei de vindecare, de supravieuire pe termern lung; astfel tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoac disconfort sau a aunor condiii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire a

pacientului. n tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, n paliaia tumorilor solide este necesar utilizarea unor doze crescute de radioterapie (7580% din dozele curative) pentru a obine controlul tumorii i o supravieuire mai lung. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie n paliaie (ex. pacienii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul paliativ al RT est bine ilustrat n tratamentul metastazelor osoase dureroase i cu risc de fractur ca i n scop de: citoreducie a masei tumorale, obinerea unei perioade fr simptome (durere, obstrucie, hemoragii), supravieuire prelungit, confortabil.
A. Radioterapia singur

Radioterapia n practica clinic

Cele mai frecvente indicaii ale radioterapiei curative sunt: -boala Hodgkin, stadiile I i II A; -cancerele laringelui; -cancerele de col uterin; -cancer de prostat; -tumorile seminomatoase testiculare stadiile I i IIA; -cancerul rectal i canal anal; -cancerul pielii ( cu excepia melanoamelor). Principalele recomandri ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute ntrun volum tumoral redus, ntr-un timp scurt (2-7 zile) sunt: -cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin); - cancerele mamare dup tratamentul chirurgical consevator; - cancerele ORL (limb, planeu bucal, orofaringe); - cancerele de vezic urinar; - cancerele pielii n anumite zone; - cancerele bronice endoluminale; - cancerele esofagiene. B. n asociaie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-,postoperatorie i intraoperatorie. Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvant) Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt: - sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile de a fi dizlocate i nsmnate cu ocazia interveniei chirurgicale. - reducerea riscului diseminrii tumorale n cursul interveniei chirugicale. - reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecia ulterioar. Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt: - modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic i aprecierea mai dificil a factorilor prognostici: pacientul este iradiat naintea unei stadializari posibile la momentul explorrii chirurgicale. - ntrzierea interveniei chirugicale cu riscul de a lsa s evolueze leziunea tumoral nedetectabil la bilanul iniial i aflat n afara cmpurilor de iradiere. - creterea riscului complicaiilor postoperatorii: ntrzierea cicatrizrii plgilor postoperatorii, fibroza, limforagie postradic; dac intervalul de timp ntre radioterapie i chirurgie depete 2 luni modificrile vasculare sunt definitive i fibroza postradic reprezint un factor defavorabil pentru intervenie. Este demonstrat astzi c o doz de 40-45Gy preoperatorie, nu mpiedic mult gestul chirurgical, dei uneori implic o ntrziere a cicatrizrii. Radioterapia postoperatorie (adjuvant)

Prezint o serie de avantaje precum: indicaie mai precis, n funcie de datele explorrii chirurgicale i anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatrile chirugicale i uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice), se poate administra dup cicatrizarea plgii i exclude acel grup de pacieni ce nu ar prezenta un beneficiu datorit absenei radiosensibilitii sau indicaiei radioterapiei postoperatorii. Dezavantajele acestei proceduri sunt: absena efectului asupra nsmnrii celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaiei tumorale i creterea riscului de radiorezisten, posibilitatea riscului complicaiilor postradioterapie pelvin i abdominal (alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase limfatice i suferina trunchiurilor venoase). Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa de operaie a unor tumori profunde dup expunerea chirugical. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu electroni sau fotoni i necesit un echipament particular: sal de operaie apropiat de sala de iradiere, condiii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziti, radioterapeui. Indicaiile sale rmn nc experimentale pentru cancerele de stomac i rect. C. n asociaie cu chimioterapia Asocierea chimio-radioterapiei n tumorile solide poate fi: 1. Secvenial, n care crete att controlul local, ct i cel sistemic: neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile pediatrice, n limfoame n scopul creterii controlului local. 2. Concomitent, favorabil n cancerul anal, vezical, localizri ORL i sarcoamele de pri moi; Radiosensibilitatea Radiosensibilizatorii se refer la creterea rspunsului clinic a unei tumori prin utilizarea unor combinaii de ageni administrai concomitent cu RT. Aproape fiecare citostatic citotoxic prezint capacitatea de a sensibiliza tumorile la aciunea RT, dar noiii ageni moleculari (molecular targeted therapy) i unele citostaticelre nu cresc rspunsul la chimioterapie.

Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt: antraciclinele, srurile de platin, posibil taxanii i gemcitabina. Mecanismul prin care chimioterapia ar induce sensibilizarea la RT ar fi determinat prin incorporarea pirimidinelor halogenate n ADN tumoral care mpiedic repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indcat numai substituii succesive la nivelul ADN poate induce acest tip de injurii, astfel c cel mai eficace efect de radiosensibilizare aparecnd agentul sistemic este administrat concomitent cu RT, timp de mai multe cicluri naintea RT. Administrarea concomitent a chimio-radioterapei

Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei prin: - efectul de radiopotenializare - mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de radioterapie (RT) - efectul de radiosensibilizare - creterea radiosensibilitii celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente - efectul de cooperare spaial - eliminarea celulor tumorale aflate n afara volumului iradiat. Practic exist dou modaliti de asociere CHT-RT: secvenial i concomitent. Cooperarea spaial se refer la puncte de atac diferite local sau la distan (controlul heterotopic) i, concomitent, n acelai loc (controlul idiotopic). Chimioterapia poate steriliza extensia microscopic din afara volumului iradiat, iar radioterapia poate steriliza celulele tumorale din focarele sanctuar, unde citostaticul nu ajunge n cantitate suficient. Mecanisme de interaciune independente (independent cell kill) aditive i sinergice sau diferite reduc apariia celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutic aplicat separat, fr creterea n paralel a efectelor toxice pe esuturile normale. Creterea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, fracionare, oxigenare tisular.

Localizrile neoplazice n care asociaiile CHT-RT au relevat rezultate promitoare sunt obinute n: cancerul de col uterin (asocierea concomitent a RT cu Cisplatin+5-FU a determinat rezultate superioare fa de RT singur), cancerul anal, cancerul gastric, pancreatic, esofagian, rectal, vezic urnar, bronho-pulmonare microcelulare ( stadii limitate la torace) i non-microcelulare local-avansate.

se asociaz i cu efecte toxice secundare pe esuturile normale. Mai multe studii au demonstrat o cretere a morbiditii fr un beneficiu clinic evident.

Bazele prescrierii radioterapiei A. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii, radioisotopi i alte investigaii. B. Cunoaterea caracteristicilor patologice ale bolii C. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliaie) D. Alegerea modalitii terapeutice adecvate ( radioterapie singur sau asociaii cu chirurgia, chimioterapia sau ambele E. Deteminarea dozei optime de de iradiere i a volumului tumoral care va fi tratat n funcie de: localizarea anatomic, tipul histologic, stadiul, gradul potenial de afectare ganglionar i alte caracteristici tumorale i structuri anatomice normale radiosensibile prezente n regiune. F. Evaluarea condiei generale ale pacienilor, evaluarea periodic a toleranei la tratament, a rspunsului tumoral i statusul esuturilor normale tratate. 3. Practica clinic a radioterapei Etapele planificrii radioterapiei Preplan terapeutic: Evaluarea clinic i stadializare TNM. Intenia terapeutic: radical sau paleativ. Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie. Planul de radioterapie: Descrierea tratamentului. Metoda de imobilizare a pacientului. Achiziia de imagini a volumului tumoral (VT) i a datelor despre pacient Delimitarea volumelor int (clinic tumoral, prelungiri microscopice i volumul planificat, volumul tratat) la simulator. Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry). Trasarea izodozelor Administrarea tratamentului: Prescrierea dozei. Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control. Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de radioterapie), dozimetrie clinic pentru determinarea distribuiei dozei n volumul int. Asigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a tratamentului. Monitorizarea tratamentului: sptmnal se evalueaz rspunsul tumoral i efectele secundare. nregistrarea i raportarea tratamentului administrat. Asigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului. Evaluarea supravieuirii fr semne de boal i a recidivei loco-regionale

Planul terapeutic Odat ce pacientul accept i semneaz consimmntul informat pentru radioterapie, urmtorul pas este obinuit, procesul de simulare i planifcarea ( planning) tratamentului. Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnic, doza la structurile critice, fracionarea dozei, doza total, modalitile de administrare pentru a obine distribuia dorit n volumul int i documentarea dozei. Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog ncearc s determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului, lcalizar tumorilor int i organele de risc. Se utilizeaz un dispozitiv numit simulator n care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formeaz baza planificrii tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. n cursul simulrii, pacientul este plasat cu anumite msuri de imobilizare deoarece poziionarea pacientului trebuie s fie reproductibil pentru tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabil. Uneori se utilizeaz tatuaje permanente pe tegumentele pacientului. Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnic, doza la structurile critice, fracionarea dozei, doza total, modalitile de administrare pentru a obine distribuia dorit n volumul int i documentarea dozei. Volumul-int clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopic i extensia sa microscopic la care se adaug o margine biologic care cuprinde posibila extensie subclinic, nedetectabil. a. Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice eseniale relevante scopurilor tratamntului. Extensia fiecrei structuri de interes pot fi trasate n formele conturate, seciune cu seciune, n imaginile tomografice. Delimitarea tumorii i a volumelor-int este un pas crucial n planningul RT. 3. Volumul tumoral este un volum-int clinic de ordinul I; dac ganglionii regionali sunt sau se presupune c ar putea fi invadai, vor forma un volum int de ordinul II. Dac tumora a fost ndeprtat chirurgical i se efectueaz radioterapie postoperatorie, atunci volumul int include patul tumoral cu posibile restane macro- sau microscopice i/sau ganglionii regionali. Conceptual, volumul de tratat incorporeaz volumul tumoral maximal (GTV-gross tumor volume) care reprezint extensia total a bolii incluznd adenopatiile regionale adic a volumului tumoral total detectabil, volumul-int clinic ( CTV- clinical target volume) care include GTV plus regiunile considerate a adposti boala microscopic potenial i volumul int planificat (PTV-plannig target volume) care include marginile n jurul CTV pentru a permite variaia n planificare i micarea unor structuri anatomice precum respiraia. PTV nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere. Volumul-int planificat cuprinde n afara volumului tumoral si microextensiile (marginea biologic) i o alt margine de siguran care este necesar s fie iradiat pentru a limita erorile datorate poziionrii, imobilizrii, micrilor organelor n timpul respiraiei. Volumul de tratament ar trebui s corespund n condiii ideale cu volumul int; datorit posibilitilor aparatului de terapie i a energiei fotonilor, este necesar de a iradia cu doza prescris, volume mai mari ca volumul int. Selecia dozei depinde de probabilitatea vindecrii fa de probabilitatea apariiei complicaiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau paleativ. - Doza curativ .Doza curativ n volumul int pentru tumori clinic demonstrabile (108 celule) variaz de la 60Gy (T 1 ) la 70-80Gy (T 4 peste 5 cm) n administrare i fracionare

convenional, 200cGy/fraciune, 5 zile pe sptmn. Boala microscopic subclinic (105 celule) necesit pentru sterilizare 45-50Gy. - Doza paleativ reprezint 75-80% din cea curativ. Geometria fascicolului de radiaii - Fascicolul de radiaii se definete ca fiind radiaia primar emis de o surs creia i se pot impune dimensiuni i forme variabile printr-un sistem de colimare. - Cmpul de iradiere corespunde suprafeei de seciune a fascicolului de radiaii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat. - Distana surs-tumor (DST) corespunde distanei ntre planul frontal al sursei i centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm. - Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei i prin centrul geometric al colimatorului. Noi modaliti de radioterapiei 1. Three-dimensional treatment planning- RT conformal 2. Intensity modulated radiation therapy ( IMART) 3. Radioterapia stereotaxic Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescut: Poate c cea mai semnificativ modificare a practicii radioterapice n ultimii 15 ani o reprezint utilizarea imagisticii de seciune (CT scanning) n planning-ul RT. Progresele n planificarea CT sunt semnificative: Definirea mai precis a tumorii i a structurilor critice Calcularea dozei este mult mai precis Planningul terapeutic devine cu adevrat 3D oferind mai multe opiuni pentru optimizarea planului de tratament. Principala form de radiaii n tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu afecteaz pielea i transmit energia pe toat lungimea facicolului pn ce acsta prsete corpul. Utilizarea unor fascicole multiple care intersectndu-se n tumor permit administrarea de doze foarte crescute n tumor cu protecia relativ a esuturilor normale. n decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost exploatat n etape progresive de la iradierea bidimensional ( 2D) la 3D i actual la IMRT. 1. RT conformational Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate n form au fost iniial utilizate blocuri de metal construite manual i adaptate conformaei pacientului, lanul de zratament mai curnd rudimentar utiliznd dozimetria dup inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.Odat cu imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibil planificare adevrat 3-D n practica radioterapei conformaionale. Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utiliznd un dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utiliznd un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi conformat sub controlul computerului prin seciuni n serie de 0,5cm lime, n facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere n esutulrile normale face posibil administrarea de doze mari n volumul-int, astfel crescnd controlul tumorii fr creterea morbiditii. Un instrument util este beams eye view care

simuleaz privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun aranjament. n cursul tratamentului, colimatorul multiliniar automat limiteaz administrarea dozei foarte aproape de doza planficat adapat intei. Astfel, determinarea precis dosimetric 3-D pentru orice int tumoral neregulat n conformaie sau ctre orgamele de risc este teoretic fesabil. Instrumentele disponibile actual fac posibil optimizarea parametrilor terapeutice i creterea indexului terapeutic. 2. Radioterapia cu intensitate modulat IMRT (intensity-modulated radiation therapy) IMRT este o tehnic care permite modulare fascicolului de fotoni utiliznd un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la configuraiile neregulate ale volumelor int protejnd n acelai timp organele normale cu risc. Aceast nou modalitate de tratament pe 3-D i terapia conformaional opimizeaz administrarea RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers i administrarea dinamic a radiaiilor care determin n modularea fluctuenei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind fluctuena prin multiple cmpuri de tratament, doza de radiaii poate fi modulat la o configuraie neregulat ( ex. concav), configurnd distribuia heterogen a dozei. Baza IMRT este aceast planificare invers n care plecnd de la informaiile anatomice i organele de risc ale fiecrei structuri de intres i apoi computerul este lsat s caute cea mai bun soluie pentru atingerea scopului propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe i soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluznd: rotational slice-by-slice, dynamic multilef, static (step and shoot) multilef, milled compensator and helical tomotherapia. n centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar i conceptul planningului invers. Colimatorul multiliniar este un set de vane msurnd dimensiuni de la 0,5-1cm n grosime localizat n capul acceleratorului liniar i configureaz portalul de iradiere. 3. Radioterapia cu particule facicule de protoni i ioni grei prezint caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate n trtamentul de precizie cu intensitate modulat ( dose painting). Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticat form de radioterapie de precizie, dei detaliile mai trebuie puse nc la punct. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Iradierea SRS a ctigat popularitate n tratamentul tumorilor sistemului nervos central (att maligne ct i maligne) precum i alte boli neuropsihice precum nevralgia trigeminal. Utilizarea SRS n tumorile sferei ORL este uzual limitat de necesitatea administrrii unui boost dincolo de radioterapia convenional sau ca tratament de salvare n caz de recidiv. 4. Radioterapia stereotactic- radiochirurgia stereotactic( SRS)- pentru relativ puine tumori de mici dimensiuni exist posibilitatea de excizie precis a fiecrei leziuni cu un facicul de radiaii de energie foarte crescut utiliznd tehnica numit radiochirurgia stereotactic. Actual sunt dou modaliti comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiaii- orientate n manier hemisferic i alte construcii geometrice care concentreaz fascicolul de iradiere ntr-un punct central.cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazp adiaii- x ca surs unic i care se poate roti sau mica n jurul unui punct central. intele recomandate pentru radioterapia stereotactic sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) n diametru (iar numrul leziunilor de tratat trebuie s fie mai redus (< 4). 5. Radioterapia ghidat imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice precum computer tomografia spiral, rezonana magnetic spectroscopic permit trasarea cu precizie a intei de iradiere pentru a compensa incertitudinea determinat de micrile fiziologice ale organelor.

Un exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului n cursul fiecrei fraciuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe cmp cu acoperirea precis a intei care se mic cu respiraia. Efectele secundare ale radioterapiei esuturile organismului sunt structuri complexe alctuite din mai multe tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere funcional. Numrul de celule ale unui esut oarecare este meninut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care regleaz moartea i regenerarea celular. Sensibilitatea unui esut la iradiere depinde de organizarea tisular, cinetica celular i gradul de difereniere a celulelor. n funcie de aceti trei parametrii esuturile se clasific n trei categorii: esuturile de clas I leziunile lor produc moartea sau sechele severe. esuturile de clas II asociate cu morbiditate moderat. esuturile de clas III leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime. Probabilitatea de distrugere a unui esut (normal sau tumoral) crete odat cu doza aplicat, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui esut i efectele secundare variaz n funcie de tipurile celulare din care este format. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici dect celulele normale, datorit ratei de multiplicare mai crescute la nivelul acestora i ineficienei mijloacelor de reparare celular. Rezultatele radioterapiei depind de indexul terapeutic care reprezint diferena dintre efectul letal al radiaiei la nivelul tumorii i tolerana tisular, adic diferena dintre probabilitatea de control a tumorii i complicaiile terapiei. Tolerana la iradiere a esuturilor normale se definete ca doza de radiaie care determin o probabilitate acceptabil a complicaiilor.
esut normal Piele/fanere Efecte acute eritem descuamare uscat/ umed epilare mucozit Simptome i semne eritem prurit durere disfagie hipersecreie odinofagie, halitoz cu suprainfecii disfagie odinofagie tuse, dispnee durere pleurala greuri, vrsturi crampe, diaree disurie polakiurie tenesme astenie hemoragii neutropenie febril Tratament talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfecii) igiena oral gel xilocain, analgezice antibiotice pentru suprainfecii xilocain analgezice antibiotice observaie corticosteroizi n stri grave antiemetice antidiareice dieta analgezice locale anticonstipante analgezice transfuzii, reducerea timpului i volumului de iradiere

Mucoasa orofaringian Esofag Plmn Intestin

esofagit pneumonit gastroenterit

Vezica urinar Rect Mduv osoas

cistit proctit citopenie

Cronologic, efectele radioterapiei au fost mprite n acute ( primele 6 luni), subacute ( urmtoarele 6 luni) sau tardive, n funcie de tipul la care acestea sunt observate.Aceste efecte secundare de proprietile cinetice ale celulelor ( refacere rapid sau lent) i doza de iradiere administrat. Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori dup aplicarea unor doze tumoricide se clasific n funcie de momentul apariiei n trei clase: a. Efectele acute apar n timpul iradierii sau imediat dup tratament ( survin la interval mai redus de 90 de zile), n special la nivelul esuturilor cu multiplicare rapid: mucoasa orofaringian (mucit, eritem), mucoasa digestiv (diaree, dureri abdominale, vrsturi), esut hematopoietic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie). n multe cazuri vindecarea leziunilor acute este incomplet fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6.1). Dei n prezent, prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie, reaciile cutanate i mucoase sunt mai rare i mai puin severe, supravegherea pielii rmne o sarcin important a asistentei medicale care ngrijete pacienii iradiai. Dou efecte secundare nu sunt datorate modelului asociat distrucei celulare: greurile i astenia. b. Efectele intermediare survin la cteva sptmni dup iradiere i sunt n general permanente. c. Efectele tardive se datoreaz distrugerii celulelor funcionale cu multiplicare lent. Efectele tardive ale radioterapiei sunt n relaie doza total de radiaii primit i pot apare cel mai devreme la cteva luni sau mai trziu dup iradierea iniial. Acestea urmeaz unor reacii subacute, specifice fiecrui organ sau esut lipsite de manifestri clinice i se manifest prin necroz, fibroz, ulceraie, formare de fistule sau insuficiente de organ. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificri sunt alterrile stromei vasculo-conjunctive, urmate de perturbri trofice i scderea numrului celulelor parenchimatoase (funcionale) i nlocuirea acestora cu esut conjunctiv fibros. Tratamentele complicaiilor tardive postradice disponibile sunt puin eficace. O clas particular de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene, radioterapia fiind ncriminat n producerea unor cancere secundare ce survin dup un interval liber de la iradiere (leucemii acute, mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.). Sechelele pe termen lung dup radioterapie sunt mai severe la copil i se manifest prin tulburri de cretere care au la baz modificri osoase, cartilaginoase, endocrine i ale sistemului nervos central.
Tabel 6. Efectele tardive ale radioterapiei esut normal Efecte tardive Doza maxim tolerat (Gy) Creier Necroz 50 Ochi (cristalin) Cataract 10 Ochi (retin) Retinopatie 50 Gland salivar Xerostomie 32 Mandibula Osteoradionecroz 60 Mduva spinrii Paralizie 50 Plmn Pneumonit/ fibroz 17 Cord Pericardit 40 Esofag Strictur 55 Ficat Hepatit 30 Rinichi Nefrit 25 Intestin subire Stricturi 45 th dup Pollock RE (ed). UICC - Manual of Clinical Oncology, 7 edition, Willey-Liss, 1999:268.

Tratamentele de asociaie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitent) cresc riscul complicaiilor precoce si tardive. De asemenea, riscul complicaiilor digestive este mai important dac pacientul a suferit una sau mai multe intervenii chirurgicale anterioare.
Tabel 6.1. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei

esut normal Piele/fanere Mucoasa orofaringian Esofag Plmn Intestin Vezica urinar Rect Mduv osoas

Efecte acute

eritem descuamare uscat/ umed epilare mucozit

Simptome i semne
eritem prurit durere

Tratament

esofagit pneumonit gastroenterit

disfagie hipersecreie odinofagie, halitoz cu suprainfecii disfagie odinofagie tuse, dispnee durere pleurala greuri, vrsturi crampe, diaree disurie polakiurie tenesme astenie hemoragii neutropenie febril

talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfecii) igiena oral gel xilocain, analgezice antibiotice pentru suprainfecii xilocain analgezice antibiotice observaie corticosteroizi n stri grave antiemetice antidiareice dieta analgezice locale anticonstipante analgezice transfuzii, reducerea timpului i volumului de iradiere

cistit proctit citopenie

Efectele acute a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul bazal al mucoasei aero-digestive ncepnd cu sptmna II de iradiere. Se manifest clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraii acoperite de membrane care determin durere, odinofagie interfernd astfel cu nutriia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecia fungic sau bacterian. Tratamentul acestei complicaii este dificil i trebuie asociat unei igiene corespunztoare a pielii i mucoaselor iradiate (Tabel 6.4). Tabel 6.4. Tratamentul topic al radiomucozitelor. 1lingur(20g)/L ap Soluie bicarbonat de sodiu 1lingur(20g)/L ap Soluie salin Gelclair gel 12,5mg/5ml Benadril soluie 2% Xilocain 1% Hidrocortizon crem
Gargarisme 4-6 ori/zi Gargarisme 4-6 ori/zi Badijonare 4-6 ori/zi Badijonare 4-6 ori/zi Badijonare la 2-3 ore Aplicaii pe pielea iradiat

b. Inflamaia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot apare n timpul tratamentului i dispar n cteva zile. Se pot administra aspirin sau antiinflamatoare nesteroidiene. Efectele tardive Disgeuzia. Pierderea complet sau parial a percepiei gustului alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan dup o lun de la ncetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative. a. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, n special a glandei parotide, i se manifest prin secreia unei salive vscoase, aderente. Tratamentul const n prevenirea suprainfeciilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de saliv artificial (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) i substanelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpin). b. Osteoradionecroza. Este o complicaie sever care apare dup 3 luni de la terminarea tratamentului, prin tulburrile de vascularizaie ale osului iradiat. Se manifest prin durere, eritem i edem local iar diagnosticul se precizeaz imagistic. c. Fibroza articulaiei temporo-mandibulare. Fibroza muchilor masticatori se manifest prin trismus de diferite grade. Exerciiile de ntindere a masticatorilor pot prevenii aceast complicaie. Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicat, modul de fracionare i de volumul pulmonar iradiat. a. Pneumonita acut de iradiere. Se manifest ca un proces pneumonic (febr, tuse cu expectoraie, dispnee i hemoptizie). Apare la 1-3 luni dup RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui ntreg plmn sau

doze de 40 Gy aplicate n volume mai mici. Aceste efecte sunt accentuate n cazul asocierii CHT concomitente. Tratamentul const n administrarea de corticosteroizi i antibiotice pentru prevenirea suprainfeciei bacteriene. b. Esofagita acut. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy. Se manifest prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debuteaz la 2 sptmni de la debutul iradierii, mai ales n cazul asocierii chimioterapiei. Opiunile terapeutice sunt limitate i const n administrare de Sucralfate, blocante H 2 , omeprazol, antiacide i metoclopramid. c. Fibroza pulmonar. Se dezvolt insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat devenind manifest dup 1-2 ani de evoluie. Simptomatologia este proporional cu extinderea fibrozei, fiind minim dac aceasta afecteaz mai puin de 50% din parenchimul unui pulmon. Nu exist un tratament specific, deosebit de important fiind evitarea suprainfeciilor. d. Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagit acut care apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adreseaz cazurilor severe i const n dilataii endoscopice.

Evaluarea rspunsului la tratment Dup ce RT este terminat sau n cursul tratamentului este necesar evaluarea rspunsului.

Organizarea serviciilor de radioterapie Serviciile de radioterapie sunt centre specializate formate din saloane cu paturi, cabinete pentru consultaii clinice i spaii special amenajate n care sunt amplasate aparatele de radioterapie. Aceste instalaii sunt montate n ncperi special construite n funcie de caracteristicile surselor radioactive astfel nct radiaiile emise s nu se poat rspndii n afara lor. Sunt considerate zone controlate, aflate sub incidena unor legi speciale i sub supravegherea autoritilor de control n domeniul radiaiilor nucleare. n aceste incinte nu pot lucra dect medici radioterapeui, fizicieni medicali i asisteni operatori radioterapie special pregtii n domeniul radioterapiei i radioproteciei. Personalul care lucreaz n aceste laboratoare este considerat expus profesional la radiaii ionizante, iar doza de radiaie la care este expus este msurat lunar cu ajutorul unor fotodozimetre individuale. Este interzis accesul sau munca n aceste medii controlate a femeilor nsrcinate. Asistentele medicale care lucreaz n aceste servicii sunt scoase din mediu imediat dup confirmarea unei sarcini. De asemenea, n serviciile cu risc nalt de iradiere personalul va fi rotat periodic pentru a limita riscul de expunere la radiaii, iar timpul de lucru va fi scurtat. Radioterapia a progresat enorm de la descoperiea radiaiilor-X n urm cuu 100 de ani. Descifrarea proprietilor fizice i chimice ale radiailor au condus la progrese mari n cmpul radioterapiei, fcnd posibil vindecarea a mii de pacieni pretutindeni i evitarea consecinelor mutilante ale radioterapiei. Introducerea computerelor i a planningului terapeutic 3-D au determinat la accelerarea acestor progrese n ultimile decade. Indexul terapeutic a crescut prin creterea dozelor i protejare esuturilor sntoase. Inovaiile recente precum terapia sistemic cu radionuclizi, noi modaliti de brahiterapie precum escaladarea dozelor prin tehnica IMART ofer sperane pentru noi ameliorri la pacienii cu cancer. Studiile clinice care au investigat aceste strategii de combinare a modlitilor de utilizare radiaiilor la pacienii cu cancer. Studiile clinice care au investigat aceste strategii de dezvltare

n combinarea tratamentelor, particular cu chimioterapia citotoxic i cu biologia moleculare vor asigura progresul continuu n domeniul radioterapiei n anii urmtori. Idei-cheie Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor n scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-regional al cancerului, n care radiaiile ionizante sunt utilizate la pacienii cu cancere i alte boli. Radioterapia (RT) este actual o specialitatea clinic al crei scop principal este distrugerea total sau parial a unei tumori maligne cu ajutorul radiaiilor. Principiul de baz al radioterapiei este acela de a administra o doz tumoricid de radiaii ntr-un volum-int foarte bine precizat, protejnd esuturile normale adiacente tumorii. Leziunile directe i indirecte ale ADN n celule, n special cele dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominant de distrugere celular indus de radiaii. Procesul de planificare a tratamentului i controlul calitii este esenial pentru siguranai eficacitatea radioterapei. Noile modaliti de radioterapie precum: radioterapia conformativ, radioterapia cu modularea intensitii (IMRT), radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea unor doze mari de radiaii cu protecia crescut a esuturilor sntoase, cu efecte radiobiologice avantajoase. Radioterapia este utilizat la mai mult de 50% din pacienii cu cancer, fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant, n asociaie cu chirurgia ca tratament definitiv, sau n combinaaie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca paliaie a simptomelor.
BIBLIGRAFIE Kacso K. Principiile i indicaiile radioterpiei. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haegaanu, Cluj Napoca 2007: 106-117. 2. Bradley JD, Roti RJ, Mutic S. Principles and practice of radiatio therapy. In Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15- 29. 3. Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springer, New York 2006: 41-57. 4. Sharma RA, Vallis KA, McKenna G. Basics of radiation therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 417- 448. 5. Bild E. Principiile i locul radioterapei n tratamentul cancerelor. In Bild E, Miron L (ed) Oncologie general. Curs pentru studeni, UMF GR.T. Popa Iai: 190- 222. 260. 6. Koontz BF, Willett ChT. Principles of radiation oncology. In Lymann GH, et al.(eds) Oxford American Handbook of Oncology. second edition, Oxford University Press 2009: 79- 97. 7. Lawrence TS, Ten Haken RK,Giaccia A. Principles of radiation oncology. In DeVita Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancerprinciples and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 307-337. 8. Hill RP, Bristow RG. The scientific basis of radiotherapy. In Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L ( eds). The basic science of oncology. Forth edition, McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 261-288. 9. Lee SP. Radiation oncology. In Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology. Sixth eition, Wolters Kluwer /Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 35-45. 10. Hansen EK, Roach M III (eds) Handbook of evidence/based radiation oncoloy. Springer, San Francisco 2007: 1-472. 1.

11. Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. n Pazdur R, Coia LR, Hoskins Wj, Wagan LD (eds)- Cancer management: a multidisciplinary approach. CMP Medica, New York 2007: 11-22. 12. Pollock J. Basic principles of radiation oncology. In Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ (eds) The Bethesda Handbook of Clinical Oncology. Third eedition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams/ Wilkins, Philadelphia 2010: 554- 558.