I.

Epidemiologieşi etiologie
naturală a
generale de diagnostic

profilaxie şi combate1·ea
Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCU

Prefaţă ........•.....•• 9
Partea I: Epide1niologie şi etiologie . . 15
Capitolul I : Epidemiologia cancerului. 15
Mortalitatea şi morbiditatea oncologică în România 15
Variaţii geografice şi temporale . . . . . . . . 16
Corelaţii cu factorii de mediu şi modul de viaţă 19
Orientarea cercetărilor clinice şi experimentale. . 20
Mortalitatea şi morbiditatea oncologică în România . 21
Tendinţele evolutive ale principalelor localizări tumorale în ţara noastră 28
Bibliografie . . . . . . . 30
Capitolul II : Factori etiologici ai cancerului 32
· Factori exogeni 32
Agenţi fizici 32
Agenţi chimici. 34
Agenţi biologici 40
Factori endogeni . 42
Terenul genetic 42
Factori imunologici 43
Factori endocrini . 44
Bibliografie 46
Partea a II-a: Istoria 1iaturală a cat~ceritlui 49
Capitolul III : Cancerogeneza 49
Teorii asupra cancerogenezei 49
Teoria mutaţiei genetice . 50
Teoria diferentierii aberante 50
Teoria virotică 51
Teoria selecţiei celulare. . . . 51
Teoria multistadială actuală a cancerogenezei 52
Iniţierea 52
Promoţia ............ . 54
Progresia . . . . . . . . 57
Mecanismele genetice şi epigenetice ale cancerogenezei 58
l\Jecanisme genetice . 58
:Mecanisme epigenetice . . . . . 60
Gene modulatoare . . . . 60
Oncogene şi protooncogene 60
Antioncogene 68
Bibliografie . . . . . . . 69
Capitolul IV : Celula tumorală . . . 73
Conceptul celulelor suşe tumorale 73
llodif icări morfologice şi funcţionale ale celulelor tumorale 76
Modificări morfologice . . . . . 77
Modificări funcţionale biochimice 77
Modificări ale suprafeţei celulare 79
Markeri tumorali biochimici 82
ISBN 973-39-0192-X Bibliografie . . . . . . . . 84
Capitolul V: Ţesutul tumoral şi fenotipul malign Sindroame paraneoplazice hematologice 229
Proliferarea tumorală . . . . . . . . . . Sindroame paraneoplazice dermatologice ... ·. ·.. 230
Perioada de evoluţie ocultă . . . . . . . 93
Bibliografie . . . . . 231
Relaţia diagnostic clinic - metastază . . . 96
Supravieţuirea în raport cu ritmul de creştere tumorală . 100, .C~pitolul XI : llfarkeri tumorali 232
Transformarea migratorie: modificarea comportamentului intercelnfar („social") Clasificare . . . . . . . . . 232
normal sau invazia şi metastazarea. 103· . 1\1.arkeri produşi direct de tumoră , . . : "' .„ 232
Invazia ..... . 103 Procluşi reactivi, indicatori ai răspunsulni organismului • ~ : 1
236
Metastazarea . . . . . . 109 Aplicaţiile clinice ale markerilor biologici tumorali 236
Instabilitatea genetică : progresia şi heterogenitatea tumorală . 119 Depistare . . . . . . . . . . . . . . . . . . · .. . 237
Tanatogeneza în cancer şi caşexia tumorală J'.2:J Diagnostic, clasificare şi stadializare, valoare 1Jrognostid'1 237
Markeri biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală 1:26 Monitorizarea tratamenfolui şi supraveghere postterapeutică . 238
Bibliografie . . . . . . . . . . . l2S Bibliografie . . . . . . . . . . . . ,~38
Capitolul VI : Rezistenţa imtmă antitumorală 133 Capitolul XII: :Metode ele tratament chirurgia ... ·. .~HO
Organizarea sistemului imun " 134 Diagnostic şi stadiaiizare 241
Fiziologia răspunsului imun . . . Tratament . . . . . . 241
Întîlnirear,antigenului cu celule specializate Txatamentul radical al tumorii primare '241
Recunoaşterea antigenelor Chirurgia <le reducere 243
..
Activarea limfocitelor 141 Chirurgia metastazelor 243
Amplificarea răspunsului imun 141 Chirurgia în urgenţele oncologice 243
Mecanismele -~fectoare ale imunităţii 147 Chirurgia paliativă 243
Discriminarea între „self" şi „non-self" 152 Chirurgia reconstructivă şi d.e recuperare. 243
Reglarea răspunsului imun . . . . . 152 Chir1U'gia profilactică 243
Mecanisme de evaziune a rezistenţei imune în cancer. Semnificaţia prognostică Bibliografie 244
şi terapeutică a statusului imun la bolnavii oncologici . . . . . . . . . 153- 245
Capitolul XIII: Metode de tratament - radioterapia
Rolul ganglionilor limfatici regionali (GLR) în imunitatea antitumorală . . 245
Surse de radiaţii . . . . . . .
Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .„ . .. · 245
Metode şi ·tehnici de radioterapie.
Capitolul VII : Morfopatologia tumorilor maligne şi a leziunilor preneoplazice ... 246
Radioterapia exter11r1
Histogetţeză şi clasificare 247
Brachiterapia . . . . . . . . ·'
Tumori epiteliale 248
Efectele biologice ale iradierii . .
Tumori conjunctive 252
Indicaţiile şi rezultatele radioteraph·i .
Tumori a.le ţesuturilor hematopoietice
Bibliografie 254
Tumori ale ţesutului nervos
Tumori ale. mai multor ţesuturi Capitolul XIV : Metode de tratament chimioterapia . 255
Tumori rare sau dificil de încadrat Medicamentele citostatice 255
Criterţi histologice de malignitate şi prognostic Agenţi alchilanţi 256
Tumora primară . . . . . . Antimetaboliţi .i • ~. 257
Adenopatia regională . . . . . Produşi naturali vegetali . 258
Modificări histologice reactive Antibiotice . . . . 259
Leziuni precanceroase - precursori Enzime . . . . . 260
Bibliografk . . . . . . . Produşi electrofilici 260
Partea a III-a: Prfr~cipii ge·Mrale de diagnostic şi tratame1d oncologic. Principiile biologice ale chimioterapiei 261
Cin~tica tisnlară şi volumul tumoral 261
Capitolul VIII : ~oncepţii :noderne asupra biologiei cancerului şi decizia terapeutică 263
Re:dstenţa la citostatice . . . . . .
1n oncologie . . . . . . . . . ·. . . . . . . . . 199 265
Chirniosensibilitatea şi spechul tumoral
Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 266
Doza de citotoxice . . . . .
Capitolul IX : Diagnosticul de malignitate, bilanţul preterapeutic şi stadializarea Raportul terapeutic . . . . . . 2.87
cancerului 2.07 Aspectele clinice ale chimioterapiei . 290
Diagnosticul de malignitate 207 Mono- versits polichimiote1·apia . '290
Semne directe 208 Integrarea chimiotuapiei în tratamentele multidisciplinare 290
Semne indirecte . . . 208 Indicaţiile, re:t..ultatele şi perspectivele chimioterapiei . . . 291
Metode de diagnostic 209 296
Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bilanţul preterapeutic 212
Determinarea extinderii reale a bolii 213 Capitolul XV: Principii de tratament Hurmonoterapin.. Im.t·noterapia şi tratamen-
Diagnosticul de evolutivitate sau aprecierea agresivităţii bolii 213 tele biologice. 'fratamente fără fomln.mentare :;.tiinţifică. Pernpective terapeutice 300
Reactivitatea bolnavului 214 Hormonoterapia . . . . 300
Stadializarea cancerului . . . . . . 216 Principii . . . . . . . . . . .·! 300
Bibliografie . . . . . . . . . . ~20
l\fotode şi preparate. . . . . 303
Capitolul X : Sindroamele paraneoplazice ." Hormonoterapia supresivtt 303
Patogenia sindroamelor paraneop'azice
Clasificarea şi formele clinice ale sindroamelor paraneoplazice 225 Hormonoterapia aditivă 304
Sindroame paraneoplazice endocrine . ...
· 225 Indicrţiile hormonoterapiei în cancetd msnrnr şi în cel de prqstat~ 309
Sind.roame paraneoplazice neurologice . . . . . . . . . . 228 311
Hor1110noterapi::t frenatorie in cancerul tiroidian

:4 ..5
 Corticoterapi_a . . . . . . . 311 Bibliografie , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . , . . . 408
Hormonoterapia metabolică 312 Capitolul XX: Cancerul în România în anul 2000: tendinţe evolutive şi posibilităţi
Bibliografie . . . . . . 312 de control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
Imunoterapia şi tratamentele biologice 314 Particularităţile problemei oncologice în România faţă de situaţia generam a Europei 412
Imunoterapia activă . . . . . . 315 P ~rspectivele dinamicii tumorale în România şi Europa . . . . . . . . . . . 416
Imunoterapia activă nespecifică 315 Impactul economic şi social al cancerului. Acţiuni posibile de control al cancerului 418
Imunoterapia activă specifică • . 320 Premise şi argumente pentru un plan naţional de control al cancerului . 420
Imunoterapia pasivă . . . . . . . 320 Caracteristicile esenţiale ale unui program naţional el{' con tnil al canccrn1ni - PNCC 421
Anticorpii monoclonali în terapia· oncologică . 320 Bil11iografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . · . . · · · · 424
Imunoterapia celulară adoptivă . J21
Imunoterapia indirectă . . . . • 322
. Bibloigrafie . . . . . 322
Tratamente fără fundamentare ştiinţifică. !l25
Perspective terapeutice . . . . . . . . ţ28
Bibliografie . . . . . . . . . . 132
Capitolul XVI : Principii de strategie terapeutică 334
Tumori localizate . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Tumo~i ~e mici dimensiuni cu tratament de elecţie: chirurgia sau radioterapia
exclusiva . . . . . . . . . . . ................. . 335
Tumori de dimensiuni mici sau medii cu trntament de elecţie radio-chirurgical
asociat, cu scop conservator 336
Tumori localizate cu factori de risc peutru recidive locale şi/sau evoluţie la
distanţă : tratamente adjuvante 338
Tumori avansate loco-regional 336
Asocierea radio-chirurgicală 337
Chimioterapia neoadjuvantă 338
Tratamentul multidisciplinar al cancerului. Asocierea chhnio-radioterapie 339
Cancere generalizate . . . . . 342
Afecţiuni hematologice maligne 342
Tumori solide 1retastazate 342
Recidive tumorale 344
BlbliograHe 344
Capitolul XVII: Uvoluţia :;i nrmarirea pmtterapedică a bolnavului oncologic.
Evaluarea tratamentelor în oncologie 346
Raportarea tratamentului: bilanţul terapeutic 347
Urmărirea postterapentică ( „Follozo-up") . . . . . . . 348
Definirea şi evaluarea răspunsurilor şi eşecurilor terapeutice_ 351
Prezentarea şi interpretarea rezultatelor terapeutice 359
Date categoriale . . . , . . . . . . . 360
Date de supravieţuire . . . . , . . . . 364
J,'actorii ele prognostic şi studiile pro;snostice 372
Studiile clinice terapeutice . . . , , . . . 373
AnalL-:a critic~i a literaturii. Meb:wnaliza 378
Asigurarea şi controlul calitrtţii tratam':'.ntdor oncologice 378
Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
Partea a IV-a: Recuperare, profilaxie şi con1baterea ca1icerului 383
Capitolul XVIII: Recuperarea bolnavului oncologic. Îngrijirea bolnavilor în faza
terminală. 383
Recuperarea fizică 384
Readaptarea psihică 385
Reintegrarea socio-profesională 388
Fazele terminale . , . . 389
Bibliografie 390
Capitolul XIX: Prnfilaxia cancerului 392
Profilaxia primară 398
Profilaxia secundarrt 400
Actiu11i ele ckoistare . . . . . 400
Dl<~gnosticul precoce al cancernlni la persoane asimptomatice 403
C:hi, 'ctrgia profilactică 404
Chi:nioprofilaxia: . 404
Profilaxia terţiară 408
 La sfîrşit de secol XX, CCLnce1"d contirvnă să fie 'llnct dintre cele nwi
grave boli cu care se confruntă. 011wnirea. DCLtorită consecinţelor sale
umane, economice şi sociale, cancerului este cea mai surnbră
dintre toate bolile cunoscute şi im 1nit al incurabilităţii şi suferinţelor
o înconjură. Şi totuşi, cunoştinţele ctcurniilate, mai ales în ultimii 20 ani,
ail început să destrame acest mit al. neputinf:ei şi s!i contureze activită­
ţile posibile în vederea eI.iniinării acestu·i adevămt flagel.
Oncologia ca ştiinţă care se cu studiul tumorilor Zn,
s-a dezvoltat foarte mult în ani şi include domenii foarte
ca epidemiologie, etiologie, clinică (cliagnostic şi trota-
ment), profilaxie, organizarea .şi n1cu-tac1em„entul actiunilor ele control al
cancerului etc. Specialiştii în 0;1cologie cor~spuncl tuturor a.cestor
domenii şi profilul lor biologi, biochirnişti, radiobiologi,
jizicieni, biostatisticieni, sociali, de
săncdate şi specialişti în sănătate edv,ca.tori
sitate a specialităţilor care conticrcc!;di
egalată de nici un alt cil
ccmcerul poate fi considerat o adevărată
posibi~ităţile
posibil în zilele
umane şi
adînci în traditiile
revine un rol important, sensibil'izare
cancerului pentru societate în
tate de profesionist, la
(profilaxie, informarea
oferi individului
tegra dt mai
aspect face obiectul cu
diagnosticul şi tratamentul rezul-
tdJtelor terapeutice atît în ce cît şi cali-
tatea ei.
Existenţa oncologiei clinice ca
în toate cu sisterne sanitare bine

9
oncologici este, încă, confuză, conţinutul ei fi.inel frownentCLt între mCLi tratamentul cancerului mamar în care chirurgia se aplică pentru înde-
multe specialităţi, dC1r aborclCLrea diagnosticului şi tratmne1vtuhii tumo- părtarea timwrii primare, iradierea pentru profilaxia recidivelor locale
rilor maligne din punctul lor izolat ele vedere este în nwd inevitabil iar citostaticele şi hormonoterapia pentru prevenirea metastnzelor la dis-
limitat, mărturie fiind rezultatele modeste obţinute. ln ultimii ani prog- tanţă. Abordarea multidisciplinară a tmtamentillui este una din realiză­
nosticul s-a schimbat radical pentni multe localizări, dar persistă încă. rile cele mai importante ale oncologiei moderne şi ignorarea ei cliniinu-
greşeli de diagnostic sau tratmnent prin ignorCLrea unor aspecte esenţiale ează considerabil şansele de vindecare ale bolnavului.
ele clinică sau terapeutică oncologică. Oncologia nu trebuie considerată 5. Necesitatea analizei rezultatelor îndepărtate: apariţia perrnanentă
o specialitate medicală exercitată de un individ izolat: oncologia este a unor noi substanţe citostatice sau tehnici de tratament (hiperterrnie
rnai niult decît o speciGiitate, este o concepţie, oncolog ia „adevărată" radioterapie cu neutroni etc.) impune analiza rezultatelor obţinute pentri;
fi inel 1nwi echipe pluridisciplinare, singurn modctlitate eficace evaluarea reală a progreselor terapeutice şi a raportului cost - bene-
de abordare a diagnostice şi terapeutice pe care le ridică ficiu, cu atît mai mult cu cît toate aceste tratamente solicită importante
aceaste.[ I).>:JEi diversă hi resurse economice. Natura eşecului trebuie identificată cu precizie şi
Cancerul poat;:; interesa orice corelată cu tratamentul aplicat pentru a putea ameliora în continuare
clinice. ln ciiula rezultatele terapeutice. Testarea unor tratamente noi şi compararea lor
cu tratamente considerate clasice se face prin intermediul trialurilor
clinice, care de multe ori cuprind mai multe instih,iţ-ii, deseori la scară
internaţională, implicînd un efort organizatoric deosebit.
Oncologia clinică studiază aceste caractere comune şi completează
studiiil diverselor localizări, făcut în caclr1ll specialităţ,ilor respective, adu-
cînd o privire de ansamblu asupra patogeniei, diagnosticului şi mai ales
asupra argumentării tratamentului care trebuie adaptat particularitătilor
evolutive ale diferitelor forme de cancer. '
Aceste noţiuni de oncologie clinică sunt necesare nu nuniai diver-
ş'ilor specialişti clar şi medicului generalist căruia, la alt nivel, îi revin
sarcini la fel de importante în diferite m01nente ale evoluţiei bolii:
1. Diagnostic: de cele mai multe ori generalistul este cel pus în
situaţia de a fi primul care suspectează un cancer. Interpretarea sem-
nelor mai puţin caracteristice în contextul factorilor de risc si al modului
de viaţă. proprii bolnavuh~i respe.ctiv permit.e ~e multe ori ~ln cliagnostic
de suspzczune care trebuze confirmat sau infzrmat cit niai rapid, prin
consultul ca 1ln specialist.
2. Tratament: chiar clacă generalist1Ll nu este implicat direct fo apli-
carea tratamentelor oncologice, care de obicei sunt de strictă specialitate,
luţie continuu spre el este solicitat de miilte ori să „traducă(( pe înţelesul bolnavului şi fa-
30 Caracterele evolutive ele locetli- miliei rezttltatele diferitelor investigaţii smi chiar supravegherea şi trata-
zarea istoria nc1turală a cancerului este asemi'i- mentul la domiciliu al reacţinor inerente c?-: imio- sau radioterapiei.
nătoare. Principalele ale tnrnorilor 3. Urmărirea postte:rapeutică: după efectuarea unui tratament, bol-
spontan ireversibilă, invazia locală şi rrwtctstazarea nCfvul. oncologic este urrnărit în contimiare pe toată durata l1li de supra-
tică ce unor chiniio- scni vieţ11:z:e, pen:tru po.sibila apariţie a unor complicaţii, reşute CLle bolii,
1nvnltor eşecuri terapeutice. Evoluţia în a apanţza unui al doilea cancer saii a unor sechele tardive, care trebuie
cuprinde o .fază preclinică, care două treirn.i din durata diferenţiate de afecţiuni intercurente banale. Cu cît trece mai mult timp
ei de viaţă, şi perioada clinică, sau ceea ce surprindem în mocl obişmlit de la terminarea tratamentului, bolnavul este încredinţat tot mai 111,-ult
cînd, indi.ferent de dimensiunile tnmorii) aceasta este echivalentul medicului care îl supraveghează la domiciliu şi care trebuie să fie fami-
unei avcrnsate în istoria ei na.turaiă. liarizat C'll metodologia examinărilor periodice.
4. de tumoral foarte rar „ . 4. Faza y~rmi~a!ă: în această fază în_ care mulţi bolnavi sunt îngri-
rămîne loco-regională sau la 1zţz de familie, fara un personal experimentat, medicul de casă_, prin
distanţă. Tratamentul trebuie sâ ia în considerare această probabilitate tratamente minime, poate, încă, contribui la uşurarea su.ferintei bolna-
de dise minare în mod obligatori'i.i, se asociază mC1i rriulte metode şi vului, fiind în acelaşi timp şi un susţinător şi sfătuitor mo;al pentru.
tehnici terapeutice, cu acţiune complementară. Un exemplu clasic este familie.

110 11
 Literatura no.astră de specialitate numără multe t~tluri_ ~e ~ refe~inţă! .cursuri de specializare şi perfecţionare, iar clin anul 1990 oncologia a
cum sunt cele două valoro0;se volimie de Cancerologw clznzca (1984 ~.,, devenit disciplină obligatorie. Audienţa mare la cursuri, interesul faţă
1988) şi colecţia Enciclopedia Onco_logică în 19 volume (1~l77-::1~87) apa- de stagiile clinice dar mai ales păstrarea unei permanente legături profe-
rute sub redacţia regretatului profesor dr. doc. Ion Clurzcu:ţa,.. znte_rn~eie: sionale cu foarte mulţi din foştii studenţi sem cursanţi ne fac să credem
torul 'lnvătămîntului si şcolii de oncologie la Cluj. ln ultnnzz ani znsa că am răspuns aşteptârilor şi totodcttă ne obligă ca prin preocupările şi
nu a apăr~it nici o zi{crare ele sinteză care să facă bilanţul atîtor rez.u~­ rezultatele nonstre să ne aducem în continuare aportul la rezolvarea pro-
tate rerrwrcabilc înre9istrate în biologia ccmcerului şi. clinica oncol?gzca. blemelor oncologiei din ţara noastră. Nu am fi obţinut aceste rezultate
După reuşitele profesorului Chiricuţă încercarea unez astfel ~e smte::e concursul dezinteresat si de durată al medicilor sectiei de Radio-
pare ternerară dar, în acelaşi timp, era nec~sară peritn~ e~ confz1~a exis- terapie II din Institutul On~ologic Cluj, care prin profe;ionalismul lor
tenta cu adevărat a, unei şcoli de oncologze cluJene şz, zn acesi sens, o mi contribuit decisiv la conturarea disciplinei de Oncologie clinică medi-
obligaţie faţă ele memoria Maestrului. Sp~r ca efortur~le mel~, :riateria- cc!lă a Universităţii de Medicină şi Farmacie din Cluj. Mulţumesc în mod
lizate în această carte, să se buc1ire cie znţelegerea şz etpreczerzle celor deosebit doctorilor Dema şi Vctlentin Cernect, Tudor Ciuleanu, Jon Ciur-
cărora le este adresată. daru, Viorica Nagy, Ştefania Neamţu şi Cristina Vitae, pentru care satis-
Prezenta lucrare încearcă să răspundă acestui gol de informare, per- facţiile profesionale şi umane au fost singura compensaţie pentru sacri-
ceput ca o stringentă necesitate în urma discllţiilor cu numer~şi. studenţi ficiile de timp şi energie cerute de pregătirea medicilor şi studenţilor.
si meclici de diverse specictlitc1ţi, dar mai ales în urma analizez datelor Mulţumesc, ele asenienea, d-lui Gyărgy Kovacs, care a făcut cea mai
de mortalitate si morbiditate oncologică pentru ţara noastrCi. Numeroa- mare parte a ilustraţiilor, şi d-nei Liana Blag, pentru dactilografierea
sele carente ale' asistenţei oncologice din ţara noastră, concretizate în .te!"-: manuscrisului.
dintele d~ crestere a mortalităţii canceroase chiar şi pentru local'lzarz Soţiei mele, Doina, îi mulţumesc pentru toată grija şi dragostea cu
car~ în alte tă;;i cunosc o scădere apreciabilă, impun trecerea de la mo- care a fost alături ele mine în atît de multele momente dificile clin timpul
delul meclica'z clasic, orientat pe relaţia directă medic~ ~olnav, in:por- pregătirii şi scrierii acestei cărţi.
tantă desigur, dar insuficientă pentru societate, la o vzz.'~ine larga!, de
ansamblii, în care medicul trebuie să-şi asume responsabzl?tatea faţa de Cluj, 20 octombrie 1991 NICOLAE GHILEZAN
comunitatea în care trăieşte şi profesează.
Abordînd oncologia din punctul ele vedere al unei specialităţi clinice,
radiotempia, am fost confruntat cu. problemele atît de vaste ale trata-
mentelor multidisciplinare care nu pot fi înţelese fără cunoaşterea apro-
fundată a biologiei. bolii. Lirnbajul ele multe ori criptic al celo,rlalte
specialităţi îngreunează schimJ,YuI de informaţi.i pentru cei. care mi sunt
f amiliarizccti cu cliferiteLe de aceea 1nz-mn asumat rol'ul .de ~l le
„interpreta(( din de al car! trebir.!e s~l le
cunoască pentru a putea lua o core~t~. ~ar: iri crnd°:
nwrilor progrese din ultimii terapeutzca ramine totiiş:
liniitatâ si devine tot med evident pentru controlul cancerului
activitate'a curativă Rezolvarea problemei can~
posibilâ cup1~inde
Triulte CLlte orientate preclomznant
spre care coordonate în cadrul 'lt/nLli pro~
gram scară naţ-ională ale si real'iz:are trebuie 'llrnic1-
rite îndeaproc1p~ ele comunitate. , o dublă responsabili-
tate, profesională - de acordar~ a asistenţei 1~1e~i~a~~ - şi ~ocia.l~ -
de implicare a întregii comunităţi în . scena.taţii 1nem~)rzlor ez. Ci~
riscul de a mă repeta, insist asupra acestui al dozlea aspccr_,_ care va fi
fără. îndoială principala caracteristică a medicinei secolului al XXI-Zea, dar
care trebuie pregătit încă de acum.
Germenii acestei cărti datează din anii 1982, cînd la I.M.F. Cluj s-a
organizat primul curs fa~ultativ de onc.~logie pe!1'tru studenţii. an uliii V.
Interesul studentilor de atunci. şi al sernlor urrnatoare a depa.şzt cu m.iult
numărul 1ninim 'de ore acordat şi ne-a stimulat să abordăm toate aspec-
tele teoretice şi practice ale bolii şi bolnavului oncologJ,c. Au urmat

[12
 art ea
IDEMIOLOGIE ŞI E l l

ultimii

cancer după datele O.lVI.S. din 1984 (1) se

ridică la dacă actualele se menţin,
c2, în anul 2000 se va atinge cifra de 8 milioane! Asia ocupă
primul loc cu 1 858 OOO decese, urmată de (1 398 America
de Nord America Latină OOO), Africa (2G8 OOO) şi Oceania
OOO).
Diferitele ll)Caliz8.ri tumorale importante geografice
şi temporale care în mod firesc au trezit interesul epidemiologilor pentru
studiul şi acestui fenomen. De fapt, existenţa unor forme de
cancer specifice anumite popula'i;:ii umane constituie un vast
perirnent natural care, bine analizat, oferă informaţii deosebit de utile
asupra modului de apariţie şi producere a bolii (2,3).
'Epidemiologia cancerului urmăreşte identificarea tuturor factorilor
implicaţi în bolii şi are un rol esenţial pentru elucidarea meca-
nismelor de producere ca şi pentru combaterea sau prevenirea ei (4).
Studiile epidemiologice au contribuit considerabil la cunoaşterea mul-
tor aspecte ale etiopatogenezei cancerului prin identificarea unor feno-
mene şi corelaţii sau prin formularea unor ipoteze care ulterior au fost
verificate experimental sau clinic.

15
 GEOGRAFICE TEMPORALE
Epidemiologia cancerului se bazează în primul rînd pe studiul mor-
talitătii si morbiditătii. Studiul mortalitătii este mai simplu şi foloseşte
certiflcat~le de dece's care sunt uşor a~cesibile, dar a căror utilizare
este grevată de două deficienţe: calitatea şi disponibilitatea corpului
medical care pentru unele regiuni ale globului sint insuficiente şi mai
ales de faptul că r:u reflectă adevărata frecvenţă a cancerelor curabile,
ceea ce poate masca incidenţa reală a unor localizări. Studiul morbidi-
tăţii este mai dificil dar mai complex şi se face pe baza unui registru de
morbiditate care colectează date asupra unui teritoriu mai mult sau mai
puţin limHat. Acurateţea, în acest caz, depinde, de asemenea, de calitatea
serviciului medical şi de capacitatea lui de organizare informa;ţională.
Incidenţa geografică a diverselor localizări variază cu un factor
chiar 200 sau 300, diferenţele fiind evidente nu numai la nivel interr-
continental sau internaţional, dar chiar şi pe teritoriul unei singure ţări
(5). Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici, cum este cazul
cancerului de sîn sau al celui de colon, pentru care factorul de variaţie
nu depăşeşte 7 respectiv 10, dar pentru altele, cum sunt cancerele de
esofag, piele, ficat sau prostată, variaţiile pot fi considerabile (tabel
Tabel I.I.
Variaţii în incidenţa geografică a cancerului
(R. Doll, 1980) (5)
Frecvenţa cancerului prezintă şi importante variaţii temporale, leAgate
de vîrsta de apariţie sau perioada cronologică de înregistrare (6). Virsta
are cel mai puternic impact asupra mortalităţii şi morbidităţii prin can-
cer frecventa îrn bolnăvirilor crescînd progresiv după 40 ani, pentru a
aju'nge maximă la vîrstele înaintate, după 60- 70 ani. Diferitele tipuri
si localizări tumorale au predilecţie pentru anumite grupe de vîrstă, cum
~unt tumorile epiteliale pentru perioada de maturitate şi vîrstele înain-
tate, limfomul Hodgkin la adolescenţi, leucemiile acute în copilărie sau
carcinoamele embrionare testiculare între 20 şi 35 ani (tabel I.II).
In cursul timpului, frecvenţa diferitelor cancere variază, cu creşteri
sau scăderi, ca rezultat al modificărilor condi-ţii1or de viarţă sau muncă
sau în urma unor acţiuni eficace de diagnostic şi tratament. Cancerul
pulmonar, de exemplu, este în creşter:, ca de altfel ~i c~nc:rul ~amar!
în timp ce incidenţa cancerului gastnc sau de col utenn mreg1strea1za
o scădere continuă (fig. I.1).
80
70

F1'ecventa
60
faţă de t~tal
Teritori1t cu Teritorin Cit Raportul
t1,tmori
Localizare frecvenţei ridicatd sc(faută frecventelor
111alighe in . (1/2)
(1) (2)
teritoriul
resjJectiv

Esofag Iran 20 Nigeria 300

Penis Uganda 1 Israel 300

.li

Cutanat Australia 20 India 200

Ficat Mozambic 8 Anglia 100

P1·ostată S.U.A. 9 Japonia 40

Rinofaringe Singapore 2 Anglia 40

Bronhii Anglia 11 Nigeria 35

·;·

Stomac Japonia 11 Uganda 25

uterin Columbia 10 Israel 15

-~.

S.U.A. 3 Nigeria 10 '1980

Canada 7 Israel 7 Fig. I.1 -· Variaţia tempornl.'1 a nnele loea-

lizări tumorale în S.U.A., 1930 - 1987).

2 Oncologie general& 7
 CORELAŢII CU FACTORII DE MEDIU MODUL DE

Inregistrarea mortalităţii şi morbidităţii reprezintă numai o primă

etapă a studiilor epidemiologice, deoarece ele oferă date strict asupra
frecvenţei diferitelor localizări .şi asupra tendinţelor de evoluţie în cursul
timpului. Intr-o etapă ulterioară, ele trebuie completate cu srtudii anali-
tice mai precise, pentru depistarea unor posibile corelaţii între o anu-
mită localizare (sau localizări) ,şi un factor (sau factori) de mediu, obiş­
nuinve individuale, tradiţii etc. Unii parametri pot fi studiaţi în orice
populaţie, dar alţii nu pot fi individualizaţi decît în cadrul unor repartiţii
geografice sau etnice particulare, deoarece corespund unui ansamblu spe-
cific, dar complex, de condiţii social-economice şi genetice.
Vîrsta, sexul, mediul urban sau rural sunt factori care pot fi studiaţi
în orice populaţie. Semnifioaţia lor este atestată de diferenţele observate
în raport ·cu vîrsta· pentru acelaşi sex sau predilecţia unor localizări tumo-
rale pentru un anumit sex sau un anumit mediu (vezi tabelul I.II). Este
cunoscută localizarea preferenţială a cancerului bronhopulmonar la băr­
baţii din mediul urban sau a celui gastric în mediul rural, după cum
femeile citadine prezintă un risc mai crescut pentru cancere mamare
decît de col uterin, care este apanajul populaţiei rurale.
Rolul influenţelor hormonale şi al vieţii sexuale în apariţia cance-
relor mamare şi genitale poarte fi demonstrat în orice populaţie. Can-
cerul de col uterin este corelat direct cu gradul de promiscui tarte sexuală:
debutul precoce al contactelor sexuale, numărul crescut de parteneri şi
lipsa măsurilor de igienă genitală sunt factori de mare risc pentru
această localizare. Rolul influenţelor hormonale este evident şi pentru
cancerul mamar, dar în acest caz intervin alte aspecte, cum sunt înce-
perea tardivă a vieţii sexuale, prima naştere după 22 ani, alăptare de
scurtă durată şi menopauză tardivă. Raritatea cancerului de col uterin
şi frecvenţa celui mamar la călugăriţe, faţă de situaţia inversă întîlniiă
la prostituate, a fost remarcată încă de la prime'le studii de epidemio-
logie a cancerului ale lui Ramazzini în 1713 şi Rigoni-Stern în 1842 (7).
Frecvenţa aproape epidemică a unor cancere în anumite populaţii,
o
'/)
care constituie grupări etnice particulare sau sunt situate în zone geo-
grafice distincte, a permis identificarea unor faetori ereditari sau legaţi
de condiţiile şi obiceiurile locului respectiv. Cancerul mamar, de exemplu,
este extrem de frecvent în comunitatea parsă din Bombay, comunitate
închisă care practic este o linie umană pură datorită unei endogamii.
"..)
z Comunitatea cuprinde cca 1 OOO membri care se căsătoresc :numai între
ei şi incidenţa cancerului mamar se ridică la 60-70 % din femei, argu-
(/)

ment foarte puternic pentru prezenţa unui factor genetic. La evrei, can-
cerul penian este pmctic necunoscut spre deosebire de alte grupări etnice,
=~o explicaţia fiind dată de imperativele religioase care fac obligatorie prac-
r< I()
5
(.)
lf) ticarea circumciziei, în aces,t caz fiind implicat un element de igienă
;:j
el)
genitală şi nu un factor genetic.
H' Cancerele esofagiene şi gastrice, extrem de frecvente în China şi
Japonia, sunt corelate cu obiceiul de a ingera alimente foarte fierbinţi,
t·
situaţie asemănătoare cu cea întîlnită pe litoralul sudic al Mării Caspice.
l_f)
I() In Mozambic şi unele regiuni din Africa, incidenţa crescută a canceru-
lui hepatic primitiv a fost explicată prin consumul mare de arahide.

19
 Depozitarea şi păstrarea în condiţii improprii a arahidelor favorizează
contaminarea lor cu ciuperci din specia A.spergillus flavus surse de
aflatoxine,, ~ubstanţe. pute~nic cancerigene. Cancerul hepatic ~ste foarte
frpcvent ş1 m Japoma, Asia de Sud-Est şi Australia, dar în C!ceste zone
a fost corelat cu incidenţa crescută a hepatitei epidemice si starea de
purtător, ca agent etiologic fiind incriminat virusul hepatitei B:
De cele mai multe ori există însă un complex de factori care concură
la· a:pariţia unor anumite forme de canicer cum este cazul limfomului
Bur~d~t". Repartiţi.a lim~omului Burl~i~~ est~ limitată la zona geografică
a Afncn subtropicale, m care cond1ţ11le climatice favorizează existenta
unei insecte vector pentru un virus oncogen. Virusul acţionează pe l{n
teren favorizant, deficitar imunologk datorită paludismului cronic si stării
de subnutriţie a copiilor negri din jurul ecuatorului, zonă care se' supra-
pune de altfel cu aria geografică a endemiei malarice.
Studiul populaţiilor migrante a adus în multe cazuri argumente hotă­
rîtoare pentru identificarea diferiţilor factori etiologici. După al doilea
război mondial, un mare număr de japonezi au emigrat în Statele Unite
stabilindu-se în cîteva localităţi pe coasta de vest. Localizările specific~
Japoniei, cum sînt ,cele esofagiene şi gastrice au diminuat continuu
ci escînd în schimb cancerele bronhopulmona;e, rectale si prostatice'
caracteristice populaţiei americane. Cancerul mamar, rar în' Israel, tind~
sa .ati1:1g~1 frecvenţa ~eme1 lor americ~ne în colectivităţile semite de pe
tentorml Statelor Umte. In gen~ral, m cazul poDulatiilor mi0rante bol-
navii prezintă cancerele "ţării în care trăiesc şi ~nu pe cele ~le t8;ii în
care s-au nAscutj argument in favoarea rolului cancerigen al fa~torilor
de mediu şi condiţiilor de viaţă ale individului.
ORIENTAREA CLINICE ŞI EXPERIMENTALE
Analiza epidemiologică a diferitelor corelaţii dintre cazurile de boală
şi condiţiile de viaţă alP indivizilor izolaţi sau colecti vitilti a dus la
identificarea unor factori impli:caţi cu mare probabilitate în aparitia can-
cerului. sau infirmarea semnificatiei acestor factori s~a făcut
p~in stydii clinice sau 1~e baza observaţiilor epide-
m10log1ce.
Rolul a fost demonstrat în numeroase rîn-
duri, atît cît şi experimentale. Un experiment
foarte de cercetători de la Institutul
G. Houssy, din Franţa: iepurii, care mod spontan nu fac decît cu totul
ex~epţional cancere bronhopulmonare, au fost învăt.ati să fumeze ofe-
rindu-li-se un număr nelimitat de ţigarete. Foarte ~u~înd, animal~le de
experienţă au prezentat fenomene de obişnuinţă, apoi de dependentă cu
apariţia de mari fumători, cu peste 40 ţigarete pe zi. După 5 ani, 'din
grupul acestor mari fumători au apărut primele cazuri de cancere bron-
hopulmonare, iar la animalele sacrificate au fost evidentiate accentuate
metaplazii şi displazii ale epiteliului bronşic. Hezultat~ asemănătoare
au fost obţinute la hamsteri, la care s-a reuşit inducerea cancerului larin-
gian la aproape 50 % din animalele supuse inhalării fumului de tutun f3).
După. 1960, în Statele Unite s-a semnalat o creştere alarmantă' a
cancerulm de endometru a cărni incideni;ă în 1974 a fost ele 4'7,3ilfooon
1 cerului (Ordinul 219/1980 al Ministerului Sănătăţii) care prevede cadrul
~o
pentru întreg teritoriul, iar pentru regiunile din nord-est a atins 88,5°/ nooo·
Analiza factorilor incriminaţi a relevat un paralelism al incidenţelor
cazurilor noi cu vînzarea preparatelor estrogenice, al căror consum s-a
dublat între 1965 şi 1974, în special pe coasta de nord-est a Statelor
Unite. După afirmarea posibilului efect cancerigen al estrogcnilor în
1975, consurpul lor a scăzut cu aproape o treime şi din 1979 frecvenţa
cancerului de endometru a scăzut cu 20 % pe întreg teritoriul Statelor
Unite şi cu 40 % în regiunea de no:rd-est. Restrîngerea indicaţiilor de
tratament estrogenic a permis astfel confirmarea clinic;_~ a riscului pe
care aceşti hormoni îl joacă în apariţia cancerului de endometru, ipoteză
formulată iniţial pe baza observaţiilor epidemiologice (9).
Inregistrarea într-un centru ele oncopediatrie a unui mare număr
de cancere colorectale a determinat o anchetă epidemiologică care a rele-
vat o posibilă expunere la ierbidde şi pesticide, fapt ulterior confirmat
(10).
Importanţa studiilor epidemiologice pentru cercetarea oncologică este
unanim recunoscută şi a determinat Organizaţia Mondială a Sănătăţii să
fondeze în 1965, la Lyon, Centrul Internaţional de Cercetar1e a Canceru-
lui - CIRC, care are rolul de a coordona pe plan mondial activitatea
de depistare şi identificare a factorilor cancerigeni din m€diu.
MORTALITATEA
Ţara noastră, cu o mortalitate prin ·cancer de 142,3°/0000 stan-
dardizate clupE'l structura populaţiei Europei) în anul 1984, se situează în
lume printre ţările cu o mortalitate medie (11). În Europa, ca de altfel
in marea majoritate a ţărilor dezvoltate, cancerul constituie a doua cauză
de deces, dar ·CU variaţii geografice care reflectE't condiţiile diferite de
viaţă. Din punctul de vedere al mortalităţii oncologice, ţările europene
pot fi grupate pe 3 nivele (fig. I.2):
- indicii cei mai ridicaţi, peste 200% 000 , caracterizează ţ.ările din
centrul şi vestul Europei: Ungaria, Cehoslovacia, Scoţia, Belgia, R.F.G.,
Fran'r,a etc. În anul 198,1, Ungaria, cu s-a situat rx'
- indicii cei mai scăzuţi, sub 165%000 , grupează ţările din sud-estul
Europei: Bulgaria şi Rom:3Dia, la care se şi
- indici ]ntermcdj între 2JO şi 180°
extremele nordice şi sudice ale contine:1tului
care au tendinţa de a se
trale şi vest.
În anul 1987, în Homânia, car~cerul cu o mortalitate de 0000
locul al doilea, după bolile cardiovasculare şi înaintea celor ale
aparatului respirator şi accidentelor, constituind 12,22 % din totolitatea
deceselor (12).
Primele date statistice în ţara noastră aparţin perioadei 1906-1913,
dar de o înregistrare sistematică nu se poate vorbi decît din 1931, cînd
s-a înfiintat Institutul Central de Statistică al României (13). Ponderea
crescîndă a mortalită1;iî şi morbidităţii oncologice din ultimele decenii a
determinat elaborarea în 1980 a Planului Naţional de Luptă Contra Can-
21
 organizatoric al activităţii oncologice sub toate aspectele ci, respectiv
profilaxie, diagnostic şi tratament. Anul 1980 corespunde totodată în-
250 2 4 rfiinţării registrului naţional de cancer, studiile epidemiologice fiind
238.2 2353 Valori) standardizate extinse de acum şi la fenomenele de morbiditate, nu numai la cele de

Ţ TTB 220,5 mortalitate (14).

Uin anul 1932 şi pînă în 1987, mortalitatea prin tumori maligne în
ioo
! T 1 84
~ • 194,9
România a înregistrat o creştere continuă, de la 36,9 la 136°/0000 decese
(fig. I.3). În acest interval, în evoluţia mortalităţii se disting 4 etape

150
I

I
î I
1613
1588
distincte:
o creştere lentă cu un ritm anual de creştere de 1,38 %, în decada
1931-1941;
o perioadă de accentuare a creşterii (ritm 3,360/o) între anii 19:11-

î l'f
I 1951;
I accelerarea ritmului de .creştere (7,15 %) între anii
I I mentinerea în continuare a unui ritm de crestere lent
din ~nul 1961 şi în prezent, anul 1978 marc,înd trecerea cance-
I I
~
100 u
CI 8 rului pe poziţia a doua a generale, care s-a
> L. d
o o cJ d t"J "O ~ mentinut si consolidat
C1 -;;; CI E d d d d
...... c 01

In într~aga perioadă,
.._. L. o
d .... „ o
5!'
Q)
c
"O
c ·- c l'.J
c
~ QJ
t"J
QJ
>
Ol o .c d °'
c d u_'
V1
d c L.
c CI o o
rural (3,250/o) fată de
Q) ::J
::::::>
lJ
V) w
QJ
co o o <r lL
L
o:: <( Q.. -- t.LI u„ z
I I I I LL.J_j .., ........ „ ..... ,u, ... ,.u de a valorHor.

Fig. I.2 Mortalitatea prin tumori maligne în unele ţări ale lumii în anul 1985 (Comisia
de Oncologie a Minist.erului Sănătăţii, 1986).

140 tI ~/OOO „>

f

E'll
I

I
I
„ !
(;() /

0 ----- urb

>----o rur

20

36-40 46-50 56-60 66-70 76-80

C';-t.,S 51-SS

Fig. I.4 Evoluţia mortalităţii prin cancer pe sexe în România, 1932 -

Fig. I.3 Mortalitatea prin tumori malgine pe medii (urban şi rural) în România, 1931 ~
1987. 1987.

23
22
 o/o o co Fig. I.5 - JHortalitatea prin
Moscu! H1 Tabel I.III.
1000 r----------·~~--------------·Y"'-·-- cancer pe grupe de vîrstă în
România, anul 1978 (Bolba; i\fortalltatea prin cancer pe judeţe în România, 1987
'O 00 ~-----------------------
1984) (13).
(Comisia de Oncologie a Ministertilui Sănătăţii, 1988) (12)
(Valori la 100 OOO locuitori)

Grupa 1 > 170 %000 Grupa 2 = 137- 169 %ooo

1. Arncl 216,98 2. Cluj . . . 155,03

Bncuresti 195,8 Brăila 150,5
Timiso<~ra 185,81 Teleorma11 149,5
Biho~ . . 173,46 Mureş 145,36
Sibiu 143,83
Prahova 142,53
Botoşani 142,15
Sălaj 138,44
Alba . . 138,31

Grirpa 3 < 136, 16 %000

3. Caraş Severin 135,85 Satu Mare. 121,64

Ghugiu . . 135,62 Buzău 119,05
Ilfoy 128,79 Dolj .. 117,30
Maramureş . 128,61 Argeş. 116,73
Braşov 127,87 Vaslui. 11~,92
Dîmbo:viţa 127,78 Iaşi 110,05
Călăraşi
•. 127,01 Vîlcea 109,40
Suceava . 126,22 Bistriţa-Năsăud 106,74
Constanţa. 125,79 Vrancea 102,89
Harghita. 124,36 Covasna 102,69
Olt . . . 123,65 Galati. 102,50
Mehedinţi . 122,94 Tulc~a 100,16
Hunedoara . 122,22 Bacău. 87,75
Xearnţ . . . 121,98 Gorj . 78,20
:

:Media pţ ţar~'t: 136,lG.

nationale:· In ~ceste zone, grupele de vî:rstă înaintată:_ au o pon-

(t:e~e crescută pe lîngă o natalitate scăzută şi existenţâ unor fac-
tdri ,·.de risc· specifici (alimentaţie) care expliciţ frecvenţa ridicată
a cancerului, peste media pe ţară. ·
3. J;udetele din i;estul ţării; predominant regiunile sudice şi estice,
are un caracter s~ sit1.iează mult sub media pe ţară, ·valorile cele mai scăzute fiind
un ani de o cre:ştere înrPgistrate în Gorj (78,200/oobo) şi Bacău (87, 75°/oooo)·
cele la grupele de In cint11 1987, s-au înregistrat 41 368 cazuri noi (respectiv 180,330/i,000)
la care se. adaugă 144,262 bolnavi .în viaţă, în evidenţa unităţilor sani-
tumori maligne nu este uniformă tare (628,850fo 000 ) ş( 31 236 decese (fig. I.6) (12). ;
de valoarea indicatorilor pentru In perioada.; 1979_:_1933, principalele localizări • tumorale conform
~u,, v,_,_,_,__ . ~,_,_, următoarele zone (tabel I.III):
datelor de mortalitate au fost: plămînul, stomacul, prostata, pancreasul ;;i
şi municipiul Bucureşti cu mortalitate peste 1 vezica udnară la· bărbaţi şi ·sfoul, stomacul, colul i:1terin, plămînul şi
judeţul ocupînd primul loc cu 216,98% 000 . corpul uţerin lc:t femei (tabel I.IV). ·
2. Predominant centrul ţării (5 judeţe) şi cîteva excepţii în restul
Pondere:'.1 lor nu este aceeaşi la. diferitele grupe de vîrstă: se remarcă
(4 cu mortalitate sub 170°/0000 , dar superioară mediei
predominanţa leucemiilor, limfoamelor, şi a tumorilor sistemului nervos

24
25
 § 45,2
r/l
o o
() !"~~ci· 31 236 derese
( 136. 16 %cco )
4 o
o
()

3 o
il6r:;Jf1 ;; ~73 decese Femei 13 26 3 de ce se
t 1SG.fd %0:.c I
( 114,13 %0.000 ;

13.47 °lr din toi ai oecese 227 10,97 % din total c"r'-<'<"i<

(,)
, ro
.5 so
-!-'
(f)
9.6

'2 c:
1/1
o d
E u
~i
o c: Q)

. f} ..
C)
li!' E
c '. ' t;
"' E
E
::., o 2 •o ~· t 5
Q G u (/) o.. ~. a..

Fig. I.6 Structura mortalităţii prin tumori maligne pe sexe şi localizări în România,
anul 1987 (Comisia de· Oncologie a JYiinisterului Sănătăţii, 1988) (12).

central la grupa sub 34 ani, la ambele sexe, după care localizările speci-
fice sexului îşi pun pregnant amprenta asupra mort~lităţii. Este de rrţ~n­
ţionat apariţia la bărbaţi pe locul al 3-lea la grupa de vîrstă 35-64 ani
a cancerului laringian şi pe locul al 5-lea la grupa de peste 65 ani a
ţj')
cancerului rectal. La femei se observă cancerul de plămîn care dupa 65
o ani trece pe poziţia a 3-a ca şi apariţia pe poziţia a 5-a a cancerului
de colon, precum şi menţinerea pe locuri prioritare a cancerului mamar
şi de col uterin la toate categoriile de vîrstă (16).
În ansamblu, însă, predomină localizările digestive, care, îri perioada
1979-1983, au însumat 37,7 % din totalul deceselor la. ambele sexe,
principala contribuţie fiind a cancerului gastric. La bărbaţi, cancerele
digestive sunt urmate de cele pulmonare, urologice, limfoame maligne
.şi cancerele ORL. La femei, localizările digestive sunt cu puţin depăşite
de caneerele genitale, dacă în această grupă se includ şi tumorile mamare,
după care urmează cancerele pulmonare şi limfoamele maligne (tabel
LV).
Incidenţa crescută a cancerelor digestive reflectă rolul factorilor de
mediu, în special de natură alimentară şi modul tradiţional de conser-
var·e a alimentelor, dar datele din ultimii ani sugerează tendinţa de
evoluţie spre structurile de morbiditate şi mortalitate caracteristice

27
 Tabel l. V.
pli:lmîn
1\fo:rtalHatea prin cancer 1ui localizări în Ronuînfa, media anilor 1979-1984
(Număr decese şi valori procentuale)

Jl1 asculin Feminin

.,

Total decese: 119 230 108 384

Total decese 15 152 13 677
cancer: (12,7%) (12,G%)
1. Cancere digestive : 6 420-42,3% 1. Cancere digestive : 4 453-32,5%
2. Cancer pulmonar: 4 287-28,2% 2. Cancere genitale : 2 773-21,8%
36,2(.>()
3. Cancere urologice: 1 847-11,4% 3. Cancer de sîn : 1 837-14,4°~
4. Limfoame, leucemii : 1 030- 6,3% 4. Cancer pulmonar : 987- 7,7%
5. Cancer ORL: 563- 3,4% 5. Iâmfoame, leucemii 727- 5,700
!
Ambele sexe
·rota1 decese: 227 614
Total decese cancer : 28 829-12,6%
Total decese cancere digestive: 10 873-37,7%

nate compilate din 'l'restiorea11u A. - Epidemiologia halii ca11cero<Uie, Edit. Medicalii, Bucureşti, 1986 (1}5.
stomac

ţărilor dezvoltate. Acest fenomen este explicabil prin procesul de indus-

trializare care se desfăşoară în ţara noastră, cu modificarea corespun-
zătoare a condiţiilor de viaţă şi muncă.

EVOLUTIVE ALE PRINCIPALELOR

TUMORALE ÎN ŢARA NOASTRĂ 5

Ir1 ultimii 50 ani, mortalitatea prin tumori maligne în ţara noastră

este în continuă creştere, tendinţă care va persista cu siguranţă în viitor?
fiind un fenomen care se observă în întreaga lume. Explicaţia acestui
fenomen este dată de (15):
1950 1962 1972 '1982 1987
a) scăderea mortalităţii generale şi în special a celei infantile;
b) creşterea duratei medii de viaţă a populaţiei care, de la 42 ani Fig. I.7 _ Evoluţia mortalităţii prin tumori maligne Î11 România, 1950 1987 (bărbati).
în 1932, depăşeşte 70 ani în 1982;
c) îmbunătăţirea calităţii diagnosticului şi a prec1zar11 cauzelor de
dar mentinîndu-se în continuare pe locul al 2-lea. Probabil aceste tendin-
deces, cu repercusiuni directe asupra acurateţei raportărilor sta- te se vo; mentine în continuare şi, dacă în cazul stomacului situaţia este
tistice, şi mai ales datorită favorabilă, creŞterea cancerului pulmonar este alarmantă şi impune lu~rve~
d) creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer, ca de urcfentă a măsurilor de profilaxie şi combatere .. Celelalte locahzan
a schimbării .continue a condiţiilor de viaţă şi muncă, cu apari- tumor~le 'înregistrează o creştere lentă dar continuă, în paralel cu curba
ţia şi expunerea Ia noi noxe cancerigene. . , generală a frecvenţei cancerelor.
Creşterea incidenţei cancerului nu este identică pentru cele doti~ Cancerul gastric a dominat peste ~O ani mortalitatea prin ~umori
sexe sau pentru diferitele localizări. La bărbaţi, creşterea frecvenţei maligne la femei, atingînd un rr;axin; m 1962 „cu 27,2<y 0 ~ 00 , dupa care
se datoreşte în. prirnul rînd cancerului bronhopulmonar care, de la a scăzut continuu pînă la ll,63°Jo 000 m 1987„ fund depa~~t de cancerul
17;9°/0000 în 1950, a crescut la 45,20% 000 în 1987, ocupînd după 1973 mamar .Şi de col uterin (fig. I.8). Creşterea conti:rn1~. a ;ancer~1lui mamar,
mul loc al mortalităţii (fig. I.7). In acelaşi timp, cancerul gastric a cit- de la ~ -=io/0000 în 1950 la 18 5 în 1987,. din 1981. ocupmd; pr:)mul loc, se
'-')'-' I !
noscut' un declin continuu, de la 38,50/o 000 în 1962, la 22, 71 °loooo îri 1987.
29
28
 7. NEWELL GR - Epidemiology of cancer, în Cancer: Principl€s and practice
of oncology, De Vita VT, Hellman S, RoS€nberg SA (red.), ed. a II-a, p. 157-
196, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia, 1985.
8. BERFELD P. HOMBURGER F, SOTO E, PAT KL - Cig;aTette smoking inha-
la.tion studies in inbred syrian goldenhamsters, J. Natl. Cancer Inst., 1979, 63,
665-669.
9. SHAPIRO S, KAUFMAN DW, SLONE D, ROSENBERG L şi colab .. - Recent
and past U<;e of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the
endometrium, New Engl. J. Med., 1980, 303, 485-489.
10. PRATT CB, GEORGE LS, GREEN AA, FIELDS LA, DODGE RK - Carcino-
mas in children. Clinical and demographic characteristics, Caincer, 1980, 61,
1046-1050.
11. Comisia de Oncologie a MS - Situaţia actuală şi tendinţele bolii canceroja.se
în R. S. România în anul 1985, XII. 1986.
glandă mamară 12. Comisia de Oncologie a MS - Situaţia cancerului în R. S. Român~a'., anuJ
1987, VII. 1988.
13. BOLEA G - Epidemiologia cancerului în România, în Cancerologie, Chiricuţă
I (red.), vol. I, p. 54-96, Edit. Medicală, Bucureşti, 1984.
14. POP O, ROMAN V, GEORGESCU G, POP S - Incidenţa şi prevalenţa bolii
col uterin canceroase în R. S. România. Studiu descriptiv, Oncologia, 1987, 26, 4, 305-320.
15. TRESTIOREANU A. - Epidemiologia bolii canceroase, Edit. Medicală, Bucu-
stomac reşti, 1986.
16. POP O, ROMAN V., OPREA N - Cancerul colului uterin în România. St"ltl.diu
epidemiologic, Oncologia, 1989, 28, 1, 67-80.
pkrnîn

cv::;.r

Fig. I.8 Evoh1ţia mortalităţii prin tumori maligne în România, 1950 - 1987 (femei).

încadrează în evoluţia generală în lume a acestei localizări, reflectînd

aspectul negativ al creşterii rolului femeii în societatea contemporană.
Dacă actualele tendinţe evolutive se vor menţine, cum probabil va
fi cazul, în viitorii ani vom asista la creşterea în continuare a cancerului
bronhopulmonar la bărbaţi şi a celui mamar la femei, cu posibila cuprin-_
dere a grupelor de vîrstă mai tinere, din perioada activă a vieţii, şi
estomparea dif.erenţelor dintre urban şi rural.

BIBLIOGRAFIE

1. WHO - Flacts and figure, UICC New.s, 1984, 2, 15.

2. BOYD NF - The epidemio}ogy of cancer: principles and methods, în The
basic •science of onco'logy, Tiannok TF şi Hiill RP (red.) p. T-23, Pergaimon
Press, New York, 1987, p. 7-23.
3. GROVES FD, ZAVALA DE, CORREA P. - "V;ariation in international cancer
mortality: factor and cluster ana.lysis, Int.J. Epidemiol, 1987, 16, 501-508.
4.. WAGNER G. - Grundlegen. Au:flgaben und Ziel der epiclemiologischen Krebs-
forschung, Med. Welt, 1988, 39, 348-:-352.
5. DOLL R. - The epidemiology of cancer, Cancer, 1980, 45, 2 475-2 485.
; 6. SILVERBERG E - Cancer staHstics (1982), CA, 1987, 32, 3-30.

30

Observaţiile epidemiologice .corelate cu cercetări experimentale şi
clinice au permis identificarea unui mare număr de factori implicaţi în
etiopatogenia cancerului. Afirmarea rolului lor etiologic se bazează pe
stabilirea unei corelaţii între expunerea individului sau a unui grup de
incllvizi leţ acţiunea acestor factori şi pe demonstrarea unei frecvenţe a
acestei expuneri fa indivizii care au făcut boala, faţă de cei fără boală.
Datorită intervalului lung de latenţă între iniţiere şi manifestarea clinică
a bolii, care ,caracterizează istoria naturală a cancerului, noţiunea de fac-
tor etiologic trebuie privită în acest cadru temporal. Spre deosebire de
cazurile în care efectul unui factor etiologic se manifestă rapid, ca în
bolile infecţioase sau parazitare cînd demonstrarea legăturii dintre un
anumit agent şi boală este facilă, în toate cazurile în care intervalul între
iniţiere şi manifestarea bolii este lung, susţinerea unei sPmnificaţii etjo-
logice poate fi mai dificilă. Afirmarea rolului etiologic al diferiţilor fac-
tori implicaţi în geneza cancerului se bazează, în aceste condiţii, pe studii
epidemiologice şi experimentale, asocierea lor oferind maximum de credi-
bilitate.
După natura lor, aceşti factori sunt exogeni, care acţionează din
mediul înconjurător, şi endogeni, proprii organismului.
FACTORI EXOGENI
După datele actuale, cca 80-90 % din cancerele umane sunt rezul-
tatul acţiunii unor factori existenţi în mediul extern şi al modului nostru
de viaţă, deci pot fi prevenite (1). Identificarea factorilor etjologici din
mediu şi a deprinderilor nocive devine astfel un deziderat major şi o
condiţie indispensabilă pentru realizarea unei profilaxii eficace, obiectiv
astăzi foarte realist.
Agenţi fizici
a) Radiţiile ionizante sunt prototipul cancerigenilor de natură fizică,
ponderea lor în producerea cancerelor umane fiind însă sub 3 %. Efectul
cancerigen al radiaţiilor a fost remarcat încă din perioada de debut a
studiului radioactivităţii, cînd mulţi pionieri în acest nou domeniu al
fizicii, ca l\/!arie Curie, A. Becquerel ş.a., au plăitit cu viaţa ignoranţa
lor asupra efectelor biologice tardive ale iradierii. Extinderea aplicării
radiaţiilor în medicină, biologie sau industrie ca şi diverse evenimente
sau accidente nucleare au adus noi date asupra potentialului canceris:ren 0
al iradierilor. '
Localizarea, tipul şi momentul de apariţie a cancerelor radioinduse
de modul de iradiere şi doza absorbită. Iradierile corporale totale
sau pe volume mari produc în general leucemii, a căror apariţie este cu
atît mai cu cît doza primită este mai mare. Printre primele obser-
cunoscute figurează cele ale medicilor din Anglia) care au practicat
înainte de 1921. După această dată s-au introdus măsurile de
şi incidenţa leucemiilor a scăzut la nivelul ratei înregistrate la
re·,tul populaţiei. Supravi 1 eţuitorii bombardamentelor atomice de la
Hiroshima şi Nagasald, ca şi locuitorii din regiunile învecinate exploziilor
nuclean=~ din atolul Bikini sau deşertul Nevada au prezentat o incidenţă
crescută a leucemiilor şi tumorilor solide, în special cancere tiroidiene
Accidentul mai recent de la Cernobîl din 1986 s-a soldat, de ase-
menea~ cu multiple cazuri de leucemii acute la personalul de interven-
0 incidenţă crescută· a leucemiilor, cu aproape 20 ori mai mult decît
restul populaţiei, a fost semnalată în Anglia la un grup de bolnavi
cu spondiliW anchilopoietică, care în jurul anilor 1940 au făcut radio-
terapie pe întreaga coloană: manifestările leucemice au apărut la 4-5
ani după iradiere.
Iradierile localizate pentru diverse afecţiuni benigne, ca hipertrofie
timică, amigdalite . cronice hipertrofice, micoze al,e capului practicate
înainte de 1950, au dus la o creştere semnificativă a cancerel~r tiroidiene
sau cutanate in zona respectivă. Iradierile terapeutice pentru tumori
maligne pot fi muza unor leziuni iatrogene, cu apariţia unei leucemii
acute sau a unui al doilea cancer.
Inhalarea pulberilor radioaotive determină cancere pulmonare, cum
s-au descris la minerii din Schn:eeberg şi Ioachimov sau mai recent în
minele de uraniu de pe platoul Colorado.
Ingerarea accidentală de substanţe radioactive provoacă tumori
osoase, cum a fost cazul muncitorilor care în anii 1930 aplicau vopsele
fosforescente cu radiu pe cadranele ceasurilor. Utilizarea înainte de 1940
a torotrastuluil substanţă de contrast cu toriu, a dus la formarea de
tumori hepatice, pe lîngă numeroase malformaţii congenitale cînd a ..fost
administrat la gravide.
Caracteristica acestor cancere radioinduse este aparitia lor tardivă
10 ani sau chiar mai mult, şi persistenţa riscului pe~rtru o perioadă
de peste 30 ani (3). Recunoaşterea rolului cancerigen al radiaţiilqr a fost
urmată de luarea unor măsuri ferme de protecţie, a căror eficacitate este
dernons,trată de nivelul actual foarte scăzut al tumorilor radioinduse a
căror apariţie este legată practk de unele accidente izolate. '
b) Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producer·ea cancerelor
cutanate. !n general, există o corelaţie între intensitatea expunerii la
soare şi frecvenţa cancerelor cutanate, inclusiv melanomui, în diferite
zon.e geografice ale lumii şi la difedte profesii (marinari, agricultori, pes-
cari etc.), precum şi un raport invers între gradul de pigmentare a pielii
(care filtrează radiaţiile) şi incidenţa tumorilor. Apariţia mai frecventă
3· - ·::Jnco!o:Jie generală 33
 Tabi:l II.I.
a cancerului cutanat la bolnavii cu xeroderma pigmentosuni, afecţhr,e
ereditară caracterizată prin deficienţa reparării leziunilor ADN induse de Incidenţa eaneerulul imhnonar Ia 100 OOO ani-persoane, în două perioade ele 9 ani,
razele ultraviolete, demonstrează clinic efectul oncogen al acestora. în ra1wrt cu fumatul şi cohorta
c) Traumatismele au fost adesea invocate ca factor etiologic în p:·o- (Tenkanen şi colab., 1987) (6)
ducerea tumorilor osoase, de părţi moi, mamare sau testiculare. De multe
ori, traumatismul are numai un rol revelator, care atrage atenţia asul::'ra Perioadei de itrmărire
Fumat
unor tumori pînă atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt micro- Cohorta 1972-80
traumatismele repetate, care, prin iritaţia cronică pe care o produc, născută (cantitate) 1963- 71
I
generează displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale, cum se 22(1)
nefumător 57(3)*
întîlnesc în cavitatea bucală în cazul unor proteze defectuoase sau resturi 334(11) 599(15)
1908-1917 < 15 g/zi
radiculare. ~ 15 g/zi 331(13) 708(22)
d) Corpii străini: iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau
corpi străini organismului poate declanşa dezvoltarea unui proces tumo- nefumător 108(13) 178(15)
ral. Fibrele de azbest sau de sticlă, inhalate în cursul diverselor procese 1898-1907 <15 g/zi 480(34) 997( 42)
tehnologice, favorizează apariţia cancerelor pulmonare, mezoteliale sau 868(43) 1 094(30)
~ 15 g/zi
intestinale, fiind expuşi în special muncitorii din industria navală unde
se folosesc astfel de materiale. Faptul că procesul de cancerogeneză este * Nmn(nul de cazuri.
influenţat de lungimea şi diametrul fibn"lor pledează pentru natura
mecanică, iritativă, şi nu pentru un substrat chimic. Uleiuri minerale Î fumul de tioară pe lîng[l nicotină şi oxid de carbon, cu efectel~
inerte, inoculate în peritoneu, pot produce leziuni tumorale prin acelaşi , ·v~ cunoscute 's~au 'identificat nitrosamine, hidrazine şi hidrocarbu:1
mecanism. ncc1
aromate policicl''
ice, al cavror efect cancerigen a fost demonstrat expen-
Agenţi chimici

În mediul extern există o mulţime de substanţe chimice care acţio­

nează asupra organismului în diferite moduri. Agenţii chimici din mediu
pot fi grupaţi în produşi de uz curent, alimentari, industriali şi substanţe
chimice diverse (4).
a) Produşi de uz curent. In această categorie sunt incluşi tutunul,
alcoolul şi poluarea.
Tutunul, respectiv fumatul, este principalul factor incriminant in
etiologia cancerului, care sub diverse forme intervine în cca 25-35%
din mortalitatea masculină şi 5-10 % din cea feminină, fiind iniţiatorul
direct al morţii la peste 50D/o din fumători (1) .
.Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor
cancerul bronhopulmonar, care se situează pe pdmul loc, în peste
fiind cauza etiologică dominantă, şi cancerele căilor aera-digestive supe-
rioare (65-850/o). Fumatul intervine şi în etiologia altor localizări, cum
sunt cancerele cavităţii bucale, de esofag, vezică urinară, pancreas şi
probabil de col uterin şi anus (5).
Ris~ul cancerigen al tabagismului este direct proporţional cu inten-
sitatea fumatului, respectiv vîrsta la debut, durata în timp şi numărul
ţigărilor sau cantitatea de tutun.
Diverse studii epidemiologice au demonstrat paralelismul dintre frec-
venţa cancerului pulmonar şi consumul de tutun, după cum abando-
narea fumatului este urmată de scăderea riscului cancerigen (tabel II.I)
(6). O anchetă epidemiologică a lui Doll în rîndul medicilor din Marea Fi.f.f. II.1 Corelaţia dintre ftt-
Britanie, sensibilizîndu-i asupra riscului de cancer pulmonar, i-a deter- m~t si cancerul bronhopnlmonar:
minat în mare parte să renunţe la fumat, fapt care s-a concretizat într-o scărl~rea incidenţei clupă oprirea Ani de la oprirea
scădere cu 300/0 a deceselor prin cancer (fig. II.1) (7). fumatului (clupă Doll, 1971) (7).

35
34
 Tabel II.II.
mental în repetate rîncluri. Diversele încercări de reducere a conţfr: _--
tului de gudron (utilizarea filtrelor, creşterea lungimii ţigaretelor,
tivi etc.), reduc riscul de cancer dar fără sc1-l îndepurteze complet,
cum nici fumatul de pipă nu este lipsit de nocivitate. In general, (clupi"t Doll, 1980) (7)
fumător de; 40 ţigări pe zi are şanse să trăiască cu 8 ani mai puţin decît
un nefumător (4). 1. Swrsâ de cancerigeni şi
Inhalarea pasiva a fumului de tutun este la fel de nocivă ca si compuşi naturali clin plante .. în timpul preg[ttirii sau conservării
produşi chimici, microbieni sau fung1c1
fumatul activ şi studii recente atrag atenţia asupra unei foarte proba-
alimentelor
bile creşteri a incidenţei nu numai a cancerului pulmonar, dar şi a celui aditivi nllmentari
mamar, la persoane expuse (8). contaminanţi (produşi ele combustie,
Tutunul este nociv nu numai prin fumat şi în India, unde obiceiul
2. Favori::area formc~rii
de a-l mesteca şi ţine în gură este foarte răspîndit, este răspunzător surse pentru forniarea . gri'isimi
de producerea cancerului cavităţii bucale, care prin frecvenţa şi letali- modificarea excreţiei sărurilor biliare ~.1
tatea lui constituie o importantă problemă de sănătate publică în lume. favorizarea formării ele estro~;eni cx·~ra\~011act,::H1
Alcoolul intervine în cca 3 % din cancerele umane, acţiunea lui fiind modificări. diverse ale florei şi
mai evidentă în asociere cu fumatul, fără să se poată afirma cu certi- 3. Efect pFoiectM: .
tudine că este un factor de risc independent. Cancerele tributare alcoo- prin transport (alcool,. f~bre) . . . .. ,
_ diminuarea concentraţ1e1 locale ele catcmogci:-1 (_hb1e)
lului sunt, ca şi în cazul fumatului, localizate pe epiteliile expuse, res- __ efect antioxidant (seleniu, cakiu, vitmnine, hgume)
pectiv cancerele cavităţii bucale, faringelui şi esofagului, riscul fiind
mai important ca magnitudine şi durată în timp pentru femei dec[t
pentru bărbaţi. Acţiunea locală a alcoolului se datorează proprietăţilor r dbPal etc. IJrincipii activi fiind flavonoizil querc~·tina şl k~1cm-
'Jferolul sau diverşi alcaloizi pirol1z1 .1rnci. 1 SLeA m~a P~~, 1_ · \ 00 uc, ~ 1. .~
lui de solvent şi toxicităţii· asupra sistemelor enzimatice din epitelii. cacao, po , . 'd' . . E • ~ A 'ti·:1 p-. 1~"'t;.i ca 1
_

afara acţiunii directe, alcoolul intervine .şi printr-un mecanism 1

t stibstante .,. 3~ J. oace un rol foaiie important m cance„.ogeneua umapa.
prin leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a diferiţilor can- aces e "' , ., · i - , ,L • • •·i or
·.
C ei rna1 . · multi si mai importanţi din cancProgenîl al1.rnenL:_u.; se c-i-.._c -
' , . . IJf'l"1~e ri e 11
cerigeni, precum şi prin tulburări secundare de nutriţie, disproteinemii, mează în procesul d~ preparare a hran~l, ~m .sp:.c1a1 p~m
A •

'c• .J.d .!' : •• l. =

igienă locală etc. (9). Recent, akoolul a fost incriminat şi în patogenia eraturile ridicate peste 250°C, determma p1ro11za lq_:ndelor cu wciTia.
cancerului mamar. ~ea de diverse hidrocarburi policiclice sau gudroane, dmtre care ~el mai
Polua1·ea în etiologia cancerului are un rol mai puţin important decît ~ociv este benzpirenul. Prin piroliza .an:in~acizilo~ (~~i1~tofan, a~i~ glu:
fumatul sau alte noxe cancerigene cunoscute. Cantitatea de tam1c) ·
sau a pro t eme · 1 " (h'stono c0zein·1 u1utcn globLlhne) se fmmeaza
Or ~ l '--!~ el., b , :. - ,. . . • ;- 4 14)
compuşi cu activitate ca:ncerige1:_a de ~su t~ c:e. 011 371ct1. ~t:_t~~ruca "'~ ~,. ~··. ·
C!
cancerigene inhalată timp de 1 an în Los Angeles, unul din oraşele cele
mai poluate din lume, abia egalează fumul pe care îl absoarbe Alimentele cu conţinut sc{1zut m apa Şj,_ ridicat .1:1
pro1,e1ne dwJ pdn
fumător de 40 ţigări într-o singură zi. f;·i<sere cantitatea cea mai marc de substc.:H11;e cancerigene (15_). . ,.
b) Alimentaţia. Implicaţia alimentaţiei în producerea cancerului se ~ ° Conservarea improprie fav01:lzează c:o:1tamLnm~eci .cu r:i1_::oto~~m.e, .c~::
bazează pe două observaţii: frecvenţa extrem de ridicat;; a localizărilor în oeneral sunt puternic canccngene pentru 11c<::n ~1 ch1ai urni adih\1, 1

digestiveJ care în ansamblul lor pot constitui pînă la două treimi din ca iaharina, coloranţi sintetici sau condimente folo;;ite la prcp.arar:a sau
totalitatea cancerelor, şi corelarea diferitelor localizări cu anumHe obi- conservarea alimentelor, s-au dovedit a ,avea. ~ acţnm~. cancenfena ~:n­
ceiuri sau tradiţii alimentare (10). Cercetările din ultimii ani au precizat tru vezica urinară sau pancreas (15). Fracbc1lc trad1ţ10:iale ~~e ~or-:~~r=
rolul alimenta_ţiei în cancerogeneză, care se extinde şi la alte loca1iz<~ri vare prin sare sau fum pot fi.' de asemenea, sursa unei conLam1nan a
în afara celor strict digestive, cum sunt cele mamare, vezicale, de prostată alimentelor cu substanţe cancengcne.. . . . "-!~ ,! • „„ ..
sau de corp uterin (11). După datele existente, alimentaţia intervine in · 2. Favorizarea forniării de substanţe co.ncensten~. mtrciyu Ş1 1;1tr ll;I1.,
geneza cancerului în cca 40 % din cazuri la bărbaţi şi 57% la femei, a căror concentraţie poate fi ridicată în. un~}e alimente, sau.L m ~pa
fiind răspunzătoare, împreună cu modul de viaţă, de cca 350/o din decese b'l·" da,j.orit"' compozitiei solului sau pnn chversc pro2ese meLabobce,
't -· .
)..c
pOLd 1 el . t. n i ' • · • , . l'f
(12). f' t ansformati 1n nitrosamine. Cancerul gastnc m Cd ·en e regrnn:
Alimentaţia intervine în procesul de cri.ncerogeneză prin mai mt1lte po t _,} r · ' f t · f' n1c:it re nt Sl 00
ale globului este produs prln aces(., mecamsm, ap co:i l f ~'"' ,_ ''-'-'
.L •
c• '

mecanisme (tabel II.II) (13). experimental (15). Alimentele ~ărate; us~ate~·sm: a~ur:i~Le,. p1~dcusele l~c~
1. Asigurarea unor surse de cancerigeni sau procancerigeni: alimen- tate P cstc.1 0 s~ berea sunt boP-atc m mtrap şi mtnţ1 ŞI con.:ium,
G .._.,,,. t_:: ...._.. ~ .i .c., Cl • - f ul·' „o. I
tele conţin în compoziţia lor substanţe cancerigene sau ele apar în pro- es t e ' sernnr_1cat1v
, · 'f' '· cot"'lrit
c "'' ·
c11- ri"cul
!
. ,_
cancere· ·
lor o0astnce sau eso agiene. .
cesul de preparare a hranei, după cum alimentele pot fi şi contaminate Sarea favorizează producerea aces~or cc.mc_cre pri~ lez~rea mucoasei, ~~eş=
prin conservare sau în timpul depozitării lor. Carcinogeni alimentari au . H- 11 . • st' mularea florei badenene ca1 e prm reducerea m.. ra
t. erea p u ,.1 l Sl I
tului creşte ca 1;titatea de nitriţi din stomac. itamma
v· . c in ~- N+ Jroces
ace;,1.. I
fost identificaţi în diverse produse vegetale, ca de exemplu ceai,

37
36
are un rol invers, protector, prin blocarea transformării nitritilor în
nitrosamine şi, de fapt, la populaţiile cu frecvenţă ridicată a ca~cerului
gas.trk ~şi esofagian, consumul de legume şi fructe proaspete este mult
mai scazut.
. . As~ocierea' consumului crescut de lipide şi de proteine cu frecventa
ric~1cata .a cancerelor d~ colon şi rect, siîn şi endometnu .es1te explicată
p71.n mm mul~~ m~car;1sme. ~ primă teorie acordă prioritate sărurilor
bil1areA c~re, f~md md1spensab1le metabolizării grăsimilor, se găsesc în
exces m mtestm unde, sub acţiunea florei microbiene sunt transformate
în acid deoxicolic şi litocoHc şi în continuare pînă la metiloolantren.
1
Creşterea concentraţiei lor în intestin produce o iritatie locală cu stimu-
larea pr.oliJerării. celulelor epiteliale, care evoluează spre dlsplazii ale
mt:c?asei. In Ault1m_:1~ t~mp, se ~onsideră că efectul principal al alimen~
taţ1e1 bogate m, gra~1m1 este shmu1area biosintezei endogene de coleste-
ro:,. care, .c.o~bmata cuA un aport exogen ·crescut, intensifică biosinteza
ac~z1l?r b1han, cu rol m oncogeneză. Colesterolul, prin faptul că este
p~·n:cipalul ~recn~'SO~' al ho~mon!lor steroizi, intervine probabil şi prin-
tl-tn1 mecanism mdirect, stimulmd secreţia ele estrogeni, factor favori-
zant ~al c~ncerului mamar şi de endometru. Obezitatea, în general, actio-
ne~za pnntr-.un mecanism asemănător, în sensul că în ţesutul adipos,
bogat m enzimele nece.:rnre, are loc aromatizarea androstendionului în
estronă, ·care apoi este transformată în estradiol.
. Une!e substanţe cancerigene acţionează prin generarea de radicali
ox1genaţ1 ~a:·ev ·~etermină p.._ero.xidarea acizilor graşi nesaturaţi, cu impor-
tante modific.an ale strucLunlor celulare, în special ale membranelor.
Peroxidarea lipidelor eliberează hk1roxiperoxizi sau radicali hidroxili
care se combină cu acizii nucleici, modificînd materialul l1enetic si favo~
rizînd astfel iniţierea sau evoluţia neoplaziei.
0
•
Conţinutul crescut în proteine al a1imentatieL de asemenea favori-
zează proliferarea epiteliului intestinal, prin '1ntermedh1l amo~iacului
care se formează sub ac~iunea ureazei din flora microbian[l locală. Amo~
niacul intensifică rata rde proliferare şi scurtează durata de viată a celu-
lelor epiteliale şi, prin aceasta, este un factor favorizant al on'cogcnezei
(16).
~limentaţia poa.t~ interv~n~ şi printr-un mecanism mai puţin direct:
cazu11le de. malm.~tnţie proteica rnu de carenţă în unele oligoelcmenter
cum sunt zmeul ŞI seleniul, prezintă un deficit imun celular, care facili-
tează creşterea_ tumorală.
3. Modificarea efectelor carcirwgcnilor: alimen tatia are în acelasi
timp un rol protector împotriva carcinogenezei prin co~tinutul ei în fibr~
vitamine şi substanţe antioxidante. ' '
. Cî,nd regimul .alimentar este bogat în fibre vegetale, incidenţ.a can-
cerulm de colon ŞI rect este mult scăzută. Fibrele vegetale exercită un
efec;t a?sorba:1t A as~1p~a substanţelor cancerigene şi, prin stimularea
V
pienstalbsmulm, imp1ed1ca stagnarea bolului fecal, scurtînd astfel con-
tactul cu suprafaţa mucoasei intestinale. S-a demonstrat de altfel o core-
laţie inversă între greutatea scaunului şi ]ncidenta cancerului rectocolic:
po1~ula~ii.le ·CU. inci~enţ{1 crescu Ul au un scaun ~edus, cu foarte puţine
reziduuri. Rez1duunle fecale acţionează şi prin favorizarea degradării
bacteriene, cu producerea unor acizi graşi cu viaţă scurtd de tipul buti-
38
ratul ui, al cărui efect inhibitor al creşterii tumorale a fost demonstrat
experimental.
Substanţele antioxidante, de tipul indolului conţinut în varză şi alte
crucifere 2.au al beta-carotenului din morcovj, neutralizeazc;-l radicalii
oxigenaţi şi b1ocheazE'1 astfel unul din principalele mecanisme ale cance-
rogenezei. În ultimul timp, se acordă o importanţă deosebită seleniului,
ca fiind cel mai puternic antioxidant cunoscut, şi numeroase studii relevă
corelaţia dintre cancerul rectocolic cu un nivel sanguin sau alimentar
scăzut al acestuia (16).
Vitam':ne'.e joacJ un rol protector prin diferite mecanisme specifice,
cum sunt acţim1ea antioxidanE1 (vitRmina A, acidul retinoic, betD-caro-
tenul), blocarea trc.msformc"trii n;triţilor în nitrosamine (vitaminele C şi
E), activarea metabolismului celular cletoxifiant (vitaminele din grupul
B) suu prln favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproli-
ferativ djrect (vitam:na D) (17). Conţinutul îri calciu şi lignine al alimen-
taţiei joacă, de asemem•a, un rol protector, dar mecanismele lor de acţiu-
ne încă nu sunt elucidate (18, 19).
c) Produ~i industriali: de'-:i lista agenţilor canceriseni prezenţi în
tîmlYJl diverselor procese tehnologice este foarte Jum~ă, cancerul
sional nu constituie decît cca {) 1/o din totalitatea tumorilo:' rnaî :gne (cu
includerea chiar ~i a celor radioirn:luse).
Printre primele şi cele mai cunosc1 te cancerP profesionale sunt cele
1
ale vezicii urinare la muncitorii din jndustria col:;r~m ,ilor. Cancerizarea
se datoreşte unor amine m·omatic!::' (bcnzidinu, derivaţi de anilin;1) care
se elimină prin urină şi determină modificări ale întregii mucoase vezi-
cale, tumorile rnuWple sau asocierea cu leziuni in situ fiind practic
înt0tdeauna prezente.
Praful de rumeguş este incriminat 1n cancerul rinofarjngelui şi al
foselor nazale la tîmplari şi alţi muncitori din inch stria lemnului. Pulbe-
1
rile metalice de nichel şi crom pot dete:'m:na apariţia unor leziuni dege-
nerative ale mucoaselor cdilor respjratorii, care pot evolua spre cancere
ale foselor nazale, laringelui sau bronhopulrnonare. Nfuncitorii din rnineJe
de uraniu sau alte zăcămjnte rad\oactiv(::> sunt expu)i la apariţb cance-
relor bronhopulmonarc. Azbestul este r~lspunzc1tor de cancere mezoteliale
şi pulmonare la muncitorii din industria de rna!ini sau navalt1. Meca-
nicii si sudorii care lucreaz8 cu uleiuri minerale sunt susceptibili de a
face diverse cancere cutanate. În industria chimicii, benzenul este asodat
cu leucemii sau alte afecţiuni ale: sistemului hematoJ_-:;oietic i::lr c1orura
de vinil, cu riscul angiosarcoamelor, în spcci;:il hepatice.
Frecventa redusă a cancerelor profesionale, în contrast cu numă­
rul foarte mare de noxe potenţial cnnceri~cnc, S':! explic<} prin legislaţia
care prevede asigurarea unor condii,ii corcspunzC1toare de igien[1 şi pro-
tectia muncii.
d) Substanţe chimice diverse:: organisrrru1 este supus acţiunii ;::ltor
substanţe .chimice', cum sunt unele medicanwnte, care, luate necontrolat,
pot facilita apariţia unui cancer. l\ifedica\ia jmunosupresivE1, prin
rezistenţei organtsmului, favorizeaz;J apariţia tumorilor maligne: bolnavii
cu transplante renale care fac a~·e:tc~ tratamente au o incidcni;:t n1ult
crescut[1 a limfoamclor maligne. Cito::;tc..1tic0le, pe lîngă acţiunea tumori-
;39
 doilea cancer, frecvenţa acestor leziuni fiind mai Tabel II.III.
de lungă durată.
produce limfoame maligne, după cum
mamar s-a cu o frecvenţă mai llii!.re la bolnave tratate
a can ""'"'·=> 11 ~u re:erpină. La diabetici s-a semnalat o frecvenţă mai mare Gntpa şi familia Gazda Tip
°
dem 011 8et.,'cr tor vezicale, care a fost corelată cu utilizarea zaharinei. Deşi
ia i •
a 1 za11anne1 ·
nu s-a pu t ut A.· On,cod1.avirusuri
cu fenacetin:3., au demon- 1. Hepadna on1 cancer hepatic primitiv
semnificaţia h1i (virusul hepatitei epidemice veveriţă
-HBV) raţă

unor CClncer'" compuşii estrogenici, pot fi cauza 2. Papiloma 0111 cancere anogenitalc
(Papova A) cîine papiloame
dietilstHbest;oluluj de sau vaginale. Efectul cancerigPn al cal
raţie: ' exemplu, [;e poate manifesta şi la a doua gene- iepure
căror mame au făcut tratamente estrogenice înainte
3. Papova B O Dl
c8ncere de vagin sau de col (polyoma, virusul soarec1
aceste localizări (20). vacuolizant SV-50) ;naimuţă
4. Adeno 0111
oaie adenom

apariţia cancerului fac parte 5. Herpes 0111 limfom Burkitt, cancer de rino-
(virusul Epstein-B arr) faringe
pni limfom
cobai lencemie
vacă limfom
6. Pox O Dl ]\/[ ollttscztm cordagiosunz
( M olluscum contagiosum) iepure fibrom benign
maimuţă histiocitom benign

B. Retroi irits·ttri
tip B şoarece ac1 e11ocarci11on1 uwmar
reptile
lcuc:::mii -- limfoame

orn kucer;1ii llmfoamc

neoplasticum poate induce în
limbii, dar tot printr-un meca-

e:x:ner· potenţialul al virusurilor, bine demonstrat Dintre virusurile cu

a~1 1: unental la animale, este mai clar la om şi, ide abia în ultimii epidemice
'. au fost ciL1c1·a··,te j."f · 1- . , tru ficat
d e cancero0enc.ză
· ct ' i en u::i12 aspecte ale }Jarticipc1rii lor în procesul
poate cea mai frecventă tumoră
Virusu~·ile .;1~coue·
oncodnav·" .
c
ne b
- . , , ~ .
se impart m ooua grupe man: cu ADN, sau
75-900/o din
decese anual în întreaga lurne.
rîndu-s~ ~ usun; ŞI cu ARN, nrnTdte iniţial oncornavirusuri, acum prefe-- nant de la mamă la copil şi
farni]il de ~~~mirea. ~le re~ro.virusur.i oncogene (21): Astă~i se cunosc şase cancer hepatic dacă nu mor
_dna.vuusun ş1 numai una de retrov1rusun oncogene (tabel
0
II.III) . I n d"feren-'- d t' . . P apilornavirusurile umane
oncogenă e~te .. L :- e ipt~l. ;r1.ru~ulu~, cu ~A?J'! şi ARN capa,c~tatea
1
!or au rol în de
materialului u ,dat~ d~. po:::.1bil1tatea mtegr~ffH m genomul celu1e1 gazda a
1

nile anogenitale. În general,

un Pt:lfazit „~cnetc:c __ v.iral, care d.evine astfel „nemuritor", fiind de acum epiteliilor mucoase şi cutanate
celulei cs;zrl;-
01110 011 1
.:, ~ :=1}· ~:xpres1a _,LF'nelor virale integrate ln genomul adesea regresează spontan.
tra.ni;:îorn.s
,~.t
r cL
1~1rea q
se l'manu.esta
. ~ d' .prin sinteza unor poli1Dectide care produc teliului sau de anumite .,....".,.,,-,,,..
11

(V-onc) <·: . .i. a igna Jrect, dacă gena viraU1 integrat;.\ este oncogenă
l

, 0dU lnrJirent p · t' . ţiune scuamocolumnară

\... c , nn ac 1varea une1 oncogene celulare (c-onc) (22L cca 900/0 din cazuri.
40
41
 r
rare şi prelungeşte durata de v]a-ţ{1 a keratinocitclor şi duce la formarea În aceeaşi categorie de forme ereditare sunt introduse si alte 2 fec-
de hiperplazii şi displazii. Din multitudinea de tipuri de HPV, clin care ţiuni, cum sunt polipoza rectocolică, sindromul de nev displ~zic, sindro-
sunt izolate cel puţin 38 pînă în prezent, infecţia cu HPV 16 este cea mai mul adenomatozei endocrine multiple, neurofibromatoza, neurobfastomul
agresivă şi a fost identificată în peste 800/0 din cancerele colului uterin şi carcinomul medular tiroidian, pentru care riscul de mafomizare sau
şi în 25 % din cele peniene şi vulvare (26). transmitere ereditară este apreciabil, chiar dacă leziunile cr~rnozomiale
Virusurile hepatice umane avînd ca prototip virusul Epstein-Barr nu au fost încă precizate.
sunt implicate în geneza limfomului Burkitt şi a cancerului rinofarin- In afara acestor forme, mai mult sau mai sunt
gelui în zonele în care aceste două tumori sunt endemice (Africa Cen- familii cu o incidenţă extrem de ridicat;J a unor c:muml1('
trală, sudul Chinei, Taiwan) (27). mori, în speclal adenocardnoame mamare,
Papovavirusurile, adenovirusurile şi poxvirusurile, deşi au un poten- Analiza cromozomială nu a identificat
ţial oncogenic la animale, semnificaţia lor pentru carcinogeneza umană multe cazuri pot fi decelate anomalii comune mai multor
este mai puţin clară. sau fără cancer, în familia respectivă (31). Este foarte
fiecare localizare şi tip histolo.r2:ic
~- s~i existe un mic 1 cancere
ce
Retrovirusurile oncogene, care pe baza morfologiei lor extracelulare
se împart în 3 clase, respectiv tipurile B, C şi D, acţionează prin mai ereditare, chiar dacă nu sunt identificate leziuni specifice.
multe mecanisme, elucidarea replicării lor ducînd la descoperirea onco- Aceste cancere se caracterizează prin frecventa crescute} la membrii
genelor (28). Cele mai studiate în prezent sunt rPtrovirusurile de tip D familiei respective, apariţia la o v1rstă mai tînăr:ă decît în mod obişnuit
şi adesea caracterul lor multifocal sau bilateral, cu concomi-
sau limfotropice umane (HTLV). Din această categorie fac parte HTLV I
tentă sau secvenţială (32, 33). Din această categorie a cancerelor credi-
izolat de la bolnavi cu leucemii sau limfoame cu celule T, HTLV II iden-
tificat în leucemia cu celule păroase şi HTLV III sau mai nou HIV tare multiple fac parte cancerele familiale de colon, sindroamele de can-
(virusul imunodeficienţei umane), agentul etiologic al sindromului de cere familiale de tip I şi II şi neoplaziile endocrine multip1e (tabel II.IV).
imunodeficienţă cîştigată - SIDA. Caracteristica acestor virusuri este Tabel II.IV.
infectarea limfocitelor T H , dar, în timp ce HTLV I şi II induc prolife-
rarea lor exaw·rată, HIV provoacă liza lor sau induc o stare de infecţie Sindroame de eaneere ereditare multiple
cronică (29).
Sindrom Localiziiri tumorale

FACTORI ENDOGENI Lynch I : cancerul colorectal 11011-poH- colon, rect

pos, eredita1·
Factorii endogeni, proprii organismului, sunt reprezental;i de terenul Lynch II: sindromul de cancer cancer de adeno-
familial carcinomne ovar)
genetic, starea imunologică şi factorii endocrini sau terenul hormonal. Sindromul de cancer familial
Cunoaşterea lor nu poate fi folosită pentru profilaxie, dar iden- - tip I ad,enoccircinof:1,1c diverse îocnJizări
tificarea persoanelor cu risc crescut de îmbolnăvire şi luarea unor măsuri - tip II cancer mamar, asociat cu alte localizări
de depistare. Neoplazia endocrină multiplă:
tip I tumori de paratiroidă, pan-
.uuJuL.L',d meclulos:1prare11ală, tiroidă

tip IIa carcinom tiroidian, feocromoci-

cancerelor umane determinate genetic este apreciată în-
tre 5 şi 10 Din cele aproximativ 2 OOO boli ereditare mendeliene, cca
90;0 sunt asociate cu diferite locaHzări tumorale, după cum şi deficien-
ţele imune congenitale, transmise prin interrnediul cromozomului X sau
autosomal, prezintă un risc crescut pentru apariţia tumorilor maligne.
În cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme eredi-
tare şi forme cu predispoziţie familială. Singurele forme cu adevărat
ereditare sunt retinoblastomul şi nefroblastomul \i\lilms, pentru care s-a
putut preciza localizarea cromozomială a genelor a căror mutaţie duce
la apariţia cancerului. Aceste forme ereditare constituie pînă la 400;0
din c::i.zuri şi, spre deosebire de cele spontane, sunt frecv1ent bilaterale
şi asociate cu alte leziuni congenitale, ca aniridie, retardare psihică, mo-
dificări urinare (30).
tom şi adenoame paratiroidiene
tip IIb carcinom medular tiroidian feocromoci-
tom, nenrinoame ale tubul~1i digestiv
inmne, sau dobîndite, sunt un cunoscut fac~
tor favorizant al apariţiei cancerului. Multe afecţiuni congenitale aso-
ciate cu diverse deficite imune, cum sunt ataxia - telangiectazia, triso-
mia 21, sindromul Wiskott - Aldrich, sindromul Chediak - Higashi, au o
tendinţă marcată pentru apariţia limfoamelor maligne.
Insuficienţele imunologice dobîndite sunt mai frecvente si mai im-
portante, rolul lor fiind atestat de frecvenţa ridicată a tu;11orilor la

42 43
 ...
cazurile de SIDA, la persoanele în vîrstă sau de prezenţa localizărilor
multiple. La fel de importante sunt stările temporare de depresie imu-
nitară_ în convalescenţa unor boli contagioase, după perioade îndelungate
de stres sau traumatisme psihice. Argumente foarte con \Tingătoare în
favoarea rolului statusului imunologic le aduc tratamentele imunosupre-
sive la bolnavii cu grefe de organe: frecvenţa cancerelor, în .special a
limfoamelor non-Hodgkin, este mult mai mare decit la restul nopulatiei.
În literatură sunt publicate multe cazuri de tumori maligne apă~ute sp on-
0
estrogenilor şi al prolactinei. Efectul protector al sarcinilor precoce şi al
alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor glandei ma-
mare, care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice.
La eschimoşi, primul copil este născut la vîrste timpurii şi este alăptat
timp îndelungat, chiar şi pînă la 3 ani. Incidenţa cancerului mamar este
foarte redusă la aceste femei, dar, dacă coboară spre sud şi împrumută
obiceiurile femeilor americane, frecvenţa bolii creşte la nivelul incidenţei

tan în timpul tratamentului imunosupresor, care au regresat spontan la
suspendarea lui.
Factori endocrini
Studiile epidemiologice au relevat asocierea anumitor tumori cu
unele aspecte endocrine, din această categorie făcînd parte cancerele
mamare, de endometru şi ovar la femei, de prostată şi testicul la bărbat
şi cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe. În 1 în tara
noastră aceste cancere condiţionate endocrin au contribuit cu 2~pro'ape
300/o la mortalitatea feminină şi cu puţin sub 10 % la cea masculină (tabel
II.V).
acestora (34).
Cancerul de endometru, frecvent la nulipare în triada clasică a obe~
zităţii, diabetului şi hipertensiunii arteriale, recunoaşte ca principal fac-
tor etiologic stimularea excesivă şi îndelungată cu estrogeni, pentru
care există numeroase argumente epidemiologice şi clinice (35).
Date recente implică un exces estrogenic matern ca fiind un foarte
probabil factor de risc pentru cancerele testiculare: băieţii născuţi de
mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente, contracep-
tive sau în mod natural disgraviditatea primelor luni fiind de multe ori
determinată de un exces de estrogeni liberi) prezintă un risc de 2 pină
la 5 ori mai mare de a face o tumoră testiculară decît ceilalţi copii
Ipoteza excesului estrogenic ca factor de rjsc pentru cancerul testi-
'Cular are de altfel multe similitudini cu creşterea cancerului vaginal la

Tabel II.V. Tabel II. V I.

Fr<t'evenţu ean.Pe1·elor comHţlonvte bornrnrrnJ în Rnmân!a, 1981 Fa~t01'i etlolonlci în cancer

(număr total decese)
FrecveF.ţa aproximativă

Sex
Localfaave Total 111 F
]\![ F
A. Exoge1<i 80-90%
1. A gen ţi fizici :
Sîn - 1 975 radiaţii ionizante 3%
Endometru - 693 radiaţii UV 5-10%
Ovar - 651 - traumatisme
Testicul 58 - - corpi străini
ProstaU't 885 - 2. Agenţi chimici :
Tiroidă
Os
43
29'7
92
211
I
I
produşi de uz curent :
G tutuJl
I 25-35% 5-10%
alcool 301
/O
poluare ?
TO'TAI4 1 283 3 622 - alimenta\je 40% 60%
TOTAI4 TU:M:ORI MALIGNE (7,8%) (28,4%) - produşi industriali GO/
/O

* Duprt datele publicate în: Trestioreanu A. -

1986.
16 315 12 726

Epiiiemlologia bolii canceroase, IW;t. Mcdirn!ă, :Bucureşti

- substanţe chimice diverse
3. Agenţi biologici:
- paraziţi
- virusuri ADN
I I
HBV 75-90% cancer hepatic
EBV ?
Debutul precoce al menarhei şi instalarea tardivă a menopauzei sunt - virusuri ARN ?
cunoscuţi factori de risc pentru apariţia cancerului mamar, care atrag
atenţia asupra funcţiei ovariene. Numeroase studii al:l demonstrat exis- B. Endogeni
tenţa acestui substrat hormonal, dP fapt un exces de estrogeni şi prolac- 1. Teren genetic 5-10%
tină şi un deficit progesteronic. Vîrsta la prima naştere şi durata alăp­ 2. Factori imunologici ?
tării sunt alţi factori care intervin protector, prin diminuarea nivelului
3. Factori endocrini
I 8-10% 25-30%

44 45

fetitele ale căror mame au făcut astfel de tratamente înain\te , sau în
timpul sarcinii (20).
Cancerul de prostată este, de asemenea, condiţionat endocrin, de
data aceasta rolul cancerigen revenind testosteronului. De fapt, la eunuci,
la care testosteronul lipseşte, sau la bolnavii cu ciroză hepatică, la care
există un exces estrogenic care-l compensează, cancerul de prostată este
practic inexistent (37).
Tumorile osoase, caracterizate prin 2,pariţia lor în perioada puber-
tăţii, localizarea în zona ele creştere a oaselor lungi şi înălţimea în gene-
ral ridicată atrag atenţia asl1pra intervenţiei hormonului somatotrop. În
sfîrşit, cancerele tiroidiene se dezvoltă de multe ori în urma unui hipo-
tiroidism de durată care determină o secreţie prelungită de TSH.
Ponderea diferiWor agen'ţi etiologici menţionaţi (tabel II.VI) este
dificil de apreciat, deoarece în majoritatea cazurilor acţionează un com-
plex de factori, externi şi interni, un rol important revenind reactivi-
tăţii de moment a organismului ·care se poate opune cu mai mult sau
mai puţin succes desfăşurării complicatului proces de apariţie şi evoluţie
a cancerului (38).
BIBLIOGRAFIE
1. CULLEN IW - Behavioral, psychological and social influences on risk factors,
prevention and early detection, Cancer, 1982, 50, 1 947-1 953.
2. URAY Z - Efectul cancerigen al substanţelor radioactive naturale şi artifi-
ciale, în Cancerologie, Chiricuţă I. (red.), val. I, p. 469-482, Edit. Medicală,
Bucureşti, 1984.
3. STORM HH - Second primary cancer after the treatment for cervical cancer.
Late effects after radiotherapy, Cancer, 1988, 61, 579-688.
4. AMES BN - The detection of environmental mutagens and potential carcino-
gens, Cancer, 1984, 53, 2 034--2 040.
5. SUCHAUD IP - Les causes des cancers. Leur prevention, Gazz. Med. Fr.,
1988, 95, 36-42.
6. TENKANEN L, HAKULINEN T, TEPPO L The joint effect of smoki~g
and respiratory symptoms on risk of lung cancer, Int. J. Epidemiol., 1987, 16,
509-515.
7. DOLL R - Cancer on aging: the epidemiologic evidence, în The Harold Dorn's
Memorial Lecture Oncology (1970), Clark RL, Cuhley RW, Mokay IE şi colab.
(red.), val. V, p. 1-28, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1971.
8. HORTON AW - Indoor tobacco smoke pollution. A major risk factor for.
both breast and lung cancer?, Cancer, 1988, 62, 6-14.
9. SPITZ MR, FUEGER, II, GOEPFERT H şi colab. - Squamous cell oarcinoma:
of the upper aerodigestive tract. A case comparison analysis, Cancer, 1988, 61,
203-208.
10. MILLER AB - Risk factors from geographic epidemiology for gastrointestinal
cancer, Cancer, 1982, 50, 2 533-2 540.
lll. WILLIAMS GM, WEISBURGER IH - Food and cancer: cause and effect?,
Surg. Clin. North Am., 1986, 66, 873-889.
12. McKENNA RI - Applied cancer prevention în practice, Cancer, 1983, 51~
2 430-2 439.
,13. DOLL R - The epidemiology of cancer, Cancer, 1980, 45, 2 473-2 485.
[4. LANGLEY-DANYSZ P - Cancer: les risques de l'alimentation, Recherche,
1983, 14, 1 564-1 573.
15. SUGIMURA I - Mutagens, carcinogens and tumor promotor în our dail:Y,
food, Cancer, 1982, 49, 1 970-1 984.
16. SCHEPP ACH W, KASPER H - Die Bedeutung con Ernăhrungsfaktoren fi..i:IJ
die Enstehung gastrointestina,les Tumoren, Dtsch. med. Wochenschr., 1988, 111~.
306-310.
46
1 ~. MANOLAGAS SC - Vitamin D and its revelance to cancer, Anticancer Res.,
1987, 7, 625-628.
rn. LIPKIN N, NEWMARK H - Effect of added dietary calcium on colonie epithe-
lial cell proliferation in subjects at high risk for familial colonie cancer, New
Engl. J. Med„ 1985, 313, 1 381-1 383.
19. ADLERTEUTZ H - Does fibe·r rich food containing animal lignin precursors
protect against both colon and breast cancer? On extension of the fiber hypo-
thesis, Gastroenterology, 1984, 86, 761-764.
HERBST AL, ROBBOY SI, SCULLEY RE, POSKANZER DC Clear-cell ade-
nocarcinoma of the vagin in girls: analysis of 170 registry cases, Am. J. Obstet.
Ginecol., 1974, 119, 713-724.
21. SHEININ R, MAR TW, CLARK SP - Viruses and cancer, în The basic
science of oncology, Tannock IF ,şi Hill RP (red.), p. 52-71, Pergamon Press,
New York, 1987.
V ARMUS HE - The discovery of cellular oncogenes and their role in neopla-
sia, în Accomplishments in cancer research (1984), Fortner IC şi Rhoads IE
(red.), p. 90-97, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia, 1985.
23. PRINCE AM - Hep~litis B virus and prima ry liver cancer, în Accomplishments
1
in cancer research (1984), Fortner IC şi Rhoads IE (red.), p. 110-118, J. B.
Lippincott Comp„ Philadelphia, 1985.
24. BEASLEY RP Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular
carcinoma, Cancer, 1988, 61, 1 942-1 956.
25. BLUMBERG BS, LONDON WT - Hepatitis B virus: pathogenesis and pre-
vention of primary cancer of the liver, Cancer, 1982, 50, 2 657-2 665.
PFISTER H - Human papillomaviruses and genital cancer, Adv. Cancer Res.,
1987, 48, 113-147.
2 . THE DE G - Epidemiology of Epstein-Barr virus and associated diseases in
7
man, în The Viruses: The herpesviruses, Roizman B. (recl.), val. I, p. 25-10:3,
Plenum Press, New York, 1982.
28. BISHOP IM - Retroviruses and cancer genes, în Accomplishments in cancer
research (1984), Fortner IC şi Rhoads IE (red.), p. 98-109, J. B. Lippincott
Comp., Philadelphia, 1985.
29. GALLO RC - Human T cell leukemia (lymphotropic) retroviruses and their
causative role in T cell malignances and Acquired Immune Deficiency Syn-
drome, în Accomplishements in cancer research (1984), Forther IC şi Rhoads
IE (red.), p. 76-87, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia, 1985.
30. PHILLIPS RA - The genetic basis of cancer, în The basic science of oncology,
Tannock IF şi Hill RP (red.), p. 24-51, Pergamon Press, New York, 1987.
31. MILLER RW - Genetic and family studies, Cancer, 1983, 51, 24, 119.
32. DEN OTTER W, KOTEN IW, V ANDER VEGT BIH - Hereditary cancer and
its clinical implications: a view, Anticancer Res., 1990, 10, 439-496.
33. LYNCH PM, LYNCH HT - Colon cancer genetics, p. 99-110, Van Nostrand
Reinhold, New York, 1985.
GAVRILESCU TH - Influenţele hormonale în carcinogeneză, în Cancerologie,
Chiricută I. (red.), val. I, p. 548--570, Edit. Medicală, Bucureşiti, 1984.
HENDERSON BE - Hormones as a cause of human cancer, în Accomplish-
ments in cancer research (1984), Fortner IC şi Rhoads IE (red.) p. 152-168,
J. B. Lippincott Comp., Philaclelphia, 1985.
36. DEPOE H, PIKE MC, HENDERSON BE exposure during gestation
nncl risk of testicul«w cancer, J. Natl. Cancer 1983, 75, 1151-1155.
37. SOUTHERLAND DI - Hormones :mel cancer, în bicViic science of oncology,
Tannok TF si Hill RP (red.), p. 204-222, PergRmon Press, New York, 1987.
38. BIRKELAND SA - Malignant tumors in renal transplant patients, Cancer,
1983, 51, 1 571--1 [-j'/5.
-
artea a I-a
ISTOHJ UR C}\

PrincipalPle caracteristici ale fenotipului tumoral sunt proliferarea,

comportamentul migrator anormal, respectiv invazia locală şi metasta-
zarea, şi diversitatea genetică sau hete:rogenitartea. Aceste trăsături, luate
izolat, nu sunt specifice neoplaziei şi fiecare dintre ele are un corespon-
dent care, mai mult sau mai puţin manifest, este întîlnit în diferitele
etape de evoluţie a ţesuturilor normale.
In urmă cu cîţiva ani, definiţia cancerului era dominată de aspectul
proliferativ şi versiunea lui R. A. Willis, în forma ei originală sau modi-
ficată, cunoştea acceptabilitatea cea mai largă. Conform acestei concepţii,
cancerul este o masă anormală de ţesut, a cărei creştere în exces şi cfără
coordonare faţă de ţesuturile normale persistă şi după dispariţia stimu-
mor care au declanşat-o (1). In această definiţie ca şi în diferitele ei
variante sunt înglobate şi alte caracteristici, ca lipsa de diferenţiere,
monoclonalitatea, inutilitatea ei biologică, ireversibilitatea sau evoluţia
spontană progresiv letală.
Cercetările din ultimii ani au adus elemente care, clarificînd unele
din aspectele patogeniei cancerului, au relevat complexitatea mecanis-
melor moleculare ce guvernează proliferarea şi diferenţierea celulară,
făcînd şi mai dificilă elaborarea unei definiţii care să includă trăsăturile
esen,~iale, comune tuturor neoplaziilor (2). Astăzi, fără să existe
o definiţie unanim acceptată, cancerul poate fi definit ca o boală gene-
tică a celulelor somatice care se manifestă printr-o acumulare de celule,
ca rezultat al unei expansiuni clonale, şi totodată o boală a
celulare, deoarece aceste celule care continuă. să ra.mm
imature funcţional, ieşind de sub controlul mecanismelor care în mod
normal reglează funcţia şi structura ţesuturilor organismului.

ASUPRA
Aparent, problema originii cancerului ar dacă s-ar putea
explica transformarea malignă a primei celule. cursul timpului
emis mai multe teorii şi ipoteze asupra acestui proces care, în raport
argumentele pe care se bazează, pot fi grupate în 4 categorii (3).

4- Oncologie generală
 Teo1·ia mutaţiei genetice
Teoria mutaţiei genetice atribuie originea cancerului unor anomalii
structurale ale genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară.
Modificările genetice pot fi eredHare sau pot să apară în timpul vieţii
sub acţiunea cancerigenă a diferiţilor factori etiologici cunoscuţi şi iden-
tificaţi sau necunoscuţi. Argumente în favoarea acestei teorii sunt:
a) influenţa constituţiei genetice în apariţia cancerului: anomaliile
cromozomiale sunt asociate frecvent cu tumori maligne. Printre cele mai
cunoscute asociaţii sunt:
- sindromul Down (trisomia 21), sindromul KlinefeHer (XXY) cu
leucemii;
- sindromul deleţiei D (deleţia braţului lung al cromozomului 13)
ou retinoblastomul;
- cromozomul Philadelphia (translocaţie 22-9) şi leucemia mieloidc:\
cronică;
- sindroame caracterizate prin instabilitate cromozomială de tip
Fanconi sau Bloom, asociate cu hemopatii maligne;
- prezenţa cancerelor ereditare - susceptibilitatea pentru o serie
de localizări tumorale este mostenit{1 ca o dominantă ereditară. La mem-
brii familiei afectate, tumorile' tind s[1 apară mai precoce faţă de restul
populaţiei şi adesea survin bilateral. Aceste caracteristici ale cancerelor
ereditare au fost interpretate ca rezultatul unui proces mutaţional care
se desfc1şoară în 2 etape: fiecare tumoră este rezultatul a două muta-ţii,
una moştenită iar a doua dobîndită în cursul vieţii. Cca 40 % din tumo-
rile Wilms sl retinobfastoame si 20-25°/0 din neuroblastoame sunt can-
cere eredita~e precum şi, foart~ posibil, o mare parte din cancerele ma-
nrnre, de endometru, colon sau leucemii;
anon1aliilor cromozomiale în celula aproape
toate tumorile maligne prezintă anomalii cromozomiale, ale căror inten-
sunt proporţionale cu stadiul evolutiv al bolii. Iniţial,
tumorale tinde s21. fie instabil şi variabil clar, pe măsură
ce evolueaz~., se stabilizează înfr.-o formă foarte aneuploid;\ feno-
men evident în la tumorile tr::i.nsplantate;
şi cu cît un agent
cu atit este mai mare probabilitatea să fie şi carci-
nogen, printre exemplele cele mai ilustrative figurînd radiaţiile ioni-
zante, agenţii alchilanţi sau diverse hidrocarburi policiclice. Testul Ames,
de altfel, se bazează tocmai pe această proprietate de a induce mutaţii
la frecvenţa lor fiind un indicator foarte sensibil al potenţia­
lului carcinogen al diferitefor substanţe (4).
Teoria diferenţierii aberante consideră originea cancerului ca fiind
secundară unor tulburări funcţionale ale mecanismelor de reglare gene-
tică, fă.ră modificări de structură, de unde şi numele de teorie epigene-
50
tică. Experimente foarte interesan:te pe animale a~l demon~trat că. genele
resDonsabile de diferenţierea sau reglarea celulara normala sunt mtacte,
cel putin în unele celule tumorale, şi pot fi exprimate dacă se pun in
i
contact cu stimulii necesari. Experimente devenite clasice, de transplan-
tare în ovule anucleate de broască a unor nuclee recoltate din celulele
unui carcinom renal, s-au soldat cu dezvoltarea unor broaşte normale.
Transplantarea unor celule de teratocarcinom în blastociţii unui ~mbrio:1
de soarece normal a fost urmată de o dezvoltare normala a ernbnonulm,
cu diferentierea celulelor pînă la producerea de spermă fertiEt. ,Multe
experimente cu celule tumorale de diverse origini, introduse într·-un
mediu fetal, au demonstrat posibilitatea reluării procesului de diferen-
tiere de către celulele tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca re-
~ultat al unui contact celulă - celulă sau prin intermediul unor media-
tori existenţi în mediul extracelular (5).
Existenta numeroaselor observaţii de diferenţieri spontane ale unor
tumori spre' forme benigne, cum este evoluţia neuroblastomului spre
neurinom, sau a carcinoamelor embrionare testiculare spre teratom, sunt
alte argumente în favoarea teoriei epige11Ptice.
În lumina acestor observaţii şi experimente, fenotipul ce1ulei neo-
plazice poate fi considerat o consecinţă a unui deranjament reversibi~
al reglării genetice şi nu obligatoriu o modificare de tip mutaţie~ cel
puţin pentru unele procese tumorale.
Teoria virotică
La mare modă în anii 1970, teoria virotică a originii cancerului are
meritul de a fi impulsionat studiul mecanismelor de proliferare a celu-
lelor normale si tumorale, ducînd la descoperirea oncogenelor virale,
numite astfel p'entru capacitatea lor de transformare malignă a celule-
lor, şi a omoloagelor lor normale, sau protooncogene. Infecţia virotică
pentru a putea iniţia o creştere tumorală trebuie să. ducă la integrarea
propriei informaţii genetice în genomul celulei gazdă, avînd ca rezultat
principal fie expresia propriilor gene dacă sunt oncogene, fie activarea
şi transformarea protooncogenelor normale. un mecanism impor-
tant, exprimarea oncogenelor în urma virale nu toate
aspectele cancerogenezei, proces mult mai şi care şi alte
mecanisme.
Cancerizarea este considerată ca rezultatul unei populaţii
celulare cu autonomie şi malignitate crescîndă, care s-a adaptat
siv la conditiile de mediu. Această teorie multe din
cunoscute ~le apariţiei .şi evoluţiei cancerului dar, afirmînd
unei selecţii care se desfăşoară progresiv în timp, se ignoră sau se m1m-
malizează rolul important al mutaţiilor care intervin pe toată durata
existenţei procesului neoplazic.
 TEORIA ACTUALA A CANCEROGENEZEI Virusurile intervin în geneza cancerului prin mai multe mecanisme.
Acţiunea oncodnavirusurilor se desfăşoară în 3 etape: prin integrarea
~ Confor~ ~datelor actuale, cancerogeneza este un proces multistadial, stabilă a ADN-ului viral în genomul celulei gazdă aceasta este trasfor-
1n sensul ca mtre stimulul carcinogenic iniţial şi manifestarea în final a Jnată ciştigînd proprietăţi noi, cum sunt relativa independenţ[l faţâ de
cancerului există mai multe etape sau stadii, fiecare cu manifestări speci- factorii de cre~tere, motilitate crescută, modificări antigenice ale struc-
fice care pot fi descrise în termeni cantitativi (6). turilor membranei celulare etc. Etapa următoare corespunde "imortali-
în 1969, Foulds (7) distinge în istoria naturală a cancerului o primă zării" celulelor, în sensul că acestea se pot divide practic nelimitat, clupă
e:apă, de iniţier~ a procesu!ui neop1a~ic îvntr-o singură celulă sau grup care, în ultima etapă, celula manifestă toate atributele fenotipului ma-
d,_ celule, urmata de promoţie, caracterizata de alterarea cronică a expre- lign. Expresja genelor virale determină sinteza unor polipeptide speci-
s1e1 . informaţiei genetice a celulelor iniţiale, şi o etapcl final<\ de pro- fice care vor produce cancerul fie direct, dacă genele respective sunt
gr~_c;1~ neoplazvic~, cu .malignitate c~escîndă (fig. III.1). Aceste 3 etape ,oncogene, fie indirect, prin activarea unor oncogene celulare.
p_:mc1pale, a~taz1 unamm acceptate, mclud multiple mecanisme corespun- Virusurile cu ARN sunt integrate în genomul celular cu ajutorul
zc:.toare multitudinii de factori care pot interveni sau contribui la geneza transcriptazei inverse, prin intermediul unei copii complementare de ADN
unei tumori maligne (8). sau ADNc. După integrarea acestuia, celula gazdă utilizeaz[l de acum
inainte propriile ei mecanisme pentru transcrierea genelor virale. In
acest proces, oncogenele devin manifeste sau sunt exprimate prin clou8
mecanisme, direct şi indirect. Mecanismul direct caracterizează acţiu­
nea a~a-numitelor virusuri acut sau rapid transformante, care, avinc1
oncogene, produc cancerizarea în cîteva săptămîni. Mecanismul indirect
corespunde acţiunii virusurilor lent transformante car,e, lipsite de onco-
gene proprii, produc cancerizarea după o perioa:lă de latenţ.§. de luni
sau ani, cum este cazul retrovirusurilor de tip D şi în specitll HIV.
acest caz, gena virală prin in~~erţia ei în apropierea unei oncogene
celulare, în mod normal inactivă, poate declanşa activarea fonom_en
cunoscut ca promoter insertion, sau poate să amplific.P transcripţia unor
oncogene active, situate chiar şi la distanţă, la valori cu mult in e~:::ces
de normal, respectiv fenomenul de enhancer insertion.
Un alt mecanism posibil este transducţia sau procesul de geneză al
oncogenelor din protooncogene prin mutaţii punctiforme, deleţii sau sub-
stituţii, ca rezultat al unei replicări infidele a celulelor în cursul infecţiei
virotice.
-"-"'~"---'-'",_.,._.,._._._, icnizante şi ultraviolete produc leziuni specifice ale ADN-
metastaz0 ului care, atunci cînd nu sunt letale, procesul ele cm1ccro-
------Q.epot1ce .geneză. Aceste leziuni constau din :rupturi şi translocaţii ·::rornozomiale,
mutaţii pm1ctiforme sau erori de reparare, care toate modifică transmi-
cuplo i :Jo 1nci ă terea i:nforrnaţiei genetice favorizînd transformarea celulelor.
pentru a fi cancerigene, trebuie activate în
Fii. II I.1 - Istori'.11rnturali1 a c::inc:cn1lui: iul\iere, pro:noţic şi progresie (după prealabil. Activarea lor se produce în mod normal în cursul metabolizării,
Pitot, 1982) (CI).
cînd rezultă reactanţi electrofilici care se combin.ii cu macromolecule]e
nuclecfilice (glutation, apă) pentru detoxifiere şi eliminare, dar şi cu
Iniţierea ADN-ul celular. Leziuni1e produse sunt asemănătoare cu cele produse
de radiaţii şi virusuri: într-o primă etapă, prin acţiune covalentă, se
. Prima etapă în acest proces multistadial de lungă durată este proba- formează aducţi carcinogen--ADN care, dacă nu sunt reparaţi, pot duce
i~1l o alterare a materialului genetic ca rezultat al unei mutam soma- la mutaţii şi cancer. Orice specie reactivă, indiferent de modul de for-
tice, perpetuate şi arnplificate ulterior printr-o suit{t de mecanisme epi- mare, inclusiv radicalii activi de oxigen produşi de macrofage în cursul
g ene.1..1ce
• t- • ( i1 ) . I m't'
0 i · ~·
,1erea. sau moctincarea · l u I u1· genetic se produce
ma t ena proceselor inflamatorii, poate interacţiona cu ADN-ul şi să genereze
prm mai multe mecamsme genotoxice: leziuni variate, cum sunt aducţi ADN, intercalări, rupturi duble sau
1. Acţiunea directă a virusurilm·> sau rneca- simple ale helixului, sltusuri apurinice şi apirimidinice, deaminări, fosfo-
nismele de acţiune sunt astăzi l'L 1--rFtre parte elucidate si. desi .i:::pecifL~e triesteri etc., ou expresie corespunzătoare la nivelul materialului genetic
diferiţilor factori etiologici, rezultatul lor final este prac'tic aeelaşi. (aberaţii cromozomiale, mutaţii punctiforme, sinteze neprogramate de

52 53
ADN schimburi de cromatide surori etc.). Determinarea acestor leziunL
în sp~cial a aducţilor ADN sau a expresiei lor citogenetice, oferă posibi- Fără turnară
litatea. aprecierii cantitative a riscului cancerigen al diferiţilor factori
dar şi al indivizilor cu risc crescut de îmbolnăvire, deziderat ]ncă departe 2 Tu moră
de a fi realizabil în mod curent, datorită tehnologiilor pretenţioas2 a
costului ridicat (10). Tumoră
2. defectuoasă a ADN în timpul sintezei, ceea
3
eronată a ADN-ului originar. Unii ioni metalici Fără tumoră.
acest mecanism. 4
în cursul sinte'zei datorit2,
unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale Defi-· 5 Fără. turnară
cienţe în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare ano~
maliile ADN-ului, constituind unul din mecanismele prin care celulele 6 Fără tumoră
tumorale progresează spre forme mai puţin diferenţiate în cursul creş­
terii si dezvoltării lor.
Lezarea ADN-ului poate rămîne fără efect, poate să fie reparată sau
să conducă la moartea celulei (6). Datorită faptu1ui că multe din porţiu~
X: Aplicarea 1n 1tiatorulu i t: Aplicarea promotorului
nile genomului pot fi inactive, dormante sau redundante, multe leziuni
nu devin manifeste, deci sunt fără consecinţă asupra cancerogenezei. Fig. III.2 - Relaţia iniţiator - promotor în carcinogeneză (dup{t Pitot,
Repararea ADN-ului este un proces foarte eficient care de multe ori 1982) (8).
poate reface structura lezată la starea ei iniţială, în special înaintea
replicării. Dacă celula este însă forţată să se dividă înainte ca repararea
administrare, acţiunea ulterioară a promotorului nu mai este ne~esară
ei să fie completă, erorile sunt atunci frecvente şi riscul mutaţiilor ridi- si atunci agentul carcinogen respectiv este considerat „complet"•.
cat. Cînd capacitatea de reparare este depăşită, celula moare dar, în
' Initierea este un proces ireversibil şi aditiv, produs prin acţiune
acelaşi timp, prin scăderea inhibiţiei de contact, se produce o stimulare
genotox'ică asupra ADN-ului ';elular, iar promoţia est~ un ~enomen rever-:-
a creşterii celulelor învecinate, proces denumit „hiperplazie reactivă".
Această hiperplazie poate juca un rol important în geneza cancerului
sibil, cel puţin parţial, capabil de modulare prm regim alimentar, faeton
prin fixarea leziunilor genetice şi prin favorizarea erorilor de reparare hormonali sau alţi factori de mediu (tabel III.I).
postreplicati vă în urma alterării funcţiei polimerazelor. Tabel III.I.
Rezultatul final al tuturor acestor procese este apariţia unei celule
cu material genPtic alterat, aşa-numita celulă „iniţiată", care poate Particularităţile etapelor de iniţier'f'I şi 11romojie
nu deveni manifestă sub forma unei tumori, în funcţie de condrvm12
ei ulterioare de crestere.
Promoţie
Iniţierea poate' fi astfel definită ca fiind procesul prin care o Iniţiere

în urma acţiunii unor agenţi chimici fizici sau biologici prezintă o alte-
1

rare ireversibilă a materialului ei genetic şi care are potenţialitatea ireversibilă, cn 1ne111orie (aditiv;'\,) - reversibiHi, non-aditivă
-
a dezvolta o donă de celule neoplazice (5). - celula iniţiaE't şi urmă torul descendent - neoplasm.ni pîOmovat este identifi-
sînt de obicei neidentificabili cabil
- iniţiator pur" (carcinogen incomplet) :
11
- agentul promotor este incapabil de
iniţiere
iniţiază clar în absenţa prom.otorului nu
a doua etapă a procesului de cancerizare, produce tumora .
- acţiune dependentă de metabolismul şi - acţiune modificată de !1.
care alterarea cronică a expresiei informaţiei genetice a celulei ciclul celular hormoni, factori de mediu
duce la apariţia uneia sau a mai multor celule nPoplazice, respectiv - frecvenţa celulelor ini·ţiate este depen- - frecvenţa neoplasmelor promovate este
celule capabile de o creştere autonomă (5, 6). Practic, promoţia cuprinde dependentă de doză, cu .i;;,.:.1m.u<>
<lentă de doză, fări'1 prag sau răspuns
maxim
totalitatea conditiHor si situatiilor care favorizează sau fartează maxim
rarea celulei initfale. ' ' '
Experiment'al, un promotor este un agent care prin aplicare
lungată creşte frecvenţa cancerului la animalele tratate în prealabil cu Promoţia, mult studiată experimental mai ales în carcinogeneza cuta-
un iniţiator. In general, un iniţiator sau promotor, aplicaţi izolaţi sau nată (11 12) şi în cea hepatică (8), prezintă un prim substadiu, în care
în ordine inversă (promotor urmat de iniţiator), nu induc cancerul (fig. este rev~rsibilă, şi un al doilea, care necesită proliferare celulară şi care,
III.2) (9, 11). Sunt însă cazuri cînd, pentru anumite doze şi moduri de iniţial reversibil, devine în final ireversibil.

54 55
 O caracteristică a procesului experimental de promoţie este induce-
rea maselor nodulare în ficat sau piele. Modul de apari-ţie a acestor
infiltrate, din care puţine vor deveni neoplazice, este explicat printr-o
stimulare diferenţiată de către promotor a celulelor iniţiate (13, 14).
Modelul experimental al carcinogenezei hepatice ilustrează foarte
convingător aceste două etape de iniţiere şi promoţie, ca şi acţiunea dife-
rită a agenţilor carcinogeni şi promotori (8). Hepatocitele sunt iniţiate
in vivo cu o doză unică subcarcinogenă de dietilnitrosamină (DEN), car-
cinogen complet, foarte puternic, administrat 24 ore după hepatectomie
parţială. Hepatectomia este indicată pentru „fixarea" leziunilor iniţiale
prin stimularea proliferării. celulare. Promoţia este indusă prin supli-
mentarea alimentaţiei animalelor de experienţă cu fenobarbital. Ca mar-
keri ai transformării celulare s-au folosit trei reactii enzimatice calita-
tive diferite (glucozo-6 fosfataza, ATPaza canalicul~ră şi gamma-gluta-
mil transpeptidaza), vizualizate şi măsurate prin determinări histochimice.
Numărul populaţiilor celulare modificate, exprimate per gram de ţesut
hepatic, nu este crescut după hepatectomie, fenobarbital sau asocierea lor
şi în nici una din aceste 3 eventualităţi nu s-a înregistrat un cancer
(tabel III.II). Iniţierea cu DEN urmată de hepatectomie a indus un mare
număr de transformări celulare, dar fără tumori.
Tabel III.II~
Frecvenţa modificărilor enzimatice focale în carcinooeneza hepatică experimentală
(Pitot, 1982) (8)
% din vol-umul Număr-i,,lam,inzale-
Tratament EAF/crn 3 ficat
ficatnlui cu EAF lor cu cancer
Fără o o 0/5
tein kinaza C intervine în reglarea procesului de diferenţiere a epider-
muluj în culturi de celule, prln activarea ei de către esteri forbolici,
acce lei'cază diferenţierea terminală. a keratinocitelor. Nu însă toate celu-
lele s2 diforentiază ca la acţiunea esterilor forbolici) cum sunt
neoplazice sau keratinocitele imature care
Aceastc} heterogenitate a răspunsului
regenerative care se observă la nivelul pielii
forbolici şi este analogul chimic al hiperplaziei reac-
lezarea sau abraziunea repetată a care
promotori !fizici.
promotori pot avea şi alte efecte chiar şi asupra materia-
0enetic, sub formă de aberatii cromozomiale, schimburi de croma-
tide u rupturi ADN etc., probabil însă indirect, prin stimularea for-
m8.rli de radicali activi de oxigen (5). Această ipoteză este argumentată
de efectul protector al antioxidanţilor şi al altor inhibitori ai oxigenului
sau al altor substanţe, cum sunt steroizii şi· retinoizii, în prezenţa cărora
scade riscul de cancerizare (5, 12).
Datele experimentale şi clinice sugerează astfel că promoţia tumo-
rală este în mare parte, dacă nu chiar în întregimP, asociată cu factori
epigenetici care, direct sau indirect, alterează expresia ADN-ului genomic
(lG). Intervenţia mecanismelor epigenetice în promoţia neoplazică este
acceptată şi la om, cel puţin pentru unele localizări, cum sunt cancerele
de sîn, colon, plămîn şi prostată, la care factorii promotori por decisivi
pentru apariţia unei tumori invazive. Frecvenţa carcinomului in situ
de prostată, de exemplu, este asemiinătoare în diferite regiuni ale glo-
dar manifestarea clinică, respectiv leziunile invazive, se întîlneşte
cu maximă frecvenţă în ţările industrializate, cu standard de viaţă ridi-
cat, unde consumul de grăsimi este mare, şi este absentă în ţările sub-
dezvoltate (9). Faptul că riscul carcinogen al tutunului diminuează pe
măsură ce creşte intervalul de la suspendarea fumatului sugerează, de

HP 11±6 0,004 0/5

asemenea, că o mare parte a perioadei de latenţă este cel puţin parţial
F 54±17 0,02 0/5 reversibi1c1 şi corespunde acestor procese de promoţie, timp în care se
F HP 109±22 0,1 0/5 poate acţiona în sensul unei profilaxii.
+HP 154±65 0,4 0/6
DEN +HP+ F 874± 137 11,3 10/12
Progresia
EAF
HP - l1ep:xtectomie
F - •~m;uu,.uno.a, Progresia unei celule neoplazice într-o turnară malignă este stadiul
DEN - dietilnitrosamină.
ultim al cancerogenezei, care se desfăşoară pînă la moartea gazdei sau la
eradicarea cu succes a bolii prin actualele metode de tratament. Progresia
Asocierea fenobarbîtalului a crescut de 3-4 ori incidenţa celulelor este caracterizată de modificări ale materialului genetic, care variaz~l. de
cu dezvoltarea tumorii practic la toate animalele de expe~ la alterări în numărul şi aranjamentul genelor, identificabile numai prin
tehnici moderne de mare fineţe, pînă la alterări ale cariotipulu1, vizibile
Promotorii prin alterarea proceselor normale de cu microscopia optică obişnuită. Aceste modificări corespund fenotipului
mecanisme asemănătoare celor hormonale sau ale factorilor de eres~ tumoral de ritm rapid de proliferare, invazivitate şi metastazare, cu mo-
Printre cei mai studiaţi agenţi promotori sunt esterii forbolici, ~e dificări caracteristice biochimice şi morfologke. Caracteristica esenţială
intermediul unor receptori de membrană specifici care însă este extraordinara instabilitate a cariotipului, care permite tumorii
nu sunt altceva decît protein kinaze C (15). Protein kinazele C intervin să găsească de foarte multe ori răspunsuri adecvate la cele mai variate
în transmiterea semnalelor în cadrul sistemelor celui de-al doilea mesa_,, constrîngeri naturale sau terapeutice cu care este confruntată în cursul
ger o serie de hormoni şi factori de creştere. În cazul pro+ evoluţiei.

56
 IVIECANISMELE GENETICE ŞI EPIGENETICE Tabel III.III.
ALE CANCEROGENEZEI
l\Iodificări eariotipiee primar~

Apariţia şi evoluţia unui proces neoplazic are la bază mecanisme ADENOCARCINOM:

complexe care implică alterări ereditare, transmisibile, atît în structura - prostată del(IO) (q24)
ADN-ului, cît şi în expresia uneia sau mai multor gene, respectiv meca- - plămîn (celule mici) del(3) (p14, p23)
nisme genetice şi epigenetice. - colon 12q-, +7, +s, +i2, 17 (qll)
SARCOM:
- liposarcom t(12: 16) (ql3, ql 1)
Mecanisme genetice - rabdomiosarcom t(2: 13) (q37, q14)
TUMORI EMBRIONARE :
- retinoblastom del(13) (ql4)
Lezbnile genetice au fost de mult suspectate ca juchd un rol impor- - Wilms del(ll) (pl3)
tant în cancerogeneză şi, în cursul timpului, s-au acumulat numeroase - neuroblastom del(t) (p32, p36)
dovezi în acest sens (17, 18). LEUCEMII:
- mieloidă cronică t(9: 22)
Prir:cipalele argumente pentru participarea mecanismelor genetice - limfocitară cronică t(ll: 14)
îrt oncogeneză sunt aduse de existenţa cancerelor ereditare sau de frec- - limfoblastică t(9: 22)
venta crescută a cancerului în leziunile congenitale cromozomiale ori în LHIFOAME:
afectiuni caracterizate de deficienţe în repararea ADN-ului. De aseme- - Burkitt t(8: 14)
- folicular mixt t(14: 18)
nea, corelarea acţiunii mutagenke a diferitelor substanţe cu potenţialul TU.MORI BENIGNE :
lor carcinogen, ca şi modificările cromozomiale caracteristice celulelor meningiom -22, 22q-
tumorale sunt alte argumente în favoarea mecanismelor genetice - adenom colon 12q, +s
în cancer (10).
Corelaţia netă dintre vîrstă şi incidenţa cancerului (vezi fig. I.5) este
-şi ea expliC'ată printr-un mecanism mutaţional cu 2 (20) sau 4: mutaţii Schimburile nereciproce rezultă prin deleţia sau adiţionarea unor re-
(21), modele care concordă în mare parte cu frecvenţa spontanii a tumo- giuni cromozomiale. În aceste cazuri are loc o pierdere de material gene-
rilor umane sau cu incidenţa formelor ereditare. tic în zone specifice, cum se descrie la majoritatea tumorilor solide ~i
Modificările mutationale se reflectă în anomaliile cantitative sau mai ales la retinoblastom, nefroblastom sau neuroblastom (17, 22).
ca 1 itative ale cariotipu'lui care caracterizează marea majoritate a celu- Amplificarea ADN-u1ui poate interesa cromozomi in întregime sau
lelor tumorale. Anomaliile cantitative, respectiv variaţiile în numărul segmente cromozomiale, cum sunt trisomia cromozomului 12 în leucemia
de cromozomi, sunt frecvente dar fără specificitate şi foarte multe tumori limfatică cronică sau duplicarea 17 q în leucemia mieloidă cronică. Mai
sunt hipodiploide, hiperdiploide sau tetraploide, malignitatea fiind expre- frecvent, acPst fenomen se referă la fenomenul de amplificare a genelor.
sia directă a aneuploidiei tumorale. Anomaliile cromozomiale calitative care se manifestă sub forma cromozomilor minus'Culi dubli (DM -
sunt de asemenea, numeroase si în ultimii ani s-au descris leziuni care Double Minute) sau a regiunilor omogen colorate (HSR - Honwgenoiisli1
sunt' identice în multe tumor( sugerînd mecani~me genetice comune. Stainfng Regions) În general, se consideră că DM reprezintă prima etapă
Unele din acestea sunt constante şi specifice pentru diferitele tipuri de in amplificarea genelor şi are loc de obicei cînd celula este pusă în
tumori, servind la identificarea unor subgrupe cu prognostic şi indicaţii imposibilitatea ele a se divide, iar HSR este expresia integrării DM în
terapeutice distincte (tabel III.III). în afara acestor modific2ri caracte- cromozom (19).
ristice, numite şi modificări cariotipice primare, există şi leziuni secun- În cazul multor tumori maligne s-a observat susceptibilitatea cromo-
dare, care pot varia de la celulă la celulă pentru aceeaşi turnară ori zomilor ele a se rupe în anumite zone, constante şi specifice, numite
histologic sau cu stadiul de evoluţie al aceleiaşi tumori şi care pot avea situsuri fragile. Indivizii care prezintă această fragilitate, de obicei con-
un rol important în promoţie sau progresie (18). stituţională, sunt foarte predispuşi la apariţia unor cancere (23, 24).
Principalele tipuri de modificări cromozomiale întîlnite h celulele
Modific[trile citogenetice; foarte mult studiate în ultimii ani, au de-
tumorale sunt translocaţii reciproce, schimburi, deleţii sau rearanjarnente
venit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe tipuri de tumori,
nereciproce şi amplificări ale materialului genetic (17, 18, 19).
deoarece permite diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice
Translocaţiile reciproce intre 2 cromozomi sunt leziunile cel mai care altfel au un aspect histologic identic (25, 26). Modificările cariotipice
frecvent întîlnite în leucemii şi limfoame. În general, punctul de rupere primRre sau specifice ca unică anomalie citogenetică sunt întîlnite mai
este constant pentru un anumit tip de turnară, în timp ce cromozomul frecvent în leucemii şi limfoame decît în tumorile solide. Acest fapt
receptor poate fi variabil. In translocaţiile reciproce, informa-ţ)a genetică. este explicat prin apariţia manifestărilor clinice într-un moment mult
este păstrată dar, prin rearanjare, se alterează structura genelor sau :mai precoce al evoluţiei decît în tumorile solide, cînd celulele tumorale
modul lor de exprimare. 11u au avut înc~i posibilitatea să dezvolte şi modificări secundarie. În

58 59
leucemii, studiile citogeneUce au permis identificarea mai multor grupe
prognostice, cum este de exemplu subdivizarea leucemiei acute mielo-
blastice, tipul M2 din clasificarea FAB, în 3 subtipuri prin prezenta trans-
locaţiilor t(8 :21), (6 :9) şi respectiv (9 :22), din care primul are un prog-
nostic incomparabil mai bun decît celelalte (19). În tumorile solide, modi-
ficările cariotipice primare pot preciza celula de origine pentru leziuni
cu aspecte histologice foarte apropiate, cum sunt tumorile mezenchirnale
cu celule mici rotunde (25), natura tumorii primare în metastaze cu punct
de plecare neprecizat sau, ca şi în leucemii, pot delimita subgrupe prog-
nostice şi terapeutice. Urmărirea modificărilor citogenetice în unele afec-
ţiuni benigne poate indica potenţialul lor de malignizare, cu identificarea
indivizilor cu risc de îmbolnăvire, cum se face recent în adenoamele colo-
rectale (27).
Mecanisme epigenetice
Descoperirea oncogenelor prin studiul oncogenezei retrovirale a adus
noi dovezi asupra mecanismelor genetice în cancer. în acelaşi timp, dez-
voltarea tehnicilor citogenetice a evidenţiat modificări de mare ::;ubti-
litate în structura genomului, inaccesibile microscopiei optice obişnuite,
care antrenează o serie de dereglări în funcţionarea aparatului genetic,
constituind mecanismele epigenetice ale oncogenezCJi (5). Primul cvcni-
ment în lungul proces de oncogeneză, argumentat de numeroase date
experimentale!._ este o modificare care interesează expresia unei gene.
parţial sau în totalitate. Această primă modificare declansează alte alte-
rări ale exp!'esiei genetice, fenotipul celular malign fiind ~ezultatul final
al numeroaselor leziuni produse prin me~anisme diferite şi car2 ciştigă
un substrat structural tot mai evident. In cursul progresiei tumoralet
modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări, mutaţii
sau pierderi ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării
s~~l diferenţierii celulare. Multitudinea de gene cunoscute, pe baza acţiu­
nn proteinel0r pe care le codifică, pot fi sistematizate în 8 grupe func-
ţionale majore: gene modulatoare, oncogene şi antioncogene (28).
Gene modulatoare
Spre deosebire de oncogene şi antioncogene, genele modulatoare con-
stituie o grupă încă vag definită şi foarte heterogenă, care cuprinde
gene fără potenţial de transformare malignă dar capabile să modifice
progresia celulelor tumorale. In această categorie sunt incluse deocam-
dată gene foarte diverse, cum sunt cele reparatoare ale ADN,
complexului major de histocompatibHitate sau cele implicate în răspunsul
imun, urmînd ca pe măsura acumulării de noi date să se înrerce o siste-
matizare mai strictă.
Oncogene şi protooncogene
Oncogenele sunt gene a diror expresie este intim asociată cu trans-
formarea celulelor normale în celule canceroase. Oncogenele au fost iden-
tificate pentru prima dată la virusuri· şi pot fi grupate în două mari
60
categorii (29). Prima categorie cuprinde oncogene de ongme adevărat
virală, fără omolog în genele eucariotelor, cum sunt genele EIA la adeno-
virusuri sau genele X şi Zor la virusurile HIV, tipurile I si II.
A doua categorie cuprinde oncogenele prezente În retrovirusuri1e
puternic oncogene sau acut transformante, cu origine de fapt aviană SffiJ
în celulele mamiferelor. Genele celulare din care derivă oncogenele virale
(v-onc) se numesc oncogene celulare (c-onc) sau, mai exact, protoonco-
gene, pentru a sublinia necesitatea unor modificări cantitative sau cali-
tative ale structurii lor care s<:1 le confere capacitatea de transformme.
Din c~lev 3Y OOO gene umane, mai puţin de 100 sunt protooncogene, din
care pma m prezent 42 au fost identificate şi localizate pe harta cromo-
zomială (18). Caracteristica lor comună este faptul c~i au fost transmise
timp îndelungat în cursul evoluţiei speciilor animale, pentru unele din ele
fiind identificaţi strămoşi chiar la nevertebrate. Gena abl, de exemplu,
a fost izolată la şoareci şi la Drosophila, secvenţele lor de ADN fiind
74 % superpozabile, fapt cu totul remarcabil pentru 2 specii care sunt
sel?aratc de ~:1Jroap~ 3 .oo? milioane ani. Fenomenul este explicat prin
~x1stenţa unm numar hm1tat de oncogene celulare care s-au multiplicat
in cursul evoluţiei printr-un mecanism de duplicare - diverctentă ca.re
în cazul Drosophilei a intervenit înaintea diferenţierii spre ~ho~d~te şi
artropode (30). Oncogenele celulare, atît cele prezente în celulele nor-
male, cît şi cele din celulele tumorale, prin proteinele pe care le codi-
fic.ă, intervin în reglarea diviziunii şi/sau diferenţierii celulare, explitind
prm aceasta. constanţa lor în cursul evolut,iei animale. ROilul lor exact
în oncogeneza .uma?ă nu este~ complet cunoscut, dar sunt suficiente argu-
mente pentru implicarea lor m transformarea iniţială a celulelor normale
ţn celule maligne şi în progresia lor spre forme tot mai ma,ligine
In acest sens, protooncogenele sunt definite mai cuprinzător ca
~ene c~lulare r;orm~le cu yotenţial de a contribui la inducţia sau promo'-
ţia unei tumori maligne cmd structura sau expresia lor este alterată
Pro'duşii protooncogenclor intervin în receptarea şi transmiterea sem-
nalelor de la exterior spre nucleu, ca şi în toate etapele ră:Spunsului
celular. Orice dereglare a acestui sistem foarte complex de comunicare
intercelulară atrage după sine importante tulburări :functionale ale
lei, care pot culmina cu transformarea ei malignă. îrrninte de a intra fn
detalii ast1pra funcţiei diferitelor oncogene, o prezentare a datelor actuale
asupra mecanismelor dP comunicare intercelulară este necesară.
·Evoluţia organismelor multicelulare necesită ca celulele constituente
să nu fie complet autonome şi să aibă capacitatea de a răspunde la sem-
nale emise de alte celule. Unul dintre primele semnale celulă - celulă
a fost probabil ·fenomenul de recunoaştere specifică a speciei, care a
permis eucariotelor primordiale să fuzioneze între ele. În continuare
celulele şi-au dezvoltat capacitatea de inhibitie si de inducere a '
siei unor programe genetice specifice ·eleme~tel~r din vecinătate
naştere organismelor cu diverse ţesuturi şi sisteme (32). '
Celulele comunică între ele şi un prim tip de mesaje id·entificat a
fost transmiterea impulsului nervos printr-o substanţă difuzabilă la ni-
velul sinapselor (fig. III.3). Un al doilea tip de comunicare este secretia
hormo:ială endocrină, respectiv secreţia unor substanţe produse de {m
grup de celule specializate şi care, eliberate în circulaţie, acţionează asu-
61
 zin monofosfatul ciclic (cAMP), transmiterea mesajului parcuro·înd mai
mult: etape: în urma interacţiunii hormonului cu un recept01::' specific
1ocahzat pe membrana celulară, acesta interacţionează cu proteina G
GNBP - Guanin Nucleoticl-Binding Protein), care va fi fosforilatc'i cu
o moleculă cedată de guanozin trifosfat (GTP). GNBP activatc'i interac-
ţion.ează .apoi cu adenilat ciclaza pentru formarea cA1\tIP cu ajutorul ad-e-
nozm_ tnfosfatului (ATP), în prezenţa magneoziu1ui (34). În continuare

~®L
@I
@ I

(!)
,
. r
. (t®01~
cAMP se leagă de subunitatea regulatoare a protcin kinazei deDendent~
de C.c~MP. Această legătură permite disocierea subunit8ţii catc{Utice de
subu~~tc:_te~ re~ulatoare şi pr"otein kinaza activată (respectiv subunitatea
I
®@
-\~ o
·~
·;
catalitica libera) poate transtcra apoi un grup fosfat de la ATP diferi-
~
·' o
telor proteine intracelulare. Protein kjnazele dependente de cAMP fosfo-
rilează o gamă largă de proteine, cum sunt reziduurile specifice -- serina
o. b. c. tre~nina şi tirozina - , producind active:1ri sau inactivc"iri ale diverselo;
d. ,~nzm1e ~~u alterarea funcţ.iilor biologice ale diferitelor proteine (fig. III.
Fio. JII.3 - Reprezentarea schem.atică a diferitelor tipuri de comunicare intercelulară. In acelaşi timp, grupurile fosfat pot fi indPpărtate prin actiunea unor
a ~ neurotransmisie: semnalul este transmis prin intermediul unei substahţe difuzabile la protein fosfataze şi astfel procesele produse ele> fosforilare sm~t inversate
nivelul sinapselor nervoase sau neui-omusculare; ~ --;:: endo<;:ri.nă:. su?stanţele hormo~ale e~i­ aceste cicluri de fosforilare - defosforilare fiind un mecanism univer~
berate în circulaţie sunt transportate la celule ţmta fenotipic difente, situate la distanţa;
c - paracrină : stimularea prin difuziune a unor celule fenotipic diferite, situate în vecină­
sal de. r.e?lare a funcţiilor celulare la nivel molecular (35). Reacţiile
tate; d - autocrină: stimularea prin difuziune a unor celule fenotipic identice (autosti- a.stfel vm1ţiate d.et~~mină o serie de modificări celulare care pot ampli-
mulare). fica raspunsul m1ţial, cum este şi creşterea permeabiliUiţii membranei

m:a unor celule fenotipic diferite şi la distanţă situate. Mai recent, izo-
Îarea factorilor de creştere a permis identificarea a încă două tipuri de Mesugeri de ordinul Mesageri de ordinul 2. : cAMP, IP~, Ca
t•
comunicare, prin efecte paracrine şi autocrine. Efectul paracrin este sti- • Hormoni steroidici - Hormoni riesteroidici
mularea unor celule fenotipic diferite de către substanţe difuzabile secre- (liposolubili ) · • Factori de creştere
( structuri peptidice hidf'Dsolubile l
tate de celule situate în vecinătate. Efectul autocrin descrie fenomenul
t J i t ,
________
prin care unele celule nu numai că produc astfel de substanţe dar pot Na•

C( ~ ~t
~
o! Nr-
şi răspunde la propriul lor semnal, întreţinîndu-şi singure procesul de Membrana

PL
plasmatică
creştere sau diferenţiere (33).
Secreţia hormonală endocrină este unul din principalele mecanisme
de comunicare cu rol în reglarea proliferării şi diferenţierii celulare, nor- w- - - - - - - - - PIP1
male, care are multe similitudini cu unele aspecte întîlnite în procesul antiport w-
de cancerogeneză. Hormonii endocrini cuprind o mare varietate de struc- 8eceptor1 rntracelulari proteino G activare ~ingctivarf
turi chimice şi se împart în 2 grupe mari: steroidici şi nesteroidki. ( citoplasmatici)
Ţesuturile care răspund diferiţilor stimuli hormonali sunt prevăzute cu GT p
~idenilal cicloza "
j
{GNBP) en:z1me
proteine ( R6)
t - fosfodiestero.za
receptori specifici, localizaţi pe membrană pentru hormonii hidrosolubili _,,..,, Protein kinaze C -- DAG
sau intracelular pentru cei liposolubili. Hormonii steroidici, în funcţie Mg2+
cAMP
__.,--- A
î2+
de specificul lor, sunt estrogeni, androgeni, progestativi, glucocorticoizi şi [a

mineralocorticoizi. Sinteza lor este limitată la celulele specializate din nucleu· Calmodulin --IP3
glandele suprarenale, testicul sau ovar, fără să se descrie o producţie t
ectopică. Efectul hormonilor steroidici este mediat prin receptori intra- - adenilw cicloze
= guanilat cicloze
celulari, în general de natură polipeptidică, care interacţionează cu cro- - fosfodiesteraze
rnatina nucleară. Ţesuturile care nu au receptori nu sunt stimulate şi prol ifero re
- Cn 2t..ATPa.ut.
- asamblare
astfel efectul hormonilor steoridici este limitat la cîteva organe ţintă. - diferenţiere_____.,. - microtubuli
Hormonii nesteroidici sunt de natură polipeptidică şi mecanismul
lor de acţiune este identic cu cel al factorilor de creştere. În general, Fig. III.4 - Reprezentarea schematică a mecanismeÎor de comunicare intracelulară.
hormonii nesteroidici acţionează prin formarea unui al doilea rnesager 1
Pr?teine G, GNBP (Guanin Nucleotid-Bi11di11g Protein) - guanin nucleotid legat de
într-un proces care amplifică stimulul iniţial reprezentat de hormon sau temă; GTP guanozin trifosfat; cAJI P - aclenozin monofosfat ciclic; PI p -
2
ticlil inozitol-4,5-bifosfat; DAG - rliacilglicerol; I P 3 inozitcJl trifosfat; R 6 - proteină
primul mesager. In majoritatea cazurilor, al doilea mesager este adeno- ribozomială.

63
celulare pentru sodiu şi alcalinizarea citoplasmei, etapă necesară iniţierii
proliferării celulare (36).
În afara acestui mecanism principal există un al doilea mecanism,
prin care intervin în special factorii de creştere. Interacţiunea acestora
cu un receptor de pe suprafaţa celulei acţionează fosfodiesteraza care
hidrolizează fosfatidil inozitol-4,5-bifosfatul (PIP 2 ) în inozitol trifodat
(IP 3 ) şi diacilglicerol (DAG). Diacilglicerolul poate interacţiona cu p:co~
tein kinaza C care la rîndul ei activează alte enzime membranale prin
fosforilare. Inozitol trifosfatul eliberează calciul înmagazinat în reticulul
endoplasmatic, iar creşterea calciului liber şi a calciului legat de proteină
sau calmodulin poate media răspunsul celular pe 2 căi: cAMP şi IP 3 .
Inozitol trifosfatul acţionează şi el ca un al dollea mesager, mecanismul
de mobilizare a calciului fiind comun multor factori de creştere sau agenţi
promotori (12). Un rol important revine calciului care, făcînd legătura
între cele două mecanisme biochimice, se profilează ca un mesager intra-
celular esenţial, a cărui contracarare oferă perspective terapeutice pro-
miţătoare (37, 38).
Comunicarea intercelulară este un fenomen foarte complex, care
cu siguranţă nu se reduce numai la mecanismele schiţate mai sus. Con-
trolul proliferării şi diferenţierii celulare implică şi alte semnale, cum
recent s-a descoperit o categorie de mici efectori, respectiv agenţi cu o
greutate moleculară sub 500 daltoni (39). Din această categorie fac parte
o serie de compuşi polari-planari ca, de exemplu: dimetilsulfoxid (sau
DIVISO) şi dimetilformamid .(sau DMF), derivaţi ai vitaminei D 3 , cAlVIP
prostaglandină E (40), acid butiric, puine şi pirimidine, poliamine, retino-
etc. Ultimii, respectiv vitamina A, beta-carotenul şi acidul 13-cis-retinoic,
sunt cel mai mult studiaţi şi datele actuale indică rolul lor în controlul
unor gene specifice corelate cu factori de creştere sau receptori precum
participarea lor la sinteza glicoproteinelor membranale. Caracterfatica
comună este .posibilitatea inducerii diferenţierii celulare şi chiar
reversia fenotipului malign, ceea ce demonstrează că celulele tumorale
nu sunt chiar în întregime insensibile la semnale din afară.
Dereglarea acestui complex sistem de comunicare intercelulard, cnre
nu mai poate - asigura desfăşurarea normală a proceselor de proliferare
şi diferenţiere, corespunde sintezei unor mesageri proteici modificaţi faţă
de cei normali, produşi prin transformarea sau activarea protooncoge-
nelor în oncogene. Activarea protooncogenelor se poate produce prin
mai multe mecanisme (41):
a) modificări structurale ale genei sau alter2tri calitative prin:
- mutaţii punctiforme în secvenţa ADN ~care determină sinteza unei
proteine cu activitate biologică modificată. In cazul genei ras, izolată
în cancerul vezicii urinare, mutaţia interesează o singură bază din totalul
de 6 OOO ale genei normale şi constă din înlocuirea glicinei cu valina
(26). Aceeaşi genă ras, izolată în cancere pulmonare şi de colon, pre-
zintă numai două mutaţii (42). Produşii genelor din familia ms sunt
GTPaze membranele şi intervin în proliferarea celulară;
- translocaţii ale unor secvenţe genice normale într-o secvenţă, on-
cogenă: cromozomul Philadelphia în leucernia miel oi dă cronică este o
translocaţie 9 :22 care corespunde unei modificări de structură a. genei
c-abl fuzionată cu gena bcr. Proteina codificată de această genă hibridă
64
are o activitate tirozin kinazică net superioară proteinei abl normale
(41, 42);
b) dereglări în expresia genei sau alterări cantitative prin:
. . - apropier.ea unei oncogene de o genă normală, prin diverse rema-
:i:i1er~ cromozomial; care. aduc oncogena sub controlul unei gene active.
In ~1mfomul Burk~tt, prm translocaţia caracteristică 8 :14, oncogena myc
d:~me dependenta de locusul care codifică secreţia imunoglobulinelor
fara ca structura ei sau a proteinei sintetizate să fie modificată (23);
- a:nplificarea oncogenei, respectiv creşterea numărului de copii ale
oncogenei, cum s-au descris pentru oncogena myc în mai multe tipuri
tumorale.
.. H~pom.e~ila~ea este un alt mecanism de activare a genelor, dar sem-
nificaţia lu1 mea nu este complet clarificată (34, 43).
După funcţia lor, se descriu următoarele grupe de proteine onco-
gene (tabel III.IV) (29, 44, 45, 46).
Tabel III.IV.
Clasificarea proteinelor codificate de oncogene
1. Factori de creştere: sis (lanţul B al PDGF)
int (EGF)
2. Proteine membranale cu activitate protein kinazică:
a) receptori de membrană: erbB pentru EGF
Jms pentru CSF 1
b) proteine plasmatice cu acţiune tirozin ldnazică : src, abl, fes
c) proteine ca1·e fosforilează serina şi treonina: mil, raf, mos
3. Proteine G: ras
4. Proteine nucleare: myc, myb, fes, p53
5. Neclarificate: B-lym, T-lym, bel, mas, int-l, ird-2
1.. Fa~tori dev creşt~re: sunt proteine care, acţionînd la suprafaţa
c:lule1~ ~hmuleaza proliferarea. Singurul exemplu cunoscut cu certitu-
dme ~ma acum este oncogena sis, care codifică lanţul peptidic B ar fac-
to~ulu1 de creştere plachetar (PDGF - Platelet-Derived Growth Factor).
,Ehb:rat local după traumatisme de către trombocite, PDGF stimulează
proliferarea fibrdblaştilor şi celulelor gliale şi joacă un rol important în
vindecarea plăgilor.
2. Protein kinaze membranale şi citoplasmatice: la rîndul lor sunt
împărţi te în 3 subgrupe :
. a) r. e <:, e p t .° r i m e m b r a n a l i c u ac t i vi t a t e p ro t e i n
k 1 n a z 1 c a:.. dm această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB
sau receptoru pentru factorul de creştere a epidermului (EGF - Epider-
mal ?,rowth Factor), fms sau receptorul pentru factorul de stimulare a
colonnlor 1 (CSF 1) precum şi receptorii pentru PDGF si tfactorul de
creştere de tip insulinic (IGF). Aceste proteine pot fi fosforilate la ni-
v_elu~ ser~nei, ~reoninei şi tirozinei. Legarea receptorului creşte activitatea
hrozm kmaze1, ceea ce permite în continuare autofosforilarea tirozinei
rece.p~or_:ului dar şi a altor proteine (46). Fosforilarea tirozinei este foarte
specifica pentru aceste proteine şi independentă de cAMP (29);
5 - Oncologic generală
65
 b) p r o t e i n e c i t o p 1a s m a t i c e c u a c t i v i t a t e
z i n - pro tei n k i naz ic ă: aceste proteirn~ au rol în transmiterea
mesajului de la suprafaţa celulei în interiorul ei şi sunt produsul gene-
lor src, abl şi fes. Dintre ele, proteina src este cea mai studiată şi repre-
zintă prototipul acestei subgrupe. Localizată pe suprafaţa internă a mem-
branei plasmatice şi concentrată în plăcile de adeziune ale celulei, pro-
teina src poate produce dezmembrarea ei prin fosforilarea proteinelor
componente. De asemenea, prin fosforilarea tirozinei la 3 enzime glico-
litice (enolaza, fosfoglicerat mutaza şi lactic dehidrogenaza), proteina
src se pare că favorizează glicoliza a9robă, respectiv efectul Warburg,
o caracteristică metabolică a tumorilor maligne;
c) proteine care fosfor i 1 e a z ă serina şi
n i na: mil, raf şi mos.
3. Proteine legate de GTP sau proteine G: cuprind familia genelor
ras şi au 3 membri: H-ras, K-ras şi N-ras. Genele ras au fost identi-
ficate în 10-30 % din tumorile umane şi sunt şi ele localizate pe faţa
internă a membranei plasmatice, cu rol de fixare pentru nucleotizii
guanidinici GTP şi GDP. Acţiunea lor se exercită prin intermediul pro-
teinei p21 care intervine în metabolismul fosfatidil inozitolului si astfel
are rol în transmiterea intracelulară a informaţiei (47). ' pentru progresia în continuare în ciclul celular. Nu ~nto.tdea~1r:a este
4. Proteine nucleare: localizate în nucleu, aceste proteine codificate
de oncogenele myc, myb şi fes au rol în controlul proliferării şi auto-
replicării celulare (48).
5. Proteine neclarificate: B-lym, T-lym, bel, mas, int-1, int-2 etc.,
identificate ca fiind oncogenf', dar fără ca funcţia lor să poată fi sutfi-
cient caracterizată.
Proliferarea celulară apare astfel ca un proces complex, contrGlat
prin circuite, care de la suprafaţa celulei ajung pînă la nucleu (fig. IH.5).
Substanţele polipeptidice acţionează la suprafaţa celulei, de unde prin
legare cu receptori specifici transmit semnalul intracelular pînă la nucleut
care va declanşa şi coordona răspunsul celular. Într-un model teoretic
t i r o- posibil care ilustrează aceast~ complexitate, proteinele onc.oge1:ev ~~pre­
zintă puncte de joncţiune, prm care pot avea loc „scurt-circ~1ta~1 ale
fluxului informaţional, cu disturbarea proceselor de creştere ş1 diferen-
ţiere celulară (49).
Desfăsurarea normală a acestui flux inform·aţional necesită ca expri-
marea dif~ritelor gene să se facă în mod ordonat şi în momente precise
ale ciclului celular, lipsa de sincronizare fiind altă cauză posibilă
generatoare de dereglări în drc:1it. Contro~ul prolif:răriiv are. loc p;edo-
minant în faza G 0/G 1 a ciclulm celular ş1 se reahzeaza prm acţmnea
initială a factorilor de creştere, urmată de expresia oncogenelor care
sm~t activate pe măsură ce progresează în ciclu (?O, 51). Factorii de
t re o- creştere ac'~ionează în prima parte a intervalului G 0/G 1 , punct1:1 de con-
trol fiind situat la aproximativ jumătatea intervalului G 0/G 1 ş1 este cu-
noscut ca „start", punct de angajare sau restricţie (R) (fig. III.6). Factorii
de creştere, de obicei de natură polipeptidică, sunt în general de origine
exogenă celulei şi exercită o funcţie protein kinazică. Factorii de creştere
nu sunt identici pentru toate tipuri'le de celule, dar mecanismul lor de
actiune este probabil mai mult sau mai puţin similar. Iniţial, sub acţiu­
ne~ lor, celula depă~eşte punctul de restricţie R, devenind „competentă"
suficient un singur factor de creştere pentru ca celula sa a]unga m faza
de sinteză a ADN şi, după inducerea stării de competenţă, este necesară
6
ere

Factori de Receptori ( R) şi transmiterea Al doilea mesager Proteine nucleare

ere-ş te re intracelulară a samnalului ,.. I
(FC) oroteine G J

l
- sis erb ras l GF 1

I
- polipeptide fms
autocr1ne Protem k'1naze enzime fes
Angajare
po.racr1ne src proteine - PK( - - - myc -ADN
hormonale abl Na•, etc myb I 6
fes prol 1ferare
I
c:
ore
m11 -·
raf
mos
F( R

Fig. III.5 - Proteinele oncogene şi proliferarea celulară.

Fig. III.6 - Factorii de creştere şi ciclul celular.

66 67
acţiunea unui al doilea sau chiar al treilea factor de creştere. Inducerea
stării de competenţă nu implică prezenţa continuă a factorului sau
factorHor de creştere: pentru fibroblaştii în cultură, starea de compe-
tenţă indusă de PDGF se instalează după un interval constant de 12
ore şi durează cca 18 ore, deşi timpul de înjumătăţire al acestuia este de
50 minute (50). Alţi factori de creştere, cum sunt factorul de creştere a
epidermului (EGF) şi de tip insulinic 1 (IGF 1), sunt apoi necesari pen-
tm ca celula să se angajeze în sinteza ADN (vezi fig. III.6). Lista fac-
torilor de creştere cuprinde multe entităţi, dar mereu se adaugă noi
membri, cum sunt familia factorilor de creştere a fibroblaştilor (FGF)
sau factorul de transformare (TGF - Transforming Growth Factor).
Printre ultimii identificaţi, FGF prezintă cîteva proprietăţi extrem de
interesante datorită capacităţii lor angiogenice, din această familie făcînd
probabil parte factorul de angiogeneză tumorală (TAF) (52). Aceşti fac-
tori codificaţi probabil de oncogenele hst şi int-2 pot declanşa neovas-
cularizaţia tisulară, fenomen fiziologic dar şi patologic în cancer sau
unele afecţiuni benigne, ca retinopatie diaibetică sau psoriazis. Capaci-
tatea lor de angiogeneză este rezultatul unui mecanism complex, care
acţionează asupra matricei extracelulare cu declanşarea producerii unor
enzime proteolitice specifice şi, în acelaşi timp, induce migrarea' şi proli-
ferarea celulel~r endoteliale, 3 condiţii necesare neoformării capilarelor
sanguine (53). In funcţie de tipul celulelor asupra cărora acţionează, fac-
torii ~e creştere pot avea efecte opuse, de inhibiţie a proliferării celu-
lare (m special TGF), astfel că persistă încă numeroase necunoscute
asupra rolului şi semnificaţiei lor biologice (52, 54, 55).
Antioncogene
Descoperirea oncogenelor nu explică toate aspectele cancerizării sî
o serie de observaţii şi experimente au dus la identificarea unui al treile'a
gmp funcţional, antioncogenele sau genele supresoare. Modul dP func-
ţionare şi proteinele codificate de antioncogene sunt încă necunoscute
d~r. existenţa ~or este indubitabilă, rolul lor fiind de inhibare a prolife~
rarii celulare ş1 nu de reglare directă a oncogenelor (41).
Primele observaţii care ·au atras atenţia asupra lor derivă din stu-
diul tumorilor embrionare la copii purtători ai unei deletii cromozo-
mia!e constitu_ţiovnale şi care fac tumora cînd copia restantă este pier-
~uta sau al!erata. Aceste observaţii au permis formularea teoriei muta-
ţ10nale de catre Knudson (20, 59), conform căreia două evenimente gene-
tice succesive sunt implicate în cancerog€neză. Primul eveniment este
constitu~ion.al în formele familiale sau somatic în cazurile sporadice şi
provoaca pierderea sau alterarea unei gene, în cazul retinoblastomului
- a alelei sau locusului Rb specific pe cromozomul 13 (ql4). Al doilea
eveniment este totdeauna somatic, în celulele organului ţintă, prin care
rezultă pierderea fizică sau funcţională a copiei restante a genei nor-
male. Mecanismul are un caracter recesiv, în sensul că în cazul oncoge-
nelor persistenţa unei gene normale nu este suficientă pentru a mentine
tfen?tipul normal cînd una dintre copii este activată, în timp ce pe~tru
~ntioncogene conservarea unei copii este suficientă. Fenotipul malign
m aceste cazuri nu apare decît în absenţa genei normale. Alte argu.-
68
mente pentru existenţa antioncogenelor ar fi faptul ca m retinoblastom
sau nefroblastom, în punctele dP ruptură sau deleţie, nu s-a identificat
nici o oncogenă activată, ca şi experienţele de hibridizare între celulele
tumorale şi normale la care fenotipul malign regresează în prezenţa gene-
lor celulare normale. ·
Cercetări recente au identificat secvenţa specifică locusului şi pro-
teinei Rb a retlnoblastomului, care se pare că are rol de reglare a expre-
siei ADN-ului şi nu este strict specifică, fiind incriminată şi în apariţia
osteosarcomului (60, 61).
In afara retinoblastomului, existenţa antioncogenelor a fost demon-
strată în nefroblastom, tot o tumoră embrionară, ca şi la bolnavi cu
cu predispoziţie familială pentru diverse cancere, cum sunt cele de colon,
sau în asocierea feocromocitomului cu cancere medulare tiroidiene în
cadrul sindromului neoplaziei endocrine multiple (MEN II) caracterizate
prin deleţii cromozomiale specifice. De asemenea, prezenţa constantă a
deleţiilor cromozomiale în majoritatea tumorilor solide sugerează posi-
bilitatea existenţei unor antioncogene încă neidentificate (62, 63, 64).
Progresele realizate în descifrarea mecanismelor molecularn ale can-
cerogenezei sunt enorme, dar cunoştinţele noastre rămîn încc1 fragrn.en-
tare, multe din aspectele necunoscute aşteptîndu-şi clarificarea· în anii
care vin. Cu toate acestea, multe din noţiunile cîştigate îşi găsesc deja
aplicabilitatea în diverse domenii ale oncologiei clinice, aportul lor cîş­
tigînd tot mai mult în importanţă (tabe1 III.V) (25, 65, 66, 67; 68, 69).
Tabel III.V.
Posibile aplicaţii cJlnice ale oncogenelor
A. Diagnostic :
- clasificarea tumorilor
- diagnostic diferenţial între forme benigne şi maligne
- depistare precoce
B. P1'ogriostic :
- amplificări de oncogene
C. Tratamet.t:
- supresia transcripţiei oncogenelor (anticoqJi monoclonali, radiochirnioterilpie)
D. Epidemiologie:
- consnlt genetic
BIBLIOGRAFIE
1. WILLIS RA - Pathology of tumours, Butterworths & Co., Londra, 1953'.
2. VINCENT MD - The definition of a neoplasm, Med. Hypothesis, 1987, 24,
151-160. .
3. UPTON AC - Principles of cancer biology: etiology and prevention of cancer.
în Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, Hellman S şi
Rosenberg SA (red.), ed. I, p. 33-58, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia,
1982.
4. AMES BN - The deteotion of environmental mutagens and potential carcino-
gens, Cancer, 1984, 53, 2 034-2 040.
5. PITOT HC, GROSSO LE, GOLDSWORTHY T - Genetics and epigenetics of
neoplasia: facts and theories, în Carcinogenesis, Haberman E Şi Barr SH (red.).
ser. 10, p. 65-70, Raven Press, New York, 1985.
69
 ~6. MENDOZA SA - The Na+-H+ antiport is a mediator of ceH proliferiaition,
6. HART RW, TURTURRO A - Current views of the bio,logy of cancer; în Acta Paecliatr. Scand., 1987, 76, 545-547.
C3.rcinogen risk assessment, Travis CC (red.), p. 19-33, Plenum Press, New 37. HATT NN, LAZO JS - Calmodulin: a potential target for cancer chemothen1-
York, Hl88. peutic agents, J. Clin. Oncol., 1986, 4, 994-1 012. " . .
7. FOULDS L - Neoplastic cleve1opment, Academic Press, Londra, 1969. 38. ZACMARSKI LR - Rationale for treotment 01 cancer w1th calcrnm antago-
B. PITOT IIC ---- The natural history of neoplastic development: the relation nists. A review, J. Med„ 1988, 19, 145--177.
of experimental models to human cancer, Cancer, 1982, 49, 1 206-1 211. 39. SPORN MB, ROBERTS AB, DRISCOTT JS ~ .Principles of ~nnc2:' bior1ogy:
9. WEISBURGER JH, WYNDER EL, HORN CL - Nutritiona:l factors and etiologic growth factor an::l clifferenti11tion, în Cancer: Prmc1ples and practice of oncology.
mechanisms in the causa1tion of gastTointestinal cfmcers, Cancer, 1982, 50, De Vita VT, Hellman S„ Rosenberg SA (recl.), ed. a II-a, p. 49--o5, J. B. Lippin-
2 541--2 549. cott Comp„ Philaclelpbia, 1985.
10. PERERA FP - Biological markers in risk assessment, în Carcinogen riski 40. MUSTEA I. GAVRILESCU TH -- Controlul creşterii tumorale prin factori
asse 'Sment, Tr«wis CC (red.), p. 12:1-138, Plenum Press, New York, 1988. produşi de tumora malignă, în Ccrncerologie, Cbiricuţi\ I (recl.), vo'1. I, p. 571-
11. BERENBLUM I - Sequentiial aspeicts of chemical carcinogenesis: skin;, în 593, Edit. Medicaltt, Bucureşli, 1984. .
Cancer: A comprehensive treatise. Etiology, chemica1 and phisica:l carcinoge- 41. GRANDJOVAN S, HENRY I -- Remaniemcnts
nesis, Becker FF (red), ed. a II-a, vol. II, p. 451-484, Plenum Press, New York, Theories fonctionnelles en vigueur. Les
1982. 258-"·264.
12. YUSPA SH Cutaneous chemical carcinogenesis, J. Am. Acacl. Derm., 1986, 42. PEEHL DM, STAMEY TA - Oncogenes: a revic'.\C with reîevance te) cancers
15, 1 031-1 044. of the urogenital tract, J. Urol„ 1986, 135, B97-90,1.
13. F ARBER E - Chemical carcinogenesis: a current biologioal perspective, Carci- 43. PITOT HC -- Oncogenes ancl human nt:ap~asi--,, Cli:1. Lab. Sci., lCJH.f, G, 167-
nogenesis, 1984, 5, 1--15. 179.
14. MARKS F, FURSTENBERGER G - Stages of tumor promotron in skin, IARC 44. HUNTER T - Les proteines des .Science, 198,1, 84, 90--101.
Sci. PubL, 1984, 56, 13-22. 45. PONTEH J Oncogenes for the Acta Oncol., l9B7, 26, 3-12.
15. BLUMBERG P1Vr, JAKEN S, KONIG B şi colab. - Mechanism of actim of 46. MINDEN MD - Oncogene.s, în The science of onco1ogy, Tannock IF şi
1the phorbol ester tumor promotor: specific receptors for lipophilic li.gands, Hill RP (red.), p. 72-B8, Pergamon Pres~:, New York, 19il7. , .
Biochem. Ph!:lrrnacol., 1984, 33, 933-940. 47. NOGUCHI T, ADELAIDE J, MARTCS I şi colfl'b. - Lee; oncogene.; ras achves
16. Y AMA c:;AKI H - Mul tistage carcinogenesis: irnplications for risk estimation, dans les tumeurs humaines, Bull. Cancer, 1987, 74, G07-621.
Cancer. Melci.st. Rev., 1088, 7, 5-18. 48. RHIM JS - Viruses, oncogenes ancl cancer, Cancer Det. Prevent„ 1988, 11.
17. OLINICI CD - Modificările. cromozomiale şi carcinogeneza, Oncologia, 1986, 139-149.
25, 1-8. 49 BISHOP JM - The molecular genetics of cancer, Science, 1987, 235, 305-311.
Hi. ·STUBBLEFIELD E, SANFORD J - A general survey of genetics and cancer, 50:. LANGELAND N, GUTTORMSEN AB, HOLMSEN H - Growth foctors -
Anticancer Res., 1987, 7, 1 085-1104. their biochemistry ancl role in tumor gro\vth, Eur. J. Surg. Oncol., 1986, 12,
19. SANDBERG AA, TURC-CAREL C - The cytogenetics of solid tumors. Riela- 221-231.
tion .to diagnosis, classificRtion and pathology, Cancer, 1987, 59, 387-395. 51. SIBBITT \VL - Oncogenes, normal cell gro\vth and connective tissue disease,
20. KNUDSON AG - Hereclitary cancer, oncogenes and antioncogenes, Cancer Am. Rev. Med., 1988, 39, 123-133.
Re.s., 1985, 45, 11137-1114;3 52. DEVEL TF - Polypepticle growth factors: roles in norr:nal and abnormal cell
21. DEN OTTER \VD, KOTEN JW, DERKINDEREN DJ - Carcinogenesis revisited growH1, Am. Rev. Cell. Biol., 1987, 3, 443-492.
Cancer Invest., 1987, 5, 69--74. 53. MOENNER JVI, LAWHANCE Dl~- - Facteurs de c:'ois'>ance en cancerologie
22. PHILLIPS R!\ - The ge11P1tic 1:c-:1sis of c::incer, în The science of oncology, Bull. Cancer, 1988, 75, 317-321.
Tannock IF şi Hill RP (recl.), p. 24--51, Pergamon Press, New York, 1987. 54. KESKI-OJA J, LEOF EB, LYONS RM şi colab. - Tmnsforming growth fac„
.23. YUNIS JJ - Chromowmal rearrangements and prognosis of lymphohem1a!to- tors and control of neoplastic ceil growth, J. Cell. Biochem., 1987, 33, 915-
poietic clisorders, în Accomplishmentc; in oncology (1986), p. 118-128. 107.
24. LE BEAU MM - Chromosomal fragile sites ancl cancer specific bmakpqints - 55. YARDEN Y, ULLRICH A - Molecular analysis of signal transduct~on by
a mocle11ating viewpoints, Cancer Genet. Cytogenet., 1988, 31, 55-61. growth factors, Biochemistry, 1988, 27, 3 113-3 119.
25. AVRIAS A - Donnees cytogen2tiques dans les sarcomes des os et des tissues 56. SHERR CJ - Growth receptors and ce11 transformation, Mol. Biol. Med„ 1987,
mous, Bµll, :~c.i.n.cer, 1988, 75, 423-429. 4, 1--10.
26. WFINÎ3EPG RA - The genetic origins of human cancer, Cancer, 1Q88, 61, 57. BARBACID M - Oncogenes flncl human cancer: c,·rnse or con.sequence?, Car-
l 963-1 968. cinogenesis, 19B6, 7, 1 037-1 042.
21. VOGELSTEIN B, FEARON ER, HAMILTON SR şi colab„ - Genetic alter,a.- 58. RULEY HE - Analysis of nHlignant phenotype" by oncogene complementn-
tiom during colorecbal tumor development, Nevv Engl. J. Med., l988, 319, 525- tion, Adv. Viral. Oncol., 1987, 6, 1-20. ~ .
532. 59. KNUDSON AG -- The genetic basis of response to therapy, m Accomplishments
28. KLEIN G, KLEIN E - Evolution of tumours and the impact of molecular in oncology, vol. I, p. 111-114, 1986.
biology, Nature, 1985, 315, 190-195. 60. LEE WH, BOOKSTAIN R, HONG F şi Colab. - Human retinoblast.oma suscep-
29. GARETT CT - Oncogenes, Clin. Chim. Acta, 1987, 156, 1-40. tibility gene: cloning, identific:-ition an? s.e~l~ence, Science, 1987, 236, 175-.180.
30. WOUD:S · GFV, GILDEN RV - Principles of cancer biofogy: molecular biology. 61. BASSIN RH, NODA M - Oncogene mhlb1tion by cellular genes, Adv. ViroL
în Cancer: Pr.inciplies and practice of oncolog-y, De Vita VT, Hellman S şi Rosen- Oncol., 1987, 6, 103-127.
berg SA (red.), ed. a II-a, p. 23---48, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia, 1985. 62. THOMAS G - Les genes des maladies hf'·n~clitair2s preclisposant aux tumeurs,
31 . .COOT>ER, GM - CeUular tr:ansforming genes, Science, 1982, 213, 801-807. Bull. Cancer, 1988, 75, 871-878. .
32. TOROK-STORB B - Cellular inleractions, B~ood. 1988, 72, 373-385. 63. SPANDIDOS DA, ANDERSON MLM - Oncogenes and neo-supressor gene'>: their
33. SUTHERLAND · DJ - Hormones and cancer, în The biasic .sdence of oncology, involvement in cancer, J. Pathol., 1989, 157, 1-10.
Tannock IF şi Hill RP (red.), p. 204-222, Pergamon Press, New York, 1987. 64. SCHIFER R - Supression of the neoplastic phenotype and „antioncogenes",
34. BENGA. G -- Bio~0gie cel·ular;\ şi moleculară, Edit Jl;:irh. Cluj, 1985. Blut, 1987, 54, 257-265.
35. MURHAY RK - Biochemical propertie'> of cancer cell, în The basic science of 65. BARTOW SA - Oncogenes and surgical pathology, Semin. Diagn. Pathol.,
oncology,. Tannock IF şi Hill RP (recl.), p. 176-191, Pergamon Press, New York, 1987, 4, 194-199.
19B7.

70
66. KOUYOUMDIJAN JC, DUPRE G, FEUILLADE F - Apport de 1'a bioliogie
molecuiaiPe au diagnostic et au traitement des cancers. Oncogenes et cancer du
sein, J. Eur. Radiother., 1988, 9, 25-34.
67. WEINSTEIN IB - Growth f1acfors, oncogenes and multistage carcinogenesis,
J. CeH. Biochem., 1987, 33, 213-224.
68. MOSES HL, BASCOM CC, COFFEY RJ şi colab. - Transforming growth
factors in normal and neoplastic ceH growth, în Progress in cancer researoh
and therapy, Brescian'.i F, King RJB, Lippman ME şi Raynaud JP (red.), vol.
XXXV (Hormones and cancer), p. 197-202, RaV1en Press, New York, 1988.
69. SCHACHTER M - Recent advances in receptor research, Postgrad. Med. J.
1989, 65, 613-621.

Capitolul CELULA TUMORALA

Nu toate celulele transformate au capacitatea de a dezvolta şi susţine

o clonă tumorală cu toate atributele fenotipului malign. Faptul că majo-
ritatea tumorilor iau naştere din ţesuturi proliferative sau la care s-a
inclus proliferarea a sugerat ipoteza existenţei unor celule suşe tumorale
după modelul ţesuturilor normale. Aceste celule prezintă o serie de carac-
teristici morfologice şi funcţionale clar, ·CU toate acestea, diferenţierea lor
faţă de cele normale este dificilă, deoarece deosebirile sunt mai mu1t
cantitative decît calitative.

CONCEPTUL CELULELOR SUŞE TUMORALE

Tumorile pot fi considerate ca o formă aparte, aberantă de diferen-

ţiere a ţesuturilor din care au luat naştere, ipoteză în concordanţă cu
heterogenitatea prezentă în tumori în ce priveşte gradul de diferenţiere
a celule1or constituente. Totodată, această ipoteză implică prezenţa celu-
lelor stern ca cea mai probabilă ţintă a procesului de cancerogeneză (1).
Majoritatea ţesuturilor organismului sunt populaţii celulare prolife-
rative pentru care pierderile celulare, datorită în special duratei limitate
de viaţă a celulelor funcţionale diferenţiate, sunt compensate prin proli-
ferarea compartimentului celulelor suşe. Celulele componente ale acestor
ţesuturi prezintă o organizare ierarhică, corespunzătoare potenţialului lor
de proliferare şi diferenţiere, două procese care se exclud reciproc: pe
măsură ce celulele se diferenţiază, capacitatea lor de proliferare scade,
pentru ca celulele în stadii finale de diferenţiere să fie cu totul incapa-
bile de diviziune (fig. IV.1).
Singure celulele suşe sunt capabile să iniţieze şi să susţină o astfel
de structură, ele avînd capacitate de autoreplicare şi totodată de a genera
celule angajate în procesul de diferen-ţiere. Organizarea ierarhică a ţesu­
turilor proliferative este evidentă în aspectul lor histologic, în care se
poate recunoaşte compartimentul celulelor suşe, al celor de itranziţie şi
al celulelor diferenţiate final ca, de exemplu, în mucoasa intestinală
sau piele. În cazul măduvei hematopoietice, care nu are o structură
morfologică organizată geometric, 'existenţa celulelor su.;;e a fOst clernon-
litrată prin capacitatea lor de a forma colonii în culturi de ţesuturi (2, 3) .

.72
 4. Obţinerea controlului local în unele tumori voluminoase· cu doze
Fig. I V.1 -- Organizarea ierarhică a
populaţiilor celulare proliferative (dnpii
mici de radiaţii, sub limita inferioar~'t a dozelor optime, explicată prin
Buick, 1987) (5). existenţa unui număr redus de celule tumorale cu capacitate · n~gene­
rativă. Calculele făcute estimează proporţia acestor celule suse tumorale
la cca 0,001-1 %, în concordanţă cu datele experimentale (1). '
5. Cu testele uzuale de clonogenitate, numărul de colonii
de suspensii de celule tumorale umcrne, nrnr1c'ln1l
stern, variază între 0,001 şi 1 %.
6. Celulele tumorale pot fi în funcţie d2 densitatea lor în
diferite frac~iuni care, după cum s-a demonstrat, potenţi.cilului
lor clonogenic, capacităţii de de diferenţiere.
Celulele clonogenice sunt şi
sunt lipsite de markcri de diferenţiere care, în la
celule incapabile să formeze colonii (5).
Controlul proliferării şi d.lferenţ.ierH celule1oJ.' suşe este ·mediat în
puncte distincte ale ciclului celular, procese care necesită desfăşurarea
lu le unei secvenţe biologice specifice şi foarte precise. Aceste „ferestre de
tranziţie diferen'viere" corespund unor programe genetice care cuprind
mai multe etape de maturare sau diferenţiere, cu sau tură intercalarea
unor diviziuni celulare (6, 7). Etc.1pele de maturare permit expresia unor
noi semnale sau receptori, la care celulele competente ră~pund prin proli-
ferare sau declanşarea ,unei alte etape de diferenţiere, mai apropiată de
fenotipul final. Pînă cmd celula nu la stadiul final de diferen-
ţiere, cînd capacitatea ei de diviziune iremediabil aboliU1, ea poate
fi considerată un element de tranziţie ]n aşteptarea semnalului care s::'l
Existenţa celulelor stern tumorale este susţinută de mai multe argu- declanşeze următoarea etap.:l (8). Programul genetic al diferenţierii celu-
mente: lare este foarte stabil şi persistă ch1ar lungi perioade de timp fără
1. Originea monoclonală a tumorilor, demonstrată de existenţa unor manifestare. Celulele mamifen~ contlnnu un mare număr ele sub-
markeri clonali cromozomiali, imunoglobulinici sau enzimatici (4). Cromo- stanţe regulatoare specifice, care reprimii majoritatea functiilor diferen-
zomul Philadelphia în leucemia mieloidă cronică, translocaţii sau deleţii ţiate şi permit expresia numai a unui spectru selectiv, car'acteristic fie-
cromozomiale specifice în limfoame şi tumori solide sau producţia numai cărei celule şi pentru o anumH;J a procesului lor de maturare.
a unui anumit tip de imunoglobulină în mielom sunt cîteva exemple de Celulele transformate prezintă în acest control complex al
markeri clonali bine cunoscuţi. Studiul izoenzimelor glucozo-6 fosfat de- proliferării şi diforen-ţierii, Inhibitorii ale proce-
hidrogenazei (G6PD) a permis stabilirea originii monoclonale a tumorilor sului de cancerogeneză realizîndu-se prin mecanisme comune cu cele ale
hepatice şi, pentru foarte multe tumori solide, gena (G6PD este situată diferenţierii celulare normale (9, 10).
pe cromozomii X, la femei unul dintre ei fiind inactivat fiziologic. Celulele suşe tumorale nu pot face astfel abstracţie de mediul în care
Genele existente codifică dovă tipuri de G6PD, diferPnţiabile prin se găsesc şi ele răspund într-o măsură mai mult sau mai puţin completă
mobilitatea lor electroforetică. La femeile heterozigote, celulele conţin la diferitele semnale de stimulare sau inhibiţie. Celulele suşe tumorale
numai una din cele două izoenzime iar tumorile care se dezvoltă la aceste prezintă receptori pentru numeroşi hormoni şi factori de creştere, prin

persoane prezintă aceeaşi izoenzimă G6PD, ceea ce denotă originea lor intermediul cărora ele pot evolua tumoral sau spre o diferen"ţiere nor-
mală, cum au demonstrat numeroase experimente cu modelul teratoca:r-
dintr-o singură celulă.
cinomului murin (5). Modelele experimentale demonstrează astfel indu-
2. Diferenţierea tisular-specifică a tumorilor, chiar dacă de multe
bitabil influenţa mediului în condiţionarea evoluţiei celulelor stern si
ori este numai un simulacru. Multe tumori prezintă această capacitate
de diferenţiere care este invers corelată cu potenţialul lor de proliferare.
totodată proprietăţile foarte apropiate ale celulelor stern normale .şi h~­
morale.
3. Existenţa, pentru un anumit tip histologic, a unei corelaţii inverse
Modelul celulelor stern tumorn1e are importante relevante clinice,
între ritmul de proliferare (indice mitotic, indexul de marcare cu timi-
determinarea frecvenţei şi proprietăţilor cionogenice oferind valoroase
dină) şi gradul de diferenţiere.

75
74
informaţiiprognostice. Agresivitatea biologică a unei tumori este depen-
5. durata de viată este limitată;
dentă de proporţia celul€lor stern existente, care condiţionează nu numai
6. contin filame~te de actină bine organizate;
ritmul de evoluţie dar şi răspunsul la tratament şi curabilitate (1). 7. nu produc fibrinoliză;
8. nu produc tumori.
Transformarea malignă are loc ÎI'l etape succesive, care iniţial se
manifestă prin nevoia redusă de factori de creştere, apoi prin modificări
MODIFICĂRI MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE morfologice şi rezistenţă din ce în ce mai mare la acţiunile inhibitorii ale
CELULELOR TUMORALE densităţii celulare sau suportului, iar, în final, culminează cu capacitatea
de a induce tumori la animale.
Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe cul- In vivo, celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice
şi metabolice, care se reflectă în produşii pe care îi secretă sau în com-
turi de celule epiteliale sau fibroblaşti tratate cu diverşi cancerigeni. poziţia şi structura membranei celulare, pe baza cărora pot fi identi-
Injectate la animale, aceste celule au capacitatea de a induce un cancer, ficate.
fenomen care defineşte procesul de „transformare malignă" (5). In cul-
tură, fibroblaştii normali prezintă cîteva caracteristici, faţă de care se Modificări morfologice
delimitează proprietăţile celulelor transformate (tabel IV.I):
Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase, dar
nici una nu este constantă, specifică şi suficientă pentru diagnosticul de
Tabel IV.I. certitudine al unui cancer. În general, aspectul celulelor este mai puţin
Proprietăţile comparative ale fibroblaştilor normali şi transformaţi
diferenţiat decît cel al celulelor ţesutului de origine, au un nucleu volu-
minos şi raport nucleocitoplasmatic ridicat datorită citoplasmei mai
(după Buick şi Tannock, 1987) (5) reduse. Citoplasma este de obicei bazofilă, expresie a unui conţinut
crescut de ARN. Microscopia electronică decelează numeroase alte ano-
Fibroblaştii normali Fibroblaştii transformaţi malii ale organelor .celulare, ale membranei celulare sau evidenţiază gra-
nule secretorii invizibile la microscopia obişnuită, utile pentru precizarea
tipului citologic, dar nu întotdeauna şi pentru diagnosticul de cancer.
1. Creştere inhibată în contact cu alte pierderea inhibiţiei de contact Modificările cromozomiale, deja amintite, sunt frecvente, cu multe mitoze
celule
2. Creştere dependentă de fixarea pe un creştere în suspensii sau medii semisolide
anormale, cariotipul tumoral fiind instabil şi variabil.
substrat (independenţa de ancorare)
3. Creştere dependentă de aport suficient necesităţi reduse de factori de creştere Modificări funcţionale biochimice
de factori de creştere şi hormoni şi hormoni
4. Viabili în caz de suprimare a aportu- mor dacă creşterea este inhibată prin
lui nutritiv privaţiuni nutritive Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente dar, de
5. Durată de viaţă limitată după 30- 50 durată de viaţă practic nelimitată atit asemenea. nu sunt constante sau specifice şi nici suficiente pentru diag-
generaţii indiferent de condiţiile asi- timp cit se asigură condiţiile necesare nostic. Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul dP~cris de
gurate (nemuritoare)
6. Conţin: filamente de actină bine orga- - filam.ente de actină dezorganizate
Warburg, şi care îi poartă numele, respectiv acumularea acidului lactic
nizate în celulele tumorale în urma glicolizei anaerobe, chiar cînd există con-
7. Nu produc fibrinoliză produc fibrinoliză prin secreţie de activa- diţii pentru metabolismul aerob. Corelat cu acesta este fenomenul Crab-
tor plasminogen tree sau diminuarea degradării oxidative a glucozei în favoarea celei
8. Nu produc tumori - produc tumori la animale
glicolitice la celulele tumorale după aport de glucoză, dar amîndouă sunt
lipsite de specificitate, fiind caracteristice generale ale sistemelor biolo~·
gice cu ritm rapid de creştere (11).
1. fenomenul inhibiţiei de contact: cînd placa ele cultură este acope- Anomaliile de sinteză ale celulei canceroase sunt foarte numeroase
rită în întregime de fibroblaşti, creşterea lor încetează;
dar, în acelaşi timp, variază de la un tip tumoral la altul. Ele pot fi can-
titative, cu producerea în exces sau, din contră, cu abolirea anumitor
2. fenomenul de ancorare: creşterea este dependentă de ataşarea la enzime. Sinteza enzimatică este dereglată, enzimele tumorale fiind mai
un substrat; ptrţin responsive la mecanismele normale de control. De exemplu, ingestia
3. creşterea este condiţionată de aportul continuu de factori de creş­ de proteine induce o creştere a tirozin aminotransferazei în ficatul nor-
tere şi hormoni; mal, dar nu şi în hepatom (12). Se constată, de asemenea, anomalii în
distribuţia izoenzimelor, acestea fiind forme moleculare diferite ale unor
4. celulele rămîn viabile în condiţii de privaţiuni nutritive;
proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică prin faptul că sunt codificatP
76
77
 de mai multe gene. Apariţia lor este explicată prin reactivarea unor gene
tfetale cu represia concomitentă a genelor normale adulte (13).
Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe nor-
male, cum este sinteza de imunoglobuline în mielomul multiplu, de
serotonină în tumorile sistemului APUD sau de catecolamine în neuro-
blastoame. Alteori, celulele tumorale pot produce substanţe de tip em:_
brionar, a căror sinteză este în mod normal suprimată în ţesuturile adulfe
din care derivă tuni.ora respectivă. Alfa-fetoproteina, o alfa--globulină
prezentă în mod normal în ficatul fetal 9i care djspare imediat după
naştere, este prezentă în tumorile disembrionare renale şi hepatoame, dar
şi în afecţiuni benignP hepatice care produc citoliză sau proliferare celu~
lară. Antigenul carcinoembrionar, o glicoproteină care caracterizează cehi.:...
lele ţesutului digestiv embrionar, este prezent într-o mare varietate de
tumori digestive, mamare sau ale vezicii urinare, dar şi în afecţiuni
mflamatorii sau tumori benigne ale tubului digestiv (14).
Uneori, celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au
capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu acţiune hormonală 1
care pot induce o serie de manifestări sistemice. P:i..'oducţia hormonală
ectopică, manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau
detectabilă numai prin măsurători, aparţine cu predilecţie tumorilor deri.:..
vate din celulele crestei neurale, care îşi menţin aparatul enzimatic nece-
sar sintezei acestor polipeptide funcţionale (15). În această categorie intră
tumorile sistemului APUD, al căror nume derivă din proprietErţile lor
biochimice de a produce şi stoca amine după captarea şi decarboxilarea
acizilor aminaţi precursori (APU - Amine Precursor U ptalce; D -
Decarboxylase). Tumorile APUD, indiferent de localizare, au aceeaşi ca-
pacitate de secre\:ie hormonală ectopică şi produc sindroame paraneo._
plazice asemănătoare. Celula comună sistemului APUD este probabil
celula Kulchitsky, o celulă endocrină totuşi, care se găseşte şi în mucoasa
respiratorie normală, reprezentînd originea prezumtivă a carcinomului
bronşic cu celule mici, cel mai frecvent asociat cu sindroamele p2ra-
neoplazice (16). Celulele APUD au propriPtăţi comune, cum sunt sinteza
de produşi peptidici şi aminici, prezenţa granulelor secretorii în cito-
plasmă, care reprezintă locul lqr de stocare, şi conţinut crescut în L-
dopa decarboxilază, enzima cheie a sistemului, care catalizează conversia
aminoacizilor precursori în aminele corespunzătoare. Totodată, în can-
cerul bronşk cu celule mici s-a identificat secreţia de GRP (Gastrin-
Releasing Hormone), factor de creştere similar bombezinei, peptidă iden-
tificată la amfibii care stimulează proliferarea celulară prin mecanism
autocrin (16, 17).
Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj
colectiv celulelor tumorale, acestea acţionînd ca factori de creşt·ere prin
intermediul unor receptori specifici, cum s-a demonstrat la neuroblas-
tom, feocromocitom sau carcinomul bronşic cu celule mici (18, 19).
Cu toate aceste modificări specifice în activitatea celulei tumorale~
marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu
ritmul de creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului malign, repre-.·
zentînd o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă faţă proli-
[ferării excesive (13).
78
Modificări ale suprafeţei celulare
Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul
suprafeţei celulei, care în malignitate prezintă numeroase modificări mor-
fologi.ce şi funcţiona1e.
Se descriu mai multe fenomene în iniţierea cărora este implicată
suprafaţa celulei sau care se reflectă la nivelul acesteia (tabel IV.II).
Tabel IV.II.
Anomalii morfologice şi funcţionale tumorale corelate cu alterarea suprafeţei
celulare
1. Modificări enzimatice:
- colagenaze, proteaze
- plasmillogen activator
2. Creşterea sarci1vilor electrice 1.egative:
- depozitare cationi
3. Modificări de trm1,sport şi permeabilitcde
4. :Modificări ale citoscheletuliti
5. Modificări de mobilitate şi creştere :
- pierderea inhibiţiei de contact
6. Modificări mi/igenice:
antigene oncofetale
- antigene noi
O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori, cum
sunt colagenazele şi alte proteaze, a căror eliberarP degradează matricea
tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală. Printre altele, celu-
lele tumorale pot secreta şi o serin protează, care activează plasminogenul
seric transformîndu-1 în plasmină şi care în continuare hidrolizează fibri-
na. Celula tumorală se caracterizează şi prin creşterea sarcinilor elec-
trice negative, ceea ce permite depozitarea unor cationi, cum este Caz+,
care poate intra în celulă. Transportul transmembranal şi permeabilita-
tea membranei celulare sunt modificate, facilitînd pătrunderea glucozei
şi aminoacizilor necesari creşterii celulare. Mecanismele de transport ar
putea fi modificate prin creşterea conţinutului citopla$matic al nucleoti-
delor ciclice care acţionează prin fosforilarea proteinPlor.
Modifidi:rile procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei
sunt mediate tot prin supra.faţa celulară. Celulele tumorale pierd nevoia
de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este inhibată de con-
tactul cu alte celule: ele devin mobile si migrează la distantă avînd capa-
citatea de a se fixa în ţesuturi diferit~ de cele de origine'. In acest pro-
ces, ele devin mai fluide, îşi pierd forma specifică şi tind să se rotun-
jească, fenomene care corespund unei alterări a citoscheletului. Întreg
procesul are la bază degradarea vinculinei, o proteină constituentă a plă­
cilor de adeziune celulară, cu rol în ancorarea filamentelor de actină la
membrana plasmatică care se realizează. prin fosforilarea ei sub actiunea
tirozin kinazelor produse de diverse oncogene. '
Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice, caracteris-
tice speciei şi tipului de celulă, care se modifică în cursul proliferării
şi diferenţierii, fiind specifice diferitelor etape de maturare. La celu-
79
 lele tumorale, expresia acestora este alterată şi pot apărea noi determi-
nanţi antigenici, specifici tumorii respective sau similari cu cei identifi-
cati la celulele embrionare.
' Multiplele modificări şi anomalii identificate la celulele tumorale
explică interesul care se acordă studiulu'i suprafeţelor celulare. Supra-
faţa celulară prin intermediul căreia se realizează bogata diversitate a
comunicaţiilor intercelulare este o struC'tură de mare complexitate, con-
stituită din trei elemente:
a) corticala celulară, de fapt zona externă a citoplasmei;
b) membrana plasmatică sau plasmalema şi
c) glicocalixul, sau îmbrăcămintea celulei (cell-coat).
Membrana plasmatică este formată dintr-un strat dublu de lipide
străbătut de proteine, care astfel proemină în afara şi înăuntrul celulei.
Glicocalixul este format din lanţuri de oligozaharide sau glicani, ale glico-
prote1nelor şi glicolipidelor din membrană, dar şi din glicoproteine şi
proteoglicani adsorbiţi pe suprafaţa celulei, care fac parte din matricea
extracelulară (fig. IV.2). Celulele nu sunt în contaot direct, între ele
existînd un spaţiu corespunzător glicocalixurilor învecinate, care astfel
au funcţii esenţiale în caracterizarea şi recunoaşterea celulelor şi în toate
procesele de comunicare intercelulară (20). Principalele glucide care 'intră
în constituţia glicoproteinelor şi glicolipidelor membranale sunt galac-
toza, fucoza, acidul sialic, glucoza, manoza, glucozoamina şi galactoz-
amina.
Glicoproteinele din membrana plasmatică au diverse funcţii, deter-
minate de oligozaharidele constituente, şi oferă informaţii biologice în
sensul existenţei unor situsuri specifice pentru recunoaşterea celulară,
semnale, receptori etc. (tabel IV. III).
C := resi" glucidic glicoprcte1nă
adsorbită.
CITOPLASMA
Fig. IV.2 - Structura suprafeţei celulare (Benga, 1985) (20).
80
Tabel IV.Ill.
Funcţii ale glieo1lrotelnelo:r membranale
Receptori pentru hormoni şi factori de creştere
Rol în embriogeneză şi diferenţiere
Rol în interactiunile celulare, inclusiv adezivitate
Rol în recuno~şterea intercelulară
Determinanţi ai grupelor sanguine
Rol în integritatea citoscheletului
Protejare împotriva proteolizei
Rol în procesul de homing al limfocitelor
Rol posibil în determinarea s~diului metastazelor
Rol posibil în distrugerea celulară de către celulele NK
Conţinutul crescut în acid sialic este astfel corelat cu potenţialul de
metastazare, în timp ce scăderea concentraţiei manozei este corelată cu
creşterea ramificaţiilor lanţurilor de glicani, cu modificări enzimatice
importante. Fibronectina este importantă în adezivitatea celulară dar
nu şi în tumorigenicitate, care este corelată cu epigl'icanii (13). O altă
glicoproteină mult studiată în ultimii ani este receptorul pentru transfe-
rină, fierul fiind esenţial pentru creşterea şi proliferarea celulară. Pă­
trunderea fierului în celulă necPsită, în primul timp, legarea transferinei
de receptorii ei specifici dar, deşi mai frecvenţi pe celule tumorale, ei au
fost puşi în evidenţă pe toate celulele care cresc şi se divid. Expresia
receptorilor pentru transferină apare astfel, la fel ca multe alte modi-
ficări biochimice, o caracteristică a ritmului de creştere şi nu a malig'""
nităţii (21).
Funcţia glicolipidelor membranale este mai puţin cunoscută, dar
datele existente sunt totuşi suficiente pentru a le implica în procesele
de adezivitate şi metastazare precum şi în alte interacţiuni celulare (13).
Multe din modificările suprafeţelor celulare au fost puse în evidenţă
şi studiate cu ajutorul lectinelor, proteine în marea lor majoritate glico-
zilate, care au proprietatea de a lega resturile glucidice ale glicopro~ei­
nelor şi glicolipidelor. Numite iniţial d:itohemaglutinine, pentru că pnma
dată au fost izolate din plante, ele au fost identificate ulterior la verte-
brate şi nevertebrate şi, recent, chiar şi în tumori. Importanţa lor derivă
din această capacitate de recunoaştere a glicoconjugaţilor care, fiind
determinanţi majori ai suprafeţei celulei, mediază toate relaţiile interce-
lulare si interactiunea celulelor cu o mare varietate de liganzi, care pot
fi hormoni sau factori de creştere (22). Interacţiunea dintre glicoconju-
gaţi şi lectinele endogene tumorale joacă rol în promovarea creşterîi
tumorale şi metastazare datorită proprietăţii lor de stimulare a cresterii
şi rolului lor în procesele de recunoaştere celulară.
Studiul celulelor tumorale cu ajutorul lectinelor a evidenţiat nume-
roase alterări ale glicoconjugaţilor membranei celulare, care interesează
în special galactoza şi fucoza. !n cancerul mamar, studii cu PNA (Peanut
AggLutinin), ale cărei situsuri de legare fac parte din structura antige-
nului tumoral Thomson-Friedenreich (TF AG), au permis izolarea unei
glicoproteine a cărei expresie este dependentă de influenţe hormonale şi
reflectă sensibilitatea hormonală a celulelor. Conţinutul în receptori pen-
6 - Oncologie generală 81
tru PNA este corelat pozitiv cu concentraţia receptorilor hormonali din Substantele produse de tumori constituie grupul· markerilor „sinte-
ţesutul tumoral şi negativ cu activitatiea mitotică şi gradul de diferen- tici" care p~t fi specifici, cum sunt antigenele oncofetale, sau nespeci-
ţiere. In cancPrul vezicii urinare, cu ajutorul lectinelor s-a demonstrat fici, cazul diferitelor enzime sau hormoni produşi în cantităţi inadecvate:,.
că celulele tumorale sintetizează antigene incomplete de grup sanguin Substanţele produse de ţesuturile organismului ca răspuns la prezenţa·
tare apar ca TFAG şi, de fapt, determinanţii A, B, şi O ale grupelor tumorii constituie grupul markerilor ,.reactivi", care include diverse en~
sanguine corespund unor glicoproteine. Pierderea de determinanţi de grup zime şi proteine reactive de fază acută, lipsite de specificitate (tabel
sanguin este corelată cu un grad ridicat de malignitate în cancerele IV.IV).
vezicii urinare şi de col uterin şi corespunde unor comunicaţii interce- Unii markeri sintetici se comportă ca substanţe reactive de fază
lulare scăzute la care contribuie şi mascarea imunologică, fenomene evi- acută, deoarece se găsesc în concentraţii crescute în multe afecţiuni infla-
denţiate cu ajutorul lectinelor (23, 24). matorii. Markerii sintetici cu proprietăţi de fază acută sunt în marea lor
Determinarea diferitelor componente glucidice ale glicoproteinelor, maj'oritate antigene celulare de suprafaţă, prezente în situaţii de turnover
cum sunt fucoza şi acidul sialic, sau legarea lor cu diverse lectine pot fi celular crescut, situaţii întîlnite în toate procesele regenerative şi infla-
folosite pentru caracterizarea diferitelor tumori si monitorizarea evolutiei matorii cronice, ca şi în neoplazii (28).
lor clinice (25, 26). · ' Specificitatea markerilor biochimici pentru un anumit tip tumoral
este în general redusă, fapt care limitează aplicarea lor practică la cîteva
situaţii clinice (29, 30). Mai puţin utili pentru diagnostic, markerii bio-
chimici îşi găsesc utilitatea mai ales pentru determinarea încărcătlirii
MARKERI TUMORALI BIOCHIMICI
tumorale, ca o metodă suplimentară de evaluare a prognosticului sau
pentru aprecierea riscului recidivelor şi stabilirea conduitei terapeutice
Bolnavii oncologici prezintă numeroase anomalH biochimice, care (tabel IV.V).
reflectă multiplele modificări ale ·celulei tumorale. Diferitele substante Aportul lor cel mai important este în monitorizarea evoluţiei ·bolii,
produse de turnară sau de organism ca răspuns la prezenţa tumorii a'u creşterea concentraţiei diferiţilor markeri faţă de valorile iniţiale fiind
valoare de markPri tumorali şi determinarea lor în diversele lichide
biologice poate fi folosită pentru diagnostic sau conducerea tratamen- Tabel IV.V.
tului (27).
Aplicaţii clinice ale markedJor tumorali biochimiei
Tabel IV.IV.
Clasificarea marlrnrilor tumorali biochimiei
Tumora Specificitate
netumorale
Tip Specificitate Substanţa
a) Diagnostic şi rl'bonitorizare :
Alfa-fetoproteina Hepatom 80%
Sintetici specifici Antigene/proteine oncofetale Teratom 60%
- alfa-fetoproteina (AFP) Proteina Bence-Jones Mielom 90%
antigenul carcinoembrionar (CEA) Gonadotrofina corionică Coriocarcinom 60%
- antigenul i oncofetal (OPA) umană Tumori testiculare
.;\nti,,~ene tumorilor: CA 125 Antigenul carcinoembrionar Cancer de pancreas 80% (în sucul
Proteine : pancreatic)
-- beta-glicoproteina specifică grnviclitilţii (S? 1) CA 125 Cancer de ovar 60%
nespecifici Hormoni: Tirocalcitonina Cancer tiroidian 80%
gon0clotrofina corio11idi uraanri beh (bHCG) · b) Monitorizare :
- caldtonina Cancer mamar 40-60% ciroză hepatică
Alfa-fetoproteina
- mginin-vasopresina Antigem1l carcinoembrionar Cancer colorectal bronhopatii
Enzhne: Cancer ma111ar I I cronice
obstructive
fosfataza acid ri prostaticii
fosfataza alcalină Enzime:
lactic dehidrogena.za (LDH) - fosfataza acidă Cancer de prostată
gamma-glutamil transpeptidaza (CGT)
Imunoglobuline
prostatică
- fosfataza alcalină
(cu depăşirea capsulei)
Metastaze hepatice, osoase
I
Proteine - lactic dehidrogenaza Limfoame
Nucleozizi - gamma-glutamil J\Ietastaze hepatice
Reactivi nespecifici Proteine reactive de fază acută : tr anspeptid aza
haptoglobina Fucoza Cancer ma.mar, ovarian
ceruloplasmina şi pulmonar
alfa 1 -acict. ;:.;l icoproteina Acidul sialic

82 83
 RICUTĂ I BOJAN o _ Biochim~a cancerului, în Cancerologie, Chiricuţă I
semnificativă pentru iminenţa recidivelor (31, 32). Dezvoltarea
:25. CHI 1 ·I '9 66-303 Edit. Medicală, BucUr'eşti, 1984. ~ ..
toarte . (~~~tI~?A. iJi, ':..- Afinltatea de legare a lectinelor în cancerul de sm, Oncologia?
recentă a tehnicilor imunoradiometrice (IRMA) sau imunoenzimometrice 26
(IEMA) pe baza anticorpilor monoclonali a crescut sensibilitatea şi speci- 1989 (sub tipar). T l~ers ~1n The basic iscience of oncology, Tannock IF
MALKIN A - umor marru ·, ·
21. . . d) 192-193 Pergamon Press, New York, 1987.
:fiicitatea dozărilor, înscriind capiitolul markeri1or biologici tumorali prin-
tre cele mai importante progrese ale oncologiei din ultimii 20 ani (33). 213 ·w: .
ş1 Hi'bR~~e ~· i;umor ma~kers în Immunologioal e.spects of cancer, Hancocki
Ward AM (red.), p. 91~106, Martinus Nijkoff PU!bl„ Boston, 1~85.
B AN~A N p ACILI O G . CAMP ANELLA L şi col1afb. - Cancer ar:it1gen 125
29. ~ . ' · . · ' carcinoemhryonic iaintigen and beta-cham human
BIBLIOGRAFIE t.rh'ssu? polypepdt1dteropa1.nnbgaesn~erum markers ef epithelial ovarian carcino.ma, Can-
e orwn1c .gona o .
cer, 1988, 61, 76-~tKI Y IS,EMURA M şi colab. - The fuco;syla4ion index of
1. BUICK RM - Biological 1and clinical implications of the stern ceill concept 30. AOhY ~GtI y!+ ~U nd 'ts 'usCC:.fulness in the e.arly diagnosis of hepatocellular car-
in human malignancy, în Cancer biology and therapeutics, Cory IG şi Szentivanyi ailp. ia:-.L<e oprw~e1n a i · ~

cinoma., Cancer, 1~88,, 6.~· 7 9-

o _ Prmc1p11 ş1 concep· ţ"11 d e baza- în oercetarea markerilor tumorali
774
A (red.), p. 65-72, Plenum Publ. Comp., New York, 1987. ? . t
2. SALMON SE - Tumor stern cens and in vitro clonogenic assays, în Accomplish- 31. · şiBOJAN
iaplicaţiHor lor clinice, . Colecţia Enciclopedia oncologică, vol. XX, Institu u 1
ments in oncology, vol. I, p. 83-89, 198G.
3. McCULLOCH EA -Proliferation m1d differentiation, în Accomplishments in Oncologic Cluj, 1B9089GD(sAubNtiApar). :Etude critique des marquers tumoraux recents,
oncology, vol. I, p. 103-107, 1986. 32. TOUI·TOU Y., I -

4. TANNACCONE PM, WEINBERG WC, DEAMANT FD - On the clonal origin ,~i~.A~~ 2j~~~5HUON G -
Bull. Canc;r, Progres recents da,ns 1'a connaiss,ance
of tumors: a ·review of experiJmental modeLs, Int. J. Cancer, 1987, 39, 778-784. 33. fe~L~~qu~·rs biologiques des tumeWIS malignes, Rev. Med. Int., 1989, 10.
5. BUICK RN, TANNOCK IF - Properties of malignant ceUs, în The basic science
of oncology, Tan:nock IF şi HiH RP (red.), p. 127-139, Pergamon Press, New 40'1-403.
York, 1987.
6. KLEIN G, KLEIN E - Conditioned tumorigenicity of activated oncogenes, Can-
cer Res., 1986, 46, 3 211-3 224.
7. ALKON DL, RASMUSSEN N - A sp;atial-temporal model of cell activation,
Science, 1988, 239, 998-1 005.
8. GROOPMAN JE - Colony-stimulating factors: present status and future appli-
cations, Semin. Hematol., 1988, 25, 30-37.
9. SPARKS RL, ESTERVIG DN, SCOTT RE - Differentiation and its role in
carcinogenesis and anticarcinogenesis, în Growth factors, tumor promotors and
cancer genes, p. 171-182, Alan R. Liss Inc., 1988.
10. PHILIPSON L - Positive and negative control of carcinogenesis, Eur. J. Hae-
matol., 1988, 41, 305-316.
11. CHIRICUŢĂ I, RIŞCA R - Celula canceroasă şi ţesutul malign, în Cancero-
logie, Chiricuţă I (red.), p. 205-234, Edit. Medioală, Bucureşti, 1984.
12. AMIEL JL, ROUESSE JL - Cancerologi'e, Mass·on et Cie, Piaris, 1984.
13. MURRAY RK - Biochemical properities of cancer cells, în The basic ~cience
of oncology, Tannock IF şi HHl RP (red.), p. 176-191, Pergamon Press, New
York, 1987.
14. MORIMOTO H, TANIGAWA N, INOUE H şi colab. - Alpha-retoprotein pro-
·ducing ren;1'1 cell carcinoma, Cancer, 1988, 65, 84-88.
15. SUTHERLAND DcT - Hormones and cancer, în The basic scienoe of onco.logy,
Tannock IF şi Hill RP (red.), p. 204-222, Pergamon Press, New York, 1987.
16. GHILEZAN N - Carcirnomul bronho-pulmonar cu celule mici, în Cancerul
bronho-pulmonar, Colecţia Enciclopedia oncologică, Anastasatu C şi Eskenasy
A (reci.), vol. XVI, p. 112-167, Institutul Oncologic Cluj.
17. BIRRER MJ, MINNA JD - Molecular genetic.s of lung cancer, Semin. Oncol.,
1988, 15, 226-235.
13. TAGNON HJ, HILDEBRAND J - P·araneopl1astic syndromes, Eur. J. Cancer
Clin. Oncol., 1981, 17, 969-990.
19. IHDE DC - Paraneoplastic 1syndromes, Hosp. Prac., 15. VIII. 1987, 105-124.
20. BENGA G - Biologie ·celulară şi mol,ecul1ară, Edit. Dacia, Cluj, 1985.
21. MEDEIROS LJ, PICKER LJ, HORNING SJ, W ARNKE RA - Transferrin
receptor expression by non-Hodgkin's lymphomas. Correlations w1th morpholo-
gic grade and survival, Omcer, 1988, 61, 1 844-1 855.
22. GABIUS HJ, ENGELHARDT R, CRAMER F - Endogenous tumor lectins:
oVierview and perspectives, Anitioancer Res., 1986, 6, 573-578.
23. RAEDLER A, SCHREIBER S - Analysis of differentiation and transformation
of cells by lectins. CRC Crit. Rev. Clin. L:tb. Sci., 1988, 26, 153-193.
24. OFER I, SHARON N - Lectinophcigocytosi5 - a molecuklr mechanitsm of recog-
nition between cell surface sugars and lectins in the phagocytosis of bacteria,
infection and immunity, J. Immu:-iol., 1988, 56, 539-547.

84
 bile acţiunii lor. De asemenea, contactul între celule împiedică prolife-
rarea lor în condiţii normale, chiar clacă sunt supuse unui aport crescut
de factori de creştere. În ţesuturile hematopoietice, receptivitatea la fac-
torii de creştere este în mare parte determinată de prezenţa unor recep-
tori fl.e membrană specifici care pot fi activaţi sau nu, corespunzător
stadiului de maturaţie a celulelor. Odată procesul de diferenţiere declan-
.şat, celulele, indiferent de tipul de ţesut din care provin, progresează
irevocabil spre stadiile finale de maturare, fără a mai avea nevoie de
influenţe din afară. Totodată, celulele normale prezintă o pierdere trep-
tată a capacităţii lor proliferative, care va duce la sterilitate reproduc-
tivă totală. Această incapacitate de creştere productivă sau senescenţă
celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni, carac-
teristic diferitelor organe şi diferitelor specii.
Spre deosebire de caracterul striat reglat al creşterii celulelor nor-
\Dransformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o primă etapă male şi de durata lor de viaţă finită în timp, creşterea tumorală este
din ·lunga istorie naturală a cancerului. Celula tumorală odată apăruta întotdeauna excesivă, cu o producţie de celule ,care depăşeşte net pier-
determină prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare si în final derile celulare, iar celulele demonstrează o capacitate infinită de proli-
constituirea ţesutului tumoral, cu exprimarea principalelor car~cteristici ferare, comportîndu-se ca şi cum ar fi „nemuritoare". Creşterea fără
ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice: proliferarea excesivă .restricţii şi infinită a celulelor tumorale este un fenomen populaţional
şi infinită, migrarea anormală şi instabilitatea genetică respectiv creşte­ în care contribuţia relativă a multiplicării excesive, durata prelungită a
rea tumorală, invazia şi metastazarea precum şi heterogenitatea tumorală vietii celulelor si rata redusă a mortilor celulare variază în limite largi
(tabel V.I). per~tru diferitel~ histologii şi chiar î~ cadrul aceluiaşi tip histologic (l).
Tabel Î7 Prin diviziunile succesive ale celulei 'transformate, se formează o
:proliferare clonală care iniţial este izolată şi distinctă de restul ţesutului
Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice în care a apărut. În această primă fază, clona este lipsită de legături
vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin difuziune şi
Fenotip malign Caracteristici Jl,,f anifestare clinică imbibiţie, constituind etapa avasculară sau albă a neoplaziei (2). Foca-
rele tumorale în faza avasculară sunt neinvazive şi corespund cardnoa-
melor in situ identificate în diverse organe, cum sunt colul uterin, sînul,
1. Proliferare excesivă - creşterea continuă a numă- - creşterea progresivă a volu- prostata sau vezica urinară. Din cauza limitărilor impuse de condiţiile de
şi infinită rului de celule care devin mului tumoral pîni:'t la moar- nutriţie, focarele tumorale nu pot depăşi 1-2 mm diametru, creşterea
, ,nemuritoare" tea gazdei
2. :'.'liigrare anonnalrt - capacitatea de a depăşi ba- invazie locaHi lor în continuare făcînd absolut obligatorie stabilirea unei legături vas-
rierele anatomice, cu fixare - metastaze la distanţă culan~ cu organismul gazdă. Aportul redus de oxigen şi glucoză declan-
şi creştere în locuri diferite sează o serie de activităti metabolice la nivelul celulelor tumorale dar si

3. Variabilitate gene-
de ţesutul de origine
cariotip anormal şi instabil.
~ ,celor stromale, cu inducerea unor proteine specifice care faciliteaz'ă
- progresie şi heterogenitate
tică tumorală
proliferarea celulară, cum ar fi factorul de angiogeneză tmnorală sau fac-
- rezistenţ.i:'t la chimioterapie torul de creştere a celulelor endoteliale (3, 4, 5, 6).
Angiogeneza este un proces complex în care creşterea capilarelor se
face într-o anumită secvenţă: în primul rînd celulele endoteliale trebuie
să degradeze membrana bazală, apoi să migreze şi să prolifereze, iar în
PROLIFEHAREA final să forml~Ze o nouă membrană bazală (7). Tumorile solide constituie
de fapt sisteme dependente de angiogeneză, în sensul că orice creştere a
ln toate şi ţesuturile organismului numărul de celule este populaţiei tumorale se bazează. pe inducerea unei reţele vasculare capi-
constant, întotdeauna adaptat perioadei de crestere si necesi- lare. In mod normal, celu}ele endoteliale sunt în stare de r:epaus, cu
tăţilor organismului. ţesuturile solide există o adevărată rete~ mitoze puţine şi cu turnover lent care se măsoară în ani. Starea de
endocrină" care prin secreţia de diverse polipeptide reglează prolifera- repaus este menţinută de inhibitori naturali, dintre care steroizii circu-
rea şi diferenţierea normală, corespunzător necesităţilor fiziologice. lanţi acţionînd sinergic cu heparina sunt cei mai importanţi. Factorii care
citatea de răspuns a celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui declanşează proliferarea celulelor endoteliale şi orientarea lor direcţio­
nală sunt eliberaţi de mastocite şi posibil şi de macrofagele care infil-
libru şi absenţn receptorilor pentru factori de creştere le face inaccesi~,
trează tumora, acţiunea lor fiind mediată de heparină. Din celulele tumo-

86
87

rale a fost izolată şi o polipeptidă de 18 OOO MW, care a fost identifi-
cată, de asemenea, în mastocitele şi macrofagele din interiorul tumorilor,
cu actiune de stimulare a proliferării celulelor endoteliale, astfel că angio:...
genez~, mai probabil, nu este proprietatea unui factor unic şi rezultă
dintr...:o cascadă de evenimente în care intervin factori de creştere speci-
fiei, enzime proteolitice, componenţi derivaţi din ID§ltricea extracelulară,
prostaglandinele E, heparina şi ionii de cupru (8). In acelaşi timp, pro-
cesul poate fi inhibat de diverse proteine extrase din cartilagii, struc~
turi avasculare, cum este protamina (9).
Stabilirea legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea în etapa
vasculară sau roşie a neoplaziei, moment de mare importanţă în transfor-
marea calitativă a tumorii. Din acest moment, creşterea tumorală se
accelerează, ţesutul neoplazic trecînd de la dependenţă la o relativă inde-
pendenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive şi factori de
crestere.
· Cresterea tumorală rezultă din diviziunea celulelor constituente dar,
pe măsu.ră ce volumul tumoral creşte, numărul ·Cf'lulelor care proliferează
scade şi durata ciclului celular se prelungeşte. Diminuarea activităţii pro-
liferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv de-
vine insuficient, ca urmare a dezechilibrului care se creează între masa
tumorii si reteaua ei vasculară. Pe măsură ce distanta fată de capilare
creşte, n~mă~ul celulelor în diviziune scade, pentru ~a la 'o distanţă de
cca 100 µm practic să nu mai existe celule capatbile de diviziune, în
schimb zonele de necroză devin tot mai frecvente, aspecte care se întîl-
nesc în mod obisnuit la tumori chiar de 1-2 mm diametru (fig. V.I).
Scăderea presiunii oxigenului sub 10 mmHg, care se înregistrează deja
la 100 ~tm distanţă de capilare, se asociază şi cu alte modificări ale micro-
mediului, cum sunt scăderea pH-ului, diminuarea concentraţiei de glucoză
şi aportul scăzut de alte substanţe nutritive, modificări la care îşi aduce
contribuţia şi procesul de necroză prin diverşii produşi rezultaţi din distru-
gerile celulare. Modificările micromediului, dinamice şi variabile, reflectă
astfel intensitatea circulaţiei locale şi explică marea heterogenitate inter~
şi intratumorală, manifestată prin diferenţele în agresivitatea biologică~
observate la bolnavii cu acelaşi tip histologic, ca şi prin variabilitatea
răspunsului la iradiere sau chimioterapie (7, 10, 11).
li
Te
GF <.
~'""'---c;--~o% î7
Fig. V.1 - Modificarea para-
metrilor de cinetică tumorală în
raport cu distanţa faţă de ca-
pilare.
20%C= LI - labeling index: Te du-
48 h rata ciclului celular; GF - coe-
ficientul de creştere (după Tan-
nock, 1968).
88
Cresterea tumorală se măsoară prin timpul de dublare (TD), rPs-
pectiv n'umărul de zile în care tumora îşi dublează volumul. Ritmul de
creştere al tumorilor umane prezintă mari variaţii ale timpului de
dublare chiar şi pentru tumori de acelaşi tip histologic şi ale aceluiaşi
organ, ceea ce atestă complexitatea mecanismelor care contribuie la acest
proces (vezi tabelul V.II) (12). Timpul de dublare este o apreciere gene-
rală a creşterii numărului de celule şi nu oferă informaţii asupra corn~
portamentului proliferativ al celulelor individuale. Heterogenitatea proli-
ferative.~ a cehilelor tumorale permite încadrarea lor în mai multe com-
partimente, care de fapt sunt o caricatură a structurii organizatorice gene-
rale a ţesuturilor normale (fig. V.2):
- compartimentul proliferativ: studii cu timidină marcată au de-
monstrat că numai o mică fracţiune de celule tumorale sunt angajate în
sinteza ADN. Indicele de marcare cu timidină variază în limite largi:
43 % pentru leucemia mieloidă cronică, 8 % pentru diferite carcinoame
pavimentoase spinocelulare, 4 % pentru sarcoame, 2 % în cancerele ma-
mare şi O% pentru leucemia limfatică cronică (12). Compartimentul proli-
ferativ este format din celule suşe, cu capacitate de autoreplicare şi proli-
ferare, şi celule numai proliferative, care, angajate pe această cale, şi-au
pierdut proprietatea de autoreînnoire. Celulele suşe, al căror număr este
apreciat la mai puţin de 1 % din totalul celulelor tumorale, sunt cele
mai importante, fiind singurele capabile să susţină .creşterea neoplazică.
Celulele proliferative fără capacitate de autor·eplicare contribuie la expan-
siunea volumului tumoral, dar durata lor de viaţă este limitată şi nu pot
iniţia alte clone tumorale;
- compartimentul celulelor în repaus, sau G0 : o parte din aceste
celule care se găsesc în afara ciclului celular, în anumite condiţii ca de
exemplu după iradieri sau chimioterapie, pot reintra în compartimentul
proliferativ;
E
0
-repu-us l~
Compartiment Celule viubi le
prolif~rotiv neproliferative
( GF )
~ ~P-i-e-rd_e_r~e-d....,,e~c-e-l-u-l e---. /
Suport conjunctivovasc:„
Fig. V .2 - Schemă generală de organizare a ţesutului tumoral.
89
 - cornpartimentul celulelor mature, mai mult sau mai puţin dife-
renţiate, capabile de activităţi metabolice diverse, dar incapabile să sus~
tină o crestere clonală;
Per. cl1n1ccî
' - co~partimentul de pierderi celulare, corespunzător celulelor care
mor sau sunt eliberate din tumoră prin diverse mecanisme, ca exfoliere
sau disem~nare. 0)
o
Creşterea în dimensiuni a unei tumori este dcterminc1tă de pro-
porţia celulelor proliferative, respectiv coeficientul de creştere (GF >d

Growth Factor), durata ciclului celular (Te - Time cycle) şi pierderea

dL.1 Per ocuif'ă
(/)
de celule 0 (Cell loss). Rezultatul interacţiunii acestor factori este
de dublare (TD), cu expresia lui matematică:

TD = (GF · Te) - 0
o.:
Observaţiile clinice sau experimentale au permis reprezentarea gra-· !---·"
el
fică a creşterii tumorale sub formă de curbe, care prezintc-1 două carac~ Q)
E
teristici: specificitatea şi regularitatea lor (13). Specificitatea este dată de
faptul că fiecare tip de turnară prezintă o creştere bine definitEt şi carac-
teristică pentru acel sistem tumoral. În cadrul acestui sistem însă, 10 20 ani
exista variaţii, ca de exemplu ritm de creştere mai rapid pentru tumo~
rile mai puţ.în diferenţiate sau pentru metastaze faţă de tumora primară
(tabel V.II). Regularitatea este expresia ritmului ordonat de creştere, c~re Fig. V.3 - Cnrba de creştere de tip exponenţial: proporţia celulelor în
compartimentul proliferativ rămîne constantă, indiferent de numărul
total de celule. Dacă se consideră GF 50% şi Te 24 ore, atunci timpul
Tabel necesar ca o tumoră să atingă o anumită dimensiune va fi :
- ele la 1 celulă la 100 celule ( 10 2 ) = 23 zile ;
Timpul de dnlllare }lentru unele tumori uman~
de la I celulă la 1 cm3 (10 9 ) = 100 zile (11 săptămîni);
(Dana, 1988) (12) ele la 1 cm la 7 cm diametru = 4 săptătnîni.
T. P. tumoră primară.

Timp
Tipul tumorii dublw e
(săptămi:ni)

Plămîn:
- adenocarcinom 21
- carcinom pavimentos 12
Sîn:
1;
tumoră primară 14
- metastaze pulmonare 11 Mâr1m20 CcefJ1~1c::nt de i(o to de
Testicul 4
Limfoame 4 tumor11 pro!tferare rreştere
Adenocarcinom colorectal : 90 Punctul o/o GF - <l"/<> 0/
Io
- n1etastaze pulmonare 14
0.S so 7
2 1~ 20 6:+
poate fi constant sau poate să scadă progresiv şi corespunde creşterilor 3 37 ~ 100
de tip exponenţial sau gompertzian. '~ BS 1 38
În creşterile exponenţiale, caracteristice leucemiilor şi limfoamelor 5 97 0.3 8
ritmul de creştere rămîne constant indiferent de numărul total de 6 98 C,OS
respectiv proporţia celulelor în compartimentul proliferativ rămfne
aceeaşi indiferent de volumul tumorii (fig. V.3). Creşterea de tip gom-
Fig .. r ~4 - . Cur~ă de creştere de tip gompertzian (reprezentare în sca1e aritmetice): după
pertzian prezintă, după o primă perioadă exponenţială, o .diminuare pro~ -0 prnna P_~r~oada c~e creşter: expon~nţială, ~1rmează o decelerare, cu aplatizarea curbei (scă­
gresivă a ei, pe măsura creşterii volumului tumoral (fig. V.4) (14). coehctentulm de proliferare ş1 a ratei de creştere), pe măsura creşterii volumului tu-
moral.

90
91
 Perioada de evoluţie ocultă
tizarea porţiunii finale a curbei gompertziene se datoreşte reducerii com-
partimentului proliferativ prin diminuarea progresivă a aportului nutri- . Istori~ ~at1:rală a ca:icerului se. desfăşoară de Ia apariţia primei celule
tiv, rezultat al unei irigaţii deficitare (7, 15). Reducerea progresivă a maligne pma cmd numarul lor atmge aproximativ 1012 cantitate care
ritmului de creştere a fost relevată la toate tumorile experimentale solide reprezintă limita letală a creşterii, cînd volumul tumoral' devine incom-
şi la cca 15-20 % din tumorile umane care au putut fi observate de-a pati?il cu . s1;lpravieţuirea o~ganismului ~azdă. ~n această evoluţie, diag-
lungul unor perioade de timp suficient de lungi. Probabil majoritatea. nosticul clime al canceruhu nu este dec1t un simplu moment care mar-
tumorilor umane solide prezintă acest tip de creştere dar, din cauza urmă­ chează sfîrşitul unei lungi perioade premergătoare, subclinice, si înce-
putul perioadei clinice, de durată variabilă dar întotdeauna cu m ult mai
0

ririi pe intervale scurte, acesta este dificil de sesizat prin observaţiile

clinice curente. Intre cele două tipuri de creştere nu există nici o scurtă decît prima (fig. V.6). Pragul de detectabilitate clinică a une~
contradicţie şi, pe lîngă faptul că pe anumite intervale sunt superpoza- tumori, în condiţiile actuale ale posibilităţilor de diagnostic, este de cca
bile (fig. V.5), ele reprezintă modele teoretice corespunzătoare unor cate- 10 9 celule, ceea ce corespunde la o masă de ţesut de 1 g, 1 cm3, 1 ml sau
gorii diferite de tumori, pentru care aplicarea lor a clarificat multe 1 cm diametru. Tumora, plecînd de la o celulă cu diametrul 10 µm
aspecte ale creşterii tumorale (16). ajunge la aceste dimensiuni după cca 30 dublări din totalul de 45-4 7
Studiile de cinetică tumorală au elucidat aspecte importante ale isto- cîte sunt necesare pentru a atinge limita letală. Perioada ocultă din
riei naturale a cancerului, cum sunt perioada de evoluţie ocultă, relaţia istoria. nat1:Ir~l~ a. can.cerului apare astfel multv mai lungă în raport ~u
dintre momentul diagnosticului clinic şi apariţia metastazelor şi supra- evoluţia chmca ş1, prm extrapolarea retrograda a curbelor de crestere
vieţuirea în raport cu ritmul de creştere tumorală (13). se poate stabili momentul apariţiei primei celule tumorale, deci Înce~
putul real al dezvoltării tumorii.
Rezultate experimentale au demonstrat o corelatie netă între rata
l de creştere şi durata perioadei oculte: extrapolarea retrogradă a curbelor
de creştere a unor tumori cutanate induse chimic la şoarcei a coincis
cu prima aplicare de gudron, validînd astfel ritmul constant de prolife-
10 10 OOO OOO OOC\ „d1agnost1c gap"I
m 1 ~·~1·e . real !aparent. ,eces
6x10 8 celule=
l
w
a 1 cm q, 100 OOO OOO d d)(
---.._ 1,Sx10 8 celule=
.3 suprav1etuire
...,w ,,, 6,6 mm q, - µerioada ocultă-----· - - - - - - - - - •
/
apare~tă--4b
6 / ,1 OOO OOO
•O
,,I t'4t--------- total su prav 1eţuire---------------„
Curba //
E
:::> fxponer.t1ală / -w
::J'
c J /
4 / 10 OOO CJ
/ Cur~a "-'
~ /
Cil / Gompertz ia nă L
>Cf l
o /
-' / E
2 / 100 z
::J!

L
/

/
/ Nr dublări
/ 10 20 30 40 45
o ~

1 Curba ,,
o 14 28 421 1561 ?01 1841 ?81 i12, ~261 11401
Exponer,t .uta Nr celule 10 3 10 6 10 9 1012
Curba Mo~ 0,001 mm 3 1mm 3 1cm 3 1000 cm 3
o 14 28 l. 2 56 70 !:ll. 98
ZI { e Gornpertz1or- 1q
-~ Î h:g
(de la primo celulă ) ... ----~. ,
Fig._ V .6 Istoria naturală a cancerului se desfăşoară din momentul apariţiei primei celule
Fig. V.5 - Asemănări şi diferenţe între curbele exponenţiale şi de tip gompertzian. Super- mabgne pînă cînd numărul lor atinge 1012 , cifră care reprezintă limita letală, cînd volumul
pozabile pe anumite intervale, curbele diferă prin originea şi finalul lor: intervalul ele timp tumoral devine incompatibil cu supravieţuirea. Diagnosticul clinic marchează sfîrsitul perioa\lei
necesar pentru ca un nodul de 6,6 mm diametru (0) (1,5 X 10 8 celule) să atingă un diametru oculte şi, cn actualele mijloace de investigaţie, nu poate fi stabilit înainte ca' 0 tumoră să
de 1 cm este de ,1 săptămînă, pentru ambele tipuri de creştere. Intervalul de timp necesar conţină 10 9 celule, ceea ce reprezintă o masă de ţesut de I cm3 , 1 g sau 1 ml. Plecînd de
t>entru ca o celulă să formeze un nodul de 6,6 mm diametru este însă de 13 săptămîni pentru la o celulă de 10 µ111 diametru, o tumoră atinge aceste dimensiuni după cca 30 dublări din
c.reşterea exponenţială şi mai puţin de 7 săptămîni pentru creşterea de tip gompertzian (după totalul de 45 - 47 necesare pentru atingerea limitei letale, deci cca donă treimi din istoria
Norton, 1982) (14). naturală a cancerului se desfăşoară ocult, subclinic.

92
93
rare (17). Rezultatele experimentale au fost confirmate în clinică de
observaţiile lui Collins (1958) asupra tumorilor Wilms (18). Conform
modelului exponenţial, apariţia clinică a tumorilor Wilms, la care facto-
rul genetic este recunoscut, este precedată de o perioadă ocultă a cărei
durată maximă este egală cu cele 9 luni de viaţă intrauterină plus vîrsta
copilului în momentul diagnosticului. După diagnostic şi îndepărtarea
tumorii, urmează o perioadă de risc în car2 pot apărea recidivele, egală
cu perioada maximă de creştere ocultă, respectiv vîrsta copilului la diag-
nostic plus cele 9 luni de dezvoltare embrionară (fig. V. 7). Copiii care
depăşesc această perioadă de risc pot fi consideraţi vindecaţi şi, într-ade-
văr, din cele 334 cazuri urmărite, numai 2 (0,6 %) au prezentat recidive
după acest interval (tabel V.III).
Observaţiile ulterioare au pus în discuţie valabilitatea acestui model
experimental, deoarece extrapolarea retrogradă a curbelor indica în unele
cazuri un debut al perioadei oculte cu mult înaintea naşterii individului,
fapt evident imposibil.
Tumorile experimentale la animale, care sunt urmărite perioade
relativ scurte de timp, prezintă într-adevăr o creştere regulată, exponen-
evoluţiei, cum sunt accelerarea ritmului de proliferare în faza de puseu
evolutiv a cancerului mamar sau în limfoamele maligne care progresează
spre tipuri histologice mai agresive, sau chiar regresiuni spontane, cum
s-au observat în neuroblastoame sau limfoame non-Hodgkin cu histolo-
gie favorabilă. Modelul exponenţial rămîne valabil pentru leucemii şi
unele limfoame maligne, dar pentru majoritatea tumorilor solide modelul
gompertzian este mai adecvat. În clinica umană nu ne putem permite
temporizarea unui tratament pentru a măsura creşterea tumorală decît
pentru intervale de timp foarte scurte: două puncte astfel determinate
definesc o singură curbd exponenţială, dar pot defini maU nmlte curbe
de tip gompertzian (vezi fig. V.5) (lG). În cancerul mamar, durata peri-
oadei oculte conform modelului exponenţial este de cca 9 ani (fig. V.8),
iar după cel gompertzian de 4 ani (fig. V.9), ultima valoare fiind în maii
mare concordanţă cu observaţiile clinice (13).
Perioada
QJ

~
QJ
Ocultă . I .
O1agnostlc Cl~ică.
ţială, fenomen care pentru tumorile umane nu mai este întrutotul vala-
bil. Multe neoplasme umane prezintă o modificare a creşterii în cursul
LJ

i-..-....----1L _ __
:=1012 - - - - - _L[Wfta ,J~t.g..li.„~··.
i109 +-~~~~~~-~~~~-,,..f=-+--·~!~<~:;'.~<~i'.;~>~l:,~_0~0·~j;~0_·;_:~~_„___
Tabel V.III.
Tumori lVilms : perioada de risc*
(Collins, 1958)
~108
QJ
Nr. % .§103
I >d
L...

l::
- Decedaţi sau recic'1ive în perioada de risc 240 71,9 o 10 20
- în viaţă fără recidive in afara perioadei ele risc 92 27,5 Fie. V.8 - Cancer mamar: modelul ele creştere exponenţială. Pe-
- Recidive în· afara perioadei ele risc 2 0,6 rioatla de evoluţie ocnltiî este apreciată la cca 9 ani.
T - tumoră; JW metastaze (Tubiana, 1982) (13).
Perioada de risc = virsta la diagnostic +9 de viaţa intrauterină.

Detectabili ta te
clinică

::::: 106
'-
o
E
::J
-:-

riscului de ă

Fig. V.7 - Perioada de risc în tumorile vVilms: datorită factorului ge11etic în etiopato- - 40 -30 o 20 40 luni
genia acestei tumori, perioada ele risc corespunde ·unui interval de timp egal cu vîrsta
Fig. V .9 - Cancer mamar : modelul de creştere gompertzian. Pe-
copilului în momentul diagnosticului la care se adaugă cele 9 luni ele viaţă intrauterină.
rioada de evoluţie ocultă este apreciată la cca 4 ani (Tubiana, 1982)
în afara acestei perioade de risc au fost înregistrate m111J.ai 0,6% recidive, fapt care atestă
(13).
valabilitatea modelului (Collins, 1958) (18).

94 95
 Modelele teoretice de creştere tumorală nu pot explica toate aspec-
tele fenomenului atît de complex care este proliferarea neoplazică, dar,
în ciuda limitelor lor inerente, au putut fi corelate cu diferitele faze, de
evoluţie a bolii, oferind informaţii utile asupra evoluţiei naturale.
Relaţia diagnostic clinic - metastază
Determinarea perioadei oculte de evoluţie a bolii are un interes mai
mult teoretic, academic, dar determinarea momentului initierii metasta-
zelor şi volumul lor în momentul diagnosticului tumorii p~imare are un
real interes practic (13). Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de
un diagnostic precoce, care permite instituirea unor tratamente locale
sau loco-regionale de mare eficacitate, justificînd organizarea şi finan-
ţarea acţiunilor de depistare. Dacă diseminarea are loc precoce în cursul
evoluţiei bolii, chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în mo-
mentul diagnosticului tumorii primare, apariţia lor este numai o - pro-
blemă de timp (fig. V.10) şi, evident, tratamentele locale nu pot fi sufi-
ciente.
in general, tumorile cu creştere rapidă au o predilecţie mai mare
pentru metastazare şi există corelaţii semnificative statistic între indi-
cele de marcaj cu timidină sau durata timpului de dublare şi apariţia
metastazelor (19, 20). Prdbabilitatea ca o celulă tumorală să migreze şi
să metastazeze este mai mare în timpul mitozei deoarece intervin o serie
de factori favorizanţi, cum sunt diminuarea adezivităţii membranelor
celulare, activarea lizozomilor, modificări de permeabilitate a membra-
nei etc.
Calculele bazate pe observaţii clinice şi experimentale indică mo-
mentul iniţierii metastazelor în cancerul mamar cu cca 10 dublări pre-
mergăltoare dialgnosticului, cînd tumora primară are între 1Q6 şi 108
celule, respectiv un volum de cca 1 mm3 . In timp, după modelul expo-
nenţial, iniţierea metastazelor este apreciată la cca 3 ani înaintea diag-
nosticului (vezi fig. V.8), iar, după cel gompertzian, timpul median (50 %)
de iniţiere este la cca 16 luni înainte de diagnostic, .'30 % din bolnave
fiind cu metastaze deja constituite cu un an înaintea diagnosticului clinic
şi 13 % cu 6 luni (vezi fig. V.9). Aceste date au servit la organizarea
unor acţiuni de depistare a cancerului mamar, capabile să deteeteze
tumori de cca 1 g, care, repetate din doi în doi ani, să reducă proporţia
de bolnave cu metastaze la diagnostic, fapt confirmat de rezultatele deja
obţinute (13). ·
Momentul metastazării nu este identic pentru diferitele tipuri .de
tumori: sunt tumori care metastazează precoce, cînd sunt constituite numai
din cîteva sute sau mii de celule, iar altele metastazează tardiv în cursul
evoluţiei lor. Frecvenţa metastazelor este corelată cu mai mulţi factori,
dintre care cei mai importanţi sunt mărimea tumorii primare, gradul
de malignitate histologică şi numărul de ganglioni regionali invadaţi.
1n cancerul mamar, 50 o/o din bolnave cu tumori pînă la 3,5 cm diame-
tru prezintă metastaze (fig. V.11) (21). Pragul de metastazare 50 %, expri-
~
ou
.95 I/)

4-
:ao
c...
.90 o..

.eo
.70
• 6nV i

.50
.40
Ti rn p
Fig. V .10 - Relaţia diagnostic clinic - iniţierea metastazelor: în general metastazele
.30
Fig. V .11 Relaţia volum
sunt iniţiate în perioada ocultă a dezvoltării tumorii primare, cînd aceasta are l0 6 -101l ce- tu,moral- metastaze. l.;a dimen- tumorii primare la interventie (ml)
B
lule. Diagnosticul clinic al metastazelor este o problemă de timp, intervalul dintre mani- siunea ele 3,5 cm, jumătate .20
festarea clinică a metastazelor şi diagnosticul tumorii primare fiind cu atît mai scurt clin bolnavele cu cancer mamar
cu cit iniţierea lor a avut loc mai devreme în cursul istoriei naturale a tumorii respective. prezintă metastaze (prag ele
După modelul exponenţial, metastazele sunt iniţiate cu cca 3 ani înaintea diagnosticului,
metastazare 50 % sau V50 )
iar după cel gompertzian cu 16 luni. (clupă Koscielny şi colab.,
T.P. - tumoră primară; 1\1 - metastaze. 1985) (21). Oiam et.ru ( cmJ

96 7 - Oncologie generală 97
mat prin manmea tumorii primare, a prezentat însă. o mare variabili- \
tate în raport cu gradul de malignitate histologică şi numărul de gan- \

glioni axilari invadaţi. Tumorile cu grad ridicat de malignitate şi cu

Tratament tP.
peste 4 ganglioni axilari invadaţi au metastazat în 50 % din cazuri la
dimensiuni de 1 cm, spre deosebire de cele cu grad redus şi fără inte:::·e- 1
sare ganglionară la care pragul de metastazare 50 % este de 10,5 cm
(tabel V.IV).

Tabel V.IV.

Pragul de metastazare 50% în rap01·t eu dimensiunile tumorii primare, gradul

de malignitate şi numărul de ganglioni ·axilari invadaţi

(Cancer mamar: 2 800 bolnave, chirvrgie exclusivă) (Institute G. Roussy, 1954-1972)

Număr ga;,,gtioni axilari invadati

M alig1"itate histologică o <3 ~4
(grad) - dinzensiunea tumorii î1" cm

I 10,5 5,4 4,2

II 6,2 3,7 2,8
III 6,2 3,7 1,0 f al M.
După Koscielny şi colab., 1985 (21).
Cm,J
Fig. V .12 - Relaţia diagnostic - tumoră primară - dimensiunile metastazelor. Cu cît
Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o altă mani- metastazele (M) sunt iniţiate mai precoce în cursul evoluţiei tumorii primare cu atit
festare a heterogenităţii tumorale, care reflectă diferenţe în agresivitatea vc;1:11:ml lor }1.1 !110111entul diaf?no~ticului ace~tei~ ~v~. fi mai aproape de pragul de detec-
ta )llltate cl1111ca, cu repercusrnm asupra ef1cac1taţ11 tratamentelor adjuvante (după Tu-
biologică şi care pot fi identificate pe baza unor factori de risc proprii biana, 1982) (13).
bolnavului şi tipului umoral respectiv (22).
Un aspect la fel de important ca momentul iniţierii metastazelor
este dimensiunea lor în momentul diagnosticului şi tratamentului tumorii Riscul şi volumul metastazelor subclinice a putut fi corelat cu ~umă­
primare, deoarece probabilitatea controlului focarelor tumorale est€ net rul de ganglioni regionali invadaţi, în special în cancerul mamar dar şi
dependentă de volumul lor. Volumul metastazelor depinde de ritmul lor P.en~ru alte localizări, cum sunt carcinoamele rectocolice (24), ale capului
de creştere şi momentul diseminării, respectiv pragul de metastazare, care ş1 g1tului (25) sau melanom (26). In cancerul mamar riscul este minim
cu cît este mai coborît, cu atît dimensiunile metastazelor, deşi subclinicet cînd ganglionii sunt indemni şi devine maxim pentru mai mult de 4
vor fi mai mari şi prin aceasta vor răspunde mai greu la tratam€ntele ganglioni invadaţi, cifră pentru care se estimează un volum de cca ·106-
postoperatorii (fig. V.12). Dacă, conform datelor de mai sus diseminarea 10"' celule reziduale (tabel V.V) (27).
începe după 20 dublări ale tumorii primare şi au metastaz~t numai 100
celule, în momentul diagnosticului clinic (cca 30 dublări) fiecare meta- Tabel V.V.
stază va avea după 10 alte dublări 10 3 1celule, rezuHînd un total de Riseul reşutelor postehiI·urgicale în eance1·ul mamar în funcţie de numărul
100 X 103 = 105 masă metastatică. ganglionilor axilari invadaţi, ca indieator al celulelor tumorale reziduale
Cu cît dimensiunile metastazelor oculte sunt mai mari cu atît mal (după Skipper, 1983)
rapid vor deveni manifeste clinic. Tumorile care metastazea~ă rapid, cum
sunt osteosarcomul sau sarcoamele de părţi moi, în momentul diagnosti- N urnărul celulelor reziduale*
cului au cu mare probabilitate depozite metastatice în apropierea limi- Categor'Îa de risc Statusul gatvglionar
(medie)
tei de detecţie. Calculele teoretice, bazate pe ritmul de creştere al meta-
stazelor pulmonare în osteosarcom, au precizat volumul leziunilor oculte scăzut No 104 -10 5
la cca 105 celule, staibilind totodată şi doza de radiaţii necesară pentru mediu 1-3 N+ lQli-106
distrugerea lor: iradierea toracică cu 20 Gy a redus cu 20 % frecvenţa ridicat >4N+ 105 -10 9
metastazelor pulmonare şi a confirmat oportunitatea tratamentelor adiu-
vante, adresate diseminărilor oculte ale bolii (23). >1< Variaţiile pot fi extreme: 101 -10 9 •

98 99
 Evaluarea dimensiunilor metastazelor oculte este necesară pentru creştere, deoarece, cu posibilităţile actuale de investigaţie 1 foarte rar se
stabilirea tipului de tratament adjuvant, a cărui eficacitate este condi- pot diagnostica volume tumorale sub 1 cm 3 , ·care corespund la cca 30
ţionată de importanţa acestui volum rezidual: monochimioterapia este dublări. Tumorile cu creştere lentă au astfel o evoluţie naturală înde-
suficientă pentru volume pînă la 103-4 celule, polichimi'oterapia pînă la lungată, cu supravieţuiri de lungă durată chiar în absenţa tratamentului
105 celule, iar radioterapia pînă la 10 6 celule, dacă pot fi iradiate într--un sau după tratamente minime, iar ignorarea acestui aspect poate duce la
volum relativ limitat, cum sunt toracele sau cutia craniană. aprecieri eronate ale eficacităţii diferitelor tratamente.
Supravieţuirea măsurată în ani sau luni, deşi cu valoare practică
Supravieţuirea în raport cu ritmul de creştere tumorală reală, nu este etalonul ideal pentru analiza rezultatelor terapeutice dacă
nu se face o stratificare a bolnavilor în raport cu ritmul de cresterie
Supravieţuirea bolnavilor oncologici se măsoară în ani, luni, săptă­
tumorală. În cancerul mamar, stadializarea TNM nu asigură form'area
mîni sau zile,_ din momentul diagnosticului. Intervalul de timp de la unor grupe omogene, deoarece include în aceeaşi categorie tumori cu
diagnostic pînă la deces ca şi proporţia de s11pravieţuiri la un anumit ritmuri de creştere diferită, chiar în stadiile I şi II. Tumorile lent proli-
interval, cu toată valoarea lor practică, sunt unităţi de măsură arbitrarer. iPrative (TD > 76 zile), independent de stadiul clinic, au o supravieţuire
deoarece nu reflectă timpul propriu al tumorii respective. Evaluarea la 5 ani de 80-100 % fa-ţă de cca 60 % pentru cele cu creştere interme-
supravieţuirii în oncologie, pentru aprecierea cu adevărat semnificativă diară (TD < 2'5 zile) (tabel V.VI; fig. V.13) (29). Cînd supravieţuirea este
a eficacităţii reale a diferitelor tratamente, ar trebui raportată la poten- măsurată în num{is de dublări, diferenţele între cele 3 grupe se estom-
ţialul biologic al tumorii, reflectat în ritmul ei de creştere exprimat prin
Tubel V.VI.
timpul de dublare, ceea ce practic este greu de realizat.
In istoria naturală a cancerului, diagnosticul este un moment varia..- Ca1wer mamar: su1n·a\'ieţufrea la 5 ani
bil, precocitatea lui fiind considerată o primă condiţie necesară pentru
ameliorarea rezultatelor. Intervalul de timp în care se stabileşte Raia de cre{;fere
diagnosticul (diagnostic gap) poate fi subdivizat în două perioade, reală
şi aparentă (vezi fig. V.6). Perioada reală de diagnostic (true diagnostic Autor
Rapid1t T1,tern1ediarâ Lent/i
gap) reprezintă intervalul de timp dintre creşterea tumorii la limita infe- ( TD < 25 .;ife) (TD: 26-75 zile) (TD > 76 zile)
rioară a detectabilităţii şi apariţia simptomatologiei clinice: ea poate fi
scurtată prin perfecţionarea mijloacel!or de investigaţie şi diagnostic.
Pearlman, 1976 62% 100%
Perioada aparentă de diagnostic (apparent diagnostic gap) corespunde Rigby-Jones, 1962 63% 84%
intervalului dintre apariţia simptomatologiei şi recunoaşterea bolii, care Charlson şi Feinstein, 1974 64% 82%
poate fi mult prelungită prin neglijenţa bolnavului sau incompetenţa
medicului (17). Pearlman, 1983: twte stadiile (17).
Acţiunile de depistare sunt singura măsură care permite stabilirea
diagnosticului cînd boala este încă asimptomatică clinic, dar în organi-
zarea lor trebuie avut în vedere raportul cost-beneficiu. Repetarea lor 1 00 - --
- Lentă
...,..,

la un interval dictat de ritmul mediu de creştere a tumorii respective

sporeşte eficienţa lor prin diagnosticarea unor leziuni care au atins sau
depăşit numai cu puţin pragul de detectabilitate. Cancerele care apar în
intervalul dintre acţiunile de depistare sunt cancere cu adevărat acute,
80 '' ' .

care, surprinse chiar cînd sunt de mici dimensiuni, vor avea o evoluţie
rapidă, cu prognostic rezervat.
Raportată la rstoria naturală a bolii, supravieţuirea corespunde in-
60
'„
\ ~
' -
· '- Jn.terrn~diară.

tervalului de timp în care tumora creşte de la pragul de detectabilitate '

clinică, la limita ei finală, incompatibilă cu viaţa gazdei. Din punct de
vedere practic, acest interval este cel mai important din întreaga istorie
>
d
L
"
naturală, deoarece în decursul lui se intervine terapeutic, definind aşa­ 3~ 20
numita „fereastră de control a cancerului" („cancer control wi.ndow(() V)

(28). Deoarece istoria naturală a cancerului, indiferent de tipul histo-

logic, se desfăşoară pe parcursul a cca 45-4 7 dublări, supravieţuirea sau 3 4 S on1
mărimea „ferestrei de control" depinde de numărul de dublări înregis-
trate de turnară în momentul diagnosticului şi de durata timpului de Fig. V.13 Cancer mamar operat: Sllpravicţnirea în ·raport cn · ·ritmul
dublare. Factorul decisiv este durata timpului de dublare sau ritmul de de creştere (<lupă Pcarlrnan, 1976) (29)'. • · -

100 101

peaza m duda diferenţelor în timpul de supravieţuire ,exprimat în luni,
ceea ce reliefează semnificaţia ritmului de cre~tere pentru istoria natu-
rală a fiecărui bolnav în parte (fig. V.14).
Studiile de cinetică tumorală recomandă prudenţă în analiza supra-
vieţuirilor, acestea nefiind întotdeauna corelate cu precocitatea sau întîr-
zierea diagnosticului sau influenţate de tratament. Prin excluderea for-
melor agresive sau a cancerelor „acute", a căror adevărată frecvenţă nu
se cunoaşte, rămîne o proporţie de bolnavi a căror longevitate spontană
este mai mare decît media. Multe tumori pulmonare, mamare sau gastrice
·pot atinge dimensiuni apreciabile dar rămîn timp îndelungat localizate
în organul de origine,. comportamentul lor indo1ent reflectîn:du-se în
supravieţuiren de lungă durată a bolnavului, ceea ce face dificilă de
multe ori aprecierea reală a eficacităţii diferitelor tratamente.
TRANSFORMAREA MIGRATORIE: MODIFICAREA
COMPORTAMENTULUI INTERCELULAR („SOCIAL") NORMAL
SAU INVAZIA ŞI METASTAZAREA
Diversele ţesuturi ale organismului cresc şi se dezvoltă într-un anu-
mit cadru anatomic pentru care celulele de1nonstrează un puternic sens
de orientare şi respect faţă de lirnHările impuse. Creşterea cpitelHlor este
limitată de membranele bazale, absenţa sau lezarea cărora fiind urmată
de moartea ţesutului respectiv. Limfocitele au proprietatea de a popula
anumite zone în diferite structuri anatomice prin mecanisme specifice de
recunoaştere sau h01ning, după cum celulele mezenchimale cresc în li-
mitele anatomice ale organului respectiv. Transformarea migratorie modi-
fică aceste relaţii i:iter celulare şi permite celulelor tumorale Scl depă­
1

şească limitele: anatomice ale ţesuturilor din care au luat naştere şi să

100 prolifereze dincolo de membranele bazale, ocupînd şi crescîncl în noi
teritorii, adiacente sau la distanţă de locul lor de ori~ine. Celulele mezen-
(a) chimale care nu sunt înconjurate de o mem bran~i bazală îşi manifestă
80 Suprav1etu1 rea 1n: luni capacitatea lor migratorie prin invazia vaselor san_::;ulnc, după cum lim-
" focitele sau celelalte ce1ule ale sistemului reticulo~ndotelial vor avea o
circulaţie în care comportamentul normal de homing nu mal este respec-
tat. .Manifestarea transformării migratorii va depinde de proprietăţile
> celulelor în starea lor iniţială, netransformate':{, caracteristica principală
~ 40
a.
fiind devierea permanentă de la comportamentul locomotor şi de honz.ing
:::i normal. Transformarea migratorie a celulelor tumorale explică capaci-
o R::rap1dă
(/)
tatea lor de invazie şi metastazare, proprietăţi indisolubil corelate, care
20 a I = 1ntermed1ară nu pot fi separate decît pentru simplificarea expunerii.
• L: lentă

L Invazia
4{J 60 80 120 160 240 280 luni Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limi-
telor anatomice naturale ale ţesutului de origine şi constituie prima
1 00 etapă a complexului proces care este metastazarea. Invazia se produce
( b) prin migrarea activă a celulelor tumorale care, p}ecînd de la locul lor
de origine, traversează stroma conjunctivă subiacentă pentru ca, în con-
80 Suprav1eJu1rea în timp dubtare
tinuare, să străbată endoteliul vascular şi, pe cale sanguină sau limfa-
tică, să ajungă în organe la distanţă în ·care, traver.sînd din nou endo-
- teliul, să formeze coloniile metastatice (30 ).
""':J 60
"W' Invazia locală este rezultatul unor interac'.iuni complexe între celu-
> lele tumorale şi matricea conjunctivă extracelulară (ME) (31). Matricea
~ 40 extracelulară este formată d1n complexe supramoleculare ce constituie
a. o R:: rapidă un mediu extracelular care jnfll 1 entcază diferenţierea, proliferarea, orga-
:J
VI
1 I ::: intermediară nizarea si fixarea celulelor. La mamifere, ME există sub 2 forme: mem-
20 „ L = lentă branele bazale (MB) şi stroma interstiţială, primele fiind cel mai bine
studiate, mai ales în ultimii ani. .
R Structural, ME este o reţea complexă tridimensională formată din
120 160 200 240 fibre de colagen de tip IV şi V, îmbibată într-un mediu vfocos şi elasti.c
Număr dublări
compus din proteoglicani şi glicoproteine. Compoziţia moleculară a ME
este specifică ţesutului respectiv, componentele matricei produse de dife-
Fig. V. I 4 - Cancer mamar operat: supravieţuirea măsurată în luni (a) ritele celule reflectînd ţesutul lor de origine. Cele mai importante pro-
san timpi ele clnhlare (b) (clupă Pearlman, 1983) (17).

103
102
teine şiglicoproteine constituente sunt colagenul IV, diferit de colagenul
interstiţial de tip I, II şi III, laminina, fibronectina, enactina şi nidogen.
Gluc:delc heparan sulfat şi condroitin sulfat, cuplate cu proteine, repre-
zintă alasa proteoglicanilor şi glicozilaminoglicanilor (32).
Pe reveaua formată prin polimerizarea colagenului IV inclusă în
lamina densa, se fixează laminina şi fibronectina, pe care se cuplează
heparan sulfaţii şi proteoglicanii, dar care totodată se ataşează şi de
membranele celulare. Prin structură ME şi mai ales MB asigură funcţia
de filtru macromolecular selectiv, care reglează schimburile dintre celule
şi mediul interstiţial, iar prin interacţiunea celulelor cu ME se r·ealizează
fixarea lor şi se creează condiţiile exprimării optimale a programului
genetic celul2.r de creştere, diferenţiere şi organizare tisulară, prin con-
trolul proliferării celulare (30).
Elementele ME sunt elaborate de celulele pe care le suportă, com-
poziţia şi structurn ei reflectînd faza de dezvoltare a ţesutului respectiv.
In cursul embriogenezei sau al regenerărilor tisulare, ME este distrusă
în zonele în care au loc procesele de remaniere iar diferentierea celu-
lară s·2 desfăsoară concomitent cu refacerea ei dt~pă cum în ~azul struc-
turilor tisulu.re, fixate, ritmul de reînnoire ~ste foarte lent. Starea de
1
moment a ME, respectiv MB, este expresia jocului dintre mecanismele
de degradare selectivă şi de reconstrucţie, caracteristice perioadei func-
ţionale în care se găseşte ţesutul respectiv, ME jucînd un rol important
în recepţionarea şi integrarea semnalelor funcţionale şi structurale care
coordonează expresia programelor genetice specifice de diferenţiere. Se
creează astfel un model de ,,reciprocitate dinamică" ce realizează o con-
tinuitate funcţională între ME, citoschelet şi matricea nucleară care in-
fluenţează expresia genelor specifice momentului evolutiv al tesutului
respectiv, validitatea modelului fiind confirmată de multe date' exneri-
mentale (33, 34). .l.
Degradarea ME este posibilă prin acţiunea unui mare număr de
enzime, cum sunt trombina, pJ asmina, elastaza şi alte enzime de tip
pepsinic. Aceste enzime sunt eliberatie de ,celule aparţinînid si,stemului
reticulcenclotelial (trombocite, neutrofile) în condiţii foarte diverse (trau-
matism~, infecţii, cancer), rezultatul fiind o destabilizare a membrane-
101~ bazale .. Colagenul IV, mai rezistent faţă de acţiunile enzimatice, nece-
sită intervenţia unei colagenaze .specifice, care este secretată de celule
epiteliale, neutrofile şi unele clone tumorale. Această colagenază, a cărei
acţiune este ·caldu-dependentă, es te eliberată sub forma unui precursor,
1 celulele tumorale participă şi elemente le lV!J.i: ca şi celule
procolagenaza IV, care activat de tripsine). şi plasmină este inhibat de
unele globuline serice sau dsteină (30).
Procesul invers, de biosintezc'l a diferitelor elemente ale ME, este, de
asemenea, supus unor mecanisme foarte stricte de reglare, în care inter-
vin factori de creştere (EGF), hormoni, cAMP, retinoizi precum şi nu-
1
merosi factori autocrini. Semnalele de declansare a biosintezei elemen-
telor 'componente ale ME rezultc'1 în urma int~radiunii dintre acestea si
celulele epiteliale, un rol important revenind lamininei (35).
Tumorile maligne prezin t[l diferenţe semnificative faţă de leziunile
benigne în ceea ce priveşte organizarea, distribuţia ;Şi cantitatea de ME
şi MB existente. Tumorile epiteliale benigne sunt caracterizate de o
membrană bazală integră, continuă, care separă în mod distinct epiteliul
~04
de stromă. În tumorile maligne membrana bazală este inexistentă sau
prezintă mari semne de disc:_ontinuitate prin care cehllele tumorale pă­
trund în stroma subiacentă. In mod normal, ME şi MB nu permit trece-
rea celulelor, ele fiind permeabile numai în c-cJrsul regenerc"trilor tisu-
lare şi al proceselor inflamatorii. Depă.şirea sau ruptura mcmbrnnei ba-
zale este una din primele ;îi cele mai import:Jnte caracteristici ale nrnlig-
nităţii şi se produce în urma acţiunii celulelor care pot modF
fica ME în cel puţin 3 moduri distincte (36, 37):
1. degradarea asoc1ata cu invazie Ioc>aEi dez-
elementeio:t stroma}c;
2. acumularea marcată a componentelor matrice<cl.le în celulele nor-
male ale gazdei ca răspuns la stimulii eliberaţi de celu1c'1e tumo-
rale, proces reactiv cunoscut sub numele de desmoplazie;
3. sinteza componentelor ME de către înseşi celulele cum
este colagenul, şi formarea unui simulacru de JVB proprie.
Invazia şi distrugerea ME de către celulele tumorale se desfiisoară
în 3 etape (31): în prima etapă. are loc ataşarea celulelor tumoraie la
membrana bazală, procE:s mediat în special de laminini': şi mai puţin
de fibronectină. Urmează degradarea selectivă a MB în urma unei coope-
rări intercelulare prin care se elibereaz{l colagenaze şi alte enzime proteo-
litice, ~a care pe lîngă celulele tumorale pot contribui şi celulele nor-
male. In continuare are loc traversarea MB de către celulele tumo-
rale, prin locomoţie activă, favorizată de o fluiditate celulară anormală
datorită unei modificări specifice a citoscheletului (33).
Celulele tumorale metastatice demonstrează o prefer1nţă deosebită
de legare cu laminina datorită unui număr mai mare de recentori mem-
branali cu afinitate crescută (35), precum şi prezenţei l.mor" colagenaze
foarte active (31). Blocarea receptorilor pentru laminină este urmată de
o reducere importantă a potenţialului de metastazare, ceea cc demonstrea-
ză r~lul interacţiunii dintre celulele tumorale şi membrana bazală (113).
In afara alterării prin acţiunea directă a celulelor tumorale, J\!'E şi
MB pot fi modificate şi indirect, sub influenţa infiltratului inflamator din
stroma subiacentă, respectiv leucocitE:, mastocitc care se
acumulează reactiv în vecinMatca focarelor Studii dt-~ micro-
scopie electronică au demonstrat 2cestui nroces si î1"1 leziu-
nile premaligne (3B), dar pentru tnmoral int~rvin '
tiple mecanisme, în care, intr-o măsurii mai mare sau ma]
reticulohistiocitar (39).
Din punct de vedere morfologic, în invazja tumorală se
2 etape: proiectarea unor prelungiri celulare dincolo de şi
invaziei minimale propriu-zise. Iniţial, celulele tumorale emit
care depăşesc membrana bazală: acestea pot fi retrase sau, prin dotarea
lor cu elementie de citosc1112let care le conferă rigiditate şi motilitate,
devin adevărate instrumente care facilitează locomotia. celulară. doua
· etapă, sau realizarea invaziei propriu-zise, implică t~ecerea în întregime
a cel puţin o celulă dincolo de membrana bazală.
Surprinderea prelungirilor celulare ca un element prevestitor al in-
vaziei este mai rar posibilă în practica zilnică, dar iminenţa ei poate fi
sesizată din modificările epiteliului supraiacent ,care împreună cu proce-
105
 sul propriu-zis de invazie prezintă caracteristic~ ~p~c.ifice di~erit:l~r. loca- recţie, ar putea parcurge în cursul unei zile o distanţă de 1 cm (41).
lizări. În cancerul de col uterin, aceste mod1fica.n, descrise 1~1ţial c.~
Deplasarea celulelor tumorale este facilitată de lichidul interstitial care
circulă de-a lungul planurilor anatomice, cum sunt fibrele inuscuiare,
V

·nvazie epitelială" sunt considerate .astăzi ca mamfestarea trans ormaru

~aligne a întregii 'zone respective, definind noţiunea de !,cîmp r:-e.opla-
zic" (field concept): focarul iniţial se extir:de later~l, prm apoziţia de
noi segmente sau cîmpuri epiteliale neoi:laz1ce,~ form1i:d .o ~tru~tura coe:
zivă oare, sub form[l de muguri tumorali, se pastreaza ş1 cmd mvadeaza
stroma (40).
Spre deosebire de cancerul de col uter~n, carcinoar:1elc man:ar~ se
extind preferenţial prin elemente celulare izolate dar, 111 acelaşi timp,
carcinoamele intraductale se extind de-a lungul canalelor g1andulare tot
prin formaţiuni coezive compacte. În . melanon:ul malig~, aceste .două
aspecte de leziuni preinvazive şi ii:ivaz.ive pot fi obser:vm:e concomite~t.
Stadiul preinvaziv sau carcinomul zn situ este ~arac~enzat de ~~n n:1mar
crescînd de melanocite neoplazice care se extmd m suprafava . atlt c~
elemente izolate cît si în cuiburi, reprezentînd componenţa onzont~la
sau radială a cr~şteri( Mai devreme sau mai tîrziu se produce invazia,
respectiv componenta verticală a creşterii, care, de asemenea, se poate
face prin celule izolate sau conglomerate celulare (40). . .
Semnificatia dinkă a cancerelor minimale, adică a celor cu mvaz1e
minimă sau i~cipientă, depinde de organul interesat ~i ti~ul hi's~o.logic,
prognosticul nefiind oibligatoriu favorabil. ~ancerele~ mv~z1ve m1111male
sau superficiale ale colului şi corp.ului uterm sau smulu1 au un pro~­
nostic în general foarte bun, cu nsc redus de metastaze, dar. frecven~a
acestora pentru alte localiz·ări, cum sunt cancerele de co~on ŞI rect sa:i
melanoamele maligne, este apreciabilă încă în această~ fa~a ..Alte tumon,
cum sunt cancerele de vezică urinară, pot fi grupate mea r~m mo~n:nt~l
stadiului de carcinom in sit1l în două categorii: cu agresivitate nebeata,
care devin rapid invazive şi evoluează cu metasta~e gan~lio~are şi la di~­
tantă sau cu agresivitate redusă, cu evoluţie lenta, localizata la nm.coasa,
car~ durează lungi perioade de timp. Crit€riile morfologice nu .mai ~t~n~
1
aponevrozele, nervii sau vasele sanguine, care constituie adevărate căi de
metastazare. Sunt cunoscute extinderile perineurale şi cele de:_a lungul
muşchilor şi aponevrozelor sau recidivele locale în cancerul mamar, însă­
mînţările pe faţa inferioară a diafragmului în cancerul ovarian sau meta-
stazele „în tranzit" ale melanoamelor, care sunt explicat:; prin această
embolizare în spaţiile înterstiţ!ale şl circulaţia lichidi<=u-1c_{ a celulelor pe
căile anatomice preexistente. In cancerul rectal, mai mare a
recidivelor locale pe faţa anterioară a sacrului se datoreste de
ţesut lax din scobitura sacrată care, îmbibat din abund~nU cu lichid:
interstiţial, constituie un mediu excelent pentru celulele h~morale.
În spaţiile interstiţiale, celulele sau embolii tumorali pJt rămine în
stare inactivă sau dormantă perioade lungi de timp, chiar şi zeci de ani.
Compartimentul interstiţial constituie un mediu adecvat pentru supta-,
vieţuirea celulelor, dar nu poate asigura proliferarea lor peste o anumită
limită. Proliferarea celulară este declansată numai în momentul initierii
angiogenezei tumorale, care va asigura ~uportul nutritiv n2cesar. C~ndi­
ţiile de viaţă din mediul interstiţial au fost reproduse expedmental prin
plasarea de celule tumorale într-o cameră miliporă implantată pe ani-
male: celulele s-iau înmulţit lent pînă la o anumită limită, după care
numărul lor a rămas relativ stalbil, fără repercusiuni asupra supravie-
ţui~ii animalului. Indepărtarea camerei, făcînd posjbfo:t stabilirea legă­
turilor vascul~re, este urmată de proliferarea rapidă a celulelor, care
demonstrează o creştere invazivă soldată cu moartPa animalului în cîte-
va săptămîni (41).
Extensiile tumorale în spaţiile interstiţiale sunt întotdeauna mai im-
portante decît pot fi determinate clinic prin inspecţie şi palpare sau cu
ocazia explorării chirurgicale. Existenţa acestor diseminări este demon-
stratu. de frecvenţa recidivelor locale după chirurgie, chiar cînd micro-

scopic reacţia a fost în ţesut sănătos (tabel V. s::n.1 de meta-

suficiente pentru diferenţierea acest?r forme, ~are ;s~e .totuşi"" po~1b1la
prin alte metode, cum sunt determmarca conţmutum1 de ADN sau a Tabel V.VII.
unor mar·keri an tig€nici specifici. Fx·ecvenţa recidivelor locale duplt trntamen! X'.hinnuic~al exchrni v sau asociere
Barierele anatomlce naturale au un rol mai puţin important pentru radio-ehh'm.'{li.ca]t1
tumorile mezenchimale a căror creştere nu este limitată de acestea, in-
vazia locală şi diseminarea fiind foarte frecvente şi precoce. Chirurgie Radioterapie
exclusivit asociată
Proliferarea continuă a celulelor tumorale duce la creşterea presiu- % %
nii intriatisulare care, împreună cu celelalte propriefaţi nou cîştigate (acti-
vitate proteo- şi colagenoliticE'l, plasticitatea scheletului celular etc.), co~1- Cancere ORL Ta-T 4 *
tribuiP la infiltrarea lor în spaţiile interstiţiale. Detaşarea celulelor dm - rezecţie histologic T - 39 2
rfocarul tumoral primar se face prin procese de citoliză subletală sau T+ 73 10,5
Cancpr rectal**
necroze dedansate de enzime lizozomiale eliberate de elementele tumo- - B 2 microscopic
rale la care s~ asociază şi modificări ale încă.rcăturii electrice a mem- macroscopic
8 18
bra~.elor care contribuie la slăbirea conexiunilor intercelulare. Celulele - Ba 25 o
58 o
tumoral~ boPate în filamente de actomiozină au capacitatea de a forma - C1 /C 2 microscopic 43 7
legături ade.tive dar tranzitorii cu ce~ulele înveci~.ate şi, astfel, pot difuza
macroscopic
59 9
- Ca 100 31
la distante apreciabile de focarul pnmar. Expenenţ.a cu celule tumorale --
mar·cate i~adioadiv au arătat o viteză de deplasare de 6-7 µm/min, ceea * Date modificate din Fletcher GH., 1980 (42).
Gunderson LL„ 1987 (43).
ce înseamnă că, dacă aceste celule s-ar deplasa continuu în aoeeaşi di-

106 107
stazelor ganglionare după controlul tumorii primare în zone clinic in- Metastazarea
demne (tabel V.VIII) (42, 43).
Observaţiile clinice argumentează astftel existenţa unor leziuni oculte, ]Yfetast~z~rea este un atfilbuit ~se:iţial al malignităţii, de mare impor-
sub pragul detectabilităţii prin metodele actuale de investigaţie, care au tanţa practica deoarece marea maJontate a bolnavilor mor prin evoluţia
acestor leziuni secundare.
Tabel V.VIII. Metastazele :sunt creşteri tumorale distincte şi separate de tumora
primară, reprezentînd un tip special de invazie. În general 1 metastazele
Ineidenţu adenopatiilor reuionale după controlul tumorii 11rimare
r~p:octyc. cara~terel~ mo:folo~ice şi funcţ~o:iale ale tumorii primare, dar
fara sa fie obhgatone o identitate perfecta mtre ele, după cum nu există
No care devitv N+% ni~i o. proporţionalitate într; voluri:ul lezh~nii primare şi apariţia deter-
V

mmanlor secundare. Tumorile cu ntm rapid de creştere sunt în general

fără iradiere Cit iradiere mai metastazante, dar ritmul de proliferare nu este obligatoriu identic
cu cel al tumorii primare şi de multe ori evoluţia lor poate domina
Cancere ale cavită'~ii bucale 30 1,6 tabloul clinic sau, invers, pot să rămînă latente sau staţionare timp înde-
Cancl'.'r mamar, axila pozitivă : 1ungat (45).
ggl. mamari interni 9 o Procesul de metastazare se desfăşoară în mai mul te etape care 18 e
ggl. supraclaviculari 20-26 1,5 pot repeta clinic de mai multe ori, reluînd istoria naturală a c~ncerului
(f}g:. V.15). După. ce sev p:rod1-:ce in~azia locală, prima etapă a metasta-
După Fletchcr GH., 1980 (42). zarn, celulele migreaza la distanţa de tumora primară din care s-au
detaşat, pătrund în vasele sanguine, unde sunt transportate de torentul
conturat notiunea de boală „suhclinică" (42). Prin boală subclinică înţe­ circ~lator pînă cîn~ se opres~ în 1umenul capilarelor diverselor organe.
legem preze~ţa acestor leziuni nedetectabile, oculte, situate în zone ana- Dupa extravazare m parenchim, care constituie aşa-numita invazie se~
tomice specifice, existenţa lor fiind demonstrată de frecvenţa cu care cundară pentru a o distinge de invazia primară la nivelul Ieziunii initiale
apar recidivele. Boala subclinică este expresia gradului de infestare cu . '
,celule tumorale a zonei respective, riscul de manifestare fiind corelat Prir~a celulă malignă
cu unele caracteristici ale tumorii primare, dintre care profunzimea inva-
ziei (tabel V.IX) şi volumul tumoral (vezi tabelul V.VII) sunt cele mai
l
importante (41). În mod pr.actic, noţiunea de boală subclinică justifică Proliferare: clonă tumorală

Tabel F.IX.
t
Vascularizarea tumorii
Corelutfa dintre profunzimea invaziei şi incidenţa reeidivelor în melanomul
malign t
l~vazie l~cală: detaşarea de celule
invazie i~ emb~l1 tumorali, migra.rea la
recidi· e
1mn distanta de tumoro. primară.
%
(Breslow)
, t ~
0-0,75 8 Invazia vaselor limfatice şi ~
0,76-1,50 34 sanguine ~u transpor·t·ul celulelor>2 l (/)
1,51-3,00 49
>3,00 78 tumorale m curentul circulator d E

Date modificate din 1VIastrangelo şi co!ab., 1982 (4'!).

~ '§~
Oprirea celulelor 1n lumenul ~
capilarelor
extinderea tratamentelor locale şi asupra acestei componente a procesu-
lui malign, sub forma asociaţiilor radio-chirurgicale pentru tumorile cu
ri'sc crescut de recidive locale sau a irndierilor profilactice selective ale
t
Ex trovazore in parenchim
ariilor limfatice satelite pentru diverse localizări în care apariţia adeno- Fig. V. 1S - Istoria natu-
patiilor este o manifestare frecventă a bolii (sîn, rinofaringe, amigdală, l ală a cancerului şi etape-
cavitate bucală etc.). le metastazării. +
Metastaze

108 109
 formarea tumorilor metastatice implică stabilirea legăturilor vasculare
pentru asigurarea aportului nutriţional. Întregul proces se poate repeta,
cu formare1a altor şi altor metastaze, ceea ce poate realiza o adev[ffată Turnară primară
„cascadă metastatică" (46). În decursul tuturor acestor etape au loc nume-
roase interacţiuni între turnară şi gazdă, de rezultatul cărora va depinde
în final cresterea si manifestarea clinică a metastazelor.
a) Inv~zia va'selor limfatice şi sanguine: după depăşirea membra-
nelor bazale, celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară~
principalele căi de metastazare fiind sistemele limfatic şi vascular san-
guin. Distincţia între calea limfatică şi cea sanguină este însă ,arbitrară Ganglion
datorită numeroaselor legături anatomice şi funcţionale dintre ele, care indemn
fac imposibilă separarea lor. Carcinoamele diseminează cu predilecţie pe
cale limfatică, în timp ce tumorile mezenchimale interesează mai frec-
vent calea vasculară, dar, dacă în stadiile incipiente predomină unul sau >O
altul din sisteme, în stadiile avansate cînd diseminarea este mai impor- c
OJ
tantă participarea circulaţiei sanguine devine preponderentă. >
Accesul în sistemul limfatic se face la nivelul capilarelor limfatice,
care sunt lipsite de membrană bazală şi prezintă un mare număr de
joncţiuni permeabile ( gap junction) între celulele endoteliale. Celulele
tumorale, la fel ca macrofagele sau limfocitele, pătrund în limfatice prin
aceste joncţiuni apoi, luate de torentul circulator, ajung în ganglionii
limfatici regionali sau, prin intermediul anastomozelor venolimfatice ori
canalul toracic_, pot trece direct în circulaţia generală.
În ganglion, celulele tumorale pătrund prin venele aferente, S•'3diu1
iniţial al metastazelor fiind în sinusul subcapsular. Pe măsura evoluţiei
metastazelor, structura normală a ganglionului este înlocuită parţial, apoi
total, în final cu depăşirea capsulei (invazie extracapsulară sau periade-
nită), ceea ce clinic corespunde fixării ganglionului (4 7).
Interesarea ganglionilor limfatici respectă în general drenajul lim-
Fig. V.16 - Metastazarea pe cale limfatică (după Chiricuţă,
fiatic normal al organului tumoral, fiind destul de caracteristică 9i su- 1984) (47).
gestivă pentru localizarea tumorii primare. In cadrul unei anumite re-
giuni limfatice, ganglionii sunt interesaţi progresiv, în sensul drenajului,
·frecvenţa adenopatiilor situate distal faţă de tumora primară crescînd În sistemul vascular sanguin celulele tumorale ajung prin invazie
pe măsura afectării ganglionilor din imediata vecinătate (fig. V.16). Există directă sau prin intermediul anastomozelor cu sistemul limfatic. Inva-
şi posibilitatea ca celulele tumorale să treacă printr-un ganglion fără. zia directă se face prin aceleaşi joncţiuni permeabile, peretele capilare-
să s e oprească sau să-l ocolească şi să afecteze un ganglion situat la un
1 lor venoase sau venulelor fiind mai puţin rezistent decît cel arterial,
nivel superior sau extraregional, „sărind" peste ganglionii intermediari şi este facilitată de acţiunile enzimatice proprii celulelor tumorale şi de
(skip metastases). Proba:bilitatea acestor metastaze „sărite" este însă des- 1ocomoţia lor. Proteinazele celulelor tumorale, loca1izate în general pe
1

tul de redusă şi, în cancerul mamar, de exemplu, afectarea ganglionilor
din vîrful axilei, în absenţa intersectării celor din etajelie subiacente, este
o eventualitate foarte rară, de cca 1,6 % (48). In cazul unei obstrucţii
importante, circulaţia limfatică nu se mai poate desfăşura în sensul nor-
mal şi apar adenopatii retrograde al căror prognostic este întotdeauna
foarte rezervat, fiind expresia unor leziuni extinse şi masive. Intensi-
tatea interesării ganglionilor regionali, apreciată prin numărul de gan-
glioni invadaţi sau prin mărimea .suprafeţei ganglionare înlocuită de ţesu­
tul tumoral, este corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de
infestare cu celule neoplazice avînd o ridicată valoare prognostică pen-
1 a diverselor organe. Substanţe radioactive injectate în venele periferice
tru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă, pentru toate·
localizările tumorale.
supraf.a}~a celulei şi prin aceasta protejate faţă de acţiunea diverşilor inhi-
bitori circulanţi sau tisulari, acţionează asupra endoteliului strict în zo-
nele de contact direct, fără să crească nivelul enzimatic sanguin (6, 49).
A doua posibilitate, prin intermediul anastomozelor venolimfatice,
este bine cunoscută, cea mai importantă fiind joncţiunea canalului tora-
cic cu vena jugulară. stîng,ă. Anastomoze asemănătoare dar de mai mici
dimensiuni, au fost identificate în regiunile axilare şi cervical drept
inferior, dar cele microscopice sunt cu siguranţă mai numeroase, aşa
cum s-a descris Ia nivelul ganglionilor limfatici sau în reţeaua capilară
au fost 1dentificate în canalul toracic sau, invers, injectate în spaţiile
interstiţiale ale piciorului au fost regăsite în capilarele pulmonare. Extir-

tl.10 111
 parea ganglionilor inghinali în ultimul caz accelerează apariţia pulmo-
nară a radioactivităţii, ceea ce sugerea.ză devierea fluxului circulator prin
conexiunile venolimfatice în cazul secţionării limfaticelor principale (41).
Toate aceste date demonstrează că cele 3 compartimente: interstiţial, lim-
fatic şi vascular sanguin sunt părţi componente ale unui sistem circu-
lator unic în care circula'ţia se face în dublu sens (50) (fig. V.17).
Diseminarea sanguina este un proces extrem de rapid şi eficient:
încă din primele 24 ore după o grefă tumorală în vasele eferente se sem-
nalează celule maligne în cantităţi apreciabile. Citemia tumorală nu este
sinonimă însă cu formarea metastazelor, deoarece din celulele în circu-
laţie supravieţuiesc mai pui;in de 0,1 %, restul fiind distruse prin factori
meca~ici (turbulenţa sîngelui) sau imunologici. Probabilitatea identifică­
rii celulelor tumorale în interiorul vaselor sanguine depinde de viteza
torentului circulator şi de numărul de celule care au pătruns în circu-
laţie: cu dt viteza de circulaţie este mai mare, cu atît identificarea celu-
Ano.stomoze
!_ ir,Jaticc
sangyine moarte
· dormanw„
tumorale
t circulaţia portă, dar un mic număr de celule poate totuşi depăşi aceste
lionosă
mei·asf"aze
l celulară şi coagulabilitatea sanguină. Leziunile endoteliului vas cular
Ielor tumorale este mai dificilă, exceptînd cazul invaziilor masive.
nosticul rezervat în prezenţa celulelor tumorale în sistemul venos,
viteza de circulaţie este mai mare decît în vasele limfatice, este atribuit.
unor factori cantitativi si nu calitativi: un număr redus de celule tumo-
rale mai probabil nu p~ate fi identificat (41). Numărul embolilor sau
celulelor tumorale prezente în circulaţie se con~lează cu mărimea tumorii
primare, numărul de ganglioni regjonali şi cu dvrata evoluţiei
boJiL
În afara căii circulatorii, cu cele 3 componente ale sale, tumorile
care cresc în diverse organe cavitare pot disemina şi prin însămînţare
directă, prin desprinderea de fragmente care se implantează pe supra-
feţele seroase sau mucoase. Prin acest mecanism pot lua naştere meta-
staze pulmonare cu punct de plecare un .cancer bronşic sau în 'Căile
aera-digestive superioare, celulele tumorale fiind aspirate în timpul miş­
cărilor respiratorii. Insămînţările accidentale, în urma unor puncţii sau
intervenţii chirurgicale, pe liniile de sutură, la orificiile de drenaj, pe
traiectul tuburilor de dren sau acului de puncţie se produc prin acelaşi
mecanism.
b) Oprirea celulelor în lumenul capilar: odată pătrunse în '.l.umenul
vascular, celulele pot prolifera în zona de invazie sau, eventualitatea cea
mai frecventă, sunt transportate pasiv pînă în reţeaua capilară a diver-
selor organe. Mare a majoritate a celulelor tumorale identificate în vasele
sanguine sunt însă moarte, ele fiind distruse mai mult sau mai puţin
rapid prin acţiuni mecanice sau imunologice. Diseminarea sub tformă
de agregate celulare sau emboli tumorali este mai eficientă în stabilire.a
metastazelor decît sub formă de celule izolate, probabil datorită rezis-
tenţei la acţiunile distructive mecanice sau imunologice. Distrugerea de
natură mecanică este rapidă şi se datoreşte turbulenţei sanguine sau in-
compatibilităţii dintre dimensiunile mari ale celulei tumorale, care au
moone cca 15 µm diametru, şi lumenul capilar (cca 5 1-1m în diastolă şi 0,5 µm
în sistolă), ceea ce provoacă ruptura membranelor celulare (51). În orga-
nele musculare, cum sunt miocardul sau muşchii scheletici, bine vascu-
larizate şi cu o bogată reţea capilară, incidenţa metastazelor este excep-
ţională tocmai datorită acestui mecanism, în timpul contracţiilor presiu-
nea intracapilară crescind cu mult peste limita de deformabilitate a celu-
lelor tumorale.
Marea maijoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru
capilar îritîlnit: pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru
filtre pentru a ajunge în rnţeaua capilară a altor organe. În oprirea celu-
lelor un rol important joacă starea endoteliului vascular, adezivitatea
1

•
Invazie expunerea membranei bazale favorizează ataşarea celulelor, proces spe-
cific, mediat de membrana celulară prin componentele ei glicoproteice.
mparti m~nl lară Capadtatea de adezivitate specifică şi implicit de metastazare este core-
lată cu gradul de sializare al oligoglucidelor membranale, ca şi cu pre-
interstiţial
zenţa unei glicoproteine specifice, gp şi are multe similitudini cu
procesele ce se desfăşoară în prima etapă a invaziei tumorale, fapt expli-
Fig. V.17 - Diseminarea celulelor tumorale: compartimentele interstiţial, limfatic şi vas-
cular sanguin reprezintă părţi componente ale unui sistem circulator unic, în care circulaţia cabil cunoscînd particularităţile constitutive tuturor membranelor bazale
se face în dublu sens. (52).

[112 8 - Oncologie generală 113

 Corelaţia dintre coagulare şi metastazare este susţinută de nume-
roase date clinice şi de laborator, cum sunt incidenţa crescută a sindro-
mului de coagulare intravasculară şi a flebitelor sau evidenţierea frec-
ventă a celulelor tumorale înglobate în trombi de fibrină la bolnavii
oncologici. Un rol esenţial, dar încă incomplet elucidat, revine inter-
acţiunii celulelor tumorale cu trombocitele: după un maximum care se
observă la cca 30 minute după injectarea intravenoasă de celule tumo-
rale, trombocitele rămîn agregate cu acestea pentru cca 24 ore. Celulele
tumorale continuă să prolifereze în lumenul vascular dar, pe măsură ce
suprafaţa lor de contact cu endoteliul creşte, activarea şi agregarea trom-
bocitelor diminuează, în contrast evident cu faza iniţială de o;xire (51).
La contactul ·cu trombocitele, celulele tumorale răspund prin modificări
morfologice specifice, în sensul emiterii 1mor prelungiri celulare care
pătrund în interiorul agregatelor plachetare, fenomen specific care nu
a fost observat la contactul cu alte celule.
Date recente sugerează ,că formarea agregatelor trombocite-.celulE
tumorale are loc după oprirea celulelor tumoral2 şi nu constituie o cauză
a acesteia (53). Capacitatea de activare a celulelor tumorale pentru
formarea trombilor este o caracteristică unică a celulelor transformate şi
se produce prin mai multe mecanisme, cele mai importante fiind depen-
<-lente de complement şi de acidul sialic de pe suprafaţa celulară (5<1).
Indiferent de mecanism, activarea pmpriu-zisă se face prin interme-
diul trombinei în prezenţa calciului sau a adenozin difosfatului; ambele
substanţe pot fi eliberate activ prin procese specifice de către celulele
tumorale. Odată activate, pe lîngă formarea trombilor care prin încapsu-
lare protejează celulele tumorale de acţiunile imunologice de recunoaş­
tere şi distrugere, trombocitele ellberează o serie de factori care facili-
tează în continuare oprirea, ataşarea 'Şi supravieţuirea celulelor tumorale,
cum sunt serotonina, glicoproteine adezive şi factori de creştere plache-
tari.
c) Extravazarea şi stabilirea metastazelor: celulele oprite în reţeaua
capilarc.'1 induc o reacţie inflamatorie acută neS!pecifiC<'i., asemănătoare ori-
cărei rnicroembolii, care mediaHi de neutrofîle poate favoriza sau inhiba
procesul de mctastazare. Adivarea nespecifică a neutrofilelor circulante
determină elibera.rea de radicali activi de oxigen care pot avea un efect
toxic cel:._llelor tumorale în acelaşi timp, pot facilita metas)rn-
zarea lezarea encloteliu1uj vascular. Reacţia inflamatork~ acută este
asociat::J şi cu r:enerarr.:a loc:ciL-1. a unor factori cherrotactici pentru celu-
lele tumorale. fi respectiv sau nespecifici
cu acţiune asupra ataşării c2lu]ci.r2 sau de stimulare a
activităţii lor enzimatice. La rîndul lor, cE'lulelP endoteliate lezate pot
reac1;iona prin în sinteza sau exprimarea anumitor molecule
care, în urma modificării metabolismului aciziJor graşi, în special al
acidului arachidonic (55), sc:'1 cîştiige o afinitate crescută pentru celulele
tumorale sau s? :libereze substanţe rea interleukina 1 sau prostaglandine.
De altfel, s-a arătat experimental că motilitatea celulelor tumorale poate
fi influenţată de interleukina 1 sau eicosanoizii endoteliali, ceea ce ex-
plică, cel puţin în parte, localizarea frecventă n metastazelor în zonele cu
inflamaţie cronică, aducînd argumente in favoarea potenţării recipro:-:e a
proceselor inflamatorii şi de metastazare (51).
114
Extravazarea se poate produce prin migrare activă sau prin degra-
darea membranei bazale. Celulele tumorale sunt .capabile să provoace
reacţia celulelor endoteliale, făcîndu-şi astfel loc să străbată prin dia-
pedeză membrana bazală, proces în care intervin factori chemotactici
prezenţi în parenchimul organului interesat şi bineînţeles glicoproteinele
membranale ale celulelor tumorale. Al doilea mecanism implică prolife.-c
rarea intravasculară a celulelor tumorale cu erodarea apoi a membranei
bazale şi extravazarea compactă a masei tumorale.
Odată ajunse în spaţiul interstiţial, celulele tumorale formează micro-
metastaze, prin aceasta înţelegînd leziunile a ·căror nutriţie este asigu-
rată numai prin difuziune, dimensiunile lor din această cauză fiind de
maximum 1 mm diametru. Creşterea în continuare necesită inducerea
procesului de neovascularizaţie, care se face pe seama reţelei vasculare
locale ca răspuns la acţiunea factorilor angiogenetici eliberaţi de celu-
lele tumorale. întregul proces, de la invazia primară pînă la cea secun-
dară, se poate repeta de mai multe ori în cursul istoriei naturale a can-
cerului.
Diferitele etape ale procesului de metastazare const'ituie domeniul
unor susţinute eforturi de cercetare, cu scopul găsirii unor posibilităţi
practice de inhibiţie şi contracarare a formării lor. Din cartilagii, care
sunt extrem de rezistente la formarea metastazelor, s-a izolat un fador
antiangiogenetic care acţionează prin inhibiţia totală a neovasculariza--
ţiei tumorale, demonstrînd existenţa unor mijloace organ-specifice de
protecţie împotr1va metastazării (56). Administrarea flavonoizilor care
blochează laminina sau a unor substanţe cu acţiune specifică asupra
diferitelor componente ale membranei celulare scade semnificativ poten-
ţialul invaziv tumoral (57, 58). Intervenţia asupra procesului de coagu-
lare reduce, de asemenea, metastazarea, dar rezultatele clinice sunt încă
departe de cele experimentale, profi.laxia şi combaterea metastazelor rămî­
nînd în continuare priorităţi de mare actualitate în cercetarea oncologică.
metastazelor: metastazarea, în duda faptului că este
principala cauză de deces în oncologie, este un proces foarte ineficient
şi se apreciază că mai puţin de 0,1 % din totalitatea celulelor tumorale
circulante sunt capabile să încheie cu succes etapele necesare, adevărat
decatlon metastatic. In cancerul renal, de exemplu, s-a calculat că zil-
nic se eliberează în medie cca 4 ·X 10 7 celule în Viena renală pentru o
perioadă de minimum 180 zile înainte de nefrectomie. Cu toate acestea,
în momentul intervenţiei numai 3 din 10 bolnavi au metastaze--detec-
tabile şi numai un singur bolnav din cei operaţi radical va prezenta
metastaze în următorii 3 ani (59). Ineficienţa acestui proces ridică astfel
problema naturii lui fotîmplătoare sau selective. Datele recente favori-
zează. ultima ipoteză, considerînd metastazarea ca un proces foarte selec-
tiv în care intervin mai multe mecanisme, dar nu toate suficient cu~
noscute (60).
Metastazele sunt relativ specifice pentru diferitele tumori primare,
localizările cele mai frecvente fiind scheletice, pulmonare, hepatice Gi
ganglionare. În general, metastazele limfatice rnspectă drenajul organu-
'1ui tumoral, iar cele hematogene se localizează cu predilecţie în primul
:filtru capilar, dar există şi localizări preferenţiale, cu totul caracteristice
115
anumitor tumori, în absenţa oncaror legături anatomice directe. Din
această ultimă categorie fac parte metastazele ovariene în cancerul ma-
mar, cele suprarenale în :eancerul bronhopulmonar sau cele hepatice în
melanom. In coriocarcinom, metastazele pulmonare, cereţ>rale şi sple-
nice sunt frecvente, dar surprinde absenţa celor osoase. Predilecţia pen-
tru o anumită localizare a fost demonstrată şi experimental: melanomul
Cloudman şi fibrosarcomul murin, două tumori caracterizate printr-un
mare număr de metastaze pulmonare, au diseminat şi în fragmente de
ţesut pulmonar grefate subcutanat. Specificitatea de organ a fost de-
monstrată şi printr-un alt experiment: celule de limfom murin, injec-
tate intravenos, sunt oprite în plămîn unde persistă timp de 3-4 zile,
după care se detaşează, trec din nou în 'Circulaţie, pentru ca în final
să formeze metastaze hepatice, organul lor de preferinţă (45).
Diferenţele observate în distribuţia metastazelor sunt explicate prin
două ipoteze, anatomică sau mecanică (a lui Ewing) (61) :Şi a specifici-
tăţii sau terenului, (a lui Paget), emisă încă în 1888 (62). Ipoteza anato-
mică explică localizarea metastazelor prin căile directe de drenaj limfa-
tic sau circulaţie sanguină, cu oprirea celulelor tumorale în reţeaua ca-
pilară a organelor-filtru. Conform ipotezei specificităţii (seeds and
rosii. Scheletul axial este cel mai frecvent interesat, în special regiunea
do~solombară, mai ales pentru cancerele pelvine al căror drenaj se face
în mare parte prin plexul venos prevertebral. Metastazele osoase sunt
detectabile radiografic numai dnd interesează corticala, etapă mult mai
tardivă în dezvoltarea lor. Iniţial, celulele tumorale oprite în canalul me-
dular stimulează proliferarea atît a osteoblaştilor, cît şi a osteoclastelor,
cu formare reactivă de os şi resorbţie concomitentă. Interesarea corti-
calei, expresie a unui depozit metastatic important, este vizibilă radio-
grafic, cu predominanţa aspectului de ·osteoliză sau rnteoscleroză. In stadii
mai avansate, osteclastele nu mai sunt necesare pentru distrucţia osuluj,
care este realizată direct de celulele tumorale. In procesul distructiv este
posibil să contribuiP şi o componentă ischemică, secundară unor infarcte
osoase, prin embolizarea capilarelor haversiene. Celulele tumorale elibe-
rează o serie de factori polipeptidici care stimulează osteoclastele, cum
sunt factorul de activare a osteoclastelor (OAF) şi TGF sau factori care
acţionează prin intermediul prostaglandinelor, cum sunt factoru~ de creş~
tere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere a ep1dermulm
(EGF). Mecanismele sistemice de control includ hormonii cu acţiune
regulatoare a calciului, glucocorticoizii, insulina, hormonii tiroidieni, hor-
1

soil), metastazarea este rezultatul interacţiunii celulelor tumorale cu dife- monul somatotrop, hormonii sexuali etc., multitudinea lor fiind numai
rite elemente E!pecifice din mediu 1 celular şi interstiţial care dct 2r- 1 un exemplu al marii complexităţi care stă la baza procesului de meta-
mină preferinţa pentru un anumit organ. În realitate, ambele ipoteze Ee stazare (68) (fig. V.18).
cGmpletează, metastazarea fiind un proces foarte selectiv în care celulele
tumorale care circulC:-l pe căi anatomice existente sunt oprite prin feno-
mene specifice de recunoaştere. Celulele capabile să iniţieze formarea
metastazelor reprezintă numai o mică minoritate din marea masă tumo- -t
Inhibitori ai
rală, ele liind selecţionate progresiv pe măsura depăşirii cu succes a dife- prostaglandinelor
ritelor etape ale procesului de metastazare ca şi a mecanismelor de apă­
rare ale organismului, graţie unui puternic potenţial biologic concreti- -l \
zat într-un echipament enzimatic de mare complexitate şi eficacitate Factori de creşterQ. Secrejie. de
T GF PDGF EGF FGF prostaqlandine
(G;~, 64, 114, 115).
Fenotipul metastatic are un substrat genetic ale cărui componente

'
Factor de
au început să fie identificate. S-a demonstrat astfel o amplificare a
oncogenelor neu şi c-erbB 2 în cancerul mamar metastazat şi care codifică.
de fapt o formă trunchiată a receptorului pentru EGF (65, 66). întregul
resorbJiit
osoasă l·
Receptor pentru
''-AMP

proces este cu siguranţă mult mai complex şi probabil implică activa- hormon paratiroidian
rea coordonată a unui set mult mai larg de gene compleixHatea lui
1

fiind demonstrată de modelul patogenezei metastazelor osoase (67).

Osul este un organ foarte activ metabolic care se remodelează con-
Ca\r.itonină
tinuu. Echilibrul între resorbţie şi sinteză este asigurat prin mecanisme Adivitute Bifos fon a ti
sistemice de control, care acţionează asupra întregului schelet, dar şi osteoclast Mitramicin
prin mecanisme locale, fiziologice, cum sunt solicitările mecanice sau
patologice în procesele inflamatorii sau tumorale (68). Formarea osului
!
Osteoliză
este asigurată de osteoblaşti, care sintetizează colagen, osteocalcină şi
osteonectină, proteine cu rol în mineralizarea matricei osoase. Resorbţia ~ hiper eale em ie
t'Uberare co.lch,1
este realizată de osteoclasate, ·care derivă din celula stern hematopoie- · - - - - Activafţ} Hidrox4prollnl1
osteoblast
tică prin intermediul liniei granulocitar-monocitare. Celulele tumorale
sunt atrase de un factor chematocic, posibil fragmente de colagen tip I, Fig. V .18 - Patogeneza metastazelor osoase: mecanisme locale şi sistemice de control al
şi se localizează în zona medulară., urmînd la adult distribuţia măduvei activităţii osteoclastelor (după Coleman şi Rubens, 1985) (68).

116 117
 Inregistrarea topografică şi cronologică a diferitelor localizări meta-
statice relevă o relativă sistemat:iziate a lor, ceea ce a permis contu-
rarea noţiunii de cascadă metastatică (69). După dezvoltarea metasta-
zelor în primul filtru circulator, apariţia în continuare a unor alte de-
pozite sec~ndarve suger.ează ·că acestea au ca punct de plecare nu numai
tumora primara dar ŞI aceste prime metastaze, constituind o adevărată
„cascadă", cu metastaze care se formează unele din altele. În cancerul
renal, acest fenomen este demonstrat de raritatea metastazelor în alte
organe în absenţa interesării plămînului, respectiv 27 % faţă de 84 % cînd
metastazele pulmonare sunt prezente (46). In cancerul mamar observa_;
ţiile clinice sugerează ca punct de plecare pentru o astfel de cascadă
g.ang.lio~ii .mamari interni, a căror iradiere sau extirpare scade semni-
ficativ .mc1denţa metastazelor la distanţă (70), după cum pentru toate
c.anc~rele digestive frecvenţa metastazelor în alte organe creşte semni-
ficativ numai după interesarea ficatului, primul filtru în dezvoltarea lor
(71).
· Tabloul clinic este oomiplkat de secventa în oare diferitele leziuni
metastatice sunt diagnosticate, în acest caz 'vorbindu-se de o cascadă
temporală. Momentul manifestării clinice a metastazelor depinde de ca-
r~cteristici~e cinetice ale Acelulelor care, trecute de primul filtru, ajung
sa se colomzeze cu succes in alte organe.
Cele 2 mecanisme sau cascade, anatomică şi h"mporală, nu sunt
exclusive şi intricarea lor este una din explicatiie extremei diversităti
sub ,care metastazele se pot manifesta clinic. S~mmnificatia practică ~
ac:st.ui model rezidă în posibilitatea unei terapii „ţintite" ~supra primu-
lui filtru metastatic pentru întreruperea circuitului ulterior. Rezultatele
favorabile obţinute prin iradierea profilactică a sarcoamele osoase si
~e yărţi :11oi aduc un argument clinic în favoarea acestei jpoteze şi justi-
fica contmuarea cercetărilor pentru găsirea unor noi modalităti terapeu-
tice specifice acestei verigi patogenice (72). ' lare de marie diversitate şi foarte instabile, fiind atît o consecinţă, cît
Riscul metastazelor hematogene este net corelat cu frecventa intere~
sării ~anglionilor limfatici regionali cărora, conform concepţie'i clasice~
le revme rolul de barieră împotriva diseminării, sistemul limfatic consti-
~uind principala cale de metastazare (73). Numai depăşirea ganglionikir
msei:ina ge~eralizarea bolii şi prin aceasta se justifica rolul curativ pre_:
do~mm~nt şi Aaproape exclusiv al tratamentelor locale şi loco-regionale~
ahta hmp cit procesul tumoral era localizat la organul de orio'ine si
primul releu limfatic. În afara datelor anatomice si functionale basun~a
c?nexiunilor sistemelor limfatic şi vascular, numero,ase ob~ervaţii cli~ice
ş1 necropsice contestă această concepţie şi atribuie ganglionilor limfatici
semnificaţia unui simplu indicator al unui raport tumoră - gazdă nefa-
vorabil şi nicidecum a cauzei directe a prognosticului rezervat (74). În
cancen~1 renal, interesarea ganglionară este asociată în 90 % din cazuri
cu o diseminare extralimfatică, dar în absenta ei metastazarea hemato-
genă rămîne totuşi foarte frecventă (43 %), ~eea ce limitează valoarea
statusului ganglionar ca unic factor predictiv cînd ganglionii sunt histo-
logic indemni (46).
:118
INSTABILITATEA GENETICĂ: PROGRESIA ŞI HETEROGENITATEA
TUMORALA
Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un
.anumit set de gene, condiţie necesară pentru diferenţierea lor structurală
şi funcţională, caracteristică ţesutului din care fac parte. La celulele
tumorale această dezvoltare armonioasă lipseşte, unele gene fiind expri-
mate inadecvat sau sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale,
.avînd ca rezultat manifestarea fenotipului malign. Principala caracteris-
tică a acestor modificări genomice relativ specifice diferitelor tipuri tumo-
rale este natura lor progresivă, multe neoplazii care iniţial apar diploide
la sfîrşitul evoluţiei lor devin aneuploide, cum este cazul leucemiilor
cronice (1, 75). Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a.
modificărilor cromozomiale este un fenomen care se observă la toate
tumorile umane în cursul istoriei lor naturale (76, 77). Transplantarea
repetată a unor tumori .spontane la animale a reprodus observaţiile
clinice, obţinîndu-se aceeaşi creştere a aneuploidiei concretizată în acce-
lerarea ritmului de creştere şi agresivităţii tumorale în paralel cu nu-
mărul de pasaje.
Evoluţia sau progresia tumorală a fost definită pentru prima dată
de Foulds, în 1969, ca fiind „dezvoltarea unei tumori printr-o serie de
modificări calitative permanente şi ireversibile, în una sau mai multe
caracteristici ale celulelor componente" (78).
Celulele tumorale prezintă o multitudine de modificări structurale şi
funcţionale care evoluează în timp, această heterogenitate fiind evidentă
în toate caracteristicile tumorale care pot fi investigate şi cuantificate,
cum sunt aspectul morfologic, cariotipul, cinetka celulară, markerii
membranali, activitatea biochimică, comportamentul metastatic, răspun­
sul la tratament etc. Tumorile maligne constituie astfel sisteme celu-
şi un factor de control al acestui proces dinamic, în continuă evoluţie,
care este progresia tumorală (79).
Studiul progresiei tumorale a reliefat 6 caracteristici principale (79):
1. Tumorile multiple dar de acelaşi tip histologic progresează inde-
pendent şi două tumori în aceeaşi gazdă sau gazde dif:erite nu
evoluează identic.
2. Diferitele caracteristici tumorale progresează independent.
3. Progresia este independentă de creştere, astfel că tumori chiar de
mici dimensiuni sau cu creştere lentă pot prezenta modificări
considerabile în evolutia lor.
4. Progresia poate fi c~ntinuă sau discontinuă, respectiv în etape
sau stadii succesive distincte.
5. Progresia tumorală urmează una din căile alternative ale dezvol-
tării, respectiv proliferare sau diferenţiere.
6. Progresia tumorală este un proces care nu întotdeauna se încheie
în cursul vieţii organismul gazdă.
Progresia tumorală este rezultatul instabilităţii genetice inerente a
celulelor tumorale şi a presiunilor selective pe care organismul gazdă le
exercită asupra lor (80). Celulele tumorale genetic instabile dau naştere
în mod continuu la subpopulaţii mutante, dintre care o mare parte vor
119
fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. Celu-
lele care supravieţuiesc acestor acţiuni selective îşi vor manifesta capa-
citatea lor crescută de supravieţuire printr-un comportament care poate
fi tot mai agresiv şi mai malign. Natura imprevizibilă a fenomenelor
mutaţionale şi constrîngerile din partea organismului explică de ce rit-
mul progresiei tumorale este unic pentru fiecare tumoră în parte şi tot-
odată faptul că prin acest mecanism pot fi generate nu numai tumori
cu malignitate crescîndă. dar şi cu malignitate mai redusă (81).
Emergenl,a unor subclone tumorale noi este o a st:1rii de
instabilitate în c2rc sunt aduse celulele tumorale în momentul
şi care, în efortul lor de adaptare Ja condiţiile impuse de mediul
jurător, pot a1ege căi cu totul noi de evoluţie: vor supravieţui numai acele
celule care îşi creează avantaje faţă de celelalte în competiţia lor pentru
hrană sau dovedesc rezistenţă împotriva mecanismelor imunologice ale
organismului gazdă. Această posibilitate de evoluţie pe alte variante în
momentul blocării ]iniei principale de dezvoltare este un fenomen carac-
teristic tuturor" sistemelor biologice şi biochimice aduse într-o stare „de-
parte de echilibru", cînd se pune în joc însăşi existenţa lor (82).
Rata spontană de formare a variantelor celulelor tumorale este de
10-2-10-s, mult crescută faţă de variabilitatea sau rata mutaţiilor spon-
tane a celulelor normale, care este de I0- 6 -10-8 /generaţie. Apariţia sub-
clonelor tumorale poate fi favorizată de însuşi răspunsul organismului~
cum este cazul macrofagelor citotoxice. Celulele macrofage eliberează
radicali oxigenaţi şi alţi produşi de metabolism puternic reactivi care
constituie mutageni endogeni potenţiali şi, de fapt, populaţiile tumorale
metastatice sunt infiltrate cu precădere de macrofage citotoxice active
care sunt în acelaşi timp şi mutagene, faţă de macrofagele din tumorile
nemetastazante care numai ocazional sunt citotoxice (83). Un alt meca-
nism implicat este posibilitatea celulelor tumorale de a fuziona spontan
cu celule ale gazdei, în special de natură hematopoietic), urmat de segre-
gare cromozomială (84). Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimulărHe
imunologice, exerezele chirurgicale sunt alte mecanisme posibile de con-
strîngere şi limitare a posibilităţilor de supravieţuire a celulelor
crescînd rata mutaţiilor şi favorizînd apariţia unor noi sublinii tumorale.
In tumorile de origine multicelulară, cum sunt tumorile germinale?
heterogenitatea este prezentă de la început. În acest caz, pe lîngă inter-
venţia somatice produse prin mecanismele de mai sus, pot con-
tribui şi procesele de diferenţiere ca expresie a gradului de control
care organismul îl e:xercită asupra celulelor germinale
Numeroase studii experimentale au relevat 2 mecanisme
diferenţiere în tmnorile germinale: prin interacţiuni
sub acţiunea unor substanţe exogene. Densitatea celulară este foarte
importantă pentru inducerea in vitro a diferenţierii: cultivarea celulelor
tumorale în condiţii de mare densitate duce la exprimarea
unor antigene de suprafaţă caracteristice unui matur.
mentele devenite clasice, de injectare a celulelor de teratocarcinom în
blastocelul embrionar la soareci ducînd la dezvoltarea unor animale adulte
normale, dei;nonstrează p'osibilitatea inducerii diferenţierii în urma inter-
acţiunii celulelor tumorale cu un micromediu specific. Existenţa unui
astfel ele mediu şi necesitatea acţiunii inductoare a unor factori foarte
120
specifici sunt atestate de faptul că dacă celulele tumorale sunt injectate
în spaţiul perivitelin, şi nu direct în cavitatea blastocelului, sunt modifi-
cate şi îşi păstrează intactă malignitatea. Procesul de diferenţiere este
dependent de timp, fiind cu atît mai exprimat cu cît durata expunerii
celulelor tumorale în blastocel este mai lungă, şi totodată specific tipu-
lui celular, deoarece alte celule tumorale decît cele germinale, ca de
exemplu celule leucemice, melanice sau sarcomatoase, nu sunt influen-
tate.
· Diferenţierea poate fi indusă şi de substanţe exogene, cum sunt
esterii forbolici, difluorometilornitina (DFHO), un inhibitor al ornitin
decarboxilazei, solvenţii polari, metotrexatul, interferonul, retinoizii etc.
Experimente cu aceste substanţe în diverse concentraţii au arc1tat că dHe-
-renţierea poate fi nu numai indusă dar şi direcţionată. Acidul retionic
poate astfel induce diferenţierea celulelor tumorale germinale murine în
miocard, musculatură scheletică sau neuroni şi astroglie, după cum a
fost aplicat în concentraţii mici, intermediare sau crescute. Alte experi-
mente au demonstrat transformarea unui fenotip malign în altul, res-
pectiv clin carcinom embrionar testicular în sarcom, ceea ce corespunde
observa'!fiilor clinice de asociere frecventă a tumorilor germinale cu ele-
mente negerminale sarcomatoase, nervoase sau hematologice (85). Posi-
bilitatea inducerii diferenţierii tumorale deschide perspective foarte atră­
gătoare, dar multe aspecte trebuie încă elucidate, printre care şi această
posibllitate de producere a unor efecte contrarii.
Mecanismele implicate în progresia şi heterogenitatea tumorală nu
sunt exclusive şi probabil gradul lor de participare este specific diferi-
telor tipuri histologice şi diferitelor organisme. Rezultatul este acelaşi
şi dintre variantele produse prin proliferarea celulelor stern tumorale,
unele vor supravieţui iar altele vor fi eliminate prin procese similare
selectiei danviniene în functie de factori selectivi existenti în mediul lor
înc01~jurător (fig. V'.19) (19) .. Gradul de heterogenitate al tumorilor astfel
formate este o reflectare a instabilităţii genetice a celulelor stern tumo-
rale care se accentuează în cursul istoriei lor naturale (86).
La începutul dezvoltării unei tumori gradul de heterogenitate este
scăzut, dar tocmai această diversitate redusă este un factor care gene-
rează formarea rapidă a unor noi variante. După o primă fază în progre-·
ilia tumorală în care are loc această generare rapidă de variante celulare
noi, urmează o fază de platou în care rat,a de apariţie a noilor variante
este foarte redusă dar nu obligatoriu absentă (87).
Clonarea diferitelor subpopulaţii celulare permite studiul în detaliu
al anumitor propdetăţi şi astfel s-au putut izola linii celulare cu variaţii
extreme ale potenţialului metastatic, rezistenţă la chimioterapie sau alte
carcteristici (fig. V.20) (60). In plus faţă de diferenţele în comportament,
subpopulaţiile clonate demonstrează o mare instabilitate fenotipică, cu
generarea rapidă în continuare de alte variante în ce priveşte ritmul de
creştere, metastazarea sau rezistenţa la citostatice, ceea ce nu se observă
la ansamblul populaţiei tumorale din care s-au izolat clonele respective,
în care un anumit fenotip poate fi menţinut relativ îndelungat. !ntre
diferitele subpopulaţii se realizează astfel un echilibru care limitează
apariţia unor noi variante, cel puţin pentru un anumit timp. Intervenţiile
terapeutice care nu sunt absolut radicale şi care numai reduc diversi-
121
 tatea su·bpopulaţiilor tumo:rnle anulează acest efect stabilizator şi pot avea
ca rezultat o creştere a instabilităţii fenotipice a clonelor rămase, cu sti-
mularea formării altor variante. Agravarea evoluţiei clinice la bolnavi
după îndepărtarea sau distrugerea numai parţială a tumorii este expli-
ca;tă prin acest mecanism de favorizare a formării de sublinii celulare
cu agresivitate crescută. Generarea noilor variante continuă pînă eînd se
ajunge din nou la nivelul de diversitate a subpopulaţiilor care să impună
stabilizarea lor sau faza staţionară, de platou. Dacă tratamentele nu reu-
şesc să elimine celulele tumorale înainte ca ele să genereze noile variante,
ciclul respectiv se va repeta cu apariţia unor v ariante tot mai apte de
1

supravieţuire, reducînd şansele de vindecare. Contracararea heterogeni-

. tăţii tumorale şi a continuei emergenţe de noi variante celulare impune
reducerea intervalului de aplioare a diferitelor tratamente pentru a dis-
truge nu numai subpopulaţiile reziduale dar şi noile variante, cît mai
curînd după apariţie (87).
Apariţia şi dezvoltarea diferitelor subpopulaţii celulare nu este un
o N proces care se desfăşoară strict în tumora primară. Metastaze cu origine
~~~·
u...

-
u.. LL
clonală confirmată cu timpul devin heterogene, deci repetă fenomenele
-O
......
CD
'°
..-
co '°
CD care au loc în tumora primară. Aceste observaţii au permis formularea
,\
ipotezei „heterogenităţii dinamice", conform căreia tumorile sunt colecţii
~ de celule instabile, dar instabilitatea lor în tumora luată în ansamblul
ei estP mascată de anihilarea reciprocă a mutaţiilor produse în clonele
individuale (88).
>o
In afara acestei heterogenităţi clonale, există o heterogenitate tumo-

--
:::J
u
QJ · -
rală, determinată de diferenţierile în structură şi organizarea ţesutului
. L Id- - c:1 tumoral, numită heterogenitate seculară (116). Diferenţele· în microme-
ru·- !/)
diul tumoral, respectiv concentraţia de oxigen şi substanţe nutritive, pH,
5:5.E cataboliţi toxici ş.a., care caracterizează această heterogenitate seculară,
~ §-ClJ
uuE sunt la fel de importante ca şi în cazul heterogenităţii clonale, interacţio­
nările lor contribuind la multe din eşecurile terapeutice.
Din punctul de vedere al conservării şi supravieţuirii lor, comporta-
mentul celulelor tumorale este similar cu cel al altor colectivităti sau
societăţi celulare, înţelegînd prin aceasta ierarhizarea morfologică şi 'func-
ţională a diferitelor ţesuturi şi organe. Modul în care aceste celule vor
acţiona depinde de potenţialul lor biologic şi de circumstanţele în care
se găsesc. Heterogenitatea tumorală este o condiţie naturală de existenţă
a populaţiilor celulare constituente, asupra cărora se exercită o serie de
presiuni şi constrîngeri cărora celulele trebuie să le facă faţă pentru a
supravieţui. Societăţile tumorale sunt foarte bine înzestrate şi adaptate
pentru a supravieţui şi ele răspund diferitelor presiuni naturale sau
terapeutice prin producerea de noi variante celulare, capabile să evite
sau să contracareze influenţele nocive exercitate asupra lor (88).
d
«JJ
c
':::>
'ii) TANATOGENEZA ÎN CANCER ŞI CAŞEXIA
c
d
o.. Evoluţia spontană a tumorHor maligne este în general progresivă şi
X
l..W. nu se sfîrşeşte decît odată cu moartea organismului gazdă. De cele mai
multe ori, cauza directă a morţii este tumora însăşi, sub una sau mai
multe din posibilele ei ipostaze evolutive: tumora primară local invazivă,

122 123
 adenopatia regională sau metastazele la distanţă. Moartea se produce în DIMINUARE
ANOREXIE
urma fenomenelor de compresiune pe care leziunile tumorale le exer-

!
APORT NUTRITiV-1
cită asupra diferitelor conducte aeriene sau digestive, trunchiuri vascu-
lare şi nervoase sau prin necroze cu perforaţii, hemoragii şi suprain-
fecţii. Prin înlocuirea parenchimului activ, bolnavul poate sucomba prin
diverse insuficienţe funcţionale: respiratoarie, hepatică, hematopoietică
MOOIFICARI
METABOLICE x - -- - -- - - -, ţ

sau renală (89).

in afara acestor cauze directe, moartea bolnavului canceros poate I CANCER i

~~~'-'~-PROCESE J BALANTt, -.·-·TEICA ~!

surveni în urma unor diverse complicaţii infecţioase !favorizate de degra- ENERGETIC.: nEGATIVA
darea fizică sau emacierea progresivă, caracteristică stadiilor terminale I
SECUNOr-'\RE
ale bolii. ! 11!.
Casexia terminală este un sindrom complex care constă din ano- X
pc a n ă de azot
\
rexie, pierderea ponderală, emaciere, astenie şi multiple disfuncţii ale
QO

- Procese metabolice neeconomice

diferitelor organe (90). Cauzele caşexiei sunt multiple şi includ procese
metabolice induse de turnară la care se asociază diverşi factori locali~
legaţi de prezenţa leziunilor tumorale (hemoragii, tulburări de tranzit
lntestinal, malabsorbţie), cu realizarea unei. balanţe proteice şi energe-
. tice negative, avînd ca rezultat final producerea caşexiei (91).
Anorexia bolnavului canceros este un fenomen care apare foarte
precoce în evoluţia bolii, încă înainte de a scădea în greutate. Anorexia
este produsă prin acţiunea unor subsitanţe eliberate direct de tumoră
care acţionează selectiv asupra sistemului nervos central, în special hipo-
talamus, cum sunt serotonina şi triptofanul. Anorexia este fovarizată şi
de tratamentele oncologice, citostatice sau iradiere, contribuind la dimi-
nuarea aportului proteic şi energetic. Alterarea gustului şi intoleranţa la
proteine sunt produse prin creşterea ureei sanguine, iar senzaţia de saţie­
tate este atribuită gluconeogenezei (92).
Concomitent cu reducerea apetitului se instalează sau se agravează
diverse perturbări metabolice, cum sunt utilizarea unor procese energe-
tice ineficiente şi consumptive (gluconeogeneză din acid lactic), mobili-
zarea lipidelor organismului, depleţia rezervelor de nitrogen cu balanţă
proteică negativă, sinteză proteică musculară redusă etc. (92). Aceste
modificări sunt accentuate de 100alizarea topografică a diverselor leziuni
tumorale care prin compresiuni asupra tubului digestiv, hemoragii, fis-
tule sau exsudate contribuie şi mai mult la spolierea organismului. Dimi-
nuarea sintezei proteice are repercusiuni asupra rezistenţei imune, care
mai ales la copii este puternic deprimată (93).
Instalarea caşexiei tumorale este un proces care se desfăşoară în 3
etape (fig. V.21) (92): în prima fază, tumora produce modificări meta-
bolice printr-un efect indirect asupra gazdei care poate avea la
mai multe mecanisme: ~
1. tumora acţionează ca o capcană de azot, celulele tumorale utili-
zînd· ani.inoadzii mai eficient decît gazc;Ia, pentru gluconeogeneză şi sin-
tez[l protei că;
2. gazda reciclează lactatul pe care tumora îl producP în cursul glico-
lizei anaerobe. Dintr-un mol de glucoză tumora produce 2 moli ATP
pentru uzul propriu şi acid lactic. Acidul lactic, la nivelul ficatului, este
transformat în glucoză care este utilizată de turnară, folosind 6 moli ATP.
Organismul pierde astfel 8 molecule ATP pentru un mol de glucoză~
care utilizată direct de organism ar produce 36 moli ATP prin ciclul
I ( AŞL/I~ (
L____!_:_ - - • ~41
- Factori tumorali specifici
- Diminuarea masei musculare ~1 fes adipos
Fig. V.21 - ::.\fecanismele caşexiei tumorale (dnpă Heber şi colab„ 1986) (92) .
Krebs. Considerînd că o tumoră de 500 g consum<:'i cca 51 g glucoză
zi, pi.::rderea totală de energie este foarte mare şi poate atinge pînă
30-40 % din aportul caloric zilnic (94);
3. tumora produce peptide şi alţi metaboliţi care intervin în reglarea
echilibrului nutritiv al organismului (serotonină, catecolamine);
4. organismul răspunde la solicitările hlmorii prin intensificarea
degradării proteinelor, demonstrată prin creşterea eliminării urinare de
3-metilhistidină. Alanina şi glutamina rezultate din degradarea protei-
nelor sunt utilizate pentru gluconeogeneză în ficat şi cresc şi mai mult
deficitul metabolic al organismului. Principalele surse endogene de ener-
gie şi azot în cursul scăderii continue în greutate a bolnavului tumoral
sunt trigliceridele din ţesutul adipos şi respectiv proteinele musculaturii
scheletice (95). Diminuarea componentei adipoase şi musculare este pro-
porţional mult mai importantă decît pentru ţesuturile moi nemusculare,
în care sunt incluse cordul, ficatul, rinichii, splina etc. Depleţia proteică
în aceste organe este mai lentă şi mai tardivă datorită mai multor meca-
nisme, cum sunt solicitarea aparatului cardiovascular şi a ficatului
urma hipermetabolismului tumoral şi consumului crescut de oxigen în
stările febrile şi infecţiile trenante (96).
În faza a doua, tumora care acţionează ca un parazit asupra orga-
nismului gazdă poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de
nutriţie, prin localizarea ei anatomică împiedicînd desfăşurarea normală
a proceselor de digestie şi absorbţie, cum este cazul leziunilor faringiene,
esofagiene, intestinale etc. Chimioterapia şi radioterapia prin efectele ·
secundare asupra tubului digestiv pot contribui la accentuarea malnutri-
ţiei, precum şi unele comphcaţii (obstrucţii intestinale, hemoragii, snp1.1-
raţii, fistule etc.) sau intervenţii chirurgicale.
Ultima fază corespunde caşexiei tumorale constituite, caracterizată
de o balanţă energetică şi proteică accentuat negativă, cu hipoalburni-
nemie, pierdere ponderală marcată, anemic, leucopenie, anergie etc.· În
această fază rnz.istenţa organismului este redusă la minimum şi compli-

Ll.24 125
caţiile postterapeutice sau infecţioase sunt frecvente şi de mare gravi-
tate, ducînd la decesul bolnavului (97).
Mecanismele de inducţie ale caşexiei tumorale încă nu se cunosc
şi printre altele au fost incriminaţi şi unii factori umorali, cum sunt
taxo-hormonul si casectina. Ulterior s-a demonstrat identitatea casectinei
cu factorul de ~ec:ro~ă tumorală (Tumor Necrosis Factor-alfa, TNF ~lfa) şi
un mare grad de asemănare (32 %) cu limfotoxina (sau TNF beta). Aceste
substanţe acţionează asupra metabolismului lipidic şi astfel intervin în
producerea caşexiei, dar acest efect este mult mai puţin important decît
cel imunomodulator (98).
Caşexia tumorală, apreciată prin simpla pierdere în greutate la adult
sau raportul greutate-înălţime la copii, este un important factor prog-
nostic care oferă multe informaţii asupra perspectivelor terapeutice sau
supravieţuirii. La adulţi, oriice scădere în greuta;te mai mare de 50;0 afec-
tează negativ prognosticul, supravieţuirea bolnavilor fiind semnificativ
r:edusă, independent de stadiul clinic. Pierderi ponderale mai mult decît
10 % au o semnificaţie extrem de sumbră, încît chiar în absenţa altor
elemente atribuie bolnavului un indice de performanţă 3. Severitatea
Hcăderii în greutate este un factor independent de prognostk care, core-
lat cu răspunsul la tratament şi supravieţuirea bolnavului, reflectă isto-
ria naturală a diferitelor cancere.
MARKERI BIOLOGIGI CORELAŢI CU AGRESIVITATEA
TUMORALĂ
Caracterizarea cît mai precoce a potenţialului biologic al tumorii per-
mite adaptarea agresivităţii tratamentului la severitatea evoluţiei cazu-
lui respectiv. Principalii parametrti clinici corelaţi cu agresivitatea evo-
luţiei care pot fi determinaţi preterapeutic sunt ritmul de creştere şi
dimensiunea tumorii primare la care se pot produce metastazele si un
element mai tardiv, răspunsul la tratament. Aprecierea clinică a adestor
rfactori este totuşi insuficientă şi se caută alte metode care să identifice
şi cuantifice potenţialul biologic tumoral, cît mai precoce în cursul evo-
luţiei bolii.
Factorii biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală pot fi grupaţi în
patru categorii: ritmul de creştere şi cinetica proliferării celulare, conţi­
nutul în ADN şi cariotipul, gradul diferenţierii celulare şi elemente de
biologie celulară.
1. Ritmul de creştere şi proliferarea tumorală. Ritmul de cr~tere
tumorală este corelat cu:
a) intervalul de timp între tratamentul tumorii primare şi momentul
apariţiei primei metastaze la distanţă şi
b) intervalul între diagnosticul primei metastaze şi decesul bolnavu-
lui (19).
Ritmul de creştere şi proliferarea tumorală sunt măsurate prin mar-
carea celulelor cu precursori radioactivi (timidină) sau neradioactivi
('bromodeoxiuridină). Indicele de marcare astfel măsurat este proporţional
126
cu numărul celulelor proliferative respectiv cele care se găsesc în faza
de sinteză a ADN-ului (100).
~ultiple studii au arătat corelaţia dintre un indice de marcare (LI ~
Labelzng Index) crescut cu agresivitatea ,eVioluţiei, manifestată prin frec..;
venţa mare a recidivelor locale, a metastazelor la distantă si reducerea
supravieţuirii (101). Utilitatea LI este din păcate djmin{rntci din cauza
dificultăţilor tehnice carP nu permit introducerea de rutină a acestei me-
tode (102).
2. Conţinutul celular de ADN şi cariotipul. Determinarea ADN-ului
celular împarte celulele în 3 grupe:
a) celule diploide, neangajate în ciclu sau în faza G 1 , cu un conţinut
de 2 ADNn;
b) 'Celule tetraploide, în faza G 2 premitotică, cu 4 ADNn şi
c) celule în faza S, cu un conţinut intermediar de ADN, sau aneu-
ploide.
Determinarea ADN-ului tumoral relevă variaţiile ploidiei şi indică
proporţia celulelor în diferitele faze ale ciclului celular. Citometria în
flux (flow cytometry) pe suspensii de celule sau statică pe lame (image
cytometry) sunt tehnicile principale de determinare, cu avantaje care se
completează reciproc. Rezultatul acestor investigaţii a arătat că aproxi-
ma:trv 60 % din tumorile umane sunt aneuploide, cu valori în general
mai ridicate pentru metastaze decît tumorile primare (103, 104). LTumo-
rile aneuploide sunt mai agresive decît cele diploide, frecvenţa recidi-
velor locale şi a metastazelor la distanţă fiind crescută, ca şi rezistenţa la
tratament (100). Incidenţa aneuploidiei este corelată şi cu alte carac-
teristici prognostice nefavorabile, ca volum nuclear, stadiu clinic avansat,
invazie locală, diferenţiere scăzută, ritm rapid de creştere, coeficient ridi-
cat de creştere etc. (105, 106).
Aneuploidia nu se observă în ţesuturile normale, ea devenind pre-
zentă în leziunile precanceroase şi se accentuează progresiv, în paralel
cu evoluţia bolii şi creşterea stadiului clinic. Agresivitatea crescută a tu-
morilor cu ritm rapid de proliferare nu este rezultatul direct al aneu-
ploidiei, care de fapt este o variabilă dependentă, expresie a progresiei
tumorale, proporţia celulelor în faza S şi LI fiind indicatori ai acestei
componente a fenotipului malign (100, 107).
Determinarea cairiotipului cu evidenţierea modificărilor cromozomiale
caracteristice, prezentate anterior, este o altă metodă utilă pentru apre-
cierea prognosticului, dar are şi ea dezavantajul de a fi laborioasă şi,
din această cauză, nu poate fi aplicată ca metodă de rutină (77, 86).
3. Markeri biologici de diferentiere celulară. Gradul de diferentiere
a unei tumori este o indicaţie prognostică foarte utilă şi poate fi apre-
ciat pe baza unor criterii morfologice, respectiv gradul de malignitate
histologică, prezentat în capitolul al VII-lea. Aspectul morfologic al celu-
l~lor nu este însă suficient pentru identificarea tuturor proprietăţilor lor
biologice şi determinarea altor elemente este necesară pentru a stabili
nivelul de blocare a procesului normal de diferenţiere, cum sunt recep-
torii hormonali sau diferitele structuri antigenice de pe suprafaţa celu-
lară.
Receptorii hormonali sintetizaţi de celulele normale sau tumorale
sunt o manifestare a diferenţierii lor biochimice. Cei mai bine studiaţi
127
sunt receptorii pentru estrogen şi progesteron în cancerul mamar, pre-
zenta lor fiind corelată cu diferenţierea histologică şi unele aspecte cito-
logi.ce, evidente în special la microsoopia electronică, dar mai ales cu
un răspuns favorabil la tratamentele hormonale. A'bsenţa acestor recep-
tori este corelată cu elemente nefavorabile de prognostic, după cum nega-
tivarea lor în cursul evoluţiei în tumora primară sau metastaze indică
o progresie tumorală (108, 109).
Markeri antigenici de pe suprafaţa celulelor permit identificarea
celulf.:i de origine şi precizarea diferitelor etape ale procesului de dife-
rentiere celulară. Evidentierea unor modificări caracteristice cu aujtorul
anticorpilor monoclonali ~au lecUne oferă posibilitatea departajă.rii leziu-
nilor premaligne de cele maligne sau stabilirea foarte fidelă a riscului
de invazie şi metastazare (110, 111). Metodele de identificarP s-au dezvol-
tat foarte mult în ultimii ani şi probabil vor intra în curînd în practica
rzilnică.
4. Markerii prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale. Rafi-
narea tehnicilor de investigaţie şi caracterizare a proprietăţilor biologice
ale cP.lulelor tumorale a dus la individualizarea unor factori de prognos-
tic la nivel molecular, numiţi factori de generaţia a doua, cum sunt
modificările în expresia sau funcţia genelor celulare. Dozfffea protei-
nelor codificate de diversele categorii de gene implicate în cancerogeneză
şi în exprimarea diferitelor caracteristici ale fenotipului malign este deja
posibilă în multe laboratoare, cu perspective rapide de generalizare (112).
BIBLIOGRAFIE
1. PONTEN I - Oncogenes for the oncologist, Acta Oncol., 1987, 26, 3-12.
2. FOLKMAN I, TYLER K - Tumor angiogenesis: its possible role in metasitasis
and invasion, în Cancer invasion and metastasis: biologic mechanism and therapy.
Day SB, Myers WP, Stansly PS, G 1R1rathini S. şi Lewis NG (red.), p. 95-104,
Raven Press, New York, 1977.
3. SUTHERLAND RH - Importaince of critical metabolites and cellular inter-
actions in the biology of microregions of tumors, Cancer, 1986, 58, 1 668-1 680.
4. ZIPORI D, KRUPSKY M, RESNITZKY P - Stromal cell effects and clonal
growth of tumors, Cancelf, 1987, 60, 1 757-1 762. - 31. LIOTTA LA - Tumor invasioin and metastases - role of the extraceHuJ.ar
5. DEVEL TF - Polypeptide growth factors: roles in normal and abnormal cell
growth, Am. Rev. Cell Biol., 1987, 3, 443-492.
6. LAIHO M, KESKI OIA I - Growth factors in the regul'ation of pericellular
proteolysis: a review, Cancer Res., 1989, 49, 2 533-2 553.
7. SUTHERLAND RH, RASEY IS, HILL RP - Tumor biology, Am. J. Clm.
Oncol„ 1988, 11, 253-274.
8. FOLKMAN I - How is blood vtiSsel growth regulated in normal and neo-
plastic tissue?, Cancer Res., 1986, 46, 467-473.
9. SPORN MB, ROBERTS AB, DRISCOLL IS - Principles of cancer biology:
growth factors and differentiation, în Cancer: Principles and practice of onco-
logy, De Vita VT, Hellman, S, Rosenberg SA (red.), ed. a II-a, p. 49-65, J. R
Lippincott Comp., Philadelphia, 1985.
10. TANNOCK IF - The rel1ation between cell proliferation and the vasicu[ar
system in a transplanted mouse mammary tumor, Br. J. Cancer, 1982, 22, 258-
273.
11. STEEL GG Growth kinetics of tumors: cell popul,ation kinetics in reliation
to the growth and treatment of cancer, Cl1:i.rendon Press, Oxford, 1977.
12. DANA BW - TrEYlting malignancies with curNliive intent: understanding
growth and differentiation, Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1988, 2~ 337-343.
13. TUBIAN A M - Cell kinetics iand radiation oncology, Int. J. Radiat. OncoL
Biol. Phys„ 1982, 8, 1 471-1490.
14. NORTON L, SIMON R - Tumor size, sensitivity to therapy and de&ign of
treatment schedules, Cancer Tre,:it. Rep., 1977, 6, 1 307-1 315.
15. T ANNOCK IF - Tumor growth and ceil kiinetics, în The basic sdence of onco-
logy, Tannock IF, · Hill RP (red.), p. 140-159, Pergamon Press New York, 1987.
16. NORTON L - Mathematical interpretation of tumor gr~wth kinertios in
Clinical interpretation and practice of cancer chemotheT'apy, Greenspan ' EM
(red.), p. 53-70, Raven Press, New York, 1982.
17. PEARLMAN AW - Doubling time and surviv1al time, în Cancer treatment:
enctpoint evalua1tion, Stoll BA (red.), p. 279-302, J. Wiley & Sons, Chiche&ter,
New York, 1983.
18. COLLINS WP - The tfieatment of WHms'tumor, Cancer, 1958, 11, 89-95.
19. TUBIANA M - The growt:h and progression of human tumo:rs: implications
for management strategy, Radiother. Oncol., 1986, 6, 167-184.
20. TUBIANA M, KOSCIELNY S - Cell kinetics, growth rate and the natural
history of breast cancer. The Henson Memorial Lecture, Eur. J. Cancer Clin.
Oncol., 1988, 24, 9-14.
21. KOSCIELNY S, TUBIANA M, VALLERON AI - A simulation mode~ of
the natural history of human brea,st cancer, Br. J. Cancer, 1985, 152, 515-524.
22. GHILEZAN N - Valoarea şi indicaţiile radioterapiei în cancerul mamar, Ra-
diologia, 1988, 26, 27-48.
23. SCHUEREN VCE, BREVER Kl - Role of lung irr1adiation in tllte adjuvantl
treatment of osteosarcoma, în Recent results in cancer ressearcfu, vol. LXXX,
p. 98-102, Springer Verlag, Berlm-Heidelb'erg, 1982.
24. THOMAS PRM, LINDBLAND AS - Adjuvant postopera-tive radiotherapy and
~hemotherapy in rectal carcinoma: a review of the Gastrointestinal Tumor Study
Group experience, Hadiother. Oncol„ 1988, 13, 243-252.
25. COGNETTI F, PINNARO P, RUGGERI EM - Prognostic factorrs for chemo-
ther:apy respons-e and suvival ustiJng combination chemotheirapy as initia:l treat-
ment of advanced head and neck sqt~:=t!mous cell cancer, J. Clin. Oncol„ 1989,
7, 829-837.
26. COSTANZI II - Malignant melanoma, Postgrad. Med., 1988, 84, 159-167.
2;. SKIPPER ME - Stepwise progress in the treatment of disseminated cancers,
l.'.ancer, 198Ş, 55, 1 773-1 776.
28. BUCHANAN IB, SPRATT IS, MEUSER LS - Tumor growth, doubling times
aind the inahHity of the radiologist to di agnose certiain cancers, Radial. Clin.
1
North Am„ 1983, 21, 115-126.
29. PEARLMAN A W - Breast cancer: influence of growth rate on prognosis and
treatment evaluation, Caincer, 1976, 38, 1 826-1 831.
30. LISSITZKY IC, PURREAU-SCHNEIDER N, KOPP F şi colab., - Invasion
et metast1ases des tumeurs solides. Interactions cellules tumorales/membranes
b:asales tissulairies et vasculaires, Bull. Cancer (Paris), 1985, 72, 367-376.
matrix, AACR Proc., 1985, 26, 385-386.
32. BRUIJN JA, HOGENDOORN PCW, HOEDEMlARER PI, FLEUREN GI - The
extracellular matrix in pathology, J. Lab. Clin. Med., 1988, 111, 140.._149.
. 33. PIENTA Kr, PAIRTIN AW, COFFEY DS - Cancer as a d~seas'e of DNA
organisation and dynamic cell sitructure, Cancer Res., 1989, 49, 2 525-2 532.
1
34. BISSELL MI, HALL HG, PARRY G - How does the extrace1lluJar matrix
direct gene expression?, J. Theor. Biol., 1982, 99, 31-68.
35. MAHTIN GR, TIMPL R - Laminin and other basement membrane colmpo-
nents, Am. Rev. Cell. Biol., 1987, 3, 57-85.
36. SANCHEZ I, BAKER V, MILLER DM - Basic mechanisme of metastases,
Am. J. Med. Sci., 1986, 29, 376-385.
37. JOTTI GS - Mechanisms of cancer inv,asion and metasrbasis, J. Exp. Clin.
Cancer Res., 1988, 7, 87-95.
38. KNYCHALSKA-KARW AN Z, PAWLICKI R - Electronmicroscopy of the
buccal proper 1aimina in 1eukoplakia, Folia Histochem. Cytobiol., 1985 23 185-
188. ' '
39, KOSS LG - Minimal neop1Jasis as a chal1ange for early detecti,0111~ Recent
1
Res. Cancer Res., 1988, 106, 1-8.
40. STRAULI P - Morphology of minimal invasion, Recent Results Cancer Res„
1988, 106, 10-13.
41. SCANLON EF - The process of metastases, Cancer, 1985, 55, 1163-1166.
9 - Oncologie generală 129
 67.1 281-1
LIPPMAN
287. ME - Oncogenes and b reas t cancer, New Engl. J. Med., 1988, 319,

COLEMAN
68.Treat. RE 12,
RUBENS
251-270.RD Bon e metastases and breast cancer, Cancer
42. FLETCHER GH - Textbool{) of r 1a1diotherapy, ed. a III-a, p. 195 şi 529, Le::1 &
Rev., 1985,'
69.129-144.
SUFRIN G ' MURPHY GP. - R enal adenocarcinoma, Urol. Survey, 1980, 30,
43. GUNDERSON LL - Colorectal cancer, în Principles & practice of rcid:ia~is;;m
Febiger, Philadelphia, 1980.
onoology, Perez CA, Brad LW (red.), p. 813-829, J. B. Lippincoit:tt Cmnp„ 70 ..TUBIANA M, ARRIAGADA R SARRAZIN D
h1story, radi:ation induced immunocte ress"o . - Hu.man cancer
1 natural
44.Phi'ladelphia,
MASTRANGELO 1987. MI, BAKER AR, KATZ MR - Cutaneous melanoma, in ~ Int. J. Radiat. OncoI. Biol. Phy.s., 198 47 4
~, 12 , 1 ~ an ~fostoperative radi1a tion therapy,
hepatic metastases of colorectal ca:rcinoma C~n~ ~~~~nal chemotherapy for
Cancer: Principl1es ancl practice of oncology, De VitAq VT, HerJlman S, Ro,,en- d. SAFI F, BITTNER R, ROSCHER R si colab . R ·
berg SA (recl.), ed. a II-a, p. 1 375-1422, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia.
12~. ABBATUCCI JS, BOULIER N MANDARD
n

' . ' 64, 379-387.

45.1982. Llssues mous: progres thera euti 'ues , .A~ şi ~olab. - Sarcomes dies
DAY SB, MYERS WPL, STANSLY P, GARATTINI S, LEWIS MG (red.) - pHnaire, Bull. Cancer 1981 ~8 42i-43~ar 1 apphcahon d un protocâle pluridisci-
Oancer invasion and metastases: biologic mechanisms and therapy, Raven Press.
73. ROBBINS SL, COTRAN' RS _ Ne . · 1 . ·, ~ . .
46.New HARLOS IP, TORHORST I, GUNTHARD B şi colab. - Metastatic
York,L, 1977.
WEISS ~ .a I~G, p. 156, WB Saunde·rs, PhHadelp~la~~1:79.m Patholog1c bais1s of· disease, ed.
~
endpoint evaluation, s·toll BA (red.). np a791~~0s81gnJ1 iwca:,ilce,
patterns of renal carcinoma: an an,alysis of 687 necropsies, J. Cancer Res. Clin. 1 4. Dl:'.i VITT JE - Lymph node invasio . d 'rt · 'f'
1983. ' · • · 1 ey In Cancer treatment:
& Sons, M1anchester
CHIRICUTĂ
47.Oncol., 1988, 114,
I 605-612.
RISCA R - Procesul de metastazare, în Cancerologie, Chiri-
cuţă I (red.)°, vol: I, p. 235-265, Edit. Medkală, Bucureşti, 1984. 7"J. SCHNIPPER LE - Clinica!
/· Med., 1986, 314, 1423-1 ·
431. impl' t'
11ca ions of tumor. cell heterogeni>ty, New Engl.'
48. ROSEN PP, LESSER ML, KINNE DW, BEATTIE EI - Discontinuous or
.~skiip" metastasies in brea&t carctnoma, Am. Surg., 1983, 197, 176-283. NOWELL
70·2 203-2 207. PC - Mechanisms of t umor
. ·
progression, Oanoer Res., 1986, 46,
49. ZUCKER S - A critical apprai:sal of the role of proteolytic enzymes in
cancer 1nvasion: emphasis an tumor surface protein1':lses, Cancer Invest., 1988, 77. BIRRER MJ, MINNA · JD - M o1ecular genetics of lung cancer, S
co1., 1988, 15, 226-235. emin. On-
219-231. B, FISHER EB - The interreilation of hematogenous and lymfatlc
50.6, FISHER 78i9~~ULDS L - Neoplaistic die'Velopment, vol. I, Academic Press, Ne;,,v York,
tumor ceH dissemrrmtion: an experimental study, Surg. Gynecol. Obsitet., 196i,
mvaisfon and meta.stasis: biologic and 't:he~~ e•n:oplastic pro~'1:'ession, în Cancer
79 : RARI IR - Tumor ceJil hibi!:'idization d . . ·
51.122, 791-798.
WEISS L, ORL WF, HONN KV - Interaotions of cancer cell with the micro-
L (red.), p. 133-143, Raven Presis New York pl~~c aspects, Nicolson Gl şi Hilais
vasculature during metastasis, F ASEB J., 1988, 2, 12-21.
52. DENNIS TW, LAFERTEl S, W AGMORNE C şi colab. - Beti'l A-6 branching NOWELL
80.194, 23-28. PC - The c1onaIJ. evo ' l u t'wn of 'tumor. cell population, Science, 1976,
of ASN-linked oligosacharides is directly associiated with metastases, Science,
DEXTER
Bl.Acta, DL, 97-112.
1982, 695, CALABRESI p _ I n t rianeoplashc
. . . d1vers1ty,
. . Biochem. Biophys.
53.1987, 236, 582-585.
TANAKA NG, TOHGO A, OGAWA H - Platelet-aggregating activities ?f
nietastasizing tumon cells: in situ roles of platelets in hematogenous metastas1s, 'B2.tică, Bucurieşti, Ii984.
PRIGOGINE STENGERS I _ No ua a l'ianţa:
~
metamorfoza ştiinţei, Edit. Poli-
Invas. Meta•st., 1986, 6, 209-224.
54. GRIGNANI G, TAMIESON GA - Platelets in tumor metastasis: generatiarn 83. HE~PNER G, LOVELESS SE MILLBR FR .
ro_gernty, în ~ancer inv1asion ~nd met.a.stasis .ş1 ~o ab: - Mammary t1:mor hete-
1
of adenosine diphospha1te by tumor celLs is specific but unreliated to metastatjc
N1col,son Gl s1 Hilas L (red) p 209 222 R. b1olog1c and therapeutk a1spects
potentiail., Blood, 1988, 71, 844-849.
55. SPECTOR AA - Lipid and lipoprotein effects on endothelial eicosanoicl for- 84.KER~EL. RS, LACARDE ÂE, DENNIS jw a~en ~ress, New Yoirk, 1984. '
neous m v1vo tumoral-host cell fusion to tu . . colab .. - Releviance of sponta-
mation, Semin. Thromb. Hemost., 1988, 14, 196-201.
56. LANGER R, CONN H, V ACANTI I şi coliab. - Control of tumor in animiafis t~d using a series of lectin-resistiant mutr::~f ~r,ogr:ss10n .and n;etastaisis evalua-
by infusion of 19.ngiogenesis inhibitor, Proc. Natl., Acad. Sci„ 1980, 77; 4 331-4 335. s10n and metastaJsis: biologic and therape t' , ~mor sub~mes, m Cancer inva-
57. MAREEL MM, BRACKE ME, BOGHAERT ER - Tumor invasion and rnetas- ' (recl.), p. 47-80, Raven Priess, New York, 19~4~c aspects, N1:c0tLson GL şi Hil:as L
stasirs: :tiherapeutic impHcations?, Radtoth.eir. Oncol., 1986, 6, 135-142. :B;J. LOEHRER PJ. SLEDGE GW, EINHORN LH - . .
58. BURNS CP - Membranes and cancer chemothlerapy, Catncer Invest., 1988, 6, r.- tum?rs of tfue testis, Semin. Oncol., 1985, 12, 304-316Heterogemty among germ cell

80. VEK~MANS M, DE BRACKELLER R CHADA . .

5!:J.439-451.
GLAVES D, HUBEN RP, WEISS L - Hematogenous di.S'seminration of cells analys1s of Wilms's tumor: evidence of' a mult·1 fEVIAN JPDC - Cytogenetic
306-309. 's ep proces, Oncology, 1989, 46,
from human renal adenocardnomais, Br. J. Cancer, 1988, 57, 32-35.
60. FIDLER IJ - The evolution of bliologioaJ. heterogenicity in metastatic neo-
subpopulations in malignant tumor; înol~~~ - I~tera:tions between tumor cell
1 S;-. POSTE G„ GREIG R, TZENG J si c .
plasms, în Cancer invasion and metasmsis: biologic and rtherapeutic 8Jspec1: s,
Nico:lson GL si Nilas L (red.), p. 5L-26, Raven Press, New York, 1984'\ gic and therapeutic aspects, Nico1's'o~ GL si c~·1,1?vas10n and metastasiis: biolo-
1-'las L (red.),
61. EWING I - 'A treatise on tumorls, ed. a II..Ja, WB Saunders, PhHadelphia, 1982. Press, New Yorrk, 1984. · P· 223-243, Raven
62. p AGET S - The distribution of secondary growths \n cancer of the breast,
89. AMIEL JL, ROUESSE ~r _ 8c.:~c~~~IQ~i'eC~~ce: rf-~s.,p 1i84,M44, 2 251-~ 265.
BB. HEPNER GH - Turn h t · 't
Lancet, 1989, 1, 571-573. 1984. ' · , · 8, · asson et Oie, Paris,
63. NICOLSON GL - Differential organ ti1ssue adhesion, invasion and1
properHes of metastatic rat mammary adenocarcinoma cells, Breasit Ca ncer Res. 90.Eff
TOROSIAN
t - MH ' DALY JH - Nutr't' 1 wnaI support in the cance b · · lh
ec s on host and tumor, Cancer, 1986, 58, 1 915-1 9?g r , earmg ost.
Treat., 1988, 12, 167-176.
64. NAKAJIMA M, IRIMURA T, NICOLSON GL Heparanases and tumor 91. ~,A~DEL AM,. HAMMOND WG, MEGVID MM __, . 1 . · ·
metastaJsis, J. Ce'll. Biochem., 1988, 36, 157-167. p1 o tem metabolism in cancer beaidng stalbes Ca ~§ ects of aimmoaic1d and
8
65. SLA:MON DJ, CLARK GH, WONG S. G. şi colab. - Breast cancer: correl:ttion 92. HEBER D BYERLEY LO CHI J . 1 b ' ' ncer, 5, 55, 230-237.
of relapse and surv1val with amplification of the HER-2/nononcogene, Science, iN. the adult' cancer patient, 'cancer, {~ ~~ : 8 •· 1
8 357Paf~~~~ysioU.ogy of malnutrition
1987, 235, 177-182.
66. DE VIJVER HJV, PETERSE JL, MOOI W J şi colab. - New-protein overex-
pression in breaislt cancer, New Engl. J. Med., 1988, 319, 1 239-1 245. 131
 93· EYS I
v AN _ The 1pathophysiology
8 4 1 880
of undernutrit1on in the child with can-
cer, Cancer, 1986,
94. NORTON IA, PE 58A,C07CK- TL • .MORRISON SD - Cancer cachexia, CRC Crit.

R~~C~n~i Herr:~~i'ti~~ Zi :i;ti:;;-r;

8
:ntic~ncer !~~i,Jf,%· ~~2 (:~f~:
7
95 'cancer,
96: KURZER M, MEGVID MM - Cancer an pro em '
North Am., 1986, 66, 969If O~~ G '\. General metabolic abnormalities in can-
97. HOLROYDE CP, BEIC A ~.1 Sur Clin North Am 1986, 66, 947-956.
cer pat.iients: anorexia and cache~ aVENJ°iN PH DEMAILLE A _ La cachexie
98d.BO~N~TuEx1;Ro~~· .~~PA~~~;R~98g, 65, 299-305. ' . . . ti· nts.
u oanrcere " ' ue . : ' d ut ·itional abnorm:ail.1hes m cancer pa e •
99. DE WYSS W~ - We1~ht .l?ss an C~inr Oncol 1986 5 251-260.
incidence, seventy and s1gnificanc~, 11 p .olife·ratlon kJn~tics in human solid. tu-
100.mors:
TUBIAN4 proba i 1 Y o me~asta~ic
relahonM,to COURDb!l.tA f · dissemination ancl long-term surv1val.
Radiother. Oncol., 1989, 15, 1pp1~IN MD - Thymidine labeling index, flow c~~o-
101.metric-S-phase
STRAUCH MEYER I, COt aa
1measuremen, , d DNA index in human tumors, Am~ J. Clm.
Organismul nu rămîne pasiv la apariţia şi dezvoltarea unei tumori
Pathol., 1988, 8, 586-59~TA A VENERONI S si col'ab. _ Comparative analysis şi declanşează o serie de mecanisme de apărare, mai mult sau m.ai puţin
eficiente, dar cunoştinţele noastre asupra lor sunt încă la:unar2 şi nu de
102.ofSILVESTRINI R, CO to mves
difforent approaches . • t·ig ate cell kinetics ' Cell Tissue Kinet., 1988, 21,

123-131. ER LC OWENS HA si colab. - DNA flow cytometry puţine ori co:-itradictorii. Lipsa unei terminologii unitare, cu folosirea
103.and
DRESSLER _DG,
prognostic SEAMin 133i frozen breast' cancer specimens, Cancer, 1988,
fadors mai multor variante pentru descrierea aceluiaşi fenomen Sdu caracteris-
tică celulară, şi folosirea unui limbaj destul de criptic pentru cei care
104.61,TVERSEN
420-427. DE - Prognos t'ic v alue of the flow cytometric DNA index in human nu sunt familiarizaţi explică numeroasele confuzii care există asupra
8
oviarian aa<rcinoma, Cancer, l9 gE,r:HJ:JD :ir
9 5
:H: _ Flow cytometric DNA anal.:vsis semnificaţiei reale şi a posibilităţilor de aplicare practică în oncologie a
105.ofTOMITA T, YASUPErognos
medulloblastoma. M, EtJ';ic
T 1·mplication of aneuploidy, Cancer, 1988, 61, 744- marilor progrese înregistrate de imunologia modernă.
Existenţa acestor mecanisme de apărare este susţinută de numeroase
749. . ATSU T OKAMURA T şi wlab. - DNA analyisis of observaţii experimentale şi clinice. Frecvenţa mare a transformării neo-
EZAKI T., KA~~M
106.bepatocellular cai cmoma .a nd 'clinicopathologic implicaitions, Cancer, 1988, 61,
plazice a celulelor in vitro sub acţiunea radiaţiilor sau a diverşilor can-
106-109. UER G si co~a-b _ Histopatholugic clmracte- cerigeni chimici este în contrast cu incidenţa relativ redusă a tumorilor
107. BERGHOLM U, AD:~ HOte~t as prognosti~ ·factors in medullary thyroid in vivo şi cu lunga perioadă de latenţă pînă la apariţia lor. O iradiere
risti~s and nuclec;tr . . con in. Sweden, Cancer, 1989, 64, 135-1142.
carcmoma: a nat10n ~id~~tudy Cellular aspects of breiast cancer: workshop cu 0,5 Gy transformă o cultură de fibroblaşti in proporţie de 1.500, frec-
108. HOWELL A, MILLI . 1988 24 21-28. · ventă foarte ridicată fată de incidenta redusă a cancerelor umane. Ira-
report, Eur. J. Cancer Clm. Onco~., . 'd function of proge1steron receptors in dier:ea populaţiei cu d~ze mici este' un fapt curent în zilele noastre,
109. HORWITZ KDSt- -~h~.s~~ur~98~n
chiar numai prin diversele investigaţii radiologice şi, totuşi, frecvenţa
10 27 447-457.
breast cancer, J. eroi · RESALIER RS KIM YS _ BiochemiC'al and other
110. HO SB, TORIBARA NW, B ·oenterol din North Am., 1988, 17, 811-835. cancerelor radioinduse este mică, fapt care sugerează existenţa unor me-
markers of colon cancer, G~~AN GD · MC ·EVAN A JB şi colab. - Tum~r canisme care elimină celulele transformate sau împiedică dezvoltarea lor.
111. LONGENECKER BM, MA~ as de.Z,elo mentally regulated and prognostic -fu diverse experimente, mai puţin de 0,1 % din celulele tumorale
associated catrbo~ydrate ~ntlgens eh using s~nthetic antigens and corresponding
markers: novel. mt~gra~e ;p~~ofion of tumor treatment response, Chapman ID. injectate intravenos supravieţuiesc şi pot iniţia leziuni tumorale, restul
monoclonal 1ant1bod1es, m re ic Perg·Jmon Press New York, 1989. fiind distruse de organism. Deşi s-au obţinut tumori prin inocularea unei
Peters LI, Withers HR (re~ir&N-3ţ A ' In~ovaitive iand fu ture approaches to singure celule neoplazice, transplantele reuşesc rareori dacă grefa se
64
112 BECK LK, KANE NA, · o 1 1988 15 300-314 face cu mai puţin de 10 celule, cu excepţia unor linii tumorale foarte
~maH cell lung cancer treatment, Se~~- nes~ C ~
''co1ab: Le cont~âle du mouve-
agresive sau cînd în mod deliberat se suprimă sau inhibă mecanismele
H3. LISSITZK"'( IC, BfBtS . T., BI~~ glyc~proteine multifonctionelle de la mem- imune ale animalului.
ment cellulaire yar a am~~~=~tase Bull. Cancer, 1990, 77, 1650-1 740. .
114.brane basale:
FIDLER IJ role dans and
- Host la tumor 'f act ors in •cancer metastasi·s, Euir. J. Cimo Na tura imună a acestor mecanisme de apărare este demonstrată de
existenţa infiltratelor tumorale constituite clin limfocite şi macrofage,
!115.Invest.,
ZETTER 1990,ER
20, -481-486.
The cellular basis of site-specific tumoil:' me~otstasis, New
expresia morfologică a răspunsului organismului, ca şi de corelaţia exis-
116.EngL J. Med.,GH,
HEPPNER 1990,MIL
322L,6EOR5-B6E12.- Therapeutics implications of tumor hetieroge- tentă între diversele deficite imunitare, congenitale sau cîştigate, şi can-
n;ity, Semin. Oncoil., 1989, 16, 91-105. cer. Specificitatea anumitor cancere în raport cu tipul deficitului imu-
nitar sugerează existenţa unor mecanisme specifice care, chiar dacă
mai puţin importante, pot interveni în toate etapele procesului de can-
cerogeneză (1). Frecvenţa ridicată a tumorilor maligne la bolnavii cu
tratamente imunosupresive după transplante de organe (2), ca şi core-
laţia dintre stres şi cancer (3, 4) sunt alte observaţii care atestă partid-

133
parea si::.temului imun la declanşarea şi controlul cancerului. Regresiu-
nile spontane în melanom, neuroblastom sau hipernefrom) ca şi dispro-
por'~ia între frccven ~a mult ridicată a carcinoamelor 'in situ faţă ele inci-
1 d' Toc:_t~ celulele ~istemului imun derivă din celula stern pluripotentă
denţa formelor invazive argumentează, de asemenea, rolul imunităţii în
'Om Vn;a uvaV os?asa care, sub bfluenţa unor factori loca11' se d'f
tiaza m do 1· d1 t" · · Ă I eren-
, . . '-a irec ,11 prmc1pa 1e: celule stern pentru eritrocite eozinofile
,

desfaşurarea procesului tumoral.

Mult timp, imunologia antitumorală a urmat modelul transplantări­ tromboc1te, granulocite şi monocite macrofage (GEMM-CFc') · ' '
stern prenur"oaro I 1 1 , s1 celule
lor de organe, considerînd distrugerea tumorii ca un fenomen asemănă-· ~.-,, ~- r~ a ~ ce \l e10r mabre (L-CFU) (fiP'. VI.1. . În
con:!nu"a~c, ~c_e,) ~e. ln~foc1te~precursor migrează în timus, unde SC' ~if _
- •

tor unei grefe. Rezistenţa organismului a fost atribuită unei

ren.paza m limfocite l mature sau în bursa Fabr' · c • e
imunităţi specifice induse de antigenele tumorale, proces în care rolul focitelor B. ' - icms, cu rnrmarea hm-
esenţial rc"rine ljmfocitului T. Recunoaşterea şi distrugerea celulelor tu-
morale de către limfocite realizează o supraveghere imunologică similară 1:'i~focitele B reprezintă cca 10-20 % din limfocitele circ' 11ante si
cu cea cxerc:tată şi în cazul grefelor. Teoria supravegherii imunologice cons~1tme suportul imunităţii umorale transferabile pri'l. 1·-~+nrinecLJ·~-, t:
corp1lO'' " t' I · 1 110
'-· lLl.i an I-
emisă la anilor '60 de Burnet (5) s-a bucurat de mult succes, dar -'-, respec iv a imunoglobulinelor. La om, unde nu s-a identificat
date din 1Jltimii ani relevă implicarea unor mecanisme mult mai eomplexe.
În favoarea teoriei supravegherii imunologice pledează regresiunile
tumorale spontane, frecvenţa ridicată a tumorilor în prezenţa diverselor ii----@--Ant-irnr·pi
deficite imunitare precum ~.i observaţia că celulele imun-competente se
ataşează de celulele tumorale pe core le pot distruge sau inhibiţia creş­ I
\
terii tumorale la animalele imunizate (tabel VI.I) (6). Faptul că animalele I
\
·~ I
Tabel VI.I
Teoria suprnvoulrnrii imnnolonice

Argumente Împotrivâ

- Regresim1;a spontan.i a' tnmoribr Animalele atimice nu prezintă o inci-

denţă cresc:ită a tumorilor spontane
Incidenţa cre:>ct1tă în cleticlc~nţe inuG1e D .;Eicitcle imune sunt corelate predo-
IriEiltrar,~a le~dnnilor tumorale C'L celule min.=mt CLl limfoame şi mai puţin cu
\
im nn ~com peteut..; a1 te histologice
Inhibiţia grefelor t~unornl:.~ la aainrnlde ex:cepţional.rt a tumorilor în \
ilnnnizate ele celule \ \
Celulă stern
pluripotentă
\ \ COe 1
\ \
lipsite deci de limfocHe T nu prezintă o incidenţă crescută de
1 \ \
I
nici o susceptibilitate deosebită la inducerea lor expe- \ \ I
demonstrează că acest mecanism nu este suficient pentru expli- \ \
carea rezistenţei antitumorale. De asemenea, raritatea tumorilor spontane
în culturi de ct:~1ule care sunt lipsite de limfocite sau predilecţia pentru
limfoame ~i mai puţin pentru tumorile solide epiteliale la indivizii cu Macrofag
deficienţe imune denot2. că limfocitele T nu sunt implicate în etapele
activat
jniţiale ale cancerogenezei şi probabil ele intervin în stadii mai avan-
sate.
~ GM-CFC
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN
UH
f frornbocite
Sistemul imun este constituit din mai multe clase de celule care
Erifrocite
comtini<'ă între ele, ca şi cu alte sisteme ale organi'Smului (nervios, en-
Clocriri) prin jnteracţiuni celulc'1-celulă sau prin eliberarea unor mediatori
solubili.
I Eozinofile
. Bazofile

Fig. V I. l --- Structura sistemului imun.

134
135
 în 1:ezi~tenţa, antitumorală. Ele constituie între 5 si 15 0.1 d 1·1 l' f 't 1
enfence · f t · d' 'd . . 1. in1 oc1 e1e
un organ similar bursei Fabricius de la păsări, limfocitele B sunt distri-
10
P. 8.1 au os m iv1, ua 1izate pe baza capacitătii lor de a 1 a ·
buite în toate formaţiunile limfatice (splină, ganglioni, plăci Payer) unde 11;a celu!ele tumorale fără să fie necesară o preaÎabilă sensibi~i~~r!'
ocupă centrii germinali, zonă burso- sau B-dependentă. După stimulare, 1\L_ orfolog1c, celulele NK sunt asociate limfocitelor gr'"'nulare mar· (LGL. · ·
limfocitele B mature devin active metabolic (proces interpretat eronat .arge
d' t Granular
1 L yrnp h ocy t e )' caracterizate
. u c
de un raport I
nucleoplasmatic -

iniţial ca „transformare blastică") şi se transformă în plasmocite, celule n i~a , nu~. eu neregulat, granule secretorii citoplasmatice si receptori
producătoare de anticorpi. Trecerea de la limfocitul B matur la plasmocit, fi~ 1:~1 pt~rf7mnt.ea Fck a. !gG (12). Cu ajutorul anticorpilor mo~oclonali au
sau procesul de „diferenţiere orizontală", Î'şi găseşte expresia morfologică s l en I ~ca ,1 ~ar ern CD 2 , CD 8 , iar după activare T 10 .
la nivelul gGnglionilor limfatici în migrarea elementelor limfoide, de Monoc1tele ş1 macrofagele sunt altă categorie de celule ·m
la limfoblastul centrilor germinali la plasmocitul cordoanelor medulare petente care derivă din linia GEMM-CFC (vezi fig VI 1) M I 'tunl -com-
celule m .· (15 30 . · · · -onoc1 e e sunt
an -:--- ~ pm diametru), care formează 20-30 o;, d'n al l 1
~o~~n~cle_'.lre dm smgel e. periferic. Originare în mă du va os~~să. dinc;n~:o=
1
(7).
Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteine formate din două
segmente cu rol func·ţional distinct: proţiunea variabilă Fab (Fragment a '~ upa ce .trec rn srngele periferic ca monocite, ajung si se stabi-
cmtigen-binding) şi porţiunea constantă Fc (Fragment crystallisable). Seg- 1esc m ţes~!h:1n unde se numesc macrofage. Monocitele m~cro0afe
mentul Fc reprezintă elementul efector al anticorpului care activează sis- ~oua funcţn. 'U:P?r;tante:. celui~ celulă efe~~
V

prezentatoare de antigen si
temul complement sau celulele imunocompetente care posedă receptori oare, cu rol m m1ţ1erea ş1 desfaşurarea reacţiei imune. ·
Fc (8).
Limfocitele T cca 70-80 % din limfocitelP circulante, au rol efector
şi regulator de mare importanţă în desfăşurarea reacţiei imune şi con- FIZIOLOGIA IMUN
stituie :mportul irriu11iti'.1ţii celulare transferabile numai prin intermediul
celulelo:·. Activitatea regulatoare a limfocitelor T poate fi diferenţiată
în pozitiv2t şi negativE't, fiecare aspect fiind corelat cu o anumită subpopu- (13): In desfăşurarea procesului imun se pot d'istmge
· schematic 7 etape
laţie celulară: semnalele pozitive sunt asociate cu subpopulaţiile: helper/
inductor (Tu Tind), iac cele negative cu limfocitele T: citotoxic (Te) şi de st- îtntî~~irea antigenului (Ag), care semnifică orice element diferit
\supresor (T s ). Cîteva din principalele caracteristici ale acestor subpopu- bilv r~~ \1tr.1 e pe cai~e organismul le acceptă ca normale, cu 0 celulă capa~
a sa im .ieze un raspuns;
laţii de limfocite T sunt:
- T hcLper (T H) sau inductor (Tind ) : modulează activitatea tuturor - rec~noaşterea ca atare a antigenului;
celulelor sistemului i'mun atît prin interacţiuni celulă-celulă, cît şi prin -:---- activarea celulelor imun-competente pentru a răspunde anti'ge-
nulm;
producerea de limfokine; · - amplificar~a şi diversificarea răspunsului prin coo erarea
- T citotoxic (Te), clementul efector al irnunifatii celulare: în mod
spontan Te nu este citotoxic şi o perioadă de latenţă de 7-10 zile sau toate eler:ientele ~1stemului imunitar sau diverse alte moleculep cum c~
cele ale s1stemulu1 complemeni; ' sun
chiar m2.i mult este necesară înainte de a deveni activ:
- T supresor (T s ) : intervine în controlul răspunsului imun prin - d~sfă.şu7area m~ecanismelor efectoare ale imunitătii ·
inhibiţia activării celorlalte celule limfoide, inclusiv limfocitele B. In . - ;d1scnmmarea mtre ceea ce trebuie si nu trebu;e anih;l t . .
cadrul acestor populaţii, se defineşte un alt subgrup, limfocitele T gamma
pectiv intre . 8.1· ."1?- 0.r_i-s:lf" , pentru evitarea
1 " self" · i
leziunilor " a , 1 es-
autoimune·
reg area mtens1taţn raspunsului imun la încărcătura anti ·enic':
(T y ), caracterizate de prezen-ţa de receptori pentru porţiunea Fc a imuno-
ce l-a ddeclanşat şi
asigurarea stingerii reacţiei după suprimarea ~auze~
globulinei G (9). care ar eclanşat-o.
Dif eren-ţierea diverselor subpopulaţii limfo citare T este posibilă prin
c l

microscopie în imunofluorescenţă sau cu ajutorul anticorpilor monoclo-

nali (10). Recent s-a ajuns 12 un consens asupra nomenclaturii antige- cu celule specializate
nelor identificate, definindu-se grupuri cu aceeaşi reactivitate sau dife-
renţiere numite generic CD (CLnsters of Differentiation) (11). Conforim Ir;iţier:a unui răspuns imun implică întîlnirea antigenului cu celule
acestei notaţii, markerii caracteristici subpopulaţiilor limfocitare T sunt: caf ~b~le sa-1 recunoască şi, totodată, să transmită această informatie
CD , echivalentul antigenelor OKT 4 sau Leu 3, pentru T H; ce u e or competente să declanşeze şi să sustină o reactie imun c 1,
c~/ol. de aparţin ;eticuloe~dot:l;:;J
v

4
CD pentru Tc/Ts , respectiv OKT 3 sau Leu 2; I7Ie captare a antigenului Sistemului
CD pentru porţiunea T:3 a receptorului specific limfocitelor T şi
8
ŞI CO~;::, ;tme fun g:up dest1;-1~ de heterogen. Caracteristica lor comună este
CD 3 pentru receptorul pentru eritrocitele de oaie sau receptorul adsJ?t~c u DmCor _?logic dendritic, de unde şi numele generic de celule den
2
pentru rozete, comun tuturor limfocitelor T; n ice (
limfo'd )' m ,care pe. lî noa
a monoei·t e ş1· macrofiage sunt incluse celule-
V •

CD în a:.oociere cu Leu 15 permite diferenţierea între Te şi Ts . e (LDC), celule foliculare (FDC), celule cu interdigitatii (IDC) si
I
În c_1fara acestor subpopulaţii de limfocite T, din acelaşi precursor
3 celule Langerhans (LC) (14). Aceste celule prezente în toat~ tesuturile
L-CFU se formează şi celulele NK (Natural Killer), care intervin direct
137
136
 oroanismului dar concentrate în organele limfoide şi aglomerările lim-
rfokle asociate intestinului (GALT - Gut Associatecl Lymphoicl Tissue),
pielii (SALT) sau mucoaselor (MALT) (15, 16) au un rol important în
braţul aferent al sistemului imun, îndeplinind 2 funcţii esenţiale: pre-
lucrarea antigenului şi prezentarea lui pe suprafaţa celulei. Antigenul
captat este redus prin prelucrare intracelulară în fragmente moleculare,
sau epitopi, care apoi sunt dispuse pe suprafaţa membranală, celula fiind
numită acum „prezentatoare de antigen" (APC - Antigen-Presenting CeU).
Persistenţa îndelungată a epitopi1or pe suprafaţa celulară şi dimensiu-
nile lor, acum aduse la nivelul celor ale receptorilor limfocitari, facili-
tează contactul între APC şi limfocitele circulante, moment necesar desfă­
şurării ÎR continuare a procesului imun (17).
O a doua caracteristică a celulelor DC sau APC este expresia la nive-
lul membranei a unor glicoproteine de mare specificitate, determinanţi ai
complexului major de histocompatibilitate (MHC), clasa a II-a (sau I-a
- Imnume response associated antigens), de asemenea cu rol important
in activarea ulterioară a limfocitelor T.
Complexul major de histocompatibilitate (MHC), cunoscut la om sub
numele de sistemul HLA (Human Leukocyte Antigen), este constituit
dintr-un grup de gene situate pe braţul scurt al cromozomului 6 care
codific~i. gHcoproteinele membranale cu rol în diferite etape ale răspun­
sului imun, cum sunt inducerea producţiei de anticorpi, activarea diferi-
telor subpopulaţii de limfocite şi biosinteza mai multor componente ale
sistemului complement (18, 19). Intregul complex este împărţit în 3 re-
giuni care codifică clase distincte de molecule:
- clasa I: cuprinde antigenele HLA-A, B şi C prezente pe supra-
faţa tuturor celulelor cu excep·ţia hematiilor;
- clasa a II-a: antigenele HLA-D, cu subregiunile DP, DQ şi DR,
exprimate pe limfocitele B, unele monocite şi limfocite T activate să pro-
1ifereze;
- clasa a III-a: corespunde proteinelor C2 , C 4 A şi C 4 B şi factorului
B, componente ale sistemului complement.
Dln punctul de vedere al reac ~iei imune, sunt importante primele
1
două clase, ele servind ca molecule de recunoaştere specifică: antigenele
clasei I sunt recunoscute de limfocitele T citotoxice, iar cele de clasa a II-a
de limfocitele T helper 21).
Recunoaşterea imună este rezultatul unui proces evolutiv continuu
oare, de la primele membranale adezive la nevertebrate, a atins
în cursul timpului complexitatea actuală ce permite mamiferelor să
identifice de la primul contact un număr practic nelimitat de antigene
(22, 23).
Unităţile de recunoaştere sunt proteine care realizează structuri spe-
cifice situate pe suprafa1;a cel1Jlară, respectiv imunoglobulinele membra-
nale pentru limfocitele B şi receptorii specifici pentru limfocitele T.
Recunoaşterea antigenului de către limfocitele B se face prin inter-
mediul unor imunoglobuline care nu sunt secretate şi rămîn ancorate
de membrana celulară, cu rol de receptor, rfiecare celulă fiind capabilă
[138
să r~cunoască un singur determinant antigenic (24). Spedficitatea
rec~to~i variază însă ·?e ~a .un~ limfocit B la altul şi defineşte ~~epertoriul
antigemc pe care un mdrv1d il poate recunoaşte şi care, după cum se
apreciază, depăşeşte 105 (25).
Mecanismul genetic care permite această extraordinară diversitate
este astazi elucidat şi rezidă în organizarea genelor care codifică
nea variabilă sau segmentul Fab al imunoglobulinelor, al
corpilor (22, 23). Fără a intra în detalii, este de mentionat că
lanţurile de an1inoacizi din aceasE'i regiune prin care· se face cu
antigenul formează o suprafaţă de cca 700 A2 pe care se face contactul
cu epitopul: cînd contactul are loc pe întreaga suprafaţă, legarea se face
cu mare afinitate, spre deosebire de contactele parţiale. Specificitatea răs­
punsului imun este dată de un mnnE'tr limitat de determinanti antio-e-
nici şi nu de întreag~ complexitate structurală a acestuia (26); d~r cont~c­
tele repetate cu antigenul cresc gradul de afinitate şi implicit specifici-
tatea raspunsului (13, 27).
Receptorii limfocitelor T, a căror structură a fost clarificată recent,
s~1r:t mo.lecule glicoproteice care au multe analogii cu pori;iunea varia-.
bila a mmnoglobulinelor. Translocaţiile genetice. care permit crearea
repertoriului antigenic specific Hmfocitelor T se produc în cursu1 etapei
timice a procesului de maturaţie (23, 24, 28).
~ Spr; deose'bire „de. limf~citele B care pot fixa molecule de 2ntigen
ii_: soluţie, receptoru hmfoc1telor T nu recunosc antigenul decît atunci.
c1nd acesta este prezent pe suprafaţa celulelor APC şi asociat lÎnei mole-
cule .mem~ranale codificate ~e cm;iplexul major de histocompatibilitate.
Un 11mfyoc1t T nu se cupleaza dec1t cu un anumit antigen şi o anumită
molecula HLA, ceea ce limitează considerabil capadtatea J.or de recunoas-
tere, definind fenomenul de restrici(ie. Existenţa acestui core~­
punde prezenţei diferitelor subpopulaţii de limfocite T, după cum acestea
recunosc molecule de clasa I sau a II-a MHC (24, 25).
Recunoaşterea antigenului şi de caracteristicile moleculelor
care trebuie identificate şi, din acest punct de vedere, tumorile umane
spontane, spre deosebire de cele induse chimic sau sunt slab anti-
genice, fapt care explică intensitatea redusă_ a imun
cial în stadiile incipiente. Cu tot al tehnicilor de
vestigaţie imunologică, nu s-a unor antigene tumorale
specifice care să nu fie depistate ş1 111 ţesuturile normale, adulte sau
embrionare (29). Caracteristic însă celulelor normale este acestor
antigene în cantităţi relativ mici sau amplasamentul lor icriptic faţă de
celulele tumorale la care situsurile antigenice sunt mult mai numeroase
şi bine expuse la suprafaţă Aceste antigene,
asociate tumorilor (TAA - grupate
în raport cu tipul de celule la care au fost
antigene oncofetale, de linie celulară., de diferenţiere
MHC (32), sau pe baza structurii lor moleculare (33).
Studiul antigenelor tumorale cu anticorpi monoclonali şi lectine a pus
în evidenţă modificări extrem de caracteristice şi specifice la nivelul
glicoconjugaţilor membranali 36, 37). Diversele structuri gluci-
dice prezente pe suprafaţa sunt asociate de
ferare sau diferenţiere, iar lor
 -
lineajului şi etapa de maturare cu valoare diagnostică şi progno5tică in- Activarea limfocitelor
contestabilă (38, 39). Principalele antigene TAA pot fi grupate astfel
(tabel VI.II): Activarea limfocitelor este procesul prin care limfocitele B şi T
aflate în stare de repaus (G 0 ) sunt induse să intre în ciclul celular, să
Tabel VI. II prolifereze şi în final să se diferenţieze în celule cu memorie şi celule
efectoare. Procesul de activare este rezultatul unei cascade de interac-
Antigene asociate tumorilor
ţiuni intercelulare în care participă toate componentele sistemului imun.
Activarea limfocitelor este similară inducerii proliferării în toate siste-
Tip Localizare tumorală me1e celulare şi a servit ca model pentru studiul proceselor de creştere
şi diferenţiere celulară (44).
1. MHcinglicoproteine :
Activarea limfocitului T prin cuplarea complexului HLA clasa a II-a
- Antigene corelate grupelor sanguine : - antigen prezentat de celula APC cu receptorii limfocitului T 4 helper
Lewis (I,e), Thomson-Freidenreich, - vezică urinară este prima etapă a acestui proces. Datele actuale sugerează că prezenţa
Forsmann (TF, Tn) - tub digestiv moleculelor complexului HLA este necesară pentru stabilizarea şi întă­
- CA 15-3 - sîn, ovar, pancreas
rirea legăturii dintr.e receptorii T ·Şi antigen (13, 45). Limfocitele B care
- CA 19-9 - pancreas, tub digestiv
- CA 125 ovar, ut~r prezintă antigene HLA clasa a II-a pot prezenta antigenul tumoral celu-
- TAG tumori epiteliale lelor T prin acelaşi mecanism cu celulele APC. Dacă celulele B ·şi T au
receptori pentru aceiaşi epitopi ai antigenului se formează punţi molecu-
2. Glicoproteine oncofetale : lare cu aderarea lor intimă, ceea ce permite eliberarea directă de factori
- AFP - tumori embrionare, ficat de crestere si diferentiere de la limfocitul T la limfocitul B. Odată activat
- CAE - rect, sîn prin c~ntact celulă-~elulă sau factori solubili eliberaţi de limfocitul T,
limfocitul B creşte, se divide şi se diferenţiază în celulă producătoare de
3. Alte glicoprotei1oe : anticorpi, cu diversificarea daselor de imunoglobuline. Unele done de
- Antigen prostatic specific (PSA) - prostată limfocite B activate vor produce celule care treptat se reîntorc în faza
- Antigen polipeptidic tisular (1'PA) - tumori epiteliale
col uterin, plămîn, ORL
G 0 , constituind grupa celulelor cu „memorie", care morfologic corespund
- Antigen carcinom spinocelular -
limfocitelor mici.
4. Glicolipide :
În mecanismele biochimice de transmitere a semnalului şi activarea
- Acid sialic legat de lipide (LASA) sîn, pHimîn limfocitelor T intervin modificări ale concentraţiei plasmatice a ionilor
- trifucosil Lex, d isialil Lea de calciu :şi în metabolismul fosfolipidelor membranale, induse de cupla-
rea receptorului cu antigenul care duce la activarea protein kinazei C
(PKC). Sub acţiunea fosforilării proteinelor membranale apoi plasmatice
1. J\(uclnglicoproteine: prototipul acestui grup îl reprezintă antige- prin PKC celula exprimă gene implicate în proliferare (myc, fos etc.), se
nele de grup sanguin Lewis (Le), Thomson - Freidenreich (TF şi In), induce sinteza interleukinei 2 (IL 2) şi totodată exprimarea receptorului
Forsmann etc. Aceste antigene sunt exprimate pe suprafa)~a multor celule pentru IL 2 pe suprafaţa limfocitului. Declanşarea sintezei ADN şi a
epiteliale normale sau tumorale (40, 41, 42). proliferădi limfocitelor are loc numai după ce receptorul pentru IL 2
2. Glicoproteine oncofetale: alfa-fetoproteina (AFP) şi antigenul car- depăşeşte un anumit nivel, fapt care sugerează o componentă autocrină.
cinoembrionar (CEA). PKC are un rol dublu: după stimularea proliferării, proces care nece-
3. ilJte glicoprote]ne. sită prezenţa continuă a antigenului, urmează o fază de inhibiţie, rea-
4. GHeolipide: LASA (ac1d sialic legat de lipide), disialil Lea etc. lizată tot prin intermediul ionilor de calciu, care de data acPasta sunt
(31, 43). eliminaţi din celulă în urma activării de către PKC a Ca2 + transport
În procesul recunoaşterii antigenice intervin mai mulţi factori, care ATPazei şi a proteinelor schimbătoare de Na+ j 2+ (46).
pot favoriza sau diminua afinitatea legării cu receptorii, cum sunt:
1. densitatea antigenică: capacitatea de recunoaştere a limfocitului imun
şi a anticorpilor este direct dependentă de numărul şi acelaşi
anticorp care recunoaşte un anumit antigen la o densitate ridicată nu-l Recunoaşterea antigenului şi activarea limfocitelor este urmată de o
mai recunoaşte la valori reduse; {'.ascad'.l de fenomene nespecifice care mediază şi amplifică multe din
2. conformaţia spaţială a antigenului; mecanismele efectoare ale imunităţii. Răspunsul imun declanşat de con-
3. mascarea antigenului de grupe moleculare din vecinătate sau efec- tjadul cu antigenul este intensificat în continuare cu ajutorul unor me-
tul criptic, demonstrabil prin tratarea suprafeţei celulare cu proteaze şi diatori solubili sau citokine, secretaţi de celulele accesorii şi limfocite.
sialidaze. Aceste citokine sunt substanţe glicoproteice non-imunoglobulinice, care

\l.40 141
 Tabel VI. III (continuare)

au capacitatea de a modifica comportamentul şi modul de creştere al Clasa şi tipul Sinonini Celula de origine Acjimie biologică
celulelor constituente ale sistemului imun. Ele acţionează prin meca-
nisme asemănătoare hormonilor dar, spre deosebire de aceştia, sunt active
numai în zone strict limitate, de ordin microscopic:, şi foarte rar pot tfi Factor de necrozd tumo-
ralâ (TNF)
detectate în circulat;ia generală. Deoarece unii factori pot fi produşi de T~~F CI. caşectină macrofag/
mai multe linii celulare se preferă termenul de citokine fată de cel de monocit
limfokine sau monokine (47). ' TXF (3 limfotoxină limfocit T
Marea majoritate a citokinelor acţionează prin legarea cu un recep-
tor specific la suprafaţa celulei, după care semnalul este transmis prin
siste!_Ilul celui de al 2-lea mesager, prin intermediul AMP ciclic IP 3 etc. a) Inte:rferonul. După celula de origine există 3 dase de interferon
In rci;port cu modul lor de acţiune biologică, se disting 4 grupe prin- (IFN): alfa - produs de leucocite, beta - sintetizat de fibroblaşti şi
cipale de citokine: interferonul, interleukinele, factorii <de crestere he- gamma - produs de limfocitele T.
matopoietici şi factorul de necroză tumorală (tabel VI.III). ' IFN alfa şi beta au acelaşi receptor celular şi activează 2'5'-oligo-
adenilat sintetaza intracelulară care, prin degradarea ARNm, explică efec-
Tabel VI. III tul antiviral şi de inducere a diferenţierii celulare. De asemenea, iFN
Clasificarea citokinelor
alfa şi beta au efect citostatic şi de stimulare a celulelor NK şi T cito-
Clasa şi tipul Sinonim ICelula de origine Acţiune biologică
toxic (48, 49).
IFN gamma, cu receptor specific, are acţiune antiproliferativă şi
totodată este direct citotoxic prin diminuarea sintezei proteice. De ase-
Interferon ( IFN) antiviral menea, IFN gamma stimulează expresia moleculelor HLA clasa a II-a
IFN o: IFN leucocitar monocit/ diferentiere celulară pe suprafaţa monocitelor şi induce acţiunea citotoxică a macrofagelor
macrofag citostatic (50).
Factorii de creştere hematopoietică (factori de stimulare a colo-
IFN (3 IFN fibroblast fibroblast activare cel. NK ,5i Te niilor) (CSF - Colony StinnLlating Factors). Există 2 categorii de CSF
IFN y imun IFN limfocit T
(47):
citotoxic direct
citostatic - clasa I (GM-CSF şi IL 3): acţionează asupra stadiilor iniţiale ale
expresia Ag HI-1A el. celulelor precursoare, cu rol predominant în autoreplicare şi proliferare şi
aIIa activare macro- mai puţin specific unei anumite Unii celulare;
fag - clasa a II-a (G-CSF, lVI-CSF, Epo): acţionează asupra stadiilor
Factori de crestere mai avansate de maturare a precursorilor şi influenţează supravieţuirea
1

hematopoietici (CSF) pluripoietin CSF limfocit şi celulelor mature.

Clasa I c) Limfocitele T H au contribuţia cea mai importantă
- granulocit macrofag în producerea acestor mediatori, prin intermediul cărora îşi exercită
(GM-CSF)
Clasa alfa: influenţele regulatoare asupra l.mei multitudini de celule (fig. VI.2). Din
- granulocit (G-CSF') pluripoietin CSF fibroblast acest grup fac parte:
endoteliu - IL 1, cu subtipurile alfa şi beta, este mediatorul cu cel mai larg
- macrofag (M-CSF) CSF 1 fibroblast spectru de activitate biologică, care are două domenii principale de
endoteliu
eritropoietin (Epo) - rinichi
acţiune: inductor al diferenţierii sau al proliferării celulare. în cadrul
rolului de inductor al diferenţierii, IL 1 este un mediator al inflamaţiei
lnterleitkinele ( IL) care intervine în producerea febrei, eliberarea proteinelor de fază acută}
1 hem opoietin 1 macrofag activarea neutrofilelor, macrofagelor şi limfocitelor T'. Ca inductor al
fibroblast proliferării, IL 1 acţionează în sensul pregă1 tirii (preadivării) celulelor
limfocit T
2 factor de crestere 'l' limfocit T
pe care le sensibilizează în vederea unei stimulări ulterioare, acţionînd
3 hemopoietin '2 limfocit T sinergic cu CSF (51, 52).
multi CSF - IL 2; produsă de limfocitul T H ca răspuns la complexul molecu-·
4 factor 1 de stim. limfocit T lei clasa a II-a HLA - antigen, a fost considerată iniţial ca factor de
celule B
5 factor de dif. limfocit 'r creştere pentru limfocitele T dar, ulterior, s-au identificat numeroase
eozinofile alte aCtivităifi biologice. Sub acţiunea IL 2 sunt activate o multitudine de
6 factor 2 de stim. limfocit T celule care prezintă receptorul specific necesar, cum sunt: limfocitele
celnle B

143
142
 Ti moci t

Fu net# ia Functia
celulelor B ~ / 1
L - - - - / celulelor T
\ - ~~
IL o A IL 2 __.

ILS _ _ ) ll 1, Ence fa!in

)
IL1 I FN ((
~-CSF
~
Hematopoieza
\
.
Functia monocitelor

Fig. VI.2 - Rolul limfocitului T helper în secreţia citokinelor (după Galwani,

1988) (47).

~ n, Ts , Te şi limfocitele B. Sub acţiunea IL 2 celulele NK îşi lărgesc

sfera de activitate şi se transformă în celule LAK (Lymphokine-Activa-
ted Killer) (53, 54, 55, 56).
- IL 3 sau mulţi CSF stimulează proliferarea celulelor primordiale
ale seriilor eritrocitară, granulocitară, monocitară, eozinofilică şi megaca-
riocitară (57).
- IL 4 acţionează asupra proliferării şi diferenţierii limfocitelor
(fig. VI.3).
- IL 5 este un factor de creştere specific pentru eozinofile.
- IL 6 intervine în diferenţier,ea terminală a limfocitelor B şi astfel
stimulează producţia de anticorpi. Date experimentale recente sugerează
că IL 6 şi receptorul ei joacă un rol important în mecanismele autocrine
ale creşterii tumorale (58, 59),
Factorul de necroză tumoralaă Recunoscut iniţial datorită
proprietăţilor de creştere a permeabilităţii vasculare şi producerea unor

1l1 ll î ll 2
JL4 IL4 ll4
IL6

Activare Proliferare Diferenfiere

Fig. VI.3 - Intervenţia citokinelor în proliferarea şi diferenţierea
limfocitelor B.

19 Oncologie generală
necroze hemoragice, TNF este o proteină cu multiple roluri regulatoare
în funcţie de tipul de celule asupra cărora acţionează. TNF există sub 2
forme: TNF alfa, produs de macrofage, şi TNF beta, sau limfotoxin[t,
produs de limfocite. Datorită intervenţiei lui în patogeneza caşexiei, TNF
a fost cunoscut şi sub numele de caşectină. Datorită efectelor citostatice:;,
citotoxice, de favorizare a creşterii şi diferenţierii celulare, TNF este unul
dintre cei mai studiaţi modificatori ai răspunsului biologic în imuno-
terapie (60, 61, 62, 63).
Eliberarea diverselor citokine se face în etape succesive, rewltatul
fiind amplificarea şi intensificarea producerii, maturării şi activit[1ţii
funcţionale a celulelor participante la procesul imun (fig. VI. '1). Un
exemplu tipic este cascada irrterleukinelor prin care se eliberează IL 2
(fig. VI.5), factor esenţial pentru activarea tuturor mecanismelor citotoxice
cu excepţia celor mediate de macrofage şi granulocite (64, 65).
Amplificarea răspunsului imun este favorizată de marea mobili ta te
a limfocHelor. După activare, o anumită proporţie de limfocite T şi B
revin la aspectul lor iniţial de limfocite mici, corespunzător fazei G 0
ciclului celular. Aceste celule care nu se mai divid părăsesc
limfoide şi intră în circulaţia generală, constituind grupul limfocitelor
recirculante. Din circulatia sistemică limfocitele trec în tesuturi de unde
intră clin nou în gangllonii limfatici prin venula postcapilară a cărei
structură este în mod special adaptată acestui scop. Un limfocit poate
efectua acest circuit, adevărată funcţie de patrulare sau supraveghere,
pe dnrate îndelungate de timp (luni sau ani) şi orice nou contact cu
antigenul „memorizat" declanşează răspunsul imun, dar de data aceasta
mai rapid şi mai eficient.
Antigen - - - -
sau
lectine
ll 2 Tro.nsferin
Fig. V I.5 - Casca: la i:1Lrlcnkindur.
[J.46
Mecanismele efectoare ale
Organismul are la dispoziţie mai multe mecanisme de apărare împo-
triva apariţiei şi evoluţiei tumorilor maligne, care pot fi clasificate în
induse, sau antigen-speci~ice, şi naturale, sau celular..,mediate (tabel VI.IV)
(66).
Tabel VI. IV
l\'Ieeanismele efoetoare ale imunităţii
A. Imunitate inditsă, antigenspecifică:
1. I mitnitate 'Vtmorală :
a) activarea sistemului complement
b) citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp
(ADCC - Antibody-Depet.dent Cellular Cytotoxicity)
2. Limfocitul T citotoxic
B. Imitnitatea naturală, celular-medială:
1. Sistemul NK şi LAK
2. Celulele NC (Natural Cytotoxic)
3. Celulele ADK ( Antibody-Dependerd Killer)
4. Sistemul macrofagic
A. Mecanismele imune antigen-specifice au ca substrat acti-
varea sistemului complement şi citotoxicitatea celulară dependentă de
anticorpi, care constituie răspunsul umoral, şi un răspuns celular sus-
ţinut de limfocitul T citotoxic (67).
1. a) Imunitatea umorală este mediată de anticorpi, care prin cele
două regiuni Fab şi Fc determină legarea de antigen şi respectiv mobili-
zarea sistemelor de apărare. Simpla legare a imunoglobulinei de antigen,
cu formarea complexului antigen-anticorp, poate fi suficientă în multe
cazuri pentru protejarea organismului faţă de diferiţi agenţi străini sau
substanţe toxice, dar nu şi faţă de celule tumorale. Legarea antigenului
de anticorp prin activarea regiunii Fc declanşează însă alte mecanisme
mediate de celule care posedă receptori Fc sau activarea complementului
(68). Liza celulelor indusă de complement este principalul mecanism umo-
ral de citotoxicitate, care are multe analogii cu distrugerea celular-me-
diată. Complementul este un ansamblu de molecule prezente în ser care,
prin legarea de anticorpii fixaţi pe celulele „ţintă" recunoscute, deter-
mină activarea unui complex citolitic care produce liza lor (69).
Mecanismul celulare de ., , .....t-~ .......,.,,,„.,.;;
se realizează prin legarea
antico:ripilor, respectiv a imunoglobulinei G, de celula ţintă, avînd ca:
element efector o celulă mononucleară cu receptori Fc, numită generic
celulă K (Killer) (fig. VI.6). Termenul de celulă K este o definitie func-
ţională, deoarece dintre diferitele celule cu receptori Fc fac parte mono-
cite, macrofage, polimorfonucleare, celule T sau celule „nule", fără mar-
keri imunologici. Spre deosebire de celulele T citotoxice, celulele K pot fi
angajate numai într-o singură acţiune citotoxică (70).
2. Limfocitul T citotoxic: reacţiile imune induse, mediate de limfo-
citul T citotoxic (CTL), sunt caracterizate de gradul lor ridicat de speci-
 -------

celulă K \
\

' .... 'r;;;;;:)

r-- -- --- ., ,.
~ I

complexe imune
~
;;r
--<-Anticorp
[·Receptor Fc
Fig. V I.6 - Citotoxicitatea dependenEt de anticorpi (ADCC).

tficitate, natura lor timus-dependentă, memorie şi fenomenul de restricţie

impus de complexul HLA. Majoritatea CTL au fenotipul limfocitelor T
supresoare, dar ele constituie numai o parte din acestea, deşi nu s-au
identificat antigene de suprafaţă caracteristice numai pentru acest sub-
set. CTL acţionează specific asupra celulelor tumorale cu antigene pu-
ternice, dar rolul lor în supravegherea imună antitumorală este destul de
limitat.
Activarea CTL parcurg'2 mai multe etape (fig. VI. 7):
- activarea limfocitului T n prin contactul acestuia cu complexul Antigen
antigen - determinant HLA clasa a II-a prez;entat de celula APC; solubil
- secreţia de IL 2 de către Tn activat;
- IL 2 accentuează diferenţierea limfocitului T precitotoxic-, cce:-:l
ce constituie un al doilea semnal pentru activarea CTL. La rîndul
CTL trebuie să recunoască acum antigenul tumoral în asociere cu rnole- cetulă cetulo. Ts
culele HLA de data aceasta de clasa [.
- o.nhgen . turn oral V\freceptor· antigen n helper·
Parcurgerea acestor etape necesită un timp apreciabil şi chiar în
cazul unor antigene foarte puternice răspunsul CTL nu este detectabil o - clasn !ia„ M'-: C
()..
vv-r'~'.U:?µtor· n n G c1totoxică
decît după aproximativ o săptămînă (70). .6-c a I MHC -IL 2
B, Imunitatea sau citofoxicitatea naturală celular-medi2tă u-! L 2 receptor
Naturnl ('.eH-lHedlated Mecanismele celulare citotoxice
Fig. VI.7 - Mecanismul de acţiune al limfocitelor T citotoxice (CTL).
naturale includ o mare varietate de efectoare: celule natural-uci-
gaşe - Natumi Kiner), celule natural-citotoxice (NC), forme acti-
vate (sau mai diferen-ţiate) Clle acestor celule cum sunt celulele ucigaşe de structuri membranale, iar activitatea litică este independentă de timus
activate de limfokine (LAK - Lymphokine-Activuted Killer), celule K sau c0mplexul HLA. Sistemele citotoxice cele mai studiate sunt NK,
dependente de anticorpi, celule citotoxice din linia monocitară-macrofa­ LAK şi macrofagele.
gică şi granulocite (vezi tabelul VI.IV). Identificarea diferitelor populaţii ·"'~''"'""-" .... ._ NK reprezintă o populaţie heterogenă de celule limfoide
celulare este posibilă pe baza fenotipului membranei celulare, a răspun­ care au ::.:ctivitate citotoxică .spontană împotriva unei game Jargi de
sului la diverse citokine şi dezvoltării lor ontogenetice, dar există multe celule tumc:,rale sau celule infectate cu virus. Activarea celulelor NK
suprapuneri funcţionale sau fenotipice care sugerează că această diver- fa om este ~ediată de celulele LGL, care reprezintă cca 5-·10 % din
sitate să fie numai aparentă, ea reprezentînd răspunsul unor populaţii celulele monorucleare din sîngele periferic. Celulele NK cu origine în
celulare foarte apropiate ca natură dar în diferite stadii de maturare. măduva osoasă 2 ,l o distribuţie de organ caracteristică, cu activitatea cea
1

Imunitatea naturală este mai adecvată. asigurării supravegherii imu- mai puternică în singele periferic, apoi în ordine descrescîndă în splină,
nologice pentru că nefiind indusă şi acţionîncl imediat, chiar în primele ganglioni limfatici, wăduva osoasă şi este absentă în timus (71). Activi-
30 minute, fără perioadă de latenţă, recunoaşte un spectru foarte ]arg tatea lor este intensiîi~ată de interferon şi IL 2 dar şi de alte celule,

l148 149

2 recunoastere a celulelor autologe, eficacitatea mai mare asupra lmnlor
Fig. VI.8 - Activarea şi inhibiţia macrofagelor.
cum sunt granulocitele din sîngiele periferic, şi este inhibată de anumite
prostaglandine, ciclofosfamidă, estradiol etc. (fig. VI.8). De asemenea~
celulele NK contribuie la reglarea imunităţii celulare şi umorale speci-
fice, mediate de Hmfocitele T şi B (72, 73, 74).
Mecanismul citotoxic :se realizează prin intermediul mai multor tipuri
de molecule, dintre care perforina este cea mai importantă. Perforina,
conţinută în granulelP limfocitelor citolitice, prin inserarea în membrana
celulară produce un por prin care calciul pătrunde în celulă împreună
probabil cu alte substanţe citotoxice. Recunoaşterea celulei ţintă de către
celulele NK, de asemenea, nu este elucidată, deşi este incriminat recep~
torul pentru transferină, dar acesta este nespecific, fiind prezent pe toate
celulele în diviziune rap1dă, neoplazice sau normale (67). După rect,1~
noaşterea celulei, celula citotoxică îşi reorientează organitele celulare?
inclusiv granulele şi aparatul Golgi, şi, prin comunicările formate, elibe~
rează pe lîngă ionii de calciu o serie de enzime foarte active, cum sunt
tripsina şi elastaza, 'Care vor distruge celula 'ţintă. O altă ipoteză con~
sideră_ că citoliza celulei se produce în urma unei acţiuni direct asupra
nucleului care, lezat de substanţele eliberate de celula acti~
vea;;:ă o molecuE"J va autoliza celulei ori procesul de
apoptosis sau de nsinucidere indusă" (69, 75).
nivelul al celulelor NK şi frecvenţa metastazelor
o corelaţie în concordantă cu eficacitatea lor mai mare
asupra celulelor aflate în circulatie fată de cele din tesuturi
(76). Activitatea celulelor NK în ţesuturi compar~tiv cu sîngele periferic
este net inferioară în condiţii normale. în organele tumorale se observă
o prealabilă a concentraţiei de IL 2, după care activitatea celu~
lelor NK se ceea ce sugerează existenţa unei compartimen~
taliză.ri în datorită unor factori regulatori, stimulatori sau in..:.
hibitori, sau chlar modul de distribuţie şi circulaţie al celulelor
NK (77). , 1
lJ.50
Compartimentalizarea activităţii celulelor NK, ineficacitateC1 lor în
stadiile tumorale avansate cînd încl'trcătura neoplazică este mare,. s~~ba
tumoral~ limfoide decît asupra tumorilor solide sau dezvoltarea feno-
menului de rezistentă sunt cîteva carenţe ale acestui mecanism de apă­
rare care, oricît de ~.trăgător ar fi, este departe de ia fî infailibil şi are,
evident limitele lui (71, 74, 76).
2. Celulele LAK: interesul pentru această populaţie de ,celule efec-
toare datează doar de cîţiva ani, după comunicarea primelor rczult~te
terapeutice obţinute la Institutul Naţional de Cancer al Statelor Umte
(78).
Cultivarea limfocitelor din sîngcle periferic cu IL 2, în absenţa ori-
cărui antigien sau mitogen, duce la dezvoltarea unor celule cibotoxice
pentru celulele tumorale rezistente la acţiunea c~lulelor .NK. Aces.te cel~1le
ucigaşe induse de IL 2 au fost nurr:ite ce~ule KillAer~ aActivate de hmfok~n~
(:LAK - Lyrnphokine-Activated KiLLer) ş1 care pma m prezent nu pot fi
definite altfel decît prin această unică proprietate funcţiona1;:;i, P.re~~ff­
sorii ca si efectorii acestei populaţii celulare sunt foarte heterogern (N K,
CTL, mo'nocite ş.a.), alte două caracteristici com~me fiin.cl lipsa ~eno ~~~
nul-ui de restrictie impus de complexul HLA ş1 necesitatea st11nu,;:tr11 1
cu IL 2 (79). Studiile cu rezultate extrem ele pro1:1iţătoare pî~:ă <Jcum
sunt continuate de numeroase trialuri clinice, ale caror concluzn asupra
posibilităţilor de introducere în practica clinică de rutină a acesh.1.i nou
tip de tratament sunt aşteptate cu mult interes (80, 81).
3. Macrofagele: în rezistenţa antitumorală macrofagele au un rol
dublu: prin prelucrarea şi pre21entarea antigenului ir:_tervin în ~leclanşa­
rea reactiei imune şi totodată au rol efector, reprezentmd unul dmtre cele
mai efi~iente mecanisme citotoxice. Activitatea tumoricidă a macrofa-
gelor este dependentă de contactul direct cu celula ţintă, dar în acest
scop ele trebtiie să le recunoască şi ,să tie. activ~t: pent:u. a l~ distruge
în mod spontan. Macrofagele au o siaba c1totox1c1tate, hm!itata la cca o
treime din totalitatea monocitelor, dar, odată activate, ele devin popu--
latia celulară predominantă în infiltratele tumorale. Macrofagele sunt
activate de limfocitul TH prin factorul de activare (MAF - Macrophage
llctivating Factor) sau de o serie de produşi bacterieni sau sinteticî (vezi
VI.8).
l\ifodul în care macrofagele recunosc celula ţintă nu este elucidat,
dar este cert că ele sunt puternic atrase în focarele tumorale, unde pot
avea funcţii de inhibiţie şi distrugere tumorală, dar şi de favorizare a
evolui;iei şi progresiei tumora~e spre forme mai a~resive. Acum_ularea
macroîagelor în tumori se face m 4 foze, raportul celme tymorale / rnacro-
fao·e (T / M) fiind sugestiv pentru aceste aspecte, la pnma vedere 12ara-
do~ale. în prima fază, 'Coresp1.mzătoare leziunilor incipiente, cu doar c1teva
sute de celule macrofagele se acumulează liber în tumoră formînd o
reiactie inflam~torie, prezentă chiar şi în carcinoamele in situ cînd mem-
bran'a bazală este intactă. Într-o ~ doua fază, numărul de celule tumo--
rale creste dar nu şi al macrofa~elor, pentru ca după depăşirea unui
prag, vS:ri~bil îr>. funcţie d~ tipul tumorii ş! organism, în f?za de c~:ş­
tere e:;~ponenţială a tumoni, macrofagele sa s.e ~cum:-ileze mtr-un .rHn:
mai rapid, cu un raport T / M constant. O ultima faza este ca-ractenzata
151
 -------
de scăde~ea macrofagelor şi de creşterea în continuare a tumorii si
raportulm ~ / l\!~. Această ultimă fază este de obicei asociată cu dete~io­
rare.~ f1:ncţ10nala .a v~acrofagelo~, evidenţiată prin diferitele teste de in-:
vesbgaţ1ev a capac1taţ11 de fagoc1tare, de migrare, secretorii etc. Evolutia
temporala a mac:of~ge~or are un corespndent spaţial în faptul că mac~o­
fagele ni: sunt d1stnbi:1te .uniform în volumul tumoral, ele fiind concen-
trate ma1 mult I.a. i:en.fene. Această dinamică temporală şi spaţială co-
respu.nde competiţ1e1 dmtre macrofagele citotoxice şi diversii factori eli-
?eraţ1 de celulele tumorale pot suprima această funcţie şi î~ schimb pot
ii:duce ma~ro~agele s.ă susţină sui:ravieţui7ea şi dezvoltar~a tumorii prin
1
diverse a~ţm~1! ~a s~1mularea angmgeneze1, eliberarea de factori de cres-
tere sau m.h1b1~ia raspunsului celorlalte celule imun-competente, ca de
e:x<emplu prm eliberarea de prostaglandine (vezi fig. VI.8).
O caracteristică importantă a dtotoxicităţii mediate de macrofage este
aibsen5av fenomenului de rezistenţă, dar susţinerea activitătii citotoxice
~eces1ta .un aport continuu de celule monocitare în focar' ceea ce
tmlp limitează eficacitatea şi a acestui mecanism de rezisten'tă antitumo-
rala (82). ' in cancer (85). Pînă în prezent a fost imposibil să se definească cu certi-
intre „seif" şi „non-seif"
In co?diţii normale, .re~cţiHe ~mune ~aţă de structurile aurtologe sunt
foart: strict controlate ŞI mc10data nu a3ung la intensitatea oelor obser-
va~e 1n transpl~ntele de org~ne .sa1:1 !ransfuzii de sînge incompatibil. To~
tahtatea mecamsmelor care 1mp1ed1ca autoagresiunea definesc fenomenu T
d~ „toleranţă imunologică" şi asigură dezvoltarea normală a organismu~
lm (13).
In primele etape ale diferenţierii, 'limfocitele T si B care au luat con-
tact cu diverşi antigeni proprii sunt împiedicate să reactioneze si devin
r~fractare la stimuli declanşatori ulterior, stare functională numită aner~
g1e clonală" (83). ' "
In '?Cest l_?ro~eis un rol iU:porta.nt revine limfocitelor T supresoare
car~ ~cţ10neaza direct asupra hmfoc1telor T H sau a limfocitelor B. Este
.pos1b1l, de asemenea, ca antigenele proprii să fie prezentate în mod
1i:adecvat. d~clanş~rii răspunsului imun, adică în absenţa moleculelor
~i~t~mulm H.u~'. ş.1 astfel nu pot. fi recunoscute de limfocitele TH pentru
imţ1erea reacţ1e1 imune (84). Existenţa unor factori supresori asemănă­
ton celor existenţi în perioada gravidităţii, este o altă ipot~ză pentru_
care se acumUJlează şi date experimentale (129).
Reglarea răspunsului imun
Principalvul c:gent regylator al mecanismelor imune este însusi anti-
gern~L Pe n;a.sura c~ antigenul este catabolizat sau neutralizat d~ anti-
~orp1, n:-ii::ia1 1m~noc1te cu r~'?eptori d~ m_,are vafinitate pot să-l identifice,
1:i cond.1ţule unei :m:cent:aJn 1Il contmua scadere. Răspunsul imun ini~
ţial ??hclon~l se hm1teaza m cursul evoluţiei 1a cîteva clone dominante
specif~ce. a:rtigenu~ui r~sI?ectiv. In acest proces: anticorpii au rol de
~ack m.h1b1tor, J?rm ehmmarea antigenului, sau pot acţiona direct asupra
imunoc1telor, prm complexele antigen-anticorp.
152
In afara antigenului şi a anticorpilor, în reglarea răspunsului imun
intervin numeroşi alţi factori, cum sunt complexul HLA, limfokinele,
limfocitele T etc., ale căror anomalii de s,tructură sau funcţie pot perturba
intregul mecanism.
Datele recente asupra formării receptorilor limfocitelor T şi B aduc
discuţie impor.tain-ţa acestor structuri în reglarea răspunsului imun.
Fiecare din aceşti receptori are forma lui particulară şi prin aceasta
corespunde unor anumiţi epitopi, fiecare situs sau zonă de cuplar'e con-
stituind un antigen unic. Această proprietate a regiunilor variabile (V)
ale receptorilor este numită „idiotip", fiecare idiotip fiind un imun@gen
potenţial. Dacă faţă de un astfel de idiotip se iniţiază o reacţie imună,
rezultă un anticorp antiidiotip sau o celulă T citotoxică antiidiotip. Dacă
se induce toleranţa, poate rezulta o populaţie de celule T supresoare anti-
(13).
Importanţa reală a acestor interacţiuni idiotip-antiidiotip nu se cu-
noaşte încă, dar es·te posibil ca acest meoanism să joace un rol important
tudine un antigen canceros strkt specific, fără ,corespondent în ţesutu­
rile normale, adulte sau embrionare, dar ceea ce distinge o celulă tumo-
rală de una normală este concentraţia mult mai mare ele situsuri anti-
genice pe suprafaţa celulară în primul caz. Răspunsul imun în aceste
('azuri poate fi iniţiat cînd un prim anticorp scapă de sub acţiunea
supresoare a unui al doilea anticorp şi astfel se declanşează o reacţie
idiotipică cu răspunsul bolnavului faţă de propria lui turnară. Rezul-
tatele tardive obţinute, la cîteva luni după administrare de anticorpi
monoclonali, ceea ce exclude o posibilă acţiune directă, pot fi explicate
acest mecanism (30).
MECANISME DE EVAZIUNE A CANCER.
PROGNOSTICĂ ŞI A STATUSULUI
Sistemul imun constituie o structură funcţională extrem de bine
organizată, capabilă să facă faţă solicitărilor ce] or mai diverse, dar care
totuşi nu întotdeauna reuşeşte să protejeze or:ganismul împoitriva apari-
ţiei tumorilor maligne. Numeroase date clinice şi experimentale atestă
existenta reactiilor imune antitumorale, dar forma de manHestare si
intensit~tea lo~ prezintă variaţii extreme în cursul evoluţiei bolii sa~
de la un bolnav la altul, ceea ce face foarte dificilă aprecierea adevă­
ratei ]or semnificaţii. Lipsa de eficacitate a mecanismelor de apărare
poate fi consecinţa unor deficienţe imune congenitale sau dobîndite (post-
infecţioase, postterapeutice etc.) sau tumora însăşi, ·care se adaptează con-
strîngerilor impuse de organism ori presiunilor terapeutice, poate induce
stare de toleranţă care să-i permită supravieţuirea (86).
In stadiile incipiente, apariţia şi dezvoltarea primelor celule tumo-
rale este explicată în primul rînd printr~o recunoaştere deficitară a anti-
g.enelor tumorale de către celulele specializate. In general, antigenele tu-
morale sunt puţin imunogene, fiind slab exprimate şi foarte hetero-
153
 sens şi atrage atenţia asupra existenţei unui micromediu tumoral specific
gene" Li?sa unoŢ antige::ie strict specifice tumorilor corn lică rocesul d care poate condiţiona funcţia ·celulelor imuncompetente ale gazdei (91).
recu.:1uaştere1 p~11:1 .n~ces1tatea diferenţierii între self si ~on-s~f ceea cee
0

Celulele TIL corespund unui grup heterogen format din mai multe
pentru o ,ce im·~ial tra f
. _ ula
„ ~ , . Ir , ns ormaLa poate f i un aspect
;_v ' foarte subtil.' Un subpopulaţii celulare, care se localizează electiv în diferitele regiuni ale
ro 1 imponanl, I ev1ne in a~este cazuri complexului HI A · , d' ·
.L

,
molPculel ·· d 1 . 1 I · im Iminuar ea tumorii. Populaţia majoritară este formată din limfocite T şi mai puţin
„1:,_ e. c ase. e ŞI a .II-a impied1ca recunoaşterea celulelor tumo-
A • • V _,
1
- ,
limfocite B sau celule NK Limfocitele Ts şi TH au fost identificate în
(
rla31~) cle1 CclLl e hmfocrtele T ş1 astfel răspunsul imun nu poate fi dedansat
n c:.=mcerul rectal
1u 1.· PLA . .s-a d""mo
c ns't ra t ca d'im1nuarea
V · · · complo
expreC'.1e1 ' proporţii aproximativ egale :în stroma peritumorală, dar nu -:?i în paren-
chim unde predomină celulele Ts . Infiltratele limfocitare din stroma şi
~~ ~~ -..l , ' preze~i.tă la cca 30 % din cazuri, este icorelată cu lI~sa difere;=
P---rn '?I cu potenţialul crescut de metastazare. parenchimul tumoral nu corespund valorilor cantitative şi calitative ale
limfocitelor din sîngele periferic şi nu au putut fi corelate cu reactivi-
Sub p~·esiunea exercitată de sistemul imun celulele tumorale îs,i pot tatea lor sau tipul histologic. Celulele TIL au fost corelate cu încăr­
masca't stru:::turile
f antigenice membr':in''l·o
(..' c, '- "'au' s1' 1e expnn1a
. . V c
numai ln
>J cătura tumoralii, fiind cu atît mai frecvente cu cît aceasta a fost mai
al1ulmtv1 e a~e. ale ciclului celu_lar, proces cunoscut ca modulare antI'gem'ca~ redusă (89, 92). Tratmea celulelor TIL cu IL 2 duce la activanea. lor la
o a a evplin t' 'b'r . c
(87). .... "a ,Ie pos1 I a pentru lipsa de declanşare a rc'ispunsului imu~ un nivel mult mai ridicat decît al celu1elor LAK, ceea ce le-a ~mpus
ca un 'Sistem de celule efectoare foarte eficace, cu prime rezultate tera-
.._. .~lte mecanisme posibile ele evaziune a rezistentei imune în Jrim I peutice extrem de promiţătoare. O condiţie a activării lor este tratamen-
s~adn de dezvoltare sunt cre5terea tumorii în zone p'riv1'le i· "'Le .1 e :e tul prealabil al bolnavului cu ciclofosfamidă, fapt explicabil prin acţiunea
bile celulel , · . · g L , macces1-0

pu . . m, ll~mn-competente, sau imposibilitatea declans~lrii unui răs-
ns imun cir:· celulele t:-imorale sunt în număr mic, r~soectiv f~n~-
menul ~e „furişare" (sneaking through). Ambele mecanisme ~Jot f' 1'
:a{1el prm partic:-ilarităţile neova::>cularizaţiei tumorale :care: ~orm~t~XI~~~
c~ ~1 1e ale gazdei, e~t.e recunoscută eronat ca self şi celulele tumorale cu
~:~t1Îenele l„or. specifice se dezvoltă nestingherit înapoia unui perete de
'- u e 1en~1oLeha:e ~~rmale care nu este străbătut de limfocite (88).
,_ O~iata consht~n.ta, tm:nora. intervine activ pentru inducerea unei tolP-
:an.~e imune. spec1fice prm eliberarea unei multituldini d f ·t ,· . ...~
-,on, pro'.:lu~1 de celulele tumorale sau chiar de celule pe ac .?11 s~p.c.e­
mului Actiu t f . ropn1 organ.1~-
't 1 ·~ . n.ea ace: or ~ctor~ supresori se exercită ·selectiv asupra dif~-
[1 te or" mecam :;me c1totoxice ŞI celule efectoare, cu diferente ÎrrÎ~ortante
n re renomenele care au loc la nivelul tumorii · ' l •
limfatici regionali sau în circulaţia ,sanguină. pnmare, gangho1111or
Rezultatele n;ultc~_r studii asupra competenţei imune sistemice efec-
f::i~e.t"l?~„ prolb~ dm smgele periferic au demonstrat diverse deficite ale
ticuf1sf ·~:vil~~ are s.~u um.o~ale, dar fără a putea fi corelate cu prognos-
tvt" '. t . , a bolu. Defic1~nţa acestor studii care se adresează imun.1-
~ .n si.s e~1ce este faptul ca nu oferă informatii asu · c·
direct Implicate în controlul tumoral local si ni~i asupf:~:nec~~1 )me.lor
se: d~sfăşoară în :11icrome~iu~ tum.o:al. Introducerea în pradi~~e!e a:ti~~~~
pilm m.~noclonah a permis Identificarea şi cuantificarea diferitelor sub-
popu!aţn celulare pr.'ezente la nivelul tumorii si la interfata tum
gazda, care caracterizează mult mai fi:del reactiile imune ~ntitumor~1 l
ale gazdei .decît ~iferitele determinări din sîngeie periferic (Sg). - or a e
Tumorile solide umane sunt frecvent sediul unor infiltrate de l' l
mononucleare, numite generic limfocite care infiltrează tun ce L1_ e
citostaticului asupra e~ementelor supresive tumorale (86, 93, 94).
Un alt aspect care trebure menţionat este faptul că efectul IL 2
pentru TIL recoltate din metastaze este mai puţin exprimat decît pentru
cele din tumora primară, ceea ce sugerează că celulele metastatice exer-
citt:1 un efect supresor mai puternic decît tumora primară, în concordanţă
cu fenomenul de progresie tumorală (91).
Diversele teste de explorare a imunităţii umorale .şi celulare efec-
tuate pe probe recoltate din sîngele periferic au dat rezultate din C€le
difor1te, mai ales în stadiile de debut, cînd volumul tumoral nu este
important. În stadiile avansate, cu încărcătură tumorală importantă, se
constată o deteriorare progresivă care poate interesa toţi parametrii
imunităţii.
• ,
Imunitatea celular-mediată este investigată prin testele cutanate de
hipersensibilitate întîrziată la diverse antigene (candida, tuberculină, strep-
todornaz[1, stn~ptokinază) sau dinitroclorbenzen (DNCB) testul de trans-
formare blastică sub acţiunea diverşilor mitogeni [fitohernaglutinină
{PHA), concanavalina A (con A), Pokeweecl Mitoqen (PWM)] sau reacţia
limfocitură mixtă (MLR - Mixed Lymphocyte Reaction) care măsoară
;- răspunsul blastic al limfocitelor faţă de limfocite heterologe sau extract
tumoral autolog. Nici unul din aceste teste nu a dat rezultate conclu-
dente şi reproductibile, corelabile cu prognosticul bolnavului (95, 96, 97).
Determinarea diferitelor subpopulaţii de limfocite T relevă în gene-
.v _
ral semnific:aţia prognostică nefavorabilă a unui nivel preterapeutic ridicat
de celule Ts ca şi creşterea progresivă a raportului T 1'1/T s, o caracte-
ristică de altfel a stadiilor avansate (98). În acelaşi sens sunt şi datele
referitoare la sistemul NK, pentru care valorile scăzute sunt corela.te
cu un prognostic rezervat pentru multe tipuri tumorale (99 100). 1

Tu;:~or Infi}!rating ALymphocytes) (90). Rolul acestor celule T}Z~/;!~0tia Explorarea imunităţii umorale prin determinarea cantitativă a imu-
noglobulinelor, producţia de anticorpi în urma unor diverse stimulări
an l umora ~ este r.ncă neclar, deoarece, deşi prezenta lor denotă' e~is­ antigenice, transformarea. blastică după stimulare cu mitogeni etc., de
te~la . un~r mteracţmni specifice cu turn ora, ci totoxi~itatea lor d~tern-.i asemenea, nu a dat r·ezultate concludente (95, 96).
na .a zn vztro este redusă, fenomen care nu poate fi explicat decît rir1-:: -
acţmne supresoare exercitată de turn oră Anihilare f lp. , ·.L-o Faptul că toate aceste investigaţii se pozitivează pe măsura creşterii
administrare de IL 2 IL 1 · a enomenu Ul prin încărcăturii tumorale sugerează intervenţia unor mecanisme supresive
· , - sau TNF este un argument puternic în acest
154 155

mediate de factori . 1umorali
. A eliberaţi de tumoră si/sau
. de celule supre-
soare ~1e organ~smu UL c;:estea pot fi limfocitele T care acţionează asupra
rnecamsmelor imui:e antitumorale specifice şi macrofagele care au un1
rol supresor nespecific.
Tumora îşi exercită influenţa supresoare prin diverse mecanisme
cum „sunt pr?ducere? în exces de antigene tumorale care blochează anti~
cor:pn sau prm exfolierea antigenelor la contactul cu anticorpii (88). Unele
antigene tumorale, cum este antigenul oarcinoembrionar (CEA) pot »
1. a d'irec t activarea
h'b . limfocitelor, care se realizează prin lipsa' de ex-
i„1-
pn~are ~ r:ceptorului pentru IL 2 (101). Complexele antigen-anticorp
a~ţ10neaza. :ş1 el;= ca un factor de blocare a răspunsului imun, nivelul -lor
circ\1lant. fund m general corelat, cu volumul tumoral si severitatea progr-
noshculu1 (102, 103, 104). · concentra în focare izolate şi separate de acestea. Cînd metastazele gan-
Efectul supresor al limfocitelor Ts este cunoscut, dar persistă multe
:iecunoscute a~upra mecanismelor intime de activare în cancer. Un
important .re;me macrofagelor care pot acţiona fie printr-un deficit de
IL 1, supnmmd astfel o primă ,etapă în pro0esul de activare a limfo"-l-
telor ! n (107), fie printr-un exces de prostaglandine PGE 2 (108, 109~1.
Inde~art~r~a celulelor. mononu~leare aderente, în majoritate monocite~
sau adm1mstrarea de mdometacm, care inhibă sinteza PGE.) sînt urmat
de resta~lrarea capacităţii de răspuns imun. Determinarea -~oncomitent:
la a~elaş1 boln~v a nivelului PGE 2 şi TNF, ambele produse de monocite
arata o corelaţie inversă, mai ales în stadiile avansate de cancere vezical~
(110). P~~stl!glandinele care .Jmpreună cu leucotrienele fac parte din ma-
rea f~m1he a eic~sanoizilor, dnivaţi oxigenaţi ai acizilor graşi esenţiali.
pot. fi p~oduse ş1 de alte celule capabile să utilizeze calea mietabolic-:
a. c1cl?ox1g.ena~ei. şi,. resp~ctiv, lipoxigenazei (111, 112). Utilizarea diver~
ş~lor i~h1bitor~ a1 c~c!~ox1genazei (diclofenac Na - Voltaren, indometa-
-cm, acid ~~etil sahcillc) restaurează reactivarea imună şi, în prezent~
?unt folos1ţ1. cu rezultate promiţătoare în cursul diverselor tratamems
imunosupresive pentru contracararea efectului supresiv al prostaalandi-
nelor naturale (113). b
ROLUL GANGLIONILOR LIMFATICI REGIONALI (GLR)
IMUNITATEA ANTITUMORALĂ
Reacţiile imune care se desfăşoară în GLR la un bolnav oncologic
sunt de o fo~rte :1-i__a~~ diversitate, dar semnificaţia lor, ca şi pentru alte
aspecte ale ~mum~aţn tu1:1orale, rămîne controversată. Mult timp GLR
au .fosvt Acons1deraţ1 ca avmd un rol preponderent mecanic de filtru 1si
b~r.1era. m calea diseminării .celulelor tumorale. Acestei co~cepţii mec~~
V
~1~iste 1-a ~uat locul c?ncepţia actuala, care atribuie ganglionilor limfa-
tic: un rol Imunologic important în iniţierea şi desfăşurarea reactiilor de
aparare ale organismului. · tatic cresc limfocitele T s care, de asemenea, sunt foarte frecvente m
A?i:::ectul„ histologic al GLR prezintă variaţii importante în cursul
evoluţ1e1 ~oln. Prima reacţie observată este histiocitoza sinusală care
foa_rte Cl~rmd s.e asociază cu apariţia celulelor dendritice în zona inter-
1
f?l:culara. Prol:ferarea macrofagelor foliculare este urmată apoi de o ac-
tivitate marcata, dar mai puţin specifică a centrilor germinali.
156
Celulele tumorale pot tranzita cu relativă uşurinţă prii: GLR şi nu-
meroase date experimentale arată prezenţa lor în limfaticele ~feren~e
chiar în primele minute după inoculare. Pasajul ganglionilor deprnde ae
imunogenicitatea celuleloAr tumorale,_ GL~ ţi~:1d o barieră ma~ mult ~m:c­
tională dedt mecanică m calea disemmarn lor. Celulele nnunogemce
declanşează proliferarea limfocitelor T, cu activ~rea subpopulaţ~e~ ~elt~­
lelor T citotoxice, care pot fi eliberiate din GLR. In cursul evoll:ţ1e1, ms?,
tumora exercită o acţiune supresoare asupra GLR, care permite stab1-
lirea focarelor metastatice şi dezvoltarea lor pînă la înlocuirea completă
a parenchimului ganglionar (114). . . .. . .
Studiul subpopulaţiilor limfocitare dm ganglionu metastatici au ara-
V
tat că monocitele care sunt majoritare şi limfocitele T sunt în contact
direct cu celulele tumorale, în timp ce limfocitele B au tendinţa de a se
glionare sunt prezente, limfooitele T s sunt în ~ene~a~ crescute ~ar lirr:~o­
citele T n, B şi NK sunt scăzute (115, 116), ca ş1 activitatea lor, m special
a celulelor NK comparativ cu ganglionii indemni (117).
In raport ~u prezentai sau absenţa proliferărilor limfocitare în GLR,
se disting 4 aspecte histologice (118): . .
1. predominanţă Hmfocitică, caracterizată prin proliferare~ hmfoc1-
telor T din zonele paracorticale timo-dependente, cu prognostic favora-
2. predominanţa centrilor germinali: hipertrofia zonelor c~rticale :şi
bil;
medulare ale ganglionului, zone burso-dependente, cu prognostic favora-
bil, dar mai puţin decît primul aspect; . .
3. ganglion limfatic nestimulat, fără semne de rea~ţ1e, cu pro,~nost:c
foarte rezervat deoarece indică un on~anism incapabil sa recunoasca anh-
genele tumorale şi să declanşeze reacţia imună de apărare; .
4. depleUe limfocitară. coresounzRtor celui mai rezervat pro~·noshc,
indică o ep{iizare a capacităţii funcţionale a ganglionului, respectiv a
organismului care este copleşit de î~cărc~tl~ra tu:nor_?:lă. . V
Aspeotul histologic de predommanta hmfoc1tara g,anghm;ara este cel
mai semnificativ element de prognostic, care este totodata corelat cu
stadii incipi ente de boală şi forme histologi~e dif~renţiate .<199). s:m-
nWcatia oro0nostică a diferitelor aspecte h15toloig1ce permite cons1:le-
1
rarea · GLR c~ indtcator al reactivităţii imune a organismului, care m-
găduie sau nu dezvoltarea m~tastaz:Ior nu numai în aceste structuri
anatomice dar si în restul orgamsmulm.
Identificar~a imor subpopulaţii limfocitiare cu activităţi di.ferite în
tumora primară. GLR sau sîngele periferic corespunde compartimen-
talizării -sistemului imun, cu condiţionarea reacţiilor imune de specificul
conditiilor anatomice şi functionale locale. Sînge le periferic este astfel
caracterizat de o activitate ridicată a celulelor NK şi LAK, spre deose-
bire de GLR unde celulele NK sunt reduse dar predomină limfocitele
B si T H care stimulează producerea de anticorpi ~i IL 2. ln GLR meta~­
infiltratele limfodtare tumorale (TIL~ (tabel VI.V). Lipsa de corelaţie cu
stadiul bolU sau tipul histologic sugerează caracterul individual al aces-
tor variaţii care exprimă raportul tumoră-gazdă propriu fiecărui bol-
nav (120).
157
 Tabel VI. V
.l.·olul lor cel mai important este în monitorizarea evoluţiei, profilul imu-
Funcţiile :imune ale şisîngelui
GLR) inf'lt tperiferic
l I' . ' gangrwmlor
(SP) · limfatici regionali nologic de moment avîncl .o semnificaţie prognostică şi terapeutică re-
( I ra e or imfomtare tumorale (TU.)*

du5~1 (95, 96).

- In lumina cunoştinţelor actuale, este greu de precizat secvel1.ţa pro-
GLR ceselor în imunosupresie: cancerul este cauza directă sau deficienţele imu-
Test SP TIL ne sînt cele care îi favorizează apariţia. Cele două aspecte sunt probabil
M-
I ]\I[+ intricate şi evoluţia bolii este proprie fiecărui individ care răspunde
mai mult sau mai puţin eficient! în funcţie de capacitatea funcţională
Activitate NK bună slabă slabă slabă imună a momentului respectiv. Multe aspecte ale imunită,~ii antitumorale
(
Creşterea activităţii rămîn în continuare să fie elucidate pentru a şti cum să mobilizăm cu
NK
Activitate LAK
bună moderată slab-moderată slab-moderată
mai m'c.~ltă eficienţă reacţiile naturale de apărare a]:e organismului împo-
- linii celulare bună moderată moderată slab- triva propriei tumori.
bună mocleraHi
- celule tumorale
autologe modetată slab-moderată slab-moderată slab-moderată BIBLIOGRAFIE
Transformare blastică bună bună moderată moderată
bună bună
Producţie de IL 2 slabă bună moderată slab-moderată
1. F AVROT HC, PHILIP T, COZA C, LENOIR G - Defidt immunitaire et

2. ST ARZL TE, PORTER KA, TW ATSUKI S şi coilab. -

Subpopulaţii limfoci- TH/Ts = 2,1, TH/Ts = 2,4, TH/Ts = 1,5, TH/T 8 = 0,8, cancer, Pediatrie, 1989, 44, 11-18.
tare multe celule multe celule multe celule multe celule Reversibility of
NK B, puţine NK TH, puţine NK lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cycfosporin
Ts
;teroidthenapy, Lancet, 1984, 583-587.
-
.~. BURGESS C - Stress aind cancer, Oanceir Surv., 1987, 6, 403-416.
Nakamura Şt colab„ 1988 (120).
4. KENNEDY S, KIECOLT-GLASER JK, GLASER R - Immunological conse-
quences of acute and chronic stressor: mediating role of interpersonal relation-
ships, Br. J. Med. Psychol., 1988, 61, 77-85.
5. BURNET FM - Cellular immunology, Cambridge University Pre.ss, Melbourne,
Diferitele tratamente aplicate boln 1 . .
poz~tiv sau negativ acest raport tumoră av1~~~ă o~col~gi?v pot influe.nţa 6.1969.
toxic tumoral util există si pos'bTt t
DONAT H, SCHILLER S - AktueHe aspekte der TUJmorimmunologic, Zent.
. g. · e lmga efectul cito-
n.<>~upresiv al iradierii sa,; chi-rr:io\~r~;i~i u~ui e~ct n~favor:<>bil sau imu- 7. GHILEZAN N - Proliferările limforeticulare maligne, în Fiziologia şi fizio-
bl. Gynakol., 1986, 108, 1153-1163.
patologi1a hemodinami:cii; sistemrul s,~nguin, 'fleodorescu-EX'arcu I (red.), p. 695-
c1fice ca transfuziile sanguine aneste . ·1' ar c. iar şi. tratamente nespe-
ti~ală ?.ot a."ea acţ.iuni supres~are
(12z;: ~2~~ul~;m!f~~ IÎ1~rv~~j')·e ~~3rur- 708, Edit. Medicală, Bucureşti, 1984.
8. BANDER HH, KLOTZ LM - Monoclonal antibodies and tumor antigens, în
:mem11~e şi caşexia bolnavilor sunt alte cauze '.de . ' :J, ""' . • i . .,pro- Urologic oncology, Graham SD ('red.), p. 1-22, Raven Press, New York, 1986.
virstele inaintate. imunosupresie, ca şi 9. MANGAN KF - T-cell-mediiated sup1'ession of hematopoiesis, New Eing1. J.
Med., 1985, 312, 306-307.
Consecinţele imunosupr,esiei sunt inf e r ·1 · · 10. LLOYD KO, 0LD LJ - Human monoclona'l antibodies to glyco[ipids and
Pneumocystis carinii stafilococ cand'd l c ,11 e m~ercur~nte, m speoal cu
A •

other carbohydrate antigens: dissection of the hwnoria1 immune response in can-

unui al ~~ilea cancer' (127, 128).' ' a, ierpes virusuri etc., sau apari(ia ceif patients, Canceif Res., 1989, 49, 3 445-3 451.
11. IUIS - WHO Nomenclature Suhcommittee: Announcement, J. Immunol., 1985,
navif~~~i~nţ:l~ dimu:i-e, cantitative şi calitative, sunt frecvente la bol-
0 ogic1, . ar m prezent nu există teste de . 12.134, 659-660. RS, GOLDSTEIN AL, SZTEIN MB - Immune suppression: thera-
SCHULOF
t• f . -,
exacte şi reproductibile care să ofere infor „ i:ives iga ,ie suficient de peutic alternatives, în Principles of cancer biother:apy, Oldham RK (red.), p.
şi tratamentul
. bolnavilor
. încît să 3·uQtificem!pţil~ or pe prog~osticul
icarea plentru
utile scara lar0'ă 93-162, Raven P·ress, New York, 1987.
u ·.
13. NOSSAL GJV - The baisic comiponents of the immune system, New Engl.
· ~ a d'f
0

DetIenararea
·d progresiva ·
1 entelor teste imune în cursul evol if .·
ca~cere or , e sm, colon şi rect sau pulmo , J. Med., 1987, 316, 1 320-1 325.
A

. L ,iei 14. HAMILOS DL - Immunocompetent dendritic cells, Yearb. Immunol., 1988, 3,

Ion alterate încă în stiaidiile incipiente al naft' ca şi prezenţa unor va-
ORL refl tv d' . e a or cancere cum sunt cele 89-118.
ec a .' inam.ica raportului tumoră-gazdă cu depăsirea
15. ROMERDAHL CA, KRIPKE ML - Adv.ances in the immunobiology of iihe
. t '. . · skin. Implications for cutaneous malignancies, Cancer Metast. Rev., 1986, 5,
t en ei imune si cresterea pr g . rez1s-
tră, raportul deficitar d I o :f'siva a ~olumului tumoral sau, din con-
V c ' ,

167-178.
' · e a mceput sa favorizeze T · · 16. BRANDTZAEG P Mucosal immunology with special reference to specific
Caracterizarea. statusului imu 1 .b I .a pan ,ia neoplaziei. immune clcfence of the upper respkatory tract, ORL (Basel), 1988, 50, 225-
necesită determinări multipl~1. ad ~mu~. ~ ~av. oncologic, pentru a fi utilă,
celulare si umorale dacă e t' a I e.~~le I i e.ntelor aspecte ale inrnnitc'.iţii 235.
17. BULLARD DE, GILLESPIE GY, MAHALEY S, BIGNER DD - Immunobio-
şi în cir~ulaţia sist~mică, c1~ ~;~~~i:ea ~o~i~~~~m·ti.tc11?o!ii
a, in tI_Jrimadre, GLH
imp, eoarece
logy oi human gliomas, Semin. Oncol., 1986, 13, 94-109.
18. BA TCHELOR JR - Le role de la genetique dans l'auto. . immunite, Tdangel,
1985, 25, 79-86.
158
159
 ...
45. BERZOFSKY JA, SERCARZ EE - Workshop summary: antig~n processing
and presenbation, în The T-cell receptor, p. 327-329, A-lan R. L 11:ss Inc., New
19. CHAPLIN DD, KEMP ME - The major histocompatibHity complex and
auto-immunity, Yearb. Immunol., 1988, 3, 179-198. York, 1988. .
46. NISHIZUKA Y - Studies and prospectives of the protem mase
. · k' . c f am1
. ·1
Y
20. MONACO AP - Development of cliniaal immunosuppression for orgian trans-
plantation, Jpn. J. Surg., 1988, 18, 119-130. for ceH regulation, Oancerr, 1989, 63_, 1 8~2-1 903. . . .
4 7. GAL V ANI D W - Cytokines: b'101og1oa l funchon and clmwal use, J. R. Coll.
1

21. POBER JS - Cytokine-metasted activation of vascular endothelium, Am. J.

Pathol., 1988, 133, 426-435.
22. OHNO S - The ancestor of thie adaptive immune system was tl.ie CAM system
" for organogenesis, Exp. Clin. J.immunogenet., 1987, 4, 181-192.
'"'3·. SHARP JG, CROUSE DA, PURTILO DI - Ontogeny and regulation oif the
1mmune system, Arch. Pathol. Lab. Med., 1987, 111, 1106-1113.
24. MILLER RG - Immunology reliated to qaincer, în The bas.ic science of onco-
1_ logy, Tannock IF, Hill RP (red.), p. 223-233, Pergamon Press, New York, 1987.
'- CEROTTINI JC - Lymphocytes: donnees recentes, Schweiz. med. Vvochenschr.
HJ87, 117, 1 061-1 065.
tG. SHARPE AM, FIELDS BN - Pf}thogenesis of viral infections. Basic con-
cepts derived from the reovirus model, New Engl. J. Med., 1985, 312, 486-
497.
27. BROWN SL, MORRISON SL - Regulation of the production of .secretory and
membrane immunoglobulin during lymphocyte development, Clin. Immunol.
Immunopathol„ 1989, 50, 155-170.
28. I;IEDRICK SM, ENGEL I, MC.ELLIGOTT DL şi coJtafb. - Selection of amino-
acid .sequences in the beta chain of the T-cell antigen receptor Science 1988
239, 1 541-1 544. , '
29. C.H.IRIS:UŢĂ I, CRIŞAN M - Imunologia tumorilor maligne, în Oancemlo,gie,
Ctuncuţa I (red.), val. I, p. 594-682, Edit. Medic1a:lă, Bucuresti, 1984.
30. KOPROVSKI H - SignWance of anti-idiotype antibodies in oancer patients
Monogr. AHerg., 1987, 22, 180-183.
31. HAKOMORI SI - Tumor associated glycolipid antigens tfileir metabolism and
organisation, Chem. Phys. Lipids, 1986, 42, 209-233. '
32. ~A~T RC - PrinC:iples of cancer biology - tumor immunology, în Cancer:
Prmc1ples and practice of oncology, De Vita VT, Hellman S, R01senberg SA
(recl.) ed. a II-a, p. 125-150, JB Lippincott Comp., Philadelphia, 1985.
33. VI~JI. MA, MERCER DW, HERBERMAN RB - New immuno1ogic markeTs for
morntonng of cancer, Ann. Chir. Gynecol., 1989, 78, 13-26.
34. GABIUS HJ - Eindogenous 1ectins in tumor and the iiffimune .system Cancer
Invest., 1987, 5, 39-46.
35. DANSEY R, MURRAY J., NININ D, BEZWODA WR - Lectin hinding in
human breast cancer: clinical and pathologic correfations with fluorescein-
conjugated peanut, wheat germ iand conoanavalin A binding Oncology 1988 45
300-302.
I ,
Phys. (London), 1988, 22, 226-231. . . r::
48. RO.SSI GB - Interferons and oell differentiatrnn, InteTferons, 1980, 6, 31-
49~8MATHE G, FLANDRIN G, CHEVALIER ~· lBLAZSEK I - Immuno,..modula-
teurs et regulateurs de la croissance cellula1re dans le cancer et le SIDA, Sem.
Hop. (Paris), 1988, 64, 2 381-2 383. , .
50. ~O'RV AL T, POYI!LART P - Interferons dH~s le tra1tement des tumeurs
solie' es - Revue generale, Bull. Cancer, 1988, 75, 888-888. .
51. DJNARELLO CA - Interleukin 1 and the pathogenes1:S of the acute phase
'
resp.nnse, New EngL J. Med., 1984, 311, 1413-1418. .
52. MAURY CPJ - Interleukin 1 and the p1atfuogenes1s of inflammatory diseases,
Acta Med. Scand„ 1986, 220, 291-294.
53. FAMEY JL, SARNA G, GALE RP, SEEGER R Immune interventions in
disease, Ann. Int. Med., 1987, 106, 257-274. . . . .
51!, ROSSJ.0 JL, RUSCETTI FW - Immunomodulat10n of neoplas1a by 1nterleukin
2, Prag. Exp. Tumor Res., 1988, 32, 174-:186. . .
55. BONILLA F, AL V AREZ-MON M, MERINO F şi c~lab. - Intedeukm 2 mduces
cytotoxic activity in lymphocytes from regionall ax1Uary nodes of breast cancer
'
patients Cat11Cer, 1988, 65, 629-634.
56. HERBERMAN RB - Interleukin 2 therapy of human cancer: potential bene-
fits versus toxicity, J. Clin. Oncol., 1988, 7, 1-4.
57. METCALF D - Haemopoietic growth factor·s 1, Lancet, ~5.IV.1989, 825---;-827.
' 58. BARTH NM, GALAZKA AR, RODNICK SA - Lymphokmes and cytokmes,
în Principles of cancer biotherapy, Oldham RK (red.), p. 273-290, Raven
Pre.ss, New York, 1987. . . . . f, . t'
59. BAUER J Interleukin 6 1and receptor durmg homeostas1s, m lam:ma 10n
and tumor grovvth, Klin. Wochenschr., 1989, 67, 697-706. .
60. SELBY P, HOBBS S, VINER C şi colab„ - Tumor necros1's factor in man:
clinical and biologic1Cl!l obs ervations, Br. J. Cancer, 1987, 56, 803-808.
1 r:::
61. OLD L - Le facteur necrosant des tumeurs, Science,. 1988, 129, 08-66.
C2. BEUTLER B, CERAMI A - Cachectin . (Tumor ~ecros1s Factor): a rnacro-
' ph:age hormone governinig cellUJJJar ·metabolism 1and mf·1'ammatory response, En-
docr. Rev., 1988, 9, 57-66. -
63. BALKWILL FR - Tumor necrosis factor, Br. Med. Bull., 1989, 4v, 38~- 400.
64. MERTELSMANN K, WELTE K - Hurnan. interleukin 2: molecular bwlogy,
physiology and clinic.'3.'l posrbilities, Immunob1ology, 1986, 17~, 400-419. 1
I !

36. READLER A, SCHREIBER S - Analy,sis of differentiiation and transforma-
tion of cells hy lectins, CRC Clin. Lab. Sci., 1988, 26, 153-193.
37. LONGENECKER BH, MAC LEAN GD, MC EVAN AJB şi colab. - Tumor
associated .carbohydrate anti'ge:is ·~s clevelopmentally regulated ,qond prognostic
correspondmg monodonal !alntibod1es., în Prediction of tumor treiatment res-
ponse, Chapman JD, Peters LJ, Withers HR (red.), p. 39-64, Pergamon Press
New York, 1989.
38. TOUITOU Y, BOGDAN A - Etude critique des marqueurs tumoraux recents,
BuLl. Cancer, 1988, 75, 247-262.
39. PRENN RT - TumoT ·specific antigens as altered growth factor receptor.s
Cancer Res., 1989, 49, 2 823-2 826.
40. HO SB, TORIBARA NW, BRESALIER RS, KIM YS - Biochemical and other
markers of colon cancer, Gastroenterol. Clin. North Am., 1988, 17, 811-836.
41: B~ASCO E, TORRADO J, BELLOSO L şi col:ab. - T~antigen: 1a prognostic
md1cator of higl.i recurrence index in transitional carcinoma of the bladder
Cancer, 1988, 61, 1 091-1 095.
42. ITAI S, ARII S, TOBE R şi colab„ - Si>gnificance of 2-3 and 2-6 sialylat.ion
of Le-vvis A antigen in pancreas cancer, Cancer, 1988, 61, 775-787.
43. ECHENIQUE JE, GRAHAM SD - Signifioance of lipid--0ssoci'ated sialic acid
and CA 19-9 as 'tumor rnarkers for renal cell carcinoma Urology 1 19815' 32
397-400. ' b I '
44. WEDNER HJ Recent studies in T lymphocyte activation, Yearb. Immunol.,
1988, 3, 119-128.
G5 WANEBO HJ, p ACE R, HARGETT S şi col,ab. - Produc hon of .1arnd r esponse
to interleukin 2 in peripheral blood Jymphocytes of cancer pahents, Cancer,
1986, 57, 656-662. . .
66. LOTZOVA E - Effector immune mecharnsms m cancer, Nat. Immun. Cehl
Growth Regul„ 1985, 293-304. . . . . .
5~1 ONINOS D - Tmnor immunofogy in Vetermary, oancer rned1cme The1len
' GH Madeweld BR (red.), p. 105-'119, Lea & Febiger, Philadelphia, 1987.
68. METZGER H, KINET JP - How 1antibodies work: focus on Fc receptors:,
FASEB J, 1988, 2, 3-11.
69 GOLSTEIN p - Les cellules T tueuses, Recherche, 1988, 19, 318-325.
' 10: HERBERMAN RB Lymphocyte - mediated cytotoxicity, Pediatrics, 1987, 16,
485-L193.
HANNA N - The role of natural killer cens in the control of tumor growth
and metia~tasis, Biod1irm. Biophys. Acta, 1985, 780, 213-226.
72. KAY HD, KLASSEN LW - Periphe1ra'1 blood granulocytes as effectors of
'
regulation for the human natural ki'liler ceH system, Nat. Immun. CeH Growth
Regul., 1986, 5, 1-18.
73" KUMAGAI K, SUZUKI R, SUZUKI S şi colab. - A regulatory role of natural
killer cells (LGL) in T-cel1l mediiated immune response, _în Development and
recognition of the transformed cel'l, Greene MI şi Hamaoka T (red.), p. 261-
277, Plenum Press Publ. Corp., New York, 1987.
11 - Oncologie generală.
161
 ·14. ORTALDO JR - Regulation of natural killer activity, Cancer Metast. Rev„
1987, 6, 637-651.
75. PODACK ER, SWAIN SL - Cytotoxic mechi'11nism<;, in The T cell receptor. 97 SAHANATH D., JYIU~HOPAI?HYAYA H, RAO SH si colab. - Cell-mecliatecl
p. 389-394, Alan R. Liss Inc., 1988. immune status m pat1ents with squomous cell cardnoma of the oral cavity,
76. GORELIK E, HERBERMAN R. - ~ole of natural killer (NK) cells in the Cancer 1985, 56, 1 062-1 070.
control of tumor growth ancl metast at1c spread, în Cancer immunology: inno-
1

98 . WOLF GT, SCHMALTZ S, :ţIUDSON J şi colab., - AHerations in T-lymphocyte

vative approaches to theriapy, Herberman RB (reci.), p. 151-176, Martinus Nijhoff 511bpopul13'tions in patients w1th head and neck cancer, Arch. Otolaryngol., 1987,
Publ., Boston, 1986. 1 200-1 206.
77: PITcHI;:NtK A~'. GD_FEE J, STEIN-STREILEIN J - Lung natural killer and 99. I - Natural killer cell activity during the course of clisease in
mterleukm-2 act1 v1ty m }ung cancer, A1m. Rev. Respir. Dis„ 1987, 136, 1 327- with Hoclgkin's disea~'>e, Cancer, 1985, 56, 2 799-2 803.
1 332. TARTTER PI, STEINBERG B, BARRON DM, MARTINELLI A - The prog-
78. ROSENBERG SA, LOTZE MT, MULL LM şi colab. - A progress report on nostic of natural killer cytotoxicity in patients vvith colorectal can-
tl~e treatment of 157 patients with advanced cancer uc;lng lymphokine-activatect 1987, 122, 1 264-1 268.
lnller cells aind inter'leukin-2 air high-dose interleukin-2 alone, New Engl. J. blood lymphocyt,es from patienls with cancer lack
l\!Ied., 1987, 316, 889-897. , 1988, 61, 689-705.
79. YAGITA H, GRIMM EA - Cmrent understanding of the lymphokine-activatecl Prognostic 1and pathogenetic implications of irnmu-
killer cell phenomenon, Prog. Exp. Tumor Res., 1988, 32, 213-226. Advances in and cancer ther8.py,
80. ROSENBERG SA - The development of new immunothernpies for the treat- Verlag, Nev; 1986.
ment of cancer using interleukin-2, Ann. Surg., 1988, 208, 121-135. colab. immune com-
81. MARGOLIN KA, RAYNER AA, HAWKINS HJ şi colab. - Inter:Jeukin-2 antigens in patients \x.rith head
and lymphokine-activatecl kiUer cell th'erapy of solid tumors analysis of toxicity
and man8gament guidelines, J. Clin. Oncol., 1989, 7, 486-498. " TR ~;i colab. - Immunocom-
82. NORMftJ\TN SJ - Macrophage infiltration and tunmr prngression, Cancer of tun~or burden and histologic
Metast. Rev., 1985, 4, 277-291.
83. NOSSAL GJV - Ceillular mechani sms of immunologic toleriance, Rev. Immu-
1
105. şi colab. - Immunohistochemical determi-
nol„ 1983, 1, 33-62. in reactive and neoplastic dis1ease
84. ROITT IH Les theories dominanteis en matiere de maladies autoimmunes,
Triangel, 1985, 25, 59-70.
85. URBAIN J --: Is the immune sy,stem a functional idiotypic network? Idiotypic
networks: a no1sy background or a breakthrough in immunological thinking. T'he
broken mirror hypOithesis, Ann. Inst. Pasteur, Paris, 1986, 137, 57-100.
86. BERD D, MASTRANGELO MJ - Active immunotherapy of hum8n melanoma
exploiting the immunopotentiating effects of cyclophosphamide, Cancer Inv'2st„
1988, 6, 337-3<19.
87. KLEISI VS - Immunovorg~inge be cler Karzinogenese im Darm, \Veiner med.
Wochenschr., 1988, 138, 273-276. of mono-
88. DI SAIA PJ, BERGEN S - Immunology, în Clinical gynecology oncology, Di long tern1
SAIA PJ, Cr2a,sman WI (reci.), ed. a II-a, P. 33--63, CV N·11sby, Phil;:i_delphia, 1988.
89. WOLF GT, HUDSON JL, PETERSON KA şi colab. - Lymphocyte Conela tion of tu mor
lations infiltn1ting squamous carcinomas of the head ancl neck: correlations th n1onocytc"s in bbdcler cancer
extent of tumor ancl prognosis, Otolaryngol. Head Neck Surg., 1986, 95, 142-·
152. acid cnscade: an i rnmunolo-
1

90. HALPERN J, ISLAM A, SIMICH JP şi colab. - Tumor infilttrating lympho~

cytes: in vitro chairacterization of mo'!:phological and phenotypical changes, Cancer
1 of cyclooxygenw;e inhibitors,
Detect. Prev., 1988, 13, 1-7.
91. TAK:'\.GI S, CHEI'~ ~· S~HWARTZ R şi c~Iiab., - Functional and phenotypic
1
analys1s. of. tumor mf11tratmg lymphocytes isolated from human primary and
metastatic hver tumors and cultured in recombinant interleukin-2 Cancer 1989
63, 102-111. , ' ' cm1cer
92. STEVE~S A, KLOTER I, ~OGGENDORF W. - InHammatory infiltrates and
natural killer cell presence m humain brain tumors, Cancer, 1988, 61, 738-743.
93. HOSENBERG SA, PACKARD BS, AEBERSOLD PM si coilab. - Use of tumor
infiltrnting lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of
with meti:tstatic melanoma, New Engl. J. M~d., 1988, 319, 1 676-1
94. KRADIN RL, LAZA.RUS DS, DUBINETT SM si colab. - Tumor
lymphocytes and interleukin-2 in tre1atment of act'vanced cancer Lancet
1989, 577-580. ' ,
95. W ANEBO HJ - Host immunologic imp:airment in relation to survival în
Cancer t.reatment: endpoint evaluation, Stoll BA (red.), p. 209-250, J. Wiley &
Sons, Ch1chester, 1983.
96~ RYA.N KP, DILLMAN RO - Prognostic value of assays of immune competence, fic.cmce of regional
m Pomters to qancer prognosis, Stoll BA (red.), p. 171-194, Martinus Nijhoff 31. llG0---86iJ.
Publ., Dordrecht, 1988. 119. ORTEGA S, NIETO SC, FORCELLEDO
i+: in
[62
163
 120. NAKAMURA H, IAHIGURO K, MORI T _ ffff , - · .
peripheral blood, regional lymph node and tumor i~f" ei.:n.t immune funct~ons of
cancer patients, Cancer, 1988, 62, 2 489 _ 2 497 . iltiatmg lymphocytes m lung
121. KAHAN BD - Effects of transfusion on reci Jie t · . - . .
to transplantation, infection, immunity & bl l l ~r- imfm~ne status: re1at10nship
R. Liss Inc., 1985. ooc ans usion, p. 345-374, Alan
122. HANCOCK BW - Immunosuppression in cane , ~ r ·
of cancer H'mcock HW . · w ·d AM l er • ln mmunolog1cal aspects
Boston, 1985. c ş1 ar (rec.), p. 147-161, Martinus Nijhoff Publ.,
(· N~OOD W J .• LOTZOV A. ~ - Adriamycin-induced resistance to natural killer
123
) - mediateci cytotox1c1ty, Cancer, 1989, 64, 396-403
124. WAINACK JP, ALEXANDER JW - Blood transfu~io ·
125 la~~UMB~~~view, Comp. Immunol._ Microbiol. Infe~t. rn2,s l~~g ~mr:;~no~~du-
. . N, REAL JM - Per10periative blood tmnsfu"i ' 'i . r d . · ·
recurrence - a review. Cancer Invest„ 1987 5 615-625 . 'on anc sol tumor
126. KELLER SM, GROSMEN S MARTINI N 1
KL\.ISER .LR ..
andlung cancer recurrence, C~ncer, 1988, 62 ,606~610 - Blood transfus10n
127. MULLER C, SCHERNTHANER G KOVAKIK J '.· . . .
c~ll a~tivity and arrtihody~dependent cellular cytotoii1ci~~l~1b. ~- Na_turaJ killer
r10us immunosuppressives Clin Iinmunol I . h) m pa.tients under va-
128. XERRI L p Â. y AN .MJ .CHOUX R . . . mmunopat ol:, 1987, 44, 12-19. Istoria naturală a cancerului es te rezultatul interacţiunii dintre tu-
1

iafter cardlac tmnsplan'tation How ş1 c~onlabm. al· An e~cept10nal 18-year follow-up moră, prin diferitele ei proprietăţi biologice, cu mecanismele de apărare
. · ignanc1es occur during i
suppress1ve therapy?, Cancer, 1989, 63, 1 697-1699 mmuno- ale gazdei, proces care se reflectă în modificări de struotură şi funcţie ale
129. LENTZ MR - The phylogeny of oncology Mol B
130. BODMER WF - Immune attack against ~ancer. iother„ 1990, 2, 137-144. diverselor organe. Studiul morfologic este esenţial pentru caraoterizarea
7-10. , Cancer Magazine, 1990, 2. diferitelor variante histologice şi a modului lor de extindere, precum şi
pentru aprecierea răspunsului organismului. Examenul hisfopatologic ur-
măreşte totodată identificarea unor elemente caracteristice pentru evoluţia
bolii, a ,căror semnificaţie prognostică să permită modificarea corespun-
zăfoare a tratamentului. În absenţa unor parametri obiectivi şi fiabili de
apreciere a dinamicii procesului neoplazic, crHeriile histologice de malig-
nitate constituie încă principalele elemente de prognostic şi decizie pe
care se bazează conduita tempeutică în oncologia modernă.
Morfopatologul nu se rezumă la precizarea tipului histologic şi even-
tual al agresivităţii bolii; la fel de importante sunt indicaţiile asupra efi-
cadtăţii unor tratamente prin idenitiffoarea modificărilor produse de chi-
miotempie sau radioterapie sau aprecierea calităţii actului chirurgical
prin verificarea limitelor de rezecţie, numărul ganglionilor extirpaţi etc.
Între spedaliştii care colaborează la sfabilirea diagnosticului şi a conduitei
terapeutice trebuie să existe un 'limbaj comun în vederea comunicării
optime a informaţiilor, cunoscînd că fiecare metodă de investigaţie sau
triatament are neajunsuri şi limite, dar care port fi minimalizate prin con-
tinua confruntare a datelor initiale cu evolutia dinică. În contextul aces-
tui dialog între specialişti, ne p~rmHem să in~istăm, din punctul de vedere
al ·Clinicianului, asupra unor elemente morfopatoJ.ogice care îi sunrt nece-
sare în luarea deciziei terapeutice.
În general, tumorile maligne reflectă structura organului de origine,
dar prezintă o mare varietate de forme histologice, cu diferenţe semnifi-
cative în ce priveşte evoluţia şi prognosticul lor, sesizabile macro- sau
microscopic.
Macros copic, indiferent de substratul for histo1ogic, tumorile maligne
1

prezintă 3 tipuri principale de creştere: ex·ofiitic sau burjonant, infHtrativ

sau -schiros şi exulcerat. Forma macroscopică e:s:te determinată de condi-
ţiile anatomice locale, respeotiv posibilităţile de nutriţie ah~ tumorii .şi spa-
ţiul în care se dezvoltă. Tipul exofitic este apanaju1 unor tumori bine
vasculariza:te ·care se dezvoltă în cavi1tăţi (laringe, col uterin) sau în org1ane
lipsite de o structură densă (plămîn, sîn) care să constituie o barieră în

165
 Tumori epitcHdc
creşterea lor. Datorită vascularizaţiei bogate, tumorile burjonante sunt în
general bine influenţate de radloterapie sau citostatice. Tumorile infiltra- T:l·-:10 ·i1c carcino·1n1;::i ~nu cpitelioame, con';'itulc
tive se dezvolEl în organe cu parenchim redus, cum sunt pereţii orga- uc O/o d ~1 to ~:litDtC~t rnrn~n2. Dup{t epi te 1iu l d2 o:~iginc
nelor cavitare (stomac, intestin, esofag), sinul (schirusul mamar) sau cu sunt (t:1bel VII.II):
masă tisulară densă şi compaotă (ţesut muscular, ţesut conjunctiv retro-
peritoneal). Formele infiltrntive sunt foarte agresive şi mkroscopic se ex- Tabel 1·1 I. I I
tind la distanţe apreciabile de turn ora primară. Răspunsul lor la iradiere
sau chimioterapie este modest, iar chirurgia de exereză este de multe ori Uasifiu1rea !umorilor epiteliale
fonrte mutilantă în încercarea de a îndepărta ţesutul tumoral in totalitate.
Formele exulcerate sînt tumorilor voluminoase,
unei şi coexistă frecvent Epiteliul de origi1,e Denumire Localizare
tumorală, şi infiltrativ. ca form~1
tumora 1.::1 este cu 1. cutanat carcinom l;[1.zocelnlar piele
de ulcer:; roclens sau formele tcrebr;:mic D.:e cDr2ino- 2. pavimentos carcinom pavimentos cu <1iferen-
ţlere spinocclulară dti aero-cliKe:stive superioare
epiteliu hronşic
piele
canal anal
·n.cgin, peni:;
rinofaringe
limfoepitcliom Scli1ri11cke
3. tranziţional carcinom dti uri1rnre
4. glandular sau acl enocarcinon1 tub digestiv
cilindrocn bic glmHle salivare
orµ:ane genitale ·(uter, on1r)
glarnlrt mamară
carcinom acJenoid chistic r~lande salivare
(cil in<lrom) sîn

bazocelulare - cu provenienţa din epiteliul cutanat. Carcinoa-

mele bazocelulare sunt localizate practic în exclusivitate la nivelul :feţii
şi au o evoluţie locaE1 de lungă durată, n1 un prognostic foarte bun,
T(l!r/ V!I. J
pentru care problema esenţială nu este vindeearea cît rezultatul estetic!
Extinderea se face prin contiguifate din aproape în aproape, ]a bătrîni
semnalîndu-se frecvent forme mai agresive şi mutilante datorită unor
distn,cţii masive în suprafaţă ;;i profunzime (formele terebranrtc), dar
făr[1 metas taze ganglionare sau la di:stanţă;
1

- au originea în epiteliul cutanat sau al mucoaselor.

Carcinoamele pavimcntoase au o evoluţje mai agresiv;?,, cu extindere lim-
faticc"1 şi adenopatii regionale frecvente, care de obicei apariţia
,__)--- clinic} a tumorii primare. ]\.farea majoritate a cardnoamelor pavimen-
din epiteliul căilor aera-digestive superioare sau bronşic şi
au de Keratinizare cu formare de perle epiteliale. În funcţie de
intensitatea acestui cc:ircinoamele pavimentoase sunt încadrate
în 3 grade de diferenFere, la formele spinocelulare sau bine diferen-
1. limfoamc ţiate (grad I), la cele nediferenţiate sau anaplazice III), în ordinea
crescîndă a malignităţii.
Unele forme particulare sunt mai cunoscute prin eponimul lor, cum
este limfoepiteliomul Schmincke, o turnară a rinofaringelui caracterizată
de prezenţa unor celule epiteliale nediferenţiate asociate cu un bogat in-

167
166
fHtrat limfoci:tar. ln ultimii ani, pentru această tumoră se foloseşte terme- Tabel VII.III
nul de carcinom nediferenţklrt: de tip nasofaringian;
c) tranziţionale - dezvoltate din mucoasa că.ilar urinare şi mai rar Clasificarea tumorilor conjunctive
din epiteliul bronş'ic. Una din particularirtăţile carcinoamelor tranziţio­
nale este originea multicentrică şi concomi'tenrt:ă, de-a lungul întregului Ţesutu Z de origfoe Denumire
arbore urinar, cu leziuni mu1tiple de carcinom invaziv şi in situ în ve-
zică, bazinet, ureter sau ure'tră. Evoluţia lor este agresivă şi este domi-
nată de invazia locală şi metastaze în ganglionii limfa1tid regionali, cu 1. osos osteosarcon1
2. cartilagiu condrosarcom
metastaze la distantă nutin frecvenrbe si tardive. Numărul de mitoze. as-
3. părţi moi:
pectul citologic şi ;tn~ict{1ml sunt ele~ente pe eare se bazează s.tabilirea
gradului de diferenţiere, care are o reală semnificaţie prognos tkc'i şi pen-
1
- mezenchim al fibrosarcom
neurofibrosarcom
tru acesit tip de tumoră, în special în localizările vezicale (6); liposarcom
d) adenocarcinoame - cu punct de plecare în epiteliul glandular sau fibrohistiocitom
cilindrocubic. Adenocardnoamele rcons1tituie marea majoritate a tumorilor
tubului digestiv (stomac, intestin, colon, rect), genitale (corp uterin, ovar), - muscular leiomiosarcom
rabdomiosarcom
mamare, glande salivare etc., cu particularităţi evolutive proprii organu-
lui de origine. În general, ,comportamentul acestor forme hisitologice este - vascular angiosarcom
limf angiosarcom
mai agresiv, cu metasfaze ganglionare şi la distanţă precoce, ultimele
.fiind prezente de multe ori ·chiar în momentul diagnosHculuj tumorij pri- - sinovial sarcom sit10vial
mare, cazul adenocarcinomului mamar sau renal. Evoluţia adenocarci-
nomului este în mare măsură determinată de organul de origine care îi
conferă anumite particularităţi, cum sunt diseminarea predominant peri-
1
Sarooamele de părţi moi sunrt divizate în 4 grupe mari, corespunză­
toneală în cancerele ovariene sau de corp u terin, inv~lzia locală şi meta-
1 toare ţesutului lor de origine:
staz·ele hepatice în ,cancerele de colon .sau rect, metastazele osoase ~i pul- a) tumori mezenchimale: fibrosarcom, neurofibrosarcom, liposarcom,
monare în cancerele mamare, renale sau glande se:11ivare ek. Agresivi- fibrohistiocitom malign, care pot prezenta mai multe subtipuri histologice
tatea evoluţiei poate fi aprec1ată pe baza gradului de diferenţiere histo- cu prognostic diferit (8);
logică, a cărei precizare este de multe ori pentru estimarea prog- b) tumori mus1cul1are: leiomiosar·com rabdomiosarcom ·
nos·tkului şi stabilirea tratamentului. c) tumori vasculare: angiosarcom, li~fangiosarcom; '
d) tumori sinoviale: saroomul sinovial.
O formă partiiculară este carcinornul adenoid chistic, denumire care
înlocuieşte numele mai vechi de cî1indrom, care se dezvoltă din glandele
Indiferent de ţesutul de origine, sarcoamele au o evolutie Locală
seroase şi mucoase localizate în feţei, glandele salivare sau bron-
agresivă, cu extinderi perirtumorale importante, care în cazul itumorilor
hii. Evoluţia lui este lentă, prin invazie locală din aproape în aproape sau de părţi moi pot ajunge pînă ,La_ 10-15 cm disrtanţă de tumora primară.
la distanţă pe •cale perineurială, fără metastaze ganglionare, dar posibil cu Metastazele hematogene sunt frecven te şi precoce, de obicei pulmonare,
1

în schimb interesarea ganglionilor limfatici regionali este excepţională.

diseminare hematogenă, mai ales pulmonară.
Gradul histologic stabmt în raport cu atipiile celulare şi numărul de
mitoze ar·e o semnificaţie prognostkă mai import,antă decrt chiar ţesutul
de origine (7).

Sar·coamele ·sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchi-

male sau de sustinere si constituite cca 3-50/0 din totaJitatea tumorilor
maU.gne. Frecven'ţa cea 'mai ridkată e&te înregistrată în copilărie şi peri-
oada adolescenţei, în special pentru osteosarcom, după care incidenţa
scade progresiv la vîrstele adulte şi înaintate, Ja care predomină sarcoa-
mele de părţi moi şi condrosm,comul (7).
Varietatea histologică este foarte mare şi corespunde diversităţii ţesu­
tului conjunotiv, dar din punct de vedere practic sarcoamele pot fi în-
cadrate în două grupe mari: tumori osoase şi de părţi moi (tabel VII.III).
Tumorile osoase cuprind osteosarcomul cu diferitele lui aspeote his-
1
tologice (fibrosclerotic, chisitk, 1telangiectatk) ~i condrosarcomul, mcluse în
acelaşi grup datorită dezvoltării lor în sistemul scheletic.
. Cele mai frecvente proliferări neoplazice ale ţesuturilor hematopoie-
tice interesează serira limfomonocitară sau limforeticulară, reprezentînd cca
6-80/0 din totalul rtumorilor. Tumorile limfore1tioulare se pot manifesta
pr:~dominant prin radenopatii, r:espeotiv limf oamele, sau prin creşrterea nu-
n;arului de elemente patologice în măduva osoasă şi sîngele periferic,
cmd se vorbeşte de leucemii.
reprezintă marea majoritate a tumorilor siste-
mului hematopoietk, boala Hodgkin eonstirtuind cca o treime din cazuri.
Originea limfomului Hodgkin este, încă, controversată, de.şi în ulrtimii ani
s-au adus argumente indubifabi1e asupra origînii monocitare a celulelor
Reed-Sternberg considerate pînă nu de mult paitognomonioe pentru

tl.68 169
 ?ifuze, cu ~imf~cite mici. clivate c~a~ nedi~~te, sau cu celule mari de tip
imunoblashc, hmfoblast1c sau rara spec1fJJcare. Categoriile de limfom
această afecţiune. Descrierea acestor celule cu variantele lor şi în alte
nodular sau difuz se referă la aspectul ganglionului limfatic cu recunoas-
afecţiuni, cum sunt limfoamele non-Hodgkin, mononucleoza infecţioasă,
terea sau nu pe suprafaţa de secţiune a structurilor folict{lare. Datorită
carcinoamele bronhopulmonare etc. ridică rezerve asupra specificităţii lor,
acestui substrat morfologic, termenul coreot esite limfom foliculrar si nu
diagnosticul de limfom Hodgkin rămînînd în continuare o problemă deli-
nod:1lar .. Piistra1~ea s~rudurii. folicl~'il?r limfa~ici ~în ganglioni coresp~mde
cată, de rafinament clinic şi histologic, cu reală importanţă practică, de-
unm proces mai puţm agresiv dec1t m cazunle m care proliferarea lim-
oarece tratamentul şi prognosticul acestor entităţi sunt diametral opuse.
fociitară patol,ogkă nu mai respectă delimifarea acestora si întreaaa struc-
În raport cu numărul de celule Reed-Sternberg şi limfodte se descriu
4 subtipuri histologice ale limfomului Hodgkin, care în ordinea inversă a
tură a ganşlionului este ocupaită difuz de o populaţie c~lulară 'L~niformă.
Aspectul difuz se referă strict la expresia proliferării celu1iare la nivelul
agresivităţii sunt predominanţa limfocitară, scleroza nodulară, cdularita-
ganglionului, cu prognostic mult mai rezervat delOÎt formele foliculare si
tea mixtă şi depleţi,a limfocitară, a căror frecvenţă este de oca 15, 45, 35
care n.u trebu~e co1:"fu.ndat cu generali.zarea .boli!, care esrte o problem'ă
şi respecfrv 50/o (tabel VII.IV). ~e extmdere ş1 stadiahz.are. Aspectul hrntolog1c difuz şi generalizarea bo-
Tahel T' II. IV lii .sunt două noţiuni distincte, primul referindu-se la ştergerea structurii
fohculare a ganglionului limfatic iar generalizarea corespimzînd disemi-
Clasifirarca liml'oamelor maiiune nării anatomice a leziunilor.
În afara acestor categorii, multe limfoame pot constitui entirt:ăti dis-
tincte,. cu elemente citologice evolutive şi prognostice caraderisti1ce', cum
I. Limfom Hoc1 gldn
1. µred ominanţă limfocitar[t sunt 1_1mfoamele imunoblastke, lirnfoblasHce, sindromul Sezary, mycosis
2. scleroz{1 nodulară fungozdes ş.a. (12).
3. celularitate mixtă Neoplasmele plasmocitarc sunt proliferări tumorale ale limfocitelor
4. depleţie limfocitară
II. Limfom 11011-Hodgldn B, separnte din grupul mare al limfoamelor maligne pe baza unor criterii
l. prognotic favorabil: mai mult clinice şi terapeutice decît citogenetice. Substratul lor cores-
cu limfocite mici punde transformării tumoria]e a limfocitelor B aflate aproape sau la sfîr-
- folicular, cu cdule mici clivate
şitul procesului de diferenţiere spre plasmocit. Producerea unei proteine
folicular mixt, cu celule mici clivate şi celule mari
2. prognostic intermediar : n:onoclonale M este elementul caracterisitic, comun diferitelor afectiuni
- folicular, cu celule mari dm această categorie în care pot fi incluse la fel de bine leucemia li~fa~
difuz, cu celule mici clivate tică cronică şi limfomul malign limfocitar cu celule mici (tabel VII.V) (13).
difrz, cu celule mari
3. prognostic rezervat :
- cn celule mari, hnunoblastic Tabel VII. V
limfo bl as tic
- cu limfocit<:> mici neclivate ClasHicarea neoplasmelor plasmocitare
4. 1niscellanea:
compus
mycosis fungoides A. Benigne :
plasmocitom extramedular 1. gammapatia monoclonală
neclasif icabil 2. sindromul de aglutinare la rece
3. proteinemii .M: tranzitorii
B. Maligne :
1. mielomul multipln
(LNH) cuprind o mare varietate de forme 2. macrog1obulinemia vVnklenstrcim
c1in~ce şi icitologice care corespund diferitelor etape de diferenţiere ale :3. boala lantnrilor r>-rele
Hmfodtelor T sau B. Progre sele înregisitrate în ultimii ani în fiziologia şi
1
4. leucemia 'limfati~~ cronică c;i limfonul cu limfocite mici, cu producerea de
proteine M
fiziopatologia sistemului imunitar au impus revizuirea şi abandonarea ve-
chilor noţiuni de limfosarcom, reticulosar,com sau limfom gigantofolicu-
lar, cu propunerea unor clasificări noi, baza te pe cunoştinţele imunologice
1

Un nivel .cr~sicut .~l pr.oteinei. lVI care se menţine constant corespunde

actuale (9). În 1982 s-a adoptat o clasificare „de lucru", bazată pe crite-
unor afed;mm prolnerative bemgne dar care adesea pot evolua spre forme
rii clinice, dtologice şi imunologice cu scopul utilizării unei nomenclaturi maligne tipice. - ·
comune pentru facilitarea schimbului de informaţii (10). Conform acestei
clasificări, al cărei criteriu principal de departajare este prognositicul, La fel de arbitrară este separarea leucemiilor de criteriul
se descriu 3 grade de malignitate ale LNH, ,tratamentul fiind adaptat de ~epartajare fiind numărul de elemente patologke în măduva osoasă
şi smgele periferic. Sunt frecvente cazurile care debutează si evoluează
evolu'viei (vezi tabelul VII.IV) (11).
Criteriile histologice de clasificare sunt tipul citologic şi aspectul predominant cu adenopatii, la care se produce o invazl~ a măduvei
sitructural al ganglionului, pe baza ,cărora se disting formele foliculare sau
171
170
 osoase, respectiv o transformare leuc~n:_id1, sau d:tpă un . debut ~ipic
leucemie a!denopatiile devin prezente pma la 800/o dm cazuri. Cazun cu
tablou clinic şi evoluţii asemănătoare sunt incluse în leucemii sau lim-
foame, după cum numărul de blaş1 ti din măduva osoasă este peste sau
sub 50;0 • Acest fapt care .subliniază dificultatea diferenţierii clinice şi ci-
toloaice între leucemii si 'limfoame îşi are explicaţia în substratul lor fi-
ziop~tologic comun, dif~ri'tele manifestări ale bolii fiind expresia stadiului
de maturare atins de elementele limforetitculare în momentul transformă­ îd T-
rii maligne (12). Un alt argument care atestă originea şi patogenia lor
comună es1e tratamentul care practic este identic, ca de exemplu în IA
leucemiile acute si limfomul limfoblastic sau leucemia limfatică cronică şi
limfomul limfocirt'ar difuz cu celule mici.
Leucemiile se clasifică în raport cu tipul celular şi evoluţia lor în 4 20 °/
)
grupe mari: leucemii acute şi cronke, de tip limfocitar şi nelimfocitar
(tabel VII.VI). Leucemiile acute corespund unor celule puţin diferenţiate
si sunt clasificate după criteriile citologice şi imunologice propuse de I~
grupul Franco-Americano-Britanic (FAB) (13).
25 °/o

{]nsiHearea leueemiilor
Tabel VII. VI
îdT-
J
TdT~

A. Acute:
1. I,imfocitare sau limfohlci,stice (I,A.L)
I, 1 LAL comună, a copilului, cu celnle "null", pre - B, T san B
L„ - a arlultnl11i, cn celule T
I,~ de tip Burkitt
2. Nelimfocitarc
cn celule nediferenţiate, frită markeri pcatrn seria Iitilfoidtt
leucemia acnUi mieloblastică cu clemente nediferenţiate Fig. Vll.1 - Clasificarea lencemiilor acute limfoblastice (dnpă .i\Ic Credie
I 1AM cu promielocite şi şi Freireich, 1982) (15).
I,AM cu elemente diferenţiate
lencernie mi,c:lomonocitară leucemia mielomonocifară;
leucemi<:~ acută monocitartt Schilling leucemia acută monocitară Schilling;
eritroleucemia Di Guglielmo eritroleucemia sau sindromul Di Guglielmo.
B.
1. Leucemiile acute mielocitare sau monocitare debuta uneori prin
2. mase tumorale orbitare sau ale oaselor capului, de culoare galben-verzuie,
3. Ret1cnloenclotc111oza ( h ai>y ce ll le u!wm ia) cunoscute sub numele de cloroame. Coloraţia este dată de prezenţa mie-
în urma acumulării granulocitelor sau monocitelor Datolo-
în zonele ale oase'lor plate. ~
Clasificarea :F'AB a leucemiilor acute limfocita.re sau limfoblastice
cronice corespund unor elemente moi Jimfoci-
dar ajuns la starea imuno-
leucemiei la copii
imunologic
cu celule pre-B cu
sau individuale observate în
: 1eucernla acut.~- 1 , , ,, lHJi"'-"'''·'--'--' de leucemii ou stimulat
: leucemia acută din limfomul unor noi elemente de departajare, care au relev;-it n~·~~·''-'
Leucemil le nelimfocitare sunt subclasificate în sau citogenetici (17). Introducerea lor ele rutină va contribui
ale cărei au rnarkeri de la ameliorarea clasificărilor
care să lor ca seriei lim- mai mult pe cri-
.,,,,"_.,,, şi citochimice.
.lnistiimncm~JcJita.:re sunt mai rare şi sub termenul generic
leucemiei acute mieloblastice în cu di-
granulomul boala Hand-Schilller-
(9).

72
173
 Tumori ale ţesutului nervos
predominant local, dar unele tipuri histologice, cum sunt meduloblasto-
Majoritatea tumorilor nervoase pleacă din celulele gliale şi cu totul mul, ependimoblastomul sau pinealomul, pot disemina pe calea lichidu-
excepţional din neuroni sau microgHe. Macroglia este formată din mai lui cefalorahidian fără leziuni extranervoa'Se.
multe tipuri de celule: A • • V • • V
Din categoria tumorilor nervoase fac parte şi tumorile celulelor
1. Macroglia centrală .m constituţia c~1r:~a intra: APUD, derivate din creasta neurală, care se găsesc dispersate în orga-
o) a8trocitul sau glia protoplasmahca, nism special în tubul digestiv şi mucoasa bronşică, constituind un adevă­
b) astrocitul sau glia fibrilară; rat sistem endocrin difuz. Tumorile acestor celule, numi:te apudoame da-
c) oligoderidroglia. V
torită capacităţii lor de captare şi decarboxilare a precursorilor aminici
2. Glia periferică reprezentata de celulele Schwann şi (Amine Precursor U ptake and Decarboxylation), au proprjetăţi secretorii
~3. Glia eoendimală. şi se manifestă sub forme foarte variate, cum sînt:
;
1
Cele mai'" frocvente tumori gliale sau neuroepiteliale sun_t de ong1ne feocromocitomul, situat în general în medulara suprarenală;
astrocitară, urmate de cele ependimale şi oligode~drovgli.ale.A In raport cu - chemodectomul sau tumora de glomus carotidian;
diferentierea lor histologică, tumorile gliale sunt rmparţ1t: m. 4 gra?e de - cardnoirdul intestinal sau bronşic, mai rar ovarian sau pancreatic,
malignitate: primele 2 grade corespund tumorilor diferenţ1.ate iar ul bme_Ie cu evoluţie mult timp latentă clink, diagnosticat adeseori în prezenţa unei
2, gradele III-IV, includ forme nediferenţiate la care :tipul c~lular 11u metastaze hepatice sau datorită tulburărilor funcţionale produse de hiper-
poate fi precizat şi sunt cunoscute, în general, sub numele de ghoblastom secreţia de serotonină (tulburări de tranzit intestinal cu diaree, subocluzie
şi dureri abdominale, tulburări vasomotorii);
multiform. .
Mult mai rare sunt tumorile care pleacă din celulele pineale, ~euro- - carcinomul medular fo·oidian, ·caracterizat prin secreţie de calci-
nale sau tumori ale tecii nervilor, meningelui sau ale altor ţesuturi care tonină; ln asociere cu feocromocitomul şi tumorn parotidiană realizează
intră în structura sistemului nervos central: embr~onar.e (1?edulo~las,~om), sindromul Sipple;
vasculare (hemangioblastom), malformative (cramofarmg1om), hipofizare - insulinomul pancreatic de tip A, producător de glucagon;
(tabel VII.VII). . . - cancerele gastrice cu secreţie de gastrină, încadrate în sindromul
Tumorile gliale, care reprezintă cca 10;0 dm totalul tumonl?r m~~ Zollinger-Ellison;
ligne, au 0 evoluţie limitată la sistemul nervos central, cu caracter mvaz1v - carcinoamele hipofizare;
- cardnomul bronhopulmonar cu celule m1c1, m „boabe de ovăz•',
Tabel VII. caracterizat printr-o frecvenţă mare de sindroame hormonale ectopice;
- melanomul format din melanocitele derivate din creasta neurală
Clasificarea tumorilor ţesutului nervos care în perioada vieţii embrionare migrează în piele, tractul uveal, me-
şi mucoasele de origine ectodermică.
De foarte multe ori apucloamele interesează două sau mai multe or-
I. Tumori neuroepiteliale:
1. astrocitare
gane, cînd realizează sindromul adenomatozei endocrine multiple.
2. oligodendrogl~ale . În ciuda marii lor diversităţi clinice şi morfologice apudoamele pre-
3. ependimale ş1 de plex coro1cl zintă citeva caracteristid funcţionale, imunologice şi chiar morfologice
4. pineale comune, dintre care cea mai importantă este prezenţa granulelor secre-
5. neurona·:
6. puţin el e. şi embrionare torii. Granula APUD cea mai ;complexă Şi totodată cea mai importantă
gliobla;torn mnlbfonn clink este melanozomul care, deşi poate prezenta variaţii foarte mari în
- meduloblastom funcţie de stadiul de maturare al melanocitului, poate fi identificat
II. Tumori ale celulelor tecii nervilor :
_ neurinoanie, neurilen1oan1 1~ cu ce1..,titudine cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau al diverselor me-
III. Tumori ale meningelui . tode irnunohistochimice, de examinare în fluorescenţă etc. (3).
IV. Tumori cu celule germinale sau malformative: Progresele înregistrate în tehnidle de morfopatologică
cr ani of aringiom
au permis elucidarea recentă a unui grup important tumori ale copilu-
- genni110111
V. Tumori vasculare: lui şi adolescentului, 1cunos cute sub genericul de tumori cu celule mki,
1

hemangio blastom V rotunde. În afara neuroblastomului, prototipul acestui grup, sub aspect
YI. Tumori derivate din creasta neurala: morfologic la microscopia optkă obişnuită erau des-crise o serie de alte
a) tumori APUD: . . afec-ţiuni, ca sarcoame Ewing, metastaze osoase şi în părţile moi de neu-
_ unice (feocromocitom, carc1110:11 V

- multiple (aclenomatoza enclocnna .u.uu.~••.J"< roblastorn fără identifi.carea tumorij primare, l]mfoame extralimfatice
b) melanom osoase sau în ţesuturi moi, rabdomiosarcoame etc. Datele recente permit
c) neuroblastom includerea mulitora din aceste leziuni în categoria tumorilor derivate
d) sarcom Ewing şi turn or a A skin
din creasta neurală, In CC:lre neuroblastomul reprezinte'\ o formă mai di-
carc se dezvoltă în glanda suprarenal<:] şi sistemul nervos sim-

il74
175
patic (18). Celelalte tipuri histologice includ tumorile neuroepiteliale pri- Tabel VII. X
mitive, sarcomul Ewing osos şi aşa-numita tumoră Askin a peretelui to-
Localizări topografice şi tipuri histologice uzuale în tumorile maligne umane
racic sau sarcomul Ewing extraschele:tic (19).

Tumori ale mai multor ţesuturi Tumori epiteliale

( carcinoame, epitelioame) ~
--.. tj

"'
Sunt tumori ale acelu'iaşi organ care provin din două sau mai multe
ţesuturi diferite, cum sunt tumora filodă mamară cu componentă epite- Pavimentoase
Glandulare ~I.,) ·~
( adenocarci- ~

lială şi conjunctivă (sarcomatoa:să), nefroblastomuJ Wilms din rinichi em-

( epidermoide) :;'S "'
l:<Q
..,.
~"'
noame) ·~ ~

brionar sau teratocarcinoamele din celule germinale multipotente (tabel c

~ "''...
- ·~
I.,)

Localizare I --.. .,.. c ~ "'

VII.VIII). c ~
c ~ -~ ~

"'
~
..c "'
\:)
'-
~
c
~ "'~
~
·~
Tabel VII. VIII .. "' ~ ~ ...
~
·~
V)„..-. c
~ ~
~ ·~ '- ~ :;t ..c
~
..."'
·i~
."'....,. "'~ tj
~o~~~ ~-
"'.........
..s:;:
ţesuturi
·~
....... "'~ .„
Tumori ale mat multor
~--~ ~ ~)j... "'
~
~ "'... tj ...c ·~ ·~

... ~tj $ "'... $ cI.,)

...
c
~ ~
c c
~ ~
~"'~""' ~
$ ~
"' "' ~ ~ ~~
tj
Organul de origine Denumire i:°S I] I ~ q ~ V)

a f g
Sîn tumora filodă
Cavitate bucală
Rinichi embrionar nefroblastomul Wilms
Celule multipotente teratocarcinomul
Buze 2: ++ + +
Orofaringe
--

Rinofaringe 1: ++ ++ ++
Tumori rare sau dificil de încadrat limfoepi- lim-
teliom fom
Unele tumori sunt dificil de clasificat în categoriile de mai sus darto~
rită originii lor nu întotdeauna bine precizată, cum sunt tumorile trofo- Hipofaringe 1:+++
blastice (icoriocardnomul), unele tumori ovariene sau cele testiiculare, ger-
minale şi negerminale (tabel VII .IX). Laringe I:+++
+.>
Tabel VJI. IX <bi)
.,...
Glande salivare ++ +
'l'umo:ri dUicil de încadrat or tumori
mixte
~
() --
Organn! origine Denitmire Ureche 1: + de glo-
mus ju-
gular
placentă corioc ar cin om
ovar disgerminom
--
testicul tumori germinale Ochi +
mela- retino-
nom blas-
tom
În acelaşi organ se pot dezvolta diferite tipuri de tumori maligne,
--
care chiar dacă pleacă din acelaşi ţesut pot avea o evoluţie diametral
opusă (tabel VII.X). Cancerele tiroidiene, cînd sunt foliculare, se 1ntîlnesc Tiroidă +++ + + +
la persoane tinere şi ,au o evoluţie predominant Iaco-regională îndelun- lim-
fom
gată, cu prognostic extrem de favorabil după o simplă exereză chirurgi-
cală limitată a focarului tumoral. Formele nediferenHate ale carcino-·
rrmlui tiroidian sunt în schimb apanajul bolnavilor în ~îrstă şi au o evo- · Bronhii 1:+++ ++ ++
cu celule
luţie extrem de malignă, de cîteva luni, fără să poată fi practi!C influen-· mari
ţată de chirurgie, radioterapie sau chimioterapie.

176 12 - Oncologie generală 177

 (continuare tabel VII.X)

(continuare tabel VII. X) h i

a b c d e f g

I
a
I b
I c
\
d
I e
I f I g
I lt
I i
Rinichi ++ I
T uefro-
blas-
tom
l>fediastin + +++ + ++ vVilms
de timns lim- nenri-
fom llOltl ·--- ---
Hodg-
ldn Sinns urogenital ++ +
rabdo-
+ miosar-
I,NH
COlll
--- ---
Esofag 1: ++ +
--- Sistem nervos ++
++ central, periferic, + glioame
Stomac + :dmpatic ++
-- E·wing
Intestin subţire + +
---- A.skin
---
Colon şi rect ++
şi ++
Anus şi canal anal 1: ++ +
Os cartilagii
___ \

-- 'fesntnri moi ++
:Ficat şi căi biliare ++ ---
Piele 1. + ++
Pancreas ++ ++ + 2: ++ 111elanom
insuli- - - - --- ---- ---
110111
- Sistem hematopo-
+++
Sîn ++
----
ie tic
I
++ + : foarte frecvent
Col uterin 1: ± ± : frecvent
: puţin frecvent
: rar
Cnrp uterin -t- +
lciomiom
Aspeotele histologice neobişnuite sau puţin frecvente trebuie inter-
+
rabdo- pretate cu discernămînt, în contextul clinic şi redfacutate cu morfopato-
miosar- logul, întotdeauna cînd există discordanţe, pentru obţinerea unui plus de
: corn informaţii, de multe ori hO'tă1•îtor pentru soarta bolnavului. Diferenţierea
- --- unui limfom de un carcinom nediferenţiat ori melanom sau precizarea
Ovar ++ + + subtipu.lui histologic pot fi încercări foarte dificile pentru un morfopato-·
----- - - - - - -- log mai puţin experimentat, fapt cu importane repercusiuni negative asu~
Vulvă, vagin 1: ++ pra tratamentului. Microscopia optică obişnuită continuă .să fie principala
--
metod~1 de diagnostic dar, mai ales în formele nediferenţiate care cel mai
mult se pretează la interpretări eronate, este necesar să fie completată
Testicul ++ prin tehnicile moderne adueile de mkrosicopie eleotronkă, hisfochimie,
anticorpi mono- şi policlonali sau chiar cu culturi de ţesuturi, determinări
Prostată
I + citogenetice sau de genetică moleculară (20, 21). Identificarea exactă a
---- -- tipului histologic este o primă condiţie care nu poate fi eludată în proce~
Penis 1: ++ sul de elaborare a deciziei terapeutice şi reliefează rolul esenţial care re-
1- vine morfopatologului în asigurarea nivelului profesional al instituţiei pe
Vezică, ureter, care o reprezintă.
uretră, bazinet 3:+++
I 179
178
 CRITERII HISTOLOGICE DE MALIGNITATE ŞI

Stabilirea tipului histologiic este doar o primă etapă a diagnosti-

cului, deoarece un examen histologic corect trebuie să precizeze şi alte
aspecte referitoare fa particularlităţile creşterii tumorale sau răspunsul 100f
organismului, informaţii extrem de utile pentru aprecierea prognosticu-
lui şi individualizarea tratamentului.
Evoluţia bolii prezintă variaţii foarte rlargi pentru cazuri clinice apa- l T1 , 83e/o
rent identice, fenomen care sugerează existenţa unei interacţiuni indivi- 80j· { l, =~ )
duale specifice între tumoră şi mecanismele de apărare ale organismului.
Examenul histologic a identificat o serie de aspecte ale tumorii primare I
şi ganglionilor regionali care, în ciuda caracterului lor static inerent, au I • 76 °/n
putut fi corelate cu dinamica procesului tumoral, avînd o semnificaţie 60
prognostică netă. Aprecierea raportului tumoră-gazdă şi a factorilor d~
prognosUc proprii fiecărui bolnav pe criterii pur morfologice este imper-
fectă dar posibilă totuşi, astfel că menţionarea acestor aspecte estP de
dorit să figureze în toate buletinele hisfologice.

Tumora primară

Suprc;glot:c 1051196 • 54°/o

Malignitatea sau agresivitatea evoluţiei tumorale este exprima1tă prin
mai multe caracteristici macroscopice şi microscopice ale tumorii primare. '~!otic ?4;1f)4' 71°/0
20
În afara tipurilor de creştere discutate anterior, două aUe elemente
macroscopice sunt foarte semnificative pentru evoluţia bolii: loca'lizarea
şi dimensiunile tumorii primare.
a) Localizarea: istoria naturală a tumorilor de acelaşi tip histologic
diferă după punctul lor de ple1care. Carcinoamele laringiene au un prog-
nostic net favorabil faţă de cele ale sinusului piriform, deşi distanţa dintre
ele este minimă, sau adenocardnoamele rectosigmoidiene sunt mu1t mai
~gresive decît leziunile similare ale cecului şi colonului ascendent. Punc-
tul de plecare are importanţă chiar şi în· cadrul aceluiaşi organ, prognos- Fig. VII.2 - Cancer laringian: control local, cat.eg<)tlC T
ticul cardnoamelor corzilor vocale fiind mult ma1 bun dedt cel al ben- ,)Î doză ele radiaţii (Iustitutul ,,.,,.,~i„.~,,. Cluj, 1970 - 310
zilor ventriculare sau faţa laringiană a epiglotei. 1n cazul stomacului, de bolnavi).
asemenea, -adenocardnoamele polului superior sunt mu'lt mai grave decH
localizările în restul organului. lirnj,ta letală nun1ărului de celule Creşte-
punctului de plecare asupra evoluţiei tumorilor este expli- tumoral este de altfel corelată şi cu :alte elemente nefa-
condiţiHe anatomice locale de de creştere. Can- cr2scut[1
corzilor vocale se manifestă foarte disfoniei şi diag-
nosticul in se face 1n stiadii :tratamentul este
foart'e eficace. Lipsa circulaţiei limfatice corzile vocale es,te un alt
anatomic favorabil care permite o locală de durată,
fiind tardive. de pol
favorabile tumorii: există o bogată
se produce precoce şi
tumori'lor de pol su- fie unor mecanisme
cînd produc o simptomato- care fi sesiz ate fa examenul
1

ceea ce explică lor în foarte tardiv, şi ganglionilor regionali.

posibilităţile terapeutke sunt mulit limitate. Cele mai :semnificative miicros.copke tumorale sunt:
cu cît sunt mai mari prognosticul este mai ,,,,\Ul •. VG,.„._,. oferă o prim[1 indica'itie, suficientc:l în multe cazuri,

indiferent de localizare sau histologic, firesc datorită ,ca de seminomul caracterizat

180 181
 Tabel VII. ){J

Relaţia dintre dimensiunile tumorii, invazia uanolionară regionali'i ~i ~u pra ,.ie! uire Tabel VII.XIII.

Semnifi<>aţ.ia 1•ronnostică a mar!Jlnilor tumorii în eanuerul mamar*

Supravieţuire
Tumora. Sr. bol11 avi Ganglioni invadaţi
QI
Io
Supravieţztire %
Nr.
bolnave
5 ani 10 ani
Sin* axilari (medie)
<2cm 51 1,4 87 (-1'7
[
2, 1-5 cm 51 2,8 Bine circumscrise 29 82 72
nti S"
>S cm 9 5,0 Difuze 82 71 52
.J.J 29
Col uterin** pelvieni(%!
<3cm 288 21 82 Kdtcrhagen şi co!ab„ 198-i (23).
2-6 cm 171 40 51
- invazia vaselor sanguine, indiferent de localizarea ,tumorii primare
Kctterhagen şi colab., 1984 (2'.l).
** A<la111s şi Kcrby, 1Hli3 (24). (plămîn, sîn, rect, stomac etc.), este un semn de mare proba:biliitate pentru
diseminare hematogenă şi implidt de gravitate (fig. VII.3) (26, 27);
- invazia vaselor limfratice are semnificaţia unui risc crescut de re-
d~ un pr?g~1ostic. foa~t.e favorabp, sau. liff~fomul limfoblastic, corespun- cidive locale ca şi pentru eşecuri la distanţă, cu influenţă negativă asu--
zator unei suprav1eţm~1 reduse. Intre d1ferrtele tipuri histologke care se pra supravieţuirii (tabel VII.XIV) 23, 27);
pot dezvolta. m. acelaşi or.gan pot exista variaţii considerabile in ce - invazia anumitor structuri anatomice în evoluţia unor tumori este
veşte evoluţia ş1 prognoshcul (tabel VII.XII) (25). În aceste cazuri, ca de· asociată cu iminenţa apariţiei unor recidive locale sau diseminări carac-
teristice. Invazi·a microscopică a mamelonului sau a tegumentelor în can-
Tabel VII. XII cerul mamar este un factor de risc pentru recidive locale după mastec-
tomie, dup<~i cum interesarea splinei precedă diseminarea hepatică în lim-
S«mrniîicaţ.ia 1u·onnoslică a tipului histolonic în can('erul
liroidian-x· fomul Hod;~kin;
invazia parietală este cel mai exaot criteriu de apreciere a prog-
1

nosLicl11ui pentru organele cavitare ale tubului digestiv sau pentru vezica
Tip histologic Supravieţuire O/
/O 5 ani urinar[t: incidenţa adenopatiei regionale şi durata supravieţuirii sunt sem-
nificativ dependente de profunzimea interesării peretelui (tabel VII.XV)
- folicular 29) 30);
bine diferenţiat
88
puţin diferenţiat
'62
- papilar 86
- medular
82
- nediferenţiat
s
Gerarcl--Mnrchant şi Bok, 1975 (25).

80
exe:n.I?Iu ·~ancere~e ma~are, 1~ena'le ale adultului, rerotosigmodiene sau ale
ve.z1c11 urmare, tipul h1stolog1c este insuficient şi sunt necesare date su-
plimentare pentru aprecierea prognosticului.
Unele ale cum sunt aspectul
ma:·gAinilor tumorii, i.nvazia vaselor sanguine sau limfatice, invazia parie-
tala m org~nele .:cavitare sau ~ ~numHor struct.uri anatomice, corespund I .V. bolnavi
unor faoton de I isc pentru rec1d1ve locale sau diseminare la distantă: l.V. + 62 bo
- t~1moril~ ,~u m~rgini difuze, neregulate sau stelate au o e.:V-olutie
mult mai agresiva dec1t cele cu marginile cir.cumscrise delimifate de' 0
P.seudoc~ps.ul~ fibroasă, a căror creştere es·te expansivă', prin împingere· o 12 luni
ş1 nu prm infiltrare (tabel VII.XIII) (23);
Fig. VII.3 Semnificatia invaziei vasculare in cancei-nl mamar
CWeiga{id şi colab„ 1982) (26).
182
183
 specifice diferitelor tumori, cum sunt diferenţierea celulară, arhitectura
Tabel Vll..XIV. tisulară, numărul de mitoze, dimensiunea nucleului etc., sunt sintetizate
SemnUleaţia Invaziei vaselor Umfatice în cancerul mamar*
şi exprimate numeric sub forma gradului de malignitate hisitologică. In
ordinea crescîndă a malignităţii se des·criu 3 sau 4 grade de malignitate,
semnificaţia lor prognostkă fiind evidentă (tabel VII.XVII) (29, 34, 35,
Supravieţuire Ol
/O
Nr. 3G, 37, 38, 39).
bolnave
5 ani JO ani Tabel VII.XVII

(:orelaţia urad de ma!innitate - supi'avieţuire

Absentă 101 75 60
Prezentă 10 58 41
Grad Supravieţnire %
Localizare şi histologie ele malignitctte 5 ani
* Ketterhagen şi colab„ 1984 (23).

Tabel VII.XV. 78
Atleuocarcinom corp uterin* I
II 74
Corelaţia dintre invazia parietală, ineidenla adeno1iatiei regionale şi supravie!uil'e
III 61
.'\(lenoc arcino111 111a11iar* * I 100
II 64
Invazia parietală
Adenopatie* Supravieţuire** % III 59
regională % 5 ani 77
Aclenocarcino1n renal*** I
II 31
III 8
Vezica urin,ară I-II 51
Carcinom tranziţional vezică urinară****
- mucoasă T 1 9 III-IV 28
- musculară 62
tranziţional I 78

-
•
•
superficială
profundă
extravezicală
T3
T4
T2 25
50
60
-
30
Carcinom ureter*****
II
III-IV
50
o
~\.denocarcinnm colorectal * ** * *·~ I 56
Rect*** II 38
- mucoasă A 81 III 25
- musculară B 64 IV 15
Gliom cerebral******* I 44
Skinner, 1980 (28). II 25
Batata şi colab., 1981 (29). III 3
*** Dukes şi Bussey, 1958 (30).
IV o
- profunz~mea invaziei tumorale are semnificaţie prognOS'tică ş1 m 1979 (3-}).
melanomul malign, pentru ·care evoluţia este cu atît mai agresivă, cu cît Galattr S„ 1981 (35).
colab., 1971 (36).
profunzimea leziunii este mai mare (tabel VII.XVI) (31, 32, 33). 1981 (29).
c) de toate aceste informaţii prezen- vra.OSlctIU, 1976 (37).
1929 (38).
tate mai sus la care se adaugă şi alte elemente mai mult sau mai puţin
Tabel VII.XVI Determinarea gradului de malignitate a devenit o necesitate impe-
Profunzimea tumorii şi supravieţuirea în melanomul malign* rioasă pentru toate localizările daitorită informaţiilor extrem de utile pe
care le conţine. Modul practic de determinare este specific pentru locali-
zarea respectivă (6, 40) şi uneori se reduce şi Ia aprecierea unui singur
Profunzime Supravieţitire parametru, cum este gradul nuclear, sau la determinarea conţinutului de
µm 5 ani
ADN celular morfometrie sau dtometria în flux (41, 42, 43).

<0,76 38/38 100%

0,76-1,5 14/19 74%
1,51-2,25 12/15 80%
2,26-3,0 3/11 27% Invazia ganglionilor regionali are o semnificaţie prognostică gravă,
>3 4/16 25% indiferent de localizarea tumorii primare, ~i corespunde unui risc crescut
atit pentru recidive loco-regionale dt şi pentru metasitaze la distanţă
• Breslow, 1970 (18).

185
 Tabei l'II.XFill

Invazia u~rn11Iiouar~'t l'C!lională TnbekVII.XX

()u1<~P1' nwnwr: :-JUjH'UYieţuiri ia 10 ani in huH•!i~ de nivelul invaziei axilare*

Recidive
Supravieţuire JJ ctastaze
loco-ret:;iona/e ()/ !J/ ~\:dia
()! /O /O 7 ')0/
~ /0
;O .c\"ila

-- nfrdndk II-III
Cancere ORT,
No 31* 72 (3 ani)* 4**
N+ 60 54 25
Cancer 111a.111ar
No 8*** 71 (5 ani) 6***:-i! M[irirnea leziunilor are o cu prognos-
N+ 2(~ .to 64 ticul cel mai grav sau
bolnavii cu cancere avansate ale sferei
:\LmtraYadi :;;i culah , 198'.i (4-1).
Vikram colab„ 1984 (45).
1lerndt \Yi;;otzki, Hl84 (46).
Fisher colnb„ Hl84 (47).

(tabel VII.XVIII) (44, 45, 46, 4 7). Severitatea prognosticului este corelată
primul rîncl cu numărul de ganglioni invadaţi (tabel VII.XIX)
•18) şi localizarea lor topografică mai mult sau mai puţin distală de
primară (tabel VII.XX) (49).

Tabel T" TT

n.x
Suprm'iefuire 0
Xr. bolnavi
5 Clll'i

Locoll:o:-c Clinic fals 11cgativâ

Cancer 111ai11ar* No u
/0
Xo ·151 71
N+: l .:..o
<Jo
53, I
2 77 62,3
3 45 47,0 55 13
4 51 47,0 106 18
5 31 42,0
6 25 28,0 --30
>7 192 '.::0,8
Cancer colorectal** cobb., !DJ'.2 (52).
51-14 48,5 (SS).
No
:N+: 12 2(1,8
2 68 25,0
3 15,0
21 29, 1
>5 10 ~)' l
Cancere ORL***
No 38 72
21
2-'-1 4D
>4 11

* Berndt şi \\'isotzki, 1984 (46).

Copeland şi c0Jab., 19G8 (48).
J\fautrnvmli şi colab„ 198J (·îl).

186
187
ferent de localizar€a, dimensiunile sau gradul de malignitate al tumorii :ste ma_i accentuat.ă şi lim~o.citele mai numeroase, prognosticul este mai
primare (51, 54, 55, 56). fav?rab1l (1). ~tudml reacţ1e1 stromale, în mare vogă în anii 1960-1970
Semnificaţia adenopa·tiei regionale este controversCJ.W, ipoteza cla- a p1eI'<dut dm importanţă în urma idenrtificării altor faeton de prognostic'
sică fiind pusE't în discuţie de fapte clinice şi experimentale recente. Calea cu putere discriminatorie mult mai mare. t

limfatică în concepţia clasică este principala cale de extindere a tumorii, Mo~ificăril.e

conform căreia ganglionii regionali constituie o barieră. eficace care in
multe 1cazuri limitează procesul de diseminare. Cînd evoluţia bolii nu
poate fi oprită, creşterea excesivă a celulelor tumorale, concretizează prin
interesarea unui număr tot mai mare de ganglioni - din staţii din ce în ce
mai îndepărtate de tumora primară - , duce în final la depăşirea acestei
bariere, •cu apariţia metastazelor la distanţă. Con 1 cepţia clasică implică
astfel că, cel puţin în fazele iniţiale, boala este limitată şi poate fi contro-
lată prin tratamente loco-regionale, respectiv chirurgie sau radioterapie.
Invazia ganglionilor regionali, în 1concepţia clasică, anunţă iminenţa sau
chiar depăşirea stadiului regional şi, în rapoDt cu extinderea adenopatiei,
corespunde unui prognostic mai mult sau mai puţin rezervat (~51 ).
Evoluţia .agresivă a unei tumori de mki dimensiuni dar cu un număr
mare de ganglioni invadaţi sau, din contră, prognosticul favorabil al tu-
1
reactive ganglionare, discutate şi în capitolul al VI-lea,
pot .rea~ 1za 1:1a1 vmulte aspecte, cum sunt histio:citoza sinusală, predomi-
n~nţa !1i::foc1tara. ~au. a centri!or germinali, depleţia Hmfocitară şi liDsa
st1:n~lar11. Semnificaţia exacta a aicestor aspecte este controversatăI si
exist~ mult.e date contradictorii (47, 57). În general, se consideră că u~
~anghon s.tm:ulait, cu histiocitoză sinusală sau predominantă limfoCiit.ară
m c~re exista un număr crescut de 1imfoc'iite şi macrofage 'constituie u~
medrn nefavorabil creşterii tumorale (tabel VII.XXII). Depleţia limfoci-
Tabel VII.XXII
COI'elaţia motliliPărilor blstolouif~e ganglionare eu su1n·avleţulrea la 5 ani în
eancerul xnanrnr*
JVr. bolnave
Aspect histolog-ic gcmglio1·iar O/
Îh i'iaţcl/total /o

morilor mari dar fără adenopatie nu sînt explicate satisfăcător de carac-

terul mecanicist al ipotezei clasice. Plafonarea rezultatelor după trata- predominanţă limfocit ară 125/ 149 84
mente strict loco-regionale, care, deşi reuşesc să obţină controlul predominanţa centrilor germinali 34/47 72
nu influenţează supravieţuirea deoarece în continuare bolnavii sucom1x'i depleţie limfocitară
4/11 36
nestimulat
prin metastaze la distanţă sau generalizarea bolii chiar cînd tumora este 44/70 63
de dimensiuni foarte mici, precum şi lipsa de valoare ,terapeutică a evi-
dărilor aşa-zis profilactice în cancerul mamar, melanomul malign sau tu-
morile testiculare sunt alte argumente împotriva concepţiei clasice. De- ~a;ă in~~'Că un prognost~c rezervat, iar ganglionii fără metastaze dar ne-
monstrarea anastomozelor şi comunicaţiilor dintre slistemul limfatic şi vas- stim~1l~~1 sau c~ predommanţa centrilor germinativi corespund unui prog-
cular explică multe din observaţiile clinice aparent paradoxale şi arată in- nosbc mtermediar sau chiar defavorabil (fig. VII.4).
consistenţa rolului de barieră atribuit ganglionilor limfatici. Imposibilita-
tea actualelor metode de diagnostic de a recunoaşte micrometastazele a dus
la falsa prezumţie ,că nerecunoaşterea sau neidentifkarea lor denotă in- tOO
existenţa lor. Multe fapte :clinice şi experimentale atestă existenţa unor
mecanisme de apărare ale organismului, desfăşurarea bolii fiind înţeleasă
în prezent ca rezultat al interacţiunii dintre. tumoră şi gazdă. Conform aces- 80
tei noi concepţii despre cancer, de natură biologică (vezi şi capitolul al
VIII-lea), adenopatia regională este un simplu indicator al raportului tn- >O

moră-gazdă şi al încărcăturii tumorale existente în organism şi nu cauza oo 60

.o
prognosticului defavorabil Invazia gangliona'ră este expresia locală a
unor condiţii favorabile creşterii tumorale, care nu pot fi modificate prin •o
tratamente cu acţiune limitată loco-regională, după cum atestă rezultatele .~ 40
....
modeste ale intervenţiilor foarte extinse, supraradicale cu sau fără radio-
terapie, propuse pentru cancerul mamar, cancerele ORL, melanoame etc. <f?. hiperplazia centrilor germinau
20 o:; prezentă ( N= 15 J
Modificări histologice reactive o absentă ( N:: 88)

In tumora primară sau ganglionii regionali alături de aspectele carac- o 6 12 16 24 30 36 42 48 S4 60 66 72 78 84 90 96 102 100 114 120
teri,stice malignităţii sunt prezente 9i alte modificări care exprimă reac--
ţiile de apărare ale organismului: luni după mastectom..ie
În tumoră, modificările reactive sunt evidente fa nivelul stromei Fig. V I I.4 - Supravieţuirea în cancerul :namar (g.ang~ioni negativi) în raport cu hiperplazi<i1,
sub forma fibroz€i interstiţiale şi a infiltraţiei limfodtare: cu cît fibro za centnlor gernunah.

~88 189
 Mpt

Prin descrierea tuturor acestor aspecte la nivelul tumori~ primare sau
ganglionilor regionali, examenul ~istop.ato~ogic; de~i meto~.a J?llr morfo-
logică, permite aprecierea potenţialuhn b10log1c al tumorn ţ;l al rapor-
tului turnară-gazdă.
1. Colul uterin: leziunile cervixului sunt printre cele mai bine cu-
noscute, deoarece au putut fi studiate în detaliu prin colposcopie coro-
borată cu examene citologice şi biopsii repetate. În felul 'acesta s-a de-
monstrat o filiaţie continuă de la epiteliul normal la cel tumoral, trecînd
prin 'Stadiul de displazie mai mult sau mai puţin avansată. Diferenţie­
rea între o displazie agravată şi un carcinom intra epitelial este foarte ar-
1

bitrară, astfel încît s-a propus includerea tuturor acestor forme sub ge-
nericul de neoplazie cervicală in.traepitelială, sau CIN (Cervical Intrctepi-
theliol N eoplctsict) (64, 65, 66, 67).
În raport cu intensitatea displaziei, apreciată ca minimă, moderată
modul lor de apariţie în raport cu modificările ,~esuturilor din sau agravat<:'\, se disting 3 grade de CIN, gradul III fiind corespondentul
tumorile maligne pot fi divizate în 2 grupe: .. displaziei agravate şi a cardnomului intraerpitelial. Incidenţa maximă a
a) tumori de novo, în care ţesuturile imediat adiacente apar ca fund
displaziei este sub 30 ani, a carcinomului intraepirtelial în jur de 40 ani
iar a carcinomului invaziv între 45 şi 49 ani, ceea ce denotă reă durata în-
normale şi tregului proces este de 15-20 ani. CIN nu este întotdeauna un proces
b) tumori în a căror imediat.:'l prezintă diverse
ireversibil şi uneori se pot înregistra regresiuni :spontane sau faze sta-
nucleare şl clinică
ţionare de lungă durată., dar acestea sunt tojt mai rare pe măsură ce gra-
de Procesul
dul displaz!ei este mai ridicat (65, 68). Denumirea de CIN în aceste con-
diţii nu este un simplu artificiu taxonomic deoarece are semnificaţia
schimbării unui punct de vedere, cu obligaţia asumării unei responsabi-
lităţi crescute, man:lfestatci printr-o atitudine diagnostică şi terapeutică
ener0ică, care să realizeze controlul acestei leziuni benigne, împiedi-
cînd~o să evolueze spre un cancer invaziv. În 1;ările în care există un
program corect de diagnostk şi tratament al acestor leziuni, rezultatele
obţinute sunt de-a dreptul spectaculoase, cum este cazul lslandei, în care
morbiditatea prin cancer de col uterin a scăzut cu 600/o în anii 1975-1978,
faţă de 1959-1970, ca rezultat al introducerii screening-ului (59). În lipsa
tratamentului se apreciază că cca 2/3 din cardnoamele in situ devin
invazive într-o perioadă de timp de la 1 la 10 ani (69).
Un alt precursor al cancerului genital feminin este hiperplazia de
endometru pentru carcinomul de corp uterin.
2. Sinul: ameliorarea tehnicilor mamografice cu identificarea unor
leziuni sub 5 mm diametru au permis individualizarea în cadrul larg al
patologiei de graniţă a sînului a mai multor aspecte histologice corelate
mai mult sau mai puţin cu riscul apariţiei unui cancer. Diferiitele leziuni
histologice sunt grupate în 3 categorii: neproliferative şi proliferative cu
sm1 fără atipii. Ultima categorie de leziuni proliferative cu atipii este cea
mai sevedl şi include hiperplaziile atipice ducitale işi lobulare pin~i la
carcinoamele ductale şi lobulare in situ (DCIS, LCIS) (70, 71). Asocierea
acestor aspecte cu antecedente familiare de cancer mamar creşte şi mai
mult riscul unei evoluţii mallgne, ridicînd probleme delicate de urmărire
şi tratament. Aproximativ 10;0 din hiperplaziile ductale atipice sau LCIS
vor deveni invazive, cu o rată cumulativă de 15-200;0 în urmăitorii
20 ,ani. Antecedentele famliliare cresc riscul pentru LCIS cu cca
anual şi aproape dublu pentru DCIS, ajungînd la 30-400/o la 15-20 am
(tabel VII.XXIII) (72, 73).
Astăzi se consideră că tipul LCIS este mai mult un indicator al riscu-
lui de apariţie al unui cancer invaziv decît un precursor cu adevărat, de-
oarece acesta poate apărea în or:kare parte a ţesutului mamar, chiar con-
trolateral. DCIS în schimb este un adevărat precursor, deoarece tumorile

191

190
 Tabel VII.XXIII Nodulii macroregenerativi hepatici în ciroze şi hepatita cronică sunt
Evoluf,ia bolnavelor cu leziuni J>roliferative mamare neinvazive tratate prin precursori ai cancerului hepat'ic (79).
simpla excizie* 4. Căile aero-digestive superioare şi arborele traheobronşic: reacţia
obişnuită a fiecărui epiteliu la diforitele injurii este o proliferare celu-
Incidenta ca1 cerelor lară, sau hiperplaz'i e, care poate fi reactivă (reversibilă) sau neoplazică
1

Atdece- iJ.vdzive % J}f ortalitate estimată dacă

Histologic dente
la 20 a1'<Î (ireversibilă). Hiperplaziile mucoase, indiferent de cauza care le produce,
se păstrează stnul se manifestă prin îngroşarea epiteliului (acantoză) cu acumularea de ke-
familiare
Anual După 20 ani ratină (hiperkeratoză). Clinic, aceste modificări hiperplazice se manifestă
ca leucoplazii sau eritroplazH. Leucoplaziile sunt prolHerări benigne, cu
ADH - 0,5 10 1 excepţia localizărilor pe planşeul bucal, faţa ventrală a limbii şi palatul
+ 1 20 2 moale, pentru care frecvenţa transformărilor maligne este mare (62).
- 1 20 2 Eritroplazia, numită şi Queyrat, reprezintă modificări mucoase de cu-
I-1CIS +
-
2
2
40
40
4
4 loare roşie care corespund unei displazii agravate, cu risc ridicat de trans~
formare malignă, inclusiv pentru carcinomul in situ (CIS sau SIN). Lo,,
DCIS + (4) (60 la 15 ani) 6
calizările cele mai frecvente sunt buzele, planşeul bucal, faţa ventrală a
ADH - hiperplazie ductală atipică limbii, regiunea velopa1atină, sinusurile piriforme şi alte zone ale hipo-
LCIS - carcinom lobular in situ,
DCIS - carcinom duda! in situ faringelui şi corzi1or vocale, corespunzătoare sediilor de predilecţie ale
1

Cady, 1990 (73).
invazive apar pe locul biopsi:ei, în acelaşi sîn, cu cîţiva ani mai tîrziu decit
vîrsta medie a leziunilor neinvaiive (73, 74).
3. dezvoltarea tehnicilor endoscopice a permis
descrierea multor precursori ai tubului digestiv, la nivelul esofagului,
stomacului sau segmentului colorectal.
Cancerul esofagian prezintă cel puţin 3 tipuri distincte de tumori, cu
etiopatogeni'e diferită. Cancerul porţiunii superioare, mai frecvent la fe-
mei cu sindrom Plummer-Vinson, iare la bază o 1carenţă de fier, care fiind
Clmoscuttă şi corectată, incidenţa lui actuală este foarte redusă. Tumorile
treimii distale sunt adenocardnoame pentru .care există puţine date asu-
pra etiopatogeniei dar, dată fiind fre1cvenţa lor redusă, nu au o impor-
tanţă practică deosebită. Cele mai frecvente sunt cancerele pavimentoase
ale esofagului torack care, în multe ţări (Iran, China, C.S.I.), au o frec-
venţă de proporţii aproape epidemice. Apariţia cancerului invaziv este
precedată de aceleaşi :leziuni, indiferent de zona geografică, şi au putut
fi reproduse experimental la maimuţe prin administrarea de carcinogeni
cu acţiune asupra esofagului. Urmărirea acestor leziuni a identifi·cat şi
aici o filiaţie, de la repiteliu normal pînă la carcinom invaziv, tr1ecînd prin
stadiile de esofagită, acantoză gricogenkă şi leucoplazie, atrofie, papHo-
ma toză, displazie şi carcinom in situ (60). Primele modificăni fa per:soa-
nele cu risc crescut apar înainte de 25 ani, în timp ce cancerele invazive
sunt diagnost!icate după 50 ani, ceea ce denotă că întregul proces de can-
cerizare durează p'înă la 25-30 ani (75).
Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofică, pe fondul căreia
se dezvoltă o metaplazie intestinală cu evoluţie spre disp1azie şi apoi în
8-lOD/0 din ·cazuri spre leziuni invazive (60). - cu potenţial crescut de agresivifate, chiar dacă invazia bazalei nu poate fi
La nivelul colonului şi rectului secvenţa polipoză (displazie) - can-
cer invaziv este bine cuno:scută, dar în uHimii ani se acordă tot mai multă
importanţă ipotezei <apariţi1ei cancerelor de novo, sub forma unor leziuni
non-polipoide (76, 77, 78). Dintre procesele inflamatorii cronice, recto-
colita ulceroasă şi boala Crohn, datorită potenţialului lor de transformare
malignă, sunt considerate precurs!Ori.
cancerelor invazive pentru aceas'tă regiune (80, 81).
Aceeaşi semnificaţie o au aceste modificări mucoase şi pentru arbo-
rele traheobronşic, la care se adaugă metaplaziile pavimentoase întîlnite
frecvent în procesele inflamatorii cronice.
stările precanceroase ale pielii constituie un grup foarte larg
şi în care pot fi incluse toate leziunile cu evoluţie trenantă şi
rezistente la tratament. Pot fi enumerate în această categorie diverse
keratoze produse de agenţi fizici (radiaţii) sau chimki, cheilitele cronice
de obicei actinice, cornll cutaneum sau une1e entităţi distincte, cum sînt
boala Bmven, corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat şi boala
a mamelonului. Dintre aces;tea, boala Bowen este exemplul cel mai
manifestîndu-!se prin plăd eritematoase cu descuamare furfuracee
centrală, asemănătoare leziunilor psoriazice, care histologic corespund
unei intense proliferări de celule atipice (82).
Acelaşi tip de leziuni poate fi întîlnit Şi la nivelul organelor genitale
ex terne, în special la femei în vîrstă.
Nevul displazic congenHal sau dobîndit este precursorul cel mai co-
mun al melanomului malign, riscul de evoluţi1 e fiind influenţat de numă­
rul şi dimensiunea lor precum şi de existenţa unor antecedente familiale
pozitive (83).
6. cele mai frecvente leziuni cu potenţial inva~
ziv sunt la nivelul vezicii urinare, pentru care diagnostkul diferenţial în-
tre o displazie agravată, carcinom in situ şi o leziune tumorală T 1 este
extrem ele dificil. Metode moderne de diagnos,tic, cum sunt determinarea
antigenelor de grup sanguin pe suprafaţa celulelor tumorale, determină­
rile citogenetice sau citometria în flux, permit individualizarea cazurilor
demonstrată histologic (84, 85).
În ulUmii ani s-au des<CI·is şi precursori ai tumorilor de prostată sub
forma hiperplaziei .atipice adenomatoase 8au intraductale ca etape pre-
mergătoare carcinoamelor prostatice centrale şi respectiv periferice (86).
7. hematopoietic: existenţa precursorilor tumorali a fost
demonstrată nu numai pentru tumorile epiteliale, dar şi pentru limfoame

J92 13 - Oncologie general2i 193

 14. BENNETT JM., CATOVSKI D., DANIEL MT., F:i!AUDRIN G. şi colab. - Pro-
şi leucemii. Stimulările antigenice cronice sau adenopatia angioimuno~ oosals for the classification of the acute leukemrns, Br. J. Haematol., 1976, 33,
blastică pot reprezenta etapa iniţială a unui proces malign faţă de care
4.sl-458, k '
~5. MC CREDIE KB„ FREIREICH EJ -
A

diferenţierea este extrem de dificilă, dacă nu chiar imposibilă. Exemplul Chemotherapy of acute leu emias, m
ilustrativ însă pentru afecţiunile hematopoietice îl constituie sindromul Clinical interpretation and practice of cancer chemotherapy, Greenspan EM
mielodisplazic, precursor al leucemiei acute non-limfocitare. Sindromul (red.), p. 463-500, Raven Press, New York, 19~2. , , .
16. DURIC BGM - Acute and chronic leukemias, m S1:,rrent concepts .111 th~ use
mjelodisplazic corespunde unei disfuncţii hematopoietice care evolueuză doxorubicin chemotherapy, Jones SE (red.) p. 81-94, Farrmtalla, Milano,
cu citopenie periferică progresivă şi hipercelularitate medulară. ra- 1982.
port cu numărul de blaşti în sîngele periferic, prezenţa sideroblaşti1or în YUNIS J J - Chromosomal rearrangements and of
disorders, în Accomplishments in oncology, Freireich
măduvă şi importanţa monocitozei, se disting 5 subgrupe de afecţiuni:
1936, p. 118-128.
anemia refractară (AR), AR cu sideroblaşti, AR cu exces de blaşti (AREB), ---~·- .-~--,~- T J - Diagnosis of small round cell tumors of childhood, Bull. Can-
AREB în transformare şi leucemia cronică rnielomonocitară (87, 88, 89). 279-310.
Cu siguranţă lista precursorilor este mult mai lungă, cu muHe leziuni '19. S, SHIMODA T, TAKAKI I~ şi colab. - and
ultrastructural studies of the histogenes1s of Ewmg's sarcoma ancl putatively
poate încă neidentificate ca atare, dar în această categorie pot fi inca-
related tumors, Cancer, 1989, 52-62.
drate, fără riscul de a greşi, toate afecţiunile cu evoluţie indolentă care nu 20. SOBIN LH International classification of turnors, Cancer, 1989,
răspund la tratament. În prezenţa lor ca şi în cazul unor precursori deja 907.
AF LINNOILA HI - The pathology of lung con-
cunoscuţi ca atare, clinicianul ,trebuie să acţioneze cu un grad ridicat 21. "-'.L .CL..J~'~ ~
nev'.rer diagnostic techniques, Semin. C?ncol., ~988,
...

de suspiciune pentru excluderea posibiliU1ţii unei tumori deja invazive Cancer laringian: rezultate 91 faeton ele
şi, dacă un tratament :conservator nu dă rezultatele scontate să recm~gă la 22.
CCLl.lL\J.LV1C,'~, .LV.l1:tllLCll•Cl1 IX. 1988.
metode mai agresive, ca pentru un cancer constituit. Cu~oasterea ~~Jre­ 23.
SR, HAUSHAL Tumor his-
c.ursorilor cu manifesU'trile lor clinice, substratul lor histologi~ şi poten- carcinoma of the breast, Surg.
ţialul de malignizare este ele mare importanţă practică, deoarece în Cancer
24. KERBY IJ Selective treatment
diagnosticul şi tratamentul lor ,corect de cele mai multe ori se treatment - enclpoint evaluation, Stoll BA (red.), & Sons,
vindecarea, realizînd astfel o profilaxie a cancerelor invazive. Chichester 1983. factors
25. 367-381,
BIBLIOGRAFIE
WM, RUSSO J - Blood invasion and
26. for human breast can-
1. GADĂLEANU V. - Morfopatologia tumorilor maligne, în Cancerologie, Chiri~ noele involvement as prognostic
cuţă I. (rec!.), vol. I, p. 140-183, Edit. Medicală, Bucureşti, 1984. 962-969.
2. RUBIN P. (recl.) - Clinical oncology, American Cancer Society, ed. a V-a, New c. - The clinical significance of vascular invasion in co-
York, 1978. Dis. Colon Rectum, 1989, 32, 794-803. . .
3. FISHER B„ FISHER ER. -Biological aspects of cancer cell spreacl, The V-th 28. _ Current perspectives in the management of h1gh-grade ir1va-
National Cancer Conference Proceedings, Philciclelphia, JB Lippincott, 1964, zive bladder cancer Cancer, 1980, 45, 1866-1874.
p. 105-122. 29 . .3A.TATA CHU FCH, HILARIS BS şi colab. - Preoperative vvhole pelvis
4. World Health Organisation - International classification of disease for onco- irradiation and/or cystectomy for blaclder cancer, Int. J. Ra-
logy, Geneva, 1975. 1981, 7, 1 349-1 355.
5. TRICHE TJ. - Morphologic tumor markers, Semin. Oncol., 1987, 14, 139-172. HJR - The spread of rectal cancer its effect on prog-
6. HENSON DE - The histological grading of neoplasms, Arch. Patol., Lab. Med., 1958, 12, 309-320.
Thiclmess, cross-sectional area and of invasion in
1988, 112, 1 091-1 096.
7. LEYVRAZ S., COSTA J. - Issues in the pathology of sarcornas of the soft t1s- of cutaneous melanoma, Am. Surg„ 1970, 172,
sue and bone, Semin. Oncol., 1989, 16, 273-280. 32. S MASTRANGELO MJ - The pathophysiology ancl srnging of cuta-
8. CHANG HR, HAJDU ST, COLLIN C, BRENNAN MF - The prognostic voJue U.LLUL~;u,c.u•" melanoma, Semin. Oncol., 1989, 16, 27-33.
of histologic subtypes in primary extremity limphosarcoma, Cancer, 1989, 64, 33. CP, EMRICH LJ, RAO U - Tumor thickness and prognosis in
1514-:1520. clinical I malignant melanoma, Cancer, 1989, 1 432-1113?. .
9. GHILEZAN N - Limfoame maligne, Biblioteca Internatului, IMF 34. HL - Annual report on: Results of rn gynaecolog1cal
10 ..Non Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project (NHLPCP) - cancer, vol. XVII, Radiumhemmet, Stockholm, 1979.
Bal Cancer Institute sponsored study of classifications on non Hoclgkin's Jym- 35. GALATÎR GALATÎR S - Importanţa practică pentru clinican a .g~anclit:i--
phomas, Cancer, 1982, 49, 2 112-2 135. p-ului ele în Cancerul sînului, Colecţia Enciclopedia Oncologica, Ch1-
11. WOLF BC, GILCHRIST KW, MANN RB, NEIMAN RS - Evalution of pai.110- ;icută I. vol. p. Ll07-411, Institutul Oncologic Cluj, 1981.
logy review of malignant lymphomas and Hodgkin's disease in cli- 36. SKI.NNER DG, CALVIN RB, VERMIL~~ON CD şi colab" - Diagnosis ')and ma-
nical trials. The Eastern Cooperative Oncology @roup Experience, 1988, nagement of small cell carcinoma: a clm1cal and patholog1cal study of 009 cases,
62, 1 301-1 305. Cancer, 1971, 28, 1165-1177.
12. JAFFE ES - Relationship of classification to biologic behaviour of non 37. BATATA NA, GRABSTALD H - Upper urinary tract urothelial tumors, Urol.
Hodgkin's lymphomas, Semin. Oncol., 1986, 13, 3-9. Clin. North Am., 1976, 3, 79-81.
13. GHILEZAN N - Proliferările limforeticulare maligne, în
38. RANKIN FW, BRODERS AG - Factors influencing prognosis in carcinoma of
logia hemodinamicii, Teodorescu Exarcu I. (red.), p. 695-708,
Bucureşti, 1984.
the rectum, Surg. Obstet., 1929, 16, 660-661.

195
J.94
 ~ p ,~·k·ure"'Jsen \Viener med. \Vochenschr., 1988, 11, 285-287.
39. WALKER HD - Tv'Ialignant glioma, în Current surgical management of neuro- G2. SA MLC HJ -D la I; .. ~ ·J~1tl10,logi0 cliaanosis of early cancer, în Heacl & neck
3
6 · CRTC.::C'.'.'vIAN J il~1cOI c . ,. t'.
logic clisease, Wilson CB, Hoff JT (recl.), p. 71-79, Churchill Livingstone, New .....:>. l I p"1-14n BC Decker, 19H5. . . .
cancet, vo · · p. _ ~N'l'Z WB _ Genesis of car ci noma of the uterme cervix, Clm.
0

York, 1980.
40. HAMBRAl<:US GM, MERCKE CE, WILLEN R. şi colab. - Prognostic foctors 64 REt"._GAN JW, WL',
influencing survi val in combinecl racliotherapy and surgery of squarnons cell car- . Ob;:tet. Gyne::~ol., 1967~\J~OD 8~tr921Statistical model of the natura~ histon o.f cer-
cinoma of the esophagus with special reference to a histopathologie gracling sys- G5. R'-iRRON. I:L., CRIE~H_·t· . . t . f the transition time from dysplas1a to carcmome
tem, Cancer, 1988, 62, 895-904. v[cc\l carc1nomd. 's iinct es o . r:; 30
T Nat Ct:mcer Inst, 1970, ·15, 1 020-l O. . . . .. , ~ ,, . 1 I
41. DRESSLER LG, BARTOW SA - DNA flow cytometry in solid tumors: practi- _ Precancerul, în Cancerologie, CrnncL1ţ.a I (1ecl.), vo. ,
8
L • •

6
cal aspects and clinical applications, Semin. Diagn. Pathol., 1989, 6, 55-82.
42. CHASSEVEMT A, LARRA F - Un nouvel element en prognostic des cancers:
6 . ')')l 0')
p. ( :' -;:-(:w•'3 ,..,, n Meelir'·1Fî. Bucuresti
l',( l : GAI ~~LTCfr-l N -
1984. l · t
cr'N - Neoplazia intraepitelialii a colll Ul u e-
l'aneuploiclio mesuree par cytometrie de flux, Sem. Hop. (Paris), 1989, 65, 67. MUN rLANlJ ,'::), X ~-' • ~ Cl . . t~ I ( d) vol xv Institutul On-
rin, Colecţia Enciclopedia Oncologica, ·uricu.a re · ' · '
924-931.
43. KAKETANI K, SAITO T, KOBA Y 1-\.SHI M - Flow cytometric analysis of cologic Cluj, 1985. t f· . t ·aepithelial neoplasia in the uternie cervix
68. KOSS LG - Current c~ncep s o m I - r:; _ 18
nuclear DNA content in esophageal cancer. Aneuploidy as an index for highly _ CIN, Cervical neoplas1a - , Appl. :atho~., ~ 8 !• 0 7 . i 989
p
malignant potential, Cancer, 1989, 64, 887-891.
44. MANTROV ADI RVP, SKOLNICK EM, MAAS RE, APPLEBA UlVI EL - Pat- 69. LARRA F. (red.) - Manuel de c,ance~ologie, I~mKI~~~ DVv° Breast discases,
70. HARRIS JR, HELLJ\l[Al\~ S, HE.NDERSON ,
herns of cancer recurrence in the postoperatively irradiated neck, Arch. Oto-
JB Lippincott Comp., Pluladelphta, 1987. d .
M>, ,· k Med J A ust.,
laryngol., 1983, 109, 753-756. 1. SINCLAIR RA The brest: tis;;ue changes an cdnc.. ... r 11s , · · -
'15. VIKRAM B, STRONG EW, SHOH JP, SPIRO R - Failure at distant sites 7
following multimodality treatment for advanced head and neck cancer, Otolaryn- 1988, 149, ·124-426. , , R .,t· . 51 _ of breast varies with tirn.e since cliag-
72 DUPONT WD PAGE DL - .e1 1ve n -..
el · 2 r:;
gol. Heacl Neck, 1984, 6, 730-733. . nosis of atypic~1l hyperplasie, Hum. ~athol., 1989, .20, 7~~-7 .:J. t of early breast
46. BERNDT H, WISOTZKI P - Uber locale Reziclive nach Radikaloperation des . CADY B New diagnostic, staging and ther apeu ic aspec s
Brustdri:lsenkrebses, Dtsch. Gesundh. Wes., 1984, 39, 1 365-1 367. 73
47. FISHER ER, SAAS R, FISHER B şi colab. - Pathologic finclings from NSABP cancer, ~anc,er, J,9C!O, 65, 634A~bwsKI NL si colab. - Current concepts, cluctal
(Protocol No 4), Discrirninants for tenth year treatment failure, Cancer, 1984, 74. SCHNI1T SJ, .::rLE~ W,ls t· 1 , . orna) 'of the breast, New Engl. J. Med.,
carcinoma în situ (mtrac uc a cm cin
53, 712-723.
48. COPELAND EM, MILLER LD, JONES RS - Prognostic factors in carcinoma 1988, 318, 898-902. . s f e"ophageal cancer in high-risk popu-
r:; QIU C! y ANG G - Precursor 1eswn o , . ' c.
of the colon and rectum, Am. J. Surg., 1968, 116, 875-880. 7:J. " '--'• 'l . ) c 1988 62 555-557
49. SCHOTTENFIELD D, NASH AG, ROBBINS GF şi colab. - Ten year results lations in Renan provincel (C 1ina ' 1 a1c.er,ges i'n ~olo1'ectal. carcinomas, Cancer',
76. LEE YS - Backgrounc mucos0 c 1an -
of the treatment of primary operable breast carcinoma, C;:mcer, 1976, 38,
1 001-1 007. 198Ş, ~1, 1 563-1 56~H ~ RA T - Minute cancers arising ele novo in the human
50. ATTICH FF, JENSE M, HURAS AG, FRACCHIA A. - Axillary micrometasta- 77. KU R~l-MOŢO S,, , ""~ , 9-834 .
ses and macrometastases in carcinoma of the breast, Surg. Gynecol. Obstet., lar e mtestme, Ca~cer, 1988, 6lu5is ~ rr -·J i colab. _ Early colorectal carcmoma
1977, 144, 839-841. 78 SHIMODA T, IKJ:,GAMI IVI, \ l1 "- t ~e novo Cancer 1989 64 1138-1146.
J1. DE VITT JE - Lymph node invasion and its significance in c3ncer treatment: ~ · \Vith sp;cial refe1rence toRi~s ~v~~~~~'IOTO y ~i colllb.' _ l\.facr~regenerati~e
endpoint evaluation, Stoll BA (red.), p. 191-208, J. Wiley & Sons, Chichester, i 9. FURU\ A K, N_,\KAMAFl: . , +hologic study of 345 autopsy cases of chromc
nodule of the liver. c m1copa. ·
New York, 1983.
52. STENKVIST B, BENGTSSON E, DAHLQUIST B, EKLUND G. şi colab. - liver d~sease, Cancer, 1988, 61, 99-1.:EILAND LH - Carcinoma in situ of the
Predicting breast cancer recurrence, Cancer, 1982, 50, 2 884-2 893. 80. BOUQUOT _JE, .KURLAtNDI 1-:J•
upper serocl1gestive trac . nc1 ence,
time trencls and follow up în Rochester
Testis şi Carcinoma of the prostate, în Textbook of radio-
Minnesota (1935-1984), Cancer, ~lui~25"L{E~ · c _ Epithelial clysplasia of the
8
1
53. HUSSEY DH -
therapy, Fleitcher GH (red.), p. 879 şi 898, Lea & Febiger, Philaclelphia, 1980.
54. FISHER R. - Histopathology and survival time, în Cancer treatment: endpoint 81. KAUGAR_S GE,. BURNS JC, -2 170
evalution, Stoll BA (red.), p. 175-182, J. Wiley & Sons, Chichester, New York, oral cavity ancl 11ps, Cancer, ·D19T8H8,A6L2,E~16~ - P.răkanzerosen cler Haut, Munch.
82 HOHENLEUTNER U, LAN
1983. · l w henschr 1989 131 538-542. . t · f u
55. MORODOMI T, ISOMOTO H, SHIROUZO K şi colab. - An index for estima- ~~ţiUL~Z s JVL:\.STRANGELO MJ - The pathophys10logy anc1 s agmg o c -
ting the probability of lymph node metastasis in rectal cancer. Lymph node 83 · ·' 1 rn·n Oncol. 1989 16, 27-33. .
metastasis and the histopathology of actively invasive re;;ions of cancer, Cancer,
Q
taneous maligna1~t me an10 11~; ~ ;~ERNANDEZ Fsi colab. _ Tumeur de vess1e
1989, 63, 539-543. 84. ALBERT P, LEREMB"Y U \.~ , rono~tic Ann. U~ol., 1988, .22, 255-261.
56. MINSKY BD, MIES C, RICH TA, RECHT A - Lymphatic vessel invasion is stacle T1: A la rech~rch~ el unO~NTOFF' TF - Binding of wheat and pean1:1t
an independent prognostic factor sur survival in colorectal cancer, Int. J. Ra- 85. LANGKILDE NC, V. O~~ ~i ell carcinomas Correlation with histopatholog1c
lect~ns to hum0n trans1Llon~ c c „ 1989 6.4 849-8r:;3
diat. Oncol. Biol. Phys., 1989, 17, 311-318. . • .· ~mel DN'-\ plo1dy Cance1, , ,' :J · 11 J
57. TSAKRALIDES V, OLSON P, KERSEY JH, GOOD RA - Prognostic signifi- l in\·as10n
grace, c • • . f prostrttic carcinoma exist?, Wor c .
86. HELP AP B - Do precursor 1es10ns o c
cance of the regional lymph node histology in cancer of the breast, Cancer,
1974, 34, 1 259-1 264. 87. v~~~F~~~R7, J;-33. Myelodysplastic syndromes (preleukemia), Semin. Hematol.,
58. RYWLIN AM - Terminology of premalignant lesions în light of the multi-
. l~~N~'
8~ t 0~~IN
8
step theory of carcinogenesis, Hum. Pathol., 1984, 15, 806-807. JE Hypoplastic myelodysplastic ;_;yndrome, Cancer, 1988,
88
59. STYERNSWĂRD J, EDDY D, SOBIN L şi colab. - National Cancer Control 62 958--964. . ON M · lab Clonal analysis of mye-
' şi co . ~ origin, Blood, 1989, 73,
T

Prograrns and Setting Priorities, Cancer Detect. J?rev., 1986, 9, 113-124. 89 JANSSEN JWG, BUSCHLE M, LA'i T .
· loplastic syndromes: evidence of mulbpotent stern cel
60. CORREA P - Precursors of gastric and esophageal cancer, Cancer, 1982, 50,
2 554-2 565. 248--254.
61. FENO©LIO CM, PASCAL RR - Colorectal adenomas and cancer, Cancer,
1982, 50, 2 601-2 608.

[l96
 artea a I I a
INCI R E E I
ST
Ji' c GI

Cunoştinţele de etiopatogenie şi fiziopatologie servesc la formularea

unor 1 concepţii asupra biologiei diferitelor boli care se reflectbi în abor-
darea lor diagnostică şi terapeutică. Oncologia nu face excepţie de la
acest proces şi, în cursul >timpului, mai multe concepţii au dominat filo-
zofiâ sau raţionamentul medidlor în faţa bolnavilor cu cancer în acord
cu cunoştinţele şi posibilităţile epocii respective.
Primele ·observaţii asupra cancerului datează cu cca 2 400 ani în
urmă şi aparţin lui Hipocrat, dar fără să cunoaştem modul în care se
interpreta şi explica natura bolii. Galen, în secolul al II-lea e.n., este
primul de la care se păstrează o teorie asupra cancerului, pe ·care îl con-
sidera o boală generală a întregului organism, produsă de un exces de
bilă neagră. Fiind o boală încă de la debut generalizată, cancerul nu putea
fi vindecat prin operaţie. Concepţiile lui Galen au persistat pînă în se-
colul al XVIII.-lea, cînd Vals·alva (1704), chirurgul francez Le Dran (1767)
şi (1769) sus'~in ideea că iniţial cancerul este o boală locală
care poate fi vindecată prin operaţie. Numai ulterior cancerul se extinde
prin limfatice la ganglionii regionali şi de aici metastazează în organe la
distanţă (J, 2).
Aceste principii devenite dogrnă au dominat tratamentul cancerului
şi îl domină încă în multe instituţii, în ciuda numeroaselor date clinice
şi experimentale din ultimii ani care arată lipsa lor de consistenţă. Con-
cepţia „clasică" a biologiei cancerului consideră:
1. tumora este initial localizată în omanul ele de unde se
extinde in ganglionii regionali şi apoi la dist~nţă;
2. tumora str{1bate limfaticele prin extensie directă;
3. ganglionii limfatici regionali constituie o barieră eficace în ca~
lea propagării celulelor tumorale;

199
 4. drculaţia sanguină are o importanţă secundară în procesul de me- Tabel V III.I
tastazare· Concepţii asupra biologiei cancerului*
5. tL{mora este automată faţă de organismul gazdă.
Expresia cea mai caraderisti:că a acestei concepţii se regăseşte în
principiile formulate de Halsted în jurnal anilor 1890 pentru cancerul ma- Clasic
Valsalva, 1704 .Ll!Iordern
mar, care de atunci au fost o paradigmă pentru întreaga chirurgie onco- Le Dran, 1767 Galen 131-200
Halsted a propus extirparea „în bloc" a tumorii primare cu sînul Jl!Iorgagni, 1769 Fisher B „ 1980
în întregime, muşchii pectorali şi ganglionii limfatici axilari, considerînd Halsted, 1890 !
că astfel sunt îndepărtate toate celulele neoplazice şi se asigură şansele
maxime de vindecare. Principiile lui Halsted referitoare Ia cancerul ma- Tumora (T) se extinde previzibil, pe con- Extindere T imprevizibilă, datorită
mar au fost extinse şi la alte localizări tumorale, fundamc,ntînd chirurgia siderente mecanice unor considerente biologice
anatomică de organ şi teritoriu limfatic satelit, cu scopul realizării unor Celule tumorale prin extensie directă--+ Extindere limfatică prin embolizare
ggl. lhnf. regionali (GLR); justificarea
intervenţii a'blastice şi antiblastice sau de securitate oncologică. Conform
operaţiilor „în bloc"
concepţiei clasice, după care extinderea limfatică este principala cale de GLR + = indicatori ai extinderii T şi GLR + = indicatori ai raportului tu-
diseminare, intervenţiile optime din punct de vedere oncofogic sunt cele iniţiatorii metastazelor (J\:I) moră gazdă, care permite dezvol-
care cuprind totalitatea acestor căi anatomice. Intervenţiile chirurgicale tarea 1\1, şi nu iniţiatorii
CLR = barieră eficace contra extinderii T GLR = barieră ineficace în calea di-
au fost lărgite pentru extirparea grupelor ganglionare satelitei urmate seminării
apoi de iradierea tuturor regiunilor limfatice tributare tumorii. Curînd GLR =importanţă anatomică GLR importanţă biologică
lnsă rezultatele ,terapeutice au ajuns la o limită care nu a mai putut fi Circ. sang. = importanţă secundară în Circ. sang. = importanţă majoră în di-
depăşită în ciuda variaţiilor în tehnicile chirurgicale sau radioterapeutice, diseminare sen1inare
T este autonomă faţă de gazelă T este rezultatul unor interacţiuni
ambele tratamente cu acţiune loco-regională. complexe cu gazda
În ultimele două decenii s-au făcut progrese jmportc:mte în cunoaş­ Cancer mamar operabil boală locore- Cancer ni.amar operabil = boală dise-
terea istoriei naturale a ,cancerului, care au servit la formularea ipotezei gională minată
Extinderea şi tehnica trat. loco-regional Puţili ca variatiilc si extin-
actuale. Cancerul, pe baza unor numeroase argumente clinice şi experi- derea lodo-reglonal să
= factori decisivi pt. prognostic
mentale, este cunoscut astăzi ca o boală biologic heterogenă, sistemică, în afecteze sr~mnlficativ supravieţuirea
care sunt implicate relaţii foarte ,complexe între tumorc'i şi organism şi ML1lticentricitatea T : ignorată T multicentrice : nu devin obligatoriu
1
care explică de ce varia ~iile în tratamentul strkt loco-regional nu pot manifeste clinic
modifica în mod substanţial, supravieţuirea (tabel VIII. I) (3).
Primele date clinice ·care au determinat aceast<':'t orientare modernă După B. Fisid:er. 1980 (2).

au fost furnizate de Studiul Naţional American asupra Cancerului Ma-

mar (NSABP), iniţiat în 1957. Numeroasele anaJize întreprinse în cadrul cu cancer mamar
acestui studiu, unic prin valoarea informaţiilor şi care s0 desfa~oară în (tl). Bol-
continuare, au infirmat capacitatea ganglionilor regionc11i de a se opune o supravieţuire
diseminării tumorale, relevînd totodată c~i tumora nu este auto- 20
nomă şi că în desfăşurarea procesului de metastazare intervin multiple po-
şi variate interacţiuni tumoră - (3).
Numărul [Janglionilor axilari invadati este cel mai important factor
de prognostic '-în cancerul mamar şi pr;babil fenomenul este similar şi
în alte localizări. Faptul că nu toti ganglionii sunt invadaţi se datoreşte
unor cauze biologice 1şi nu anatomice. Circulaţia sanguină şi limfatică
formează un sjstem unitar, cu numeroase anastomoze prin care celulele
tumorale trec din vasele sanguine în cele limfatice şi invers, ceea ce nu are efect
explică diseminarea imp~evizibilă cu apariţL1 metastazelor la distanţă, în evidentă
în absenţa interesărH ganglionilor limfatici regionali. Dezvoltarea me- în bloc
tastazelor este influenţată de raportul tumoră - gazdă, organismul avînd
capacitatea de a interveni mai mult sau mai puţin eficace în acest pro- NSABP a initiat un vast trial
ces. Eficienţa redusă a procesului de metastazare, respectiv numărul mic ipoteze pe baza ·datelor de mai sus. Peste 1 700
de celule tumorale capabile să formeze metastaze, sau existenţa celulelor bolnave cu cancere mamare fără adenopatie axilară dinic palpabilă au
„dormante" sunt argumente care atesU:i intervenţia mecanismelor de
1
fost randomizate pentru a fi tratate prfo mastectomie radicală
apărare aJe gazdei. mastectomie simplă cu radioterapie postoperatorie sau numai mastecto-

!200 201
mie simplă: supravieţuirea şi incidenţa reşutelor locale .!~ la distan~ă ~u 60
fost similare pentru toate cele 3 grupe rd~ bol1?-~ve ~ (f1~ .. VIII.l ş1. ~1g.
VIII.2). Un alt lot de bolnave cu adenopatie ax1haŢa ~hmc~ pali::abi~a a
fost tratat prin mastectomie radicală sau mastectomie simpla + iradiere

::J
~-20
a:

80
o~
o~·----l.-..--_,__1~----·~L·--~---L..~~-L~~-1-

2 3 4 s 6 ani
""'x_:--.... -o_
-- -x_ :"""_-.. .-. „.
•)(
x--x
mast·ecto mie
mastectornie
radicală
totală+ RT postoperator 1'e.

Fig. V I II .3 - Cancer mamar, ganglioni clinic pozitivi: incidenţa cu-

mulată a reşutelor (dup[t Fisher şi colab., 1980) (2).

postoperatorie: rezultatele terapeutice au fost, de asemenea, similare

2 (fig. VIII.3) (2).
Ganglioni t linie negativi, pozitivi
Trialurile NSABP au infirmat astfel validitatea elementului esential
· - mustedom ie rad im to al concepţiei clasice, demorrstrînd lipsa de eficacitate a evidărilor g~n­
mastectomie totală glionare, care nu oferă nici un avantaj în ce priveşte supravieţuirea sau in-
mastectom1e totală+ cidenţa reşutelor bolii indiferent de localizare. Repudierea mastectomiei

RT postoperutoriţ:, radkale în cancerul mamar ca prototip al concepţiei terapeutice dasice,

Fig. VIII.I _ Cancer mamar: tratament, statusul ganglionar axilar
şi supravieţuire (dnpă Fisl1er şi colab., H180) (2).
bazată pe o .anumită înţelegere a biologiei cancerului, înseamnă implicit
refuzarea acestor fundamentări teoretice şi înlocuirea lor cu altele în con-
cordanţă cu cunoştinţele actuale despre cancer. O ipoteză ,are valoare nu-
mai dacă poate fi evalua.tă în aşa fel încît să fie respinsă, confirmată sau
mod.ificată, altfel rămîne la stadiul unor discuţii sterile, bizantine.
tezele generate pe baza observaţiilor experimentale şi clinice, testate
mod corect cu_ ajutorul actualelor trialuri clinice, oferă informaţii atît
clinice, cit şi biologice de mare importanţă pentru înţelegerea mecanis-
melor generale ale bolii şi pentru elaborarea unor metode eficace de tra~
tament. „Anecdotalismul u cu excep'~ia unor situaţii cu totul particulare,
nu poate oferi în favoarea unor trat::-11nente
1
1

poate confirma sau

tinuu şi aşa cum.
şi ipoteze sunt ca
cursul timpului strategiile
rezultat al informa-ţiei biologice care a dus la o mai bună cunoaştere a
o bolii. Este logic să continuarea acestui proces şi că viitoarele
2 3 4 5 6 ani cîştiguri vor fi testării unor noi de natură
mas 1rectom1e rad reală Tratamentul cancerului a fost, este şi
o---o mastedomie totală tantism sau ignoranţă" (2).
x-„ rnastectom1e totală RT postopera.torie. O încercare de sistematizare a
tice în modul
Fig. VIII.2 - Cancer mamar, ganglioni clinic negativi: incidenţa cu.-
mulată a reşutelor (după Fisher şi colab., 1980) (2).

203
 1. Anii 1940 s-au caracterizat prin progresele înregistrate în tehnicile
chirurgicale şi radioterapie. Anestezia şi metodele de reanimare sau anti-
biotkele au lărgit posibilităţile chirurgiei, după cum progresele fizicii
nucleare au permis fundamentarea ştiinţifică a iradierii (6). ' (tabel VIII.II):
2. În anii 1950, concomitent cu evoluţia în continuare ascendentă a
chirurgiei şi radioterapiei se conturează concepte clinice, cum este no-
ţiunea de diagnostic precoce prin identificarea leziunilor precanceroase,
preclinice şi preinvazive, respectiv a carcinomului in sitv. Decada 1950
corespunde şi identificării primilor agenţi citotoxki, cu apariţia chimio-
terapiei ca a treia modalitate terapeutică în oncologie (7).
1
3. În perioada anilor 1960-1970, rezultatele chirurgiei şi radiotera-
piei ating un plafon, fapt care impulsionează dezvoltarea chimjoterapiei
ca şi elaborarea unor noi principii în conduita terapeutică. În aceşti ani se
dezvoltă centrele n10clerne de diagnostic şi tratament al cancerului, a că­
ror principală caracteristică este munca în echipe:1, trăsătură care nu apar-
ţine numai oncologiei dar 1 Şi medidnei moderne în general. Progresele pe
plan dinic sunt dublate de o revoluţie fără precedent în biologie, datorită
pătrunderii în intimitatea moleculară a proceselor esenţiale ale vieţii, cum
sunt creşterea, dHerenţierea şi moartea celulară (8, 9).
4. Perioada anilor 1980 şi 1990: sunt ani de transfer tehnologic sau
de translaţie terapeutică în care cunoştinţele biologice se transformă în
noi metode de tratament. Pe lîngă metodele citotoxice (radiaţii, citostatice)
sau de exereză chirurgicală, au apărut tratamentele bioloo'ice care ur-
măresc readucerea celulei tumorale pe calea normală de dif~~enţiere prin
exploatarea mecanismelor naturale de creştere şi comunicare intercelu-
lară (10, 11 ).
Oncologul clinician se găseşte astă.zi în postura privilegiată de a face
această trecere permanentă de la date ,care aparţin microcosmosului ce-
Iufar la aplicarea lor practică în dinica umană, verificind noi ipoteze şi
noi concepte prin impactul lor diagnostic sau terapeutic. Noţiuni de ge-
netică moleculară, biochimie, farmacologie sau fizică nucleară se îm-
bină n1 tehnicitatea cerută de stăpînirea diverselor metode de investi-
gaţie şi tratament ca 'Şi cu aspectele metodologice ale organizării studiilor
clinice şi de analiză a rezultatelor. Cum este greu ca un singur om să
stăpînească toate aceste aspecte ale onco1ogiei, s-a ajuns firesc la o muncă
în echipă multidisciplinară în care fiecare specialist poate şi tre-
buie să-şi exprime personalitatea şi competenţa în domeniul care îi este
propriu. Oncologia modernă, noţiune evident nu poate
fi înţeleasă şi realizată practic decît în cadrul acestei ecbipe, a cărei va-
loare este net superioară sumei valorilor individuale ale unor specialişti
care lucrează izolat.
Decizia terapeutică în oncologic
Decizia terapeutică în oncologie este rezultatul unui proces logic de
abordare a diferitelor aspecte legate de şi tratamentul can-
ceruluj, care permite individualizarea şi ierarhizarea mijloacelor de inves-.
şj a celor terapeutice în cu particularită·ţUe bolnavului. Di-
feritele ale acestul. proces constituie un sistem djnamic, în continuă
perfecţionare, pe măsura acumulării unor noi informaţii referitoare la
istoria naturală, diagnosticul sau tratamentu'I. localizării respective (12).
, Procesul deciziei terapeutice implieă parcurgerea următoarelor etape
Tabel VIII.II
Procesul deciziei terapeutice în oneoloni0
1. Stabilirea diagnosticului de malignitate
2. Efectuarea bilanţului terapeutic
3. Stadializarea cancerului
4. Stabilirea conduitei terapeutice şi aplicarea practică a tratamentului în concordanţă
cu particularităţile bolii şi bolnavului
5. Urmărirea postterapeutică cu documentarea eşecurilor şi corelarea lor cu tratamentul
aplicat
6. Analiza rezultatelor terapeutice proprii şi confruntarea lor cu datele din literatură.
Identificarea cauzelor specifice de eşec şi modificarea corcspm11,,lto;1re a tehnicilor
de tratament şi a conduitei terapeutice
1. Diagnosticul de malignitate si bilantul preteraoeutic respectiv
definirea extensiei reale a bolli şi reac.tivităţii 'organismul~1i. '
2. Clasificarea şi stadializarea cancerului, pentru a avea o sinteză
a tuturor informaţiilor utile referitoare la prognostic şi tratament pre-
cum şi un limbaj comun care să faciliteze schimbul de informaţii.
3. StabiJirca şi aplicarea practică a tratamentului: tratamentul optim
în general este multidisciplinar, secvenţa diferite1or metode terapeutice
fiind dictată de particu]arităţile istoriei naturale a localizării respective.
Aplicarea practică a tratamentului depinde de dotarea tehnică şi com-
petenţa profesională a centrului respectiv.
4. Urmărirea postterapeutică a bolnavilor cu documentarea a
şi corelarea lor cu tratamentul aplicat.
5. Analiza rezultatelor terapeutice proprii şi confruntarea lor per--
manentu cu datele din literatură pentru continua :tmeliorare
eHrninarea cauzelor specifice ale eşecurilor.
Toate aceste aspecte sunt detaliate în urr11:':1tocrr2.
BIBLIOG A IE
GUTI-IRIE history of medicine, Thomas Nelson Scms Ltd., Londr8, HJ46.
REDMOND C, FISHER ER şi colab. - The conLribution of recent
NSL4-B trials of primary breast cancer therapy to an understanding of
tumor biology - an overview of finclings, Cancer, 1980, 46, 1 009-1 025.
3. FISHER B - The interdependence of laboratory and clinical research in the
of metastases, în Cancer invasion and metastasis: biologic and thera-
aspects, Nicolson GL şi Milas L (red.), Raven Press, Nevv York, 1984.
4. FISHER B, SLACH NH - Number of lymph nocles exarninecl and the prog-
nosis of breast carcinoma, Surg. Gynecol. Obstet., 1970, l::l5, 79-88.
5. GUSBERG SB - An era of therapeutic translation, Cancer, 1987, 60, 1 931-1 933.
8 DE VITA VT - Progress in Cancer management, Cancer, 1983, 55, 2 401-2 409.
7. CA.RBO:NE PP - Progress in the systemic treatmen t of czrnccr; conceDts. trials,
drugs and biologics, Cancer, 1980, 65, 625-633.
205
 8. HAMMOND @D - Multidisciplinary clinica! investigations of the cancers of
children: a model for the management of adults with cancer, Cancer, 1985, 55,
1 215-1225.
9. METTLIN C, NATARAJAN N - End results for urologic cancers: trends and
interhospital differences, Cancer, 1987, 60, 474-479.
10. BENZ EJ - The molecular genetics of cancer: introduction in principles of
recombinant DNA technology, Cancer, 1990, 65, 731-741.
11. DE VITA VT, HELLMAN S, ROSENBER@- SA (red.) - Cancer: Principles and
practice of oncology,· ed. a III-a, JB Lippincott Comp„ Philadelphia, 1989.
12. LARRA F (red.) - Mannuel de canceroJ.ogie, Doin, Paris, 1989.

: DIAGNOSTICUL DE
PRETERAPEUTIC ŞI
CANCERULUI

Stabilirea \mui diagnostic de malignitate este un aspect genera] care

reflectă competenţa profesională a medicului în specialitatea respectivă.
Recunoaşterea unui cancer într-o fază avansată ridică rareori probleme,
dar diagnosticul, oricît de corect ar fi, nu mai prezintă mare importanţE'i
datorită lipsei de eficacitate a actualelor metode de tratament în aceste
stadii.
oncologie diagnosticul trebuie să fie precoce şi complet. Primul
aspect se referă la recunoaşterea bolii încă de la primele semne, de cele
mai multe ori necaracteristice şi care pot simula afecţiuni din cele mai
divense. Medicul, fără să fie alarmist, trebuie să se gîndească ~i la această
eventualitate şi, dacă este familiarizat cu simptomatologia de debut, poate
stabili diagnosticul corect, în timp util pentru bolnav. În cancerul colo-
rectal supravieţuirea la 5 ani pentru bolnavii 1simptomatici este de 320/0
[aţă de cei diagnosticaţi prin depistare activă, în faze asimptomatke cli-
nic, cînd şansele lor cresc pînă la 880/o. Cînd durata simptomatologiei este
de cel puţin 3 luni, supravieţuirea acestor bolnavi scade la 400/o, iar cînd
_e.ste mai mare de 6 luni atinge numai 250;0 (1).
Al doilea aspect, de stabilire a unui diagnostic complet, revine cu
precădere oncologului sau medicilor interesaţi în mod deosebit de pro-
blema cancerului, deoarece implică o cunoaştere mai aprofundată a isto-
riei naturale a bolii pentru investigarea specifică a anumitor zone sus-
ceptibile de .a fi interesate în cursul evoluţiei. Simplul diagnostic de tu-
morc1 ma1lignă nu este suficient şi pentru luarea unei decizii terapeutice
corecte sunt necesare multe alte date asupra extinderii ,şi agresivităţii tu-
m'.Jrii sau a reactivităţii bolnavului.

DIAGNOSrrICUL MALIGNITATE

!n general, o tumor[t malignă se anunţă prin anumite semne de

alarmă sau suspiciune care pot !fi directe şi indirecte.

207
 Semne directe - semne neurologice, sub formă de nevralgii rebele inexplicabile,
paralizii, tulburări sfincteriene. Durerile de tip sciatic asociate cu. edemul
Semnele directe sunt cel e mai sugestive, fiind expresia directă a unei
1

unui membru inferior Şi CU tulburări Urinare sunt de murlte on expre-

1

formaţiuni tumorale respectiv orke creştere anormală. l\!Iasa tumorală

1 sia unei tumori pelvine. Paraliziile faciale sau ale globului ocular pot
poate corespunde tumorii primare, adenopatiei regionale sau metastazelor
şi poate fi sesizată întîmplător sau în condiţii nesemnificative (traumatisme
minore, senzaţie de 1jenă locală, corp străin etc.).
Adenopatiile tumorale sînt cele mai frecvente semne directe şi pentru
60-700/o din bolnavi sunt motivul principal al consultaţiei. În afara lim-
foamelor maligne, care în marea lor majoritate se manifestă prin creş~
terea în volum a unor ganglioni periferici, multe din tumorile capului şi
avea ca substrat o turnară de glandă parotidă, de trunchi cerebral sau de
rinofaringe;
- sindroame paraneoplazice, cum sunt degete,le hipocratice în can-
cerul bronhopulmonar 1sau flebita migratorie în cancerul de prostată şi
tumori pelvine ginecologice. Un sindrom paraneoplazic frecvent dar ra-
reori recunoscut este hipercalcemia, revelatoare a unui cancer mamar.
Hipercalcemia poate provoca simptome neŢvoas~ (as tenie, hil?erreflexi~,
1

gîtului, ale glandei mamare, ale plămînului sau melanoame sunt recu- comă), renale (poliurie, polidipsie), g?stromtestmale. (a~ore::c1e, greţun,
noscute prin aceste adenopatii metastatice, leziunea primară fiind asimpto- vărsături colici constipatie) sau card10vasculare (antmn, h1pertensmne
matkă sau cu o simptomatologie discretă, neglijatu sau ignorată de arterială): al că;or substr~t nu este î~totde~una uşor de pr~ci~a! (2); V

bolnav. - semne generale nespecifice: scadere m greutate, febra fara o cauza

Palparea directă a tumorilor primare este o eventualitate mai rară
deoarece, cu excepţia cazurilor avansate, este posibilă ,numai pentru
anumite organe, uşor accesibi;le, cum sunt sînul, testiculul, sistemul osos?
părţile moi, tegumentele şi unele mucoase. Leziunile tumorale cutanate
sub formă de mici ex"Crescenţe, pete pigmentare care cresc şi schimbă
culoarea sau ulceraţii persistente icu formare de cruste sunt identificate cu
uşurjnţă. De asemenea, leziunile mucoaselor, în ;special în cavitatea bu~
cală şi mai puţin frecvent pe mucoasele genita1e, sunt accesibile
ţiei şi palpării şi pot fi identificate rfără dificultate.
Un semn negativ important al acestor leziuni şi al cancerului în ge-
aparenrtă, transpiraţii profuze, prurit, anorexie ~te.;
- semne biologice: VSH crescut, anemie (cancere renale sau di-
gestive, limfoame), trombocitopenie, modificări ale tabloului san-·
guin etc. (3).
Metode de ""''""'"'"""''T•"
VaJoarea acestor semne directe şi indirecte clştigă în importanţrl
dacu pot fi integrate unui anumit mod ~e pre~entare clinică. Man]fe~tarea
clinică a diferitelor localizări tumorale m per10ada de debut reflecta con-
1

neral este lipsa lor de sensibilitate: tumorile primare sau adenopatiHe ditiile care au dus' la sau au favorizat apari'~ia cancerului, cu constituirea
metastatice, indiferent de sediu, la începutul evoluţiei lor nu dor şi nu- ur~or modele destul de tipice de prezentare a bolnavului la prima consul-
mai în mod excepţional sunt sensibile, fapt care linişteşte în mod nejus- Tipurile caracteristice de prezentare clinică conferă mai multă
tifirnt bolnavul dar şi pe medicul neavizat, fiind o cauză frecventă de diferitelor semne şi simptome, care trebuie să trezească sus-
întîrziere a diagnosticului. Diciunea celui care examinează ~i totodată orienteaz;-J. investigaţiile spre
~onele cele mai pentru a fi interesate ele procesul tumoral.
indirecte - episoade inflamatorii la un băr-
45 sugerează cu mare un cancer pul~
Semnele indirecte frecvent e decît cele directe
1
au monar, după. cum o adenopatie cervicală la un bt1rbat în jur de 50
UFl caracter prin persistenţa lor sau pe consuma.tor frecvent de ,alcool de multe ori
care o produc, rşi îl determină să se oro- sau Elemente
Semnele proteiforme, se manifesta sub anamneze
formă de: (în ce priveşte
- :scurgeri anormale cu seros, puriform sau şi trăieşte) (4) sau
velul mamelonului, vaginului, rectului, fosei nazale, că.rora bolnavul poate fi înca,.
Hemoragiile în special sunt foarte frecvent expresia
multe orl pot fi patognomonice, cum este metroragia cu
totul caracteristică un cancer de corp uterin;
- semne de foarte frecvente Şi diverse în de
anatomică interesată. La nivelul mediastinului se manifestă cu
clasicul edem în asociat cu tuse
In tumorile abdominale se descriu tulburări de tranzit,
droame hemoroidale sau în talie, polukiurie şi nicturie.
Procesele tumorale evoluează cu sindrom de hipertensiune
intracraniană şi semne de focar sau cele ale sferei ORL prin obstrucţie
nazală, disfagie, surditate etc.;

208 14 Oncologie generală 209

 (continuare) Tabel I X.1
diferenţierea între :condiţii şi
leziuni precanceroase (6). Conditiile precan-
c~ro~se sunt .de~inite ca o stare biologică, histologică sau clini~ă care pre- 6
4 5
z~nta o tendmţa anormal ridicată de a evolua spre un cancer dar fără 2 3
sa existe o relaţie cunoscută cu factori cancerigeni specifici. '1n această ~ ~ '
0La~,k~~~ soc:10E~c01rro·-- nu Displazii de col
~at~egorie. ~nt~ă anomaliile gen~tice, diverse afecţiuni, ca polipoza rectoco- Col 40-50
rnic scăzut Infecţii herpetice
uterin ani
hca fam1hala, xeroderma pzgmentosum, neurofibromatoza Reckling- - parteneti multipli genitale
h~usen, disgenezii (exemplu, testicul), diverse distrofii, unele tumori be- - activitate sexuală
precoce
mgne etc.
Leziunile precanceroase sau precursorii tumorali se dezvoltă în urma
acţi.ui:ii! unor factori cancetfigeni externi sau endogeni bine cunoscuti si dacă simptomatologia cu care se prezintă coincide cu aceasta, probabilita-
defm1ţia lor este hisfologică (vezi şi capitolul al VII-lea). ' · tea unui cancer este foarte ridicată şi nu trebuie minimalizată (7).
~~:noscînd fact?ri~ de risc la care este expus un individ ca şi prezenţa Orice suspiciune de malignitate trebuie elucidată fără nici o tem-
condrţulor sau lezmmlor precanceroase, se pot constitui grupe de risc
porizare icu ajutorul divernelor metode de diagnostic de care dispunem.
c~e~cut ~e.ntru anumite localizări tumorale (tabel IX.1). Anamneza trebuie Examenul clinic rămîne în continuare foarte important deoarece, bine
sa identifice bolnavii care fac parte dintr-o astfel de grupă de risc şi, făcut, poate rezolva multe din problemele de diagnostic şi permite orien-
Tabel IX.I tarea corectă a investigaţiilor suplimentare. La terminarea examenului
(~rupe de 1-iirn <'l'e!Hmt pentru principalele localizări tumora]e în ţara noastră clinic există următoarele posibilită,ţi:
a) evidenţierea tumorii primare în urma unui simplu examen
Pre- cologic cu valve, a unui tuşeu rectal, examen ORL sau palparea sînului.
Vîrstă Factori igienodietetici
dispo- Este important ca medicul generalist să stăpînească tehnica examenului
Localizare Jvlod de viaţc't zitie Stdri precanceroase
Sex Ş'i profesionali clinic pentru toate aparatele) cel puţin în măsura depistării unor
fa1;ii-
li ală diferi te de normal;
b) evidenţierea unor elemente suplimentare de s'-:spiciune în func-
1 2 3 4 5 6 ţie ele care se vor indica investigaţiile suplimentare. In cazul unei dis-
Bronho- B>90% Poluare atmos- Fumat nu Bronşită cronică cu
fonii, laringoscopia incUrectă evidenţiază o paralizie de coardă
pulmonar <40 ani ferică Industria azbestului metaplazie pavimen- ceea ce orientează investi0atiile spre mediastin. La un bolnav cu tulburăr!
nichelul ni, cromului, toas{t de mkţiune, dacă la tuşe~l ,rectal se decelează o prostată mărită şi inchJ--
uraniului rat~1 etapa următoare este efectuarea unei puncţii bioptice;
--~-

c) examenul clinic este negativ: în ciuda semnelor de suspiciune

Alimentaţie săracă în Gastrită a trofică
Stomac B=F
>45 ani legume, fructe
nu
Metaplazie intestinală'
menul clinic nu aduce nici o informaţie utilă pentru diagnosUc dar nu
Alimente sărate şi Anemie Biermer poate nici infirma prezenţa unei tumori primare. Atitudinea în continuare
conservate în fum depinde de experienţa şi intuiţia medicului pentru a recurge la alte
minări şi investigaţii care să precizeze diagnosticul.
Colon, B=F Alimentaţie săracă în da Polipoză rectocolică Examină.rile suplimentare se efectuează în ordinea plusului de
bogată
rect >45 ani fibre
animale
în familială
formaţii pe care îl aduc şi a complexităţii lor, prin tehnici neinvazive
Colita ulceroasă
I I I Boală Crohn invazive (8).
I Polipi Examinările neinvazive sunt:
---- teste biologice, de laborator care includ examinările uzuale
ORJ~ n: 90% l;'umat, alcool llll Eritroplazii VSH), completate cu probe specifice tumorii suspicionate
> 40 ani Industria lemmilui Leucoplazii în tumorile germinale, catecolamine pentru neuroblastom,
--
Factori endo- Standard socioecono-
acidă în carcinomul de etc.);
Sîn >45 ani da
crini: mic ridicat
Hiperplazii atipice examh:1ări rutină şi specifice localizării
intraductale şi lobu-
- menarhă lare exam]nă.ri ,_,..UV'"°"-V'-'
precoce examinări
- menopauză Tehnicile invazive urmăresc recoltarea de material pentru examen
tardivă
- sa.rcină după
prin puncţii sau biopsii, prin prelevări directe sau
25 ani chirurRicale în vederea examenului histologic, singurul care permite afir~
- lipsa alăp- mareaucu certitudine a diagnosticului de malignitate.
tării Convergenţa unor argumente clinice, radiologice şi endoscopice spre
- celibat
I un diagnostic de malignitate, chiar dacă este de mare probabHitate, nu

211
210
~ste suficie~tă . .Diagf!'ost~cul
de malignitate trebuie fondat pe argumente
incontestabile şi certitudinea este dată numai de examenul histologic.
Două aspecte trebuie încă menţionate în legătură cu diaanosticul de
malignitate şi examinările complementare: diferenţierea lezlunilor pre-
invazive de cele invazive şi conduita în faţa unei metastaze cu punct de
plecare neidentificat clinic.
Leziunile precanceroase nu pot fi diagnostieate decît prin examen
Determinarea extinderii reale a bolii
Orientarea 1 şi natura investigaţiilor depind de particularităţile de ~x­
tinclere si h toria naturală a localizării respective. Investigarea corecta a
unui bol~iav oncologic necesită un minimum de examinări obliga~orii care,
pe lîngă eh terminarea extens~ei Joca~e va .tumorii primare, :lrmaresc sta-
bilirea pre .~en-ţei sau absenţei d1semmanlor se~undare r~wonale s~u l~ V

histopatologic, care trebuie să precizeze severitatea modificărilor cito- distanţ~i. CJmplexitatea investigaţiilor este data de spec1hcul locahz~rn
tolgice şi tisulare. În viitor, utilizarea de rutină a unor tehnici de mare irespective şi, dacă pentru cancerele ORL, de ex:mplu, explora7ea rad10-
rafinament, .cum ar fi dozarea diverselor oncogene, determinarea conti- logică este suficientă, pentru altele., .cum sunt hmfo~mele maligne, c~n­
nutului de ADN, corelaţii imunohistochimice etc., ar putea permite' o cerul bronhopulmonar cu celule m1c1 sau de pro~tata, se rec71fge la ir;i.-
diferenţiere mult mai exactă a leziunilor cu potenţial evolutiv decît me- vestîgaţii mult mai laborioase (biopsie vmedular~, laparoţom1_:, puncţie
tc:d:le histologice claske, facilitînd supravegherea bolnavilor (9, 10, 11). rahicfiană etc.) .desfăşurate într-o anumita sec".:enţ~ de~ermmata :?e apor-
Pma atunci, în conduita urmăririi leziunilor precanceroase trebuie luate tul lor informaţional (tabel IX.II) (16). Cunoscmd istoria naturala a loca-
în considerare şi alte elemente, ca vîrsta bolnavului şi speranta lui de Tabel IX.II
viaţă, durata evoluţiei leziunii, riscurile pe care le ridică tratamentul
eventualele sechele, posibilităţile de a asigura o supraveghere corectă sÎ '\pm"tul clihirit~ilor investigaţii la modiîiearea stadializării în lirnîomul non•Hodgkin*
mai ales riscul pe care bolnavul este dispus să-l accente în tratament sa~1
urmărire: Bolnavului trebuie să i se explice în mod ~Iar risicul pe care îl Stadi'it {170 bolnavi)
comporta aceste leziuni şi opţiunile care există, dar cu măsură si bun simt
pentru a nu-l speria mai mult decît este cazul, cunoscînd că n.'u toate le~ I II III IV
ziunile precanceroase evoluează obligatoriu într-un stadiu invaziv. În
acest sens menţionăm cancerofobia unor bolnavi care nu trebuie minima- 13 21 42 24
Bx:arnen clil ic iniţial 15 54 24
li~~tă sau ridiculizată, deoarece, fără să se cunoască o explicaţie plauzi- .:i.:upli limfografie
8
7 13 33 48
bila, cancerul se observă mai frecvent la astfel de bolnavi, chiar cînd După biopsi<'. medulară
11 '.?5 58
6
cons~11taţia este determinată de alte motive (12). . După biopsic hepatică 21 65
6 8
După laparotomie
In 0,5 pînă la 150;0 din cazuri, boala se manifestă printr-o meta-
stază fără ca simptomatologia sau examenul clinic să poată servi la loca-
Clinlrncr şi colab., 1978 (lG),
lizarea tumorii primare, situînd cancerele cu punct de plecare nepre-
cizat pe locul 8 în 01~dinea frecvenţei (13). Rezultatul diferitelor investi-
este descurajant, deoarece la mai mult de două treimi din bolnavi Jizării respedive, se adresează specific celor ma! suscepti-
tumora nu poate fi identificată 1 iar, atunci cînd se reuşeşte, posibilităţile bile zone de a fi interesate. Pentru a sublinia adresa exacta a acestor
terapeutice sunt minime. După o anamneză şi un examen clinic minu- adeseori se face referire Ia legea lui Sutton, faimos hoţ de
(cu palparea atentă a sînilor şi 1 tuşeu rectal) sunt indkate doar americane devenit si mai celebru prin replica lui ajuns~1 lege: „după
examinări, cum sînt: radioscopia pulmonarEi, scintigrafia tiroi-
t~ duci unde~i găseŞtit" („go wher~ the mon:y is!.c'), fo~~te p.ot.rivită
mamografia1 tomografia computerizată abdominală, iar ca probe a ilustra cum si unde trebuie cantate extmdenle boln. Mm1mum
de investigaţii este în normele h1ternationale de clasi-
de labon1tor, determinarea acolo unde este posibil a HCG si antiP"enului
Date fiind dificultatea diagnosticului 9i lipsa mijioacelo~ tera- -fj care d standardizare pentru fiecare localizare (17).
peutice, această conduită urmăreşte de fapt identificarea puţinelor loca- D~ m1nutiozitatea cu care .se face bilanţ:ul preterapeutic depinde
lizări în care există încă posibilitatea unui tratament eficace chiar în viiton{l bolnavului pentru a fi cu adevărat eficace, tr~.-
prezenţa metastazelor, cum sînt cancerele de prostată, tiroidiene, mamare tarnentul trebuie întotdeauna sdaptat extinderii anatomice reale a bolu.
sau tumorile germinale (14, 15).
sau

Parametrii anatomici care definesc extinderea bolii la nivel local,

sau la distantă nu sunt întotdeauna suficienţi pentru aprecierea
După stabilirea fără dubii a diagnosticului de malignitate este nece-
prognosticului. În cai~cerul mamar, 350/o. din ~olnavele în stadiul II cl~­
sar să se facă anumite investiga"tii specifice fiecărei localizări tumorale nic, cu ganglionii indemni la examenul h.1stol?gi:c, sunt de?edate ~a 10 am. A

pentru stabilirea extinderii reale a leziunilor şi, pe cît posibil, pentru in ciuda prognosticului teoretic favorab~l. Lrmi.tele ~.elativ la~g1 m car~
aprecierea agresivităţii bolii şi a reactivităţi bolnavului. variază rezultatele în funcţie de criteriul extmderu anatomice denota

2L3
Q12
 Tabel IX.II I
existenta unor factori biologici care nu sunt exprimaţi in acest
prin dinwnsiunea tumorii şi situaţia clinică a axilei. Numeroase obsE::'- Ghid pentru apreeierea indicelui de periormanţă
vaţii clinice au reliefat acest comportament diferit pentru tumori -~~~~~~-

mensiuni şi extindere identice, care a fost corelat printre altele Se1m1e de boală
Capacitate sâizutâ de efort pt.:
Indice
ditatea ritmului de creştere, fenomen valabil pentru toate
Ig,ie1<â j;er-
Tumorile mici, dar care au apărut de curînd, au în general o
I
Lucru
mult mai agresivă dedt tumorile mari, dar 1care au rămas staţionare
îndelungat.
Canwfd<yl Zabmd
I
Sâidere în
greutcde
Astenie
\ Mers pe jos
I sonalâ
I
Determinarea clinică a potenţialului biologic evolutiv al unei tumori
-
100 o I uşor
manifestat prin ritmul de creştere este dificilă, deoarece criteriile obiec- 80 ~o
\
1 <5% uşoară uşor
uşor moderat
moderată moderat
tive de apreciere sunt puţine şi discrete. Cu toate acestea, stabilirea 00-70 2 5-10%
sever moderat sever
3 >10% severă
unui diagnostic de evolutivitate este de dorit şi, cu lipsurile inerente, 8e 40-50 sever
20-30 4
poate formula pe baza următoarelor date:
- anamnestice: inter01gatoriu cu date cît mai precise asupra creş­
terii în dimensiuni a unei tumori palpabile; ÎJztrebl/,ri specifice despre:
- clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice şi în primul 1 s - l · 'n oTeutate
'J, S~~\e~.: ~11 forţă <fizică cu referire la mers, igienă persona1a
v

~demul şi congestia; ", , c ,H e. norn1 al sau redus

3. Ca pac1tate de a P' v,si „„.
- obiective: măsurători directe sau imagistice ale creşterii tumora}e
la diferite intervale;
- de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru diferite tamente curative sau pentru stratificarea lor
B lnavii cu indice de performanţă bun,
• • V A V

stante sanguine. care benef1c1aza mea. de tra .

Sunt cunoscute variaţiile foarte largi ale ritmului de evoluţie, în cazul unor trialuri tverapedutice. lt o a·1 favorabil Ia tratament decît în
chiar cu metastaze, raspun mu m
special pentru localizările accesibile observaţiei clinice şi mc'isurătorilor cawl unui indice 3 sau 4 (tabel IX.IV) (2 2).
directe, cum este cancerul mamar. În literatura anglo-saxonă, ritmul de Tabel IX.IV
creştere şi evolutivitatea cancerului mamar este apreciată pe baza sem-
nelor clinice de gravitate, care corespund fenomenelor de tip inflamator ·ti t a indieelui de 1awîormanţă şi a altoi· îaetori clinici
decelabile la nivelul tegumentelor (18). Şcoala franceză, la al SmunHiNljia proynos ca ~ . .„ 1 'I*
în cancenil 1rnhnonar mo1te•·l H
de vedere a aderat şi Insitutul Oncologic Cluj, propune
seu evolutiv definit prin criterii clinice :şi mamografice (19, supravieţuire mediană ( săpt.) %
Absenţa unui consens denotă lipsa unor criterii Factor clinic
tibile care să permită definirea nu numai calitativă a
şi aprecierea ei cantitativă. Dintre metodele aduale, citometria
:şi urmărirea unor markeri biologici specifici prezintă cel mai mare inte~ Indice de performanţă
res capitolul al XI-lea). o
1

4
Scădere în g:·etttate
extensiei anatomice şi agresivităţii bolii, 11
aprecieze şi rezistenţa sau reactivitatea organismului.
organismului, în afara semnelor specifice bolii, se mani~ 28
15
capacităţii de efort, a curbei ponderale unele
sirn,ple de laborator.
Una dintre metodele ,cele mai simple dar în Stanley IU•;, 1980 (22).
este aprecierea indiiceluj_ de
- . . . ărire a curbei ponderale este sufidentă
capabil să se îngrijească singur, să depună o ln unele c~zun, s1mpl~ .u;n:. olnavului si, în general, o scădere în
să Jucreze şi . după cît de intense sunt manifeste semnele pentru caradenzarea reactiv1taţt1~ b prognos.tic rezervat, indiferent de
un punctaj de la 1O la 100 sau de la O la 4, pe scala Kar- oreutate de peste lOO/o ,compar a un -
resoec:t1 v Zubrod (tabel IX.III). ~tadiul clinic (23). . . t fi apreciată si prin alte metode, ca
1

reactivităţii organismului prin indicele de performanţă Reactivitatea ~rgamsI?ud1u1 foa .e ·ptomato]oaiei (24, 25, 26), starea de
rrn"\r\lr>+c,"" în stadiile avansate, selec·ţionarea bolnavilor de exemplu intensitatea ;;1 ura a s11n b

215
'214
 conştienţă în leziunile sistemului nervos central (27), nivelul si
unor constante sanguine etc. (28). Dintre toate, însă, aprecier.ea indice-
lui de performanţă este cea mai simplă, rapidă şi sigură, cu un mare grad
de reproductibilitate şi ar trebui cunoscută şi aplicată la bolnavii
cronici, nu numai la cei oncologici (29).
Stadializarea histopatologică este firesc mai exactă decît cea cli-
nică şi la cazurile care se pretează la ambele moduri, cum sînt cancerul
mamar, cancerul de col uterin sau limfoamele maligne, examenul histo-
patologic determină o modificare în plus a stadializării cu cca 350/o
{tabel IX.V) (31, 32). Datorită acestei inerente discordanţe clinicohistologi-

Tabel IX.V.

Stadializarea elinică şi postchirurnicaH't pTNiU

Bolnavii fiind diagnosticaţi în diferite momente ale istorieî lor natu- Cai.cer ;namar* lvr. bolnad Supravieţuiri % 5 ahi
r.ale, :s~e nec.esară identificarea elementelor caracteristice etapei respec- Stacliu clinic I 341 78
D iscorda1.ţă
tive ŞI ierarhizarea lor pe grupe sau stadii in raport cu semnificatia lor
prognostică. ·
Stacliu pTX::.\I I 224 87 117/341
. Unele tumori ·CU evoluţie foarte agresivă, cum sunt cancerele tiroi- (Xo)
d.1ene nediferenţiate sau osteosarcoamele, sunt caracterizate suficient Drin Sta1Hu pTX.:.I II 117 62 34%
simplul enunţ al punctului de plecare şi al tipului histolooic. Evolutia <X+)
ac~stoi: tumori este atît de rapidă şi rezistentă la tratament Încît desfide
0:1ce ~ncercare de individualizare, respectiv de stadializare a bolna- Lin1fom Hodgkin** Stadiu postch ir urgie al Total Discordanţă
vilor. I~ cazul tt;n;orilor a c~ror evoluţie spontcu1ă sau postterapeutică
este ma1 favorabila pentru diferenţierea lor este necesară mentionarea
unor elemente suplimentare, cum sunt leziunile anatomice locale'
nale şi la distanţă ale bolii, prezenţa fenomenelor de evolutivitat~ sau a
I II III
I_:_
unor semne generale, ca febră, scădere in Stadiu clinic I 24 1 12 o 37
fuze etc. II o 42 21 1 64
III 4 19 53 7 83 42/122
Stadializarea este procesul de a extinderii IV o o 6 3 9 34%
cluclerea bolnavului într-un grup pentru care tratamentul si
eul sunt similare. Noţiunea de stadiu al cancerului nu ' 1968 (31).
progresivă din stadiul I în IV si trebuie ca o divizare ('.:l~).

corelată cu tratamentul şi prog~osticul. Stadiul bolii este numai

caracteristici ale tumorii fiind mE'isure:ttă ce, tratarnentul bolnavilor clinic este întotdeauna mai agresiv,
fiecare în parte, obligă să în cu.noş- pentru a cuprinde şi eventualele diseminări neidentificate, dar probabile
ceea ce conferă mai multă urilor conf~n'm datelor statistice.
Stadializarea iniţială, clinică sau postchirurgkală, odată stabilită nu
se mai modifică pe parcurs, indiferent de evoluţia bolii. Cînd se pune
verificării eficacităţii mmi tratament, în vederea sistării sau
modificării lui, toate investigaţiile care au fost iniţial pozitive se repetă,
bolnavul fiind „re~stadia1izat", dar, de asemenea, fără să se modifice
stadiul atribuit iniţial.
inaccesibile Se recomandă ca stadializarea să fie făcută de 2 examinatori în mod
explorării completate cu independent; dacă aprecierile lor diferă, va interveni un al 3-lea, pentru
clasificarea postchirurgicală sau clarificare. În cc:1zul că dubiul totuşi persistă, se atribuie stadiul cel mai
uVV'UU'-'l.,Uv Staging). puţin fapt care obligă la o atitudine terapeutică mai avantajoasă
diniică prevede un minimum ele bolnav.
localizării respective şi corespunzătoare unui standard acce- Stadlalizarea se face în general după sistemul TNM (Tumor Node
,,__~-.~.+;~-1-~! centrelor de tratament, ca de ·exemplu limfo.orafia tomo- .lYietastase), propus în 1952 de P. Denoix pentru cancerul mamar, preluat
iii1:;-'-'-,-.uc sau m.ai. recent tom~grafia computerizată. Fără ~espec.:. şi extins ulterior ele Uniunea Internaţională contra Cancerului (UICC) şi
"'"'"'c->'h. ·~ ,?T~ndard m1mm, standardizarea este incorectă .şi poate aduce American J oint Committee for Cancer Staging (AJCCS) şi la alte 1ocali-
preJud1cu bolnavu'lui, prin supra- sau subdozarea tratamentului ză.ri. Sistemul TNM descrie boala în cele 3 compartimente: T - tumora
30). primară, N - adenopatia regională şi M - metastaze la distanţ.ă. Apre-

Q16 217
 cierea leziunilor se face pe criterii dimensionale exprimate in cm atunci
cînd sunt măsurabile, prin profunzimea invaziei (în peretele organelor ,Pe stadii .clinice, în raport cu elementul prognostic determinant
cun1 e8 ce cazul 11mfoamelor maligne şi leucemiilor tumorilor testicular~
cavitare) sau prin numărul de structuri anatomice interesate ln cazul
extinderilor în suprafaţă. Adenopatia regională este descris~1 ca număr, nefroblc1Stomului, cancerului de col ut~rin etc.
mobilitate şi situaţie topografică în raport cu drenajul normal im metci- TNJ\1 01perL!'> o c::l,e"'c1-·i'er P"l .__c1sa~ a ex t'inaern
' 0 .
0
'-
0 i ••• b
>olii s] care
stazele prin absenţa sau prezenţa lor, eventual ,şi prin localizarea şi : sunt posibile 4 categorii 3 cate~orii N
mărul lor (tabel IX.VI) (17, 30). de 24 .combinm~ii. Pentru simplifi~are se
utilizeaz:i o stadml O corespunzător carcinomului
Tabel .V I
anatomică a canceru lui, cu corelată
Critel'ii oenm·ale ele apre<~ierc a cateuorHlor T:\:H
are totuşi o semnifica(:ie
infor-
reflectă probabilitatea statistică de vindecare sau
Cater;oria T T\ T2 T3 T4
invazie: de bolnavi şi mai puţin jndivid. Para-
- •organe solide limitaU1 capsulii cartilagiu o:s a G':lror valoare
- organe cavitare subnu:.coasă 111usculară seroasă mai ales pentru unele
mobilitate prezenEL parţialt1 îixare fi:cnre
structuri în vecina te nein v ac late aclerenţă in \~a:de
în stadiul Dukes
extind ere în care denotă
suprafaţă: varl abilele cele semnificative
structuri anato- de stadializare sunt analizate şi a
mice (R)* 1/2 sau R 1 R1+
circumferinţă <1/3 1/2 1/2-
dimensiuni (cm) <2 cm Sem >5 cm 100
Categoria N
număr
,~

~' 1 X2
unic multipli
clirnensiuni <3 cm 3-5 cm >5 cm 80
mobilitr.te prezenHt prezent~[ fixare
topografie primnl cşnlon regiune ll111tat1c<l.I contralateral

Categoria l\;[
prezente i
u (\
·j
( N:: 231)
În cadrul t1nci a11at01.:1ice sînt mai mni1.e structuri. lk C'xewpln: în ca;ml 1.:rinr,clni, corzile \'O·
c~lle, benzile ventriculare faţa lari11gian{1 n epiglotei reprcziLt{i fi<'l'<>re cîte o :<truc1ur[1 mwtomidt
'-o
o~ '\
\
Categoriile T, N, M şi gruparea lor în stadii clinice sunt GJ 40
fiecărui tip de tumoră şi localizare şi au fost definite de diverse I! ( 61)
:::::i
profesionale medicale intemaţionale (UJCC, AJCCS, FIGO -
Internaţfonalcl de Ginecologie şi Obstetrică), care precizează totodată mi-
CJ

>
nimul de investigaţii care trebuie efectuate pentru ca stadializarea să fie
considerată corectă. Regulile si criteriile de stadializare recomandate de
d
L
CL
20 -- s--- l 111. (
UICC la care aderc'.'1 şi tara n~astră sunt publicate în Buletinul Ministe- :::::i
L/l
rului nr. 111982 şi urmează a fi aduse la zi conform ultimei
edi"ţii, în 1987 (17).
Sistem.ul TNM nu este aplicabil tuturor neoplaziilor datorită semni- o
ficaţiei reduse a categoriei T în raport cu adenopatia regională (tumori o 20 40 60
testkulare), imposibilităţii aprecierii adenopatiei (cancer de col uterin so.u Supravi l ra
I '- luni
rect) sa~1 absenţei unei tumori primare ca atare (limfoame leu-
cemii). In aceste în care individualizarea categoriilor T, F_ig. IX.1 -:. Suprayie::ţuirea bolnavilor operaţi pentru cancer pa-
este fie imposibilă, fi'e nesemnificativă, extinderea leziunilor este v1mentos sp111ocelnlar pulmonar în raport cu stadiul pTX.0.I (Carr
1983) (42). - '

~18
219
le aduce în concordanţă cu progresele terapeutice. Un exemplu îl consti- 4. WILLIAMS PA - Role of staging in urologic cancer: physical assessments and
risk factors, Cancer, 1987, 60, 439-449.
tuie cancerul bronhopulmonar cu celule mici, care iniţial nu a fost sta- 5. LARRA F (rect.) - Manuel de cancerologie, Doin, Paris, 1989.
dializat din cauza evoluţiei foarte agresive, apoi împărţit în locoregionaI 6. OMS - Prevention du cancer. Rapport d'un comite d'experts, Rapp. Tech. nr.
şi extraregional, iar de 2-3 ani, în urma progreselor obţinute, se utm- 276, Geneva, 1968.
zează tot mai mult clasificarea TNM (33). 7. TENKANEN L, TEPPO L, HAKULINEN T - Smoking and cardiac symptoms
as predictors of lung cancer, J. Chronic Dis., 1987, 12, 1 121-1 128.
Fără să se renunţe la cele 4 stadii principale, pentru multe localiz;jrî 8. DE VITA VT, HELLlYIAN S, ROSENBERG SA - Cancer: Principles and prac-
s-au introdus unele subdiviziuni, pentru a marca diferenţele ele prog- tice of oncology, ed. a III-a, JB Lippincott Comp., Philadelphia, 1989.
nostic în cadrul aceleiaşi grupări stadiale (tabel IX.VII). Sistemele de 9. MURRAY JL, UNGER MW - Radioimmunodetection of cancer with monoclonal
antibodies: current status, problems and future directions, CRC Crit. Rev. On-
col./Hematol., 1988, 8, 227-253.
Tabel IX.VII 10. FRANKE HR, HELMERHORST THJM, KRUIJFF H şi colab. - Predictive va-
lue of diagnostic tests in gynecological oncology, Eur. J. Obstet, Gynecol., 1988,
SulHlivizarca stadiilor anatomice în raport eu individualizarea .hH·torHor d.e risc 29, 227-233.
11. FISCHBACH W, MbSSNER J, SEYCHAB H, HbHN H - Tissue carcinoem-
Supravieţuiri % bryonic antigen and DNA aneuploidy in precancerous and cancerous colorectal
Tumora Stadiul Descriere lesions, Cancer, 1990, 65, 1 820-1 824.
5 (l}jii
12. HOERNI B - Diagnostic des cancers: influence des facteurs sociopsycholo-
gyques, Bull. Cancer, 1988, 75, 807-812.
Tumori nesemino- 13. DIGGS CH - Cancer of unknown primary site: deciding how far to carry eva-
matoase testicu - III III.A : Sub 5 leziuni, fiecare sub 2 cm 93 luation, Postgrad. Med., 1989, 86, 186-191.
lare"' III.B : Peste 5 leziuni sau peste 5 cm 14. LE CHEV ALIER T, CUITKOVIC E, CAILLE P. şi colab. - Early metastatic
diametru 50 cancer of unknown primary origin at presentation, Arch. Int. Med., 1988, 148,
Col 'Uterin** IIl III.A: Un ''"''''·""',·:-,-„ pînă la perete 48 2 053-2 139.
III.B: parametre pînă la pe- 15. DODIOH P, DE VALERIOLA D - Mise au point diagnostique et therapeutiques
rete sau 1/3 inferioară a vagi- des tumeurs de site primitif inconnu, Bull. Cancer, 1989, 76, 939-946.
nului 35 16. CHABNER BA, JOHNSON RE, YOUNG RC şi colab. - Sequential nonsurgical
I,imforn Hodg- III Adenopatii loca.lizate în abdo- and surgical staging of non Hodgkin's lymphoma, Cancer, 1978, 42, 922-925.
kin n1enul superior 17. UICC-TNM - Classification of malignant tumors, ed. a IV-a, Springer Verlag,
Adenopatii. extinse în a lic1ome- Berlin, 1987.
n nl inferior 57 18. HAAGENSEN CD - Disease of the breast, ed. a II-a, WB Saunders Comp.,
Philadelphic:i, 1971.
19. INSTITUTE G. ROUSSY - Protocoles de traitement des tumeurs de sein, 1982.
* Panlson şi colab., 1982 (34). 20. CHIRICUŢĂ I (red.) - Cancerul sînului, Colecţia Enciclopedia Oncologică, vol. II,
Ghilezan N. şi colnb., 1984 (3.'i).
Sweet şi colab., 1978 (32). Institutul Oncologic Cluj, 1977.
21. SCHAG CC, HEINRICH RL, GANZ PA - Karnofsky performance status revi-
sited: reliability, validity and guidelines, J. Clin. Oncol., 1984, 2, 187-193.
stadializare sunt în continuă ameliorare şi parametrilor anatomici li se 22, STANLEY RE - Prognostic factors for survival in patients with inoperable
adaugă criterii biologice sau care reflectă reactivitatea organismului, pe lung cancer, J. Natl. Cancer Inst., 1980, 65, 25-32.
măsura acumulării de noi cunoştinţe asupra istoriei naturale a cancerului 23. GHILEZAN N - Studiul factorilor fizici şi biologici în iradierea cancerului
laringian. Posibilităţi ele ameliorare a rezultatelor, Teză de doctorat, IMF Cluj,
(36, 37, 38). Scopul acestei continue ameliorări a stadializării este iden- 1971.
tificarea factorilor de risc proprii individului bolnav şi nu numai a celor 24. FEINSTEIN AR - Symptornatic patterns, biologic behaviour and prognosis in
caracteristici întregului grup, pentru o mai strktă adaptare a conduitei cancer of the lung, Am. Int. Med., 1964, 61, 27-43.
terapeutice 1a potenţialul evolutiv al bolii (39, 40, 41, 43). 25. PATER JL, LOEB M - Non anatomic prognostic factors in the carcinoma of
the lung. A multivariate analysis, Cancer, 1982, 50, 326-331.
Nu există sisteme perfecte de clasificare şi stadializarea anatomică 26. COY P, EL WOOD JM, COLDMAN AJ - Clini cal indica tors of prognosis in
a cancerului nu face excepjvie, dar, cu toate acestea, rămîne de mare uti- unresected lung cancer, Chest, 1981, 80, 453-458.
litate practică şi este indispensabilă pentru stabilirea conduitei terapeu- 27. BORGELT B, GELBER K, KRAMER S şi colab. - The palliation of brain meta-
tice, aprecierea rezultatelor, organizarea studiilor clinice şi schimbul de stases: final results of the first two studies by the RTO@, Int. J. Radiat. On-
col. Biol. Phys„ 1980, 6, 1-10.
informaţii.
28. GHILEZAN N, KAZAY T, MILEA N, MO@UŢ D - Cobaltoterapia post-
operatorie în carcinomul renal, Oncologia, 1985, 2, 155-158.
29. CONILL C. VER@ER E, SALAMERO IVI - Performance status assessment în
BIBLIOGRAFIE
cancer patients, Cancer, 1990, 65, 1 864-1 866.
30. BRAGG D@, RUBIN P, YOUKER JE - Oncologic imaging, Pergamon Press,
1. SCUDAMORE HH - Cancer of the colon and rectum: general aspects, diagno- New York, 1985.
sis, treatrnent and prognosis. A review,, Dis. Colon Rectum, 1969, 12, 105-114.
31. GOSRKI CM, NIEPOLOMSKA W, NOWARl El şi colab. - Clinical evaluation
2. JHDE DC - Paraneoplasic syndromes, Hosp. Prnctice, 1987, 15, 105-124. and pathological grading in relation to other prognostic factors, în Prognostic
3. JOHNSON RA, ROODMAN GD - Hematologic manifestations of malignancy, factors in breast cancer, Forrest APM şi Kunkler PB (red.), Livingstone, Edin-
Disease a Month, 1989, 35, 11. burgh, 1968.

221
32. SWET DL, KINNEALY A, ULTMANN JE - Hodgkm·s disease-problems of sta-
ging, Cancer, 1978, 42, 957-970. , . .
33. Institute G. Roussy - Protocoles therapeubques des tumeurs broncho-pulmonaires
et thoraciques, 1990.
34. PAULSON DF, EINHORN LH, PECKHAM HJ, WILLIAMS SD Cancer of
the testis, în Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, Hellman
S si Rosenberg SA (red.), ed. a II-a, p. 786-822.
35. GHILEZAN N MILEA N, MOGUŢ D, CARPEN M - Rezultate şi eşecuri te-
rapeutice în c~ncerul colului uterin stadiul III prin iradiere exclusivă, Onco-
logia, 1984, 3, 223-?30. . . . . .
3G. MENTGES B, BRDCKNER R. - Prognosbsche Kntenen und R1skogruppem be1m
Kolorektalen Karzinom, Wiener med. Wochensch., 1988, 13, 317-322.
37. MC LEOD DG - Prognostic factors in testicular tumors, în Advances in uro-
oncology, Alan R. Liss Inc., 1988, 69-77 . .
48. RD, SOONG SJ, KINNEY WK! ş1 colab. Identification ?f prog-
nostic factors and risk groups in patients found to have no~al metastas1s at t?e
time of radical hysterectomy for early stage squamous carcmoma of the cervix,
Oncol., 1989, 35, 130-135.
Sindroamelc paraneoplazice (SP) sunt o asociere de simptorne şi
39. GEBBENSELBEN B, BAUER P şi colab. Has there been any semne, fară legăturfl directă cu manifestările locale ale tumorii primare,
the staging of gastric cancer?, Cancer, 2 465-2 481. adenopatiei smi metastazelor.
40. H. KOHENAGA D, HERAGUCHI M şi colab. - serosal invasion SP pot preceda sau însoţi evoluţia neoplaziei, să dispară dupE't trata-
and prognosis in advanced human gastric cancer with reference to the
mode of tumor invasion, Canc_er, 1989, 64, 2 482-2 486., , .„ . . .
mentul acesteia şi sc'i reapară în momenbu1 reşutei bolii. Frecvenţa lor
41. FISHER E,R, SASS PALEKAR A colab. - Dwces classlf1cat:on rev1s1ted. clinică este de 7-l00/0 dar în realitate, atunci cînd sunt căutate în mod
~"·-u··,_,~ from the Surglcal Breast and Bowel Pro]ects, Cancer, sistematic, ajung pîn~1 la 30-500/0 . Localizările primare cel mai frecvent
2 35L1-2 360. asociate cu SP sunt ccmcerul pulmonar, în special varianta cu celule
Is of cancer of value?, Cancer 1983,
lVIERKEL DE, lVIc Ploidy,
cardnomul mamar, adenocarcinomul de colon, prostată şi pancreas, neu-
flow cytometry of solid tumors, Co.ncer, 1990, 65, 1 19L1-1 roblastomul (1, 2, 3).
Importanţa practică a SP se datoreşte următoarelor aspecte:
1. pot reprezenta primul semn al bolii, deci permit un diagnostic pre-
coce, cu instituirea promptă a tratamentului;
2. Ia bolnavii neoplazici cunoscuţi, pot fi confundate cu evoluţia meta-
statică a bolii şi astfel să se renunţe la tratamente curative sau,
manifestările metastatice să fie considerate SP şi tratate ca atare;
3. pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru monitorizarea evolu-
ţiei;
4. SP sunt o problemă clinică cu răsunet asupra stării
confortului bolnavului, uneori chiar cu risc vital, al curor
poate oferi ameliorări importante ale calităţii vieţii.

SP sunt produse prin diverse mecanisme, dintre care cele mai im-
portante sunt secreţia de factori polipeptidici şi leziunile autoimune
(fig. X.1).
Principalul mecanism şi cel mai bine cunoscut este secreţia de către
tumori non-endocrine a unor proteine biologic active sau polipeptide, care
acţionează asupra unor organe situate la distanţă. Aceste proteine pot fi
hormoni peptidici sau precursorii lor, factorii de creştere, interleukine,
citokine, prostaglandine, proteine fetale, ca antigenul carcinoernbrionar sau
alfa-fetoproteina, imunoglobulJne, enzime etc. (4).
Mecanismul producerii hormonilor ectopici este similar
care se desfăşoară în mod normal în glandele endocrine

223
 se formează dintr-un precursor, care în cursul unui ciclu sau
peptidid1" trece prin fazele de secreţie, stocare şi secreţie:
/fragment carboxil (inert)
pre-prohormon ---j>- prohormon ->- hormon "'-
"'-fragment amino
precursor, cu o greutate moleculară mare (65 OOO), este inactiv.
Din hormonul activ biologic, în urma unor procese enzimatice, se elibe~
carboxil, în general şi ce'l activ. deosebire
care se desfăşoară normal în glandele în tumori
este foarte variabilă şi se reflectă în diversHatea
lor este

w
l-
u
IJ..J
li.
LlJ

llJ
u
c~
o
__J

o
}-
<(
~
o.:
LW
o
l

224 225
 X.I
Sinllroame paraueo1>laziee entlocrine

Jfomzon ccto jJic Tznnora j-'rinzan{

I
1. Sindrom Cnshing ACTH cc. pulmonar
2. Antidiurez[t inadecvaU't
(SIADH) "·iVP, ANP cc. puimonm-
3. Hipercalcemie PTH cc. pulmonar
4. Ginecomastie cc. pulmonar, testicular
S. Hipertiroidism 'l'SH cc. pulmon ar
6. Calcitonina cc. medular tiroidian, cc. pul-
n1011ar
7. Acromegalie GHRH carcinoid, cc. pancreas, feo-
cron1ocito111
8. Osteomalacie hipofosfatemi-
cCt tumori mezenchima1e
9. Hipoglicemie insulinom, hepatom

~i foarte
Sindromul prototipul SP endocrine, este produs de con-
centraţii crescute de ACTH. Originea ACTH-ului este un prohormon de
greutate moleculară mult mai mare, numit pro-opiomelanocortin, pro-
opiocortin sau mai simplu „big-ACTH". Faţă de ACTH, acest prohormon
conţine în plus şi alte peptide, .cum sunt hormonul de stimulare a melano-
citelor (MSH), (3-lipotropina, ./3-endorfina şi met-enkefalina, dintre care
ultimele 3 ar fi cauza unor sindroame neurologice încă puţin
întîlnite la bolnavii oncologici.
Frecventa sindromului Cushing ectopic este apreciată la cca 15-
800/0 din cancerele bronhopulmonare, dar nu întotdeauna este şi re-
cunoscut.
Tabloul clinic tipic este cel al unui cancer pulmonar cu celule
la un bolnav mai în vîrstă, care evoluează cu o alcaloză hipokaliernică
inexplicabilc1.
Cauza sindromului Cushing ectopic este un exces de ACTH cu altă
origine decît hipofiza. Nivelul constant mărit de ACTH produce o
plazie suprarenală, cu secreţie crescută. de mineralocorticoizi, glucocorti-
coizi şi androgeni, care explică tabloul clinic. Bolnavul prezintă
kaliernie, hiperglicemie, hipertensiune, edem, astenie şi scădere în greu~
tate. Semnele clasice (hiperpigmentare, striuri cutanate, obezitate carac-
teristid11 facies lunar) sunt mai puţin frecvente, datorită evoluţiei clinice
de scurE1 durate} la bolnavii cu sindromul hormonal ectopic.
în afara cancerului pulmonar, sindromul Cushîng ectopic se
neşte la bolnavi cu tumori carclnoide, pancreatice, feocromocitom, neuro-
blastom, ti111om sau cancer tiroidian medular. Corelarea acesitor tu-
morale cu sistemul APUD este bine cunoscută si încadrarea lor
în fiziopatologia generală a SP endocrine. ·
Diagnosticul sindromului Cushing este precizat determinarea
nivelului plasmatic al ACTH '7Î în cazurile incerte prin urmanrea va-
riaţiei diurne a cortisolului. Importanţa practică a diagnosticului corect
rezidă în aplicării unui tratament specific asociat

226 227
 Tube! X.II
mult înainte de instalarea tabloului clinic dacă se face determinarea elec-·
troliţilor serici. De asemenea, punerea în evidenţă a unei
plasmatice (sub 280 mOsm/l) şi a unei osmolaritE1ţi urinare 2. Spi11alc: . . „ V
cc. pul11101wr, ORL
celei plasmatice sunt alte teste diagnostice, ca şi demonstrarea unei scleru:dt lateral[t m111otr(Jflca
rinichi
urinare continue de sodiu, ele peste 20 mmol/l. Determinarea elec·~ _ mklupatic 11ccroticf1 snbacuUi
__ neuropatie motorie snbacutu
ţilor serici şi urinari se impune astfel ca o metodă de rutină la bol-
3. l(ervi . . cc. pulln()lle_:.r
navii oncologici la care manifestările neurologice ridică
V

nelHopat:c senzona]a .
cc. pul1nu1u:r, sin, gastro-
metastaze cerebrale. Cele mai frecvente tumori asociate neLUOJ.)<ctic se11zitivo-111otonc
intestinal
cancerul pulmonar cu celule mici şi limfoamele 1imfo aine
nite ·şi în afecî;i uni neurologice (sindrom
sau după medicamente cc. pulmonar
L~LLUL•CL' etc.). 4.
şi
constc''t ore J'n cuzuri12 miastenia g rouis
uşoare cu furosemid în -----------------~----------------~------------------~~
grave.
sunt:
mezenchimale şi 111oel1fi ci:'wi
severE't şi manif esti'\.rile cJin îce
slndrornul miastenie
convulsii şi chiar comă.
la centura
e1iberare2 c~itre turnară a unor hormoni peptidici din grnpa somato~
care pot avea şi actiuni „insulin-like"; curs de
nsteorna1acia hipofosfatemicc] care apare la un adult este de obi- pro-
cel expresia unei tumori benigne mezenchima1e cu
molecule PTH~like. Vindecarea este posibilă prin exereza
hipertiroidism: în cursul evoluţiei unor tumori trofoblastice
molă hidatiformă) pot apărea semnele unui
printr.-un exces de TSH ectopic sau de HCG care
tiroîda.
fiecare
Iviodificăd
focirte
tumor2
cum sînt
recunosc în un mecanism Tabel X. III
fi cu segmentul interesat:
joncţiunilor neuromusculare
mai

Tabel X. II 1. Eritrocito;d1
2. 1\,nc11de
Sindroame })a:J.'an~oplazice ncurofogice 3.
4.
5. coagnla:re intrayascnlad1, cndo-
1. Cerebrale: 6.
degenerescenţă cerebrală snbacută cc. pulmonar, prostată,
lorectal, ovar, col uterin
cc. pulmonar
cc. pulmonar, limfom Hodg-
kln
neurită optică/retinopatie cc.
leucoencefalopatie nrnltifocaVi progresivă
angioendotelioză

229
 problema diagnosticului diferenţial este foarte
tru ccizuri]P în c~!Y'e un tratament simplu, dar
înct1 o ;..Lltc'11orarc ~ 1 nU1 ~l c0litt1ţii toln;r.n1hd
1 abcl X. V

al
Tabel X. IV

1. Leziune directă (invazie, de tumma primmrt

2. Anomalii vasculare
3. Infecţii (virotice, microbiene)
l ll:!lu;'a prin1auZ 4. Dereglări hidroelectrolitice
5. Reacţii adverse toxicibte indusă rk trnbrnente antitrn;1c:·alc (dfosL~ticc, imu-
noterapie, anti1)iotice, hormoni)

BIBLIOG IE

1. GHEHJ'v'LAN G - Edit. Dacia,

2. GHERMAN G - Clinicii p<lraneoplazilor, în Chiricuţă I (red,),
vol. XXI, p. 631-642. Edit. Medicală, 1980.
3. N ASCIIZITS JE, ABRAHAMSON J, YESHURUN D C1inical significance of
paraneoplastic synclrom, Oncology, 1989, 46, 40-,14.
4. IHDE DC Paraneoplastic syndromes, Hosp. 105-124.
5. TAGNON HILDEBRAND J - Parcmeoplastic J. Cancer,

G. IHDE DC -
of clinical
7. JOIINSON RA, RODJ\Ii'.,.N GD
1989, 723-768.
8. PA, EC ParaneopL:stic ~,yndrome~, în Cancer: Principles
and practice of oncology, De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (red.), ed. a
III-et, JB Lippincott Comp, Philaclelphia, 1989.
9. THIRKILL CE, FITZGf~RALD P, SEHGOTT RC şi colab. Cane ei· asso-
ciated retinopathy (CAR v,·ith antibudies retinnl optic
nerve ancl cancer cells, Nevv 1989, 325, 1 589-1
10. CHAD DA., HECHT LD .syndromes, Cancer
vest., 1988, G, G7-82.
11. MANDEL S - Paraneoplastic recognisc: the remote neuro-
logic ef f ects of 141--1::J2.
12. SCHUBEHT E - Ku1ane

gyraturn repens: a cuta-

13.

of inte1"n:1l
15. BUNN PA.,
and
II-a,

230
 Tabel XI. I

PriAwi1mlii marlH~r.i 1n·ocluşi direct de eelula tumomlii

Localizarea sau tipul

tumorii

A. Constituenţi ai membranei celulare:

1. Proteine sau antigene oncofetale
carcinoemhrionar (CEA) colon, rect, sîn
(AI"P) ficat, testicui (tumori nese-
111inon1 ato ase)
pancreatic (POA) pancreas
2. lVIncin
CA sîn, ovar, pancreas
CA 19-9 pancreas, tub digestiv
CA 125 ovar, uter
TAG 72 tumori epiteliale
CA 195 tub digestiv
3. Alte glicoprotdne
antigen prostatic prostată
- antigen carcinom col ORL
- antigen tisular
B. Produşi metabolici
4. Enzime
neurobl::istom, pl~m~n
ovar, pla1111n

fosfataza metastaze hepatice, os

dehiL1roge11aza lactică (LDII) limfoarnc
gan1rna-glu tami l (C metastaze hepatice
S. Hormoni
(HCG) hunori L'C, .. L H L ' ' l L H trof o-
blastice
tiroida

ncuroblastoni
feocrornocito1n

6. Oncogene

~32 233
 structuri clin această clas.:::'t pe suprafaţa multor celule epite- serotoninei, precursor al 5-hidroxitriptofanului, ofer;;'t atît a
liale, dintre care cele mai importante ca posibilităţi de aplicabilitate cli- diagnosticului, cît şi a urmăririi evoluţiei bolii;
nică sunt: - cataboliţii urinari ai catecolaminelor [acidul vanilmandelic (VMA)
- CA 15-3, marker foarte sensibil în toate stadiile cancerului pentru adrenalină şi noradrenalin;;-l sau acidul homovanilic (HVA) pen-
mamar; tru dopamină] sunt crescuţi în neuroblastom ,şi fe0cromocitom;
- diverşi hormoni ectopici: ACTH ADH, parathormon etc. care
0

CA 19-9, în tumorile gas trointestinale; 1

CA 125, foarte specific pentru adenocarcinomul ovarian; apar în sindroame paraneoplazice de obicei asociate cancerelor bronho-
TAG util pentru diverse tumori epiteliale: sîn, ovar, tub di- pulmonare.
gestiv. f) constituie categoria cea mai recentă a markerilor bio-
c) AHe reprezintă antigene specifice de organ sau de logici în care se pun mari speranţe pentru o caracterizare cît mai fidelă
dLferenţiere, ceea ce permite de multe ori confirmarea diagnosticului în a diferitelor tumori (vezi şi capitolul al III-lea). Dozarea diferitelor on-
cazuri incerte sau a unor metastaze cu punct de plecare neprecizat (7). cogene a devenit posibilă în multe centre şi în literatură sunt publicate
Printre cele mai .specifice şi cu aplicabilitatea cea mai largă este antige- din ce în ce mai multe lucrări care relevă aplicabilitatea lor clinică (ta-
nul prostatic s1::;ecific (PSA), pentru cancerul de prostată (8). bel XI.II). Amplificarea oncogenelor N-myc, HER 2, ras sau C-erb co-
l'vfodifidirile glicoproteinclor membrnnale ale celulelor maligne pot
antrena creşterea nivelului plasmatic al acidului sialic legat de lipide
(LASA), în diferite tumori conjunctive şi epiteliale, util pentru monito- Tabel XI. II
rizarea tratamentului şi evoluţiei bolii (9). Expresia oneouenelor în dmn·He aîecfiuni tumol'ale
mare a produşilor de metabolism celular cuprinde:
d) creşterea enzimelor sau a izoenzimelor este în multe
cazuri suficient de specifică pentru faciUtarea sau orientarea diagnosti- _Proteina codificatc't sau
Oncogena T11111ora
funrţirt
cului. cea mai largă o au următoarele enzime:
- fosfataza acidă prostatică: este pozitivă în cancerul de prostată,
1. Factori de creştere
în în formele în care dar corelaţia cu volumul
sis PDGF' leucemie rnieloid{t
tumoral este de int EGF cancer 111at11ar
în metastazele osoase sau he- 2. Proteine n1e111branale
sau în osteosarcom. Fos- a) receptori
erbB EGF cancer hepatic ~i mamar,
limfomne
f ms CSF
indica.tor util dar nu absolut al vo- HER insnli11{1 :;;i IGF cancer n1a111ar
bJ protein ldnaze
metastaze hepatice; src tirozin kinaz{t kucemie mielo1dă cronică
(GGT): crescută în metastazele abl tirozin ldnază limfom
în combinaţie cu LDH şi fosfataza 3. Proteine C
ras treonin lduazi:'t leucemii,
alcalină;
cancer n1a1nar,
enolaza neuron-specifică (NSE): este o enzimă glicolitică recent 4. Proteine nucleare
în diagnosticul şi monitorizarea cancerului pulmonar cu celule myc cancer 1na-
c u,_,.::„_uc mielublastid'1
corelată cu volumul tumoral.
hormonale pot o normală
dar m exces sau o producţie ectopică în organe în mod normal non-en-
crescute:: în
- gonadotrofina coriomca umană, fracţiunea sau n1amare
mod normal de placentă, este asoclată tumorilor

calcitonina şi tiroglobulina sunt markeri specifici cancerului ti-

roidian medular, respectiv formelor bine diferenţiate;
insu1ina, polipeptida intestinală vasoactivă (VIP), po-
(GIP) etc. sunt prezente în cantităţi crescute
În tumo:d1e carcinoide dozarea serkă sau
sau a acidului 5-hidroxiindolacetic catabolit al
1

235
 tumori digestive, mamare, ovariene, sarcoame. de teste creşte acurateţea lor diagnostică, aplicaţiile de elecţie ale mar-
leucemii sau limfoame (3, 7). kerilor sunt în aprecierea prognosticului, monitorizarea tratamentelor şi
Imunoglobulinele, de tip monoclonal, sunt crescute în multe afecţiuni urmărirea postterapeutică.
limfoproliferative şi tumori epiteliale.

afara markerilor produşi direct de celulele tumorn 1e, organismul,
ca r~1spuns la prezenţa tumorii, eliberează o serie de substanţe care re-
flectă desf;J,şurarea reacţiilor ele apărare, de tipul mecanismelor inflama-
torii nespecifice, sau reprezlntc;i mediatori imunologici specifici (ta-
bel XI.III).
Tabel X T. III
I'rndu~i rnirntivi, ind!eatori ai r11spm1sului orunnismnhii
Lipsa de specificitate nu permite utilizarea markerilor în actiuni de
depistare, în ~ulte cazuri valorile crescute fiind apanajul un~r afec-
ţiuni benigne. In anumite situaţii clinice, însă, folosirea lor este reco-
mandabilă, chiar obligatorie, cum sunt diversele cazuri cu risc crescut
de cancer pentru care sunt singura posibilitate a stabili diagnosticul în-
tr-o fază precoce.
În sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diaanos-
ticul de coriocarcinom şi, în aceste cazuri, persistenta unor valori ridi-
0

cate reprezintă o jn fermc'i de chimioterapie, chiar în absenţa unei

L confirmări histologice.

-- ceruloplasmina
indivizilor cu polipoză familiară include dozarea pe-
proteina C re[lctivti pentru depistarea unei posibile transforrnări, completînd
feri tina inforrnaî;iile endoscopice. Dozarea calcltoninei în familiile cu cancer ti-
inhibitor al tripsinei asociat tu- roicUan medular sau a AF'P Ja bolnavi cirotici sau purtători cronici ai
morilor ('L'l.TI) virusului hepatitei B pot identifica leziunile în stadii foc:trte
2.
precoce.
marker:ilor cu metode la popu-
cu risc crescut pentru anumite cancere
le conferă o foarte

listă. a markeriJor
o s2nsibiJJtate
la un

236 2:37
severitatea prognosticului, ca şi pentru NSE în cancerul pulmonar cu tion to clinica! and histopathological tumor characteristics, Cm:1cer, 1990, 65,
celule mici. Prognosticul este şi mai rezervat dacă 2 sau mai mulţi m2JT- 1 830-1 837.
14. ROBERTS PJ - Tumor markers în colorectal cancer, Scand. J. Gastroente-
keri sunt concomitent crescuţi (13). rol., 1988, 23, 50-58.
15. MINTON JP, CHEVINSKY AH - CEA directed second-look surgery for colon
lVfonito:riza:rea t:ra tamentu.Iui şi and rectal cancer, An. ehir. @ynecol., 1989, 78, 32-37.
rn. DALEN VAN A - ['umor markers in breast cancer, An. Chir. Gynecol., 1989,
78, 54-64.
Dozarea secvenţială a markerilor permite corelarea valorilor lor 17. KIANG DT, GREENBER© LJ, KENNEDY BJ - Tumor marker kinetics in the
evoluţia favorabilă sau nu a bolii. Un tratament eficace local sau sis- monitoring of breast cancer, Cancer, 1990, 65, 193-199.
temic trebuie să ducă la normalizarea valorii markerilor (14). Perioada 18. BELLET D, BIDARD JM, ROUSIER P - L'utilisation clinique des marqueurs
biologiques de cancer, Cah. Cancer, 1990, 2, 400-407.
de înjumătăţire a multor markeri este cunoscută şi este folosită pentru
monitorizarea eficacităţii tratamentului. CEA revjne la normal după o
perioadă între 15 zile şi 2 luni după exereza chirurgicală completc"1 a
unui cancer de sîn, colon sau rect (15). !n tumorile seminomatoase HCG
se normalizează în 3-4 săptămîni după orhiectomie, iar AFP în cca
săptămîni. Acelaşi lucru se observă şi după chimia- sau radioterapie
dacă tumora răspunde la tratament. Valorile staţionare corespund unei
rezistenţe la tratament care trebuie modificat pentru a obţine rezul-
tatul dorit.
Creşterea markerilor după o perioadă de normalizare anunţă o re~
şută a bolii care poate preceda, cu dteva luni chiar, manifestarea ei c]j~
nică (16, 17, 18).
Valoarea clinică a markerilor biologici este extraordinară dar, din
păcatej la noi, ou excepţ.ia unor iParam\etri biochimici mai mult sau
mai puţin specifici, nu se folosesc şi trebuie depuse eforturi pentru
traducerea lor de rutin{i şi în special a celor de natură imunologică.

BIBLIOGRAFIE

1. * : · - Proceeclings of a workshop on the biochemical and immunologic diag-

nc,sis of cancer, Tumor Biol., 1987, 8, 58-162.
2. MINTON JP, CHEVINSKY A - Present status of serum markers, Semln.
Surg. Oncol., 1989, 5, 426-435.
3. MALIGN A - Tumor markers, in The basic scienee of oncology, Tannock
IF, Hill RP (red.), p. 192-203, Pergamon Press, New York, 1987.
4. NEVILLE AM - The clinical use of human tumor markers, Am. Chir.
col., 1989, 78, 7-12.
5. JALANO H - Alpha-fetoproteins in cancer, Am. Chir. Gynecol., 1989, 78,,
27-31.
6. VIRJI TvIA, MERCER ffvV, HERBERIVfAN RB - New immunologic markers
monitoring of cancer, An. Chir. Gynecol., 1989, 78, 13-26.
7. LARRA F. - Manuel de cancerologie, Doin, Paris, 1989.
8. ERPS VP, MAHLER C, DENIS L - Tumor markers in testiclllar and prosta-
tic cancer, An. Chir. Gynecol., 78, 75-76.
9. BOJAN D. - Cc)JTIUnicare
10. TSUDA H, HIHOHASHI
histologic of breast

11. UH, colab. Tumor associn

inhibitor (TATI): function, An. Chir.
78, 77-82.
12. I, BRIDGES J, REYNOLDS C colab. - Multimoclal to
for ovarian cancer, 268-269.
J.3 DE BRUIJN HWA, KH şi colab. - Adenocarcinorna of
cervix: prognostic significance of pretreatment serum CA 125~
squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen levels in rela-

238
 Tabel XII. I

chirurgia de reducere ( debitlking)

chirurgia metastazelor
tratamentul chirurgical al urgenţelor oncologice
chirurgia paliativă
chirurgia reconstructivă şi de recnparare
3. Chirurgie profilactică

Rolul diagnostic al chirurgiei este foarte important prin recoltarea

Ivfolt timp chirurgia a fost singurul tratament care putea aduce
decarea unui bolnav oncologic şi această supremaţie, care a fost totală
incontestabilă, domină de multe ori şi astăzi :concepţiile terapeutice
cancer. Verdictul chirurgului de bolnav operabil sau inoperabil era sino-
nim cu noţiunea de vindecabil sau nu şi explică în multe cazuri rezerva
sau resemnarea cu care sunt primite alte indicaţii terapeutice decît cea
tesuturilor necesare examenului histologic, dar nu se rezumă numai
aceasta. Chirurgia îşi aduce contribuţia la inventarierea leziunilor sau con-
firmarea lor în situatiile în care acestea nu sunt accesibile unei
directe (torace, abdomen, axilă). Cunoaşterea istoriei naturale a loca-
este indispensabilă pentru recoltarea
pentru extinderea bolii cum sînt 1
cancerul

urinar0;

E:unt
şi LlHimii ani au

XII. J

1. .u1a1:n10st1c şi stadializ2xc
2. TratEin11::nt

Q40 16 - Oncologic generală 241

 aaresivitatea bolii :şi care, de cele mai multe ori, sunt indicatori ai dise-
~inării la distanţă, intervenţia tehnic posibilă este contraindicată onco-
logic, deoarece nu poate influenţa evoluţia extraregională a bolii.
Chirurgia tumorii primare se poate face sub forma exerezelor largi,
„radicale", cu extirparea în „bloc" a tumorii şi a ganglionilor regionali
sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi
funcţia organului respectiv. Opţiunea asupra extinderii intervenţiei chi-
rurgicale se bazează pe cunoaşterea particularităţilor istoriei naturale a
bolii şi posibilităţilor tratamentelor adjuvante. În cancerele digestive, ca-
racterizate de o evoluţie agresivă dar mult timp cantonată loco-regional,
sunt favorizate intervenţiile largi, cu atît mai mult cu cît încă nu s-a
descoperit nici un tratament suficient de eficace care, administrat post-
operator, să poată opri evoluţia leziunilor reziduale (8).
Exerezele largi, radicale şi supraradicale, au fost considerate ca tipul
ideal de intervenţie pentru multe alte localizări dar, în ultimii ani, a doua
tendinţă, de intervenţii limitate, conservatoare, este tot mai pregnantă
de reducere
Îndepărtarea
chirurgicală a unui volum tumoral important este
utilă în unele situaţii clinice pentru facilitarea acţiunii radioterapiei sau
chimioterapiei ulterioare. Manopera cunoscută ca „debiilking surgery"
nu este indicată decît în cazurile în care există metode eficiente pentru
controlul leziunilor reziduale. Singura indica,~ie care şi-a dovedit efica-
citatea este cancerul ovarian, pentru alte localiză.ri fiind folosită mai
mult pentru „justificarea" unui act chirurgical abuziv, fără nici un be-
neficiu pentru bolnav.
Chiruroia metastazelor constituie un recent şi foarte important do-
meniu de p~·ogres nu numai al chirurgiei, dar şi al oncologiei în general.
Extirparea unor metastaze pulmonare, limfatic~ sau cerebr~le poate. o~­
A

şi, de la tratamentele mutilante în osteosarcoame, sarcoame de părţi moi,

tine vindecări în proporţie de pînă la 400/o daca se respecta c1teva md1-
catii bazate pe istoria naturală a tumorii primare. Exemplul .cel mai
cancere mamare sau pulmonare, s-a ajuns la rezecţii minime 'Care oferă
el~cvent 11 constituie metastazele hepatice, care secundare unui cancer
un confort crescut bolnavului pentru aceleaşi cifre de vindecare. Redu-
cerea ·extinderii actului chirurgical· este compensată prin identificarea de colon sau rect dau 370/o vindecări la 5 ani faţă de 240/o pentru cele
continuă a bolnavilor cu prognostic favorabil, care nu au nevoie de alt
cu alt punct de plecare (15).
tratament, sau mai ales a acelora cu risc crescut de recidivă locală pen-
tru care radioternpia postoperatorie este indispensabilă (9, 10, 11).
Dezvoltarea continuă a diferitelor modalităţi terapeutke a dus Ia In multe situatii se impune un tratament de urgenţă pentru diverse
progrese remarcabile în multe localizări 1 în care diversele opţiuni au în complicaţii: insuficienţe respiratorii în. cancere lar~~1~iene sau tiroidiene,
vedere nu numai supravieţuirea, dar şi morbiditatea indusă de tratament. ocluzii setu perforaţii în cancere digestive, hemoragn m cancere ORL
stadiile loco-regionale ale cancerului de prostată 1 în anii 1 multe
centre preferau radioterapia, ceea ce a determinat o reacţie din
chirurgilor care a ameliorat considerabil tehnica prostatectomiei radi-
reducînd semnificativ sechelele .şi complicaţiile (12). mai Diverse interventii chirurgicale sunt necesare creşterii calităţii
multor opţiuni terapeutice, de valoare sensibil egală, implică tot mai bolnavului, fără să ir{fluenţeze supravieţuirea, cum sunt mastectomiile
mult bolnavul în alegerea conduitei. Decizia nu mai aparţine medicului curăţenie, deriva·ţiile digestive etc.
în exclusivitate şi trebuie luată în comun cu bolnavul, bineînţeles
informarea lui corectă, la nivelul său de înţelegere. În multe alte
înainte de începerea tratamentului, bolnavul este obligat
consimţămîntul, aşa-numitul informat" reconstructivă şi de recuperare este un domeniu cu
prin care recunoaşte că a înţeles şi acceptă modalitatea terapeu- realiz~~riîn ultimii ani. sînului, închiderea fistulelor
cu riscurile şi şansele respective. Chirurgul oncolog, ca şi si a radionecrozelor utilizarea epiploonului, tehnică
sau chimioterapeutul, de altfel, pentru a putea corect tradusă şi promovată în mod de profesorul doctor I.
bolnavul, trebuie să fie familiarizat cu posibilităţile celorlalte rnetode lizarea aderenţelor şi a vasculare în
astfel încît stăpînirea acestor cunoştinţe, care se acumulează într-un ritm cervkofaciale în
atH de rapid în oncologie, îl diferenţiază de chirurgul general cîteva ale acestui
histologică în piesa operatorie a unor factori de risc
evolu-ţia ulterioară a bolii permite identificarea bolnavilor pen-
tru care este indicat un tratament adjuvant, iradiere sau citostatice (13,
Factorii de risc pentru recidive locale sau metastaze la distanţă au
fost identificaţi pentru multe localizări .şi specificarea lor în buletinele cu mare risc pentru dezvoltarea unui cancer, o
exc-ffneneior histologice a devenit o practică de rutin~, indispensabilă de exereză sau de corectare poate avînd deci un carac-
conduitei după. tratamentul ter

1242 243
 Corectarea criptorhidriei are un evident rol profilactic pentru cance-
rul testicular, cunoscîndu-se frecvenţa aproape absolută a malignizării
localizărilor ectopice. Mastectomiile bilaterale în carcinoamele lobulare
sau Ia femeile cu mastoze fibrochistice şi factori de risc (antecedente fa-
miliale pozitive, menarhă precoce, sarcină tardivă etc.) se practică tot
mai frecvent, mai ales de cînd există şi posibilitatea refacerii sînului.
Colectomia totală la indivizii cu polipoză colică ereditară este un alt
exemplu în care chirurgia prin îndepărtarea organului cu risc realizează
o acţiune profilactică.
Chirurgia oncologică, prin multiplele ei implicaţii în diagnosticul,
tratamentul şi profilaxia canceruluii se contureaze:1 ca o specialitate dis-
tinctE'1 de chirurgia generală, recunoscută şi prornovatC:-1 ca atare în multe
din ţările occidentale. Principala caracteristică a chirurgiei oncologice
este necesarul unui bagaj de cunoştinţe de biologie şi istorie naturală a
cancerului, radioterap]e şi chimioterapie, fără de care nu se poate înţe­
antitumorală utilizează ca agent terapeutic radiaţiile
rolul care îi revine în tratamentul diferitelor localizări, cel mai
cum le spune şi numele, aceste radiaţii în urma interac-
în cadrul unui program multidisciplinar.
resoectiv a absorbtiei lor, au capacitatea de a produce
rnate~ia vie declanşe~ză o serie de efecte biologice ce pot
B IO
dezvoltat în ultimii 30 ani în urma pro-
1. HEDMOND C, FISHER ER şi colab. - The contribution of recent cli-
trials of primary breast to an unclerstanding clinice au o
- an overview of 46, 1 009-1 025.
HOSENBERG - The surgeons, în cancer
where do we go from here?, vol. I, p.
,....,.,~,,,......,„,_,,. Comp„ Philadelphia, 1986.
- Principles of and
De Vita

Cancer, 1990, 65,

604-G09.
sta-

thcrapy,

' 1987,

can-
JE

car cin orna

of risk for
and II A

state and fu-

douE'i

244 245

În radioterapia externă sau teleradioterapie sursa de iradiere este
situată la distanţă de volumul tumoral, exterioară bolnavului. Doza Jn
mediul iradiat depinde de puterea sursei, exprimată prin debitul fascicu-
lului, şi de energia lui, mdsurată în kiloelectronvolţi (keV) sau megaelec-
tronvolţi (MeV) care determină puterea de pătrundere în prcfunzime
Debitul radiaţiei scade invers proporţional cu p{1tratul distanţei ~i
pentru eliberarea dozelor necesare sursele de radiatii folosite în radio-
terapia externă trebuie să fie foarte puternice. Profunzimea la care
ajunge un fasdcul de radiaţii este dependentă de nivelul lui de
şi se exprimă prin randamentul în profunzime, respectiv doza în
cente la o anumiUl profunzime faţă de doza la nivelul de
(piele).
În raport cu nivelul de energie, radioterapia externă prezintă
mătoarele forme:
cu energie între 60-lGO kV: puterea de
pătrundere a acestor radiaţii este limitată la cîţiva milimetri şi în no,.-.,.-,,~,"'
valoarea de 500;0 nu depăşeşte 15-18 mm. Aparatele care produc aceste
radiaţii sunt de tip Chaoul pentru iradierea leziunilor superficiale cuta~
nate sau de buzc:'i şi de tip Schăffer-White pentru colul uterin;
de sau convenţională cu energie între 160
şi 300 kV: pînă în anii 1950 acest tip de radioterapie a fost prind pala
fonrn1 de tratament. Hadiaţiile sunt produse de aparatel.e Ri.)ntgen el<:~.~
sice, de aceea această formă de iradiere se mai numeşte rontgenterapie
sau radioterapie clasică. La 10 cm, randamentul în profunzime este de
30-350/0, ceea ce face cHficilă administrarea unor doze suficient de mari
pentru obţinerea controlului tumoral;
c) de cu energie între :100--:100 kV:
toate perfecţionările aduse tuburilor Rontgen
ţiilor nu a putut fi crescută peste aceste limite
10 cm) şi acest tip de iradiere nu s-a putut impune
tehnice (debit scăzut, fiabilitate redusă etc.);
de Srau cu radiatii de mare
35-45 l\1ev: producerea după 1950, a
introducerea în radioterapie a unor surse de mare ener~
cel mai utilizat fiind CobaJt 60 (energie 1
sursei L'.1 000-8 OOO Curie) şi mai puţin Cesiu137
tehnice ulterioare au permis realizarea unei
ca debit si nivel de de tinul acceleratorilor
atît fotoni, cît şi i - . mici, pentru care poate constitui tratamentul de elecţie, sau,
Domeniul
MeV
7asciculele de radiaţii folosite în radioterapia externă sunt colimate,
ooeratie prin care li se imprimă o anumită secţiune geometrică în vede-
r~a adaptl'ffli lor cît mai stricte la dimensiunile volumului tumoral. O tu-
mora rareori poate fi iradiată corect printr-un singur fasdcul şi, de obi-
cei. se utilizeazi:1 combinaţii de 2-3 sau mai multe fascicule, cu folosi-
rea unor accesorii diverse, ca filtre pentru evitarea zonelor de supra- sau
subdozaj sau ecrane de protecţie pentru evitarea iradierii unor structuri
an2.tomi~e sensibile etc. Numărul de fascicule, dimensiunile şi orientarea
lor se stabilesc în funcţie de topografia volumului tumoral, în urma unui
stuclîu dozimetric riguros făcut în colaborare de mediei şi fizicieni, a
cc,iElt acurateţe este hotărîtoare pentru rezultatul tratamentului (3);
e) fasciculele de electroni: electronii utilizaţi în radioterapia externă
sunt produsi de acceleratori liniari sau betatroane. Aplicaţia clinică a fas-
dctllc~lor d; electroni se bazează pe caracteristicile procesului lor de ab-
sorbtie: doza este ridicată încă de la nivelul porţii de intrare şi se men-
. într-un platou, a cărui lungime este condiţionată de energia fasci-
culului, după care scade foarte brusc.
Domeniul optim ele energie pentru electroni este cuprins între 10 şi
rn MeV pentru care profunzimea utilă a dozei este de 1,5-4 cm. Indi-
le fasciculclor de electroni nu depăşesc 100;0 din totalul aplicaţiilor
si sunt reprezentate în special de iradierea postoperatorie
a ganglionilor. mamari interni şi a peretelui toracic .în cancerul rn.amur,
ca şi de tumorile superficia1e cutanate, de glande sahvare sau de drverse
folosite în sunt situate în contact
tumoral. Doza eliberată de cantitatea total~1 a
de repartiţia lui în volum1Jl tumoral $i de durata
Sursele plasate în imediata vecin6tate se:;u chiar în voJu-
distribuţia sau geometria lor un rol extrem de impor-
tant datorită scăderii intensitătii dozei invers cu
: -la o distantă de 2 cm de sursă, doza scade la 250/o faţă de
loarea m~isurată 12: 1 cm! Diferenţe de numai cm pot duce la zone
supra-, sau cu riscul apariţiei necrozelor a
n°cidivelor locale. Această particularitate a
01 marele el avantaj, prin faptul cc.;
ridkate într-un volum limitat, cu ·~·-· .,.,,„,,",., a
la Indicaţiile majore Clle sunt reprezentate
de relicvatele tumorale sau radioterapie
brachiterapia se foloseşte ca o de su plin1en tare a
dozeî ('1).
principala şi practic singura surs~i de utilizat<l
a fost radiumul folosit sub formă de ace sau tuburj.
nucleare moderne au permis obţinerea unei game largi
care, prin proprietăţile lor specifice (activitate,
măsuri de protecţie au diversificc1t foarte mult
247
posibilităţile şi indicaţiile brachiterapiei faţă de clasicele surse de de excitare atomică are o relevanţă
(tabel XIII.I).
Tabel XII . maske a energiei absorbite
echivalentă cu 1 sau cu 2·10 14
Surse racHoacth:e utilizate în l1rachHerapie
Efectele biologice sunt cu atît importante cu
de ioni zare a diferi telor
Factor k (debit î'n izecesa1 radiaţiile electro-
Sursei Perfoadâ de i'nj1tmâtclfire
R/h la 1 cm) Pb)
corpusculare (neutroni,
cedată de un
22sRa 1 620 ani 1,4 8,25
l9sAu 7 zile 0,41
de
2,4 :1
1v2rr zile 0,3 5
de
ia2Ta 11 zile 1, l 6 rn
1a1cs 27 ani 0,66
1311
3 zile 0,35
1251
66 zile 0,024 u. l
soc o 5,3 a111 1,25 13,5 1

Un alt important în brachiterapie a fost d·2zvoltarea

cilor de neradioactivă sau de afterloetding:
ca te inactive sunt plasate în poziţia Tabel II
tînd care lucrează. După
se încarcă cu sursele radioactive
telecomandă.
în Radiaţia.
( lw V)
OER

o,:3 ,00
1/)0

1,0

249
 Cele mai importante leziuni celulare produ~:e de radiaţii prin Tabel XIII. III
nism direct sau indirect sunt rupturile simple ale unui singur Jcmţ
care sunt reparabile, şi rupturile duble, care interescaz8 sirnulto.n arn-
bele catene ADN şi care practic nu mai pot fi reparate. Rupturile d'c.fr~]e
care sunt letale sunt produse deja la doze foarte mjci) fi.1n1 s~t existe 'Jn T11nw1:er absent Turnover alJscnt sau lent Turnouer rajJid
prag, dar frecvenţa lor creşte cu mărimea dozei. Dozele mici, în dorne- Imhx Jllitutic absent Index mitotic scâc1d 111 de:'< mi tot ic ridicat
niul celor utilizate în mod obişnuit în radioterapie, produc rupturi sim--
ple sau subletale, care pot fi reparate dacă iradierea nu se rnai Si:.c;.::111 IF~n·o::; ccatrnl Fic~tt
d2~ SÎl}lţ in+estinal
sau dacă se lasă un interval de timp de cca 4-6 ore pinu la administra- su pLtre11 ;1ltt Hnclotdiu \' ascular osoas(t
rea următoare, cît este în medie necesar pentru refacereC\ Ie- Tc=sut cm1jnnctiv Gonade
zat. Un mediu local bjne oxigenat accentuează efectele iradierii prin fixa-
rea leziunilor subletale în urma combinării radicalilor liberi cu acute/ sechele
9i care nu mai pot fi reparate, ceea ce explică radiorezistenţ~ 1 + +
hipoxke, prost vascularizate. Concentraţia locaLl de are mare
importanţă pentru fotonii de mare energie, a cc'iror de iol1i-
zare este redusă, şi pierde din valoare pentru radiaţiile cu TLE
care, datorită densltc'iţii mari a ioniz<lrii, produc altcr::-1.ri
ireversibile cu o proporţie foarte scăzută de leziuni reparabile subletale.
Raportul de creştere a eficacităţii iradierii în prezenţa oxigenului
- Oxigen Enhancement este astfel mai important pentru
ţiiJe cu TLE scăzut (vezi tabelul XIII.II). Capacitatea de repRrme a
lulelor neoplazice este mult redusă comparativ cu ceR a celule t(F
ceea ce permite obţinerea efectului dHerenţial în
a tumorii cu respectarea a
favorizată de divizarea dozei în mai nmlte
(etalarea) acestora pe mai multe zile.
Efectul biologic princlpal pe care se bazează
te:.=t În radioterapie, moartea celulară nu
c<1 o celulă iradiată îşi continuă existenţa aparent
men tul mitozei. rupturii celula are
partjzarea a cromatinei între ce '.e don;_) celule fl ice. care se
manifestu prin apariţia unor cromozomi anormali (dicentrici, l1C2nfrici)
sau fragmente extranucleare (micronuclee). Aceste modific<1ri ele obicei
sunt fatale şi moartea se produce în momentul încerdîrii de
şi termenul de rnoarte mitotidi sau întîrziatci Celula iradiate)
moară cu ocazia primei mitoze după iradiere sau dup{i un nurn[Jr
de în cu importanţa leziunHor
zei
iradierH devine manifest în momentul diviziunii
activitate intern::,tt
decit cele cu activitate mitotică reclus;1 S'!U
Momentul în care se rnanifestă leziunile
în care produce

sau
sunt rezultatul lezării directe a celulelor
produse şi prin alterarea
la iradiere al unui ţesut este rezultatul
toase care, dacă nu m2i pot fi

Q50
251
 Etalarea este durata totală a iradierii exprimate'} nun1c\rul elementelor celulare zile pentru celulele din criptele in-
zile de la începutul la sfîrşitul iradierii. Etalarea în iradieri] per- testinale şi stratul al epiteliului, 1-6 zile pentru leucocite
mite multiplicarea celulelor supravieţuitoare, care pot etc.). acute suferinţa ţesuturilor respective şi se mani-
zona iradiati:i O etalare prelungită favorizează repopularea fostc1 clinic cu o tisular- sau organ-specifică
sănătoase clar şl a tumorii, de aceea durata optimă a unui tr:JLm1ent etc.), dar care nu este proprie iradierii.
de 6 rnDximum 8 s~lptămîni şi orice întrerupere în acest intetval trebuie lor, pot limita dozele administrate,
compensată cu o doze} suplimentară. Iradierile care iradierii sau imediat după terminarea
în ineficace şi trebuie evitate. tardive sechelele ale căror
dozei în să
de
Tabel XIII. IV

------------------ ---------·--------------------------.----------·---.-----·--·-----·

Organul Do.za (Gyr' ComjJlicafia

Ochi 2 cataracta
Ovar cetstrare
Testicul 5- 20 sterilitate
tumorii în volumul iradiat Rinichi <)!\
k.U nefrita
alte sau Pliîrnîu 20--30 fibroză
Ficat 20-30
l\Iă.c1nva (segment cervical) 30
Intestin -- -10

i\fftduva hematogen{, (iradiere regionalrt)

tive. Corel
locală
Dtalare şi fracţionare clasică: 1 O Gy în 5 fracţiuni/săptC111Jl11C1.
factor
şi
seminomul
iradiere sau sarcoame Indicaţiile radioterapiei ca tratament exclusiv cu rol curativ sunt
sunt ma1 mi limitate în rind de volumul tumoral. Tumorile de volum
cu cit o tumoră mai
diferent de foarte ridica
iradiere. În cazul unor volumului iradtat scade
toleranta ,şi radioterapia nu mai efect
I
rativ decît tumorile doze mo-,
au nevoie de doze ridicate,
controlul local decît în proporţie de derate de radiaţii (tabel cca
să se iradieze numai tumora
1~. 1
Practic este irno mea una
...... )

s:::-inătoare din vecinătate vor pr]mi o anumiU\.

Tabel XIII. V
la un n}vel cît mai scăzut.
acute intense şi un risc mai mare
sau sechele tardive. Scăderea toleranţei la iradiere nu
trarea dozelor necesare controlului local de a) Tumori Cit volum. redus, indiferent de kistologie
Sitpravieţztiri 5 ail'i
foarte exact doi %
succesul Tumorct Stadiu. Dorn (Gy)*
iradierii reflectă leziunile
diversele mucoase - carciuonl cutanat I--II 60-90 >90
- carcinom. ORL I-II 60-80 >90
- carcinom. col uterin I-II 70 >80
- adenocarcinom prostaHL I--II 70 >80

r252 253
 (continuare) Tabel XIII. V

b) Tu,mori cit e,'l:tindere loco-regională, dar histologie cit răspitns favorabil

- limfom Hodgkin I-III 35-45 >80

- limfom non-Hodgldn I-III 30-55 60-70
- seminom I-III 25-35 >90

JZtalare şi fracţionare clasică: 10 Gy în 5 fracţinni/săplămîn{l.

iradierea se administrează în cadrul terapeutice

asociată în diverse sau chimia-

Chimioternpia, sau tratamentul medicamentos sistemic al canceru-

L
DUTREIX J, DUTREIX A, JOCKEY P -
de la radiobiologie, Masson et
GH - Textbook of radiotherapy
L~~,C~hf.;HL'~' 1980 •
rui, s-a dezvoltat după 1950 şi în special în ultimele două decenii. Ter·-·
menul, introdus de Erlich la începutul secolului, s-a referit iniţial la folo-
de la sirea de substanţe chimice în tratamentul bolilor parazitare, dar ulterior
1963.
Febiger, Phi- a devenit sinonim cu tratamentul medical al cancerului (1). Chimiotera-
' pia se bazează. pe aplicarea unor medicamente care prin interferarea lor
V cu metabolismul celular şi citoliza produsă duc la inhibiţia creşterii tu-
morale. Aplicarea clinică a chimioterapiei este condiţionată de proprietă­
ţile farmacologice ale citostaticelor, ca şi de o serie de factori biolo-
tumorcili şi ai organismului bolnavului.

CITOSTATICE

Medicamentele citostatice acţionează asupra diferitelor faze ale me-

tabolismului celular, avînd ca rezultat producerea unor leziuni de inten-
sitate şi gravitate diferite, care pot culmina cu moartea celulelor respec-
tive. Ţinta de elecţie a acţiunii citostaticelor este constituită de celu1,ele
suşe tumorale, deoarece numai prin distrugerea lor se obţine vindecarea,
dar încă m1 s-a ajuns la un grad atît de ridicat de specificitate. Efectele
citotoxice se produc în toate celulele, normale sau tumorale, care vin în
contact cu agentul citostatic. Distrugerea şi a altor celule tumorale decît
cele suşe îşi are expresia clinică în regresiunile tumorale (remisiuni cli-
nice complete sau parţiale) cu reluarea ulterioară a evoluţiei clinice. Dis-
trugerea celulelor normale se manifestă prin diversele reacţii toxice me-
dulare, intestinale, renale sau hepatice.
Efectul citostaticelor depinde de modul lor biochimic de acţiune, ceea
ce le conferă o anumită specificitate în raport cu ciclul celular, criterii
pe care se bazează şi .clasificarea lor. După modul lor de acţiune biochi-
mică, se descriu următoarele grupe de citostatice şi lor repre~·
(tabel (1, 2, 3).

255
 Tabel XIV. I
Melfalanul este, de asemenea, mai puţin utilizat, cu indicaţii relative
CJasHiearea. în mielomul multiplu, cancerul de sîn sau de ovar.
l\ieeanism de aGţîune
b) Nitrosoureele sunt droguri lipido-solubile care au capacitatea de
a depăşi bariera hematoencefalică şi de a pătrunde în parenchimul cere-
1. Alchilan,~i: bral, tratamentul tumorilor intracraniene fiind principala lor indicaţie.
- ciclofosfamida şi alte azot Reprezentanţii acestei clase sunt BCNU, CCNU (Nipalkin) şi metil-CCNU.
nitrosoureele Acţiunea lor este de lungă durată, cu toxicitate medulară mai accentuată
alţi agenţi alchilanţi
bnsulfan p~ linie trombocitară, care se manifestă după 4-6 săptămîni.
c) Alţi agenţi akhilanţi utilizaţi în clinică sunt:
- Busulfanul, indicat în leucemia mieloidă cronică datorită acţiunii
preponderente asupra liniei granulocitare, dar cu relativă respectare a
trombocitelor. După administrări îndelungate este posibilă apariţia fibro-
zelor pulmonare.
- Prorcarbazina (Natulan), utilizată în 1imfoame.
3. vegetali : - Da.carbazina (DTIC, Deticene, Daltrisen), indicată în melanomul
alccdoizi
derivati de uvc<"~"'"-'''V•~~u••
malign, sarcoame de părţi moi, limfoame maligne.
4. Antibioti~e: - Tio-tepa (Girostan), aplicată în instilaţii locale în cancerul de ve-
anl:racicline zică urinară sau intraperitoneal pentru cancerul ovarian.

acth10mici11Ei D

5.
6. Antimetaboliţii sunt compuşi care blochează principalele căi meta-
bolice ale ce1ulei, împiedicînd sinteza ADN sau ARN. Acţiunea lor este
dependentă de ciclul celular, avînd ca principale efecte toxice mielo-
supresia şi leziunile gastrointestinale (leziuni inflamatorii ale mucoaselor,
diaree).
a) Metotrexatul este un analog al acidului folie care acţio-
nează prin inhibiţia enzimei dihidrofolat reductaza (DHFR). Acidul folie
sub forma lui redusă este necesar transferului grupului metil în sinteza
purinelor şi în transformarea deoxiuridin monofosfatului (dUMP) în ti-
procesu- midin monofosfat (dTNfP), sub acţiunea catalizatoare a timidilat sinte-
care vor tazei. În această reacţie folatul r,edus este oxigenat, iar regenerarea lui la
forma activă, redusă, este dependentă de DHFR. MTX, care este un inhi-
bitor competitiv al DHFR, împiedică astfel formarea folatului redus şi
blochează sinteza ADN.
Toxicitatea după MTX se manifestă la 5-7 zile, predominant me~
dulară ~i pe mucoasele digestive (cavitate bucală, intestin). Toxicitatea
poate fi combătută prin administrare de timi:dină sau folat redus (Ieu-
covorin), ceea ·ce permite administrarea unor doze de 10-100 ori mai
mari decît cele obişnuite, cu indicaţii în limfoamele maligne (schema
M.ACOP-B) sau osteosarcoame (HDMTX - doze mari de MTX în proto-
colul T 12 Rosen). Eliminarea renală este favorizată de alcalinizarea uri-
nei, măsură necesară în aceste cazuri.
Rezistenţa la MTX, fenomen frecvent, se datoreşte unui nivel cres-
cut de DHFR pe care celula tumorală este capabilă 1să o sintetizeze în
urma unor mutaţii spontane.
fiind utilizat numai :în (5-FU) este asemănător bazelor primidinice ura-
dl şi timină. În celule, 5-FU este metabolizat în forma nucleozidică .şi

Q56 17 - Oncologie generală 257

apoi fosforilat în formele active 5-FUTP (5 FU + uridin trifosfat) si
5-FUMP (5-FU +timină). Primul, încorporat în structura ARN, blochea~ă
transcripţia acestuia iar al doilea inhibă ireversibil enzima timidilat sin-
tetaza, necesară sin tezei ADN.
Toxicitatea 5-FU este moderată şi interesează măduva hematogenă
şi mucoasele.
Indicaţiile majore ale 5-FU sunt cancerul mamar, cancerele ORL şi
digestive, în ultimele localizări fiind administrat sub formă de perfuzii
prelungite de 120 ore, care diminuează efectele toxice medulare dar le
accentuează pe cele mucoa:se.
Produsul Ftorafur, de provenienţă sovietică, este o altă fluoropiri-
midină, care acţionează ca o formă de depozit a 5-FU. Are avantajul unei
toxicităţi medulare reduse, dar reacţiile digestive (greţuri, vărsături,
diaree) şi nervoase (ataxie, stări confuzive) pot fi uneori foarte puternice.
cJ Citozin arabinozida (Ara-C), analog al deoxicitidinei, este meta-
bolizată în celule în forma activă Ara-CTP, un inhibitor competitiv al
polimerazei ADN. Efectele toxice majore sunt medulare şi gastrointes-
tinale, iar principala indicaţie este leucemia acută mieloblastică.
~ d) Analogii purinici, 6-mercaptopurina (6-MP) şi 6-tioguanina (6-TG),
smt folosiţi în leucemii, ou toxicitate medulară şi gastrointestinală.
Un alt analog purinic recent introdus în clinieă este fludarabin fos-
fatul, a cărui acţiune este asemănătoare cu a citozin arabinozidei (4). In-
dicaţiile de elecţie ale acestui nou c'itostatic, care se anunţă foarte pro-
miţător, sunt LNH cu grad redus de maHgnitate, leucemia limfatică cro-
nică, leucemia cu celule păroase, limfoamele T cutanate si limfomul
Hodgkin (5, 6). ' s-au dublat atît pe ciclu de tratament, cît şi ca doză totală, urcînd de
Produşi naturali vegetali
Din această clasă fac parte Vinca alcaloizii - vincristina (VCR),
vinblastina (VBL) ~i vindesina - şi derivaţii de podofHotoxină (VP-16
şi VM-26), izolaţi din p'lanta mandragora.
Acţiunea dtotoxică principală a Vinca alcaloizilor izolaţi din Vinca
rosea se realizează prin legarea lor cu tubulina, ceea ce împiedică migra-
rea cromozomilor în cursul mitozei. Din această cauză alcaloizii se nu-
mesc şi antimitot'ice, dar pe lîngă acest mecanism intervine şi formarea
unor compuşi intermediari care pot acţiona direct asupra ADN.
Deşi asemănătoare ca structură, vincristina şi vinblastina diferă ca
spectru de activitate şi toxicitate: vincristina, activă în leucemii şi lim-
ifoame maligne, are o toxicitate nervoaJSă puternică, iar vinblastina şi
derivatul ei vindesina sunt eficace în tumorile test'iculare, limfoame, can-
cerul pulmonar cu celule mici, cu toxicitate predominant medulară. Eli-
minarea lor se face pe cale biliară.
Etoposidul VP-16 şi VM-26 sunt derivaţi semisintetici ai podofilo-
toxinei, care se aplică cu succes în cancerul pulmonar cu celule mid, tu-
mori testiculare şi limfoame maligne. Mecanismul lor de acţiune este
incomplet cunoscut dar, cum efectul lor maxim are loc în fazele S şi G 2,
probabil se produce prin rupturi ale ADN. Toxicitatea lor este predo-
minant medulară.
258
Antibiotice
Prindpalele antibiotice citostatice sunt antracidinele, bleomicina,
actinomicina D şi mitomicina.
a) Antradclinele sunt printre cele mai active citostatice existente
la ora actuală şi cuprind daunorubicina, doxorubicina (Adriamicina), epi-
doxorubicina (Farmarubicina), idarubicina şi mitoxantrona.
:rv1ecanismul general de acţiune al antracklinelor constă în interca-
larea lor între bazele perechi ale heli~ului ADN, precum şi producerea
de rupturi simple şi duble ale ADN. In afara acestui mod principal de
acţiune, antraciclinele eliberează superoxizi care produc leziuni oxida-
tive ale membranei celulare şi ADN.
Antraciclinele sunt metabolizate în ficat şi eliminate prin bilă. Toxi-
citatea acută include mielosupresie, a1opede, greţuri, vărsături, mucite.
Administrarea paravenoasă produce necroze profunde, de mare gravitate
şi foarte greu de rezolvat. Tardiv, antraciclinele pot produce leziuni mio-
cardice ireversibile care pot culmina cu o insuficien ~ă cardiacă ireduc-
1
tibilă în special în cazul adriamidnei, a cărei doză prag totală este li-
mitată la 350 mg/m2.
Cercetările pentru reducerea toxicităţii s-au so'ldat cu sinteza mai
multor compuşi, dintre care s-a impus epidoxorubicina ca unul dintre
cele mai eficace şi utile citostatice ex'i1stente. Spectrul de acţiune al epi-
doxorubidnei este foarte larg: limfoame, cancer mamar, sarcoame de
părţi moi, cancer de rinofaringe, cancer pu1monar cu celule mici, can-
cer ovarian etc., concomitent cu reducerea substanţială a toxicităţii car-
diace şi medulare. Datorită acestor a'Vantaje, dozele de epidoxorubicină
la cca 50 - 75 mg/m2 la llO - 120 mg/m2, cu doza totală în jur de
800 mg/m2 (7).
b) Bleomicina acţionează într-un mod asemănător cu antraciclinele
atît prin intercalare, cît şi prin radicali oxigenaţi. Toxicitatea bleomici-
nei este însă diferită şi se manifestă în primul rînd prin fibroze pulmo-
nare (doză prag 300 mg/m 2), erupţii cutanate, reacţii mucoase, febră,
frisoane, dar cu respectarea măduvei hematogene. Principalele indicaţii
sunt tumorile testiculare, limfoamele şi cancerele ORL.
c) Actinomicina folosită cu precădere în oncopediatrie, acţio-
nează prin inhibiţia sintezei ARN. Principalele efecte toxice sunt mielo-
supresia, manifestările gastrointestinale, alopecia, eritemul cutanat şi ne-
crozele tisulare la administrările paravenoase. Indicaţiile principale sunt
nefroblastomul Wilms; tumorile testiculare, rabdomiosarcomul si tumorile
osoase. În asociere cu iradierea, indiferent de secven'~ă, prodL~ce o exa-
cerbare a reacţiilor cutanate şi a ţesuturilor profunde în volumul iradiat,
care prezintă fenomenul de „memorie" şi pot fi declanşate chiar la cî-
teva luni sau ani de la aplicarea primului agent terapeutic.
Mitomicina este un antibiotic mai puţin utilizat din cauza toxici-
tăţii sale, deşi are marele avantaj de a fi activ asupra celulelor hipoxice.
Indicat în cancerele gastrice şi cele digestive în general, cancerele cana-
lului anal şi vulvare, tratamentul local al cancerului vezicii ur'inare este
un puternic toxic medular, renal şi pulmonar, cu posibilitatea unor morţi
subite.
259
 Enzime
Din această dasă face parte numai L-asparaginaza, utilizată în tra-
tamentul leucemiilor acute la copii, care acţionează prin degradarea
L-asparaginei din sîngele circulant.
electrnfiiici
(cis-diaminodicloroplatinum - DDP) este unul dintre
cele mai active droguri în tumorile so'lide. Mecanismul de acţiune al DDP
este identic cu cel al alchilanţilor, dar spectrul de acţiune este mult mai
larg şi eficacitatea mult crescută.
Eliminat pe cale renală, nefrotoxicitatea poate fi evitată pr'intr-o
hidratare puternică pentru forţarea diurezei. Alte efecte toxice sunt gre-
ţurile, vărsăturile şi ototoxicitatea, în timp ce măduva hematogenă este
puţin influenţată.
lndicatiile DDP sunt multiple: tumori testiculare, cancere pulmo-
nare cu şi' fără celule mici, cancere ovariene şi de co'l uterin, sarcoame
de părţi moi etc. Un derivat sintetizat recent, carboplatinul este mai pu-
ţin toxic şi păstrează aceeaşi activitate, existînd posibilitatea creşterii
dozelor.
După momentul acţiunii în raport cu ciclul celular, citostaticele sunt
împărţite în următoarele clase (tabel XIV.II) (1).
Tabel XIV. II
Clasificarea citostaticelor în raport cu ciclul celular
Clasa I - cicla-nespecifice : acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv
G0 (alchilanţi, antracicline, cisplatin)
Clasa aII-a - fazo-specifice : acţionează într-o singură fază a ciclului celular, de
obicei S (metotrexat, 6-mercaptopurină) sau M (vin-
cristină, vinblastină, bleomicină)
acţionează în toate fazele ciclului celular, dar efi-
Clasa aIII-a - cicla-specifice :
cacitatea lor depinde de starea proliferativă a celu-
lelor (ciclofosfamidă, actinomicină D, 5-fluorouracil)
- clasa I, citostatice delo-nespecifice, care acţionează în toate fa-
zele ciclului celular, inclusiv G 0, relativ independent de capacitatea de
proliferare a celulelor: alchilanţii în totalitate, antraciclinele, DDP;
- clasa a II-a, citotoxice fazo-specifice: ac·ţiunea lor are loc într-o
singură fază a ciclului celular, de obicei S (MTX, 6-MP) sau M (VCR,
VBL, bleomicină). Celu'lele care în cursul tratamentului nu ajung în fa-
zele respective ale ciclului nu vor fi afectate;
- clasa a III-a, citostatice delo-specifice, care acţionează în toate
fazele ciclului ce1u'lar, dar eficac'itatea lor depinde în mare măsură de
starea proliferativă a celulelor: dclofosfamidă, actinomicină D, 5-FU.
i260
ALE
Anlicarea practică a chimioterapiei se bazează pe cîteva principii
biolog{ce, care sunt expuse în tabelul XIV.III.
Tabel XIV. III
1. Cinetica tisElară si volumul tumoral
2. Rezistenţa la cit;statice
3. Doza şi intensitatea dozei
4. Toxicitatea şi raportul terapeutic
Cinetica tisulară şi volumul tumoral
Eficacitatea şi administrarea citostaticelor sunt influenţate de dife-
renţele cinetice între ţesuturile normale şi tumorale, ca şi de volumul
tumoral.
Celulele în proliferare sunt cele mai sensibile la acţiunea citostati-
celor iar diferentele cinetice între tesuturHe tumorale si cele normale
condiţionează mă~imea dozelor admi~istrate şi, implicit, 'intensitatea fe-
nomenelor toxice sau gradul de distrugere celulară. Ţesuturile normale
cu turnover rapid, cum sunt măduva hematopoietică, mucoasele diges-
tive, părul sau gonadele, sunt foarte sensibile la acţiunea citostaticelor,
pentru care sunt adevărate ţesuturi ţintă. De altfel, reacţiile acute ale
acestor ţesuturi sunt cele care în primul rînd limitează mărimea doze-
lor şi r'itmul de administrare.
Numărul celulelor stern proliferative în ţesuturile normale este mai
redus decît în tumori dar, după o distrugere celulară masivă, ele vor re-
intra în dolu. Din această cauză, administrarea citostaticelor se reco-
mandă să se facă în perioade scurte, de 24-48 ore, deoarece în cazul
unor tratamente prelungite celulele stern atrase în c'iclu vor fi distruse
în proporţie mult mai mare şi efectul diferenţial între ţesutul tumoral
şi cele normale se pierde, eficacitatea chimioterapiei fiind diminuată.
Reluarea adm'inistrării citostaticelor trebuie făcută imediat cînd te-
suturile ţintă normale s-au refăcut, intervalul de timp fiind determi~at
de citostaticul folosit şi toxicitatea lui specifică: 6 săptămîni pentru CCNU
(toxic trombocitar), 2 săptămîni pentru ciclofosfamidă (toxic hematopoie-
tic), 3 săptămîni pentru farmarubidnă etc.
Caracteristicile cinetice ale tumorii determină alegerea citostaticu-
lui. Tumorile ,cu proliferare rapidă sunt mai bine influenţate cu cito-
statice din dasele a II-a, fazo-specifice (antimetaboliţi), şi a III-a, ciclo-
specifice (ciclofosfamidă, actinomicină), pentru a nu afecta celulele stern
normale, care în mod obişnuit se află în G 0 . Tumorile lent proliferative
răspund Ia citostaticele din clasa I, ciclo-nespecifke (agenţi alchilanţi,
cisplatin), cu tratamente prelungite şi intermitente. Celulele normale şi
tumorale sunt di1struse în aceeaşi măsură, dar primele se regenerează
261
 F
mai rap.id. şi efectul citot?xic maxim se obţine prin adaptarea ritmului
de admm1strare la capacitatea de refacere a ţesuturilor normnle.
Distrugerea celulară sub acţiunea citostaticelor a fost măsurată ex-
perimental. In cazul leucemiei murine L 1210 există o relatie liniară întra
numărul de celule tumorale şi supravievuire. Moartea ~nimalelor Pre~
fate se produce cînd populaţia tumorală ajunge fa 109 celule. Cu un ~oe­
ficient de creştere 100% şi un timp de dublare de 12 ore, moartea ani-
malului se produce după 19 zile de la inocularea unei singure celule sau
la 10 sau 5 zile după inoculări de 105 respectiv 10s celule (8). Întîrzierea
morţii animalului faţă de acest termen, care poate fi determinat foarte
exact, permite calcularea numărului de celule omorîte de citostatice.
Prelungirea supravieţuirii cu 2 zile este echivalentă cu o distrugere de
90°/o a celulelor tumorale. Înregistrată grafic, această distruo·ere are o
alură exponenţială, cu scăderea numărului de celule întotdeau~1a cu ace-
eaşi~proportie, în aceeaşi unitate de timp, pentru aceeaşi doză adminis-
trata. Moartea celulelor într-o proporţie întotdeauna 1constantă pentru
aceeaşi doză şi unitate de timp, defineşte fenomenul de ucid~re" sau
m.oarte logaritmică, log !cill, identic cu moartea celulară 'prin iradiere.
Dm acest fenomen rezulta legea fundamentală a chimioterapiei, şi anume
proporţionalitatea inversă dintre numărul de celule (sau volumul tu-
moral) şi curabilitatea prin citostatice (8).
Fenomenul log kill, descris iniţial pentru tumorile cu crestere ex-
ponenţială, este valabil 'Şi pentru creşterile gompertziene care ~aracteri­
zează mar~a m:=ijorit.ate a. tumor~lor solide. în aceste. cazuri chimioterapia
este totuşi mai puţm eficace dm cauza coeficientului de crestere care
diminuează pe măsură ce tumora cr€şte în volum. La un volum tu~oral
d~ 37D/o din :va~o~rea ~lui ~ax_im posibi~ă, coeficientul de creştere atinge
c~fra cea i:iai ndicata _(ve.zi fig. V.4) cmd eficacitatea chimioterapiei va
fi cea mai mare. Lezmmle tumorale aflate î:n porţiunea exponenţială
a curbelor de creştere corespund fazelor iniţiale de dezvoltare a tumorii
bolii subclinice, leziunilor reziduale după chirurgie sau micrometastaze~
l~r. II?.oteza teoretică a unui răspuns favorabil la chimioterapie în aceste
situaţi~ ~ fost ?~mor:strată e~perimental şi clinic, constituind justifica-
rea ch1m10terap1e1 ad]uvante ş1 neoadjuvan:te (9, 10, 11).
Aceste consideraţii ci10etice explică şi contradicţia dintre răspunsul
spectacul?s c~re se .abser':a d~ n;ulte orj în clinică după primul sau pri-
mele 2 cicluri de crtostabce ş1 lipsa sau răspunsul modest ulterior cînd
:olumul leziunilor s-a redus: iniţial, numărul a:bsolut de celule este foarte
important, cu regresiune evidentă tumorală, dar, pe măsură ce dimensiu-
neva tumorilor scade, răspunsul este mai puţin impresionant datorită nu-
marului total redus de celule omorîte, deşi proporţia lor rămîne aceeasi.
În afara coeficientului de creştere şi a numărului total de celule
care reflectă dnetica :şi volumul tumoral, în conditionarea eficacitătii
chimioterapiei intervin şi caracteristicile celulelor suş~ tumorale. Vind~­
carea prin chimioterapie se realizează numai prin distrugerea tuturor
acestor celule, dar numărul sau poziţia lor în ciclul celular sunt încă
departe de a putea fi cunoscute şi exploatate în clink.3. (12, 13). Din
ace~t. punct de vedere, efectul asupra celulelor suşe poate fi influentat
deci.siv de durata administrării: s-a arătat experimental că în cazul cito-
staticelor de clasa a II-a, o administrare de 24, maximum 36 ore, nu
:262
este distrugerea celulelor suşe hematopoietice peste o anumită limită,
~~dÎferent de doză, spre deosebire de citostaticile de clasa a III-a, pentru
care efectul creşte cu creşterea dozei (13).
la citostatice
Rezistenţa la citostatice este unul dintre cele mai frustrant: aspec!e
ale chimioterapiei: după evoluţii extrem de favorabile, de lunga durata,
asistăm f1recvent la reşute ale bolii care nu mai răspund la nici un cito-
static, în timp ce efectul for asupra ţesuturilor normale este la fel de
puternic ca şi cel iniţial. ~ V
Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta (14).
Rezistenta 'te'mporară este expresia unor sanotuarii farmacologice create
în anumite zone (spaţiu extradural, ţesutul cerebral), datorită unor par-
ticularităti ale microvascularizaţiei, care se opun difuziunii drogului.
Rezistenţ~ temporară poate fi şi secundară unor modifică.ri în~ cinetica
celulară, cunoscînd faptul că sensibilitatea lor este condiţ10nata de po-
ziţia în ciclul celular (tabel XIV.IV).
Tabel XIV. IV
Rezistenţa 1a citostatice
A. Rezistenţa temporară . .
V • • • •
a) sanctuarii farmacologice: parhcularitaţ1 anatomice ş1 funcţionale care se opun
difuziunii citostaticului
b) modificări cinetice tisulare care protejează .celulele: . . .
scăderea coeficientului de creştere în tumorile voluminoase ş1 la distanţa de
V
vasele sanguine, celule în G 0 etc. .
V • • •
B. Rezistenta permanentă, de natură genetica, sau pnn mutaţ11 sponta~e.
a) specifică: pentru un anu:iiit cito~t.atic, realiz~t~ ~ntr-un mod specif1c (ex.:
dihidrofolat reductaza pnn amplificare genetica m cazul MTX)
b) pleiotropică, multidrog (MDR - l\II ulti Drug Resistance)
- aflux celular : P-glicop'roteina
detoxifiere
topoizomeraza II
repararea ADN
Rezistenta permanentă, de natură genetică, este mai importantă,
fiind princip~la cauză a eşecurilor chimioterapiei. R:zi~tenţav permanentă
V
.poate caracteriza ele novo celulele tumorale sau sa fie mdusa de o expu-
nere prealabilă la unul sau mai multe cito~tatice (8). . .
Fenomenul de rezistenţă permanenta este produs prm mai multe
rnecanisme biochimice specifice care corespund diferitelor modalităţi de
actiune ale citostaticelor: blocarea transportului, activarea drogului, in-
te~sificarea proceselor reparatorii, adoptarea :mor so~uţii. alterr:ati:e etc;
Unele din aceste mecanisme corespund unm anumit citostatic ş1 unei
acţiuni specifice, cum este, de exempl~, dezvoltarea rezistenţei la .me:
totrexat prin producerea excesivă de catre celulele tumorale a enz1me1
dihidrofolat reductaza în urma unei amplificări genetice (15, 16).
Celulele tumorale, după :expunere la un citostatic, pot să. d~zvolte
rezistenţă faţă de altele, neînrudite din punct de vedere chimic sau
263
al actiunii lor. Acest fenomen constituie rezistenţa multidrog sau pleio-
tropi~ă (MDR), care poate apărea şi spontan, fără un ie.ontact pre~labil
cu un citostatic (tabel XIV.V) (17). Cel mai frecvent, rezistenţa ple10tro-
Tabel XIV. V
Caractel'ist.!cii!e rezistenţei pleiotro pice
Dezvoltarea rezistenţei faţă de produşi natLirali (do.x:ombicina, vinbla3tina, actino-
micina D)
Valori crescute ale P-glicoproteinei . ". . .
Diminuarea concentraţiei incra:::~llllarc a ctto3ta1..tcc1lu1 ş1 accelerarea eltm1nar11. Im
Rezistenţă încrucişată cu alte citostatice, fără simllitudini de structură sau mecanisme
de acţiune
pică se dezvoltă faţă de pro~uşi biolog~ci, vîn special doxo:ubicina, vin-
blastina si adinomicina D, şi este realizata prm 4 mecamsme (18, 19).
1. · în celulele cu rezistenţă pleiotropică a fost iden-
tificată o proteină membranală de 170 OOO greutate moleculară, numită
P-(permeabilitate) glicoproteină, a .cărei concentraţie este corelată c.u
gradul de rezistenţă al celule!. Identificarea genei 1:mane n;dr care c?di-
fică această proteină a permis demonstrarea experimentala a rolului pe
care îl joacă în procesul de rezi~tenţă la ~it~stvatic.e .. P-~lkopr~teina a~­
tionează ca o pompă moleculara care ehmma citostati.cul patruns m
~elule (20, 21, 22). MDR poate fi contracarat~ d~ ~locan_ţi ai ca:i-alelor
de calciu (verapamil, nifedipin) (23, 24), care mhiba P-ghcoprot~ma, ca
si de alti compusi, cum sunt anestezice focale, steroizi şi antagomşti ste-
~oidici (progeste~on, tamoxifen), agenţi imunosupresivi etc. (25).
2. Detoxifierea: preponderent prin intermediul glutationului (19, 26).
Blocarea enzimei glutamil-cistein s]ntetaza, care intervine în metabo-
lismul glutationului, cu aminoacidul sintetic . bu~io1:1insulfoxam~n.a ~(~SO)
permite reversia rezistenţei multidrog, ca ş1 d1mmuarea tox1c1taţ11.
3. Tomoizomeraza U: enzimă esenţială pentru replicarea, recombi-
narea si transcriptia ADN, este o ţinută specifică pentru adriamicină,
vinblastină actino~icină D. Fenomenul morţii logaritmice este propor-
tional cu n'ivelul intracelular al topoizomerazei II, fiind cu atît mai pro-
{i_untat .cu cît concentratia enzimei în celulă este mai ridicată (18, 19,
27). 'Droguri care inhibă, topoizomeraza (de exemplu, camptothedn) sunt
deja în studiu, cu rezultate promiţătoare.
ADN: proces foarte complex, care implică 100
enzime (19, 28).
Dezvoltarea rezistenţei permanente la citostatice a fost explicată de
Goldie si Coldman ca rezultat al unor mutaţii spontane într-un mod si-
milar d~zvoltării rezistenţei microbiene faţă de virusuri bacteriofage (29).
Frecventa acestor mutatii este o caracteristică intrinsecă a instabilităţii
genetice' a tumorii respective şi în general se consideră ca fiind de oca
10-6, respectiv o mutaţie la un milion. Probabil~~atea ~xis~enţei celul~lor
chimioreziSltente depinde astfel de rata mutaţulnr/m1toza, de numarul
total de mitoze şi este reflectată parţial în dimensiunea itumorii.
264
Chimiorezistenţa tumorilor voluminoase este oine cunoscută, dar fără
să fie absolută, după cum sunt numeroase cazurile de tumori mid cu
răspuns iniţial favorabil şi ulterior rezistente sau tumori mici caire de Ja
primul tratament sunt chimiorezistente. Aceste aspecte atrag atenţia asu-
pra faptului că volumul tumoral, deşi foarte important, nu este elemen-
tul determinant al rezistenţei faţă de citostatice.
Numărul absolut de celule rezistente într-o turnară de 109 celule, la
0 raită de io- 6 mutaţii, este relativ mic si aceste tumori vor răspunde
iniţialla chimioterapie pentru ca, ulterior, să demonstreze totuşi feno-
menul de rezi:stenţă. De asemenea, proporţia de celule rezistente creşte
. .
V • • •
rapid după ce tumorn depăşeşte un anumit prag: la aceeaşi rată de mu-
tatii de 10-6 , proportia celulelor rezistente trece de la 5 la 950/o cînd
numărul total de cell{le creşite de la 5.10 5 la 5.10 6 . Semnificaţia practică
a acestor estimări este eficacitatea crescută a chimioterapiei în tumorile
de mici dimensiuni, justificînd aplicarea ei ca tratament adjuvant şi neo-
adjuvant în formele cu risc orescut de diseminare (30).
Chimiorezistenţa tumorilor mici poate fi explicată printr-un alt
factor cinetic, respectiv pierderea de celule. Numărul de mitoze pentiru
ta o turnară cu pierderi celulare importante, de exemplu 900/o, să atingă
1 cm este foarte mare, cca 1 200 dublări faţă de necesarul teoretic de
32, deci istoria naturală Teală este mult mai lungă decît o sugerează di-
mensiunile tumorii la momentul respectiv (30).
Numărul de citostatice fată de care se dezvoltă rezistenta conform
teoriei mutaţiei depinde deci 'de numărul mit ozelor, fiind c~ atîit mai
1
mare cu cît durata istoriei naturale a fost mai lungă. Acelaşi mecanism
este implicat Şi în chimiorezistenţa tumorilor digestive şi pulmonare, dar
pentru aceste organe intervine o prealabilă modulare a celulelor, ele
fiind în mod natural mai rezis1tente faţă de acţiunea citostaticelor (8).
Chimiosensibilitatea şi spectrul tumoral
Corolarul rezistenţei este sensibilitatea la citostatice, care chiar pen-
tru agenţi din aceeaşi clasă poate fi mult diforită. În general, agenţii
citostatici acţionează asupra unei game largi de tumori experimentale sau
umane cu eficacitate diferită. Spectrul lor de acţiune se determină în
cadrul trialurilor de faza a II-a, iar eficacitatea lor terapeutică, în tria-
lurile comparative de faza a III-a. Aplicabilitatea lor clini.că se bazează
pe particularităţile farmacologice care pentru agenţi din aceeaşi clasă pot
determina diferenţe importante, datorită unei penetrabilităţi selective,
unei retenţii tisulare crescute sau toxicităţii diferite. Aceşti factori pot
contribui la creşterea eficienţei terapeutice pentru anumite tipuri de
tumori. De exemplu, nitrnsoureele, datorită capacităţii lor de a trece prin
bariera hematoencefalică, sunt principalele citostatice pentru tratamentul
tumorilor cerebrale. Dintre alcaloizi, vincristina, eficace în limfoame şi
cancerul pulmonar cu celule mici, are un grad crescut de neurotoxici-
tate, faţă de vinblastină, preponderent toxic medular şi deosebit de ac-
tivă în tumorile testiculare dar si în Iimfoame. Datorită ifetentiei în
ficat, 5-FU este indicat în leziunile· hepatice, dar este şi principalui' agent
în toate localizările digestive, fiind totodată activ şi în cancerele ORL
sau mamare.
265
 Fig. XIV.1 - Curba doză -
Un citostatic aplkat singur, sub formă de monochimioterapie, deşi răspuns în chimioterapie are o ,o
poate obţine răspunsuri spec!aculoase, cu muH~ remisiuni complete, r:u formă sigmoidă, cu o porţiune o'
poate obţine vi.nde.~area deo1t cu totul excepţ101:1al. De~arece ~una di;n prag (a), urmată de o pantă rapid (_)

principalele aphcaţu este dezvoltarea fenomenului de rezistenţa, o poSI- ascendentă (b) şi un platou final
(c). Raportul terapeutic cores- QJ :J 10
bilă soluţie de ameliorare a eficacităţii terapeutice, care şi-a demonstrat punde distanţei dintre curba do- o..
veridicitatea, este folosirea unor combinaţii de citostatice care să acţio­ ză - răspuns a ţesuturilor tu- o
\-.
neze în momente diferite ale ciclului celular, prin mecanisme biochimice morale (A) şi curba doză - QJ
răspuns a ţesuturilor normale (B)
diferite. sau curba toxicitătii. Situată V'}
iniţial spre dreapta, la doze mari c 4
curba toxicităţii se suprapune cu :J
Doza de citotoxice curba doză - răspuns a ţesu­ V)
o. 2
turilor tumorale, în faza de pla- >O
Doza de citotoxice este un factor decisiv în chimioterapie care, co- tou, anihilînd efectul terapeutic. cr
Panta de crestere a curbelor este
rect utilizat, obţine efectul terapeutic maxim, după cum neglijarea lui mai abruptă' pentru age11ţii al- <mg/m)
poate fi catastrofală pentru bolnav. chilanţi, faţă de alura mai rotun-

Orice citostatic introdus în clinică este testat în primul rînd pentru jită a agenţilor nealchilanţi.

toxicitate, cînd se stabileşte doza maximă tolerată (trial de faza I), apoi
pentru spectrul lui de acţiune (trial de faza a II-a) şi în final pentru efi- Reducerea dozelor în faza de creştere a curbelor doză-răspuns mkso-
cacitatea lui terapeutică în raport cu alţi agenţi cunoscuţi (trialurile de rează rata de vindecări fără ca iniţial să se remarce şi diminuarea nu~ă­
faza a III-a). Doza de citostatice se calculează în raport cu suprafaţa cor- rului vde re~misiuni complete. Experimente făcute cu tumori palpabile
porală a bolnavului, corelată cu debitul cardiac şi rata de perfuzare a au aratat ca reducerea dozelor a scăzut numărul de vindecări cu mult
rinichilor şi ficatului, principalele organe care intervin în detoxifiere şi înainte de a se constata reducerea numărului de, animale fără tumori
eliminare. Doza se calculează în mg/m2 şi există o corelaţie cu toxicitatea (tabel XIV.VI) (8). Reducerea numărului de celule sub pragul de de-
diverselor citostatice pe scară animală care permiite transpunerea re-
zultatelor experimentale în clinică cu mare grad de acurateţe, inclusiv Tabel XIV. VI
pentru copii. Răspun.sul sar.comu~ui osteogenic Ridgway Ia un regim de ciclofosfamidă (CTX)
Efectele unui citostatic depind de concentraţia (C) realizată şi de du- ŞI L·îemlalanm mustard (L·PAl\'l), cu diferite intensităţi de doză*
rata de acţiune (t) sau de produsul C X t, cunoscut ca fiind principiul to-
xicologic al lui Haber sau zona de suJb curba concentraţiei în timp (AUC Intensitatea relativă a dozei
- Area Under Concentration - Tirne Curve) (31). Concentraţia în di- Răspuns complet Vindecdri
versele medii biologice şi timpul de acţiune al unui citostatk determină % %
efectele toxice asupra ţesuturilor normale şi efectele terapeutice asupra
CTX
I L-PAM
I Medie

ţesuturilor tumorale. Efectul terapeutic rezultă din diferenţele dintre 0,60 100 60
0,38 0,82
ţesuturile normale şi cele tumorale în ce priveşte cinetica lor, detoxi- 0,75 0,18 0,47 100 44
fierea, susceptibilitatea faţă de citostatic etc., pe baza cărora se stabilesc 0,25 0,55 0,44 100 10
doza şi modul de administrare. 0,50 0,12 0,31 10 o
0,17 0,30 0,24 o o
Între doza administrată şi efectele toxke sau terapeutice există o
corelaţie cantitativă, care se exprimă grafic sub forma curbelor doză-răs­
puns sau doză-efect. În chimioterapie ca şi în radioterapie, aceste curbe * Experimente făcute de Skipper, citat de De Vita (1989) (8).

doză-efect au o formă sigmoidă, cu un prag, o fază de accentuare a creş­

terii şi o porţiune finală în platou (fig. XIV.1). Doza opt1imă reprezintă
diferenţa dintre curba doză-răspuns a ţesuturilo:r normale şi a celor
tumorale şi în general corespunde dozei maxime, compatibilă cu supra-
vieţuirea.
Curbele doză-răspuns stabiliite experimental urmează această formă
sigmoidă, cu unele diferenţe în funcţie de citostaticul testat. Alchilanţii
au o pantă rapid ascendentă, ceea ce corespunde lipsei fenomenului de re-
zistenţă mai ales la doze mari. Curba doză-răspuns pentru agenţii neal-
chilanţi este mai puţin dreaptă şi are o formă mai rotunjită, datorită pier-
derii progresive a fenomenului log-kill; respectiv dezvoltării rezistenţei.
tectabilitate clinică presupune o remisiune completă dar nu întotdeauna
suficientă pentru vindecare, aspect care trebuie luat în considerare cînd
se evaluează rezultatele imediate ale chimioterapiei.
Scăderea dozelor poate avea astfel efecte dezastruoase în ce priveşte
rezulit~tul terapeutic, iar doze cu 200;0 inferioare valorilor optime reduc
cu mai mult de 500/0 rata vindecărilor. În acelaşi timp, este valabil şi fe-
nomenul invers: creşterea dozelor cu 30-500/0 poate produce diferente
substanţiale în răspuns atît pentru tumorile voluminoase, cît mai ales În
chimioterapia adjuvantă, situaţie în care pot creşte semnificativ frecventa
şi durata supravieţuirilor fără reşute (32). În prezent, administrarea d~-

267
266
 zelar mari ca mijloc de creştere a eficacităţii chimioterapiei este una din Tabel XIV. VIII
principalele direcţii de cercetare în oncologia clinică, în spedal în dome- Exemplu de calcul al intensităţii dozei pentru scheme Cl\tIF*
niul chimioterapiei adjuvante.
Rezultatele clinice concordă cu cele experimentale, stabilindu-se -·
Etapa 3
multe curbe doză-răspuns pentru diferite citostatice şi localizări. In can- Etapa 1 Etapa 2
Intensitatea rela-
Sr)iema CMF testată Exprimarea stan- Proporţia faţăde
cerul mamar, rezultatele chimioterapiei adjuvante cu schema CMF sunt dard mg/ni 2 /săpt. schema standard** tivă medie a sche-
net dependente de doza administrată: reducerea dozelor cu 200;0 scade mei testate
supravieţuirea fără reşută la 5 ani cu mai mult de 300;0 (tabel XIV.VII)
Ciclofosfamidă 100 mg/m 2 /zi
Tabel XIV. VII zilele 1-14 350 350/560 62
Metotrexat 40 mg/m 2
Supravieţuire :l'ără reşute 5 ani şi nivelul dozei de chimioterapie adjuvantă zilele 1 şi 8 20 20/28 71
în canc;:n·ul :mmnar* 5-Fluoronracil 600 mg/m 2
zilele 1 şi 8 300 300/480 62
Se repetă la 28 zile X 6 i=65
Total Status menopauzal Nr. ganglioni axilari +
Intensi- După Hrynink şi Bush, 1984 (35).
Nivelul dozei tatea pre- post- 1-3 ';::;4 Schema standard reprezintă dozele CMF din schema CMFVP a lui Cooper şi colab., 1979 (36).
dozei nr. O/ I
/O
jnr. I % I nr., % I nr.,\ % nr.
I % 4. criteriul de evaluare ales (răspuns sau supravieţuire) se corelează
cu intensitatea relativă medie a dozei, calculată pentru schemele CMF
I >0,71 0,74 78 77 58 79 20 I 75 48 85 30 62 analizate.
II 0,55-0,70 0,58 222 56 146 56 76 56 141 67 81 35
III <0,54 0,42 149 61 58 46 91 49 99 57 50 25
Analiza rezultatelor (răspunsuri complete ·şi parţiale, supravieţuiri
Total cu chimiote- etc.) în raport cu intensitatea dozei au demonstrat o puternică corelaţie în
rapie adjuvantă 449 61 262 64 187 54 288 70 161 35 practic toate localizările studiate şi pentru toate schemele de chimio-
Control (netrataţi) 179 45 86 43 93 49 126 48 53 33 terapie testate. Rezultatele sunt foarte concludente pentru cancerul ma-
mar avansat, cancerul mamar operabil cu chimioterapie adjuvantă, cance-
* Bonadonna şi Valagussa, 1981 (33). rul ovarian avansat, cancerul de colon, limfomul Hodgkin, limfomul di-
fuz cu celule mari etc. (fig. XIV. 2) (37, 38, 39, 40). Analiza mai în pro-
(33). O scădere cu mai mult decît 150;0 a dozei faţă de valoarea optimă
este considerată inacceptabilă, deoarece eficacitatea terapeutică este se- 100
rios compromisă.
Intensitatea dozei. Recunoaşterea importanţei dozei a dus la intro-
ducerea unui nou concept în chimioterapie, intensitatea dozei, definită 80
prin cantitatea de citostatic administrată în unitatea de timp (34). în
cazul utilizării unui singur citostatic intensitatea doze'i se exprimă în
mg/m 2 /săptămînă, indiferent de schema de administrare, şi acordă im- >O
portanţă egală reducerii dozei şi întîrzierilor în administrare. Intensita- '-
>O
.._
60
tea dozei în polichimioterapie se raportează faţă de o schemă standard şi,
relevînd exemplul original al lui Hryniuk şi Bush (35) pentru diferite Q.I
'-
variante ale programului CMF, calculul parcurge următoarele etape (ta-
bel XIV.VIII):
::J
E~A
lO
Q.I
1. dozele de citostatice. în exemplul nos tru ciclofosfamidă, nieto- 1
>
trexat şi 5 fluorouracil, sunt calculate în mg/m2/săptămînă; o
2. pentru fiecare schemă analizată intensitatea dozelor de riclofos-
I-
o..
~
20
famidă, metotrexat şi 5 fluorouracil sunt exprimate sub formă ~e raport Ul
(fracţie) faţă de intensiitatea dozei aceluiaşi citostatic din re,g1mul stan- Piţ. XIV.2 - Chimioterapia adju-
dard, valoare numită intensitatea relativă a dozei. Regimul .:itandard în Tantă CMF în cancerul mamar (pre-
menopauză): supravieţuirea fără re-
acest exemplu corespunde dozelor CMF din shema CMFVP <36);
3. intensităţile relative ale dozei se cumulează şi s- 1ma lor se îm- 1
şute vs intensitatea dozei primite
(după datele publicate de Bonadonna ~2 Oţ Q6 48
parte la numărul citostaticelor pentru a obţine intensit::.tea relativă me- şi Valagussa, 1981) (33) (tabel
die a dozei pentru schema CMF analizată; XIV.VII). fntensitateo dozei

268 269
 funzime a intensităţii dozei, respectiv intensiitatea primită a dozei este Alte posibile aplicaţii ale conceptului de intensitate a dozei sînt uti-
şi mai concludentă decît intensitatea prevăzută, deoarece ;reflectă ~odul lizarea unor doze iniţiale mari (41), stabilirea dozei totale optime pentru
în care tratamentul a fost într-adevăr administrat, cu reducerea dozelor un anumit citostatic, a duratei ideale a tratamentului, ritmul de admi-
şi prelungirea intervalului dintre cicluri. nistrare etc. (42). În ce priveşte durata tratamentului, menţionăm că
Datorită importanţei dozei în determinarea răspunsului terapeutic majodtatea datelor actuale consideră un număr de 4-6 cicluri ca su-
se recomandă cu tot mai multă insistenţă ca la prezentarea schemelor de ficient pentru obţinerea disitrugerii celulare maxime. Celulele care su-
tratament să se specifice doza totală administrată, pentru fiecare cito- pravieţuiesc d.upă acest interval îşi dezv~ltă. r.ezis~en~a ~a. citostatice şi
static în parte, precum şi înregistrarea dozei cumulate săptămînal pen- astfel prelungrrea tratamentelor nu este JUstificata ş1 mei a tratamen-
tru fiecare citostatic şi fiecare bolnav (8). ' telor aşa-zise „de întreţinere" (itabel XIV.IX) (43). Conceptul de inten-
O aprofundare a conceptului doză - intensitate este determinarea
intensităţii în ser sau alte lichide biologice sau intensitatea sistematică a Tabel XIV. IX
dozei (31). Concentraţia serică a diverselor citostatice este semnificativ
corelată cu efectele terapeutice 1Şi toxice şi poate fi urmărită Ia nivelul Rezultatele chimioterapiei adjuvante CMF în cancerul mamar.
Influenţa dm·atei tratamentului·*
unor constante biochimice sau sanguine, ca de exemplu gradul trom-
bocitopeniei în tratamentele cu cisplatin (31).
CMF CMF
. I1:1pactul practic al con?eptului de intensitate a dozei este poate cel 12 cicliwi % 6 cicluri % p
mai bme demonstrat de analiza rezultatelor monochimioterap'iei cu 5-fluo-
rouracil în cancerul colorectal (fig. XIV. 3): curba doză-ră1spun:s este foarte
Supravieţuire fără reşută (7 ani) 46,2 59,4 0,14
ascendentă dar majoritatea studiilor publicate pînă în prezent se situează
la extremitatea ei inferioară, cu doze evident prea mici pentru a obtine N+ 1-3 61,8 67,3 0,67
4-9 23,4 47,2 0,15
o rată satisfăcătoare de răspunsuri terapeutice (38). ' >10 17,2 50 0,37
Intensitatea dozei nu poate fi ignorată fără consecinţe grave asupra premenopauză 50,3 61,3 0,27
postmenop auză 40 52,7 0,71
rezultatelor şi sugerează în acelaşi timp o posibHă cale de ameliorare 0,12
Supravieţuire (7 ani) 61,9 69,3
prin creşterea dozelor. Totuşi, 1creşterea dozelor nu poate fi eficace în
toate situaţiile, cum sunt tumorile chimiorezis tente sau cu volum impor-
1

tant, pentru care ar produce o toxicitate peste limita de tolerantă. De * După Bonadonna, 1984 (43).

asemenea, tumorile cu mare probabilitate de chimiocurabilitate (ca~iocar­

cinom, tumori germinale) ar beneficia prea puţin de o creştere a intensi- sitate a dozei isi demonstrează astfel valabilitatea clinică în cazuri avan-
tăţii dozei. Exceptînd aceste situaţii extreme de chimiorezistentă si chi- sate ,ca şi în p~ziţie adjuvantă, iar răspunsul terapeutic este cu atît mai
miosensibilitate, pentru majoritatea dtositaticelor şi localizăril~r 'tumo- favorabil cu cît intensitatea tratamentului este mai mare (44).
rale, dat~l~ :xperiment~le şi d~nke sugerează existenţa unei doze prag
care depaş1ta ar permite ameliorarea r,ezultatelor. Trialuri recente cu Toxicitatea
doze mari de metotrexat în osteosarcom şi limfoame, farmaru:bicină în
cancerul pulmonar cu ce1ule mid, mamar sau sarcoame de părti moi O anumită toxicitate este inerentă şi trebuie acceptată dartmită le-
relevă eficacitatea lor crescută şi o toxicitate acceptabilă fie că sunt zării cu predilecţie a ţesuturilor rapid proliferative, respectiv măduva
aplicate cu sau fără tratamente de susţinere (factori de' stimulare a hematopoietică, sistemul reticuloendotelial, mucoasele digestive, tegu-
granulopoiezei - G-CSF, transplant de măduvă osoasă etc.) (8, 39, 40). mentele şi fanerele (părul) sau gonadele. Unele efecte toxice sunt co-
mune tuturor sau multor citostatice (hematologice, digestive, alopecie)
iar altele sunt organ-specifice, determinate de calea de detoxifiere şi eli-
minare (hepatică, renală) sau de o afinitate crescută pentru un anumit ţe­
sut (ototoxicitatea produsă de cisplatin etc.). Fenomelele toxice sunt în
mare parte reversibile, în general cele la nivelul ţesuturilor cu turnover
crescut, şi organismul se reface mai mult sau mai puţin rapid în func-
Fig. XIV.3 - Răspuns tera- ţie de particularităţile farmacodinamice ale ciitostaticului administrat.
peutic vs intensitatea dozei în Doze de 50-600/0 din valorile letale pot fi repetate în siguranţă în cursul
cancerul colorectal avansat : anHor dacă se respectă intervalul ne1cesar refacerii ţesuturilor lezate.
tratament cu 5-FU în perfu- Sunt însă şi citostatice care produc o toxicitate cumulativă şi irever-
zii prelungite.
sibilă, ,cum sunt adriamic'ina, bleomicina sau nitrosoureele~ cu leziuni
RC - răspuns complet; RP - cardiace, pulmonare sau placheitare. În aceste cazuri este necesar să se
răspuns parţial (după datele
urmărească dozele totale administrate, pentru a nu depăşi limitele de
s·FUmglm/ săptămină prezentate de Hryniuk şi co-
lab., 1987) (38). toleranţă după care accidentele pot fi de mare gravitate şi irecuperabile.

Q7Q 271
 Fenomenele toxice limitează atît doza, cit şi ritmul de administrare
a citostaticului dar, fără aceste reacţii secundare, o chimioterapie nu
poate [i eficace.
a) Toxicitatea hematologică. Situaţia hematologică este principalul
factor care condiţionează aplicarea chimioterapiei. În general, toxicita-
tea hematologică va fi mai redusă dacă administrările se fac pe durata
a 24-36 ore, pentru ·Citostaticele de clasele a II-a şi a III-a. Administră­
rile etalate pe mai multe zile treibuie eviitate, deoarece celulele stern,
solicitate să prolifereze, vor fi mai vulnerabile şi, în timp, efectele toxice
medulare sunt mai importante ·şi pot antrena întreruperea chimiotera-
piei, ·ceea ce va favoriza refacerea celulelor suşe tumorale. ~-:~}~-* 8 88 8
Efectele toxice hematologice, în ordinea importanţei, sunt pe linie I I I I I I I I
lf)0lf".llf)- -- -
leuoocitară, trombocitară şi mai puţin eritrocitară. <i:>'-'o'CN m' m'lf)' m'

Valorile minime care permit începerea sau continuarea unei chimio-

terapii sunt: 3000/µl leucocite, din care cca 500;0 polinucleare, şi
12'0 000/~ll trombocite. După administrarea citostaticului, leucocitele
scad cel mai rapid datorită duratei de viaţă foarte scurte, de 1-2 zile,
după care urmează trombocitele (durata de viaţă 4-7 zile) şi foarte rar 'tj<,<JJ,"tj<,'tj<
O'lN-t-...11? lf) lf) lf)
o
'tj<
eritrocitele (durata de viaţă cca 120 zile). Scăderea leucocitelor are loc I I I I I I I I I
progresiv, începînd de obicei din zilele 3-4, pînă dnd ajunge la o ooooc.o C.O C.O CD co
oo'CN'-'inC'1' c--1' eN' C'l' C'J

valoare minimă, sau nadir, în zilele 7-10, după care se refac treptat.
Revenirea la normal a numărului de leucocite pentru majoritatea cito-
staticelor se face în 3-4 săptămîni, cu excepţia nitrosoureelor şi a mel-
falanului, pentru care este necesară o perioadă mai lungă, de cca 6-7
săptămîni. (j')
o'O'l, m_<JJ lf), l.J') lf) II,)
N'N' N,
Administrarea ciclică a alchilanţilor, antimetaboliţilor sau antibioti- -c<:l-O')N
I I I I I I I I
celor permite o refacere mai oomletă decîit administrările continue Şi în l.J') o
l.J')
l.J') ['-...
tO
C'1
(0
C'l N
co c.o
C-1_,
general este compatibilă cu valori normale ale hemoglobinelor şi trombo- (J)_C'j___ -- ~.... r-9... ~

citelor. De altfel, doza optimă eficace pentru majoritatea citostaticelor

trebuie să producă o leucopenie selectivă, cu valori minime, dar fără
trombocitopenie sau anemie. Multe rezulitate terapeutice sunt corelate
cu nivelul leucopeniei induse de citostatice, ca de exemplu în sarcoamele
de părţi moi: în cazul în care leucocitele scad sub 2 OOO/ µl, rata răspun­
sului este 560/o, faţă de 210/o, cînd numărul lor se menţine peste
3 OOO /µl (45). /\ /\ /\ /\ V V V V
O toxicitate hematologică crescută, de grad 2-3 (tabel XIV.X) (46),
mai ales pe linie eritrocitară sau trombocitară, apărută imediat după.
primul ddu de chimioterapie este neobişnuită şi atrage atenţia asupra
unei posibile interesări medulare sau hepatice. În cazul unor tratamente
asociate, prelungite sau repetate, efectele toxice pot fi mai puternice şi
bolnavii trebuie monitorizaţi cu mai multă atenţie.
Scăderea leucocitelor, în special neutrofile, expune la infecţii. Leu-
copenia poate evolua cu sau fără semne infecţioase. În general, în ab-
senţa febrei nu se recomandă tratament antiinflamator, mai ales dacă
după 7-10 zile se eonsta·tă tendinţa normală de creştere a Jeucocitelor
(47). Cînd leucocitele scad sub 1 OOO htI este bine ca bolnavul să fie izolat
în spital Şi se fac recoltări bacteriologice din toate zonele şi mediile bio-
logice susceptibile de infecţie, în vederea izolării unor eventuali agenţi
microbienL Dacă febra apare fără să se fi izolat germeni, se vor admi..,.
nistra antibiotice cu acţiune asupra germenilor gram negativi, care sunt

272 18 - Oncologie generală 273

 răspunzători de oca 800/o din complicaţiile infecţioase la bolnavii imuno-
deprimaţi. Punctul de plecare al acestor infecţii es te de obicei tubul di-
1

gestiv, dar poate fi şi urinar sau respirator, după cum pot fi implicaţi
şi alţi agenţi (tabel XIV.XI).
Tabel XIV. XI

Agenţi patogeni mai frecvent implicaţi în complicaţiile infecţioase la bolnavii

sub chimioterapie

a) Germeni gram pozitivi:

Staphylococcus aureus
Streptococcus beta-hemolyticus, pyogenes şi viridans
Pneumococcus
Enterococcus
b) Germeni gram negativi : 80 %
Klebsiella pneiimoniae
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella
Escherichia coli
Proteus
2c'il Enterobacter
H
<lJ c) Virusuri:
rc:J - Virusul citomegalic
o
s - Adenovirusuri
- Virusuri herpetice
d) Fungi:
Candida albicans
- A spergillus
- Blastomyces
e) Protozoare :
- Pneitmocystis carinii

Complicaţiile infecţioase fiind o cauză principală de deces în onco-

logie, semnele lor premonitorii trebuie cunoscute şi căutate la toţi bol-
navii care fac chimioterapie (48):
- febra: orke stare febrilă peste 38° care durează mai mult de
24 ore şi nu poate [i atribuită al:tor cauze (medicaţie, transfuzii) este în
800/o din cazuri expresia unei infecţii. Trebuie avut în veder·e şi faptul că
de multe ori neutropenia, 'limfopenia, tratamentele cu corticosteroizi sau
agenţii antiinflamatori nesteroidici pot masca creşterea temperaturii;
- oreşterea sau scăderea bruscă a neutrofilelor este un semn de
~ mare probabilitate al unei infecţii în curs de dezvoltare;
<lJ
~
- unele modificări funcţionale respiratorii, ca dispnee în special ex-
.~
(;j
pir_atorie, cornaj, tuse sau modificarea caracterului unei tuse deja exis-
C) tente, expectoraţie, sensibiUtate faringolaringiană, atrag atenţia asupra
..s unui proces pulmonar;
~ >cd
~ .~
:t:l
- disuria, polakiuria cu urină tulbure, cu miros puternic, hematu-
c..:i <!)~
C)
<lJ
>cd
..µ
;.c;
-4-> ·~
..& .~JJ <lJ ria sunt semne premonitorii ale unei infecţii urinare;
~ .~ H '(j ţ> ·i::
.~
- semnele inflamatorii cutanate şi mucoase sunt legate mai ales de
~
<lJ
„ El
..µ,
C)
i:i
Cil
.~ ·;:; ~ ;g ..µ,
cd catetere venoase, sonde vezicale sau gastrice, incizii chirurgicale. Bol-
~ ......
......
(.) ..µ
cd ...... ::l
H O Cil
+>
H
.ei
§ +>-
C) ;a~· µ,
<1)
P-i
+'
8(/) P-i
<1)
+>
U)
<1)
H
<lJ
navul trebuie examinat pentru eventuale escare care se pot suprainfecta
+> H <1)
H ::l
I I
i:l H
::3 sau în zone susceptibile, ca pliuri .cutanate, .axHe, perineu, unde orice
u I
~
I I 1) o
::l
u
>cd
P-i H
i:l cd
z u ~
sensibilitate poate indica un abces perianal etc.;

274 275
 Tabel XIV. XII
- o septicemie poate fi anunţată de o stare de iritabilitate, anxie-
tate, insomnie, sen?aţie de rău care nu poate fi definită, temperatură Acţiunea emetizantă a citostaticelor
peste sau sub normal, oligurie, greţuri, hipotensiune, glicozurie etc.
Dacă de la debut leucopenia es te asociată cu un sindrom infereţios,
1

tratamentul începe după aceleaşi principii expuse mai sus în paralel cu A. Citostatice puternic emetizante:
cisplatin . nitrosouree
încercările de a identifica agentul patogen şi precizarea antibiogramei. - dacarbazină (DTIC) actinomicină D
În aceste situaţii, pe lîngă antibiotice sunt uti1e transfuziile de masă leu- - mitramicină azot iperită
codtară, ,care pot fi continuate pînă la rezolvarea sindrom1.1lui infecţios. - ciclofosfamidă metotrexat
În ulitimul timp areeste cazuri au fost tratate ,cu factori de creştere pentru B. Citostatice moderat emetizante :
- doxorubicină etoposid
granulocite (GM-CSF sau G-CSF). - daunorubicină fluorouracil
Modificările tabloului sanguin, altele decît neutropenia, în general - procarbazină streptozocină
sunt lipsite de importanţă; se semnalează frecvent eozinofilie de 5-80/0 C. Citostatice puţin emetizante :
sau mai mult după citostatice, dar fără să fie corelată cu agravarea evo- L-asparaginază melfalan
bleomicină mercaptopurină
lutiei. clorambucil vinblastină
' Scăderea trombocitelor implică risc de hemoragii, dar pînă la valori hidroxiuree vincristină
de 5Q OOO/ µ1 nu este necesar un tratament specific. Dacă apar fenomene
hemoragice, corticoterapia şi hemostatiicele locale (mucoase, plăgi) sunt
suficiente în cazurile uşoare. in hemoragii abundente se administrează XIV.XII). În cazurile grave, evoluţia poate fi progresivă pînă Ia deces
masă trombocitară pînă la ameliorarea tabloului clinic.
prin stop cardiac sau respirator.
Anemia se corectează uşor prin transfuzii de masă eritroci tară, care
sunt indicate numai dnd hemoglobina scade sub 9 g/ dl. Tabel XIV.XIII

Toxicitatea digestivă. Mai puţin gravă decît cea hematologică, Efoctele metabolice ale vărsăturilor: îiziopatologie şi tablou clinic
toxicitatea digestivă rareori impune suspendarea tratamentului, dar
poate fi foarte supărătoare pentru bolnavi, încît să determine refuzul
Sitbstrat fiziopatologic Semne/ Simptome
acestora de a-l continua, respectiv lipsa de complianţă.
Greţurile şi vărsăturile sunt cele mai frecvente simptome digestive
după citostatice şi pot fi produse prin mai multe mecanisme (47): Alcaloză metabolică Hiperex:citabilitate SNC prin Iritabilitate, stare confuzivă, le-
acumulare de bicarbonat şi pier- targie, convulsii, contracţii te-
- stimularea secreţiilor gastr.ointes tinale;
1 (pH sanguin
taniforme
normal= 7,40) derea H+
- contractura musculaturii abdominale, a diafragmului şi sto- Mecanisme compensatorii respi- Respiraţie superficială, bradip-
macului; ratorii nee, cianoză, perioade de apnee
Pierdere de K+ din lichidul Puls neregulat, ileus paralitic,
- excitarea centrilor diencefalici ai vomei Şi a chemoreceptorilor extracelular stop cardiac
gastrici. pH > 7,40
In raport cu momentul administrării citostaticelor, vărsăturile pot fj bicarbonat de Na > 29 mmol/1
pH urină> 7,0
acute, întîrziate şi anticipatorii. Vărsăturile acute apar în primele 24 ore. Reducerea conductibilităţii Anorexie, adinamie, iritabilitate,
Hipopotasemie
Cele care apar după 24 ore se numesc întîrziate şi pot dura pînă la 5 zile. (k+ normal= 3,8- neuromusculare stări confuzive, respiraţie su-
Vărsăturile care se manifestă înainte de administrarea citoS'taticelor se 4,5 mmol/l) perficială

numesc anticipatorii: ele sunt reflex condiţionate şi se întîlnesc la cca Necroze şi fibroze de miocard Aritmii, insuficienţă cardiacă,
stop cardiac
250;0 din bolnavi, fiind cel mai greu de controlat. Hipotonie musculară şi vasculară Diminuarea peristaltismului in-
Unele citostatice, ca de exemplu DTIC sau cisplatin, sunt puternic testinal, ileus paralitic, hipo-
tensiune
emetizante faţă de altele, care nu produc decît foarte puţine greturi si
vărsături, uşor de controlat ,cu un program medicamentos simplu' (tab~l
XIV.XII). Intensitatea şi durata greţurilor şi a vărsă;turilor în afară de
agentul citostatic depind şi de doză şi de modul de administrare: admi- Intensitatea greţurilor şi vărsăturilor poate fi mult diminuată cu
nistrările în perfuzii prelungite sunt mai bine rtolerate decît cele în bolus medicatia ~x~sta:~ă. Cel mai eficace agent antiemetic este metoclopra-
(injectare rapidă), mai ales la bolnavii anxioşi sau cu disfunctii renale midul, ~du1inistrat i.v. în doze de 1-2 mg/kg, cu 3?
minute înaint~a cito-
biliare, obstrucţii gastrointestinale, tulburări electrolitice (hipe~calcemie: staticului si în continuare la 11/2, 3 1/2, 5 1/2 ş1 8 1/2 ore dupa. Bol-
hiponatremie). navii anxiosi . , cu vărsături încă înaintea administrării
. citostaticului pot !fi
VărsăturHe pot produce o alcaloză metabolică şi hipopotasemie, care influentati favorabil cu diazepam 5-10 mg, asociat sau nu cu torecan
se m@ifestă cu iritabilita te, letargie, stări confuzive, convulsii (tabel
1
10 mg, 'î:r{ seara premergătoare tratamentului. In ziua administr 'irii chi-

277
e16
 Tabel XIV. XIT'
Programe antiemetice Mai rar, citostaticele pot produce leziunvi hepatice care se mar:ifestă
prin citoliză şi retenţie biliară. publar~a faţ~ de. n~rmal ~ transammaze-
Medicaţia
ICalea de adminis-1
trare Doza I Program de adminhtrare
lor ca si a gamma-glutamil transferazei dupa chmnoterapie nu este con-
siderată patologkă şi nu impune rnodificar~a !1'ata171e~tului. Me!o!rexa~ul
în doze mari pes te 1 g / m2 poate produce msa lezmni grave, pma la m-
1

1. Metoclopramid i.v. în 50 ml ser 1-2 mg/kg corp suficienţă hepatică. . .. . .

30 min înainte de citostatic Tratamentele hormonale pot fi cauza unei retenţn biliare sau sufe-
fiziologic în 15
şi la 1 1/2, 3 1/2, 5 1/2 şi
min
8 1/2 ore după rinţe de colecist, mai frecvent după doze mari de progesteron, la bol-
2. Droperidol i.v., subcutanat 1-25 mg navi cu teren litiazic preexistent.
+ la 4 ore interval c) Toxicitatea cardiacă. Antraciclinele şi în spe.cial adriamicina pro-
duc miocar.dopatii. Modificările miocardice sunt relativ precoce, d~r nu . se
manifestă clinic decît după doze care depăşesc 5~0 mg/m2. SL~fermţa. mw-
cortizon i.v. 200 mg
cardului se traduce iniţial prin scăderea puteri~ de cont~ac.ţie a r:ii?~ar~
hemisuccinat dului evidentiată scinti0rafic sau ecografic, fiind practic ireversibila ş1
3. Diazepam p.o. 5-10 mg seara şi dimineata înainte
fără tratament. Asociere~ unei iradieri care înglobează cordul agravează
+
torecan de citostatic ' ' evolutia acestor miocardopatii.
5~fluorouracilul poate produce insuficienţă cor~nariană ?i necroze c_:e
i.m./p.o. 10 mg
+
metoclopramid - idem punctul miocard, cauza unor morţi subite des,crise din ce m ce ma1 frecvent m
4. Droperidol
1 - ultimul timp (47).
i.v. bolus O, 1 mg/kg corp
(specific pen- 1 oră înainte de cisplatin Hormonoterapia care duce la cre9terea volumulu~ sanguin poate
max. 5 mg
tru cisplatin) i.v. perfuzie 1-1,5 mg/oră în perfuzie cu manitol 20%
declansa o insuficientă cardiacă sau să fie cauza unor accidente vasculare.
5. Diazepam şi cisplatin, 3- 9 ore ' Toxicitatea ' Plămînul poate fi afectat de citostatice
p.o. 5 mg
+ 30 min înainte de citostatic direct, prin mecanism alergic s~;-i toxidtate ~pec~~ică, sal:1 indirect9 prin
A

droperidol i.m. 2-5 mg favorizarea infecţiilor respiratoru m urma scadern leucocitelor.

30 min înainte de citostatic,
+
clordelazin apoi încă 2 doze la 4 ore Suprainfecţiile pulmonare sunt frecvente la ?olnavii sub chimiote-
i.m. 10 mg interval rapie şi, dacă se repetă în timp, pot evolua spre flbroze (:9). .V

Metotrexatul poate fi cauza unor infiltrate de natura alergica. Bol-

mioterapiei se continuă cu metoclopramid sau altă medicatie antieme-
tică (tabel XIV.XIV). ,
În cazul dtostaticelor puternic emetizante, se folosesc cu succes cor-
ticoizi (hemisuccinat de cortizon 100-2'00 mg, cu 30 minute înainte de
citostatic şi repetat apoi la 2-3 ore interval, asociat cu metoclopramid
sau torecan). De asemenea, se pot folosi anxiolitice, antialergke sau clor-
delazin, avînd grijă ca administrarea programului antiemetic să preceadă
dtostaticul cu cca 30 minute şi în continuare să respecte un interval re-
navii prezintă ascensiuni febrile tran~ito:ii „pseud?gripale", cu apari ţi~
unor imagini reticulare difuze, de obicei retroclaviculare, care cedeaza
spontan în 3-4 zile (50).
- Complicaţia cea mai gravă .est~. fibroza pu.lmonar!i indusă de ~leo­
micină. Frecventa acestei comphcaţn creşte rapid dupa 300 mg doza t?-
tală limită car~ nu trebuie depăşită deoarece, odată instalată, e';oluţ~a
este' progresivă, cu decesul bolnavului prin ins:1ficienyă respir~ton~ .. F~­
broze pulmonare pot fi declanşate şi de alte „citost~hce, ca m1 tomicma,
1

gulat de 2-3 ore.
Citostaticele produc tulburări de tranzit: diaree sau constipaţie. Dia-
reea apare la cca 750/o din bolnavii care fac chimioterapie datorită dis-
trugerii .celulelor rapid proli:ferativie din criptele Lieberkuhn. Citosta-
ticul cu toxicitatea intestinală cea mai puternică este 5 fluorouracilul
care poate da ·Chiar perforaţii digestive. Tratamentul diareei citostatic~
se face cu antispastice, saprosan, mexaform şi un regim alimentar de
cruţare, bogat în proteine şi calorii şi cu reziduuri reduse.
. Co~st~paţia. ~s~e întîlnită frecvent după Vinca alcaloizi (vincristină,
vm?lvastma, eldisma) care produc un ileus paralitic prin toxicitate neuro-
~ogi:a. Tranzitul se reia în general în cîteva zile, cu exeeptia cazurilor cu
iradieri ab?ominale ~au intervenţii chirurgicale recente pe abdomen Ia
care evoluţia poate fi de mai lungă durată şi cu gravitate mai mare.
278
nitrosouree, mai ales la bolnavii cu bronhopatn crom.ce (50).
e) Toxicitatea urinară. Citostaticele po~ prodvuc: toxicitat: vve~ical~
si renală. Toxicitatea vezicală este frecventa dupa ciclofosfamida şi mai
~Ies ifosfamidă, datorită produsului lor metabo~ic, acroleina. A?um~larea
acesteia în vezică determină toxicitatea locala, care se marnfesita sub
forma unei cistite banale, cu disurie şi polakiurie, dar fără febră sau
hematurie. Uneori leziunile mucoase se cronicizează şi devin supara-
toare. Prime}e mă;uri terapeutice sunt .creşterea diurezei şi alcalinizarea
urinei. În cazurile grave, cu hemoragii persistente şi abundente, se re-
comandă instilaţii endovezkale cu corticoizi sau hialuronidază. Trvata-
menrbele ·cu ifosfamidă care se administrează în doze ~ari se asociaza cu
uromitexan, un protector vezical foarte eficacev (51). In cazurile .cu e~o­
lutie cronică se recomandă efectuarea repetata a exa;menelor citologice
di{i urină, Cl~nos·Cînd potenţialul cancerigen al acestor alchilanţi.
279
 Rinichii pOit fi lezaţi de toate citostaticele cu eliminare renală, dar
cei mai toxici sunt metotrexatul şi cisplatinul.
Leziunile renale după metotrexat sunt consecinţa precipitării dro-
gului în mediul acid, ceea ce produce o nefropatie. Admini'strarea do-
zelor medii (200-400 mg/m2) sau ridicate (8-12 g/m2) se face concomi-
tent cu akalinizarea urinei cu bicarbonat de sodiu, în perfuzie şi p.o., şi
urmărirea pH -ului urinar.
Toxidtatea renală cea mai puternică aparţine cisplatinului, care pro-
duce nefropatii tubulare şi glomerulare. Toxicitatea cisplatinului este di-
minuată printr-o hiperhidratare prealabilă cu 2-3 l de glucoză izotonică
şi intensificarea diurezei ·CU manito! 200;0. În acest caz se produce o
hipomagneziemie care va trebui compensată. Valori serice mai mari de
1,5 mg/ dl creatinină şi 60-80 mg/ dl azot ureie contraindică folosirea
cisplatinului. Asociaţiile cu alte medicamente nefrotoxice (negram, genta-
midnă) trebuie evitate.
f) Toxicitatea genitală. La femei, chimioterapia inhibă parţial sau
complet funcţia ovariană. Efectul citostaticelor asupra ciclului menstrual
este proporţional cu vîrsta bolnavei şi poate fi reversibil. Dacă ciclurile
se reiau, bolnavele pot păstra o eventuală sarcină după 18-24 luni de la
terminarea chimioterapiei.
Chimioterapia diminuează fertilitatea şi la bărbaţi, mergînd pînă la
azoospermie, de cele mai multe ori ireversibilă.
g) Toxicitatea Toxicitatea neurologică după citostatice
poate fi periferică sau centrnlă.
Toxidtatea periferică se manifestă ca o polinevrită, iniţial dure-
roasă, apoi numai motorie, la toate membrele dar predominant la cele
superioare. Tulburările motorii şi senzitive se asociază cu areflexie osteo-
tendinoasă şi crampe musculare. Toxicitatea nervoasă periferică es te 1
apanajul Vinca aloaloizilor oare, pe lîngă polinevrite, produc şi ileus
paralitic, fenomenele fiind reversibile după suprimarea drogului.
Toxicitatea neurologică centrală, mai puţin frecventă, a fost sem-
nalată după cisplatin, prin acţiune presupus directă, şi, de asemenea,
după metotrexat, la care se incriminează un mecanism alergk. Un aspect
particular al toxidtăţii nervoase induse de cisplatin este ototoxicitatea,
care pare a fi cumulativă, în funcţie de doză.
h) Toxicitatea mucoaselor, tegumentelor şi fanerelor cutanate. Mu-
coasele, ţesuturi cu turnover rapid, sunt foarte sensibile la acţiunea cito-
staticelor şi reacţionează iniţial sub forma unui răspuns inflamator ne-
specific, dar care ulterior poate progresa spre ulcerare, hemoragii şi
infecţii secundare.
Stomatita sau mucita cavitătii bucale este cea mai evidentă readie
mucoasă produsă cel mai frecve~t de metotrexat (în special administ~at
p.o.), dar şi de Vinca alcaloizi, bleomkină, procarbazină sau ciclofosfa-
midă. Regenerarea epiteliului cavităţii bucale, ca de altfel al întregului
tub digestiv, se face în cca 7 zile, timp necesar pentru ca celulele rezul-
tate din diviziunea celule1or stern din stratul bazal să migreze în stratul
superficial. Citostaticele, prin acţiunea lor predominant asupra celulelor
suşe, împiedică acest proces normal de regenerare şi, pe măsură ce se
produce depleţia celulelor superficiale prin exfoliere sau moarte, se in-
stalează eritemul nespecific cu arii de denudare mucoasă. Considerate
280
afte" leziunile evoluează spre ulceraţii adesea hemoragice, care yot fi
i'oarte' dureroase. Stomatita poate fi favorizată de imuno- sau mielos\1-
presia secundară bolii şi tratam~~1h:Iui, în. speci~l prin tr.._o1?_bocitope.m~e
şi leucopenie, respectiv hemoragi~ şi supramfecţ1e. Malnmnţia prote:ca,
deshidratarea, igiena orală precara, consumul de a1c:_ool, fur;:atul sau ~ra:­
dierea locală concomitentă, de asemenea, agraveaza evoluyia stomatitei.
Primele semne ale stomatitei sunt prezenţa ~mui eri.tem mod~r~t de-~
lungul joncţiunii cutaneomucoase .a buzelor şi senzaţia de. uscacr~:m~ ş1
arsură a cavităţii bucale. Aceste simptome apar I.a 5-1~ z~le ~;ipa cito-
statice şi cedează spontan în următoarele 7-10 zil~. lezmmle fnnd ~cor:1:
plet vindecate în 3-4 săptămîni. Dacă d~l!!_Jă 3-4 z1~e nu s~ obse.~va mei
0 ameliorare a simptomatologiei, probabilitatea u_ne1 ~upramfe?ţi~ locale
~ste foarte mare şi chiar fără o confirmare bacteriologica trebrne mceput
un tratament specific.
Candidoza este cea mai frecventă sprainfecţie .bucală. 1~ bolnavi~ su~
chimioterapie şi se prezintă sub forma unor ?-epo~1te ~lbicioaS'e pe llmba
si mucoasa jugală. Pdn îndepărtarea lor se vizuahzeaza o suprafaţă ulce-
~·ată si eritematoasă, dar fără hemoragii.
Suprainfecţiile cu virusul herpes simpl:x sunt, de asemenea, frec-
vente. Ele se manifestă sub forma unor vezicule foarte dur~:r:oase, loca-
lizate caractedstic pe buze, care în cca 6-12 ore de la apariţie se sparg
si formează cruste închise la culoare.
· Infecţiile cu germeni gram negativi pot fi fo~r~e severe. in gene.ra!
se prezintă sub formă de depozite cremo~se, alb1~10as.e, care p:oemma
fată de res,tul mucoasei şi acoperă erozium cu baza enter:1atoasa, foarte
dt{reroase. Infecţiile cu Pseudomonas dau leziuni proemment~ pe mt~­
coasă, de culoare gălbuie, nedureroase, care evoluează cu necroza centrala,
înconjurate de un lizereu puternic eritematos. . .
Infectiile cu bacterii gram pozitiv (stafilococ, streptococ), mai puţm
frecvente,' se manifestă sub forma unor plăci mucoase, rotunde, uscate,
uşor proeminente, de culoare gălbui-maronie. . . . V
Leziunile mucoase pot fi prevenite sau mult id1mmuaye prm :n~­
suri igienice simple, cum ar fi gargarismele. îr:ainte şi ~u~.a m~se ~1 m
continuare la interval de 4 ore în timpul z1lei, cu o so1uţ1e diluata de
oxigenată sau bicarbonat de sodiu (<eca 50/o: 1 linguriţă la 100 ml).„
Durerile locale pot fi controlate prin ~olu ţii .. analgezi~e sau bad1J~­
n.3.ri cu albastru de metilen 0,5-10/o. Supramfeci,:ule vor fi tratate speci-
fic prin antifungice sau antibiotice. .
EsofaP-ita este o altă reacţie mucoasă produsă prin . . mecams1_n
ca si ston~atita. Primele semne şi simptome ale esofagit:1 -~unt senzaţia
de ~bstacol la înghiţire, disfagie pentru alimente so~ide ş1 d1E~co;1fort sau
chiar durere la deglutiţie. Apariţia ulceraţiilor se msoţeşte mcotd.eauna
de durere care uneori poate fi aHt de puternică încît să simuleze chiar u.n
hifarct miocardic. Pe lîngă măsurile terapeutke generale (aport caloric
şi proteic, hidratare, antialgke), se recomandă lapt; ş~ I?ro?use. l~ctate
care protejează mucoasa esofagiană, alimentaţie sem1flmda ŞI flmda, ad-
ministrare de antiacide la 3-4 ore interval etc.
O altă complicaţie a chimioterapiei corelaită cu toxic~tatea m1:·~oasă
~i care poate fi foarte dezagreabilă este alterarea gustulm. Bolnavu on-
281
cologki prezintă frecvent modificări ale gustului, care, produse nu numai
de chimioterapie, accentuează anorexia şi agravează malnutriţia proteică
şi calorică. În general, bolnavii semnalează senzaţia de gust amar, aver-
siune faţă de alimente cu conţinut ridicat de aminoacizi, cum. este carnea
de porc şi vacă, aversiune faţă de ciocolată sau cafea. Bolnavii pot pre-
zenta aversiune faţă de dulciuri sau, din contră, o exagerare a consu-
mului de zahăr, gust metalic etc. Alterarea gustului cel mai frecvent
apare după ciclofosfamidă, 5-fluorouradl, vincristină, metotrexat şi dacar-
bazină, în urma ·distrugerii papilelor gustative, şi este favorizată de le-
ziunil:e concomitente ale glandelor salivare, prin lipsa de salivă, res-
pectiv uscăciunea mucoaselor.
Tratamentul de fond este cel al stomatitei şi xerostomiei, dar stimu-
ilarea .senzaţiilor gustative prin prezentarea atrăgătoare a mîncărurilor,
variaţia lor, eliminarea celor care produc aversiune, folosirea inventivă a
condimentelor şi mirodeniilor sau chiar a gumelor de mestecat cu gust
plăcut pot avea efecte favorabile.
Conjunctivita este o altă reacţie frecventă după chimioterapie, rfără
a fi specifică unui anumit citostatic. De obicei de intensitate moderată,
se rezolvă cu tratamente simple, instilaţii locale cu diverse colire.
Modificările cutanate după chimioterapie, deosebit de proteiforme,
se produc prin acelaşi mecanism de distrugere a celulelor bazale ale epi-
dermului. Bolnavii pot prezenta eriteme şi leziuni urticariforme tran-
zitorii, hiperpigmentare, telangiectazii, hiperkeratoze, reacţii acneice, ul-
ceraţii, fotosensibilitate şi fenomenul de rapel al leziunilor cutanate post-
radioterapice.
Leziunile eritematoase sau urticariforme după ·Chimioterapie pot fi
generalizate sau localizate în zona de administrare. Ele apar ila cîteva
ore după injectare şi dispar apoi spontan. Citostaticele ce1e mai frecvent
implicate sunt:
- adriamicina: leziunUe de tip urticariform sunt generalizate sau
sistematizate pe traiectul venei în care s-a făcut administrarea;
- bleomidna: produce de obicei un eritem focalizat pe· zonele de
presiune .cutanată, la coate, genunchi, vîrful degetelor, care poate evolua
spre ulcerare. Imediat după administrare şi pînă la 24 ore după, bol-
navii pot prezenta un eritem generalizat, asociat sau nu ·CU un puseu
febril, avînd un aspect foar·te caracteristic de „piele roşie";
- L-asparaginaza: induce manifestări cutanate de tipul reacţiilor de
hipersensibilitate, cu urUcarie, frisoane, febră, hipotensiune şi chiar
edem laringian. De fapt, bolnavii care urrn.ează să primească acest cito-
static trebuie testaţi în prealabil.
Hiperpigmentarea se manifestă la 2-3 săptămîni după chimioterapie,
de obicei la unghii, pe mucoasa bucală sau de-a lungul venelor injec-
tate şi mai puţin sub formă generalizată. Leziunile pigmentare persistă
pînă la 10-12 săptămîni după terminarea chimioterapiei şi sunt pro-
babil expresia unei secreţii crescute de MSH (Melanocyte Stimulating
Honnone). Nu există tratament specific dar, în general, zonele ide hiper-
pigmentare regresează spontan după suS1pendarea chimioterapiei. Mai
frecvent, leziunile hiperpigmentare sunt induse de:
- adriamidnă: la nivelul unghiilor şi mucoaselor,
- bleomidnă: la unghii, tegumentele periarticulare şi, foarte carac-
teristic, la nivelul trunchiului sub forma unor trasee liniare, ca loviturile
de bici;
- busulfan: hiperpigmentarea este generalizată şi ·evoluează pe un
fond de astenie, anorexie, greţuri, scădere în greutate şi alterarea indi-
celui de performanţă;
- ciclofosfamidă: hiperpigmentarea unghiilor, dinţilor, gingiilor sau
generalizată;
- 5-fluorouracil: la unghii, traiectele venoase injectate sau gene-
ralizată;
- melfalan: hiperpigmentarea în benzi a unghiilor.
Telangiectaziile sunt expresia alterării definitive a patului capilar,
dar care apar practic numai după aplicaţii locale.
Hiperkeratozele se prezintă sub formă de îngroşări cutanate în spe-
cial la mîini, pidoare, faţă şi zonele de presiune periarticulară. În cazu-
rile severe produc deformări ale regiunii interesate, asociate chiar cu
impotenţă funcţională cînd sunt localizate articular, mai ales la nivelul
degetelor. Bleomidna este agentul care produce de obicei aceste leziuni
si în acest caz modificările cutanate sunt un indkator al riscului mult
mai grav de fibroză pulmonară. În general, 1eziunile cutanate sunt rever-
sibile după suspendarea tratamentului cu bleomicină, ceea ce nu este
cazul leziunilor pulmonare.
Reacţiile de tip acneic apar mai ales după actinomidnă D, iniţial sub
formă de leziuni eritematoase pe faţă, care aipoi se transformă în papule,
pustule şi comedoame caracteristice acneei; se rezolvă spontan după sus-
pendarea tratamentului.
Ulceraţiile cutanate precedate de eritem, edem şi uneori de vezicule
pot fi generalizate sau localizate pe mîini, braţe sau abdomen. Mai frec-
vent apar după bleomicină şi metotrexat. Ulceraţiile trebuie rtratate pen-
tru a preveni suprainfecţfile şi în acest scop se recomandă spălarea lor
cu apă oxigenată la 4-6 ore, după care se lasă expuse la aer. La bol-
navii cu neutropenie se pot folosi profilactic ba1 dijonări cu albastru de
metilen 0,5-10/o, violet de genţiană 10/o sau aplicaţii locale de sulfamide.
Fotosensibilitatea 1se manifestă prin răspunsul exagerat la expunerile
solare, care pot reaotiva chiar expuneri anterioare. Reacţiile de fotosensi-
bilitate induse de citostatice sunt foarte asemănătoare reacţiilor de rapel
al fenomenelor cutanate postradioterapice. De fapt, aceiaşi agenţi in-
duc ambele fenomene: actinomicina, adrlamicina, bleomicina, decarba-
zina, 5 fluorouradlul, metotrexatul, ciclofosfamida, V inca alcaloizii.
În cazurile cu sensibilitate crescută, chimioterapia la cîteva luni ime-
diat după radioterapie poate determina nu numai un eritem al tegumen-
telor iradiate, dar chiar formarea de vezicule şi ulceraţii pînă la stadiul
de radiodermită exsudativă. Intensitatea fenomenului de rapel poate de-
păşi stadiul reacţiilor cutanate înregistrate în momentul iradierii, demon-
strînd un efect de cumulare în timp a leziunilor. După vindecare, tegu-
mentul interesat poate prezenta telangiectazii şi hiperpigmentare de-
finitivă.
283
 -
Tratamentul leziunilor .cutanate de tipul fotosensibilitătii sau de
rapel este identic cu cel al radiodermitelor, prin tratarea prec~ce a ulce-
raţiilor şi vezkulelor pentru prevenirea suprainfectiilor si favorizarea
epitelizării, dar mai ales prevenirea lor (protecţia t~gume~telor toaletă
locală, cu să?un~ffi ~uţin iritante, unguente cu vitamină A, heparină
sau hialuromdaza, evitarea traumatismelor şi a expunerilor excesive la
soare etc.).
. . . cutanate prezintă, de asemenea, modificări importante duJJă
cl:1m~~terapie. Unghiile, în afara modificărilor de mai sus, devin casante,
friab11e, deformate, striate. Apariţia benzilor hiperpigmentate este un
semn specific de toxicitate deja menţionat.
V. „ Căderea părului sau alopecia este semnul cel mai evident al toxici-
taţn, dar şi al eficacităţii chimioterapiei, de foar te multe ori cu un imDact
1 sau tampoane cu 5-fh.wrouracil, folosite pentru leziuni cutanate sau mu-
negativ ex~rem de puternk asupra psihicului bolnavului. Alope~i~ se
prod-i:ce prm. lezare~ celulelor stern ale foliculului pilos, ceea ce induce
atrofia firulm de par, care, fie se rupe la suprafaţa :cutanată, fie este
expulzat ca atare din folicul.
eului sau protejarea foliculilor piloşi prin reducerea metabolismului. Nu
s-a ajuns însă la un consens şi metodele nu s-au generalizat, mai ales că
au fost semnalate şi recidive în zonele protejate.
Cea mai adoptată metodă rămîne încurajarea bolnavului, care tre-
buie asigurat de caracterul reversibil al alopeciei. Asigurarea din timp a
unei peruci sau pălării facilitează păstrarea contactelor sociale pînă la
creşterea din nou a părului şi adaptarea bolnavului la o perioadă difi-
cilă de modificare a imaginii asupra propriului corp.
iJ Toxicitatea locală depinde de modul de administrare a citostati-
celor: aplicaţii locale, intracavitare (intrapleural, intraabdominal, intra-
tecal), injectări intraarteriale sau intravenoase.
Aplicaţiile locale, puţin frecvente, se rezumă în general la unguente
coase: ele pot provoca leziuni eritematoase şi uneori ulceraţii.
Administrările intraperifoneale sau intrapleurale pot provoca fibroze
şi aderenţe, care compli:că tabloul clinic prin fenomene de subocluzie, res-
pectiv insuficienţe oardiorespiratorii (simfize pleural e masive). 1

. Alopecia este în general temporară, dar cu durată variabilă în func- Administrarea intratecală poate produce amhnoidite cu accidente
ţie de dozele administrate. :F'oliculii piloşi sunt foarte sensibili la actiunea paralitice imediate. Trunchiul cerebral şi encefalul sunt în mod particu-
ciitostaticelor şi, în general, se poate afirma că o chimioterapie ca~e nu lar sensibile la acţiunea metotrexatului, .care injectat profilaotic intra-
produce alopecie este incorectă, deoarece practic toate :citostaticele au ventricular a produs multe necroze de ţesut nervos, motiv care a deter-
această acţiune chiar dacă în grade diferite (tabel XIV.XV). minat abandonarea acestui tratament. Din ,acelaşi motiv de diminuare a
toxicităţii asupra trunchiului cerebral, după administrarea intratecală de
Tabel XIV. XV metotrexat prin puncţie lombară, spre deosebire de manoperele de re-
coltare a lichidului cefalorahidian, se recomandă ca bolnavul să rămînă
Agenţi citostatici cu acţiune alopecizantă
în poziţie şezîndă cel puţin 30 minute şi nu în decubit.
Injectările intraarteriale sau intravenoase rprovoacă tulburări trofice
Puternică Moderată
ciclofosfamida
locale sau fenomene inflamaforii, mai a.ies venoase.
actinomicina D
daunoru bicina azot iperita Cele mai grave fenomene toxice locale se produc prin extravazarea
adriamicina bleomicina accidentală a ciitostaticelor în ţesuturile perivasculare. Dacă substanţa
vincristina - citozin arabinozida exh"'lavazată nu este vezicantă, ea va produce o simplă reacţie inflamato-
epidoxoru bi cina
5-fluorouracilul rie, mai mult sau mai puţin dureroasă şi localizată, care se rezolvă spon-
hidroxiureea tan. Substanţele vezicante (tabel iXIV.XVI), datorită pH-ului acid, pro-
metotrexatul voacă reacţii inflamatorii foarte intense, care se soldează cu l'eziuni
mitomicina C
streptozocina
celulare importante. Unele dtostatice acţionează şi prin lezarea ADN-ului
- vinblastina
- vindesina Tabel XIV. XVI
VM-26
- VP-16-213 Agenţi citostatlci cu acţiune vezicantă

actinomicină D (Cosmegen, Liovac)

. ~ăde:ea P.ăn~lui este mai frecventă 1a nivelul pielii păroase a capu- doxoru bicină (Adriamicină)

lui _şi rr~ai puţm m celelalte zone de pilozitate, unde foliculii piloşi au 0 daunoru bicină, (Cerubidin)
mecloretamină (Mustin)
perioada mult mai scurtă de creştere activă. Bolnavul itrebuie informat mitramicină (Mitracin)
asuprav căderii părulu.i, deoarece în special femeile pot prezenta depresii mitomicină C (Mutamicin)
care sa determme chiar refuzul tratamentului. Din acest motiv s-au în- dacarbazină (DTIC)
vin blastină (Velban)
c:rc.~t ~iverne metode de prevenire, ca bandaje compresive, refrigerarea vincristină (Oncovin)
p1elu paroase a capului etc., cu scopul de a împiedica accesul citostati-

(284 285
din celulele cu care vin în contact, contribuind la agravarea efectului
distructiv, care evoluează în continuare pe cont propriu pînă la necroze
extinse. Extravazările în zonel e artiiculare, în vecinătatea tendoanelor sau
1
pachetelor vasculonervoase, pot îmbrăca forme deosebit de grave în spe-
cial după adriamicină.
Bolnavul trebuie instruit asupra acestei complicaţii pentru a o re-
cunoaşte şi semnala imediat: senzai;ie de tensiune locală, durere, edem
sau eritem. Asiistenta şi medicul care au responsabilitatea bolnavului tre-
buie să se asigure de permeabilitatea şi inserţia corectă a cateterului îna-
inte de administrarea dtostaticului, cel mai bine injectînd în prealabil
10-20 ml ser fiziologic.
În cazul în care se constată extravazarea, se opreşte perfuzia şi, fără
să se scoată încă acul, se încearcă aspirarea, c'ît este posibil, din soluţia
injectată. Prin ac şi în zona infiltrată se injectează hemisuccinat de hidro-
cortizon sau un antidot, respectiv solu'~ie de bicarbonat de sodiu 8,20;0
(pentru a:driamicină, vincristină, vinblastină, eldisină) sau hiposulfit de
sodiu 100;0 (pentru cariolizină, mitomicină, -actinomi.cină). Hialuronidaza,
de asemenea, poate fi folosită pentru infiltraţii 'locale. În contînuare, se
portanţă la bo1lnavii cu tratamente adjuvante, Ia care chimioterapia tre-
buie administrată numai cînd exis1tă factori de risc pentru metastaze şi
la intensitatea minimă reare asigură eficacitatea terapeutică, evitînd cît
este posibil agenţii alchilanţi.
terapeutic
În chimioterapie, raportul terapeutic, definit ca raportul dintre doza
maximă toleranţă (MTD - Maximum Tolerated Dase) şi doza minimă
·eficace (MED - Minimum Effective Dase) (MTD/MED), este relativ re-·
dus şi, deşi variază între 1 şi 3, în general este de 1,5 (1).
Datorită acestei valori scăzute a raportuJlui terapeutic, o anumita
toxicitate nu p_oate fi evitată şi trebuie acceptată, uneori mergînd pînă
foarte aproape de limita de toleranţă (near-lethal) a bolnavului. Toxidta-
tea acceptabilă, chiar dacă clinic se manifestă cu reacţii foarte intense,
corespunde lezării severe dar reversibile şi de obkei selective a ţesutu­
rillor rapid proliferative al·e măduvei hematopoietice sau ale porţiunii
superioare a tubului diges tiv şi mucoasei intestinale.
1

scoate acul de perfuzie şi se apHcă un unguent cu corticosteroizi, iar regiu- Unele stări biologice sau patologice ca şi diverse tratamente anteri-
nea se pansează steril. Bolnavul este aşezat într-o poziţie care să asi- oare pot diminua şi mai mult toleranţa bolnavului la chimioterapie (tabel
gure drenajul venos. In primele 24-36 ore, se recomandă folosirea pun- XIV.XVII şi tabel XIV.XVIII). În aceste caz:uri medicul! singur poate
giilor cu gheaţă care, prin vasoconstricţie, diminuează absorbţia cito-
staticului extravazat şi localizează leziunile celulare. Prin reducerea me- Tabel XIV. XVII
tabolismului celular, frigul, de asemenea, ilimitează severitatea şi extin- Factori de risc pentru chimioterapie
derea leziunilor celulare. (după Greenspan, 1982) (1)
În cazurile grave ·Care evoluează cu necroze pot fi necesare interven-
ţii de chirurgie plastică. 1. Radioterapie anterioară pentru mai mult de 25% din suprafaţa scheletului
Gravitatea potenţială a arcesitor compJkaţii a stimulat utilizarea ca- 2. Insuficienţă medulară recentă după citostatice
teterelor centrale permanente pentru perfuziile de lungă durată sau a 3. Metastaze difuze osoase sau hepatice
4. Functie renală deficitară
rezervoarelor subcutanate în cazul administrărilor repetate frecvent. 5. Ane~ie severă, hipoproteinemie
6. Vărsături, diaree
j) Efectul cardnogenic. Bolnavii care au avut un cancer şi s-au vin-
7. Casexie
decat prezintă un ri'sc crescut de a face o a doua 1tumoră malignă, dar 8. Tr~tamente prelungite cu ;
pentru bolnavii care au făcut chimioterapie, în special cu alchiilanţi, perfuzii i.v.
riscul este considerabil mai mare. - antibiotice
- corticc~teroizi
Cel de-al doilea cancer după chimioterapie este de obkei o leucemie - diuretice
acută sau un limfom non-Hodgkin şi cu totul ex,cepţional tumori epite- 9. Hipofizectomie
liale sau sarcoame. Prez·enţa frecventă a insuficienţelor medulare după 10. Adrenalectomie
11. Vîrstă peste 68 ani
citostatice cu constituirea chiar a unui sindrom mielodisplazic, care este 12. Depresie psihică sau lipsă de cooperare
un precursor al leucemiei acute, reprezintă un argument foarte puternic 13. Indice de performanţă 3- 4
în acest sens. Diminuarea incidenţei ·celui de-al doilea cancer prin apli-
carea unor tratamente alternative, fără alchilanţi, ca de exemplu schema
ABVD pentru limfomul Hodgkin, este un alt .argument pentru rolul lor
aprecia beneficiul şi riscurile pe care le comportă chimioterapia, dar este
cancertgen.
de dorit ca bolnavul să fie bine informat asupra acestor aspecte, pentru
Considerarea riscului cardnogenic are mai puţină importanţă în sta- a se implica în deplină cunoştinţă în luarea deciziei terapeutice. Apre-
diile avansate în care nu se poate renunţa la beneficiul pe care chimio- cierea ri!scului de ;toxicitate trebuie fă.cut în raport cu momentul lor
terapia îl aduce bolnavului în ce priveşte ameliorarea calităţii vieţii, du- potenţial de apariţie şi perspectivele de supravieţuire ale bolnavului (ta-
rata supravieţuirii şi chiar şansele de vindecare. Problema cîştigă în im- bel XIV.XIX) (52).

286 287
 Tabel !V.
Tabel XIV. XVIII
Distribuţia măduvei osoase hematopoietice Ia adult
:Erectele
Greutate mâduvă Total măduvă
Măduvă Proporţie măduvă
Localizare roşie la 40 ani roşie
(g) roşie la 40 ani (g) % l'llomentul Ejecte comune ma.foritâf!:i specifice
w/>ariţiei citostatice Io~ '
Cap 136,6 13,1
Craniu 165,8 0,75 124,3 Cistitiî. hemorngid cic lofosf amilHt
Imediate Greţuri, vărsiitnri
Mandibulă 16,4 0,75 12,3 mitramicinu
(ore, zile) Necroze tisulare (extravaza-
Centură superioară 86,7 8,3
Humerus (2) 26,5 0,75 20,0 actinomici11(1 D
Omoplat 67,4 0,75 50,5
Claviculă 21,6 0,75 16,2 bleomidnE't
Stern 39,0 0,60 23,4 23,4 2,3
Coaste 82,6 7,9
1 pereche 10,2 Total 0,40 4,1
2 12,6 5,0
3 16,0 6,4
4 18,6 7,4 vincristin{t
Precoce Leucopenie
5 23,8 9,5 T rom1)ocitopenic estrogeni,
(zile, săp­
6 23,6 9,4 tamox:ifen
Htmî.ni)
7 25,0 10,0 Alopecie Hipomagnezemie
8 24,0 9,6 Stomatită Psihoze
9 21,2 8,5 Diaree Coagulare iutravascularti
10 16,0 6,4 diserninaU't
11 11,2 4,5 Pancreatită
12 4,6 1,8 Retenţie hidrosodică
Vertebre 35,8 3,4 coizi
cervicale Sindrom DTIC
1 6,6 Total 0,75 5,0 Infiltrate pulmonare b leomicină, me-
2 8,4 6,3 totrexat
3 5,4 4,1 Hiperglicemie corticosteroizi
4 5,7 4,3 Conjunctivi tă metotrexat
5 5,8 4,4 Ataxie cerebeloasă S-fluorouracil
6 7,0 5,3 'foxicitate cisplatln
7 8,5 6,4
Dorsale 147,9 14,1
8,1 Neuropatie 1)enten,ca vincristină
1 10,8 Total 0,75 :Întîrziate Anemie
8,8 Necrozăde miocard antracicline,
2 11,7 (săptămini, Azoospermie
8,5 ciclofosfamiclă
3 11,4 luni)
12,2 9,1 Leziuni hepatocitare Sindrom_ Cnshiug corticosteroizi
4
13,4 10,l Secreţie inadecvată de cicldosfamicH't,
5
11,5 ADH vincristină
6 15,3
7 16,1 12,1 Hiperpigmentaţie Masculinizare
8 18,5 13,9 Fibroză pulmonară Fenomen Raynaud
19,7 14,8 blastinE'i
9
10 21,2 15,9 Feminizare estrogeni
11 21,'7 16,3 Icter colestatic
12 25,0 18,8 Sindrom u:s1::u•J.u,ciuu:~,,_,_
Lombare 114,1 10,9 ni an
1 27,8 Total 0,75 20,8 I<'ibroza canalului lacrimal- fluorouracil
2 29,1 21,8 Sindrom hemolitic mitomicină
3 31,8 23,8
4 32,1 24,1
Tardive Sterilitate Fibroze hepatice, ciroză metotrexat
5 31,4 23,6
Sacru 194,0 0,75 145,6 145,6 13,9 (luni, ani)
26,1 :Menopauză prematură Encefalopatii n1etotrexat
Centură inferioară 273,0
I,eucemii acute Carcinom vezical ciclofosfamiflă
Coxal (2) 310,6 0,75 233,0
I,imfoame Osteoporoză corticosteroid
Femur (2) 53,0 0,75 40,0
100,0 Tumori solide Cataractă busulfan
TOTAL 1 497,7 1 045,7 1 045,7
----·

QBB 19 - O;acologie generală 289

 ASPECTELE CLINICE ALE CHIMIOTERAPIEI
Aplicarea practică a chimioterapiei se face în modalităţi diverse, în
raport eu numărul de citostatice folosite, integrarea în tratamentele mul--
tidisciplinare sau după scopul urmărit.
Mono- versus polichimioterapia
Cu excepţia puţinelor tumori foarte chimiosensibile (coriocardnom~
lioofom Burkitt), a cazurilor paliative sau a trialurilor de faza a cînd
este evaluat un singur citostatic, chimioterapia se face cu combinai;ii de
citostatice. Polichimioterapia, sau combinaţiile de citostatice, s-a dezvoltat
datorită incapacităţii monochimioterapiej de a obţine rezultate de calitate
şi de durată.
Polichimioterapia realizează cel puţin 3 deziderate teoretke 1 c) Chimioterapia neoadjuvantă defineşte aplicarea citostaticului în
sibile_ pentru monochimioterapie (8):
1. distrugere celulară maximă pentru fiecare agent citostatic în
parte, în limitele unei toxicităţi acceptabile;
2. asigură un spectru larg de acţiune pentru eventualele linii celu--
lare rezistente genetk la unul din citostatice;
3. previne sau întîrzie apariţia unor linii •celulare rezistente.
Dezvoltarea şi elaborarea combinaţiilor ciitostatice se bazeaz3 ur-~
mătoarele principii:
1. În combinatiile sau schemele de chimioterapie se folosesc numai
citostatice cunoscute .ca eficace, cînd sunt folosite singure, pentru
histologic şi localizarea tumorală respectivă.
2. Cînd există mai multe dtostatiice cu acelaşi mecanism de
.se folosesc cele a căror toxicitate nu se suprapune cu a celor].Jlh::' din
combinatie. În acest fel se minimalizează ris'Cul efectelor letale, chiar
dacă cresre disconfortul bolnavului (53).
3. Citostatkele se foloseSic în dozele şi ritmurile optime de adminis--
trare stabilite în monochimioterapie.
4. Administrările se fac la intervale regulate, cele mai scurte
bile, cu refacerea principa'lelor ţesuturi chimiosensibile.
Polichimioterapia s-a impus defini tiv prin rezultatele
1
omiterea unui citostatic poate reduce drastk eficacitatea unei anumite
combinaţii atît prin reducerea numărului de celule distruse, cît
favorizarea creşterii unei linii celulare posibil sensibile numai acei
agent (54, 55).
După modul şi momentul administrării dtostaticelor în
celelalte metode de tratament, se disting 4 posibilităţi: tratament
sau de inducţie pentru stadiile avansate ale bolii, tratamente
chirurgiei sau radioterapiei loco-regionale, tratamente primare sau neo--
adjuvante pentru stadiile localizate ale bolii şi modalităţi tehnice
rfice pentru anumite localizări tumorale.
a) Chimioterapia de inducţie sau primară se referă la tratarnentull
stadiilor avansate, pentru care nu exi'Stă altă alterna:tivă terapeutică,
290
Rezultatele sunt modes·te de cele mai multe ori şi la bolnavii ;care nu
răspund la tratament s~ în~earcă alt~ scheme, denumite „de salvare", de
·obicei în cadrul unor trialuri terapeubce.
b) Chimioterapia adjuvantă denumeşte administrarea citostaticelor
după controlul tumorii primare prin chirurgie sau ratlioterapie. Indicaţiile
de chimioterapie adjuvantă se bazează pe existenţa unor factori de risc,
predictibili pentru evoluţia în continuare a bolii de obicei la distanţă,
după tratamente exclusiv cu acţiune locală. Rezultatele exieelente obţi­
nute în ultimii ani se explică prin elucidarea principiilor biologke ale
chimioterapiei şi în special a dnetidi leziunilor tumorale sub pragul de-
tectabiHtăţii clinice (56, 57). Chimioterapia adjuvantă a cancerului ma-
mar osteosarcomului şi mai recent a cancerului coloreotal sunt exemple
sem~ificative în acest sens, care sugerează posibilitatea ameliorării în
continuare a rezultatelor prin creşterea dozelor de citostatice (58, 59, 60).
timp pentru cancere localizate, înaintea chirurgiei sau radioterapiei
Termenul este controversat ca terminologie, dar este unanim accep-
ca o foarte eficientă categorie terapeutică (62).
Chimioterapia primară, protoadjuvantă, bazală sau de inducţie, are
ea premise teoretice acţiunea concomi1tentă asupra tumorii primare şi a
mlcrometastazelor, argumentate de numeroase studii experimentale şi
clinice (63, 64). Rezultatele favorabile ale chimioterapiei adjuvante, ba-
relatia inversă dintre curabilitate şi volumul tumoral şi pe cea di-
dintre' aces.ta şi nţ1mărul de celule chimiorezistente, au determinat
citostaticelor cît mai precoce în cursul istoriei naturale a bolii
În multe localizări tumorale rezultatele au fost de-a dreptul specta-
cum este cazul osteosarcomului, pentru care supravieţuirile la
5 ani au cres,cut de la sub 100/o la 80-900/o (66, 67).
d) Modalităţi specifice de administrare: datorită raportului terapeu--
tic redus al administrărilor sistemice s-au conceput modalităţi tehnice
specifice de administrare care, exploatînd unele particularită.ţi anato-
mice, obţin concentraţii locale mult crescute de citostatice, cu influenţă
minim;':! asupra restului organismului. Asitfel de modalităţi specifice sunt
tratamentele intratecale în perfuzie continuă prin rezervor Ommaya,,
administrările intraa:rteria1e prin cateterizarea arterelor hepatică, sple-
nică sau renale şi mai ales dializa peritoneală pentru cancerul ovarian.
1
această ultimă metodă realizează o adevărată baie abdominală de
citostatice, cu rezultate interesante, ea nu s-a răspîndit foarte mult din
cauza dificultăţilor tehnice (68). Asemănător este şi cazul liposomilor,
microsfere lipidice în care sunt încorporate .citostatice care urmează. să
fie eliberate în zone specifice, dar oare practiic nu pot părăsi patul vascu-
lar decît la nivelul sinusoidelor hepatice şi splenice ceea ce le restrînge
·2onsiderabil acţiunea terapeutică.
Indicaţiile, 1·ezultatele şi pel'spectivele chimioterapiei
Ca metodă uni1că, chimioterapia poate obţine vindecarea în unele
localizări, dar rolul ei major se exercită în cazul tratamentului multi-
disciplinar actual al cancerului, în diverse combinaţii şi secvenţe cu cele-
lalte metode terapeutice.
291
 pa

,YJT. )i.X Calitatea vieţii este principalul criteriu de apreciere a chimiotcrc1piei,

ale c<irei indicaţii trebuie s;:\ considere efectele secundare ale tratamen-
tului fatJ de eventualul beneficiu pentru bolnav, precum si costul aces-
tuia pentru fornilie şi societate. Bolnavii clin accas!:{t qrupa 'm Juc
A. Tumori chimiocurabilc in stadii avansate: obiectul te•;t[ffii unor noi citostatice sau protocoale terapeutice, ci__1 rolul
Coriocarcinom Limfom folicular mixt de a idcntil'ica iJr:ic~ibile c:'ti de pro0res. ·
Cancer ovarian I,imfon1 difuz cn cel11 le m ;!ri
Cancer pulmonar cn celule mici Limfom limfoblastic Incontestabil, chimioterapia ~ realizat progrese importante datorită
Coriocarcinom nediferenţiat rinofa- I,imfom Hoclgkin rezultatelor obtim1te în diverse domenH, ca sinteza şi identificarea unor
ringe citoc:;t:itici din ce fn ce mai <Jctivi, ctmoaşterea hiolrn:'.ici bolii. care
I,eucemie acnU't limfoblastidi Sarcum Ewi11g elaborarea unor protocoale de chimioterapie adaptate i~toriei
Leucemie acnHt mieloblastici'l Tumorii \\Tilms
Limfom Burkitt Tumori testiculare neserninomatoase a diferitelor localizări şi integrarea lor în programe terapeutice
B. Turn.ori vindecabile prin chimioterapie a<ljuvantă : multidisciplinare sau aplicarea metodologiei moderne a trialurilor cli-
Cancer 1na111ar Osteosarcom nice (72).
Cancere colorectale şi an8,le Sarcoame ele pi'trţi moi Concepţiile actuale asupra chimioterapiei, care subliniază importanţa
C. Tnmori chimioresponsive cfar pu\:in vindecabile:
Cancer de col uterin Limfom non-Hodgkin, gr. I .f21101-Y1cnL'.lui de rezistentă cîstiPată fată de citostatice, pot fi rezumate în
Cancer de endometru J~euccrnii cronice două principii fundamentale (7:3): ·
Cancer gastric
Cancer mamar
I,eucemii cn celule p(1roase
Mielom
1. jnvcrs[l dintre volumul celular tumoral n curabilitatea
urn11 singur citDstatic sau a unor combinaţii de citostatice şi,
Cancere ORI, Tumori carcinoide
Cancer de prostată Tumori cerebrale:
2. relaţia clirectc:i între mărimea populaţiei celulelor tumorale şi pro-
Cancer al vezicii urinare - glioblastom babilitatea apariţiei celulelor rezistente la unul sau mai multe citostatice.
- mecluloblastom Există însă unele clinice ca_:_'e nu pot fi explicate satisfă-
D. Tumori puţin chimioresponsive in stadii avansate :
că tor pe baza c;cestor teorii, cum sunt (7 4):
Cancere digestive Osteosarcom
Cancer renal Sarcoame de părţi moi efectului curativ al chimioterapiei pentru
Cancer tiroidian Melanom tumorile chimiorez.istentc de mi.ci dimensiuni, ceea ce o posi-
bilă rezistenţă intrinsece:);
- incurc_~ bilitatea chimioterapie a unor cancere chimiorespon-
Din totalul tumorilor maligne, aproximativ 120/o pot fi vindecate sive, cum sunt pulrnonClre cu celule mici sau limfoamele non-
exclusiv prin chimioterapie (8, 69) (itabel XIV.XX). Majoritatea acestor Hodgkin cu
tumori sunt specifice grupelor de vîrstă tînără şi, deşi proporţia lor este - existenţa recidivelor ale unor cancere iniţial res-
relativ redysă, impactul chimioterapiei este totuşi substanţial, deoarece ponsivc deşi tratate în prealabil prin chimioterapie adjuvantEi;
cîştigul în ani-viaţă este considerabil. - efedcle diferite ale chimioterapiei pentru tumori cu loca-
O a doua categorie de indicaţii majore o reprezintă chimioterapia lizare şi în anumite stări ca de exemplu
adjuvantă. Evaluarea chimioterapiei pentru această grupă se face prin statusul Ja cu cancer mJ.mar sau celulelor
durata intervalului liber (sau supravieţuire fără reşută) şi supravieţuirea pentru 1imfoarnele ""'--·~i·'"'·,-~
globală. Datele actuale din literatură sunt foarte favorabile şi in cel puţin Toate aceste cunoscute orici-lrui
4 focalizări beneficiul este incontestabil. Prin intensificarea programelor şi a altor factori de chimiorezistenţă_ dPcît cei clasici (volum şi
de chimioterapie există posibilitatea reală de a creşte numărul localiză­ tumo:rală, mutaţii fi ş} numărul
rilor şi bolnavilor care să beneficieze de aces,t tratament (70, 71). celulelor suşe tumorc:11e sau o intrinsecă. Marea majo-
Categoria tumorilor responsive în stadii avansate, dar încă puţin vin- ritate a agenţilor citostatici indiferent de structura lor chimică au o ac-
decabile, beneficiază de chimioterapie iniţială neoadjuvantă în asociere cu ţ~un~ !1DI\f-specif~că, care nu acoper;'i ffietabolic al feno-
diverse alte modalităţi terapeutice sau cu tratament sistemic npurn 1 c1111 care reprez1nt{i numai un
Chimioterapia neoadjuvantă este indicată mai ales în formele care ră_s­ Cercet~trile actuale în eficacităţii
pund favorabil la tratamentul adjuvant, dar şi pentru localizările la care
tratamentele loco-regiona'le clasice nu obţin rezultate satisfăcătoare. Cri- care
teriul de evaluare a eficacităţii chimioterapiei este în primul rînd nu- au identificat proceselor de in,..
mărul de ră.spunsuri complete obţinute şi mai puţin numărul total de diferenţierii etc.
răspunsuri. Pentru tratamentele sistemice cu scop paliativ, calitatea
vie·ţii trebuie să fie principalul criteriu de evaluare. Dos<!! Chcmothera-
Ultima gnipă de indicaţii corespunde tumorilor avansate puţin res- py): bazează pe faptul că distru-
ponsive la chimioterapie, care este mai mult sau mai gerea ceJularc"t este administrată şi că îenomenul

~92 293
 :pz
Tabel XIV. XXI
Direcţii de cercetare în chimiotera1>ie
A. Exploatarea noţiunilor clasice de chimiorezistenţă :
- chimioterapia cu doze mari
chimioterapia regională
chimioterapia în perfuzii prelungite
modularea biochimică
reversia fenomenului de chimiorezistenţă
ameliorarea tratamentelor de susţinere
- selecţia bolnavilor şi optimizarea chimioterapiei
B. Sinteza de noi citostatice, ADN-specifice şi nespecifice :
inhibitori ai metabolismului purinelor
inhibitori ai proceselor de invazie şi metastazare
inhibitori ai angiogenezei
inhibitori ai transmiterii semnalelor intercelulare
- chemoprotectori
de rezistentă este de natură mai mult cantitativă decît calitativă. Admi-
nistrarea d~zelor mari este limitată de efectele toxice, dar, în ultimii ani,
sinteza unor analogi mai puţin toxici (de exemplu, carboplatin) însă la
fel de eficace ca şi perfecţionarea tratamentelor de susţinere au permis
extinderea acestei metode.
Metotrexatul în doze mari asociat ,cu leucovorin este protocolul cel
mai eficace în osteosarcom, cu peste 900/0 supravieţuiri la 5 ani. Dozele
mari de citozin arabinozidă obţin cca 500/o răspunsuri complete în for-
mele de leucemie acută non-limfocitară cu prognostic rezervat. Rezulta-
tele favorabile cu doze mari de epidoxorubidnă sau ifosfamidă în cance-
rul mamar şi limfoamele maligne sunt alte exemple care atestă eficadta-
tea acestor tratamente. Efectele toxice în unele cazuri pot fi 'Contracarate
prin folosirea antidotului specific: leucovorin pentru metotrexat, mesna
pentru ifosfamidă sau dioxipiperazinil propan (ICRF 1987) pentru antra-
cicline.
un alt mod de a creste concentratia lo-
cală de citostatice este administrare~ lor pe cale in'traarterială pentru
oeriuzarea selectivă. a organului sau regiunii bolnave (ficat, rinichi, mem-
bre) sau în cavităţi (intraperitoneal, intrapleural) (72, 75). Dezavantajul
acestor administrări este eficacitatea 'lor scăzută pe plan sistemiic în con--
cordanţă 'CU lipsa lor de toxicitate. Administrarea intraperitoneală. sa.u
intraarterială hepatică a unor citostatice care sunt degradate sau ehm1-
nate selectiv pdn ficat, cum este 5-fluorouracilul, realizează concentraţii
chiar si de 1 OOO ori mai mari decît în cirieulaţia sistemică. Concentratii
atît d~ ridicate pot depă9i limita de toleranţă a organelor perfuzate, cum
s-a semnalat în ce:1zul administrărilor intracarotidiene de nitrosouree în
tumori cerebrale, dsplatin pentru tumori ORL sau 5-FU (hepatită, scle-
roze biliare, ulcer peptic, gastrite); chiar dacă răspunsul terapeutic a fost
favorabil, ~.;upravieţuirea nu a fost influenţată semnificativ deoarece, frec-
vent, pe lîngă efectele toxice locale s-au adăugat reşutele sistemice ale
bolii (76).
Perfuziile intraperitoneale cu utilizarea unor catetere şi pompe spe-
ciale s-au dovedit utile în cancerul ovarian, dar eficacitatea lor este
294
restrînsă la leziunile mid datorită capacităţii Jimitate de difuziune a cito-
staticelor, care nu pot pătrunde mai multe straturi de celule. Leziunile re-
ziduale minime, de 1-3 mm, răspund însă foarte bine la aiceastă chi-
mioterapie, pentru care reprezintă indicaţia de ele:cţie. Într-un studiu
relativ recent, administrarea intraperitoneală de cisplatin a obţinut o
supravieţuire de 740/o la 2 ani pentru această .categorie de leziuni (77).
c) Chimioterapia perfuzii p1·elungite, continue, pînă la 120 ore,
realizată prin cateterizarea venelor centrale şi utilizarea unor pompe
speciale: acest mod de administrare creşte raportul terapeutic pentru ci-
tostaticele cu perioadă S'curtă de înjumătă.ţire sau care acţionează numai
în perioada de sinteză a cidului celular (bleomicină, 5-FU). Eficacitatea
acestei chimioterapii poate fi crescută prin asocierea ,concomitentă a ira-
dierii (78).
d) Modularea biochimică: eficacitatea unui citostatic poate fi cres-
cută de un al doilea agenţ, care stimulează activarea primului, inhibă de-
gradarea lui sau produce alte modificări farmacodinamice (72). Deoarece
aceste interacţiuni sunt urmarea unor mecanisme biochimice bine defi-
nite, ele sunt considerate o clasă specifică de interacţiune, diferita de
asocierea convenţională a mai multor citostatice. Acţiunea 5-FU poate fi
foarte eficient modulată, cresdndu-i substan-ţial eficacitatea terapeutică
prin administrarea unor inhibitori ai sintezei pudnelor sau pfrimidinelor,
ca metotrexat, acid fosfono--N-acetil-L-aspartic (PALA) sau 6-metilmer-
captopurin ribozid (6-MMPR). Cele mai multe trialuri pînă în prezent au
testat 5-FU precedat de PALA, secvenţa metotrexat, 5-FU şi leucovorin
sau arabinozid C timidină (72,
de prin acţiuni asupra
ei specifice: dezinhibiţia P-gHcoproteinei, blocarea meta-
topoizomerazei II etc. (80).
f) de a bolnavilor sub chimio-
terapie prin ,controlul complicaţiilor infecţioase, folosirea transplantelor
de măduvă osoasă sau a factorilor de stimulare a creşterii granulocitelor
explorează alte posibilităţi de creştere a eficacităţii citostaticelor (81).
bolna vilo:r şi adminis-
prin doz8ri farmacologice farmacokinetice ca şi prin
testarea in vitro a răspunsull1i la citostatice sunt încercări din care multe
au depăşit stadiul de .cercetic.ire (dozarea metotrexatului, dozarea clono-
genelor tumorale) (82).
~·u"'~''""Vl de noi numeroase cercetări sunt orientate spre
sinteza de noi citostatice care să act;ioneze asupra unor alte ţinte decît
ADN-ul. Sunt în plină studiile asuma enzimelor care jnter-
vin în metabolismul purinelor cu tinte posibile adenozin deaminaza si
purin nudeozid fosforilaza inbibitori ai proceselor de invazie Şi
metastazare (razoxan, mecUcamente cu
chetară) inhibitori ai
J (protamină) (84),
miterîi semnalelor (eteri lipidici, suramin) (85, 86), inhibitori
ai protein kinazei C (87), chemoprotedoare (88) etc.
Chimioterapia a făcut progrese considerabile în ultimii ani şi rcimîne
în continuare un domeniu extrem de fertil al cercetării dinke şi de labo-
rator. Diversificarea cercetărilor asupra tuturor a:specte.lor fenotipului ma-
lign, cu posibila inhibiţie şi a altor procese dedt proliferarea celulară,
295
 a celulelor tumorale şi rezultatele
cu încredere un viltor nu foccirte In- target for new chemothera-
~i mai toxice vor spec-
vor aduce vindecarea unui nu- 25. a;;;e•1ts that reverse multi-
mi.'tr tot resistance in
26.
ovarian cancer, Cancer, , 60,
27, CHABNER BA - The oncologic end game, J. Clin. Oncol., 1986, 4, 625-638.
BIBLIOGil F W. REED E, CHABNER BA - Clinical cancer treatment and drug resistance: the
înterface of the clinic ancl the h"'"""'"'''" în Cancer and therapeutics,
:r. GREENSPAN EM Cory JG, A (rec!.), Plenum Comp., 1987.
Clinical interpretation 2nc1 practice of cc-H1cer che- rnathematic model
1932. 29. GOLDIE AJ - the drug
2. spontaneous mutation 1979, 63,
of anticanccr ckury.';, în The basis of on-
cology, 30. TUBIANA M - Facteurs lies a la cinetique tu-
p. 292--:307, Pergrn1on Pre ;s, Nevv-York, morale et <1 l'<:lpparition
1987. BulL Cancer, 1989, 76, 959-965.
31. EVANS \VE - Clinical anticancer drugs: a basis for
3. of cancr::-r extending the concept of 56, 241--248.
S, Rosen- 32. FREI E - Dose response for acljuvant c11ernotflert:ipv of b1'east cancer: expe-
1989. rimental and clinical consiclerations, în in cancer research, p.
4,
25-27, Springer 1989.
33. BOI'V\DONNA G, P - effect of acljuvant chemo-
the trentm·2nt of chronic lym}Jho- therapy in breast cancer l'.Jew Engl. J. l\1ed., 304,, 10-15.
leukemia, Semin. 17, il9--62.
34. GREEN JA, DAVvSON FELL IF - :rviea~:;urement of drug dosage intensity
6. H, Fludarabine therapy o[ non in MVPP therapy in Hoclgkin's disease, Br. J. Clin. Pharmacol., 1980, 9, 511-514.
Hodgkin's lymphoma, 1990, ] 7 62-65.
35. HRYNIUK, BUSH H - The of dose intensity in chemotherapy of
7. ROBUSTELLI DELLA G. (recl) Update on Epi- metastatic breast cancer, J. Clin. 2, 1 281-1 288.
Edlmes, Pavia, 1989. 36. COOPER RG, HOLLAND JF', O. - Acljuvant chemotherapy of
VT - Principles of Cancer, 1979, 793-798.
tice of oncology, De Vita VT, H:::llmann LEVlJ\TE Analysis
37.
p. :t; f3-300, JB Lippincott Comp.,
9. GOLDIE JH, COLDMAN AJ -- consiclerRtions regarding the ea.rly
use of adjuvc-mt chemotherapy, în Recent results in cancer research, vol. C III,
p. 30-35, Sori1wer VerlRrr, Berlin, 1986.
0

10. NORTON L Implications of kinetic heterogeneity in clinical oncology, Se-

min. Oncol., 1985, 12, 2~31-249.
11. SKIPPER HE - Experimental overYiev.T, în Re-
cent results in cancer research, Verlag, Berlin,
1986.
12. SKIPPER HE, SCHABEL FM Tumor stern cell hcterogen~ity:
with respect to classification of cancers by chemotherapeul.lc lunp· cancer: doses,
Treat. Rep., 1984, 68, 43-61. cer,c' 1989, 76,
13. HILL BT - ImJJlications of certain ce11 kinetic C\ncl biological p«ra:11eters for 42. DEMBO AJ -- Tin1e dose fa·::tors în chemotherapy: the concept of
preoperative chernotherapy, in Recent results în cancer i·es2arch, vol. CITI, dose - intensity, J. Clin. Oncol. 1987 5, 694-696.
p. 41-53, Springer Verlag, Berlin, 1986. . , 43. BONADONNA G. - 'adiuvante des cancers du sein: l'experience
14. DE VITA VT - The relEtionship between tumor rnass 2nd res1stance to cne- de l'Institut du Cancer de 61ncer, 1984, 71, 345-346.
motheraDv. Irnplicettions for surgical 2cljuvetnt treatment of cancer, Cancer, 1983, 44. HR':'NIUK WJ\fi - More is Clin. OncoL, 198B, 61, 1 365-1 367.
51, 1 209~1 220. . . . . 45. ROSKNBEHG SA., SUTT HD, LH -- Sarcomas of c;oft tissues, în
15. SCHIMKE RT - 1VI:ethotrex~1te resistcmce ancl gene ci.rnpllf1cahon. Mechamsms
cer: and pr~·cbce of
ancl implications, Cancer, 1986, 57, l 912-l 916. (rec!.), ed. a II-a, )J. 1 243--1
16. BERTINO JR Drug resistcmce, în Accomplishrnents in oncology, vol. I, p. 4·~,. V1THO - Handbook for canc:er heahTu"nt, Geneva 1978.
1986. CLAVEL, M., - Principes et ele la chimiotherapie, de l'hormono-
17. resistance in breast cancer, Semin. On-
th(~rapiE\ de l'immnnotherapie c:t des tre1iî:erne:nts au cancerolo-
Multiclrog resistance, J. Natl. Cancer Inst., 1988,
gie, îÎî Cancerologie, Le Bourgeois JP (red.), p. /Mc Graw-Hill,
18. Duckbland - Paris, 1989.
YASKO JM - Guidelines for cancer care: symptom management, Pentan Pu-
19. JJ{l:V - Dinchemicell b1sis of re~istance to chemocherapy, Racliother.
blishing Comp., 1983. . ,
Oncol., 1990, 10, 297-JO:S. ·J9. SCHLEJ\1:l\1ER B. - Infections pulmonaires chez ies
20. LING V - The role of in cancer research tes carcinologiques, seria a IV-a, p. 218-228, lVJ:asso_n Cie,
(1987), p. 282-291, JB J 50. RUFFIE p - Toxicite pulmonaire des droques anh-tumorales. Actualites carci-
21. CROOP JM, GROS P, resistm1ce, · . nologiques, seria a IV-a, p. lL.15-153, Masson et Cie, Paris, 1986.
Clin. Invest.,. 81, :i :10rj-1 ~09.
22. DEUCHA.RS LING 'I - multicfrug resist;:mce in can- GHILEZAN N., PACURAR V. Observaţii clinice preliminarii asupro. trata-
cer ch2motherapy, Scmin. OrL"OL, mentului cu ifosfamidă, Oncologia, 1.985, 3, 235-240.

2"97
J2. 1.\.Rl\'1AND JP, CANO .JP, FABRE G şi colab. - Chimiotherapie, în Therapeu- 78. ROTMAN M, AZIZ H - Concomitant continuous infusion chemotherapy and
tique des cancers, Tubiana M (red.), p. 193-287, Flammarion et. Cie, 1986. radiation, Cancer, 1990, 65, 823-835.
;)a. SEIFTER EJ, IHDE DC - Therapy of small lung cancer: a perspective on two 79. F.ISHER B, .REDMOND C, DIMITROV NU şi colab. - A randomised clinical
~~ecacles of clinica! research, Semin. Oncol., 1988, 15, 278-299. trial evaluatmg sequential methotrexate and fluoro-uracil in the treatment of
54. CARBONE P - Progress in the systemic treatment of cancer Cancer 1990 patients with node negative breast cancer who have estrogen-receptor negative
1'35, 625-633. ' ' , tumors, New Engl. J. Med., 1989, 320, 473-478.
55. WITTES RE, GOLDIN A - Unresolvecl issues in combination chemotherapy, 80. CLARK P. - Clinica! aspects of topoisomerase inhibitors Simpozionul New
Cancer Treat. Rep., 1986, 70, 105-125. drugs discovery in the nineties", Viena, 26-29. VI. 1991. ' "
56. BYNADONNA G, VALAGUSSA P - Current status of adjuvant chemotherapy 81. DEMETRI GD, 0RIFFIN JD - Hematopoietic growth factors and hirshdose
for breast cancer, Semin. Oncol., 1987, 14, 8-22. chemotherapy: w1ll grams succed where miligrams fail? J. Clin. Oncol 5 1990
8, 761-764. ' ., - '
57. ELIAS AD, ANTMAN KH - Adjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma:
an approach in search of an effective regimen, Semin. Oncol., 1989, 16, 305-311. 82. S-?-LMON ?E - Tumor stern cells and in vitro clonogenic assays, în Accom-
58. MARANGOLO M, FIORENTINI G - Adjuvant chemotherapy of nonsmall cell phshments m oncology, val. I, p. 83-95, 1986.
lung cancer: a review, Semin. Oncol., 1988, 15, 13-17. 83. P ARKS RE - The discovery of new agents: Academia, în Accomplishm 'nts in
59. BUZDAR AV, Mc NEESE MD, MORTOBAGYI GN şi colab. - Is chemotherapy oncology, val. 1, p. 47-67, 1986. -
effective in reducing ,the local foilure mte in patients with operable breast 84. TANNOCK IF Experimental chemotherapy, în The basic science of oncology
cancer?, Cancer, 1990, 65, 394-399. _ Tannock IF şi Hill RP (red.), p. 308-325, Pergamon Press, New York, 1987. '
60. TORMEY DC, CRAY R, GILCHRIST R şi colab. - Adjuvant chemohormonal 8::i. BERiD~L W -: Trans.mit~rea semnalului: eterii lipidici, Simpozion1Ul ,,New
therapy with cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluoro-uracil and prednisone drugs d1scovery m the nmeties", Viena, 26-29. VI. 1991.
(CMFP), of CMFP plus tamoxifen compared with CMF for premenopausal 86. J\,~l:YERS C - Suramin, Simpozionul „New drugs discovery in the nineties",
breast cancer patients, Cancer, 1990, 65, 200-206. Viena. 26-29.VI.1991.
61. FREI E Clinical cancer research: an embattled species Cancer 1985 50 87. CROWTHER D - Clinical aspects of proteinkinase C inhibitors, Simpozionul
1 979-1 992. ) ' ' ' „New drugs discovery in the nineties", Viena, 26-29.VI.1991.
62. STEPHENS FO - The case for a name ch::mge from neoadjuvant chemothe- 88, DORR RT - Chemoprotectants for cancer chemotherapy, Semin. Oncol., 1991,
rapy to induction chemotherapy, Cancer, 1989, 63, 1 245-1 2"16. 18, 1, 48-58.
63. CHOSKI AJ, DIMERY IW, HONG WK - Adjuvant chemotherapy of head and
neck cancer: the past, the present and the future, Semin. Oncol., 1988, 15,
45-59.
64. GHILEZAN N, VITOC C - A multidisciplinary aggresive approach for breast
cancer, Congresul Internaţional de Radioterapie Oncologică, val. II, p. 79, Pa-
ris, 1989.
65. GOLDIE JH - The rationale for use of preoperative chemotherapy, în Primary
chemotherapy in cancer medecine, p. 5-14, Alan R. Liss Inc., New York,
1985.
66. ROSEN G - Chemotherapy for osteogenic sarcoma, în Cancer therapy in he-
matology-oncology, p. 219-224, 1985-1986.
67. BACCI G, AVELLA 1V1, BRACI-I DEL PREVERT A şi colab. - Neoadjuvant
chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Good response of the pri-
mary tumor after preoperative chemotherapy with high-dose methotrexate fol-
lowed by cisplatinum and adriamycin. Preliminary results, Chemotherapy, 1988,
7 138·-1·12
68. PICCART MJ, SPEYER JL, MARRMAN IvI şi colab. - Intraperitoneal chemo-
1

therapy. Technical experience at five institutions, Semin. Oncol., 1985, 12, 90-96.
69. VIITTES RE, GOLDIN A - Unresolved issues in combination chemotherapy,
Cancer Treat. Rep., 1986, 70, 105-125.
70. JOSS RA, BRAND B - Adjuvant therapy of lung cancer, Helv. Chir. Acta,
1989, 56, 735-747.
71. WOLMARR N - 1989: The year of adjuvant therapy in noele-negative breast
cancer, Princ. Pract. Oncol. Updates, 1989, 3, 1-10.
72. CH i\BNER BA, FINE RL, ALLEGRA CJ şi colab. - Cancer chemotherapy:
progress and expectations, 1984, 54, 2 599-2 608.
73. SK1PPER HE - Stepwise progress in the treatment of disseminated cancers,
Cancers, 1983, 51, 1 773-1 776.
74. JASMIN C - Are cell human cancers chemocurable? Anticancer drugs, Ta-
piero H, Robert J, Lampidis TJ (red.), vol. CXCI, p. 301-304, John Wiley Eu-
rotext Ltd., 1989.
75. WANEBO HJ, TEMPLE WJ, POPP MB şi cobb. - Combination regional the-
rapy for extremity sarcoma, Arch. Surg., 1990, 125, 355-359.
76. ·yoUNG RC - Mechanisms to improve chemotherapy effectiveness, Cancer,
1990, 65, 815-822.
77. MARKMAN M, HOWELL S, CLEARY S şi colab. - Survival following cispla-
tinum based intraperitoneal chemotherapy for refractory ovarian carcinoma,
Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1980, 5, 113.

fJ98 299
 Centri 1 ne·rvosi
superiori '

~
Hrpotaiamus
I GnRH (LHRH)
+ CRH
H

Suprarenală Te Ovar

i i
Testosteron Estrogen
i l
J,,
i
Prostată
Progesteron
"-,
l!!Endometru

PRINCIPU

Hormonoterapia este definit;_\ ca tratmnentu1 tumorilor hormono-
dependente pr1n suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea ac-
ţiunii acestora la nivel celular (1). Deoarece aceste tratamente, deşi foarte
eficace, nu sunt curative şi dup[t remisiuni de durată variabilă boala îşi
reia evoluţia, unii prefer~'i termenul de manipulare hormonală (2, 3). În
afara acestui obiectiv major, hormonoterapia poate fi utilizată pentru
efectele ei metabolice generale (androgeni şi progestativi, corticoizi); în
cazul corticoizilor, este cunoscută acţiunea lor specifică asupra celulelor
sistemului imun, respectiv în tratamentul leucemiilor şi limfoamelor.
Principalele cancere hormono-dependente care beneficiază de hormo-
noterapie sunt cele ale sînului, endometrului, prostatei şi în mai mică
măsură ale tiroidei. Creşterea şi diferenţierea glandei mamare, endome-
trului şi prostatei sunt strict controlate de mecanismele hormonale depen~
dente de axul hipotalamo--hipofizar. Incidenţa malignizării acestor organe
cre~te în cazul nnor stimnlări hormonale intense ~i prelungite, care pro-
duc o tranziţie progresivă de la creşterea normală la o hiperplazie sim-
plcl, apoi atipkă şi, în final.. la transformarea maJign{t. Tumora odată
constituită jniţial este hormonal-dependentă şi responsivă, pentru ca în
firn1l să devină independentă, ~i autonornc"t (4).
Principala sursă de hormoni sexuali care au rolul cel mai
şi proliferarea acestor este
a c~3.ror funcţie se
Fig. XV.1 Reglarea endocrină a secreţiei hormonilor stcroitlici sexuali.
sin teza şi eliberarea de FSH, LH, iar CRH stimulează hipofiza s[t secrete
ACTH. ·
La bi:irbaţi, LH şi FSH stimulează testiculele, care produc cca 950;0
din androgenii circulanţi, restul fiind produşi de corticosuprarenală sub
acţiunea ACTH. Androstendionul şi dehidroepiandrosteronul, precursorii
de origine suprarenală, sunt transformaţi în testosteron şi apoi în forma
:şi mai activă, dihidrotestosteron (DHT), androgeni necesari maturării
prostatei şi dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine (2).
~a femei în premenopauză, sub ac·ţiunea coordonată a FSH şi LH,
la mvelul celulelor parafoliculare ale ovarului, se produce estradiolul,
cel mai activ estrogen. Nivelul LH controlează producţia de androsten-
dion, precursor şi al estrogenului, în care se transformă prin aromatizare
la nivelul celulelor parafoliculare şi sub acţiunea FSH (3).
Nivelul seric al estradiolului creşte progresiv în prima parte a ciclu-
lui şi stimulează hipotalamusul, care la mijlocul dclului eliberează GnRH.
Creşterea consecutivă a nivelului LH şi FSH induce ovulaţia şi permite
maturarea celulelor parafoliculare, ceea ce are ca rezultat cresterea ni-
velului de progesteron. Dacă ovulul este fecundat, după implant~re acesta
va elibera în continuare gonadotrofina corionid'i. Dacă fecundarea nu se
p~·o~uce, c9rpul lut~eic se atrofiază şi secreţia de estrogen şi progesteron
dmunueaza, provocmd hemoragia menstruală şi ciclul de maturare al ce-
lulelor parafoliculare se reia de la început. Da:că nu are loc ovularea, ni-
velul în a doua fază a ciclului, faza nu creste de
unc1e estrogenică prelungi.ti:t şi
' '

ao1
 Estrocrenii pot fi produşi şi în afara ovarelor, în mod continuu, la ni-
velul tesutului adipos şi chiar mamar, prin aromatizarea androgenilor de
origin~ suprarenală, respectiv a androstendionului. La persoanele obeze~
această sursă de estrogeni poate fi foarte importantă.
Estrogenii induc proliferarea epiteliului mamar şi a endometrului
la fel ca androgenii, au diverse efecte metaboHce, printre care stimula--
rea producerii de proteine pentru legarea hormonilor.
Progesteronul induce diferenţierea celulară şi se opune efectulu1{
proliferativ al estrogenilor prin reducerea numărului de mitoze, diminua--
rea receptorilor pentru estrogeni, creşterea metabolismului intmcelular
al estrogenilor şi prin inhibi1;ia procesului ele aromatjzc:-ire, de transform:_1re
a androstenclionului în estronă.
cancerului mamar în premenopauză a fost corelat cu dis~
:funcţia ovariană, respectiv cu anovulaţia sau insuficienţa luteală care
deformină predominanţa estrogenului faţă de progesteron. Riscul de can-
cer mamar la persoanele cu dcluri anovulatorii este mai mare cu un factor"
de 15, iar în postmenopauză se ridică pînă la aproape 4 şi corespunde
primului vîrf de frecvenţă, care se situează la 45-49 ani. Al doilea virf
de frecvenţă, în jurul vîrstei de 65 ani, se atribuie unei disfuncţii supra-
renale care produce cantităţi excesive de androgeni. Efectul lor cance--
rigen asupra ţesutului mamar şi a endometrului este favorizat de trans-
formarea lor periferică în estrogeni. Un factor favorizant este şi nivelul
fiziologic scăzut de progesteron, ceea ce permite stimularea epiteliului!
ductal mamar şi endometrului de cantităţi mici de estrogeni faţă ele
care nu mai există o acţiune frenatorie (5).
Transportul hormonilor steroidici sexuali în ser se face prin legarea
lor de o proteină - SHBG (Sex Hormone-Brinding Globulin), a cărei
concentraţie este foarte scăzută în hipotiroidism şi obezitate. Scăderea:
nivelului SHBG creează un exces de estrogeni liberi, care explică aso-
cierea frecventă a acestor două afecţiuni cu cancerul mamar (6, 7).
Efectul steroizilor sexuali este mediat de :cuplarea lor cu receptori
specifici de natură polipeptidică, cu localizare probabil nucleară şi nu
citoplasmatică, cum s-a demonstrat mai recent prin anticorpi mor.o-
clonali (6, 8). Indiferent însă de localizarea receptorilor, efeictul hormo-
nilor steroidid necesită interacţiunea complexului hormon-receptor cu
cromatina nucleară, care va stimula transcrierea unor secvenţe specifice:
ale ARNm, ceea ce indică o modificare în exprimarea gerl'elor.
Indicaţiile hormonoterapiei s-au bazat mult timp numai pe criterii
clinice, ca durata intervalului liber între tratamentul tumorii primare
momentul reşutei sau ritmul de creştere. În aceste condiţii, răspunsu­
rile terapeutice erau între 30 şi 500/o, cu durată între 6 luni - 1 an. Iden-
tificarea şi dozarea receptorilor hormonali după 1976 a permis preciza-
rea indicaţiilor hormonoterapiei pe baze mult mai raţionale, în func-
ţie de prezenţa sau absenţa lor.
Receptorii pot fi dozaţi radiochimie, prin măsurarea capacităţii lor
de legare cu hormonii respectivi marcaţi radioactiv sau, mai recent, prin
anUcorpi monoclonali. Metoda radiochimică este încă cea mai utilizată:
şi dozează receptorii care se găsesc în citosol sau supranatantul obţinut
prin ultrncentrifugarea materialului tumoral, nu şi a celor din fracţiunea
302
nucleară. Rezultatul se exprimă în ~emton;oli (~ fmol :=::J 10-15 /mg pro-
+e1'nă'I
~' h
considerîndu-se pozitive valonle mai man de l fmol (8).
Concentratia receptorilor pentru estrogeni în tumorile mamare va-
riază de la O l~ cîteva sute de mii fmol, dar există diferenţe considerabile
chiar 1n cadrul aceleiaşi tumori sau între tumora primară şi mefastaze.
Răspunsul la hormonoterapie este dependent de receptorii de estrogen,
dar şi de cei pentru progesteron (RE şi respe~tiv 1:-Pg), cu valorile ma-
xime Dentru cazurile RE+, RPg+ (750/o), mai puţin pentru cele RE+,
HPg -~ (400;0) sau RE-, RPg + (300/o) şi practic deloc pentru cele RE-,
RPg - (< 100/o) (9, 10, 11).
METODE Şl, PREPARATE
Diversele metode de hormonote,rapie pot fi grupate în două mari
~~·h,-,.-,·r"''":
hormonoterapie supresivă pentru 'Cancerele de sîn şi prostată
sau aditivă (sîn, prostată şi endometru), la care se adaugă hormor:otera-
pia de frenare în cancerul tiroidian, corticoterapia şi hormonoterapm me-
iabolkă.
Hormonoterapia supresivă
Hormonoterapia supresivă sau ablativă constă în suprimarea unei
surse de secretii hormonale prin chirurgie sau iradiere, principalele
forme fiind castrarea ovariană chirurgicală sau radiologică la femei ti-
ni:re, orhiedomia la bărbaţi, suprarenalectornia şi hipofizectomia.
Castrarea ovariană se pracUcă din 1986, cînd Beatson a comunicat
primele rezultate extrem de favorabile în cancerul mamar metastazat.
Practkată mult timp la toate femeile în menopauză, a fost şi este mult
'COntroversată prin faptul C~ n1: are nici O influer:ţă asupr~ SvUpravi~ţuirii.
în prezent, metoda chirurgicala se folo~eşte relativ de rutma numa: pen-
tru cazurile cu metastaze osoase multiple la care se doreşte un raspuns
rapid sau în prezenţa unor leziuni utero~nexiale, chisturvi ovariene, !i:
brom uterin, infecţii anexiale, la bolnave m premenopauza care necesita
tratament adjuvant. În toate celelalte cazuri, tendinţa actuală este de a
folosi iradierea cu 12-14 Gy în 2 fracţiuni la interval de 24 ore sau o
combinaţie de tamoxifen şi progestativi.
In prezenţa receptorilor pentru estrogeni, castrarea oferă cca
60-750/o răspunsuri, cu o durată medie de cca .6 luni: !i.ezultatele cele
mai bune se obţin în cancerele avansate loco-reg10nal ş1 m prezenţa me-
tastazelor ,cu localizare osoasă, în părţile moi sau pleuropulmonare. Un
răspuns iniţial bun este o dovadă de hormono-dependenţă şi reşute~e
bolii în general vor răspunde favorabil la tratamente hormonale ulteri-
oare (9, 12).
In cancerul de prostată, orhiedomia este rezervată cazurilor cu me-
tastaze sau cu evolutie loco-regională dominată de tulburările de mic-
tiune. Interventia suprimă cca 950;0 din secreţia de testosteron, cu rezul-
tate asemănăto~re tratamentelor cu estrogeni, dar lipsită de efectele lor
secundare. In cca 500/o din cazuri se obţine involuţia prosita.tei şi un efect
303
antialgic net asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este însă cancerul mamar, datorită efectelor secun-
mitat8 la 1-2 ani şi, spre deosebire de anexectomie, răspunsul iniţial dare complicatiiJor tromboembolii, stază biliară,
poate fi repetat de alte tratamente hormonale. calcemie în - met~1staze osoase etc.) şi a rezultatelor modeste (maximum
Suprarenalectomia şi hipofizectomia nu se mai practică~ 300/o remisiuni cu durată de 6 luni) nu se mai folosesc decît cu totul
vele medic3lnentoase existente fiind mult mal eficace şi cu mai excepţional.
efecte secundare. c) în ultimii ani s-au făcut progrese mari în studiul pro-
gestativilor de sinteză., a căror activitate în cancerul mamar, de endo-
metru si mai recent de îi recomandă ea un tratament de mare
valoare·. Totodată, progestativii au efecte metabolice extrem d'2 favora-
Hormonoterapia aditivă utilizează hormoni sexuali şi bile asupra bolnavilor imunodeficienţi sau caşectici, la care se adaugă
de sjntezri sau compuşi nesteroidici: acJ~ilmea lor poate fi competitivă sau frecventa foarte redusă a adverse (14). Derivaţii cei mai utili-
privativ8.. Hormonoterapia ·competitivă se realizează cu compuşi care zaţi srn~t acetatul de medroxiprogesteron (Farlutal, Provera, Clinovir) şi
o afinitate crescută pentru receptorii citosolici, ceea ce le permite sc?'1 se acetatul de megestrol (Megace).
substituie hormonilor respectivi. Totodată, această substituire declan- JVIedroxiprogesteronul este utilizat în general ca tratament hormo~
şează un al doilea mecanism, de inhibiţie a stimulilor hipofizari tropi co~ nal de a doua linie în cancerul mamar în postmenopauză, după tamo-
respunzători. xifen sau aminoglutetimidă (15). Posologia încă nu este precizată, dar în
Hormonoterapia privativă realizează o blocare a surselor de hormoni general se recomandă doze mari, 3 OOO mg/săptămînă i.m. timp de 4
fie prin suprimarea stimulilor hipofizari prin acelaşi mecanism de reglare tămini sau 1 OOO mg/ zi timp de 10 zile (16), după cGre se folosesc doze
(exemplul tipic actual fiind constituit de analogii LHRH), fie prin bloca- cu de 1 000-1 500 mglsăptămînă pe cale i.m. sau p.o. Adrni-
rea sintezei hormonilor la nivel glandular (exemplul inhibitori]or aro~ o concentraţle plasmatic{l mai de durată decît cale<-1
matazel, respectiv aminoglutetimidele). riscul abceselor de aceea se recomandă. ca do-·
utilizaţi în hormonoterapie sunt: fie de [)00 mg. Sunt autori care considerc'î. suficiente
utilizati initial în tratamentul cancerului metastazat (9), dar tendinţa generală favorizează dozele marL
femeilor în postmenopat~ză t~rdivă, estrogenii se folosesc tot mai stimulează apetitul şi poate determina o creş-
fiind înlocuiţi cu tamoxHenul, un antiestrogen Ia fel de dar cu mult tere în greutilte care uneori este apreciabilă, deşi rar
mai puţine efecte secundare. hidrominerală şi edeme. a tr-atamentului este inducerea
Estrogenii continuă însă să fie folosiţi în cancerul de prostată unei stări de hipercoagulabilitate tromboflebite, iar ca alte efecte
formă de dietilstilbestrol în doze de 1-5 mg/zi, pentru evitarea com-
cundare se semnalează sau chiar ascensiuni febrile
plicaţiilor, dintre care cele cardiovasculare pot fi frecvente şi redutabile
la 38° leucoree, apnee, balonări abdominale şi reactivarea unor procese
(tabel O între estrogeni şi estramustin 1

vechi colelitiazice (tabel X'v7

Tabel XV. I
Tabel XT'.
Reacţiile advei·se
Reacţiile

Greţuri, vărsături 50%

Edeme moderate, sew'rc 23% 60%
Metroragie 30% 12%
Incontinenţă urinari:'t 10% 10%
Agravarea temporară a evoh1'~iei 10% 10%
(!lare reaction) r:1oderate 10%
Flebite Depre:;ie 8%
Acciclente vascnlare cerebrak r~:x:acerlrnrea temp·orari:i a e vo- 5%
(tromboz1~, ramolisment)
cardiadi 14%
JJalon{1ri 10%
ii.cutizaru1 proceselor coleli- 3%
tiazice
Estracyt), a realiza o chimioterapie nu dă de~
cît rezultate modeste. Alte preparate, ca dietilstilbestrol (Honvan), poli-
e-stradiol fosfat (Estradurin), dienestrol sau clorotrianisen (TACE), au ac- Megestrolul se foloseşte numai pe cale orală în doze de 120-
i;iuni şi efecte secundare asemănătoare fără să fie superioare dietilstil- 180 mg/zi divizate în 4 prize pentru cancerul mamar, dar studii recente
bestrolului (13). semnalează rezultate mai favorabile cu doze ridicatP, de cca 800 mg (17,

304 20 - Oncologie generală 305

18). În cancerele de endometru ca şi în cele de prostată dozele sunt mai adjuvant la femeile în premenopauză cu axila negativă, la care a obţi­
mici, de 80-160 mg şi respectiv 12'0 mg (19). nut o scădere apreciabilă a reşutelor şi bi1ateralizărilor (24, 25).
Efectele progestativilor sunt similare cu ale tamoxifenului, dar au Alte efecte secundare sunt rare şi, în duda celor menţionate mai
avantajul unor reacţii adverse minime, influenţarea favorabi1ă a meta- sus, tamoxifenul este foarte bine tolerat, dar se impune monitorizarea
bolismului şi faptul ,că la reluarea evo1uţi'ei bolii celelalte forme de în continuare a bolnavelor tratate pentru surprinderea aspectelor nega-
hormonoterapie îşi păstrează eficacitatea (17). tive (tabel XV.III).
În cancerul mamar, progestativii de sinteză sunt indicaţi în recidi- Tabel XV. II
vPle în părţile moi, pulmonare şi osoase, cu cca 400/o remisiuni pînă
Reacţiile adverse şi eomp!iNlţiile trntamenlulni eu lamoxlîeu
la 2 ani.
Una din indicaţiile de elecţie ale progestativilor,, în special ale
medroxiprogesteronului, este cancerul de endometru: în stadiile limitate Buf euri 10%
Greţuri, vărsături 9 0/
la mucoasă doze de 140-400 mg/zi pot obţine vindecări în cca 600/0 din Metroragii
/O
3~/~
cazuri, iar în formele metastatice ,cu 500 mg/zi sau 1 OOO mg/săptămînă Agravarea temporadi a evolu- 2%
răspunsurile sunt de oca 400/0 la 2 ani (1). Eficacitatea deosebită a me- ţiei cu sau fără hipercalcemie
droxiprogesteronului a dus la extinderea indicaţiilor sub forma admi- Trombocitopenie 30/
;O
Creştere în greutate
nistrărilor preoperatorii (400 mg/ săptămînă - 2 săptămîni) sau ca adju- 40%
vante postoperatorii cînd invazia tumorală depăşeşte 2/3 din miometru
Leziuni retiniene si corneene 1%
cu pierderea vecl~rii
sau sunt ganglioni invadaţi, ceea ce a ameliomt supravieţuirile la 5 ani Edeme 9%
cu cca 150/o (I). Cancer ele endometru 2% (?)
Progestativii au fost indicaţi şi în cancerul renal cu celule clare, cu
meta_ştaze pulmonare, dar rezultatele obţinute sunt discordante (9).
d) Antiestrogeni: sunt preparate nesteroidice sintetizate în ultimfi În cancerul mamar la bărbaţi, tamoxifenul obţine oca 40-500;0 rcis-
punsţlri, rată similară orhiectomiei. Alte indicaţii ale tamoxifenului sunt
25 ,ani, care fac parte din grupa trifeniletilenelor. Principalii reprezefl.-
tanţi sunt clonifenul, nafoxidina şi tamoxifenul (Nolvadex, Tamoneprin),
cancerele de endometru, ovar şi de prostată, melanomul malign, dar re-
cel mai utilizat. zultatele nu sunt concludente şi nu s-au impus în tratamentul de rutinf'L
e) Antiandrogeni: sunt preparate care acţionează asupra dihidrotes-
Antiestrogenii, respectiv tamoxifenul, acţionează printr-un meca- tosteronului prin blocarea receptorilor citosolid şi nucleari. Antiandro-·
nism de competiţie blocînd receptorii de estrogen. În afara ·acestui me- genii pot fi de natură st'2roidică (acetatul de cyproteron sau de mecko-
canism principal de acţiune, se pare că există şi altele, cel puţin pentru xiprogesteron) sau de altă natură (flutamidă, ketoconazol).
tamoxifen, care încă sunt incomplet cunoscute, cum ar fi un efect cito- Acetatul de cyproteron şi medroxiprogesteronul acţionează atît prin
static sau inhibiţia secreţiei hipotalamke de LHRH. legarea cu receptorii de androgen, cît şi prin suprimarea secreţiei LH 9
Tamoxifenul a transformat tratamentul cancerului mamar, oferind o în urma unui efe.ct direct asupra axului hipotalamo-hipofiz,ar (2, 9).
solutie extrem de eficace în stadiile avansate. Administrat în doze de Compuşii nesteroidici blochează metabolismul celular al androge-
20 ~g/zi, pînă la reluarea evoluţiei, tamoxifenul obţine în mod obişnuit nilor prin acelaşi mecanism de cuplare cu receptorii, fără să reducă ni-
30-400;0 remisiuni în formele metastatice, care la cazurile cu receptori vel ul serk al diMdrotestosteronului. În urma acestei legături se reali-
pozitivi se ridkă pînă la 60-700;0 • Lipsa aproape ,completă a reacţiilor ze,ază inhibiţia prin feedback a producţiei de testosteron la nivelul go-
secundare şi multiplicitatea mecanismelor de acţiune au stimulat lăr-­ nadelor şi suprarenalelor.
girea indicaţiilor şi la femeile în premenopauză atît ca tratament curativ, Efectele secundare ale flutzi.midei (Eulexin) şi ale acetatului de cypro-
cît şi 1ca adjuvant (20). Eficacitatea tamoxifonului nu este cres1 cută în aso- teron ( Androcur) sunt minime: diaree, ginecomastie, toxicitate hepatică
~iere cu alte preparate hormonale şi administările secvenţiale sunt de
1

reversibilă. Un alt preparat antiandrogeniic, anandronul, este foarte efica-

preferat celor concomitente (21).
Iniţial, tamoxifenul poate exacerba tranzitoriu simptomatologia bolii
prin sthnularea secreţiei estrogenice, explicabilă prin acţiunea lui agonis-
tică. Această acţiune explică şi creşterea catepsinei D, protează din ţesutul
mamar a cărei producţie este stimulată de estrogeni, fiind un indi!cator
de hormono-dependenţă dar totodată şi de malignitate (22, 23). În ulti-
mul timp se semnalează o incidenţă crescută a cancerului de endometru
la bolnavele tratate ·CU tamoxifen, explicată prin acelaşi efect agonistic.
Riscul inducerii unui cancer de endometru nu poate fi ignorat, cu atît
mai mult 'CU cît tamoxifenul şi-a dovedit eficadtatea ţ;i ca tratament
ce, dar cu toxicitate mai mare: tulburări vizuale, intoleranţă la alcool~
pneumonii interstiţiale acute.
f) lnhibitm·i ai funcţiei suprarenale şi ai aromatazei: androgenii cir-
culanţi, secret,aţi de suprarenale, sunt ·convertiţi în estrogeni sub acţiu­
nea aromatazei, care se găseşte nu numai în ovare dar şi în alte ţesu­
turi, ca cele grăsoase, musculare sau chiar mamare.
Suprarenaledomia şi hipofizectomia, intervenţii majore cu riscuri
apreciabile pe lîngă servituţile impuse de necesitatea unei substituţii
hormonale permanente, au fost înlocuite de preparate medicamentoase
la fel de eficace dar mai selective. În practkă se foloseşte compusul ne-

:306 307
steroidic aminoglutetimida (Orimeten, Rogluten), care rea~izează o ~up:a:
V
Ia rrnacologicc.1, reversibilă şi selectivă, pentru că nu afectează secreţia
renalectomie medicală şi în acelaşi timp blocheaza aromatizarea penf enca -endocrină a celorlalte glande, şi care este menţinută atît timp cît se ad-
rnh istrează aceşti analogi. Scăderea nivelului testosteronului şi estroge-
a estrogenilor (27, 28). .
Aminoglutetimida se foloseşte în cancerul mamar ca hormonoterapie nilor este asemănc"Hoare cu cea obţinută prin castrare.
de linia a 2-a, în general după tamoxif en. . . Antagoniştii GnRH blochează imediat secreţia gonadotrofinelor, dar
Dozele uzuale recomandate sunt 1 OOO mg/z1, aso:iate :u dex~met~- introducerea lor în clinică este dificilă din cauza unor reactii foarte in-
zon (Superprednol) 2 mg/zi, dar studii recente a;1 aratat .ca d~ze mfen- ten'e de tip histaminic. '
oare, de 500 mg/zi, produc aceleaşi rezultate ŞI cu mai puţme efecte /\.goniştii GnRH cei mai utilizaţi sunt: buserelin, decapeptil, leupro-
secundare (29). ~ . licl :;,i zoladex. Injţia1, calea de administrare a fost prin injectare subcuta-
Reactiilc secundare sunt frecvente şi m cca 100;0 dm bolnave pot nGb~t repetată sau prizare nazală. Producerea actuală a acestor preparate
duce la î~treruperea tratamentului (1). Ele se manif:stă prin. rash cuta.- sub formă de depozit permite administrarea lor lunară în injecţii i.m.,
nat în primele 10 zile de administrare, somnolenţa, letargie, ameţeli, asigur:î.ncl o eliberare continuă a produsului, ceea ce facilitează foarte
ataxie tranzitorie, leucopenie (tabel XV.IV). rnu lt aplicarea lui clinică.
7
Tabel XV. H AL;oniştH pot exacerba tranzitoriu simptomatologia (tumwr .flarc),
ceea ce se manifestă prin aocentuarea durerilor osoase şi agravarea tul-
Reuc•ţiile secrn.ndare şi complicaţiile tratamentului cu aminoulutetimille burcl.rilor micţionale. De asemenea, agoniştii cresc riscul compresiunilor
extradurale şi al azotemiei, de aceea se recomandă asocierea lor concomi-
Rash cutanat 33% ten t<·i cu antianclrogeni. La femei catamenial-active, agoniştii induc fe-
Somnolenţi"'t 48% nomene de menopauză cu bufeuri şi atrofie vaginală.
Ameţeli '.20%
30%
La btffbaţi, castrarea chirurgkală sau medicamentoasă scade concen-
r~eucopenie
10% intraprostatică de di1lidrotcstosteron la cca 400;0 faţă de normal şi
Ataxie tranzitorie
Febrt't 25% înc{1 nu există o ,conduită a d1rei eficacitate să fie pe deplin mulţumi­
toare ('2, 1:1, 32, 33). Diverse studii consideră încă orhiectomia ca fiind
tratamentul standard la bolnavii cu cancer de prostată metastazat, ur-
Răspunsul terapeutic se obţine în cca 350/o ~în cazm:i cu durat~ p~nă rnîncl a se studia în continuare asocierea sau înlocuirea ei cu alte me-
la 14 luni. Leziunile de părţi moi şi cele ganglionarev raspund mai ~me tode
decît determinările viscerale, iar pentru cele osoase raspunsul la amm.o- n afara cancerului de prostată, agoniştii GnRH se folosesc şi în can-
glutetimide este mai favora.bi~ de?ît la tam.oxife1:. . . .· . '"' . cerul m.r:m1c.U', tratamentul pubertăţii precoce, contracepţiei la femei şi
Ketoconazolul, un anhm1ieotic cu acţrnne mh1b1tone asupra sn_iteL.,e1 bărba'ţi, endometrioză, leiomiom uterin, boală polichistică ovariană
sterojzîlor sexuali, a început să fie studiat în tr~tam~ntul cancer.ulm ma- -etc. (30).
mar diseminat ca şi testolactona (Teslac) s~u h1droxiandrostend10na, d~: compuşi cu acţiune hormonală: în afara compm;ilor deja
sterojdici androgenici, cu rezultate interesante dar care aşteapta
menţionaţi, se mai folosesc ou indicaţii restrînse:
confirmarea 28). „ . - Danazol, derivat steroidic de sinteză al testosteronului, cu acţiune
ai şi gonadice: cornpuşn prezentiaţ1
inhibitorie puternică asupra secreţiei hipofizare a hormonilor gonado-
mai sus actionează prin două mecanisme principale: . . Se utilizează în pubertatea precoce, endornetrioză şi afecţiuni ma-
L horinonii steroidici şi antagoniştii lor (antiestr?geni ŞI antiandro-
mare (9, 35);
acţionează direct asupra celulelor tumorale prm cuplarea cu re-
- Bromocriptintă, inhibitor specific al secreţ.iC'i hipofizare de prolac-
ceptorii spedfici şi . . . care ~;C? :foloseşte în tratamentul adenoame lor hipofizare.
2. inhibitorii steroidogenezei şi aromataze1 sunt eficace numai ~la per-
soane castrate sau în menopauză, pentru că altfel nu pot reduce m mod
cel
eficace producţia hormonilor gonadici: . V V V •

Din anii 1970 a devenit dispomb1la o noua clasa de compuşi, ca-:e

ac·ţionează asupra hipofizei sub f?rm~ ana,logilor h?rmonu11;1i hipotalam1; tratamentelor endocrine în cancerul mamar diseminat este
GnRH (LHRH), şi anume GnRHa (00, 31). Aceşti analogi cu structura ele vîrsta bolnavei.
polipeptidică pot fi agonişti sau antagonişti. . La femeile în premenopauz<~, ooforectomia a fost tratamenh11 hor-
sunt analogi GnRH superactivi care ,cresc putermc secre: nional de dar, în urma rezultatelor recente cu tmnoxHen sau ana-
de gonadotrofine dar, o foză iniţial ~timulatorie. c.a:+~v ?,ur~a~~ recomandă utilizarea acestora ca datorită
săptămîni, se produce o supnmarea se?-s1b1hl.aţ11 !11p de rnorbiditate (3f:i, Ooforectomia
Administrarea de duraEl a GnRH redu~e sf~cre;ia .a~ de linia
F'SH ca şi astfel o „h1po 1zec om1e

309
308
 Cc.mamar
metastazaf · ' toleranţei, a acceptului bolnavului faţă de diferitele efecte secundare şi
a costului. De mare interes se bucură în prezent flutamida, ·care în doze

premenopauza
/,' post menopauză
de 750 mg/zi este foarte eficace şi nu produce impotenţă. Un alt avan-
taj al flutamidei este posibilitatea obţinerii unui răspuns favorabil şi
după castrare.
„ ~ Recepto~i / · ~ O ·tendintă actuală în cancerul de prostată este asocierea unor trata-
estrogen1 : mente hormo;_ale diferite pentru realizarea unui blocaj androgenic com-
negativi plet -- CAB (Conibined Androgen Blockade). Recomandarea acestui blo-
caj se bazează pe ipoteza că ·celulele tumorale prostatice care nu răs­
~ pund la castrare nu sunt insensibile ci, din icontră, sunt hipersensibile.
Chimioterapie Aceste celule continuă să prolifereze şi după castrare ·Care, deşi reduce
Linia 1 Tamoxifen sau, Tarnoxifen1 nivelul androgenilor cir,culanţi cu 950;0 , nu scade nivelul lor intracelular

.. 2
l irl ra
agonişti Gn RHi
•
Ooforectomie·'
. . i ~'
decît cu 50-6Q0/0, făcînd deci posibilă stimu'larea în continuare a celu-
1

lelor hipersensibile. Ipo teza a fost verificată dini c şi realizarea acestui

1
1

blocaj androgenic complet prin castrare (chirurgi:cală - orhiectomie -

i , Progestativi sau
. caminogretimide
Linia 3 Arninog!utetim1de.'
sa+progestativi.
Linia 4 Androgeni ?· :Androgeni „.
Fig. XV.2 - Secvenţa tratamentelor hormonale în cancerul ma-
1nar 111.etastazat.
În postmenopauză, trntamentul de elecţie iniţial este tamoxifenul,
iar de linia a 2-a, respectiv a 3-a, aminoglutetimida sau progestativii
(38, 39).
Răspunsul este dependent de prezenţa şi concentraţia receptorilor
pentru estrogeni: cazurile cu receptori negativi trebuie considerate pentru
chimioterapie ca şi cele cu metastaze masive hepaHce, pulmonare sau
cerebrale.
Acumularea de noi date asupra relaţiei dintre hormoni şi cancerul
mamar, ca şi asupra rolului protector al estrogenilor în menopauză îm-
potriva osteoporozei şi bolilor cardiovasculare sau al sardnei la femeile
tratate cu succes pentru un cancer mamar impune reconsiderarea concep-
ţiilor clasice, care consideră orice expunere la estrogeni ca fiind un factor
de mare risc. Studii clinice şi epidemiologice au reliefat că, în asocierea
cancerului cu sarcina, factorul de risc este vîrsta bolnavei şi nu sarcina .
De asemenea, utilizarea anticoncepţionalelor sau a tratamentelor hor-
monale de substituţie nu cres c riscul de cancer mamar. Aceste obser-
1
sau medicală, cu analogi GnRH) asociată cu antiandrogeni a dat rezul-
tate extrem de favorabile faţă de studiile clasice dar, după date recente,
fc'iră a fi superioare tratamentelor numai cu rflutamidă (41).
Hormonoterapia frenatorie în cancerul tiroidian
După tiroidectomie pentru cancer tiroidian, se administrează hor-
mon:i tiroidieni cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară de hormon tireo-
trop şi totodată cu rol substitutiv. Tratamentul trebuie să se conducă
pe baza dozărilor de tireoglobulină, al cărei nivel trebuie menţinut la
minimum, cu evitarea apariţiei semnelor clinice d'2 hipertiroidism.
Corticote:ra pia
Corticoizii au indicaţii foarte diverse în oncologie, ca parte inte-
grantă a protocoalelor de tratament în leucemii, limfoame, mielom, can-
cer mamar sau ca tratamente paliative în diverse situaW clinice cu oa-
rncter mai mu'H sau mai-puţin de urgenţă.
Dozele folosite sunt în general ri:dka'te, ceea ce impune suprave-
gherea bolnavului şi respectarea contraindicaţiilor claske ale corticote-
rapiei: hipertensiune arterială severă, diabet, psihoze, ulcer gastroduo-
denal hemoragic, stări infecţioase.
leuicem:ii şi limfoame se administrează prednison în doze de
30--40 mg/zi sau dexametazon (Superprednol: 0,75 mg este echivalent

cu 5 mg prednison sau 25 mg hidrocortizon) asociat diverselor protocoale

vaţii determină mulţi autori să considere că nu există evidente certe
asupra asocierii estrogenilor C1::!- un risc crescut pentru <apariţia s~u exa-
cerbarea unui cancer mamar. In consecinţă, bolnavele trebuie informate
asupra utilizării anticoncepţionale1or, a posibilităţii unei sardni ulteri-
oare sau a folosirii estrogenilor în postmenopauză pentru tratamentul
osteoporozei, pentru a le implka într-o eventuală decizie care le poate
ofefi condiţii de viaţă mai aproape de normal (40).
1n cancerul de prostată, rezultatele diferitelor metode de hormono-
terapie sunt practi:c similare, astfel că indicaţiile trebuie făcute pe baza
de chimioterapie. Glucocorticoizii acţionează printr-un mecanism duib'lu,
citostatic şi citolitic, dar, deşi foarte eficace, fără asociere cu citostatice
nu obtine decît remisiuni de scurtă durată. Asocierea lor cu chimio-
terapia cr~şte toleranţa bolnavului la tratament (41).
Ca tratamente paliative, prepamtele coritizonice au o multitudine
de indicaţii, dintre care cele maj frecvente sunt:
- sindroamele febrile paraneoplazice în limfoame, hipernefrom sau
metastaze hepatice: prednison 60-80 mg/zi sau dexame tazon 10- 1

15 mg/zi;
310
311
 - metastaze cerebrale cu sindrom 1--:1
.n. HOFFREN K şi colab. -
edeme de compresiune ale venei cave acet0te 1n·east cancer. Clinical and
regimen, Cancer, 1989,
cortizon 500-1 OOO ~.~,~~,~-rT 1(1 si colab. Con1parison of
dozelor initiill b:eatment ancl consequances
la tratamentul standard "'"'c t-i··nc:wd· of recurrent breast cancer, Se-
1

şi
J Current status of high close progestins
17, 6fl-72.
treatment of acl \·anced cci.rcinoma of the
terrninal 2 1
fi S , KACKSON IJYI in tbe nrn11egement of hor-
de dexametazon şi mat cancer, Cancer Treat. Rev., 15, 183-19:1.
cum se Doze de 800 mg/zi acetat 21. M.AUR[":.._c L, DURAl\TD J Hormonothe-
perrnit un în 8 săptămîni du sein et ac2tate de modroxypro-
apetitului si a cu efecte nete Cancer, 73,
ct1lui boln~vului. Rezultate bune se obţin şi cu doze de J:·,U\CDELONDE T. DOMEHGUE J, HEL',TQUEI.., C ~;i - Tamoxlfen
rncn t increases the concentration of 52 K - cathepsin D ancl its precursor
medroxiprogesteron c:rncer fr;sue, Cancer, 1989, 63, 1 265-1 270.
La bărbaţii fără sau TAl\TDON AK, ALLERD DC şi col<i.b. How to use prognostic
tive somatice şi de in node-negative breast cancer patients, J. Natl. Cancer Inst.,
1D90, B2, 1 006--1
24. FORNA„NDER T, CEDERMARK B, J\1.ATTSON A şi colab. - Adjuvant tamo-
OG FIE ::;-::ifen in early breast cancer: recurrence of new primary cancer, Lancet, 21.I.1989,
117-120.
1. CLAVEL M -- Principes et indications de la chimiotherapie. de l'hormonothe- 25. GUSBBRG SB - Tamoxifon for breast canc:er: associated endometrial cancer,
rapie, de l'imunotherapie et des traitements non specifiques en Cancer, 1990, G5, 1 1163-1 •164.
Cancerologie, Le Bourgeois JP, red., p. 101-150, Madsi/Mc Gret\v-Hm,
1989. FUHH BJA. in the treatment of breast and gynaecological
2. CRA WFORD ED - Hormonal therapy of prostatic carcinomo.. LJ:ie cancers, în obstetrics and 1988, 2, 567-580.
challenge, Cancer, 1990, 66, 1 035-1 038. 27. FORREST AP, vVR - Hormones an el female cancer: clini cal rele-
3. DUNNE CF - Hormonal therapy for breast cancer, Cancer Nu'.·s„ 1988, in cancer research (1984), Fortner JG, Rhodes JE
288-294. JB Lippincott Comp., Philiadelphia, 1985. ·
4. HENDERSON BE - Hormones as a cause of human cancer. 28. :'.\IILLER ·wR Aromatase inhibitors in the treatment of advanced breast can-
ments in cancer research (1984), Fortner JG (red.), p. 152--163, cer, Cancer Treat. Rev., 1989; 16, 81-93.
Comp., Philadelphia, 1985. 29. NEMOTO T, ROSNER D, PATEL JK, DAO TL - Aminoglutethimicle in pa-
5. VORMERR H - Endocrinology of breast cancer, Maturitas, 1987, D. 113-122. tients \Vith n1etastatic brPast cance1', Cancer, 1989, 63, 1 673--1 675.
6. SUTHERLAND DJ - Hormones and cancer, în The basic science of
Tannock IF, Hill RP (red.), p. 204-222, Pergamon Press, New· FILICOHI M, FLAivIIGNI C - GnRH agonists <mel antagonists: current clinical
7. INGRAM D., NOTTAGE E, NG S şi colab. - Obesity and bresst the status, Drugs, 19B8, 35, 63-82.
role of the femaie sex hormones, Cancer, 1989, 64, 1 049-1053. 31. W AXMAN J - Gonadotrophin releasing hormone analogues for prostatic
8. P ARIDAENS RJ Characterization and therapeutic use of hormone depen-· c;:mcer: an overview, Semin. Oncol„ 1988, 15, 366-370.
dency of breast cancer, Acta Clin. Belg., 1988, 43, 2, 127-138. 32. BHUCHOVSKI N, BROWN EM, COPPIN CM şi colab. The endocrinology
9. HEUSON JC, P ARIDAENS RJ, LECLERCQ G - Hormonotherapie, în Thera- anel treatment of prostate tumor progression, în Current Concepts and approa-
peutique des Tubiana :r..ir. (red.), Flammarion et Cie, Paris, 1986. ches to the of prostate cancer, p. 347-387, A. R. Liss Inc„ 1987.
10. CHEVALIER B, F, MOSSERI V şi colab. - Prognostic value 33. SOLO\VA. Y MS, AL TWEii\T JE - Prostatakarzinorn: aktuelle
of estrogen and progesterone receptors in operable breast cancer. Hesults of a Behringwerbe AG, Marburg, 1988.
univariate cinel multivariate armlysis, Cancer, 1988, 62, 2 517-2 524.
11. HELIN HJ, HELLE MJ, KALLIONIEMI OP, ISOLA JJ - Immunohistochemi~ 3--1. ]\1.URPHY GP and the investigators of the j\Jational Prostatic Ci'ln-
cal determination of estrogen and progesterone receptors in human breast car- - A comparison of diethylstilbestrol or orchiectomy with bu-
cinoma. Correl::ition yvith histopathology and DNA flow cytometry, Cancer, with methotrexate plus diethylstilbestrol or orchieciomy in newly
1989, 63, 1 761-1 767. \vith clinical stage D 2 cancer of the prostate, Cancer, 1988,
12. CONTE CC, NEMOTO T, ROS1\TER D, DAO TL - Therapeutic oophorectomy
in metastatic breast cancer, Cancer, 1989, 64, 150-153. 33. JFl\fKERl\/IA„NN H. von FOUl:;;NIER D - bei
13. Al\TDERSSON L - Prostate cancer: current concepts on Ann. Chir. gutartigen Brusterkrankungen, Gynăcologie, 1989, 22, 262-270.
Gynaecol., 1989, 78, 88-93. ;36. J)\NICKE F - Endokrine Therapie cler Mammakarzinoms, Geburtshilfe Frau-
14. SCHACTER LP, ROZENCWEIG M., CANETTA R. şi colab. Overview of enheilkncl, 1988, 43, 677-686.
hormonal therapy in advanced breast cancer, Semin. Oncol., 1990, 17, 38-46. 37. BUZDA.R AU - Current status of endocrine treatment of carcinoma of the
15. SMALLEY RV, SIGAL RB, ANDERSON S - Front line hormonal therapy breast, Semin. Surg. Oncol., 1990, 6, 27-82.
for patients with advanced breast cancer: a community oncology research pro- 38. NAlVIEH N - Etat actuel de l'hormonotherapie des cancers du sein metastati-
gram, Semin. Oncol., 1990, 17, 45-51. qu2, Bull. Cancer, 1989, 76, 65-73.

312 313
39. HORTOBAGY GN, HUG V, BUZDAR AU şi colab. Sequential cyclic com-
bined hormonal therapy for metiastatic brea&t cancer, Cancer, 1989, 64, 1 002- port cu metodele folosHie, imunoterapia poate fi activă (specifică şi ne-
1006. specifică) sau pasivă. Ameliorar:ea stării de imunocompetenţă a bolna-
40. WILLE AG, DISAIA PJ - Hormones and breast cancer, Am. J. Surg., 1989, vului prin diverse procedee nespecifice, ca plasmafereză, hiperalimen-
157, '138-442. taţie etc., constituie o formă indirectă de imunoterapie (tabel XV.V)
41. PAVONE-MACALUSO M, PAVONE C, SERRETTA V, DARICELLO G -- Anti- (5, 6).
androgene alone or in combination for treatment of prostate cancer: the euro-
pean experience, Urology, 1989, 34, 27-36. Tabel XV. V
42. WIELCKENS K - Mechanismen der zytostatischen und zytolitischen _Gluko-
corticoidwirkung auf Lymphomzellen, Dtsch. med. Wochenschr., 1987, 112, Metode de imunoterapie
'177-482.
43. AISNER J, P ARNES H, TAIT N şi colab. - Appetite stimulation and
Metoda Agenţi
gain with megestrol acetate, Semin. Oncol., 1990, 17, 2-7.
44. LOPRINZI CL, ELLISON NM, GOLDBERG RM ~i colab. - Alleviation of
cancer anorexia and cachexia: studies of the Mayo Clinic and the North Cen-
tral Cancer Treatment Group, Semin. Oncol., 1990, 17, 8-12. A. Imunoterapie activă
1. Nespecifică Adjuvanţi imuni: BCG, MER, C. parvuin
45. SCHMOLL E, WILKE H, THOLE R. şi colab. ~ Megestrol acetate in cancer - locală levamisol etc.
cachexia, Semin. Oncol„ 1991, 18, 32-34. - sistemică Agenţi biologici peptidici: interferon, interleukine, factorul
de necroză tumorală etc.
2. Specifică Vaccinuri tumorale
B. Imunoterapie pasivă
1. Anticorpi Anticorpi mono- sau policlonali simpli sau conjugaţi cu
toxine, citostatice .sau substanţe radioactive
2. Celule Celule LAK
Celule TIL
C. Indirectă Creşterea gradului de imu11ocon1petenţă prin îndepărtarea
factorilor supresori (plasmafereză), hiperalimentaţie, in-
hibiţia factorilor de creştere etc.

Imunoterapia cancerului este o idee foarte atrăgătoare dar, ciuda

unor certe realiză.ri rămîne încă în mare măsură doar un deziderat.
Comnlexitatea feno~enelor imune care au loc în cursul creşterii
g·resiei tumorale, ca şi avalanşa de p~oduşi .biologic~ identificaţi ~i
nibili din ultimii ani, ale căror eficac11tate ş1 mecanisme terapeutice com-
portă. încă numeroase necunoscute la care se adaugă diferenţele în ta~
:xonomie, ,creează serioase probleme în încercarea de a sistematiza acest
domeniu în plină expansiune.
Imunoterapia cancenrlui, definită str.ict ca 1m. ~ratame~t Abazat pe
stimularea sistemului imun al bolnavulm, poate f1 mtegrata m dome-
niul mult mai larg şi general al tratamente'lor bi?logic: sm;
Terapia biologică reprezintă utilizarea uno; n;atenale b10log1c~,
celule sau produşi celulari, care aicţioneaza direct asupra prohferarn sau
diferentierii celulelor malJigne sau modifică răspunsul organismului
de tum~ră. Tratamentele biologice pot avea efe.cte citotoxice sau citosta-
tice sau pot stimula şi creşte numărul celulelor efectoare ale organis-
mului respectiv limfocitele 'T citoxice, NK, I~AK sau macrofa~
gele d, 2). Âceşti produşi sunt .cunos.cuţi sub numele d~ .modificatori
răspunsului biologic (BRM - B~ologica~ Respon~~ M_odifiers), l.dar
trul lor de adiune nu se rezuma numai la reacţnle imune, asdel
s-a ajuns încă' 1la un consens asupra celui mai potrivit termen pentru a
denumi această. nouă metodă de tratament care, indiferent de num~l~
ne
r care îl va purta i cu siaurantă
b , va transforma terapeutica oncologica
în următorii ani (3, 4).
In general, imunoterapia urmăreşte corectarea unor deficienţe imune
ipotetice sau identificate sau stimularea unor mecanisme efectoare. In ra-
314
IMUNOTERAPIA
Imunoterapia activă poate fi nespecifică sau specifică.
Imunoterapia activă nespecifkă urmăreşte inducerea unui răspuns
inxun celular imediat sub aci{iunea unor substanţe diverse, care constituie
V ••
de fapt categoria mare a modificatorilor ră.spunsului biologic (tabel
.VI). Rezultatele experimentale şi clinice foarte variabile depind de
voltunul şi imunogenicitatea tumorii, ca şi de gradul de imunocompetenţă
a gazdei. Cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile şi produşii bacterieni
numiţi generic adjuvanţi imuni, care sunt mai eficace în contact direct
cu tumora, respectiv în administrare loeală, şi mai puţin pe cale siste-
mică (5). Injectarea intratumora'lă de BCG, MER sau C. parvum (astăzi
numit Propionibacterium acnes) (4), ca de exemplu în metastaze cuta-
nate de melanom sau în diverse cavităţi (pleură, peritoneu, vezică uri-
nară)1 declanşează un răspuns local foarte puternic, de tipul unei reacţii
inflamatorii granulomatoase, care distruge ·celul1ele ,tumorale din zon~1
printr-un mecanism nespecific. În cancerul vezicii urinare cu interesarea
strictă a mucoasei (T 1), instilaţiile locale de BCG obţin vindecarea în
cca 700/o din cazuri, fiind una din indicaţiile terapeutice de elecţie (4).
rn cca 5 - 150/o din cazuri, răspunsul local se asociază cu regresiune.a
315
 . î' T zării sau inducerea diferenţierii. Citokinele sunt produse de celule di-
verse (fibroblaşti, celule hematopoietice, stromale sau endoteliale, ma-
JHodiffoatorl ai riis11unsului Molouie crofage tisulare etc.) dar, indiferent de origine, efectele lor pentru ace-
(după JW Clark, 1990) (4)
eaşi categorie sunt practic identice. Aceste polipeptide cu greutate mo-
lecularCt mică, sub 80 KDa, au în general o durată de viaţă foarte scurtă,
Grupei I: illicroorganisme dar o activitate biologică extrem de ridicată, care se exercită pe dis-
ll acilul Calmette- Guerin (IîC G) tanţe foarte mici, caracteristice mecanismelor auto- şi paracrine. Efectul
Cory11ebacteriw11 parvmn ( ProjJi011ibacterium ac1ns)
OK-432 (preparat din streptococ)
este mediat prin cupJarea lor cu receptorii specifici de pe suprafaţa me·m-
Grupa ~2-a.: Co1iij:11,1·i chimici din surse 11nt11rale branei celulare şi în continuare, prin sistemul celui de-al 2--lea mesa-
B10sL111 ger, semnalul se transmite şi ajunge la nucleu, cu exprimarea diferitelor
13ryostutin gene. Citokinele controlează creşterea ce'lulară (în sens de stimulare, dar
Lipide . şi de inhibiţie) precum şi procesul de diferenţiere, ceea ce le conferă un
I,ipopolizaharide
Factori nutriţionali, oligoelemente potenţial terapeutic extrem de interesant (tabel XV.VII).
Hem a tcmurfirinc Spre deosebirP de citostatice, la care datorită fenomenului dozd -·
Pseudon:onas si alte inmnotoxine răspuns activitatea antitumorală este foarte apropiată de doza maximă
::.\fetanol-extra~ reziduu BCG (l\IER) tolerată (MTD Mcccimum Tolerated Dase) spre care d'= regulă se tinde,
Grupa a3-a: Polirnl:aride
Grupa a:"f--a: Poli/Jej;itide Tabel Xîl. VII
Bestatiu
Ciclusporină A
:I\lnramyl dipepticl (::vIDP) şi analogul sintetic l\ITP- PI~
Tuftsin şi alte tctrapeptide
Fibronectin şi lamiuin : inhibitori ai mdastazării Factor Acţiune in vitro Implica Jii terapeutice
Leukoregnlin
Factori de creştere (factori regulatori polipeptidici)
:Moclulatori ai protein kiwn.t i (. Interferon alfa antivirală, Acţiune antitumorală şi antivi-
~ europepticle im nnomod ulatoare rală. Actiune reversoare a ano-
:'.:'1oclificatori ai maliilor 'citogenetice (leucemia
Gru/Hi as-«: Factori mieloiclă cronică, leucemia cu
Timomodulina şi timozina celule păroase).
Gmj>a : Compitşi sintetici Tratament de întreţinere în
triclzlorotellztnde 101) mielomul nmltipln
Citostatice: ciclofosfami<lii, DTIC Interferon gamma activează celulele :NK şi macrn- Activitate antitumorală
Inductori ai celulare: retinoizi, Yit. fagele
Interleukine :
T amox:ifen - II, 1 induce IL 2 în prezenţa anti- Radioprotector. Faciliteaz{i vin-
Grupa al-a: Poli1wcleotizi si 11ucleoti.2i genului şi a proteinelor reactive decarea plăgilor şi a proceselor
Grupa as-a: Vaccinuri tumorule de fază acnti.-i. inflamatorii
IL 2 activează şi amplifid'1 limfoci- Acţ.inne antitumorali't (cu sau
tele T şi B fără celule LAK)

unor metastaze situate la distanţă, ceea ce denotă substratul s1sLern1c

.- L "
IL 6 factor ele crestere ventru lim- Mielom, boli autoimune
focitul B ' ...
imun al acestor acţiuni. IL 7 induce proliferarea limfocitelor Anemie
Stimulările sistemice cu adjuvanţi imuni au dat rezultate modeste B imature
Factorul de necroză citotoxicitate Activitate antitumorală
datorită incapacităţii acestor produşi de a declanşa un
tumorală
eficient, mai ales în cazul încărcăturilor tumorale mari. Factori de creştere
solul în asociere cu 5--FU, ca tratament acljuvant, par a hematopoietici :
liorarea rezultatelor locale şi a supravieţuirii la bolnavii cu tumori co- granulocitar stimuleaz(i celulele hematopoie- Creşte refacerea medulară şi per-
(G-CSF) tice mite intensificarea chimiotera-
lorectale operate (7). piei (doză, ritm de administrare)
Dintre ceilalţi modificatori 2i răspunsului biologic macrofag
se bucură de mare interes în ultimii ani. Citokinele sunt (:M-CSF)
peptidicl care reglează creşterea unor categorii foarte diverse ele granulocitar şi
macrofag
care aparţin sau nu sistemului imun. Spectrul de acţiune al acestor (GM-CSF)
tokine este foarte larg şi implică mecanisme diverse care se II-1 3 (mnlti-
pune, cum sunt stimularea mecanismelor efectoare ale CSF)
trugerea directă a celulelor tumorale, reducerea proliferării şi metasta-

'316 317
 Fig. XV .3 - Curba doză - răs­
100 puns în formă de „clopot", carac-
teristică majorităţii· BRM, defineşte
doza imunomodulatorie optimă.
50
imunomodulatorte optimă
citokinele prezintă o curbă sub formă de „clopot" („bell-shape(')
XV.3) (8). Acest aspect corespunde posibilităţii de a obţine un efect
terapeutic atît fa nivelul dozei maxime tolerate, cît şi la doze inferioare
farmacologice), definind asitfel doza imunomodulatorie optimă (OID
- Optimal 1mmunomodulatory Dase) (2, 9). Este important să se cu-
noască curbele doză - răspuns pentru fiecare BRM, deoarece este pre-
ferabil să se foloseas'Că dozele imunomodul,atorii optime şi l)U doze
apropiate de limita de toleranţă pentru diminuarea efectelor toxice.
Toxicitatea BRM este de altă natură decît a citostaticelor, dar nu
mai puţin importantă. Reacţiile toxice acute sunt: febră sau stări subfebrile,
mialgii, hipotensiune, cefalee, astenie, conturînd un sindrom pseudogri-
Administrarea .concomitentă de paracetamol, antiinflamatoare nes·te-
roidice sau corticoizi minimalizează aceste reacţii dar, totodată, poate
diminua şi efectul terapeutic. Complicaţia cea mai gravă este sindromul
capilară cu retenţie lichidiană. In general, BRM pot
leziuni endoteliale care permit extrav azarea lichidelor, ceea ce
1 ducerea de granulocite, macrofage şi eozinofile, şi G-CSF, mai specific,
hipovo'lemie cu hipotensiune, edem, creştere în greutate, edem
insuficienţă renală şi semne nervoase (stări confuzive, halu-
convulsii). Toxicitatea este rapid reversibilă după suprimarea
şi poate fi prevenită prin evitarea administrărilor în bolus în
favoarea perfuziilor prelungite.
Toxicitatea tardivă nu este cunoscută, dar la animalele de expe-
s-au semnalat diverse stări de degradare biologică şi moarte pre-
rn.atur~1 datorită unei activări excesive a rnacrofagelor. De asemenea, nu
fi exclusă o posibilă stimulare a proceselor de transformare ma--
mai ales pe linie hematologică, sub acţiunea factorilor de creştere
granulocite şi macrofage (2, 4).
Factorii polipeptidici mai importanţi introduşi în terap1a oncologică
sunt (vezi tabelul XV.VII):
a) Interferonul: indiferent de origine (vezi şi capitolul al VI-lea),
are acţiune antivirală şi imunoregulatoare cu inducerea antigenelor H~A
clasa I şi de ·creştere a activităţii celulefor NK şi a macrofagelor (lOb
318
11, 12). Interferonul alfa şi-a dovedit eficacitatea în leucemia mieloidă
cronică şi leucemia cu ·celule păroase precum şi, în mai mică măsură
(J.5 - 250/0 răspunsuri), în melanom şi hipernefrom (13, 14, 15, 16, 17t
18, 19, 20, 2'1, 22). Răspunsuri favorabile au fost obţinute şi în tumorile
cardnoide, endocrine, limfoame T cutanate, sarcom Kaposi la bolnavi cu
SIDA. O alternativă a acestui tratament este utilizarea unor inductori
de interferon, ca de exemp lu add poliadenilic: poliuridiHc (poli-Au)
1
imunoterapie adjuvantă după chirurgie sau radioterapie radioală (22, 23),
Interleukina 2: produsă de limfocitul T activat în urma contac··
tului cu antigenul şi cu IL 1, este al doilea semnal în dezvoltarPa şi am~
plificarea răspunsului imun. Acţiunea IL 2 se realizează prin cuplarea
cu un receptor membranal specifk, ceea ce duce la o puternică stimulare
a limfocitelor NK şi LAK care cîştigă capacitatea de a liza celu lele tu-
1
morale. Răspunsurile terapeutice după administrare numai de IL 2 sunt
de cca 20-300;0 dar, odată obţinute, pnt fi de durată. Tumorile cele
mai responsive la IL 2 sunt melanomul malign, cancerul renal şi
colon. Problema cea mai importantă a tratamentelor cu IL2 este toxi-
citatea ·acută care, deşi reversibilă, poate fi de mare gravitate (24, 25 1
26, 27, 28, 29, 30). Administrarea concomitentă de ciclofosfamidă în doze
mici, pentru a obţine un efect imunosupresor, ameliorează toleranţa darj
cu toate acestea, eficacitatea terapeutică a IL 2 ca agent unic nu este su-·-
ficientă pentru a justifica introducerea în clinică.
c) Factorul de necroză tumorală (TNF): considerat cu mult entu -
ziasm în urmă cu cîţiva ani, nu a confirmat speranţele datorită
severe, cu leziuni de insuficienţă hepatică şi trombocitopenie care
fi fatale (2, 4, 6, 8).
dJ de creştere hematopoietici, sau factorii de stimulare
coloniilor (CSF - Colony Stimulating Factor), sunt dtokine care stimu-·
lează producerea de granulocite, limfocite, macrofage sau eritrocite. Ac.
ţiunea lor se exercită preferenţial asupra anumitor linii celulare pen-
tru un anumit grad de diferenţiere, dar asocierea ior are un efect
şi poate angrena celule care nu sunt responsive la factorii aplicaţi
(31, 32', 33, 34, 35). Cei mai utilizaţi sunt GM-CSF, care stimulează pro
practic numai pentru granulocite. Administrarea acestor factori combate
neutropenia după citostatice sau după transplantul de măduvă osoasă
permite int ensificarea chimioterapiei şi, prin aceasta, ameliorarea rezul-
1
tatelor clinice. Uşurinţa în administrare, absenţa aproape totală a reac-·
ţiilor secundare (dureri osoase, eritem cutanat) şi marea [or eficadt,ate
impun factorii de creştere hematopoietici ca o alternativă mai activă şi
mult mai economică decî,t transplantul de măduvă osoasă (36, 37, 38,
40, 41, 42). Alte indicaţii ale CSF sunt sindromul mielodisplazic, anemL.;
aplastică, neutropenia în SIDA leucemiile mieloide (înainte de chimiote-
1
rapie pentru recrutarea celulelor 'leucemice în faze ,chimiosensibile ale
ciclului celular) etc. (43, 44, 45, 46, 4 7).
e) factori paralel cu cercetările asupra factorilor
polipeptidici stimulatori ai creşterii şi diferen'~ierii celulare au fost abor-·
daţi şi factorii polipeptidici inhibitori. De altfel, proll.iferarea tisulară în
general este reglată printr-o variietate de mecanisme cu efede feedback)
în care rolul polipeptidelor inhibitorii este deja demonstrat. FactoruI
319

produs de trombocite şi celule osoase are o acţiune inhibitorie,
respectiv citostatică, asupra c~lL~lelor tun:10rale, .ca şi p~·oteh~a ~I!P-~a
(IVJacrophage Jnflwnmatory Procezn). Aceş~1 faeton cu acţrnne mh1b1tone
ar putea fi folosiţi fie pentru un efect d1:rect asupra celulelor tumorale
sau înainte de chimioterapie pentru proteJarea ce'lulelor stern hematopo-
prin blocarea activării lor, ceea ce ar ameliora toleranţa la tra-·
tament (33).
ImunotPrapia activă. 'incearcă induc~rea unui răspuns spe-
clfic prin intermediul unor vaccinur~ p~eparat~ dm +~e~ule t.umorale au-
sau alogenic'2, asociate de ob1ce1 ~u adJuva:i(,1 mrnm (6). Scopul
acestor care se rntraderm1c., este cr~şter~ea ca-
pacităJii macrofagelor de a recunoaşte antigenele tumorale ŞI asdel de
a dedanşa răspunsul imun. Antig.enicita.tea ce'lulel?r t,umorale ~ste de
importanţă crucială pentru acest tip de imunoterapie ş.1 .s-a reuşit creş­
terea acesteia prin procedeul numit xenoge~m~. Mochf1carea expresiei
antifzenice noate fi obtinută infectarea ş1 hzarea celulelor tumorale
cu ~irusurf iradieri c'u ultraviolete &au fotoni, tratamente termke sa~
citostatice (48). Rezultatele pînă în pre.zent s~n1.t fc;~o~abile ş1
sur:rerează posibilitatea creşterii răspunsului orgamsmulrn, 3ustrncmd con-
tin~uarea cercetărilor experimentale şi terapeutice (4, 5).
Transferul de antkorpi sau celule cu acţiune antitumorală realizează
imunoterapia pasivă. Administrarea de celule imuno-comp.etente cap~­
bile să medieze un răspuns antitumoral se mai numeşte imunoterapie
adoptivă.
Punerea la punct a tehnologiei de obţinere a anticorpilor mono-
clonali (AMC) a oferit premisele teoretic~ şi practice a~e unei noi m~tode
de t:i:atament în 'Cancer. AMC au capacitatea de a drntruge celule_._e cu
care se cuplează prin interacţiunea lor cu complementul sau prin ~nter~
mediul mecanismului citotoxidtăţii celulare dependente de anticorpi
(vezi capitolul al VI-lea) (tabel XV.VIII). De asemenea, celt1lele
Tabel XV. VIII
Aplicaţii terapeutice 1rnsiY>ile ale antfroqlilor nionoelonali
1. Dlstruge1:e imun-mediată a celnlelor tumorale
- activare sistem complement
- m.ecauism ADCC
2. Interferen'~ă cu procesele de proliferare şi clifere1~ţjere
3. Transport de agenţi citostatici la nivelul ţesuturilor tumorale
4. Vaccinuri antiidiotip
320
tumorale circulante cuplate cu anticorpi pot fi îndepărtate de sistemul
reticuloendotelial. AMC cuplaţi cu dtostatke, toxine sau radioizotopi
fi folosiţi ca transportori specifici pentru aceşti produşi, care astfel
sunt aduşi la nivelul celulelor tumorale (49, 50).
ciuda argumentelor teoretice foarte atrăgătoare şi a unor rţizultate
spectaculoase, terapia cu AMC este încă departe de a fi realizabilă pe
scară largă datorită unor aspecte încă incomplet clarificate, cum sunt
relativa lipsă de specificitate şi heterogenitatea antigenelor tumorale,
dificultatea de acces a AMC 1a toate celulele dintr-un volum tumoral si
originea murină a AMC, care declanşează un răspuns imunologic anti-
AMC. La aceste aspecte se adaugă şi posirbilităţile celulare tumorale de a
se deroba atacului imunologic prin eliberarea de antigene în ser unde
vor absorbi AMC sau' de modulare antigeni1 că prin eliberarea comple-
xelor antigen - anticorp de pe suprafaţa celulelor. La diminuarea efica-
cităţii terapeutice a AMC contri:buie şi numărul limitat de celule efec-
toare ADCC care reprezintă, se pare, mecanismul principa'l de acţiune
(50, 51).
Cercetări în curs caută soluţii la aceste probleme. Un prim exemplu
este folosirea AMC împotriva unor epitopi ai unor markeri tumorali care
sunt mai abundent exprimaţi pe celulele tumorale dedt pe cele normale,
cum sunt AMC împotriva AFP, CEA, sau HCG. Utilizarea unor frag-
mente de anticorpi de mai mid dimensiuni, respectiv numai fragmente
permite o difuziune mai rapidă şi mai eficientă decît a masei mult
mai mari corespunzătoare anticorpului în întregime (52).
· Un alt mecanism potenţial de acţiune es'te folosirea unor AMC-anti-
idiotip, respectiv împotriva unor determinanţi antigenici carie au o struc-
tură simHară irriurrogenului original. Al\IIC-antiidiotip pot fi folosiţi ca
va-ccinuri antitumorale în cazul tumorilor slab imunogenke dar, deşi re-
Ztl ltatele experimentale au fost farvorab'île, ·răspunsurile în clinica umană
au fost minime (51).
Promisiunile cele mai aproape de realizare aparţin AlYIC cuplaţi cu
radioizotopi (131I, 186Re). Capacitatea izotopi'lor radioactivi de a distruge
celule pe o rază de 100 - 1 OOO µm ·(respectiv diămetml a cca 50 celule)
minimalizează importanţa heterogenităţii antigenice tumorale oa şi lipsa
accesibilitate intratumorală a AMC (52).
Metoda a fost iniţiată de Rosenberg şi cola:b. în 1985 (53) şi a produs
mare entuziasm. Limfocitele bolnavului sunt activate in vivo sub ac-
ţiunea IL 2, după care sunt recoltate prin limfocitoferez~l şi crescute în
culturi de ţesuturi în prezenţa IL 2. Limfocitele astfel activate şi expan-
sionate sunt reintroduse bolnavului, ,care este tratat· în continuare cu
2. Rezultatele obţinute al1 fost foarte bune, cu un mare număr de re-
misiuni în metastaze de melanom, cancer renal şi de colon (54).
Celulele efectoare constituie gnwa celurelcH' LAK, car,cterizate prin
capacitatea de a liza celule tumorale proaspete, fără să prezinte feno-
de restricţie imunologică şi care , morfologic corespund limfoci-
. granular:e ,,mc;i.d .. (~GL - • Grqn:ulc;ir, !Lympfiqcyteq). Funcţional
aoeste celule prezintă o mare heterogenitate şi aparţin :sistemului
NK, limfocitelor T citotoxice şi altor celule separate pe· baza
lor .imunologic.
Toxicitatea imnnoterapiei adoptive este atdbuitc'i IL 2 şi este
de sistemul de permeabilitate capilară, cu manifestări renale, pulmonare
şi cardiace, iar ca leziuni tardive, hipotiroidism.
Efectul terapeutic limitat al acestei metode şi lipsa lui de reprodu-
cere şi pentru alte tumori, deşi tratate cu un număr mare de celule
ridică probleri1a specificităţii celulelor efectoare implicate şi a accesului
lor la nivelul leziunilor tumorale. Cercetări recente explică aceste feno-
mene, atribuind limfocitelor T citotoxice rolul esenţial în obţinerea efec-
tului terapeutic, ele fiind singurele celule care pot ajunge -în concentraţii
suficiente în turnară. Lipsa lor de activitate în stadiile incipiente ar co-
respunde unei imunizări insuficiente dator,ită cantităţilor mici de anti-
gene tumorale care nu ating pragul de imunogenicitate, iar în stodiile
avansate răspunsul lor este blocat de factori supresori (55, 56, 57,
Tendinta actuală este de .a înlocui celulele LAK cu celule care să
fie atrase specific în volumul tumoral, .cum sunt celulele TIL. Deşi ini-
ţial aceste celule sunt citotoxice, ulterior devin ineficace sub acţiunea
unor factori supresori secretaţi de tumoră. Stimularea aces.tor celule cu
ajutorul IL 2 le redă capacitatea dtotoxică şi rezultatele obţinute, cli-
nice şi experimentale, sunt ·favorabile (59, 60, 61). Dacă înainte de ilin-
jectacrea celulelor TIL se administrează dclofosfamidă în doze mici, cu.
scop supresor, eficacitatea lor este şi mai mult crescută. Tratamentele
cu celule TIL si IL 2 sunt însă limitate de dificultatea recoltării si a ex-
pansiunii lor î.n cantităţile necesare pentru a fi reinfuzate bol~avnlui..
Trialurile clinice cu, această formă de imunoterapie adoptivă sunt în
plin<l desfiişurare şi probabil în cur:înd se vor găsi soluţiile tehnice care
sc'i_ permitc'i aplicarea de rutină a aci;;stei metode atit de
pînc1 acum.
:uvmNOTERAPIA
Imunoterapia indirectă este mai puţin bine definită şi se ref eră la
măsurile nespecifice care, înlă1turînd factorii supresori din serul bolnavi-
lor cu cancer, să permită desfăşurarea efidentă a răspunsului imun.
afarn plasmaferezei care are dezavantajul depleţiei proteice a organis-
mului şi a măsurilor de corectare a stării de nutri·ţie a bolnavului, sunt
de menţionat cercetările cu proteina A. Produsă de stafilococul
această proteină de suprafaţă are proprietatea, puţin obişnuită, de
lega cu mare aviditate cu complexele imune circulante. Utilizarea
mefode extracorporale de absorbţie, cu coloane de proteină a dus }a
rezultate pozitive, cercetările fiind în curs (62).
BIBLIOGRAFIE
1. O'CONNOR TE, WEST WH, MARSHAL GS şi colab. - Principles of biotherapy
and its application to the treatment of disseminated reRal cancer, Semin. Surg.
Oncol., 1988, 4, 155-160.
322
2. JONES A, SELBY P - Biological therapies, Radiother. Oncol., 1991, 211-
223.
3. FRANCIS GE, CUNNINGHAM JM - Growth and differentiation control, în
Ccmcer chemotherapy and biologiml response modifiers, Pinedo HM, Longo DL,
Chabner BA (red.), vol. XI, p. 142-176, Elsevier, Amsterdam, 1990.
4. CLARK JW - Biologica! response modifiers, în Cancer chemotherapy and
biological response modifiers, Pinedo HM, Longo DL, Chabner BA (red.), voL
XI, p. 235-264, Elsevier, Amsterdam, 1990.
5. HOSENBER© SA, LONGO DL, LOTZE MT - Principles and applications of
biologic therapy, în Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (red.), ed. a III-a, p. 301-348, JB Lippincott Comp.,
Philadelphia, 1989.
6. FLEISCHMANN J - Biologic response modifiers and urologic malignancies,
Surg. Clin. North Am., 1988, 68, 1125-1145.
7. WADLER S - The role of immunotherapy in colorectal cancer, Semin. Oncol„
1991, 18, 27-38.
8. WAGSTAFF J - Biologica! response modifiers, Oncol. Rev., 1989, 4, 6-7.
9. HAWKINS MJ, HOTH DF, WITTES RE - Clinical development of biologica!
response modifiers: compar ison with cytotoxic drugs, Semin. Oncol., 1988, 13,
132-140.
10. DORVAL T., POUILLART P - Interferons dans le traitement des tumeurs so-
lides. Revue generale, Bull. Cancer, 1988, 75, 885-888.
H. JESSEX CHEMIE AG The use of intron A in oncology, 1989.
!12. ROTH MS, FOON KA - Biotherapy with interferon in hematologic malignan-
cies, Oncol. News Forum, 1987, 14, 16-22.
13. HELLMAN K (red.) - Strategies for the integration of intron A (interferon
Alpha-2 b) into the treatment of hematologica! malignancies, Cancer Treat. Rev.,
1988, 15, supl. A.
PANGALIS GA, GRIVA E - Recombinant Alpha-2b interferon therapy in un-
freated stages A and B chronic lymphocytic leukemia, Cancer, 1988, 61, 869-
872.
15. STAHEL _ KA - Stand und Perspektiven · cler Bei·handlung von Tumoren mit
biologischen Substanzen, Ther. Umsch., 1988, 45, 358-363.
ll.6. WUSSOW VON P, BLOCK B, HARTMANN F, DEICHER H - Intralesional
· interferon-alpha · therapy in advanced malignant melanoma, Cancer, 1988, 61,
Hl-l 074.
1
'17. BERGERAT JP, HERBRECHT R, DUFOUR P şi colab. - Combination of re-
00mbinant interferon alpha-2A and vinblastine in advanced renal cell cancer,
Cancer, 1988, 62, 2 320-2 324.
18. BUZAID AC. TODD MB - Therapeutic option<> in renal cell carcinoma, Se-
t:1in. OncoL, 1989, 16, 12-19.
f9. ESSEX PHARMA -'- Intron A: Ergebnisse ans Phase II/IiI Studien, 1989.
20. KROWN SE ..;_· · Interferons in malignancy: bioldgical products or biologica!
n~sponse modifiers? J. Natl. Cancer Inst., 1988, 80, 306-309.
21. JAMES DG - Immunotheraipy, Br. J. Clin Pract., 1989, 43, 433-437.
22. TEICHMANN JV, SIEBER G, LUDWIG WD, KUEHL H ~ Immunosuppressive
2ffects of recombinant interferon alpha during long treatment of cancer patients,
Cancer, 1989, 63, 1 990-1993.
23. NETHERSELL ABW - Biologica! modifiers and role in Ann.
Acad. Med., 1990, 19, 223-234.
24. CRUSE JM, LEWIS RE - Cellul1a11~ icvnd cytokine · irrrnrnnotherapy of cancer,
Prog. Exp. Tumor Res., 1988, 32, 1-16.
25. V1!AGST AFF J - Lymphokines and cytokines, în Ca11cer chemotherapy and
biological response modifiers, Pinedo HM, Chabner BA, Longo DL (red.), vol. XI,
204-234, Elsevier, Amsterdam, 1990.
26. MAGEED AA,. FINDLEY HW, FRANCO C, şi colab. ~ Natural killer in chil-
dren with acute leukemia, Cancer, 1987, 60, 2 913-2 918.
27. BAKER H, MARCUS SL, FRANK O .şi col::rb. - Interleukin 2 enhances biopte-
rins and catecholamines p1~oduction during adoptive immunotherapy for various
cancers, Cancer, 1989, 64, 1 226-1 231.
28. HERBERMA.N RH - Interleukin 2 therapy of :kuman cancer: potential bene-
fi.ts versus toxicity, J. Clin. Oncol., 1989, 7, 1-4.
:323
 29. ROSENBERG SA, LOTZE MT, MUUL LM ~ A progress report on the trea.t-
ment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine - activated ki1ler
cells and interleukins-2 or high-dose interleukin-2 alone, New Engl. J. Med .•
1987, 316, 889-897.
30. NASH S, Mc KOLANIS J; FINDLEY H .şi colab. - A phase I study of inter-·
leukin-2 în children with cancer and evaluatiort of clinical and immunologic
status during therapy, Cancer, 1989, 64, 783-788.
31. BRON D - Overview of hematopoietic growth factors, Support. Care Oncol.,
1991, l, 6-8.
32. GULATI GL, ASHTON JR, HYUN BH - Structure ancl function of the bene
marrow and hematopoiesis, Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1988, 2, 495-511.
33. DEXTER TM - Hematopoietic growth factors, Gardiner-Coldwell Comm. Ltcl.r
1990.
34. KASTAN MB, STRAUSS LC, CIVIN CI - The role of 'hematopoietic growth
factors and oncogenes in leukemogenesis, Am. J. Ped. Hematol. Oncol., 1989, 11.
249-267.
35. SHERR CJ - CoJony-stimulating factor-1 receptor, J. Am. Hematol., 1990, 75,
1-12.
36. CRAWFORD J - G-CSF recluces neutropenia and fever following chemothe-
rapy, Oncol. Rev., 1990, 5, 1-4.
37. CROWTHER D - Non Hodgkin's lymphoma: the role of hematopoietic
factors, Gardiner-Caldwell Comm. Ltd., 1990.
38. HANSEN HH, KRIST JANSEN PEG, ANDERSEN M - Small cell lung cancer:
the role of hematopoietic growth factors, Gardiner-Caldwell Comm. Ltd., 1990.
39. KA YE SB, STEWARD WP - Hodgkin's disease: the role of hematopoietic
growth factors, Gardiner-Calchvell Comm~ Ltd., 1990.
40. MORSTYN G - The therapeutic potential of CSFs-focus on G-CSF, Clinician.
1989, 7, 28-37.
4L SHERIDAN WP, MORSTYN G, WOLF M şi colab. - Granulocyte-colony-sfr. .
mulating factor and · neutrophil recovery after high-dose chemotherapy and
autologous bone marrow transplantation, Lancet, 1989, 891-895.
42: APPELBAUM FR - The clinicat ,use of hematopoietic growth factors, Semin.
Hematol., 1989, 26, 7-14.
43: BOHNEM ME, :MORSTYN G ·~ Granulocyte_ Macrophage Colony
Factor (GM-CSF): curtent status and future development, Semin. Oncol.,
15, ·'.16-51.
44. GROOPMAN JE - Colony stimulating factors: present status and. future appli~
cation, Semin. Hematol., 1988, 25, 30-37.
45. LOWENBERG B, TOUW I - Hematopoietic growth factors and human acute
leukemia, Schweiz. med. Wochenschr., 1988, 118, 1 506-1 509.
46. MORSTYN G„ RAMENGHI U, LEISCHKE GJ ....:._ The impact of granu1ocyte
colony stimulating factor and. granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor
on cancer therapy, în Accomplishments in cancer research (1989), p. 204-213,
JB Lippincott Comp., Philadelphia, 1990;
47. SACHS L - The control of growth and differentiation in normal and leukernic
blood cells, :în Accomplishments in cancer research (1989), p. 145-165, JB
Lippincott Comp., Philadelphia, 1990.
48. KOBA Y ASHI H - The biologica! modificaEon of tumor cells as a means of
inducing their regression: an overview, J; Biol. Response Modif., 1986, 5, 1-11.
49. TAKAHASHI T, YAMAGUCHI T, KITARURA K şi colab. Clinical applica-
tion of monoclonal antibody-drug conjugates for immunofargeting chemotherapy
of colorectal carcinoma, Cancer, 1988, 61, 881-888.
50. TANNOCK IF - Immunotherapy and the potential applications of monodon,al
antibodies, în The basic. science of oncology, Tannock IF, Hill RP (rec!.), p. 326-
336, Pergamon Press, New York, 1987.
51. DIMAGTGIO JJ, SCHEINBERG DA, HOUGHTON AN - Monoclonal antibodies
therapy of cancer, în Cancer chernotherapy and biological response modifiers,
Pinedo HM, Longo DL, Chabner BA (red.), annual XI, p. 177-203, Elseviu,
Amsterdam; 1990.
52. MACH JP, BUCHEGGER F, P:l?,LEGRIN A şi colab. - Progress in radiolabeled
mt;moclonal antibodies for cancer diagnosis and potential for therapy, in Accom-
phshments in cancer research (1989), p. 222-256, JB Lippincott Comp., Phila-
delphia, 1990.
324
53. ROSENBERG SA, LOTZE MT, MUUL LM, LEITMAN S - Observatipns on the
systemic aclministration of autologous lymphokine-activated killer .cells and
combinant-Interleukin 2 to patients with metastatic cancer, New Engl. J.
1985, 313, 1 :185-1 492.
54. ROSENRERG SA - r,_'he development of new immunotherapies for the treat-
ment of cancer using interleukin-2, Ann. Surg„ 1988, 208, 121-135.
55. MARGOLIN KA, FIAYNER AA, HAWKINS MJ şi colab. - Interleukin-2 and
lymphokine activatecl killer cell therapy of solid tumors: an;1lysis of
and management guidelines, J. Clin. Oncol., 1989, 7, 486-498.
56. RODOLFO M, SALVI C, BASSI C, PARMIANI G AdoptiYe immunotherapy
of rnouoe colon carcinoma \\.lth recombin.c1nt interleukin-2 alone or combined
with lymphokine-activated killer cells or tumor~immune lymphocytes, Cancer
Immunol. Immunother., 1990, 31, 28-36.
57. RADRIZZANI M, QUAIA M, BENEDETTI B şi colab. - Cancer patients lym-
phocytes contain CD3, CD4+cells that proliferate in response to autologous tu-
mor cells in the presence of exogenous low dose interleukin 2 and autologous
accessory cells, Cancer Immunol. Immunother„ 1989, 30, 233-238.
58. PARMIANI G An explanation of the variable clinical response to inţerleu-
kin 2 and LAK cells, Immunol. Today, 1990, 11, 113-115.
59. GREENBERG PD, KLARNET JP, KERN DE, CHEEVER MA - Therapy of
disseminated tumors by adoptive transfer of specifically immune T cells, Prog.
Exp. Tmnor Res., 1988, 32, 104-127.
60. YAGITA M, GRIMM EA - Current understancling of the lymphoki11e-activa'=
ted killer cell phenomenon, Prog. Exp. Tumor Res., 1988, 32, 213-226.
61. URBA W J, LONGO DL - Adoptive cellular therapy, în Cancer chemotherapy
and biological response modifiers, vol. XI, p. 265-280, Elsevier, Amsterdam,
1990.
62. MESSERSCHMIDT GL, HENRY DH, SNYDER H\V şi colab. - Protein A irnmu-
notherapy in the treatment of cancer: an update, Semin. 1989, 26,
19-24.
Atît timp cît o boală nu are un tratament suficient de eficace, .vor
exista si tratamente fără fundamentare stiintifică alternative sau fără o
dovadă· reală a eficacităţii lor, precum şi· spe~ialişti, ,;vraci" sau vindecă­
tori care să le promoveze. Cancerul din păcate este unul din cele mai
bune exemple şi se apreciază că pînă la cca 500;0 din bolnavi în
evoluţiei bolii recurg la un astfel de tratament neconvenţional (1). In ge-
neral, aceste tratamente reflectă un context s0ciaJ specific, cu anumite
valori culturale, credinţe şi tendinţe ale societăţii, precum şi poziţia pu-
blicului faţă de profesiunea medica'lă şi sistemul de asistenţă socială (2).
Tratamentele fără fundamentare ştiinţifică în cancer pot fi grupate
în 3 categorii: droguri, regimuri alimentare şi metode psihospirituale.
Drogurile folosite în tratamentele. neconvenţionale ale cancerului au
fost şi sunt din cele mai diverse. In Statele Unite a făcut mare vîlvă pro-
dusul Laetrile, aşa cum în ţara noastră au cunoscut pe rînd popularitatea
şi apoi căderea în uitare serul Ranetescu, prafurile Dănilă şi Leontopol,
poţiunile Voinea etc. Alte tratamente recomandă doze mari de vitamine,
 în special C şi tratamente imunostimulatorii cu diverse st1bstanţe sau
exttase de, organe.
alimentare recomandate sunt foarte variate, ju.c:tificarea
lor fiind îns[1 una singur;;1: cancerul este rezultatul unui mod impropriu
dP viaţă şi de alimenta-ţie car~ trebuie corectat. Organismul trebuie elibe-
rat de toxine şi pentru aceasta se recomand~t re?imuri extrem de severe,
predominant sau exdusiv lichidiene sau vegetariene.
Metodele psiho-spirituale sunt ju·~.tificate prin implicarea stării psi-
hice a bolnavului in producerea eancerului. Bolnavul este încurajat să se
roage sau diverse persoane înzestrate cu puteri supranaturale fac slujbe
sau incantaţii pentru el.
De multe ori aceste tratamente sunt asociate, credulitatea bolnavi-
lor şi imaginaţia vindecătorilor fiind practic fără limLt~l.
C:iteva caracteristici sunt comune tuturor acestor tratamente, şi
anume: promisiunea unui rezultat favorabil sau .cel puţin la fel de bun ca
şi tratamentele clasice dar lipsit de reacţii secundare, argumentar('a lor
pseudoştiinţifică şi profitul (3).
Vracii şi vindecătorii îşi prezintă tratamentele ca fiind naturale şi
lipsite de spre deosebire cl:::i arsurile, mutilările sau otrD.virile
produse de iradiere, chirurgie şi respectiv chirnioterapie. După ei, rezul-
tatele ar fi identice sau chiar mai bune decit cele ale tr2tamentelor
claske.
Tratamentele sunt descrise într-un limbaj îndrcat cu mulţi termeni
stiintifici, dar într-o manieră simpUst!t, caro afirm<~ caracterul tmitar al
;anc~rului ·ca produs de o singură cauză şi, deci, acelaşi tratament poate
vindeca toate ,cazurile. Totodată, tratamentele respective ar reprezenta
un important progres în medicină dar, evident, vinclecc'l.torul nu este în-
teles sau, mai rău, este bokotat ele corpul rnedic:.11. Argumente1e în fa-
~oarea tratamentului neconvenţional sunt anecdotice şi se bazează pe
mărturia bolnavilor vindecaţi sau a unor persoane mai mult sau mai
puţin apropiate.
Profitul este o motivatie extrem de importantă, chia.r dacă nu în-
totdeauna direct recunoscută.. Taxa es,te lăsată la discreţia solicitantului
şi este necesară pentru continuarea cercetărilor şi, bineînţeles, acoperi-
rea costului medicamentului. însil. poate fi enorm şi în
Statele Unite se apreciază că pentru' aceste tratamente se cheltuieşte
am:rn1 pîn::t la 1 miliard dolari, în timp ce Institutului Naţional de
Cancer este sub această cifră (4).
Tratamentele neortodoxe implică nu numai riscul real al întîrzierii
tratament care poate fi eficace, situai;ie cu care suntem confruntaţi
frecvent, dar şi riscul lor, care uneori poate fi apreciabil.
Succesul acestor tratamente este explicat prin natura bolii, psiho-
fodorii accesibilitatea Ja tratamentele conven-
şi neconvenţionale şi prin relaţia medic-bolnav.
Diagnosticul de canceir comportă o imagine foarte sumbră a unei boli
care evoluează cu o marcată degradare fizicl:i şi suferinţe intense şi de
durată, care afectează nu numai bolnavul dar şi familia şi pe cei apro-
de ditre şi chfor de către corpul medical a pro-
3.26
gres:elor f~kute în diagnostic şi tratament favorizează proliferarea
cătorilor care ştiu să-şi susţin<:'l indicaţiile şi valoarea „ştiinţific~" a re-
comc:md<:lrilor lor prin diverse exemple individua'le, care prin L:.1pt1 ll c;~
sunt „concrete sunt mai credibile decît argumentările cu adev[irat ştii::i­
1
'
ti.ficc, dar mai puţin accesibile celor fără un minim nivel de cultură. In
general, avem tendinţa de a da mai multă greutate observaţiilor noastre
decît a ai·-ializa lucid date concrete, mai ales cînd informaţia este
mentr:i·2 :3c.m pregătirea necesară, sau dorinţa de a o înţelege.
Personalitatea şi psihologia bolnavului intervin în acceptarea trata-
mentelor neconven~ionale clin ignoranţă. sau panică. La persoanele edu~
catc, obişnuite să decid;} singure asupra conduitei lor, se întîmplă destul
de frecvent să se recurgă la tratamentele neconvenţionale dacEi acestea
sunt prezentate ca ofer1ncl ~anse mai mari şi cu mai secun-
dare, mai ales dacă lipseşte o informaţie pertinentă.
Mediul social prin familie, prieteni sau experienţe anterioare
favoriza sau nu aceas,tă alegere la bolnavii care in momentul
eului se găsesc într-o stare psihică precară.
Lipsa de accesibilitate fa tratamentele ştiinţifice es,te o altc1 muză care
favoriza orientarea spre vindecători şi care, din. a fost o
situaţie frecventă în ultimii ani.
Elementul poate cel mai important este relaţia pe care bolnavul o
are cu medicul curant. Bolnavii care recurg la tra.tamentc neortodoxe
apredazci în mod cu totul negativ re'laţia lor cu medicii, spre deosebire
de cei care se supun metodelor clasice (6). În general, promotorii met?-
delor neconventionale au mai multc'1 răbdare în a discuta cu bolnavul, m
a-J ascult,:ct si a~i da sfaturi. Atitudinea dominatoare şi disitantă, care nu
ad~ite într~b;:'lrile sau replica bolnavului, ca şi comportamentul pater-
nalist pot pune bolnavul într-o situaţie jenantă, pe care mulţi nu o
accepta. Relaţia cu bolnavul este foarte importantă şi de calitatea ei
pinde felul în care acesta se va lăsa condus în cursul evoluţiei bolii. Bol-
nu.vul trebuie implicat în luarea deciziei terapeutice atit cit doreşte şi cit
poate înţelege. În mod spedal bolnavul trebuie informat asupra efecte-
lor secundare ale tratamentului dar şi asupra beneficiilor pe care acesta
i le aduce. Aceleaşi informaţii trebuie oferite bolnavului şi în fazele ter-
minale cu detalii asupra tratamentelor paliative şi mai ales asupra po-
sibHitc1tii de control a durerii, asigurînd bolnavul c.:.'l nu \ra fi abandonat.
Medi-cul nu trebuie să ignore tratamentele neconvenţionale sau re-
fuze discutarea lor. Din contră, trebuie e;x:plicat ce se poate obţine de la
ele, care este partea lor ştiinţifică reală şi ce se poate pierde prin refuzu]
unui tratament cu valoare cunoscută. Dacă totuşi bolnavul doreşte ~;:} facă
alt tratament, medicul este bine să fie tolerant şi sf1 nu-i refuze
nul cind ,a.cesta, mai devreme sau mai tîrziu, i-l va solicita.
Problema tratamentelor neconvenţionale în cancer rămîne deschisă
şi proliferarea lor trebuie să atragă atenţia şi asupra
bolnav. l\!Iai mult timp, mai multă empatie şi chiar ~~,~. . ,.,~.;-;,,._
nav pot contracara celelalte cauze psihologice sau sociale şi
navului care se află în faţa unei situaţii existenţiale limită
ral şi căldura pentru o calitate acceptabilă a vieţii pe care o
trăH:.
327

in afara metodelor clasice de tratament - chirurgie) radioterapie,
chimioterapie, hormonoterapie şi mai r::cent imuno~er~pie - , Aexis~ă
perspectiva unor noi modalirtăţi terapeut1~e, unele deJa i:i-trod~1seA m. cl~­
nică dar care din cauza problemelor tehnice sau economice, ramm llm1-
această secvenţă, precum şi mtr-rn1 nmnc1r redus de
tarea inducerii fenomenului de termotoleranţa.
Indicaţiile actu.ftle ale::;. hip~~·termiei în asociere.cu r~dioterapi~ ,şunt
tumorile superficiale, mai ales după fradieri anterioare· care limitează ,'doza
de radiaţii şi mai puţin tumorile profunde. Pfoblemele încă nerE;zoivate
sunt dificultatea inducerii .. unor valori termice suficient ridicate si
omogene în profunzime, precum şi termodozimetria (8) 9). ~'
1
·· · · ,.

tate la dteva' centre iar altele încă într-un stadiu experimental. Prezen-
tăm· succint dteva dintre aceste metode şi principalele lor caracteristici:
Cresterea temperaturii peste o anumită valoare şi du-
rată poate induce leziuni celulare letale. Daitorită mediu~ui ac~d. şi parti-
'cularitătilor de vascularizaţie, celulele tmnorale sunt mm sens1b1le la ac-
ţh1nea ~ăldurii decît cele normale şi prezintă 'leziuni care pot fi exploa-
tate terapeutic. . _ . •
Ridicarea temperaturii la 42-4~1 (p13ntru 10-60 mmute) produce
0
leziuni letale celulare printr-un mecanism încă incomplet elucidat) ·dar
· Radioterapia intraoperatqri~ e,ste o. ~e~
to dă de iradiere directă .q leziunilor tumor'ale şi a zonelor posibile de ex;
tindere în momentul intervenţiei chirurgi.cale. Bolnavul, S\1h anestEţzie,
est,e transportat din sala de operaţie, CU plaga deschisă, În Sclla de radio.,.
ter.apie pentru iradiere, după care se revine jn chirurgie şi :S~ .tern;iină
intervenţia. Metoda a fost iniţiată în Japonia pentru cancerele , d~!fes­
tive, după care s-a extins şi la a1te localizări. Rezultatele obţinute de pu-
ţinele .1centre specializate sunt controversate dar, totuşi,. cu '.111·Ulţi susţin~,­
tori şi metoda are perspective să se extindă, cu construirea unor . ., ~„,~„ 0
, ...

care i 111teresează predominant membrana celulară şi nucleul. Denatura- special amenajate în care de iradiere este .adiacentă sălilqr
r,ea .proteică prin că•ldură declanşează o adevărată cascadă de fe.nomene operaţie.
biochimice mediate în parte şi de ionii de ca1ciu care pot favoriza pro-
1
Iradierea se face cu e'lectroni în doză unică mare, de ordinul 20-
ducerea fenomenului de termoto'leranţă sau de moarte celulară (7).,. 40 Gy, care nu este lipsită de riscul unor accident'=, în special
Elementul esential care condiţionează efectul hipertermiei în clinică in afara problemelor tehnice, un impediment major· îl reprezintă,
este, vascularfaatia l;cală. Vase1e .tumorale cu structură rudimentar{1 sunt că, în ciuda ameliorării controlului laca1l, supravieţuirea nu esrt:e influen-
incapabile să răspundă la excitantul termic prii:_ vasodilata~e, ca ţesu­ ţată semnificativ, datorită metastazelor la (10, 1n.
tud}e normalt:. Diferenta de răspuns vascular faţa de ţesuturile normale
cu transfer linia:r de Radiaţiile corpusculare
cr'eează gradientul termic, care face posibilă aplicarea terapeutică a hiper-
cu putere mare de ionizare o seriP de avantaje faţă de
termiei.· · . .
.. Terµp~ratura terapeutică optimă este de cca 41,5°C pentru cca 30 ,mi- cum sunt eficacitatea biologică independentcl de
locală de oxigen, şi diminuarea de reparare a leziunilor
nute. 'Metodele· actuale de hipertermie se bazează p2 folosirea ultrasup'2-
tel6r snu a .radiatiilor electromagnetice, care pot realiza o încălzire lo~ală, iradiere. Aceste principale au determin at introducerea
1

regiona'lă sm1 ·co~porală. Hipertermia locală poafe ~i obţinut~ cu ,tehnici

V
în radioterapie, mai ales a protonilor şi ionilor de heliu.
neinvaz.ivP sau invazive. Ultrasunetele cu o frecvenţa intre 0,5 ş1 10 1\ff~_z au Cele mai multe studii clinice realizate pînă acum sunt făcute cu neu-
o ,pt1t,ere de pătrur;i.dere de, 10 pînă la 0,5 cm. I(ez~vantajul. lor este ca nu troni, care şi-au dovedit ef1cadta1tea în tumorile glande'lor salivare ale
pot, ~trăbate prin cav;ităţ~ aer~ene şi ~.unt puter~1c c. a1?sorb1te de. structu- prosta:tei' şi mai puţin în sarco.amele osoase şi de părţi moi sau
rile osoase ceea ce le face 1mpropr11 pentru mcalzirea tumonlor JJrO- ORL (12). Protonii, mezonii, ionii de heliu :şi argon necesită o aparatură
fun'd~. Mk roundele de 60-2 450 MHz pătrund de la 15 la 1,5. cm" ,dar
1
mai compliiCată. şi bineîn ~eles mai scumpă, astfel că se
1
în puţine
cr~şt~;rea ·temperaturii este difuză şi se produce o~ încă~zire exc:s.iv~ a centre din lume si mai mult experimental. Indicatiile de electie sunt tu-
tesLitului. adipos .subcutanat .(8, 9). O alta .problema a h1perterm1e1, este morHe mid, s:Hu~te în vednfrtatea unor sfructuri 'sensibile, c~ de exem+
te'r~n1.ometdz,c;irea .în· profunzimea volumului încălzit. O soluţie la aceste plu :tumori hipofizare, meningioame, melanoame a'le tractului
probleme 6 rept'<::zintă hipertermia intersfrţiaL3., care f_oloseşte o tehnică uveal etc. (13).
asemănătoare cefor din brachiterapie, prin care CU a]Utorul cateterelor celulelor tumorale de a
seintroduc antene ce pot fi foloS'ite ca emiţători de microunde san, în luminii
cazul· inaterialelor feromagnetice, pot fi încălzite din exterior sub acţiunea oxidativi stă la baza noi
unor cîmpuri magnetlce (9). . . . , tratament ,a cancerului,· fotodinamică. Agentul sensibilizator este
Hipertermia regională şi corporală sunt reah~ate prm .sisteme extra- o hematoporfirină care, stimulare cu un fascicul devenind
corpomlie de perfuzii, cll încălzirea sînge'lui şi m.~1 puţm prm alte metode instabHă, îşi transferă energia molecu'lelor de oxigen din
(imersie în apă caldă, ceară, expunere la infraroşu etc.). devin exdtate. Eliberarea oxigenului reactiv produce· o
, : Hipertermia singură are eficacitate limitată, dar rezultatele devin net celulare, în special la nivelul membranei plasmatke, dar
superioare prin asocierea cu iradierea sau chimioterapia. Hipertermia di- mitocondriilor, lizozomilor, aparatului Golgi şi reticulului
minuează ..capacitatea de reparare a leziunilor după iradiere sau chimio- Indicaţiile metodei·
terapie ·şi rezultatele experimentale recomandă administrarea lor în
~~E~X:ficiale şi de ca-

228
 viL:'.itii bucale, cancere vezicale, esofagiene, gastrice, intestinale, endo- consu-
bron:şice (limitate la mucoasă). clor-
Din cauza complexităţii aparaturii (laser, fibroscopie optică, electro-
mcă) şi a indicaţiilor relativ ·limitate, terapia fotodinamică rămîne apana-
jul doar a unor servicii înalt specializate (14).
Modificatori chimici ai i·adioterapiei şi chimioterapiei. Eficacitatea
metodelor actuale de radioterapie şi chimioterapie este limitată, dato-
riită exiistenţei hipoxiei, a capacităţii celulelor ·tumorale de a-şi repara
leziunile produse sau de efeotele toxice asupra ţesuturilor normale. Mo-
dificaitorii chimici ai radioterapiei şi chimioterapiei sunt agenţi care in-
teracţioneazc"l cu iradierea sau citostaticele şi, fără a fi prin ei înşişi cito-
toxici, pot accentua sau diminua efectele unui anumit tratament. Prin-
cipalii modificatori care fac obiectul unor studii experimentale şi clinice
cu posibile aplicări în vHtor sunt (15):
a) Agenţi radiosensibilizatori ai celulelor hipoxice: cel mai utilizat
agent radiosensibilizator pentru celulele hipoxfoe este misonidazolul
(MISO). Studiile clinice au dat r~zulitate mediocre, dozele de MISO fiind
limitate de neurotoxicitatea lor. In prezent se studiază produşii SR 2508
şi R0-03-8799, dar rezultatele încă nu sunt convingMoare.
h) bioreductive citotoxice pentru celulele hipoxice: MISO şi
agenţii aJ:chilani,i bioreductivi quinonici (reprezentant natural - mito-
midna C) au proprietatea de a leza selectiv celulele hipoxice. Rezultatele,
d-e asemenea, nu sunt concludente şi în ultimul timp se încearcă poten-
ţarea :efectului lor prin inducerea medicamentoasă a hipoxiei tumorale
(15). Sub acţluneu hidral,azinei, noradrenalinei sau 5-bidroxiitriptaminei se
produce o scc}dere mareatc'i a debitului sanguin tumoral, fără o modificare
concomitentc'i a circulaţiei în ţesuturile normale, ceea ce, cel puţin teo-
reUc, of.er{t premisele creşterii eficacităţii acestor compuşi; cercetările
sum în curs şi nu au depăşit stadiul experimental.
c) tiolici: depleţia conţinutului celular ele glutation redus
(GSH) sub acţiunea cl1aminei, clietilmaleatului (DEM) sau butionin-SR-
sulfoximinului (BSO) are ca rezultat o creştere a radiosensibilităţii celu-
lare, dar încă fără apHcaţii clinice.
pirimidinici: brornodeoxiuridina (BrdUrd) şi
iododeoxiuridina (IdUrd) sunt cunoscuţi de mult pentru acţiunea lor :ra-
diosensibH:izatoare dar, deşi au fost utilizaţi în mai multe trialuri clinice,
rezultatele nu sînt concludente.
e) Inhibitori ai reparării leziunilor potenţial letale: studiile experi-
rnentale au relevat că tumorile radiorezistente ca melanomul, osteosar-
comul ~i glioblastomul, au o rnpacitate foarte mare de reparare
rea factorilor de ere-
a leziunilor ,c.;ubletale, spre cleoc.;ebirc de ţesuturile radiosensibile.
Actinomicina D, analogii nucleozidi:ci purinid, lonidamida, acydovirul, , . Indioaţiile de elecţie ale grefelor medulare sunt tumorile
rnetilxanbina, cofeina etc. sunt agenţi capabili să inhibe aceste mecanisme s1bde pentru care e:xistă efectul dar care
reparatorii, dar cercetările sunt încă în faz~"i experirnentaJR. cate cu dozele uzuale de citostatice, iar 0 a doua
f) oxigenării tumorale: importanţa gradului de anemie în cazul autogrefe'lor este lipsa de ~i,,~,_"--'--''-'-'L
determinarea răspunsului la iradiere este bine ct1noscutc1 şi confirmată In tumorile solide, de
dt> rezultatele favorabile obţinute după corectarea valorilor de hemoglo- tratamentul de inductie la
bin<:1 sau prin radioterapie cu oxigenare hiperbară. În prezent se studiază ~:;au în momentul apa~·ii;iei
rolul posibil al perfluorochemicalelor, în special fluosol DA. Administra- terapeutică cancerele testiculare
rea fluosolului în asociere cu radioterapia hiperbară a permis -elim1narea care neuroblastomul r•c:i,•C''Y'\'""'r-1"

331

'1artin limfoamelor si leucemiilor. Da-
cÎasice, grefele se' fac în momentul
1. şi non-Hodgkin, 'leucemiile acute
•loidă cronică (19, 20).
·ea eficacităţii programelor de
"'Urare a măduvei şi diminua-
qcţiilor imune grefă-contra­
iitiile tehnice de recoltare
'~ile şi implicit costul în-
~ră a transplantelor me-
'e hematopoietică, prin
. 1t factor care va trebui
organizării unor astfel de
..,e cele mai incitante ale acestui
cculară a cancerului, domeniu care
..:zence fiction decît realitate şi care este
~lat de cercetători în întreaga lume.
Jr moleculare ale oncogenezei of eră o cale
„i·e ar putea fi adaptat particularităţilor bolna-
Jlogie celu1ară permit un diagnostic oncologic de
·" în ce priveşte 1tipul histolog.ic, cît şi agresivitatea lui
.immite tehnici, cum este reacţia în lanţ a pdlimerazei
. iain reaction), a crescut acurateţea diagnosticului bolii rezi-
.id posibilă identificarea celulelor tumorale în raport de 1 : 106
cele normale, valoarea pentru metodele obişnuite actuale fiind
. 103 .
Identificarea antioncogenelor sau a factorilor de <Creş 1tere şi recepto-
rilor permite suplinirea proteinelor lipsă sau blocarea semnalelor pentru
proliferarea şi diferenţţerea celulară, realizînd o adevărată reprogramare
genetică a celulei.. Au devenit, de asemenea, posibile înlocuirile genelor
deregla:te prin sistemele de trnnsfer ale genelor virale şi plasmidefor sau
inhibiţia expresiei unor gene prin blocarea sintezei proteice cu ajutorul
ARN antisens (21).
Desigur, există încă multe probleme care se cer rezolvate înainte ca
aceste progrese să devină accesibile, de rutină, dar important este faptul
că sunt dej:a noţiuni concrete graţie minţii omeneşti şi acesta este un
mesaj mai mult decît opUmist pentru vHtorul oncolo,giei şi al ctmoHşte­
rii. umane în general.
BIBLIOGRAFIE
CASSILETH BR, LUSK EJ, STROUSE BA, BODENHETME.R BJ - Contem-
porary unorthodox treatments in cancer medecine: a study of patients, treat-
rnents Rnd practitioners, Ann. Int. Med., 1984, 101, 105-112.
2. CASSILETH BH - The social implications of questionable c1rncer therapies,
Cancer, 1989, 63, 1 247-1 250.
3 .. DANIELSON KJ, STEWART DE, LIPPERT GP Unconventional cancer. re-
medies, Can. Med. Asisoc. J., 1988, 138, 1 005-1 011..
4. GOLDMAN B - A cure for cancer quackery neecled, Can. Med. Assoc. J~,.
1987, 136, 1 295-1 296.
332
BEAU.FORT F, DROFENIK M, PLEYER K - Beurteilung von Medikamenten
mit fraglicher Wirksamkeit und sogenanten Naturheilmitteln in cler Onkologio
durch den Patienten, Wiener med. Wochenschr., 1988, 4, 85-91.
6. CASSILETH BR - Unorthodox cancer medecine, Cancer Invest., 1986, 4,
591-598.
7. HILL RP, HUNT JW - Hypertermia, în Thle basic science of oncology, Tan-
nock IF, Hill RP (red.), p. 337-357, Pergamon Press, New York, 1987.
8. CHBBS F. şi colab. - Externally induced hypertermia, în Innovations in ra-
diation oncology, Withers HR, Peters LJ (red.), p. 291-302, Spr-inger Verlag,
Berlin, 1988.
9. OLESON JR - Interstitial hyperthermia, în Innovations in radiation onco-
logy, Withers HR, Peters LJ (red.), p. 303-312, Springer Verlag, Berlin, 1988.
10. TEPPER JE - Intraoperative radiation therapy for pancreatic carcinoma, în
Accomplishments in cancer research, p. 249-258, JB Lippincott Comp„ Phila-
delphia, 1985 .
11. MAC DONALD JS, STEELE G. GUNDERSON LL - Cancer of the stomc1ch, în
. Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, Hellman S, Rosen-
berg SA (red.), ed. a III-a, p. 765-799, JB Lippincott Comp., Philadelphia, 1989.
12. :MAOR MH - Fast neutron therapy: probleme; and promise, în Innovations in
. radiation oncology, Withers HR, Peters LJ (red.), p. 279--290, Springer Verlag,
Berlin, 1988 .
13. GRIFFIN TW - Partide beam radiation therapy, în Cancer: Principles and
'practice of oncology, De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (red.), ed. a III-a,
p. 2 Mil-2 4 7-! JB Lippincott Comp., PhHadelphia, 1989.
14. RUSSO A, MITCHELL JB, PASS HI, GLATSTEIN EJ - Photodynamic the-
rapy, în Cancer: Principles and practice in oncology; De Vita \IT, Hellman S.,
Rosenberg SA (red.), ed. a III-a, p. 2 449-2 461, JB Lippincott Comp., Phi-
ladelphia, 1989.
15. BRO\VN JM, HALL EJ, I-IIRST DG şi colab. - Chemical modifieation of ra-
diation and chemotherapy, Am. J. Clin. Oncol., 1988, 11, 2B8-303 .
16. COLEMAN CN - Hypoxia in tumors: a paradigma for the approach in bio-
chemical and physiologic heterogenity, J. Natl. Cancer Inst., 1988, 80, 310-317.
17. ·PHILLIPS GL - Autorlogous bone marrow transplantation, Oncol. Update,
1990, 7, 1-11 .
18. NEMUNAITIS J, SINGER JW, BUCKNER CD şi colab. - Use of recombi-
nant human granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor in autologous
marrow transplantation for lymphoid malignancies, Blood, 1988, 72, 834-836.
19. CHESON BD, LACERNA L, LEYLAND-JONES B. şi colab. Autologous bone
marrow transplantation: cmTent status ancl future directions, Am. Int. Med.,
1989, 110, 51-63.
20. GORIN NC, AEGERTER P, AUVERT B şi colab. - Autologous bone matrow
tmnsplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: an European
survey of the role of marrow ;purging, Bl@od, 1990, 75, 1606-1614.
ARMITAGE JD - Bone marrow transplantation in the treatment of patients
with. lymphoma, Blood, 1989, 73, 1 749-1 758.
22. DEISSEROTH AB - Molecular and genetic approaches to cancer diagnosis
and treatment, în Cancer: Principles and . practice of oncology, De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA, (red.), ed. a III-a, p. 2 413-2 426, JB Lippincott
Comp., PhilRdelphia, 1989.

Indicatiile cele mai frecvente aparţin limfoamelor şi leucemiilor. Da-
torl1tă rezuit.atelor bune cu metodele dasice, grefele se fac în momentul
primei reşute pentru limfomul Hodgkin şi non-Hodgkin, leucemiile acute
mîeloide sau limfoblastke şi anemia mieloidă cronică (19, 20).
Aspecte încă în studiu sunt creşterea eflcacităţ!i pr~gr~m~l~r de
conditionare a receptorului metodele de epurare a maduve1 ş1 d1mmua-
rea riscului infecţiilor opo~turrisUce şi a reacţiitlor imune grefă-contra­
gazdă. A ceste aspecte, la care se adaugă condiţiile tehnice de recoltare
1 9. OLESON JR -
si conservare a măduvei, asigurarea spaţiilor sterile şi implicit costul în-
tregului tratament, limitează încă răspîndirea largă a transpla:i-1 t~l~r m~­
dulare. Introducerea în dinică a factorilor de creştere hematopo1ehca, prm
posibilităţile 1argi pe care le deschide, este un alt factor care va trebui
luat în considerare cînd se va pune problema organizării unor astfel de
servicii.
Terapia genetică. Perspectivele poate cele mai incitante ale acestui
sfîrsit de secol le ridică terapia moleculară a cancerului, domeniu care
pentru moment aduce mai mult a science fict~on ?~cîtA realitate şi care este
accesibil unui număr foarte limitat de cercetaton m mtreaga lume.
Descifrarea mecanismelor moleculare ale oncogenezei oferă o cale
ratională de tratament ,care ar putea fi adaptat particularităţilor bolna-
vt{lui. Tehnidle de biologie celu1ară permit un diagnostic oncologic de
mare ·rafinament atît în ce priveşte rtipul histolog.ic, cît şi agresivitatea lui
bio100ică. Prin anumite tehnici, cum este reacţia în lanţ a pdlimerazei
(pol'y~nernse chain reaction), a crescut acurateţea diagnosticului bol'ii rezi-
duale, făc.înd posibilă identificarea celulelor tumorale în raport de 1 : 106
faţă de cele normale, valoarea pentru metodele obişnuite actuale fiind
1 : 103 .
Identificarea antioncogenelor sau a factorilor de ·creş,tere şi recepto-
rilor permite suplinirea proteinelor lipsă sau blocarea semnalelor pentru
proliferarea şi diferenţţerea celulară, realizînd o ~d;vă:ată r:~rogramare
genetică a celulei, Au devenit, de asemenea, pos1b1le mlocmnle genelor
dereglate prin sistemele de triansfer a1e genelor virale şi plasmidelor sau
inhibiţia expresiei unor gene prin blocarea sinteze'i proteice cu ajutorul
ARN antisens (21).
'Desigur, există încă multe prableme care se cer rezolvate înainte ca
aceste progrese să devină accesibile, de rutină, dar important este faptul
că sunt deja noţiuni concrete graţie minţii omeneşti şi acesta este un
rnesaj mai mult decît optimist pentru viiitarul oncologiei şi al cunoaşte­
rii umane în general.
BIHLIOGHA.FIE
CASSILETH BR, L USK EJ, STROUSE BA. BODENHETMER BJ - Contem-
porary unorthoclox treatments in cancer medecine: a study of· patients, treat-
n'lents and practitioners, Ann. Int. Med„ 1984, 101, 105-112.
2. CASSILETH BR - The social implications of questionRble clilncer therapîes,
Cancer, 1989, 63, 1 247-1 250.
3. DANIELSON KJ, STEWART DE1 LIPPERT GP - Unconventional cancer. re-
medies, Can. Med. Asisoc. J., 1988, 138, 1 005-1 011.
4. GOLDMAN B A cure for cancer needed, Ccm. Med. Assoc. J ..•
1987, 136, 1295-1 296.
5. BEAUFORT F, DROFENIK M, PLEYER K - Beurteilung von Meclikamenten
mit fraglicher Wîrksamk:eit und sogenanten Naturheilmitteln in cler Onkologio
durch den Patienten, Wîener med. Wochenschr., 1988, 4, 85-91.
6. CASSILETH BR - Unorthodox cancer medecine, Cancer Invest., 1986, 4,
591-598.
7. HILL RP, HUNT JW - Hypertermia, în Tine basic science of oncologv Tan-
nock IF, Hill RP (red.), p. 337-357, Pergamon Press, New York, 1987. "'
8. GIBBS F. şi colab. - Externally induced hypertermia, în Innovations în ra-
diation oncology, Withers RR, Peters LJ (red.), p. 291-302, Springer Verlag,
Berlin, 1988.
Interstitial hyperthermia, în Innovations in radîation onco-
logy, Withers HR, Peters LJ (red.), p. 303-312, Springer Ver1ag, Berlin, 1988.
10. TEPPER JE Intraoperative radiation therapy for pancreatic carcinoma, in
Accomplish.ments in cancer research, p. 249-258, JB Lippîncott Comp., Phila-
delphia, 1985.
11. MAC DONALD JS, STEELE G. GUNDERSON LL - Cancer of the stomach, în
Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, He1lmrm S, Rosen-
berg SA (red.), ed. a III-a, p. 765-799, JB Lîppincott Comp., Philaclelphia, 1989.
12. :MAOH MH - Fast neutron therapy: probltemc; and promise, în Innovations in
. radiation oncology, Wîthers HR, Peters LJ (red.), p. 279-290, Springer Verlag,
Berlin, 1988.
13. GHIFFIN TW - Partide beam radiation therapy, în Cancer: Principles and
practice of oncology, De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (red.), ed. a III-a,
p. 2 4f51-2 474 .TB Lippincott Comp., PhUadelphia, 1989.
14. RUSSO A, MITCHELL JB, PASS HI, GLATSTEIN EJ - Photodynamic the-
rci.py, în Cancer: Principles and practice in oncology; De Vita \fT, Hellman S.,
Rosenberg SA (red.), ed. a III-a, p. 2 449-2 461, JB Lippincott Comp., Phi-
ladelphia, 1989.
15. BROWN JM, HALL EJ, HIRST DG şi colab. - Chemical modifieation of ra-
dintion and chemotherapy, Am. J. Clin. Oncol., 1988, 11, 2H8-303.
16. COLEMAN CN - Hypoxia în tumors: a paradigma for the approach in bio-
chemical and physiologic heterogenity, J. Natl. Cancer Tnst„ 1988, 80, 310-317.
17. PHILLTPS GL - Auto]ogous bone marrow transplantation, Oncol. Update,
1990, 7, 1-11. '
18. NEMUNAITIS J, SINGER JW, BUCKNER CD şi colab. - Use of recombi-
nant human granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor in autologous
marrow transplantation for lymphoid malignancies, Blood, 1988, 72, 834-836.
19. CHESON BD, LACERNA L, LEYLAND-JONES B. şi colab. - Autologous bone
marrow transplantation: current status and future clirections, Am. Int. Med.,
1989, 110, 51-63.
20. GORIN NC, AEGERTER P, AUVERT B şi colab. - Autologous bone rnanow
fransplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: an European
survey of the role of marrow ipurging, Bl@od, 1990, 75, 1606-1614.
ARMITAGE JD - Bone marrow transplantation in the treatrnent of patients
witk lymphoma, Blood, 1989, 7;3, 1 749-1 758.
22. DEISSEROTH AB - Molecular and genetic approaches to cancer dîagnosis
and treatment, în Cancer: Principles ancl . practice of oncology, De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA, (red.), ed. a III-a, p. 2 413-2 426, JB Lippincott
Comp., Philaclelphia, 1989.

Tratamentul optim în oncologie este multidisciplinar cu 1
iJarea raţională şi echilibrată a diferiitelor metode existente~ în
de stadiul bolii şi paTticularităţile istoriei naturale a localizării
tive. În cursul anilor, concepţiile terapeutice au evoluat sub
1 care să ofere şanse maxime de vindecare sau, dacă aceasta nu este po-
cresterii eficacitătii diverselor triatamente ,si acumulării de noi
asuiJra biologiei ~ancerului, care au o.ferit 'premise'le teorntice peniţru
explicarea eşecurilor specifice chirurgiei, radiote.r.apiei sau chimiotera-
piei, oferind în acelaşi timp soluţiile logice pentru evH:Jarea lor.
Chirurgia, prima metodă terapeutică apărută in ordine cronalogkă~
a fost mult timp şi singurul tratament care vindeca bolnavii
cancer, dar rez.ultatele ei nu depăşesc 30 % supravieţuiri la 5 ani,
se iau în considerare toţi bolnavii operaţi. Eşecurrle chirurgiei sunt con-
~ecinţa recidivelor locale şi regionale iar, la cazurile cu control
metastazele pot fi răspunzătoare de un mare număr de decese.
Radioterapia singură, de asemenea nu depăşeşte cifra de 300/0 su-
1 diţionate de volumul tumoral, care reprezintă principalul factor de prog-
pravieituiri globale la 5 ani, eşecurile ei fiinid asemănătoare cu ceJe
chirurgicale. EşecurHe radiotempiei sunt direct influenţate de volumul
tumoral şi sunt cu a:tît mai frecvente cu cît acema este mai importanrt ..
Asocierea chirurgiei. cu radioterap1a a ameliorat considerabil controlul
local, dar efectul :asupra supravl1 eţruirii a fost mai puţin evident datorită
cresterii frecventei metastazelor la distantă.
· Chimioterapia este un tratament sistemic pentru
ale bolii, cînd în genernl rezultatele sunt modeste. Iniţia'l,
pia a fost administrată numai după epuizarea celorlalte.
peutke sau ca tratament cu totul paliativ, în met0stazelor.
Progresele au permis IăTgirea indkaţiilor dar, totuşi, po-
sibilităţile ei ca tratament unic, cu scop curativ, rămîn Umifate deoa-
rece, deşi se pot obţine vindecări, acestea sunt posibile munai într-un
număr mic de forme tumora'le. Esecurile chim]otcrcmiei, sDre deosebfre
de cele ale sau radiotcr,apiei, sunt în , co~1sednţa evo-
bolil in cu voJum tumoral dacă es"te
tumoră primară, adenopatie sau metastază.
Asocierea diverselor metode a as:tfel din necesitatea abor-
dării cauzelor de eşec, ficcc;re tratament fiind adecvat şi Pficace-
i'n anumite etape ale istoriei natura.le diferi~H:Jor
odatt1 cu limite inerente, datorită posibilităJ~i de
334
caracterizează orice proliferare tumorală. Diversitatea şi complexitatea
rrretodelor şi indicaţiilor terapeutice în oncologie nu este egalată de nici
un alt capitol al patologiei şi constitui e una din caracteristiCHe ei esen-
1
ţiale, care o diferenţiază net de celelalte specia'lităţi. In ciuda acestei di-
versităţi, există totuşi cîiteva principii comune, care, cunoscute, permit
asocierea judidoasă a diferitelor metode, astfel încît să se realizeze acel
echilibru atît de necesar între ceea ce poate fi prea mult şi nociv prin
compl'kaţii sau ceea ce, fiind prea puţin, este periculos pri!1 imposibili-
tatea stăpînirii evoluţiei bolii.
Elementele principale pe care se bazează strategia terapeutică on-
cologică sunt foctorii de prognostic, proprii fiecărui bolnav în parte, care
trebuie identificaţi în cursul efectuării bilanţului preterapeutic. Prezenţa
acestor factori, care corespund extir+derii anatomice a bolii, agresivităţii
€i bio1ogioe şi reactivităţii bolnavului, permite delimitarea unor cate-
gorii terapeutice sau, cu alte cuviFJ.te, diferenţierea tratamentului şi
adaptarea lui la gravitatea evoluţiei proprii fiecărui bolnav. Încadrarea
'bolnavilor în aceste categorii are ca scop instituirea unor tratamente
sibiiă, condiţii acceptabile de viaţă, în care calitatea şi nu cantitatea să
fie elementul esenţial (1, 2).
general, în urma efectuării bilanţului prcterapeutic, bolnavii on-
cologici pot fi grupaţi în următoarele categorii:
TUMORI LOCALIZATE
Şansele de vindecare şi agresivitatea terapeutică sunt direct con-
nostic terapeutic.
Tumori de mici dimensiuni cu tratament de clectie:
hii,„u,„..... "" sau radioterapia exclusivă '
Tumorile de m1,c1 dimensiuni, corespunzătoare categoriilor clinice
1\-T2, în funcţie de his:to1'ogie, looalizare 'Şi posibile sechele, pot fi tra-
tate exclusiv prin chirurgie sau radiotempie, cu vindecări care se apro-
pie de 1000;0 •
Chirurgia este fratamentul ele e1ecţie pentru tumorile limitate şi
accesibile unei abo1~dări cu respectarea limitelor obligatorii de siguranţă,
fărcl. sacrificii anatomice excesive. Exemplele sunt numeroase ca locali-
z[tri tumorale, dar numărul absolut de bolnavi care beneficiază de chi-
rurgie exclusivă rămîne totuşi redus.
Radioterapia exclusivă, de asemenea, are indicaţii limitate, care de
multe ori se suprapun celor chirurgicale. În aceste cazuri decizia va fi
influenţată şi de aHe elemente dedt vindecarea, cum sunt riscurile şi
sechelele inerente fiecărei metode de tratHment, care se pot repercuta
asupra calităţii vieţii. În cancerul limitat al corzii vocale, vindecarea
poate fi obţinută în mod eg1al prin chirurgi~e, sau radioterrapie, dar pen-
tru ultima calitatea vieţii este superioară. In cancerul de prostată, ira-
335
dierea are faţă de avantajul păstrării potenţei; dar; în
cancere cutaniate, sarcoame de părţi moi sau tumori tiroidiene,
chirurgiei sunt excelente, în timp ce sechelele radioterapiei
A.U'-.1.'-'LLH.i">LA,
diul evolutiei în continuare a bolii sau cu acţiune sistemică
rn"71'.IT"1„..-.n, Aceste tratamente se numesc adjuvante, fiind definite ca aplicarea unor
diverse metode terapeutice după tratamentul inrţial care a eradicat toate
1

importante, chiar dadî supravieţuirea este identică. leziiuhile decelabile ale bolii.
Tratamentele adjuvante pot fi chirurgicale, rad1o1ogice, citostatice,
hormonale sau imunologke. Preferinţa pentru unul sau altul este dictaUl
sau de predilecţia reşutei pentru anumtte l.ocalizări ş! de răspunsul la ttata--
mentul respectiv. O condiţie obligatorie, comuna tuturor acestor trata--
mente este aplicarea lor imed1ată după 1evidenţierea factorilor de', risc,
Creşterea volumuh1i tumoral eSite corelată cu o frecventă crescuUi pentn; a surprinde diseminările fa dimensiuni eît mai rnici, cînd eficaci-
a recidivelor după tratamente chir"Lfrgicale sau radiologice' exclusi\re. tatea terapeUltică este mai mare.
Lărgirea intervenţiilor chirurgicale cu operaţ.ii mari, mutilante, şau Tratamentele adjuv,ante au însemnat un mare progres în oncologia
terea volumului iradiat şi a dozelor administrate riiJ reprezintă modernă şi exemplele sunt numeroase: iradierea pu~monară î~ :ancerele
cea mai bună, datorită sechelelor şi infirmităţi'lor care rezultă. de părţi moi, mastedom1a bilaterală '.?u recon~trucţia. mamara m cance:
local este însă indispens,abil pentru obţinerea vindecării şi as'ocierea rele lobulare in situ chimioterapia 111 tumorrle teshcuiLare cu marken
rurgiei cu radioterapia esite o alternativă care ţ;i-a dovedit valoarea. hormonali pozitivi, î~ tumorile osoase şi can~erele digies~ive sau chimio-
Asocierea radio-chirurgicală se bazează pe cauzele diferite ale terapia adjuvantă în cancerul mamar (8, 9). In acest ultim exemplu,
după chirurgie recidivele locale sunt marginale, datorită imposibfiităţii dicaţiia de chimioterapie adjuvantă este dată de invazia ~angl.ionară ?xi--
de a îndepărta toa:te exitensiile microscopice ale tumorii, iar cele lară dar studiul în continuare al rezultatelor a relevat ş1 alţi faeton de
iradiere sunt centra'le, în interiorul volumului tumoral, zonă prost, vas.:. risc.' Conform. acestui prim factor identificat, bolnavele cu. ganglioni
cularizată şi oxigenată în oare celulele tumorale sunt protejarte. Prin ac~ c:sativi nu au fikut nid un tratament adjuvant, fiind considerate un
ţiunea lor, chirurgia şi radioterapia ·font complementare, în sensul ~rognostic foarte favorabil. Faptul că şi pentru acest grup ~e.
iradierea este eficace celulelor la periferia tumorii, datorHă faptu- trează cca 20-30 % eşecuri a determinat continuare~ cercetm?lor care
lui ce:1 sunt bine iiar chirurgia cu au stabilit o corelatie cu ce'lul'ar de ADN ş1 proporţia de ce„
cleul tumoral rai1::fia1re:zis"terl't lule în faza S determina1e dtometr'ie în flux (10). Boln~vele cu
Datorită acesltor mecanisme diferite de 1acţiune, asocierea radiate~ aceste element~ prezintă. o în continuare a bolii în cea 80°/o
rapiei cu chirurg'ia a perm is nu numai ameliorarea substanţială a con~
1
cazuri, astfel că şi pentru ele a devenit ?biigatorie ~ ~hirnio- sau hormo-
troluhli local dar şi reducerea sacrificiilor tisulare, respectiv n0tterapie adjuvantă, chi'ar dacă ganglionii sunt negativi.
unor intervenţii mai puţin mutifante, cu păstrarea funcţfonaliită,ţH
nelor şi a configuraţiei anatomice normale. Tratamentul conservator
sînuluii coborlrea limitei de rezecţie în cancerul rectal, limitarea exe~
rezelor în sar,coamele de părţi moi sunt cîteva exemple de rafinare
tratamentelor oncologice actuale, datorită acestei aso:cieri (4, 5).
ia asociaţiei radio-chirurgicale în tumorile de
Marea maioritate a
mici dimensiuni sau medii este tratamentul conservator în· acest eaz, cu tll'mori avansate Jn
prima etapă este chirurgicală, urmată de iradiere positoperntorie r.c•..-.·t·•''' ce priveşte controlul cît acestor
compensarea unei exereze în .mod deliberat limitată. Rezultatele· bolnavi nu este posibilă dedt moment
rnentului conservator în cancerul mamar, cu totul superpoz::ibile tmta.,. să se adreseze tuturor acestor componente,
mentelor mutHante, sunt asupra regională şi la distaffţă.
modal Hăţi Asocierea radio-chirurgicală sub forma iradierilor pre- sau
7). ratoriî poate asigura un control local excelent dar, cu cît boala este
avansată 'loco-regional, r'iscul metastazelor la DezvoHa-
rea chimioterapiei a permis introducerea unei noi . .
chimioterapia ca tratament sau deşi acţm--
nea ei este sistemică. Prezentate separat, pentru facilitarea expunerii, ele
îsi maximă în cadrul tratamentelor multidisciplinare care
Examenul
c araoteri:cează oncologia modernă.
0

mice, fiziice sau

cuţi în urma Principalele caracteristici şi indioaţii ale modalităţil~r terapeutice
tratament folosite îh tumorile avansate loco~riegional sunt prezentate m continuare.

336 22 - Oncologie generală


Tratamentele asociate radio-chirurgkale sunt indicate în pr,ezenta
factorilor de risc pentru recidive locale. Recidivele locale reprezintă
60 - 800/o din totalitatea eşecuri'lor terapeutice, prezenţa lor fiind core-
lată totodată cu o frecvenţă ridkată şi a metastazelor la distantă ceea ce
.
.....
sugereaza importanţa controlului local (11, 12).
, '
Asocierea radioterapiei cu chirurgia se face sub forma iradierilor pre-
sau postoperatorii şi mai rar prin folosirea ambelor modaUtăti sau me-
toda „sandwich". · tice ~::i.decvate: radioterapie pos toperatode pentru asigurarea
Avantajele iradierii preoperatorii sunt: micşorarea volumului tumo-
ral, ceea ce facilitează actu'l chirurgical, şi diminuarea virabHităţii celule-
lor tumorale, cu reducerea capacităţii de metastazare. Argumentele îm-
potriva acestei modalităţi sunt temporizarea intervenţiei, dificultatea chi-
rmT'.iei pe terenul iradiat şi creşterea complkaţiHor postoperatorii. Toate
aceste nea.iunsuri pot fi însă evitate sau reduse la minimum dacă se res-
pedă o tehnică coreată de iradiere, ca volum şi doze adminisitrate.
În general se preferă dozele de 40 Gy/4 săptămîni, iar interv-entia
la 4 - 6 săptămîni după terminarea iradierii trebuie limitată la îndepăr­
tarea leziunilor voluminoase. Indicaţiile de elecţie ale iradierii preope-
ratorii sunt tumorile vezicale, cancerele moderat avansate de larinne 0
tu-
mori ale sinusului piriform, adenopatii cervicale etc. '
Intervenţia chirurgicală în prim timp, cu iradiere postoperatorie,
are avantajul stabilirii extensiei tumorale reale şi prin aceasta indivi-
dualizarea factorilor de risc, evitînd iradierile inutile în special în 'locali-
zărHe în. care. stadiali~area clinică este insuficientă (cancere pulmonare,
renal~, d1g~stive, ovane!1e etc.). Explorarea chirurgicală permite adapta-
rea crmpunlor de iradiere la extindere:a tumorii şi concentrarea dozelor
în zonele critice. Iradierea postoperatorie completează actul chirurnical
prin distr~1gerea 'Celulelor diseminate în plagă în timpul intervenţiet' sau
a ţesutulm tumoral restant la limita de rezecţie sau în zone inaccesibile
chirurgiei. Dozele corespund ca mărime şi etalon cu cele administrate
preoperator, iar rezultatele sunt identice în ce priveşte controlul local
şi supravieţuirea bolnavilor.
Metoda „sandwich" de iradiere pre- şi postoperatorie este utilizată de
mai puţine centre, mai ales pentru concere moderat avansate de col ute-
vezieă urinară, rect sau plămîn. ·Iradierea preoperatorie constă din
administrarea unor doze 'Concentr:ate de cea 20 Gy în 2 - 4 fractiuni
urmată de intervenţie la 24 - 48 ore. Iradierea postoperatorie se' fac~
numai dacă constatările intraoperatorii o justifică. Principalele aroumente
pentru această asociere sunt diminuarea viabilitătii celulelor tu~orale i?Î
'lipsa modificărilor histologice, ceea ce permit:e 'stadializarea corectă şi
evitarea iradierii la bolnavii fără factori de risc.
, Fr~cvenţa cresdndă a metastazelor ca prindpia1ă cauză de esec la
bomavn ,cu control local a determinat aplicarea în prim timp a trata-
mentelor sistemice - modalitate numită chimioterapie neoadjuvantă
(iniţială sau primară) - tumori avansate chiar
nu prezentau leziuni diseminate.
Obiectivele chimioterapiei· neoadjuvante sunt atît a
morii primare şi adenopatiei regiona'le, cît şi a micrometast,azelor la dis-
tanţă. Administrarea iniţială de citostatice induce o regresiune a tumorii
primare şi a gang1ionilor regionali, caz în care este de presupus că mi-
crometastazele, datorită volumului lor redus, vor fi şi mai mult influ-
e1Yţate. Chimioterapia neoadjuvantă poate fi urmată de chirurgie
continuare, în funcţie de factorii specifici de risc, de modalităţi 1'1:n~ 00 -···"'"'
1
local, chimioterapie de linia a 2-a sau hormonoterapie pentru
la distanţă. Da,că regresiunea nu este suficientă pentru abordarea
rurgkală a leziunilor, chimioterapia neoadjuvantă poate totuşi potenţa
efectul unei imdieri locale care să permită ulterior interven~;ia (13,
15, 16).
Chimioterapia neoadjuvantă a obţinut rezu1t ate bune în multe loca-
1
lizări1 ea de exemplu cancere ORL (sinus maxUar, amigdală, cavitate
mamare, pulmonare, vezicale etc. Eşecurile chimioterapiei
.sunt aUt locale, chiar după chirurgie „radicală'" sau radiote:ra-
dt şi la distanţă, tratamentul. cancerelor avansate loco-regional
mininct în continuare dificiJ (17, 18).
Una din pîincipalele caracteristici ale tratamentului actual al
cerului este abordarea lui multidisciplinară. Tratamentul
nar nu este o asociere mecanică a diferite'lor metode după principiul
„cu cît mai 'mult, d1 este mai sigur". Trat~amentele mu1tid]s-
ciplinare moderne reprezintă o concepţie diniamiică şi flexibi'lă. de aso-
ciere ra'!{ională a avantajelor fiecăr1ei metode, cunoscîndu-le în ac1~rnş1
carenţele şi adaptîndu-le la evoluţia reală a bolii, în funcţie de
de risc proprii bolnavului şi de răspunsu'l lia tratament. Aceste trata-.
care· se bazează pe cunoaşit1 erea istoriei naturale a bolii
şi a posibilităţilor şi limitelor metodelor ter:apeutice disponibile,
complexiităţii lor, nu pot fi elaborate şi conduse decît în cadrul unor
echipe 'in 'Care medici 9.-e diferite specialităţi stabilesc dedzi1a şi eonduith
terapeutică în urma unor colegiale în care trebuie să prim'2ze
teresul bolnavului şi nu medicului sau ,„prestigiul"
care o reprezintă (19).
Mc:irea diversitate a modalităţilor practice de asociere1
nară biologice extreme a evoluţiei bolii,
aceea evaluarea acestor tratamente trebuie să se bazeze pe o metodo~
obiectivă
Tratamentele mul tidisciplinare urmăresic, în condiţiile
1
unor fadori de risc specifici, să un control maxim local
1al bolii folosirea mai multor metode de ·traitament şi să
acelaşi timp riscul complicaţiilor şi sechelelor terapeutice. În
.se utilizează tot mai frecvent . o asociere
339,
in prim timp care, prin favorizarea controlului local şi la distanţă, să
permită ori de cite ori este posibil o chirungie cît mai funcţională şi mai
puţin mutilantă (17, 22, 23, 24). Desigur, există şi posibilitatea unei in-
tervenţii şi, în funcţie de constatările intraoperatorii, se recurge la di-
ferite tehnici de iradiere şi combinaţii citostatice ulterioare (25, 26., 27).
Asocierea chimioterapiei cu radioterapia a devenit o indicaţie obiş­
nuită pentru marea majoritate a tumorilor solide, aparent localizate
sau avansate loco-regional, a ~ăror evoluţie este grevată de riscul recidi-
velor locale şi al diseminărilor la distanţă. Cu toate acestea, există încă
multe aspecte controversate, care constituie una din principalele direcţii
de cercetare în oncologia medicală (28). ·
Asociaţia radio-citostatică are un dublu obiectiv: ameliorarea con-
trolului local printr-un efect sinergic, dar fără creşterea concomîtentă a
i.,oxicităţii, şi realizarea unei cooperări spaţi.ale între radioterapia cu ac-
ţiuni:= loco-regională şi chimioterapie ca tratament general pentru boala
subclinică la distantă.
1. Independenţ'a efectelor toxice: cele două metode îşi manifestă
efectul terapeutic fără cumularea celor toxice. Ţesuturile critice sunt
diferite, ceea ce permite administrarea dozelor maxime de radiaţii sau
dtostatiee (alcaloizi, delofosfamidă), mai ales dacă se păstrează un anu-
mit interva'l între cele două tratamente. Efectele toxice ale uno:: cito-
statice nu dispar practic niciodată, cum sunt leziunile miocardice dup{1
antrarcicline sau cele pulmonare după bleomidnă. Iradierea ulterioară a
.acestor organe poate provoca o decompensare funcţională prin agrava-
rea leziunilor preexistente chiar după intervale foarte lungi. Sunt cito-
statice care produc leziuni fără expresie clinică, dar după iradiere se
produce o exacerbare a simptomatologiei acute sau apar leziuni tardive
1 toxice pentru cele două rnoda'lităţ~ prin ~~pararea .to.r pnntr-1.m mte:v~l a
severe, disproporţionate faţă de doza de radiaţii administrată. Acest fe-
nomen de rapel este frecvent întîlnit după metotrexat la nive'lul mucoa-
selor, după 1adinomicină D pentru ficat sau după metil-CCNU şi 5-FU
fa intestin.
Intensitatea efectelor toxice depinde în primul rînd de doza de ci-
tostatice sau radiaţii, dar şi dP cronologia administrării şi de cinetica
ţesutului interesat. Păstrarea unui interval de cca o săptămînă reduce
'intensitatea efectelor toxice :acute, oare se manifestă în special la nive-
lul intestinului, dar cele tardive pot fi severe, cum este plămînul în ca-
zul asocierii iradierii cu bleomicină, ciclofosfamidă şi chiar adriami-
·cină (29).
2. efectului este o acţiune mult discutată,
.c:ttrăgrăfoare teoretic, dar greu demonstrat (30). Intemcţiunea dintre
citostatice şi radi1aţii la nivel celular ar putea !potenţa efectul terapeutic
prin modul lor diferit de acţiune: iradierea acţionează cu precădere în
fazele G 2 şi G 1 1ar chimioterapia în faza S, din acest punct de vedere
·cele două metode fiind complementare (31).
Distrugerea celu'lară are ea rezultat diminuarea volumului tumoral
prin aceasta, circulaţia locală este ameliorată şi .favorjzează reoxige-
narea, acceshll şi concentrare·a citost~aticului în tu.moră, concomitent cu
creşterea ra.dia.sensibHităţii.
Distrugerea celulară declanşează şi ;fenornem1l .invers, de regenerare,
in prima etapă are loc intrarea Îl'l ciclu a celulelor care se găsesc în
rcDaus sau G 0. !n ţesuturile normale, recrutarea celulel01: Î1:; ~aze~e ac-
ti,;e ale ciclului are loc rapid şi joacă un rol important mea 17_1 hmJ?ul
iradierii, spre deosPbire de tumorile în care repopularea celulara survine
rnc..ti tardiv. Antrenarea celuldor suşe în procesul ~e .regen.er.a~ev r,oate
: ve·i ca rezultat 0 crestere bnrncă a mdio- sau chrm10sens1bil_1taţn, c1:
~fe~te negative dacă m~ se poate realiza o sincronizare a tratamentulm
'Care să le confere ·tm grad de protecţie în raport cu celulele tumorale.
Obtinerea unei simple remisiuni în oa~ul „tumorilor solide n"? :ste
suficicn.tă pentru reducerea dozelor de ra~di:aţn sub valoa.rea .optim~ .a
dozei de control tumoral (DCT) corespunzatoare volumului lez10nal mi-
tia l. Chiar şi în cazul unei remisiuni complete, doz~le .nece~are pentru
; c:ir>urarea unui control local satisfăcător sunt pr~cbc identice cu cel~
1
f01~site în cazl.11 tratamentelor radiologice exdusi.ve (28, 30). Această
l'1 „~ c1 eficacitate a chimioterapiei, care nu permite reducerea dozelor
1
. ~sct. 1.e t'. · expli"că disputele existente asupra valorii tratam.ente'lor com-
e e rc1c ia n, c • t d · ·1
bi nate r;dio-citostatice şi subliniază necesitatea c~ntmua~n s .u .~1 or per:-
w • •
tru perfecţionarea modalităţilor praetke de asociere a iradiern cu chi-
mioterapia. . . . .
Date experimentale recente confirmă un efect rad10sens1~1l~zator pen-
trn cisplatin şi sugerează acţiuni si?e!gistice per:tru Aan~ra~c1clme, hidro-
5-fluorouradl şi ciclofosfam1da, care depmd msa m i;iare pa-:te
de cronologia administrării iradierii (29). Tmtame?tele asociat; rad10-
citost1atke sunt din acest punct de vedere secvenţ1atle, concomitente şi
alternante.
Administrările secvenţiale urmăresc evitarea supr~punerii. efectelor
cărui durată critkă este stabilita emp1nc. Admm1strarea secvenţiala a
dat rezultate bune în tumori chimiosensibHe (cancere pulmonare cu ce-
lule mici, limfoarne, rabdomiosarcoam:, nefroblastoame etc.), dar ele sunt
mediocre ·pentru tumorile chimiorezistente (cancere pulmonare „non-
smau<(, ORL). . ..
Radioterapia iniţială are dezavantajul întîr~ierii c~imioter~p1e1, ceea
ce poate fi foar.te nociv mai ales pentru tur:_10nle cu ;r1t:n rap1? ,~e :~ro:
iiferare si capacitate metastatică mare, dupa cum ch1mi~ter~pia m1ţial~
este criti.cabilă pentru lipsa de efi.cacitate ~sup;a tur:iovrn pruna.re. Deşl
administrarea secvenţială este ,asociaţia rad10-c1tosta!1ca cea mai. cunos-
cută, rezultatele ei sunt modeste şi tendin~a generala este de a fi aban-
donată. . A
Administrările concomitente urmăresc un efect imediat atit asu-
pra tumorii primare, cît şi a rnicrometastazelo~, c:i. potenţializarea. efec-
tului tumoral local, dar fără creşterea comphcaţnlor. Riscul maJor al
acestui mod de administrare este severitatea reacţiilor secundare ale ţe-
suturilor normale.
Drogurile de elecţie pentru, admin~stră:il~ c.oncomiter;t,t~ vsur;tt r:: cele
eu actiune radiosensibilizatoare, m special c1spLatm, bleom1cma ~1 .::>-~~
ce se ~1tUizează în combinaţie cu scheme de hiperfracţio~a:~ sau frn?ţ10na:1
aocelerate care să ţină cont de intensifioarea repopularn. ţesutur1ro: s?-
nătoase si tumorale. Rezultate bune cu acest tip de asomere se obţm m
....~~,--~-· • 'cte col uterin, .cancere digestive şi ORL (32).
341
 Adminisfrările prevăd serii scurte de
!ntr~ cic~urile de ~~imioterapie, ceea ce permite
com1tenta a tumoru primare si a diseminărilor la
obţinute în canee~u! pulmonar 'cu celule mici, cancerul mamar,
~~~t foarte prormţatoare, cu reacţii secundare de micc"t
P~tenţialul c~mbinaţiilor radioterapiei cu citostaticele est•e
de' aţ fa cunoscut
•
ş1 exploatat cum se cuvine astf·el c;:;n 1~n ·p'!t ... ·~
V 11 OI li
as1s ,a cu s1guranţa la apariţia multor altor modalit<:1ţi
v '
ciere. ·
In cadrul acestei categorii, afecţiunile tumorale
rezumăm Ja trebuie diferenţiate ele tumorile
za te.
. Tr~tame.ntul de elecţie al limfoamelor este practic
d1ca~, ~1stem1rc, respectiv chimioterapie cu diverse
asoc1~ta frecvent cu corticoterapie. Singura exceptie 0 ,,.."",,....""·"'"'""'+
cazur~ favorabile de limfom Hodgkin în stadii'le' I sau
dula:a ~C:u predmninanţă limfocitară, cu prezentare
cer;rwala maHă şi fără nici un factor de risc cum ar fi
logice, volume ganglionare mari, semne 0ae~erale
de radioterapie (35).
. Celelalte cazuri de Hodgkin şi toate
gkm sunt tratate printr~o chimioterapie initialâ
este adaptată tipului histologic, principalul fa~tor de
Asocierea imdierii în hmfoame este indioată •p
lezional iniţial important, care reprezintă 0 ~ J.
di~erent ?e ~tipul histologic şi răspunsul la iradiere.
m10ter~prn In limfoame este de .tip secvenHal cu doze
tru lezmnile în remisiune completă si 40 '._ 5o
(36, 37). Administrările alternante s~mt, de asPmenea
par i1:dic~ate î1?" ca~uri'le fără. răspuns după 2 ciduri de'
cu lezmm masive mi·ţiale (34).
R:a~i~te7apia a~e indicaţii specifice în anumite
~un~ i~adienl~ profila~~iee. ale sistemului nervos central sau
m h~nl.o:nuI hmfoblas1nc ,ş1 leucemii-Ie acute sau iPadieri'le ~,..,-„,~.,,-~
ta!.e m hmfoamele non-Hodgkin puţin agresive, limfoamele
m1elonml multiplu.·
în cursul evoluţiei unei ,tumori
de genemlizarea din limfoame este un semn
posibilităţilor terapeutice limi.t~te. bolnavi
342
trJ încă scl beneficieze de unele tratamente specifice, dar, în aceste
cr.1z•_:ri, trebuie sc':i se aprecieze beneficiul şi im1pactu'l lor asupra calităţii
în raport cu riscurile pe oare le incumbă. Cînd beneficiuil este mi-
nirn sau riscurile disproporţionate, există posibilitatea tratamentelor
si:nptomatice care pot oferi soluţii eficiente, chiar dacă temporare, în
1
·~11 'J l te situaţii clinice (38).
Prezenţa metastazelor în raport cu evoluţia clinică a tumorii pri-
n~iP'e poate contura mai multe posibmtăţi:
rVIetastazc prezente in momentul diagnosticului tumorii primare:
reprezintă categoria cea mai nefavorabilă de prognostic. Cu excepţia pu-
localizil.ri pentru care există o chimioterapie eficace (coriocard-
nom, tumori testiculare, cancer de rinofaringe, rabdomiosarcom), posibi-
lilttţile tern:peutice sunt foarte reduse. Conduita terapeutică .trebuie indi-
vi dualizat.i"'1 de la caz la caz, agresivitatea tratamentului fiind condiţio­
nate{ în primul rînd de reactivitatea bolnavului, apreciată pe baza indi-
ce! ui de performanţă şi a speranţei naturale de viaţă. Faţă de modalită-
prezentate mai sus, în cazul tumorilor hormono-dependente intră în
discutie tratamentele endocrine care, singure sau în asociere cu chimio-
terapia, pot obţine mu'lte ameHorări (39).
Metastaze apărute după tratamentul tumorii primare: princi.palul
ielement prognostic în aceste situaţii este controlul looal şi durata inter-
valului liber. Metastazele care evoluează concomi,tent cu tumora primare'\
$au o adenopatie lezională indic;1 lipsa de răspuns la tratament, care tre-
buie schimbat prin recurgerea la o altă modalitate terapeutică sau o chi-
mioterapi.e aşa-zisă de linia a 2-a. Considerînd că tratamentul iniţia'l a
fost: cel mai bun pentru localizarea respectivă, sunt puţine şanse ca al-
ternativa la -care se recurge să dea rezultate mai bune.
Metastazele unice care apar după un interval liber lung se bucură
1
1n schir,1b ele un prognostic destul de favorabil. In ultimii ani au fost
pub'licate multe supravieţuiri de durată pentru bolnavi cu metastaze
pulnwnare, cerebrale sau hepatice unice apărute după un interval liber
lung. Rezultatele chirurgiei pot fi consolidate prin asocierea ei ou radio-
chimio- sau hormonoterapia.
Metastaze cu punct de plecare neprecizat: conduita generală în
aceste cazuri este de a exclude cu toatri certitudinea un punct de ple-
care cu posibilit8ţi ele tratament; respe'ctiv un cancer hormono-dependent
prostat5, endometru, tiroid<:1) sau chimiosensibil. Dacă investi:gaţiile
acest sens sunt negative, se preferă temporizarea oricărei acţiuni te-
pentru bolnavii asimptomatici sau, în caz contmr, un trata-
ment paHaUv simptomatic.
Tratamentul bolnavilor în fază metastatkă rămîne în continuare
foarte dificil şi, dacă bo'lnavii nu trebuie abandonaţi, nu este cazul nici
să li se impună tratamente ag:resive, dacă ele nu oferă perspective rezo-
nabile de a le ameliora condiţiile de viaţă. Există multe tratamente ne-
simptomatice, care cunoscute şi corect aplicate pot oferi foarte
mult în ce p'riveşte calitatea vieţii, ca de exemplu tratamentul chirurgi~
cal al metastazelor osoase şi fracturilor patologice, tratamentul durerii,
combaterea complicaţiilor infecţioase, ameliorarea stării de nutriţie etc.
343

Reddiva in oncologie specifică reapariţia bolii într-un in care
a fost prezentă anterior - la nivPlul tumorii primare, al unrj a elen;_
patii regionale, sau în diverse localizări metastatke, spre deosebire de
reşută, oare se refer.c'i în general la reluarea evoluţiei bolii fară
ficarea volumului interesat.
Posibilităţile terapeutice sunt fa fel de reduse ca şi pentru metas-
taze, ele fiind în plus limitate de tratamentele anterioare. În
recurge la metode care nu au mai fost folosite sau folosite incorect si ]:n-
complet, oa de exemplu intervenţii largi după chirurgie limitat.:-1 sau'
tru eşecurile radioterapiei, asocierP radio-citostatică pentru
cale ale chirurgiei, hormonoterapie în cazul evoluţiei tumorilor honno-
no-dependente sub chimioterapie etc.
Prognosticul rărnîne rezervat şi foarte mult depinde de
tul medicului faţă de bolnav căruia, dacă nru-i poate oferi decît cu
excepţional vindecarea, trebuie totuşi să găsească soluţii a-1
să-şi mcheie viaţa cu demnitate ·Şi cît mai puţinc'r
BIBLIOGR F E
1. TUB IANA M. - Therapeutique des cancers, Flammarion,
2. DUBOIS JB, JOYEUX H - Principes du traitement d'une :1 extensrnn
loc~-regionale, în Cancerologie, Le Bourgeois JP (red.), MEDSI /Mc
Paris, 1989.
3. GHILEZAN NICOLAE - Cobaltoterapie, Edit, Medicală.
4. MENDENHALL WM, PARSONS JT, STRINGER SP si ~olab. - vocal
cord carcinoma: a basis for comparing the results of racliotheraJ)Y and surgery,
Otolaryngol. Head Neck Surg„ 1988, 10, 373-377. · 32 ESCHWEGE FR, SAUCHO-GARNIER H, GERARD J şi colab. -
5. WI~LETT CG, TEPPER JE, DONNELLY S şi col1ab. - Patterns of failure
Iowmg lo~al excisioll: and postoperative radiation for invasive rectal
adenocarcmoma, J, Clm, OncoL, 1989, 7, 1 003-1 008,
6. KARIIV.I ABIV.IF - Pitfalls and perspectives in the loco-regional
cancer: surgery and/or radiotherapy, în Progress in - 33. TUBIANA NI -
(red.), Congresul Internaţional de Terapie Oncologică, p.
7. TEPPER JE, MILLION RR - Radiation therapy and surci-ery
Oncol., 1988, 11, 381~396. b '
8. HIH Consensus conference Adjuvant therapy for patients and
rectal cancer~ J .. Am. Med. Assoc., 1990, 264, 1 ·145-1450,
9. PRATT CB, CH.AMPION JE, FLEMING ID şi colab, - chemothe-
rapy for osteosarcoma of the extremity Cancer 1990 65
to. ~IGURDSSON H colab. - Indicat'ors. of progn~sis in node negative breast
1
.ca:pcer, New Engl. Med„ 1990, 322, 1 045-1 053.
11. SUIT HD, WESTGATE SJ _:_ Impact of improved local control on survival,
Int. J. Radjat, Biol. Phys„ 1986, 12, 453-458.
12. SUIT HD - The scope .of the problem of primary tumor control 1988,
61, 2141-2 , ment of ccirly stages Hodgkin',s disease, Int. J. Radiat. Oncol, BioL Phys„ 1984,
JACQUILLAT C, AUCLERC G, WEIL M şi colah. - Chirniotherapie neoadju-
vante dans Ies cancers primitifs du sein apres 70 ans Cc1h, Cancer 1990 .-,
278-282. ' . ' ' ..:.„
KANTOFF Bladder cancer, Yea1r Book, Mosby, 1990, 15, 235-291. ·
15. MILLER.' RJ, f?./_._HNSON
1
RR, BANNER ·B şi colab. - Neoadjuvant metho-
trexate, ymblastm, doxorubicin and cis-plat · in for locally advanced transitional
cell carcmoma of the bladder, Cancer, 1990, 65, 207-210. . · în Cancerologie, Le Bourgeois JP (recl,), p. 176-184, MEDSI/Mc Graw-Hill,
16. SCHNEIDER THYSS A, A YELA P. şi colab. - Chimiotherapie des card-
344
nomes epidermoides des voie,<, aerocligesti ves suµerieure<; (VADS) de l'adulte,
Cah. Cancer, 1990, 2, 283-289.
17. MAZERON JJ - Nouvelles strategies therapeutiques en cancerologie cervico-
faciale, Cah. Cancer, 1990, 2, 264-266.
SCHER HI, SPLINTER TA W - Neoadjuvant chemotherapy for invasive blad-
der cancer: future direction, Semin. OncoL, 1990, 17, 635-638.
19. IVINS JC - Multidisciplinary approach to management: general considerations
treatment, Am. J. Clin. Oncol., 1989, 12, 75-77,
20, BA UM M - Ranclomised trials: the case for science in medicine, Recent re-
sul ts Cancer Res„ 1988, 111, 6-17.
21. ISRA.EL L - Cancer: des strategie du futur, Espace, Paris, 1989.
22. DE VITA VT, LIPPMAN M, HUBBARD SH şi colab. - The effect of combi~
ned moclality therapy on local control and survival, Int. J, Radiat., Ther. Biol.
Phys,, 1986, 12, •187-501.
23. KROCHAK E - Strategies in late stage cervix carcinoma, Gynecol. Oncol.,
1986, 23, 336-345.
24. DELEPINE N, DELEPINE G, DESBOIS JC şi colab. - Osteogenic osteosar-
coma: a model of curable disease by multidisciplinary approach of treatment,
Biomed, Pharmacother., 1990, 4L1, 243-248.
25. SLOT A, MEERWALDT JH, POTTEN VAN WLJ, TREURNIET-DONKER AD
- Adjuvant postoperative radiotherapy for gastric carcinoma with poor prog-
nostic <;ignes, Radiother. OncoL, 1989, 16, 269-274.
26. PHILIPPON J, GROSSKOPF D, CORNU P, DORWLING-CARTER D - Trai-
t2ment des tmneurs cerebrales malignes primitives de l'encephctle chez l'adulte,
Cah. Cancer, 1990, 2, 94-97.
27, TEMPERO MA - Advances in the medical management of advanced gastroin-
testinal cancers, Curr, Sci., 1990, 2, 747-753,
28. TANNOCK IF - Combined modality treatment with radiotherapy and che-
motherapy, Racliother. Oncol., 1989, 16, 83-101.
DELANlA_N S. - Baise<; theoretiques de l'associ,ation radiotherapie-chimiothera-
Discussions de la chronologie d'administration, Cah. Cancer, 1990, 2, 43-47.
30. · J\tI - The role of radiuthempy in the treatment, of chemosensitive
Int. J. Radiother. Oncol. Biol. Phys„ 1989, 16, 763-774.
31. ""T"rr.,--.T.7 IF, ROTIN D - Mechanisms of interaction between radiation and
drugs with potential for improvements im therapy, J, Naitl. Cancer Inst., 1988,
6, 77-88,
Ten-years
r2sults of ranclomizecl trial comparing racliotherapy and bleomycin to radio-
therapy in epidermal carcinoma of the oropharynx - experience of Eu-
rnpean Organisatfon for Research and Treatment of Cancer, Cancer Int„ 1988,
· monogr. 6, 275-'-278.
Les associations ra<liotherapie-chimiotherapie, Bull. Cancer,
1987. 74, 541-554,
34. TUBIANA M, ARRIAGADA R, COSSET JH - Optimizing combinations of
drugs and radiation. The interdigitated alternating regimen, în Innovations in
t·adiation oncology, Withers HR, Peters LJ (red.), p, 265-278, Springer Verlag,
Berlin, 1988. · ·
35. GHILEZ:\.N .N, CIURDARIU A, GALATÎR N, MARINCA E - Semnificaţia
clinică si a limfomului Hodgkin cu prezentare mediastinală. Ra-
diologia.' , 59-70,
36. GHILEZAN N, CERNEA V, TAMBURLINI S, GALATîR N - Indicaţiile şi
limitele tratamentelor actuale în limfomul non-Hodgkin, Oncologia, 1987, 26,
203-218.
37. TUBIANA M, HENRY-AMAR M, HAYAT M şi colab, - The EORTC treat-
10, 197-210.
38. MARTZ G - Palliative systemtherapia einiger solider Tumoren: was ist sin-
nvoll, und was ist zuviel ?, Ther. Umsch,, 1988, 45, 389-392.
39. HUG V, THAMES H, CLARK J Chemotherapy ancl hormonal therapy in
combination, J, Clin. Oncol., 1988, 6, 173-177,
40. JANVIER M, ROUESSE J - Principes du traitement d'une tumeur disseminee,
P:iris, 1989.
345

IVIedicina modernă, devenind din ce în ce mai cantitativă,
înregistrarea tot mai multor date asupra evoluţiei în timp a bolii şi la
interpretarea lor pentru identificarea şi remedierea eventualelor
în îngrijirea bolnavului. Creşterea continuă a cheltuielitlor pentru
ran:>a asistenţei medicale impune, de asemenea, obligativitatea
permanente a raportului cost-beneficiu în toate netului n1e-
di cal.
Pe lîngă responsabilitatea faţă de bolnav, medicul are astfel
responsabiHtate socială faţă de membrii colectivităţii care, în ultimă in-·
stanţă, asigură fondurile necesare ·asistenţei medicale. După datele So-
cietciţii Americane de Cancer, cheltuielile pentru asistenţa
în Statele Unite se ridică la cca 25 bilioane dolari anual,
că pentru societatea americană fieoare bolnav nou de cancer costă apro-
La terminarea tratamentului, în foaia de observaţie .şi biletul de ie-
tre buie consemnate suficiente date care să permită interpretarea,
eva.Luarea şi chiar reproducerea 'acestuia. Specificarea dacă tratamentul
a fost aplicat ca metodă unică sau în cadrul unei asociaţii terapeutice cu
CllrCltiv sau paliativ este necesară pentru interpretarea corectă a
rezi_dtatelor obţinute.
1\fodalih'iţile de raportare sunt specifice di:f.eritelor metode de tra-
tam2nt. La bolnavii operaţi trebuie să se specifice natura şi extinderea
precum şi radicalitatea ei macro- şi microscopică (ta-
În radioterapie este obligatorie menţionarea modalităţii de
fr.:idiere interstiţială), doza adminisrtrată, numărul de fracţiuni
Tabel XVII. 1
Cbirm·11ie: elemenlele bilanf.ului terapeutic*
la
Descrierea tratameutului chirurgical trebuie să corespmulă sau să precizeze urmă­
toarele a::>pecte :
l. Excizia local{t a tumorii, fttră extirparea ganglionilor regionali
'~. Excizia locală a tumorii, cu extirparea ganglionilor regionali
3. Excizia tumorii împreună cu organul interesat, Htră cx:tirparea ganglionilor
regionali
Excizia tnmo::ii împreuni:'t cn organul interesat şi cu extirparea ganglionilor re-
Ei. organului tumoral impreună cu extensiile îa organele învecinate, cu
o sau Lhă e~dirparea ganglionilor regionali
Excizia parţiaUL a tumorii (ex. debulking)
7. Excizia unor leziuni metastatice
8. Chirurgia reconstructivă
9. Chirurgia paliativă, cu scop pur simptomatic
10. Alte proceduri chirurgicale (explorări, second looh)
1. _c\.precierea chirurgului dacă intervenţia este sau nu potenţial curativă
12. Complicaţiile majore

ximativ 70 mii dolari (1). Ţara noastră nu dispune încă de astfel de După. fur Reporting Results 1978 (4).
economice, dar situaţia cu siguranţă nu poarte fi foarte caD,ce-
rul devenind prin amploarea repercusiunilor umane şi economice o ade- de tratament în zile, situaţia locală pentru fiecare volum
(tabel XVII.II). In chimioterapie se precizează citosfaticele
vărată problemă social<:'\ (2).
In aceste condiţii, se impune ca resuTSele existente să fie foicsHe Tabel XVII. II
H.adiotera1iie: bilanţ terrq1eut.ic*
cu maximum de eficienţă şi odce acţiune în domeniul
tratamentului cancerului trebuie analizată şi apreciată cu
sunt indi~>~)ensabile :
tate, pentru atingerea unui raport cost - beneficiu dt mai favorabil. 1.
Evaluarea rezultatelor unor metode de diagnostic sau tratament se a) sursa şi tiptcl de radiaţii
b) radiaţiei
bazează pe consemnarea unor date definitorii pentru evoluţia dar c) ele iradiere (externă, brachiterapie)
în practică se folosesc de multe ori noţiuni insuficient precizate care pre- rl) volumul iradiat
e) raportul doză-timp: doza totală, doza/fracţiune, tipul de fracţionare, durata
tează 'la confuzii. Utilizarea unui limbaj comun este indispensabilă pen- iradierii (in zile)
tru asigurarea schimbului de informaţii, cu atît mai mult cu cît litera- 2. Utilizat-ca ik radios~nsibilizatori san radioprotectori
.l.u.cu.J.yHt tratamentului: curativă, paliativă
tura. de specialitate, foarte prolixă,· este adeseori de valoare inegală. /\cest cauz;elor de întrerupere a tratamentului
limbaj comun este necesar pentn1 descrierea tratamentului şi 5. Incidenţele şi rea.-.:ţiile acde
prezentarea şi evaluarea rezultatelor obţinute.

346 347
folosite, doza calculată (în rapor,t cu suprafaţa corporală sau kg corp) şi
cea administrată, ritmul şi schema de administrare, motivarea eventua-
lelor modificc'1ri de doză sau interval între ciicluri, complicaţii etc.
bel XVII.III).
TalJtl
Descrierea tratamentului trebuie s{i cuprindă:
I. Citostaticele administrate : substanţa activă şi denumirea comercial{,
2. Calea ele administrare
3. Doza optimi'i, calculată per kg ele greutate corporală sau 111 2 snprnfaţă corporni~i
4. Schema şi frecvenţa ele administrare
5. Proporţia în care dozele planificate, ciclurile şi frecvenţa lur au fost respectate
6. Specificarea cauzelor ele modificare a planului iniţial (dodt totali't, r1tm ele ad-
ministrare, număr de cicluri etc.)
7. Incidentele şi reacţiile toxice acute
* DupCt !VHO Hanr/lwo!; for Reporting ResuJts of Cancer Treal111c11t, 1978 (-!).
În cazul tratamentelor multidisciplinare, fiecare modalitate terapeu-
tică este descrisă .iJ1dividual, cu precizarea relaţ~ei temporale: chimiote-
rapie neoadjuvantă, radioterapie concomitentă sau după chimioterapie,.
chirurgie iniţială şi chimioterapie adjuvantă etc.
Incidentele şi complicaţiile specifice fiecărei metode de
trebuie rneriţionate cît mai exact şi cuantificate oricînd este
4) (vezi tabel XIV.X). , In raportarea toxicităţii se cere mul,tă acurateţe,
mai ales în studilil unor noi agenţi citostatid sau al unor asocieri te-'
rapeutiee. Efectele toxice se clasifică în acute şi subacute, care
pînă la 2 luni după tratament, şi tardive sau cronice, după acest inter-
val. Pe măsură ce a crescut eficadtat,ea tratamentelor, efectele toxice:
tardive au cîştigat în importanţă datorită pre1ungirii supravieţuirii
cum acestea pot· apărea la mulţi ani ·.după tratament, bolnavii
urmăriţi cu regularitate pe toată durata vieţii lor (tabel XVII.IV).
Tabel XVI
1. Organul sau sistemul afectat
2. Aprecierea intervalului faţ:i't de cauza prezumtivă a leziunilor
3. Natura toxidtătii sau a s~chelelor: tulburări de creştere, al 2-Iea cancer etc.
4.
5.
6.
Importanţa simptomatologiei
Impactul asupra indicelui de performanţă
Tratamentul necesar
7. Răspunsul la tratament
* Dup{t lrHO Ha11rlbook for RcjJorli11g Re.rnils (lf Cnnca Trealmrnt, 1978 (4).
(,.FOLLOW-UP")
Posibilitatea apariţiei unor recidive locale sau metastaze la
la mult timp după terminarea tratamentului, face obligatorie urme:1x1rea
bolnavu'lui oncologic, dacă este posibil chiar pînă la deces. Perioada de
urmărire este necesară nu numai pentru surprinderea eventualelor re·u--
348
şite ale bolH, dar şi a sechelelor sau complicaţiilor care uneori ifi
înWnite chiar la deseendenti.
Avantajele urmăririi bolnavului multiple atît pentru bolnav, dt şi
pentru medic, sunt:
. III a) ştiinţific: oferă date asupra istoriei naturale a bolii şi a dinamicii
ei 'SUb influenţa tratamentului;
b) diagnostic şi terapeutic: surprinderea precoce a reşutelor per-
mite inSitituirea promptă a tratamentului, care astfel are mai multe şanse
de reusită·
c) 'psihologic: bolnavul se simte protejat, fiind sub atenţia şi contro-
lul permanent al medicului;
d) metodologic: chiar fără a avea în vedere o publicaţie ulterioară,
o echipă medicală (institut, clinică, spital) sau chiar un simplu medic tre-
buie să-şi analizeze periodic activitatea cu aspecte'le ei pozitive şi nega-
tive. Cunoaşterea exactă a celor întîmplate evită iluziile fals optimiste
pe care le putem avea atunci cînd nu vedem şi bolnavii cu evoluţii ne-
favorabile.
Ritmul de urmărire şi amploarea investigaţiilor sunt condiţionate de
istoria naturală a localizării respective, factorii de risc proprii bolnavu-
lui şi existenţa unor tratamente de „salvare" eficace în cazul reşutei
bolii (5, 6).
, În urm~irirea bolnavilor oncologici se disting schematic trei
oade, în raport ,cu riscul .recidivelor locale, a metastazelor sau ~~-~"'''
caţiilo1· şi a şanselor de vindecare (fig. XVII.1): .
IV
q 2 3 4 ~678910 orn
I li I III
PERIOADE
.{J 3-8
2 luni -50111
.li.
săptămin1
m după 5on1
Fig. XVII.1 - Perioadele supravegherii postterapeutice.
I - Jlerioada imediată, din ziua începerii tratamentului şi pînă la 2 luni, este dominată de
efectele secundare specifice fiecărei metode terapeutice şi care trebuie diferenţiate de o even-
tuală , evoluţie a bolii; II - perioada de risc, între 2 luni şi 5 ani : pînă la.
din re.cidivele loco-regionale sunt înregistrate in primii 3 roii, iar 80% din metastaze după
ani. Pentru bolnavii în remisiune completă, această perioadă este şi una de recuperare şi re-
încadrare socială; III - perioada de securitate relativă: după S ani pentru bolnavii
cu răspuns favorabil la tratament (curba a : cancer testicular, lir.afom Hodgkin, limfom non-Ho-
dgldn agresiv etc.) şi mai p11ţin pentru cei cu răspuns moderat (curba b: cancer mamar, renal
sau de prostată,. limfom Hodgkin puţin agresiv etc.) sau fără răspuns (curba c: cancer
pulmonar, tumori digestive, glioblastom multiform etc.). 1n această perioadă bolnavii sînt
expuşi riscului complicaţiilor tardive după tratanH:nt sau al unui al 2-lea cancer.

1. Perioada imediat începe cu prima zi de trata-
ment şi durează cca 2 luni, fiind dominată de reacţiile acute, incidentele
şi complicaţiile induse de tratament, precum şi de recuperarea orga-
nismu lui după efectele secundare inerente diverselor intervenţii tera-
peutice.
Evaluarea eficacităţii tratamentului este posibilă numai la sfîrşitul
acestei perioade, după atenuarea reacţiilor acute, care trebuie cunoscute
pentru fiecare metodă de tiratament pentru a nu fi confundate cu o po-
sibilă evoluţie a bolii (infecţii intercurente pe fondul unei granulooito-
penii după chimioterapie, scădere 'în greutate datorită unei radioesofa-
gite sau enterocolite după iradiere etc.). Rezultatul intervenţiilor chirur-
gkale se apreciază de preferinţă pe baza exameml'lui miicroscopic al li-
mitelor de rezecţie, deoarece un examen clinic ulterior, chiar completat
cu diverse alte investigaţii, este mai puţin precis.
Primt~ control postterapeutic se fixează de obicei la 2 luni, mo-
me:~t în car-e leziunile tisulare după chirurgie, iradiere sau citostatice
sunt în general dcatrizate şi permit evaluarea răspunsului la tratament.
2. Perioada de risc: între 2 luni şi 5 ani, cînd frecvenţa reşutelor
bolii este maximă. În general, 80 - 900;0 din recidivele loco-regionale
se manif.estă. clinic în primii 3 ani, iar metastazele sunt mai frecvent
înregistrate, în cca 800/0, după 2 ani. În prima parte a trntamentului exa-
minările de control se vor axa pe. diagnosticul unei eventuale evoluţii
ale bolii, aceşti bolnavi sunt expuşi riscului complicaţiilor şi secheJelor
cronice postterapeutice, ca şi al apariţiei unui al doilea cancer, o. even-
tuulitate tot mai frecvente) în urma ameliorării tratamente101r.
DEFINIREA EVALUAREA
TERAPEUTICE
Evoluţ.ia postterapeutică a bolnavilor oncologici este foarte
bilă şi nu se reduce la posibilitatea de a supravieţui sau nu 5 ani. Dis-
pariţia clinică a semnelor bolii nu corespunde întotdeauna vindecării ~i"
dupii un jnterval de s<:'înătate aparentă, boala poate reapărea la nivelul
tumorii primare sau la distanţă (fig. XVII.2). Boala microscopică rezi-
duaE1, locală sau la distanţă, este greu de diagnosticat în condiţiile ac-
tuale şi volumul tumoral restant împreună cu alte caracteristici, cum
sunt ritmul de creştere sau rezistenţa antitumorală a organismului, ex-
plic[1 reapariţia mai mult sau mai puţin rapidă a bolii, după perioade
ele absenţii a oricărei simptomatologii clinice.
Evoluţia îndelungată a bolii, care uneori se întinde pe intervale de
zeci de ani, poate fi marcată de mai mu'lte evenimente, cum ar fi dis-
pariţia clinică completă a tumorii urmată de reapariţia leziunilor în zona
de origine a tumorii ·primare sau la distanţă, aplicarea unor noi trata-
1

loco-regionale, iar ulterior pe surprinderea diseminărilor la distanţă. mente după care din nou se înregistrează o regresiune tumorală, dar
La bolnavii în remisiune ·completă, această perioadă corespunde ac- care de data aceasta poate să nu mai fie completă etc. (fig. XVII.3). În
ţiur1.ilor de recuperare şi reîncadrare socială. ciffsul acestei lungi evoluţii, bolnavul este văzut de .mai mulţi medi~i
3. Perioada de securitate relativă: după 5 ani, pentru marea majo- din servicii diferite, care trebuie să raporteze diversele evenimente
ritaJte a 'localizări'lor, posibilitatea decesului prin cancer devine tot mai venite într-un mod cît mai exact. şi unitar pentru a hu crea confuzii.
redusă. Limita de 5 ani introdusă de Greetnwood în 1926 (7) este o Fără o cunoaştere şi o. specificare precisă a evoluţiei .şi răspunsului bolii
măsură convenţională larg u,tilizaită în practica de rutină, dar cu nume- la tratament ca şi a eşecuri'lor terapeutice nu se poate face o evaluare
roase excepţii care trebuie cunoscute pentru a putea stabili un ritm ra- reală a rezultatelor,· condiţie indispensabilă pentru ameliorarea actuale-
ţional de supraveghere în continuare. Curbele de supravieţuire a bolna- lor metode de diagnostic şi tratament.
vilor oncologici pot fi încadrate în 3 tipuri: ·
a) tumori cu răspuns favorabil şi imediat la tratament (cancer tes-
ticular, limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin agresiv etc.): după o scă­ clinică . a regresiunii
dere iniţialii mai mult sau mai puţin accentuată, curba are tendinţa de
oriZ:onta:rizaI"e, ceea ce corespunde unei rate foarte reduse de decese; 10 9
b) tumori cu răspuns moderat la tratament (cancer mamar, renal Fig. XVII.2 Semnificaţia
sau de prost1ată, limfom non-Hodgkin puţin agresiv etc.): curbele de su- clinfoă a regresiunii tumorale: 'o Remisiune parJiolă
pravieţuire au o pantă descendentă continuă, fără tendinţă de aplati- regresiunea clhucă completă a
zare. Scăderea continuă a curbei este expresia unei istorii naturale lungi unei tumori corespunde atin-
gerii pragului de detectabili-
inexorabile ca si ,''
a unor tratamente Cll eficacit:ate
' . . '
moderată; tate, care pentru actnalele fhmisiune complet c4
c) tumori practic fără răspuns la tratament (cancer pulmonar: tu- metode de diagnostic cores-
mori digestive, glioblasitom multiform etc:): supravieţuirea scade puter- punde la cca 10 9 celule. Vo-
lmnul tumoral rezidual, sub ....
nic şi rapid, după care puţinii supravieţuitori rămaşi continuă să dispară, această limită, practic nu >O
datorat ineficienţei tratamentelor existente şi agresivităţii deo- poate fi determinat şi consti- E
a acestor localizări. tuie cauza recidivelor şi/sau ~ 101
diseminărilor la distanţă care
Ritmul de supraveghere pentru prima categorie poate fi mai
apar după un interval \"aria-
dar pentru oelelalte două 1trebule menţinut în 1oontinuare şi după bil de sănătate Doz
5 ani 'la 2 - 3 controale anual. În afara posibiHtăţii. unor reşute tardive

XVII.3 Fenomene clinice care pot surveni în evoluţia postterapeutică
oncologic (explicaţii în text).
, ~:zul.t1 atele terap;utice în oncologi~e pot fi evaluate prm mai IŢlUlte
cnteru: vindecarea, tipul de eşec, numaru1, frecvPnţa şi durata unor răs­
punsp_:i obiective, supravieţuirea, toxidtatea, complicaţiile şi nu în ulti-
rr,iuţ. rmd P1:in fe'Iul în care bolnavul le conştientizează şi apreciază. -'Uti-
hztarea .un.uia sau . altuia, sau a mai multor criterii simultan depinde de
tratamentul aplicat şi scopul urmărit, istoria naturală a· localizării res-
pective şi stadiul bolii.
1. Vindecarea în oncologie are 5ensurl multiple „ întelesul ~~mun
de dispariţie completă a bolii, fără repercusiuni asup~a v'ietii în conti-
n~1are~ fiind confrunbat cu noţiuni de. qqiin,, .ştatistic, clinic dau personal
(8,J„ ;Dm punct· de Vedere statistic, p'utein vorbi de vindecare cînd supra-
vieţuirea gmpului tratat devine identică cu supravieţuirea populaţiei din
cc:_re acesta a fost se'lectat. Sensul clinic al vindecării se referă la faptul
ca un. g~up ~ d~ supra;rie:ţuito;i de lungă 1 durată;, .faţă de persoane de
ace~~ş1. v1,rst(:l ,ŞI acelaşi sex dm populaţia generală., nu· vor avea un ·risc
cr~scut de a muri prin tipul de cancer pen:tru care au fost tratati.
decarea statistică sau clinkă nu exdude posibilitf!tea .unor decese tar-
dive' cancer· şi, deşi aceste aspecte· sunt foartţ'' 1.1.tile pentru .măsu­
rarea globală a eficacităţii tratamentelor, ele au o semnificatie redusă în
practica clini.că. Aceste două noţiuni se folbsesc pentru anaiiza fehoine- 1 diu etc.) permit identificarea cauzelor specifice 'acestor eşecuri, ca şi a
m~l~i oncologic la scară popu'laţională . (ţarc;l, proviricie) şi necesită q,.'l.rr-
manre foarte riguroasă pe durate hmgi de zeci de ani pentru a, avea
date concludente. ' · . '
din punct de vedere personal sau. indivţdual coresp{inde
probabilităţii ca decesul bolnavului să se producă prin ,alte cauze rlecît
cancerul, noţiune utilă pentru clinician şi evident pentru bolnav, dar
care nu poate fi utilizată dedt la grupuri restrînse ,şi foarte rigurios
urmărite.
2. Eşecurile terapeutice reprezintă reversul vindecării; identific?-
rea lor es te indispensabilă pentru precizarea istoriei naturale a diferite-
1
lor localizări şi a limitelor diverselor metode de tratament.
După sediul lor topografic, eşecurile terapeutice sunt sistematizate
în următoarele tipuri:
a) eşec tumoral (T), prin evoluţi1 a tumorii primare;
b) eşec ganglionar (N), prin evoluţia iadenopatiei regionale;
c) eşec metastatic (M), prin evoluţie 1a distanţă;
aoestea pot fi simpJie sau ·combinate, ca de exemplu: T+N, T+M,
T+N +M etc.
Eşecurile tumorale corespund unei ineficacităţi a tratamentelor loco-
regionale, respectiv chirurgie şi radioterapie, care nu pot asigura con-
trolul local în volumul tumoral. Totodată ele pot fi şi expresia unor tra-
tamente incorecte (greşeli de tehnică chirurgicală sau iradiere), cînd frec-
venţa evoluţiilor sau a recidivelor locale este mult mai ridkată compa-
rativ cu dat~ele din literatură. Exemple pentru a.cest tip de eşecuri sunt
numeroase, m special din patologia cancerelor ORL, de col uterin vezică
urinară sau sistem nervos central. '
Eşecurile ganglionare, de obi:cei asociat!e persistenţei tumorii primare,
a boin.avului
sunt frecvente în cancerele digestive şi ORL, dar pot constitui şi o cauză
independentă pentru tumorile testiculare neseminomatoase. Prezenta lor
indică, de asemenea, o eficacitate insufidentă a tratamentelor lo~o-re­
gionale.
_ Metastazele la distHnţă reprezintă principala cauză de eşec în onco-
logie, în special în cancerul mamar, melanomul malign, hipernefrom,
sarcoamele osoase şi de părţi moi. Atunci cînd survin în absenţa unei
evoluţii loco-regionale concomitente, metastazele indică nec.esitatea unor
tratamente generale adjuvante, care pot fi ,chiar orientate specifi.c sau
„ţintite" ·asupra unui organ interesat cu predilecţie. Frecvenţa mare a
metastazelor şi apariţia lor rapidă după tratamentul tumorii primare au
stat la baza chimioterapiei adjuvante în cancerul mamar sau a iradierilor
pulmonare „profilactice" în sar:coamele osoase şi de părţi moi.
Asocierea mai mul tor tipuri de eşec, ca de exemplu T + N + M, su-
gerează existenţa unei încărcături tumorale masive, de unde necesitatea
unor tratamente atît loco-regionale cît şi la distanţă, de mare agresivitate,
cum este cancerul bronhopulmonar cu celule mid şi unele limfoame
maligne.
Corelarea tipurilor de eşec cu tratamentul ap'licat (radicalitatea in-
tervenţiei, raport doză - timp - volum sau intensitatea chimioterapiei) şi
caracteristiclle bolnavului (tip histologic, localizare, volum tumoral, sta-
l!!mor factori de risc, cu stabilirea unor grupe prognostice cu tratamente
diferenţiate.
3. Răspunsul la tratament. Vindecările ca şi eşecurile ter.apeutice
sunt criterii care, cu ex·cepţia cazurilor cu evoluţie nefavorabilă a căror
soartă se ded~e rapid, nu pot fi folosite decît după perioade relativ lungi
de urmărire. In cazul introducerii unor metode sau strategii noi, deter-
23 ·- Oncologie qenerală 353
minarea răspunsului terapeutic după un interval minim poate da infor-
maţii foarte utile asrapra utilităţii acestoca.
1
Răspunsul [a tratament trebuie determinat îh mod obiectiv si
nosticul clinic trebuie ,argumentat radiologic, biochimk :sau ori de 'cJte ori
este posibil histologic. Metodele prin care se determină răspunsul la tra-
tament trebuie specificate întotdeauna (4).
Răspunsu'! la tratament poate fi apreciat pe baza unor leziuni mă­
surabile sau nu:
a) 1eziuni1e măsurabile sunt leziunile care se pretează fa o 'evaluare
în sistemul metria cu ajutorul unei rigle sau caHper. Măsurătorile pot fi
bidimensionale sau unidimensionale.
În măsurătorile bidimensionale se aproximează suprafaţa leziunii
pdn înmulţirea a două diametre perpenclicu1'are maxime.
Măsurătorile unidimensionale se aplică tuturor leziunilor care s2
pretează la măsurarea unei singure dimensiuni, ea de exemplu
mtre marginea inferioară a ficatului şi rebordul costal, pe linia media-
<. lavkulară;
b) leziunile nemăsurabile sunt cele care nu pot fi supuse unei mă-­
SLlrători directe, cum sunt limfangita tumora1ă pulmonară) masele abdo-··
minale palpabile, interesărHe cufanate etc.
Răspunsul obiectiv este definit astf:el:
. reniisiune completă (RC): dispariţia completă a leziunilor, deter·
rnmată prin. ? observaţii la un interval de minimum 4 săptămîni;
- rcrnzsnme parţzală (RP): diminuarea cu 500;0 sau mai mult le-
ziunilor cunoscute, determinată prin două observatii fa un interval minim
de 4 săptămîni. În acest interval nu trebuie să 'se înregistreze
altor leziun~ sau evoluţia unor leziuni preexistente;
- staţionar (ST) (setu NC~No Change): o scădere cu 50o;0 a
nu poate n documentată,, dar nici o creştere a lor cu 250/o;
- evoluţie (Ev) (sau PD - Progressive Disease): creşterea cu sau
mai mult a uneia sau mai multor leziuni pr·eexist:ente sau
leL:iuni noi.
Odată stabilit răspunsul obiectiv, trebuie precizată şi durata
se calculează de la data înregistrării remisiunii complete sau
pînă la data reluării evolui;:iei bolii. în cazurile de RC, aceas1tă perioad0
este cunoscută sub numele de interval liber (disease-free interval).
Pentru reapariţia bolii după o perioadă de remisiune
foloseşte termenul de reşută, care trebuie completat cu localizar·eia
grafică a leziunilor nou apărute. Reapariţia bolii într-o zonă
teresată este definită ca recidivă, de asemenea, cu specificarea ,-,n,,,„.,..TC,.,,,
lui ei looal, regional sau asociat (loco-regiona'l). Evoluţia bolii
1 reale de vindecar~, dar este cel plrţin la fel de importantă pentru bol-
fază staţionară sau de remisiune parţială. se numeşte reluare de
4. este unul dintre cele mai utilizate criterii ele apre-
ciere a răspunsului terapeutic. în afara intervalului standard de 5 -
evaluarea .supravieţuirii la 2 sau 3 ani sau chiar la dteva
da o primă informaţie extrem de utilă în cazul unor tumori cu
rapid de evoluţie. Din contră, în tumori cu o lungă istorie naturali\ clfrele
la 5 ani nu sunt întotdeauna concludente şi rtrebuie completate cu dat{~
la 1 O ani sau chiar mai mult.
654
Supravieţuirea poate fi prezentaiă global, GU includerea tuturor cau-
zelor de deces, oncologice şi neoncologice, sau poate fi corectată, în sen-
sul eliminării deceselor prin alte cauze decît cancerul. În , ultimii ani,
pentru 'localizările cu o lungă istorie naturală se foloseşte tot mai mult
supravieţilirea fără semne de boală (disease-free survival), ea o măsură
mult mai exactă a eficacităţii reale a tratamentului şi calităţii vieţii bol-
navului. în cazul comparării mai multor tratamente, înregistrarea suprn-
mediane, adkă a momentului în care supravieţuirea respectivu-
Jui grup sau grupuri de bolnavi atinge 500/o, permite calculul diferen-
între tratamentele studiate.
subiective: definirea unui răspuns subiectiv este foarte
însăşi natura lui, dar totuşi 'posibilă. Răspunsul subiectiv al
la tratament poate fi apreciat cu ajutorul indicelui de perfor-
a compHanţei şi mai ales a indicelui de calitate a vieţii.
Indicele de (vezi şi capitolul al IX-lea): evoluţia
a IP fată de valoarea preterapeutică indică un răspuns pozitiv
cniar dacă nu este asociat cu o regresiune obiectivă a leziunilor, dupEt
o deteriorare a lui corespunde în general unei agravări a bolii. Chiar
simpla urmărire a curbei ponderale poate avertiza asupra evoluţiei
o creşter:e în greutate fiind de obicei asociată unui prognostic fa-
sau bolnavii pot ac-
sau refuza un tratament în favoarea altuia chiar dacă şansele de
nu sunt egale. Adeseori bolnavii refuză continuarea unui tra-
tament deja început din cauza reacţiilor secundare sau a unor stări psi-
:e (anxie:tate depresie etc.), .care corespund de fapt concepţiei asupra
1
, vieţii pe care bolnavul o are în momentul r:sl?ectiv. Menţiona-
complianţei devine astfel un indiciu al modulm m care bolnavul
beneficiul tratamentului în raport cu posibilităţile de vindecare,
si disconfortul pe care în mod inerent :acesta le produce.
mat~matici, complianţa reprezjntă proporţia de bolnavi la care
tratamentul a fost aplicat conform planului iniţial.
Calitatea vietii: rezultatele tratamentelor oncologice trebuie eva-
hrnte atît în ce priv~şte cantitatea (frecvenţa răspunsurilor, durata supra-
etc.), cît şi calitatea lor. Acest al doilea aspect a cîştigat enorm
ultimii ani datorită progreselor terapeutice ~i mai ales
dreptului bolnavului de a fi informat asupra diagnos-
ticului şi de a participa la alegerea tratamentului, în deplină cunoştinţă
asupra duratei şi a condiţiilor de supravieţuire.
Calitatea vietii este desigur importantă pentru bolnavii ~u şanse
ale căror perspective de supravieţuire sunt minime. Bolnavul tre-
să aibă dreptul şi să poată opta între un tratament fără şanse de
vind~care, dar care îi oferă condiţii acceptabile de viaţă, şi un trata-
ment cu şanse ipotetice, dar care cu siguranţă îi va impune suferinţe
deloc neglijabile.
Calitatea vietii este definită ca starea sttbiectivă de a se simţi bine
a unei persoane· în urma experienţei de a-şi trăi viaţa de toate zilele în
întregul ei (9). Fiecare individ îşi are propriul lui sistem de valori, care
355
în cancer este profund modificat, de aceea este nece~ar să se evalueze
toate domeniile calităţii vieţii.
r :Model pentru evaluarea indicelui de calitate a vieţii IQL*
Tabel XVII. V

Principalele domenii ale calităţii vieţii sunt: fizic, psihologic, spiri-

tual şi sociar (10, 11).
În domeniul fizic, calitatea vieţii este influenţată de prezenţa simp- 1. Multi bolnavi acuză o stare de depreste: menţionaţi cit de des aveţi acest
sent'iment :
tome'lor bolii şi diverse perturbări funcţionale, precum şi de o scădere
generală a activităţii individului datorită bolii şi efectelor induse de tra-
tament. Principalele simptome care afedează calitatea vieţii în cancer
Permanent
sunt dur.erea, greţurile şi vărsăturile. Perturbările funcţionale cele mai Niciodată

im.portante sunt cele legate de capacitatea de ·a se îngriji singur, nivelul 2. Cum faceţi faţă la stresul zilnic?
ele conştiinţă (gîndire, atenţi1 e, memorie), sexualitatea şi fertilitatea.
Domeniul psihologic corespunde stării mentale de sănătate pozitivă
(speranţă, r·elaxare, sentimentul de a fi iubit, fericit etc.), dar în cancer Foarte bine
Foarte rău
mai frecvent domină anxietatea şi frica generate de diagnostic sau trata-
ment, lipsa de comunicare cu medidi şi personalul de îngrijire, depen- 3. Cît timp vă gîndiţi zilnic la boala Dv?
denţa de familie Şi cei care îl îngrijesc etc.
În domeniul spiritual, necesitatea fundamentală a omului de a găsi II
un scop şi un înţeles vi1eţii, de a oferi şi a primi afecţiune, de a desco- Deloc Tot timpul
peri speranţa ,şi creativitatea devine din ce în ce mai evidentă, pe măsură
ce starea psihică se deteriorează (11). Bolnavii, mai ales cei cu o anumită 4. Apreciaţi capacitatea Dv. de a vă păstra in continnare activitatea obişnuită?
cultură, găsesc de multe ori resursele spirituale de a face faţă cu curaj şi
demnitate suferinţelor bolii şi chiar morţii.
Domeniul social inolude calitatea relaţiilor interumane şi suportul din Deloc Norma 1
partea persoanelor apropiate bolnavului: soţ, membrii familiei, prieteni?
5. Afectează greţurile activitatea Dv. zilnică?
colaboratori, medic curant etc. Multe studii au menţionat lipsa de comu-
nicare şi faptul de a fi evitat de cei odată apropiaţi ca principalele ele-
mente negative ale calităţii vieţii (11). Nesiguranţa materială şi aspec-
Complet
tele economice ale bolii, în general, pot afecta de asemenea calitatea Deloc
vieţii (12).
6. Cit de bine vă sirn.ţiţi fizic astăzi?
Evaluarea oaliităţii vieţii sie f.ace cu ajutorul unor teste psihometrice
care se adresează fiecărui domeniu de mai sus. Răspunsurile se înregis-
trează pe o scală analogă vizuală şi s corul total se urmăreşte periodic în
1

I<'oarte bine
Foarte prost
cursul evoluţiei bolii (13). Supravieţuitorii de lungă durată au indkele
cel mai ridicat, valorile cele mai scăzute fiind înregistrate la apariţia 7. Astăzi vă simţiţi suficient ele bine pentru a face lncrnri ohişm1ite în casă (pre-
reşutelor bolii sau în perioadele de evoluţie. gătirea mesei, mici reparaţii)?

Determinarea indicelui de calitate a vieţii (IQL - Index of Quality

of Life) a devenit obligatorie pentru majoritatea trialurilor clinice şi va
contribui cu siguranţă la decizia asupra diferitelor opţiuni terapeutice. Da
Nu
Este interesant de menţionat că IQL a fost unul din principalele ele- Loala DV. a afectat ve cei
8. Apreciaţi gradul în care Îll ultimele 2
mente care în Statele Unite şi Europa occidentală au determinat în cursul
clin jurul Dv. :
anilor '80 orientarea masivă spre tratamentul conservator la bolnavele
cu ,cancer mamar (tabel XVII.V).
6. Criterii economice: evaluarea raportului cost- beneficiu. Scopul Foarte mult
Deloc
oricărei analize economice este de a maximaliza beneficiul pe care socie-
tatea îl poate avea pentru resursele puse 'la dispozitie şi de a compara cu 9. Apreciaţi cît ele des vă simţi.ţi descurajat:
acelaşi scop avantajele şi dezavantajele unor soluţii terapeutice alter- I
native. Măsurarea beneficiilor şi a valorii economice pentru diferitele tra-
tamente nu va putea fi evitată şi, dacă pînă acum acest aspect a fost Deloc Tot timpul
aparrajul mai mult al organizatorilor de sănătate, va deveni o preocupare I '~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~-~~~~

356 357
 (continuare tabel XVI I. V)
(continuare tabel XVII. V)
20. Cît de mult din durerile sau starea proastă din ultimele 2 săptămini s-au da-
10. Apreciaţi satisfacţia pe care v-a adus-o serviciul sau treburile casei în ultima torat bolii Dv. ?
lună:

Deloc Foarte mult

Nici una Deplină
21. Apreciaţi încrederea pe care o acordaţi tratamentului pe care îl faceţi:
11. Cît ele rău vă simţiţi astăzi?

Totală
Deloc
Deloc Foarte rău
22. Cît de bine vă simţiţi psihic asHlzi?
Apri:cbţi gra:llll în care în ultimele 2 stL]Jtihnini boala Dv. a creat greutăţi
celor apropiaţi:

Foarte rău
Foarte bine

Deloc Foarte mult

* lVIotlificat dnpă Ganz şi colab„ Cancer, 1988, 61: 849-856 (14).
13. Cit el:: 1ni1lt vă d<.:ra:1jează durerea sau s::m:1::le bolii în activitatea Dv. zil-
nică?
de prim ordin pentru toate insti'tuţiHe sanitare ca şi a comunităţii în ge-
neral, pe măsura implicării ei în asigurarea proprii'lor condiţii de ingri-
jire a săn[ttăţii (15, 16, 17).
Deloc Total
U. Apr::chţi gra·lul în care b:)ala v-a afectat in ultimele 2 săptămîni:

Deloc Total
p~1t::ţi obişnuite
15. Clt face clin trebmile ale casei? Rezultatele oricărui tratament trebuie analizate periodic
identificarea unor eşecuri care se repetă cu o mai mare decît
obişnuit, pentru orientarea viitoare a ·cercetărilor terapeutice şi m{i::]ura-
Niciuna Toate rea progreselor înregistrate în cursul timpului.
lG. clt de m.1lt aţi dorit să vrt p::treceţi tl111p'1l cLl cei apropiaţi Dv. în Rezultatele trebuie prezentate cit mai clar şi complet, astfel încît
Ul~UHGIC 2 săptămîni: orice alt specialist să le poată reproduce şi interpreta. Institutele de pres-
tigiu apelează de mu'lte ori la specialişti din alte centre ( extrcL?nural re-
viewer), cărora li se pun la dispoziţie datele brute pentru a fi analizate
Deloc Tot timpul cît mai obiectiv.
17. '~it ,J_: nnlt aţi av~1t gr::ţ•.ul iu ultim:!le 2 ,;ăpt(nnînl? Criteriile de evaluare a rezuHatelor terapeutice diferă în cu
localizarea tumorală., stadiul bolii şi tratamentul aplicat (18). De obicei
se folosesc mai multe criterii ·care, adresîndu-.se diferitelor
1 ale
Deloc Tot timpul rezultatelor terapel1tice, definesc mai exact valoarea 2 unu] anu-
mit tratarnent (tabel XVII.VI).
'~F ~~lJ.ţi cit de 111lt
1
.;bt::ţi iugrij:Jrat lt1 privinţa viitornlui:
Diferitele criterii de
pot fi grupate în
şi de rmpravieţuire. Datele
Deloc Foarte mult
pot fi definite prin una sau mai multe valori distincte
19. A_):~::Li~i ctt d~ mtlt aţi cl):[t s~L p~trcc::ţi din timpul Dv. cu prieteni: măsurate şi ordonate, ca de exemp lu un bolnav în 1

control 1ocal sau recidivă etc. (19, 20). Datele de se referă

Ja fenomene care se înregistrează în timp ~i în general măsoară inter-
Deloc Foarte mult valul între 2 momente diferite, ·cum ar fi supravieţuirea din momentul

359
358
 Tabel XVII. VI
torită variabilitătii esantionului. Prin aceste metode statistice devine po-
Crite1·ii de evaluare a rezultatelor pentru diferite categorii terapeutice sibilă estimarea ~ezuitatelor obţinute de centre diferite dar care aplică
tratamente identice unor grupe similare de bolnavi şi stabilirea în mod
Categoria obiectiv a unui standard în funcţie de care să se aprecieze dacă un rezul-
tat diferă de altele datorită hazarduh1i sau nu.
a) Intervalul de siguranţă (IS): enunţarea unei frecvenţe împreună
Tratament primar Tratament în stadii
Tratament adjuvant avansate cu limitele de siguranţă arată cît de apropiată este valoarea observată
(stadii iniţiale)
(de inducţie) (înregistrată) de probabilitatea teoretică~ Cu .cît r:ntirime~ ~şantionului
este mai mare, cu atît valoarea observata va fi mai apropiata de proba-
1. Control local 1. Supravieţuire fără sem.ne 1. Frecvenţa
bilitatea teoretică.
răspunsurilor
de boarn terapeutice În general, se calculează intervalul de siguranţc't 950/o care indică ele
2. Tipuri ele eşec 2. Tipuri de eşec 2. Frecvenţa 1·ăspunsurilor rîtP ori valoarea observată este cuprinsă în limitele probabilităţii teore-
complete (RC) tke. Valorile intervalului de siguranţă sunt publicate sub formă de ta-
3. Supravieţuire globaUi 3. Complicaţii terapeutice 3. Supravieţuire fără semne bele şi grafice sau pot fi calculate pe baza erorii standard a mediei (ESM):
ele boală în RC
4. Supravieţuire fără s·::mn:~ 4. Toxicitate cronici:i 4. Su pravieţnire globală
ele boală
ESM = ,)p (1-p)/N
5. Complicaţii terapeutice 5. Calitatea vieţii 5. Calitatea vieţii
6. Toxicitate cronică o. Raport cost - lnneficiu 6. Raport cost-beneficiu
unde p este proporţia observată iar N numărul de bolnavi. Intervalul de
- sirsurantă 950;0 mrespunde proporţiei observate (1,96 · ESM), iar pen- +
diagnostkului pînă la deces sau la un termen fix (2, 3 sau 5 ani), inter- tr~1 990/0 +
(2,58 · ESM). Calculul pentru intervalul ele siguranţă poate
valul liber de boală etc. (19, 21, 22, 23). fi simplificat rotunjind coeficientul 1,96 la 2 sau folosind valoarea 1 /N ,J
Metodele specifice de ,calcul sunt aplicabile tuturor datelor din ca- ca jumătate a lărgimii intervalului de siguranţă 950/o (tabel XVII.VI)
tegoria respectivă. Clinicianul, fără să intre în detalii care aparţin bio- (19, 24, 25).
matematicianului, trebuie să cunoască totuşi principalele metode statis-- Tabel XVII. VII
tice folosHe în cercetarea clinică, indispensabile calculului şi int'erpretării
Calculul intervalului de signranţii (IS) al unei lH'oporţii·X·
propriilor rezultate precum şi comparării lor cu cele din literatură, ca
şi pentru conceperea şi organizarea ,corectă a diferitelor studii clinice.
Cîteva din principalele metode de calcul statistic folosite frecvent în ana-- a) Calcnlnl intervalului ele siguranţă 95 % (IS 95 % ) :
liza tratamentelor oncologice sunt prezentate în continuare. IS 95% =proporţia observam ±(1,96 · ,.jp(i - p)/N)
unele:
Date categoriale 1,93 = valoarea critică pentru IS 95% (poate fi aproxin1ată 2). Valoarea
critică pentru IS 99% este 2,58
p = proporţia observată
Datele categoriale, exprimate sub formă ele frecvenţe, rate sau pro- N = nnmărnl total ele bolnavi
porţii, cel mai frecvent sunt ele tip binar, in sensul că pot fi definite nu- b) il..proximarca jumătăţii intervalului ele siguranţă 95% (1/2 IS 95%):
mai de douc't valori care se exclud reciproc (da sau nu, pr ezent sau 1 1/2 IS 95% = proporţfa observată ± ,.jl/N
absent).
Exemplu
De exemplu, într-un studiu asupra valorii radioterapiei în cancerul
Un grup ele 110 bolnavi supuşi tratamentului A la 12 luni prezintă 26 remi-
pulmonar sta.diul III, la 12 Luni de la in~eperea tratamentului se inre- siuni complete. Proporţia obs~rvată este 26/110 = 23%
gistrează 26 remisiuni complete la cei 110 bolnavi trataţi. Rezultatul ob-
ţinut, cele 230;0 remisiuni complete (26/110 bolnavi), reprezintă numai o a) IS 95% = 23% ± 1,96 · ,,I0,23 · 0,77/110 = 23% ± 7% = 16 - 30%
estimare a rezultatului care ar fi fost obţinut dacă. s-ar fi analizat to,;,:i
bolnavii cu cancer pulrnonar în stadiul III trataţi cu aceeaşi tehnică de b) 1/2 IS 95% 23% ::l: ,.jl/110 = 23% ± 10 = 13 33%
iradiere, ceea ce evident este imposibH. Repetarea studiului, 1n aceleaşi
condiţii (tehnică de iradiere, bolnavi cu caracteristid similare), ar rezulta * R Cclmau şi l\I Zdrn, 1S87 (19); RA Brown şi JS Ecck, 1Sf9 ('.?<;); H I,uus, FO J\Hiller, BH Meyer,
lf1S9 (25).
în valori mai mult sau mai puţin diferite datorită fluctuaţiilor inerente
variabilităţii eşantionului studiat, respectiv a grupului de bolnavi. Cu aju-
b) Compararea a două proporţii (frecvenţe, răspt~nsuriv etc.): ~ste ~
torul metodelor statistice este posibil să se măsoare această variaţie sau
problemă frecvent întîlnită in cli:iică, la .ca~e ~rebt~ie„sa se raspunda da~a
diferenţă care există între valorile observate (reale, obiective) şi probabi-·
diferenţa observată se datoreaza numai mtlmplarn sau este semni-
litatea teoretică, precum şi cuantificarea incertitudinii unui rezultat da-
ficativă.

360
361
 •
f

Tabel XFII. IX
Gradul de semnificaţie al diferenţei, respectiv faptul dacă rezulta-
Determinarea X 2 prin cale ul ul diîernnţelor între 1n·o JlOrţiHe observate şi
tele observate sunt într-adevăr diferite sau nu, se determină cu metoda valodle teoretice (Expected counts)*
X 2, care are mai multe variante. După ordonarea într-un tabel 2ix 2,
etapă iniţială obligatorie pentru toate variantele, datele se înlocuiesc în
formula pentru X 2 (tabelul XVII.VIII) (26) sau sunt folosite pentru calcu- a) Calculul valorilor teoretice ( expectcd coitnts - EC) :
Ec = total şir X total coloane / total general
Tabel XVII. î7III (m, n) (s, f) (N)
Calculul se face pentru fiecare celulă a tabelului 2 >< 2
Compararea a 2 pro1wrfii testul X 2 * b) X 2 este cu snma p'.itratelor diferen'~elor dintre valodle observate şi valo-
rile divizate prin valorile teoretice :
(valoare observată - valoare teoretică) 2 /valoare tec;;-ctic-6
a) Datele trebnic ordonate într-un tabel 2 X 2: Exemplit
Succes Eşec Total Datele din tabelul XVII. VIII
Tratament A a b 111 a) Se calculeaz{t valorile teoretice pentru fiecare celul6 a tabelului 2 X 2:
Tratament B c d 11
m . s 1121 · 111 m · f 121 . 142
( a ) : - - = - - - - = 5309 ( b ) : - - = = 67,91
s N N 253 ' ' N 253

b) Înscrierea datelor în formula X 2

: n · s 132 . 111 n · f 132 . 142
(c): - - = - - - - 57,91 (el): - - = 74,09
(ad1': hc) 2 • N 253 N 253
x2= ---------
s·f·m·n
b) s~ calc,11cad1 snma pătratelor diferenţelor intre valorile observate şi cele teo-
unde: retice:
a = număr succese tratanwnt A
b = număr eşecuri tratament i\. (82 - 67,91) 2 (60 - 74,09) 2
c = număr succese tratam.ent B
------+ + 67,91 + 74,09
53,09 57,91
d = număr esecuri trtament B
s = total succese ' m = total bolnavi tratament L (a) (b) (c) (d)
f = total eş~cnri n = total bolnavi tratament .B = 3,74 + 3,43 + 2,92 + 2,68 = 12,77
N = total bolnavi in studiu
Valori > 3,84% (p = 0,05) sunt puternic semnificative
* R A Brown şi J S Beck, 1989 (24).
Exemplu
Tratarn~ntnl A a obţinut 39 răspnnsuri şi 82 eşecuri faţă de tratamentul Valorile ~pentru p ale gradului de semnificaţie sunt date în tabelul
B, cn 72 r{uL)lllSHl şi fi) ~1~ctui. E>te s~maificativ:i diferenţa dintre cele 2 trata- XVII.X. fr1 general se acceptă ca prag de semnificaţie valoarea x2 = 3,84,
mente? care corespunde unui p = 0,05. Probabilitatea ca 2 tratamente să fie cu
a) Ordonarea datelor :
Tabel XVII. X
Succes Esec Total
Tratament A (a) 39 (b)' 82 (m) 121 Testul X 2, 1 fJl'Ud de lilHwfate n1lorile prnuului de semniîicafie Jl*
Tratament B (c) 72 (d) 60 (n) 1:)2

(s) 111 (f) 142 (N) 25:) x2 p

2 1,07 U,300
b) Înlocuirea datelor în formula X :
I ,64 0,200
[(39 . 60) - (82 . 72) ]2 • 25'.i 2,07 (1,150
X 12,765 2,71 0,100
111. 142. 121. 1:32
3, 17 0,075
3,84 O,OS
deci valoare p:.tternic s•::mnificativă
5,02 0,025
6,63 0,010
* M. Steinhach, HlGl.
7,83 0,005
10,83 0,001
lul pătratului diferenţ-elor di:itre va!or~le obs:~vate şi cel~ :e„orAeti~, rr:e-
todă rnai laborioasă dar mai exacta ş1 folosita cu prefonn~a m diferite Geiman şi Zclen, Hl87 (19).
prograP--'<e standard pentru calculatoare (tabel XVII.IX) (24, 25).
.3.63
362
adevărat diferite va fi cu atît mai mare cu cît valorile lui X 2 sunt mai probabilitatea d~ a ajunge în acea perioadă. ProbabHitatea ca un bolnav
ridicate. să supravieţuiască 3 ani este astfel egală cu produsul următoarelor pro-
c) Interrniul de siguranţă al diferenţei între două proporţii (ISdif) babilităţi:
este ,considerat în prezent mult mai relevant în clinică decît determinarea - probabilitatea de a supravieţui 1 an;
pragului de semnificaţie (tabel XVII.XI) (19, 24, 27, 28, 29). Dacă cele - probabilitatea ca un bolnav care a supravieţuit 1 an să supra-
vietuiască 2 ani si
Tabel XV II. XI ' - probabili.tatea ca un bolnav care a supravieţuit 2 ani să supra-
vietuiască 3 ani.
Calculul intervalului de siguranţă al diferenţ.ei între donă pro1wrţii (ISdiî)*
' Rata de supravieţuire după „i" ani (Si) se calculează astfel:

a) Se calculează eroarea standard a diferenţei ESdif, intre prop::irţiile p 1 şi p2,

Si = s1 · s2 · s3 ... si
bazate pe efectivele Nl şi N2:
unde sl, s2, s3 reprezintă supravieţuirea după anii 1, 2, 3 a bolnavilor
ESclif = .y'pl(l - pl)/Nl + p2(1 - p2)/N2 care erau în viată la începutul acelui an.
Ca'loulul supravieţuirii prin metoda life-table presupune o prealabiJă
b) IS clif 95% = (p 1 p2) ± (valoarea critică · ESdif)
- valoarea critic~"'t IS 95% = 1,96 ordonare a datelor cu esalonarea diferitelor evenimente (decese, pierderi
99% = 2,58 din vedere sau urmărir~, retrageri din viaţă în studiu) pe perioadele de
observaţie respective. Tabelul cuprinde următoarele coloane (talilel
1

Exemplu
XVII.XII):
Datele clin tabelul XVII. VIII
P1·oporţia răspunsuri tratament A: 39/121 32,2% Tabel XVII. XII
Proporţia răspunsuri tratament B : 72/ 132 = 54,5%
Metoda life-table (Be1·kson- Gage)
a) ESdif 95% = .y'(0,322 · 0,678)/121 + (0,545 · 0,455)/132 = 0,06 = 6%
b) ISclif 95% = (32,2 - 54,5)% ± (1,96 · 6%) = 22,3% ± 12% = 10,3 - 34,3%
deci rezc1ltat::le tratam~ntulni A în 95% clin cazuri sunt între 10,3 şi 34,3%, in-
ferioare tratamentului B

,;, R A Brown şi J S Bcck, 1989 (24); H G !,uns, F O l\Ililler şi R H Meyer, 1989 (25).

două proporţii sunt pl şi p2 se calculează eroarea standard a diferenţei 2 3 4 5 6 7 8 g

lor (ESdif):
0-1 200 20 200 0,100 0,900 0,900
= .Jp1 (1-p1)/N1 +P2(1-p2)/ N2 1-2 180 25 180 0,138 0,862 0,776
2-3 155 5 2 154 0,032 0,968 0,751
unde Nl şi N2 sunt numărul de bolnavi în fiecare grup. Intervalul de si- 3--4 150 3 1 20 139,5 0,021 0,979 0,735
guranţă 950;0 este cu 4-5 126 1 1 10 120,5 0,008 0,992 0,729

ISdJ 950;0 (p1-p2) (1,96 · ESdi.f)

(vezi tabelul XVII.XI).
În mod obişnuit, supravjeţuirHe în oncologie se calculează prin me-
todele life-table (Berk:son-Gage) sau Kaplan-J\faier. Aceste metode per-
mit utilizarea întregii informaţii acumulate pînă la închiderea studiului
şi descriu dinamic modul în care are loc depleţia grupului de bolnavi, ofe-
rind mai multe indicaţii asupra evoluţiei bolii şi efectului tratamentului
decît simpla exprimare a ratei de supravieţuire la un anumit interval
de timp.
a) Metoda „life-table". Principiul mertodei este că probabiliitaitea ca un
bolnav să supravieţuiască o anumită perioadă de timp este în funcţie de
- coloana 1: intervalul de observaţie (i), specificat în ani, luni, săp­
tămîni sau zile;
- coloana 2: bolnavii în viaţă (1) la începutul intervalul~i respectiv.
In exemplul din tabelul XVII.XII, în intervalul 0-1 sunt cffprinşi toţi
bolnavii în studiu (200) iar în continuare din acest total se scad cazurile
decedate (coloana 3), pierdute din vedere (coloana 4) sau retrase din stu-
diu (coloana 5),
- coloana 3: totalul deceselor (d) înregistrnte în interval;
- ,coloana 4: bolnavii pierduţi din vedere (u) (unknown) în cursul
intervalului, asupra cărora nu se cunosc alte detalii (în viaţă sau de-
cedat);
- coloana 5: bolnavi în viaţă, retraşi din studiu în interval (w)
(withdrawal). Bolnavii care din momentul începerii studiului sunt ur-
măriţi pe o durată mai scurtă decît cea corespunzătoare intervalului res-

'364
365
 •
pectiv nu mai participă la studiu (23). De exemplu, bolnavii care au în-
ceput tratamentul în urmă cu 3 ani nu pot fi analiza-ţii decît pînă la acest MettJda este o variantă a metodei life-table în ca:re
supravieţuirea este cakulată în ·:momentul fiecăru1i deces şi nu pentru in-
interval şi nu la 4 sau 5 ani. La atingerea duratei maxime de urmărir2,
respectiv 3 ani, vor fi retraşi din studiu cu menţiunea în viaţă; tervale foarte lungi. Folosită ini~ial pentru efective mici, pînă la 30-50
ca·zuri, odată cu folosirea largă a com:puterelor tendinţa este de a se ge-
- coloana 6: numărul efectiv de bolnavi expuşi riscului de deces
Se presupune că bolnavii pierduţi din vedere sau retraşi în au neraliza aplicarea ei în toate cazurile, fiind mult mai exactă (19, 30).
expuşi riscului în medie timp de o jumătate a intervalului. Valoarea
cazul observaţiilor cenzurate, adică a cazurilor în viaţă retrase în
timpul studiului sau la sfîr.şitul lui, supravieţuirea se cakulează cu
se calculează prin scăderea din totalul cazuri'lor în vioţe:'i la începutul in- [ormLlla:
tervalului (1), jumătate din suma cazurilor pierdute din vedere (u)
celor retrase în viaţă (vv), respectiv coloanele 1 şi 5: . ri di
S1 = 7 t ' - - -
ri
r = 1 ·-- u în care:
2 Si =supravieţuirea la intervalul i;
rr: = litera grecească „pi" care semnifică produs;
- coloana 7: proporţia deceselor în interval (q),
litatea de a muri în timpul intervalului Valoarea q este dată rapor-- rI = numărul de bolnavi expuşi riscului la timpul i;
tul între decesele (d) şi numărul de cazuri expuse riscului (r) pentru 4n- di = numărul de decese la t'impu'l i.
terva]u1 respectiv (coloana 3 /coloana 6): Datele trebuie aranjate în prealabil în ordinea crescîndă a supravie-
tuirii, notînid cu t cazurile retrase în viaţă în timpul studiului (tabel
q d/r; :kvII.XIII), curba de supravieţuire fiind reprezentată în funcţie de mo-
mentul de înregistrare a fiecărui deces (fig. XVII.5).
- coloana 8: rata anuală de supravieţuire (s), respectiv probabilita--- Tabel XVII. XIII
tea de a supr.Jvieţui în interval: Metoda Ka plan -1\Iaier
-
s = 1- q (coloana 7); Sitpravie- Mărimea
Sitpravie-
Supravieţiti- Număr ţuirea cu- efectivă a
- coloara 9: rata cumulată a supravieţuirii (S) la sfîrşitul interval Li-· Bo lnav re (luni, Deces
exp·its
{'itirea pen-
mulată eş antionitlui
trit interval
lui este egală. cu produsul ratelor succesive anuale de supravieţuire (sfi 'Vr. săptămîni)
da/nu
riscului ri - di
s n'
(coloan::1 8). Supravieţuirea la 5 ani va fi deci egală cu produsul rate lor i di --- (ri - di) ri - di
ri
de supravieţuire la 1, 2, 3, 4 şi 5 ani: ri r: ---
ri s
S5 = sl · s2 · s3 · s4 · s5
1 7 1 25 0,96 0,96 25
Datele supravieţuirii reprezentate grafic dau o imagine dinamică 2 7 1 24 e>,958 0,920 25
'2
11 1 23 0,957 0,880 25
evoluţiei grupului de bolnavi şi diferitele caracteristici ale mortalităţi
;}

4 11 1 22 0,955 0,840 25
sunt mai evidente, ca de exemplu mortalitatea excesivă în prima part€· 5 11 1 21 0,952 0,799 25
perioadei de urmărire, tendinţa de aplatizare a curbei sau menţ.iner:.:;,i () 11+ - 20 - - 25
unei pante descendente etc. (fig. XVII.4). 7 12 1 19 0,947 0,758 23,74
8 13 1 18 0,944 0,716 23,74
9 14+ -- 17 23,74
10 15 1 16 0,938 0,672 22,32
11 15+ 15
12 16+ - 14
l3 17 1 13 0,923 0,620 19,35
14 18 1 12 0,917 0,569 19,33
1f) 21 1 11 0,909 Q,517 19,34
16 22+ - 10 19,34
17 24+ 9
I
I

Fig. XVII.4 - Curba de 18 25+ - 8

supravieţuire pentru datele clin: 19 27 I 7 0,857 0,443
tabelul XVII.XII. Mentiona- 20 28 l 6 0,833 0,369
rea numărului de bolna~ri ex-
')1
w1 30 i 5 0,8 0,295
puşi riscului pentru fiecare· 22 37+ 4
interval este obligatorie şi 23 37+ - 3
~~4 39+ 2
2 3 (oni) necesară pentru evaluarea gra:
-~

5 25 40+ 1
d uh1i de semnificaţie.

366
 Fig. XVII.5 Curbade unde:
supravieţuire calculată
prin
metoda Kaplan- .M:aier : fie- .S = proporţia de supravieţuiri la timpul i;
care deces este reprezentat r = numărul de bolnavi expuşi riscului la timpul i.
individual (datele din tabe- Rezultatele sunt apropiate şi, pentru frcelaşi exemplu din tabelul
'.o lul XVII.XIII). XVII.XIII, obţinem:
o'

2
::J
ES = \/ 0,517 · 0,483 9 = 0,119 = 11,90;0
QJ

>
o
de unde
+ (1,9t-i · 11,90/o)
L
o...
:J IS 9:Jo/0 = 51,70/o 51,70/0 + 23,2 =
lJ)
(LI) = 28,5---74:,90/0
Com:pararea a două curbe de supravieţuire. Principalele metode
de comparare a curbelor de supravieţuire sunt testu'l logranlc sau J\fan--
10 20 3u0 40 (săptărnin1) tel-Haenszel şi testul Wilcoxan generalizat. Primul test este mai sensibil
pentru diferen~e care apar mai tîrziu în urmărirea bolnavilor spre deo-
sebire de testul Wilcoxan, mai adecvat studiului porţiunilor iniţiale ale
. . c) Intervalul de siguranţă al ratei de supravic·ţuire. Determinarea curbelor de supravieţuire. Din acest motiv, testul longrank este preferat
mtervalulu~ de ~i.guranţă al ratei de supravieţuire calculate prin meto- în analiza de rutină a rezultatelor.
dele act~~anale lzfe-table sau Kaplan-Maier, implică în primul rînd afla- Principiul testului logrank este că în două grupe asemănătoare de
rea erorn standard, care este dată de formula (25): bolnavi, supuse unor tratamente diferite, frecvenţa deceselor va fi egală
dacă tratamentele sunt de eficacitate egală şi inegală dacă un tratament
ES =-c ~ s(1-s)/n' este superior celuilalt (31, 32). Aplicarea testului implică:
1. ÎIJ.registrarea separată a deceselor pentru perioada de studiu pen-
unde: tru grupul A: O A •
S = proporţia de supravieţuiri la timpul i; 2. Înregistrarea deceselor pentru acelaşi interva'l pentru tratamen-
n' = . mărimea efectivă a grupului (eşantionului)
de bolnavi la tul B: On.
timpul i; 3. Determinarea gradului de expl.lnere la risc a bolnavilor din grupur
In studiile cu observatii cenzurate valoarea n' este calculată pentru
0 A pentru fiecare interval de timp şi cumularea lui pe întreaga peri--
fiecare deces (sau interval) în parte cu formula: oad[t: EA.
4. Determinarea gradului de expunere la risc în acelaşi mod pentru
n' = (ri-di)/ S
grupul B: E n.
. Int~rvalul de siguranţă 950/o este egal cu rata de supravieţuire la 5. Compararea O A cu E _\ şi O n cu E n pentru determinarea even--
timpul I +(1,96 ·eroarea standard determinată cu formulele de mai sus). tualelor diferenţe.
~entru exemplul din tabelul XVII.XIII, valorile lui n' sunt prezen- Datele sunt aranjate într- un tabel care cuprinde (tabel XVII.XIV),
tate m ultima coloană şi pe baza lor se poate ca'lcula intervalul de siau-
ranţă al ratei de supravieţuire la 24 luni. Se calculează eroarea standa~~d: Tabel XVII. XIir

Metoda Î/J~;··n.nk (.\Iantel-Haenszel)

ES+ -y1(0,517·0,48.3) / 19,34 = 0,1136 = 11,360/o
Intervalul de siguranţă 950/o pentru rata de supravieţuire la 2'4 luni i r OA On d wA {.<;' Jj w d/r 1-d/r s a b
EA En
este: d· a/r d·b/r
- - --- - - -- --
1 2 3 q 5 6 I 8 9 IO 11 12 13 14 15
IS 950/o (24 luni)= 51,70/o + (l,96·11,360/o) = 51,70/o 22,26 =
= 29,44-73,960/o. O- 3 62 3 2 5 - -- 0,08 0,92 0,92 30 32 2,4 2,56
3- 6 57 3 2 5 - - 0,087 0,913 0,839 27 30 2,35 2,61
. O soluţie mai rap!dă dar care fiind mai puţin sensibilă se aplică nu- 6- 9 52 7 2 9 - -- -~-

o.m~ 0,827 0,692 24 28 4, 15 4,84

mai pentru metoda llfe-table este aproximarea erorH standard astfel 9-12 42 2 1 ~ - 2 2 0,071 0,929 0,643 17 25 1,20 1,78
(31, 32): 12-15 37 1 1 - 1 I 0,027 0,973 0,625 15 22 0,41 0,59
15-18 35 -- 1 I - 3 :1 0,028 0,972 0,607 14 21 0,39 0,59
18-21 31 2 1 3 3 2 5 0,096 0,904 0,548 14 17 1,34 1,63
ES = ~ 8·(1-S)/r :,

368
 ( cmtinuare) Tabel XVII. X IV prol1ternr~
- diferent1ere -

I2 I3 I4 I5 I6 I7 / 8 I 9 I 10 I 11 / 12 j 13 / 14 I 15 I
!
21-24 23 - - - - - - 1,0 0,548 9 14 o o
24-27
27-30
23
15 -
1 -
-
I -1 3
2
4
5
7
5
0,043
-
0,957
1,0
0,524
0,5'.24
9
5
14
10
0,39
o
0,60
o
30-33 10 - - - 2 2 4 - 1,0 0,524 3 7 o o
33-36 6 - - - 1 5 6 - 1,0 0,524 1 5 o o
I I
Verificarea se face prin suma valorilor OA+ OB ~EA + EB: 19 + 9 ~ 12,7 -Jv 15,2
: 28~27,9
0A=3-t-3+7+ ... =19; EA=2,4+2,35+ ... 12,63;
Oll 9 ; EB = 15,2.

- coloana 1: mtervalul de urmărire (i);

-- coloana 2: numărul de bolnavi expu,şi riscului (r);
- coloana 3: numărul de decese în grupa A (O A ) ;
1

- coloana 4: numărul de decese în grupa B (OB ); 3 6 9 ")

I.:.. 1S '!8 21 2r~ 27 J(J 33 36
- coloana 5: numărul total de decese (d) pentru ambele grupe în
intervalul de timp respectiv; Fig. XV TI.6 Curhele (le supravieţuire corespnnzzttoare exemplulni din tabelul XVII.XIV-
- coloana 6: bolnavii retraşi în viaţă, grupa A (wA);
- coloana 7: bolnavii retraşi în viaţă, grupa B (w B);
- coloan~ 8: bolnavii retraşi în viaţă, ambelie grupe (w), Determinarea intervalului de siguranţă a diferenţei (ISdif) între cele
- coloana 9: mortalitatea în intervalul respectiv d/r; 2 rate de supravieţuire se face într-un mod asemănător cu calculu!
- coloana 10: supravieţuirea în intervalul respectiv, 1 - d/r; intervalului de siguranţă al supravieţuirii (paragraful c) (25):
- coloana 11: supravieţuirea cumulată (S);
ISdif = diferenţa între cele două rate de supravieţuire VCL loetrect
- coloana 12: numărul de bolnavi expuşi riscului din grupa A (a);
- ,coloana 13: numărul de bolnavi expuşi riscului din grupa B (b); critică · eroCLrea standard a diferenţei (ESdif ).
- coloan'a 14: gradul de expunere la risc pentru bolnavii din
îlnde:
grupa A (EA ), care rezultă dind· a/r; valoarea critică pentru intervalul de siguranţă 950/o este 1.,96~
- coloana 15: gradul de expunere la risc pentru bolnavii din grupa
B (E~ n ), 11espeetiv d · b/r.
ar pentru 990/o = 2,58;
ESdif se calculează cu formula:
In ex emplul din tabelul XVII.XIV sunt analizate 2 grupe de bolnavi
1

la care s-au aplicat tratamentere A şi B. Supravieţuirea globală la 36 luni

este 52,40/o, ou 19 decese în grupa A şi 9 în grupa B, care indică superio-
ritatea tratamentului B, prin faptul că A A > O n . Suma termenilor unde:
(O-Ej2/E calculaţi pentru fiecare grup de bolnavi corespunde lui x2, S 1 şi S 2 = proporţia de supravieţuire pentru cele două grupe de
iar mărimea corespunzătoare ·a valorii lui p sau a gradului de semnifi- bolnavi la timpul i;
caţie se cite9te din tabelul XVII.X. Exemplul de mai sus: -· n' 1 şi n' 2 = mărimea efectivă a grupelor de bolnavi la timpul i.,.
calcuJată pentru fiecare în partC', astfel:
x2 = (19-12,63)2;12,63 + (9 -15,2)2/15,2 = 5,736
corespunde unui p între 0,025 şi 0,01, deci diperenţa este semnificativă. n' 1 = (ri - di)/ Si
Calcularea în acelaşi fel a valorii p la 24 luni indică un rezultat pentru
X 2 4,42, deci p între 0,05 şi 0,025, la limita pragului de semnificaţie. unde:
e) Intervalul de siguranţă al diferenţei dintre două rate de supra- ri = numărul de bolnavi din grupa n 1 expuşi riscului la timpul
vieţuire. Prezentarea grafică a celor două curbe relevă alura lor diver-
di = numărul de decese în grupa n 1 la timpul i;
gentă, net în favoarea tratamentu'lui B şi în concordantă cu p < 0,05 la
S 1 = sup'ravieţuirea pentru grupa n 1 la timpul i.
24 luni şi < 0,025 la 36 luni (fig. XVII.6). Tratamentul B apare astfel La 24 luni IS 950;0 al diferentei între cele două tratamente din exeln-
' ' .J....
superior tratamentului A, dar determinarea intervalu1ui de siguranţă al plul de mai sus este de 3Q0/0 2'70/o (3 - 570/o), iar la 36 luni: 340/o ....!_
diferenţei dintre cele două rate de supravieţuire oferă date suplimentare
+ 630;0 (-29 + 970/o), diferenţe foarte largi care în ciuda valorii p in-
asupra semnificaţiei clinice reale (19, 21, 25, 29). dică lipsa de semnificaţie clinică. Explicaţia aoestei aparente discordanţe

370
 este numărul redus de bolnavi din pC)rţiunea finală a curbelor de supra-
vieţuire, ceea ce face necesară continuarea studiu1ui pînă la cumularea
unui număr suficient de observaţii pentru ca rezultatele să fie într-ade-
văr concludente. De fapt, numărul de bolnavi este unul dintre cei mai
importanţi parametri ai oricărui studiu clinic.
FACTORII DE PROGNOSTIC ŞI STUDIILE PROGNOSTICE
Evolutia bolii este corelată cu mai mu'lte caracteristi~i sau variabile
ale tumorii (histologie, extindere, stadiu), ale bolnavului (indice de per-
1
formanţă, concentraţia de hemoglobină etc.) sau tratamentului (radka-
lUatea intervenţiei, doza de radiaţii sau citostatice, răspuns), a căror cu-
noaştere este importantă pentru aprecierea prognosticului şi stabilirea
conduitei terapeutice.
Pred1ctabilitat~a prognosticului în funcţie de prezenţa sau absenţa
acestor factori permite încă din momentul diagnosticului includerea bol-
navului într-o categorie terapeutică mai mult sau mai puţin favorabilă.
Tratamentul poate fi astfel adaptat agresivităţii bo'lii, apreciată pe baza
acestor factori prognostici.
În studiile clinice terapeutice care compară eficacitatea unor tra-
tamente diferite, cunoaşterea factorilor de prognostic este necesară pen-
tru a repartiza bolnavii în grupe în care ponderea lor să fie similară,
proces cunoscut ca stratificare. Un exemplu de stratificare este separarea
bolnavelor cu cancer mamar în 2 grupe: în pre-- sau postmenopauză,
fieoare grupă fiind subdivizată în continuare în funcţie de statusul axileţr
în 3 subgrupe: No, 1 - 3 N+, > 4 N+.
În cursul timpului, semnificaţia prognostică a diferiţilor factori de
prognostic se modifică datorită ameliorării metodelor de diagnosUc sau
tratament, ceea ce face ne,cesară o permanentă evaluare a 1or. Studiul
factorilor de prognostic şi ierarhiz,area lor reprezintă unul dintre cele
mai importante capitole ale oncologiei moderne, pentru care s-a dezvoltat
o metodologie specifică de mare rafinament (19, 21). Se utilizează astfol
teS'tul stratificat, testul logistic, metoda regresiei liniare sau modelul
hazardului proporţional al lui Cox, în funcţie de categoria de date cate
urmează să fie analizate (33, 34). Scopul acestor studii prognostice este
identificarea factorHor de prognostc în corelaţie cu posibilităţile tera-
peutice existente, ierarhizarea lor şi constituirea unor grupe distincte
de risc în vederea diferenţierii indica-ţiilor şi metodelor de tratament (35,
36, 37, 38).
În cancerul de sîn, în formele oper,abile cu axila histologic negativă,
stadiul cel mai favorabil conform criteriilor clasice de prognostic, se în-
registrează totuşi cca 200/o reşute în primii 5 ani după tratament. Un
-studiu prognostic multifuctorial a relevat semnificaţia nefavorabilă a
dimensiunilor tumorii mamare, gradul de malignitate, absenţa recepto-
rilor de progesteron şi vîrsta sub 37 ani, în funcţie de care se pot identifica
bolnavele care necesită şi beneficiază de un tratament adjuvant (35).
372
STUDIILE CLINICE TERAPEUTICE
A doua mare categorie a studiilor clinice se adresează celor terapeu-
tice" Un studiu sau trial clinic terapeutic este un experiment făcut pe
omr cu scopu'l de a evalua unul sau mai multe tratament~ posibil eficace,
în care cel oare investighează are sub control unele dm componentele
studiului. În aceste trialuri datele sunt ,colectate prospectiv, după un plan
prestabilit (20). . .
Studiile terapeutice după scopul lor specific sunt:
-- studii de faza I care determină toxicitatea tratamentului şi to-
bolnavului;
- studii de faza a II-a care identifică activitatea biologiică a trata-
mentului în diferitele looalizări şi tipuri tumorale.
Aceste două tipuri de trialuri, de faze I şi a II-a, se numes~ şi ~x­
planatorii, deoarece sunt concepute pentru a ydetec!a .. efectele ~10log1c~
ale unui tratament şi, de obicei, se adreseaza testaru unor no1 agenţ1
sau, mai recent, biologici (22);
- studiile de faza a III-a urmăresc să determine dacă bolnavul be-
de tratament si de aceea sunt considerate trialuri pragmatice,
cu care clinicianul se c~nfruntă cel mai mult. Scopul acestor studii este
a determina (30):
a) efectul tratamentului asupra istoriei naturale a bo'lii;
b) dacă noul tratament este mai eficace decît tratamentul standard;
c) dacă noul tratament este la fel de eficace ca cel standard dar aso-
cu o morbiditate mai redusă.
în cazul testării unor agenţi citostatici se distinge .şi o a IV-a fază,
care. urmăreşte argumentarea integrării acestora într-un program mult~­
împreună cu chirurgia sau radioterapia, ca de exemplu ch1-
' radjuvantă sau neoadjuvantă. Modul lor de organizare şi des-
""'"'"""·"~~·~ este identic cu cel al trialurilor de faza a III-a.
Orice studiu c'link organizat prospectiv şi controlat trebuie să res-
cîteva principii care, formulate specific scopului urmărit şi popu-
studiate se materializează într-un protocol scris (tabel XVII.XV).
cele diai importante aspecte ale unui astfel de studiu menţio-
Tabel XVII. XV
1tro~L1c~r2, nuti\'.t'.-1'2 fm1cb:11~11tarea ştiinţifică a studiului
bollrndlo1·
obligatorii
O. AS')~e:~ s'·
1. R::~>jJJ 1nb lităţi şi as~).:ctc a~b1lnistrativc
· i. 2. B ibliogrnfle
l.3. AnC'.xe
373
 +
1. Fundamentarea ştiinţifică: premisele care au generat ipoteza care
urmează să fie testată trebuie prezentate cu d'aritate precum si ar:a·u-
0
mentele experimentale sau clinice existente. ' ·
2. Obiectivul studiului: se formulează într-un mod cît mai concret
~a de exemplu compararea iradierii convenţionale cu hiperfracţionare~
m canceru] ORL, în scopul d2 a determina o arneHorare a suprnvietuirii
la 3 ani de la ilQ la · dinic semnificativă, raportată la principalul criteriu de evaluare: dacă.
3. şi diferitele tfouri de studii cli-
nice terapeuti:ee se adreseazb1 unor categorii distincte de bolnavi. În stu-
diile de faza I sunt incluşi în general bolnavi anterior
de locaHz2re. Studiile de faza a II-a se realizează cu bolnavi' de
histc:,logli şi ~o~alizări, de preferinţă netrataţi, mai ales pentru formele
cu raspuns m1mm la tratamentele standard.
În studiile de faza a III-a se face un compromis între o selectie
foarte. !vargă de bolnavi, care poate masca un eventual beneficiu pentru' o
anumita subgrupă, şi o sele,cţie foarte strictă, ale cărei rezultate cu sicru-
ranţă nu vor fi generalizabile. Studiile de faza a III-a se fac cu boln~vi
netrataţi anterior care de preferinţă sunt supuşi tratamentului testat şi
tratamentului standard, în aceeaşi perioadă de timp. Folosirea loturilor
~,ist~rice" care au fost tratate anterior, în aceeaşi instituţie sau publicate
m literatură, nu este recomandabilă, deoarece atît constantele biolo.0ice
ale bolnavului, cît şi caracteristicile metodelor de investi0atie si tr~ta-
0
ment pot varia considerabil în cursul anilor. • •
4. Repartizarea bolnavilor pe grupele de tratament: studiile de faza
I şi a II-a orientate spre identificarea unor efecte bioloo"ice, în general -
n:~ necesită comparaţii, de aceea lotul de bolnavi este u~ic. Sco 1;ul s.tu~
d.nlo: de faza a III-a este compararea eficacităţii a două tratamente ca
ş1 masurarea ev~ntualei diferenţe observate. Comparaţia între cele 2 tra-
tan;-ente P?a~e f~ reală n:1mai dacă bolnavii din cele două grupe sunt cît
mai asemanaton. Cazul ideal ar fi ca cele 2 grupe să difere numai prin
tratamentul aplicat, ceea ce în dinkă este imposibil. Minimalizarea im-
portanţei acestei heterogenităţi inerente se face prin tragerea la sorţi a
celor două tratamente.
. . ~n raport cu caracteristicile lor clinice, stabilite în criteriile de eU-
g1b1htate, bolnavii sunt repartizaţi prin tragere la sorţi sau randomizare,
procedeu care eliminc'i orice subiectivism conştient sau inconstient care
ar putea influenţa selecţia. Randomizarea ţine însă cont de factorii de
prognostic, c.ar~ prin influenţa lor asupra rezultatelor terapeutice pot in-
troduce eron cmd sunt reprezentaţi inegal în cele 2 grupe de tratament.
~~o~:s~.l pr~n ca·re bolnavii s,_~mt stratificaţi in grupe prognostice şi re-
,Jc,rt1"'aţ1 prm tragere la sor~1, pentru un tratament sau altul cons·Li-
t\1je randomizarea stratificată şi este cel mai folosit în triall{rile
mce de faza a III-a.
cli-
S. Mărimea lotului şi durata studiului: una dintre cele mni imnor-
tai:te p~obleme ale oricărui trial dinic terapeutic este determinarea nu-
marulu1 de bolnavi necesari efectuării studiului şi durata lor de urmcirire.
Numarul necesar de bolnavi depinde de:
a) obviectivul studiului şi criteriile de eyaluare preconizate: un studiu
care urm.areşte se:'i demonstreze că un tratament este mai bun decît altul
are nevoie de mai puţini bolnavi decît dacă tratamentele sunt conside-
374
i:ate de valoare egală. Criteriile de evaluare care se aplică la toţi bo1navii
(de exemplu, răspunsul terapeutic) necesită mai puţini bolnavi decît cele
care se folosesc numai la o parte din ei (durata intervalului liber, mă~
sur abil numai 1a bolnavii cu răspuns complet);
estimarea diferenţei minhne dintrn tratamente, acceptată ca fiind
ipoteza care urmează să fie testată presupune că între cele 2 tratamente
exist:J. o diferenţă, este important să se specifice valoarea cea mai mică
acceptată :ca semnificativă şi, invers, pentru 2 tratamente presupuse
egale, care este cea mai mare <lifePenţă acceptată ca fiind fără impor-
taffţL:J. clinică. De exemplu, în studiul comparativ al iradierii convenţio­
nale cu hiperfraicţionarea, se presupune o diferenţă de 200;0 de la 400/0
1a G00;0 . După cum această diferenţă de 200/o este considerată clinic sem-
nificativă sau nu, numărul de bolnavi va rfi diferit.
Calculul efectivului de bolnavi depjnde şi de testele statistice care
urmeazu să fie aplicate pentru proporţii sau date de supravieţuire. În
.acest ultim eaz în calcul intră şi durata de urmărire a bolnavilor.
c) :rata de eroare fals pozitivă (eroare de tip I, grad de semnificaţie
sau e~d:e probabilhatea ca testele statistice să indice un efect terapeu-
tic semnificativ cînd în realitate nu există nici o difierenţă;
(1) :rrata de eroare fals negativă (eroare de tip II sau ~) reprezintă pro-
habili.tatea ca testele statistice să nu indice o diferenţă semnificativă
·care în realitate există. Din această noţiune derivă puter:ea sau semnifi-
caţia studiului, care defineşte :rata de certitudine sau probabilitatea unui
rezultat adevărat, pozitiv, statistic semnificativ; dacă într-adevăr există
o diferenţă între tratamente, şi este egală cu 1 - f:).
IVEirimea lotului de studiu este condiţionată de toate aceste 4 ele-
mente mentionate mai sus şi ele sunt luate în calcu'l cînd se doreşte a
avea un nu'măr cît mai exact. În trialurile clinice care urmăresc să de-
monstreze o diferenţă între tratamente, rata de eroare fals pozitivă este
1 sau 50/o, iar cea fals negativă 5, 10 sau 200/o, mai rar chiar .300/o: Tria:
luri1e care testează echivalenta a două tratamente au valon mai man
pentru eroarea f.als pozitivă (iO sau 2'00/o), eroarea fals negativă fiind 5
sau 100/o (30).
Există rnai multe posibilităţi de calcul a necesarului de bo'lnavi,
care poate fi însă aproximat cu ajutorul tabelelor publicate în literatură
(21, 40, 41). Variatia numărului de bolnavi în raport cu elementele men-
'ţionate este ilust~ată de exemplul celor două tratamente A şi B care
obţin 400/o şi respectiv 600/o răspunsuri: pentru o pll!teiJ::e de 800/o de a
decela n astf€'l de dif.erentă este necesar un număr de 107 bolnavi pen-
tru fiecare tratament. Da~ă diferenţa dintre tratamente este mai mică,
de muna1 15%, pentru o aceeaşi putere de 800/o numărul de bolnavi se
ridică la 186 ! (tabel XVII.XVI). Dacă în loc de răspuns criteriul de eva-
luare supravieţuirea) aceşti bolnavi ,trebuie urmăriţi pe toată durata
inh:;rvaluiui luat de referinţă, la 2, 3 sau 5 ani (30, 42).
6, etice: studiile terapeutice datorită repartiţiei la în-
a bolnavilor între 2 sau mai multe tratamente, dintre care cele
care l1rrnează să fie testate nu au încă dovada eficacităţii iar în raport
,cu un stancbrd acceptat, ridică o serie de prob~cme etice care au fost
mult dezbătute în ultimii ani. Asociaţia Medioală Mondială (AMM) a
375

Numărul de bolnayi ne(•esar penh'u un studiu terapeutie faza a III-a
(pentru iieeare grupă terapeutică)*
Rata cea mai mied cea mai mare şi cea mai micâ
O,
0,20
0,30 495** 230
375
175
0,40 537 244
407 186
537
0,50 239
407 182
* După Simon R 1\I, 1989 (30).
** 495: valori calculate pentru ci: (5%) şi pcntw (1 - i3) = O,SO (S(J~,,)
375: o: = 0,05 (5';{,), putere: 0,80
adoptat declaraţia de la Helsinki asupra eticii cercetării biomedicale ale
cărei recomandări au fost ulterior preluate şi introduse în legislatia ~Tlll­
tora din ţări'le avansate (43). Principalele aspecte ale a,cest~r n~rme
reglementări care urmăres,c protecţia persoanelor ,ce se supun unor cer-
cetări biomedicale sunt .înfiinţarea comitetelor de etică şi oblj oativita-
tea consimţămîntului bolnavului (44, 45).
. ~omitetu~l de eUcă reuneşte personalităţi laice şi medicale, cu
ţmuta morala, reprezentanţi ai comunităţii în care se desfăşoară cer-
cetarea biomedi:cală r1 espectivă. Comitetul trebuie să-şi exprime
asupra cercetării care urmează să fie întreprinsă şi în mod special ~"'"'~·~~
competenţei cercetătorului şi a mijloacelor pe care acesta le are Ia
poziţie, p;rect~m şi aprecierea beneficiului _ca şi a riscului potenţial pe
care studml il poate avea pentru bolnav. In tările în care a fost recn-
noscut prin legislaţie, comitetul de etică a d~venit un factor determ·i-
nant al progresului clinic, protejînd totodată interesele bolnavului
de interesele uneori contradictorii ale unor institutii clinice sau
cători de aparatură sau medicamente. · f) Orice afirmaţie asupra eficacitătii un.ui tratament trebuie argu-
Obţinerea consimţămîntului bolnC1vului a devenit, de asemenea}
practică obligatorie în multe ţări ale lumii. Obţinerea acestui consimtă­
mînt implică informarea bolnavului asupra scopului studiului, a event'tia-
lelor riscuri, beneficiul care se aşteaptă de la tratament şi alternativele
existente. Informaţia trebuie prezentată în aşa fel încît colnavuI să
înţeleagă, pentru ca accepţiunea lui să fie făcută în deplină cunoşUnţ3.
de cauză, fără presiuni şi fără repercusiuni ulterioare. · liat pentru a putea verifica la nevoie diversele calcule.
Consimţămîntul, numit din această cauză „informat". trebuie cerut
înainte de randomizare pentru evitarea unei eventuale selecţii subiecthie,
bolnavul avînd însă dreptul de a se retrage oricînd din studiu, dacă uf-.
terior va considera că acesta îi cree'ază prejudicii (43). . litate de a obtjne un răspuns ferm la diversele probleme chmce ŞI bio-
7. Raportarea rezultatelor si uitlitatea trialurilor clinice. Orice stu-
diu clinic este bine să ffo încheiat prin prezentarea rezultatelor, chiar
dacă acestea sunt negative. Raportarea rezultatelor trebuie făcută in
a!a fel încît să permită analiza lor fără nici o dificultate. În acest sens„
c1teva reguli metodologice trebuie avute în vedere (46):
376
Tabel XVII. XV.l a) Toţi bolnavii înregistraţi tPebuie incluşi la. măsurarea . ~iverse­
lor date necesare evaluării rezultatelor. Raportul final va spec1f1ca nu-
m.:1rul de bolnavi care nu au corespuns criteriilor de e'ligibilita.te, au de-
cedat sau au fost retraşi înaintea începerii studiului, ca şi perioada de
urmărire, momentul evaluării rezultatelor şi bolnavii pierduţi din ve-
0,25
de re. . d d. f t'
b) Bolnavii neevaluabili nu trvebme sa · ~pa.şeasc~ 15. O/o
V V V
m e ec. TV,
134 88 aceeasi cifră fiind si limita maxima pentru cei p1erduţ1 dm vedere. Pier-
103 68 , mari de bol~avi care nu mai pot fi evaluaţi datorită unor decese
139 8~)
107 violări de protoco'l, informaţii insuficiente ek. reflectă o se-
691
134 84. inadecvată sau o organizare deficitară. Studiile de fa7:a a III-a__,
103 65 care în general urmăresc identificarea unei ?ifere~ţe de 20°/o .mtre ?0~1a
tratamente nu pot fi suficient de sigure da~a numarul celor p1erduţ1 dm
vedere sau neevaluabili se apropie de aceasta valoare. . . . .
c) Specificarea în detaliu a caracteristicilor d~mografice ş1 ~hmce a.l~
bolnavilor în studiu, ca şi a principalilor faeton de 1?r?gnoshc folos1ţ1
· stratificarea în diverse grupe terapeutice. Fara o cunoaştere
a caracteristicilor lotului studiat, nu se va putea face o extr~­
polare a rezultatelor, respectiv a tratamentului rtestat, la alte grupe o.e
bolnavi.
d) în studiile randornizante, compararea rezultatelor se face pe'?tru
0
: bolnavii eligibili care au fost randomizaţi, indiferent dacă a71 facut
sau nu tratamentul alocat. Excluderea bolnavilor. pe:r::tru al~e mohvve de-
0riteriile de elioibilitate pot introduce erori, fie ca aceştia refuza tra-
tam~ntul fiind cubun prognosUc favorabi'l, sau, din contră, starea lor
generală nu mai permite aplicarea lui. V • • • • • ,
e) Mărimea lotului trebui: să corespunda ob1~~hv1:1lu1. studmlu1 ~1
datelor analizate în concmdanţa ou testele de semmfiieaţ1e ş1 putere sp . . . -
cificate în protocol. Depleţia grupurilor de bolnavi p~i1: d~c~se, ret~~­
pierderi din vedere etc. este necesar AsăA fiev spec1~i.c~ata i.n deta . . 1.u
fiecare interval de urmărire, astfel mc1t sa perm1ta aplicarea di-
verselor teste statistice.
mentată fată de un grup de control, 'ctes,cns adecvat. Comparaţia su-
pravieţuirii,' de exemplu între bolna~i care a:1 ~ăspuns sat: m~ la trata-
este 0 probă de activitate antitumorala ş1 nu de ef1cac1tate tera-
peutică; ea se înscrie în oadrul unui trial de faza a II-a şi nu de faza
a III-a.
g) Metodele statistice aplicate trebuie prezentate suficient de deta-
A .
Metodologia trialurilor dinice a făcut importante progrese m ultl-
mH ani, fapt explicabil prin fo~mid~bilul. i1?pact pe ~an:= 1-~ ~vut asu~:a
întregii activităţi medicale. Tnalunle c~1mce reprezmta sm.gl:ra r:io~u-­
logice şi care s'e bazează pe date omogene şi interpretabil~.
Avantajul participării în trialurile clinice este real atlt pent:u bolnav,
cît şi pentru medic. Bolnavul bene~ic~ază de ~ompete?ţa um~~ gruJ? d:
experti care asigură un standard nd1,cat al b1lanţul~11 preterapel~bc ş1
urm{ff,irii. Medicul la rîndul lui este ob'ligat să creasca a~u~ateţea mves-
tigaţiilor diagnostice şi terapeutice in cadrul standardulm impus de ex-
377
perţii care au iniţiat şi conduc trialul. Un alt av.antaj, deloc neglijabrl
pentru medic, este raţionalizarea procesului de decizie terapeutică, de-
cizie ·care se bazează pe da+e concrete şi reale, nu pe impresii snu em-
pirism (47).
ANALIZA CRITICĂ A LITERATURII. METAANALIZA
Extraordinara proliferare a articolelor în Hteratura ştiinţifică, cu
rezultate de multe ori contradictorii sau la limita semnificaţiei statis-
tke, pot crea ·confuzii şi nesiguranţă asupra valorii reale a diverselor
publicaţii. Interpretarea datelor oricărui studiu se bazează pe analiza
critică .a tuturor componentelor: obiective, mod de organizare nmdomi- 1
zare, număr de bolnavi, criterii de evaluare, metode statistice etc.
Diversele analize ale 'literaturii menţionează numărul mare de lu-
crări ·Care revendică suocese majore în tratament în ·contrast cu r2aHtatea
şi părerea majorităţii specialiştilor ieă evoluţia este lentă, cu
mid în creşterea eficacităţii diverselor metode terapeutice.
acestor discor:danţe rezidă în tendinţa de a publica numai rezultate pozi-
tive, dar mai ales în carenţele metodologice ale diverselor studii. Prin-
cipala deficienţă constatată este mărimea insuficientă a loturilor, care
nu permite deteotarea şi evaluarea unor diferenţe t1erapeutice mode-
rate (48).
O metodă care caută să evalueze intrearw literatură
anumit subiect este metaanaliza, definită ca unurezumat ,. , . . ,~+,+...,,e~~·
eetării în domeniul respectiv (49). De dată relativ recentă,
metaanaliza, folosind tehnici specifice, prin gruparea unui
măr de bolnavi, permite detectarea unor diferenţe mici dar
pot fi foarte importante, cum .ar fi de exemplu o ameliorare cu 5-lOO/a
în supravieţuirea bo'lnavilor cu cancer pulmonar. De asemenea~ rneta-
analiza poate aduce argumente asupra semnificaţiei şi importantei efectu-
0
lui unui tratament f.aţă de altul cînd rezultatele publicate sunt contra-
dictorii sau se bazează pe un număr redus de cazuri. Aflată înc~i la în-
ceput, perspectivele metaanalizei sunt promiţăfoare şi
aceasta va juca un rol imporfant pentru evaluarea unor
dar importante dnd interesează grupe mari de bolnavi (50).
CONTROLUL
ONCOLOGICE
Marea diversitate a tratamentelor existente a dus firesc la unor
studii pentru evaluarea calităţii lor, cu scopu'l de a asigura un nivel cît
mai ridicat întregii asistenţe medi.cale oncologice, dar şi pentrt:t o alo-
care dt mai judicioasă a resurselor materiale .şi umane. În occi-
dentale şi în special în Statele Unite, evaluarea calităţii tratarnentelor
are o lungă tradiţie, devenită o acţiune obligatorie şi permanenU~, asi-
gurată de diviersele organizaţii profesionale şi sprijinită de guvern
(51, 52).
378
Orice proces de evaluare a calităţii asistenţei medicale a~e 3 co:n;.r:o-
nente: identificarea condiţiilor materiale existente, procedunle spec1fi.ce
ale a.ctivitătii respective .şi rezultatele finale (53). . V •
Conditlile materiale asigură ·cadrul şi suportul indispensabil oncare1
activităţi: 'aparatura de radioterapie co:id!ţionează tehn.icH: de. iradieŢe,
dotarea serviciilor de chirurgie determina amploarea ş1 d1vers1'tatea m-
terventiilor iar aprovizionarea cu citostatice asigură complexitatea sche-
melor ·de ~himioterapie. în ultimă instanţă, condiţiile materiale vor fi
A
cele care determină nivelul .calitativ al tratamentelor, m raport cu dez-
voltarea tehnologică a perioadei respective.
Procedurile specifice reprezintă toate t~h?-icile de jn_v~stigaţie pentru
diaanostic şi stadîalizare, ca şi modul specific de admm1~tr.arve .~ trata-
me~telor. A·curateţea investigării preterapeutice şi a stad1~hzar11 .bolna-
vulu1 se reflectă în ca'litatea tratamentului administrat m contm:iare.
Este~ de neconceput trat.amentul unui bolnav cu carcinom emb:10nar
de testicul fără -investigarea ganglionilor lomboaortici şi determvma:r_:e~.
markerilor biologici sau a unei bolnave de cancer .n1amar operata, fara
contrnlul histologic al axilei.
Identifkarea deciziilor es1enţiale în evaluairea preterapeutică şi a i~­
dicatiilor terapeutice trebuie .făcută pentru fiecare locali~a~e ..tumorala.
Cole~tarea acestor date este obligatorie în vederea deteri:n.1?a~n m~d.elit­
lui terapeutic (pattern of care) pentru localizarea respectiva ş1. stab1~irea,
consens de către specialişti, a celui mai bun tr.atan:ent, mclus1v a
unui dirnmostice obligatorii. Consensul asupra celm mai bun tratament
the art'( l odată realizat permite stabilirea unui st·andard na:
de care' se măsoară toate instituţiile şi serviciile ce trateaza
diversele forme de cancer: Situaţi~le în c~.~e :-n1 se l?oat~ ~jui;ge ~a u1~
consens corespund unei lipse de informa~n .ş1 trebme sa faca ob1ecttL
unor studii clinice controlate, care vor aduce răspunsurile de care este
nevoie (54, 55, 56).
Rezultatele finale reprezintă ultima componentă a stud~ilor de eva-
luare a calităţii şi corespund criteriilor obişnujvte de ai::rec1e;e a tr~ta-­
mentelor (subcapitolul ,,Definirea şi evaluarea .raspuns\1nlor ş1. ~şecunlor
terapeutic•2 "). Compararea rezultatelor terapeutice per121it~ sitab1~ire~ st.;n-
dardului naţional şi pentru acest element, pe baz-a ca7l.:~a pom~ n d1J_~­
rentiată activitatea, respeotiv calitatea diverselor .ser:r1c11. Stuc:ht~~ :ezuJ_-
tat~lor poate indica şi obiectivele ':'~itoarelor ac~mm care pot n mt~e:
prinse pentru ameliorarea intervenţulo_: terape~hce. O ast!.el de an.ahza
asuma cancerului de 'laringe, care arata predommanţa st~dnl~r I!l ş1 I_Y,
Indlcă deficienţe diagnostice importante, care ar putea f1 '.ff~r;blllte exis:
tentei unui număr redus de specialişti ORL, şi deci o acces1b1ht•ate redusa
la {111 examen de specialitate sau pregătirea necorespunzăto~re a. aces-
tor Un număr redus de vindecări, numai prin. chir;ffg1e. sa~
sugerează ca temă de cercetare asocierea rad10-chirurg1cala
sau oportunitat~~ chimioterapiei adjuvante. . .
Evaluarea tratamentelor oncologice implică utilizarea unor md1ca-
tori clinici, relevanţi pentru localizarea supusă e:r~luării şi ca;e .trebuie
să se adreseze principalelor caracteristici ale bolu, bolnavulm. ş1 .trata:
mentului (57, 58). De exemplu, în cancerul ovari~n astfel d.e md1caton
sunt gradul histologic de malignitate, evaluarea diafragmuhn, examenul
379
citologic al lichidului peritoneal, utilizarea cisplatinului ca prim trata-
ment dtostatic etc. Valoarea acestor indicatori clinici este dată de co.re-
larea lor cu rezultatul terapeutic final şi astfel urmărirea de lungă durată
a bolnavului devine obligatorie pentru toate serviciile care tratează can-
cerul.
Utilitatea controlului de calitate a tratamentelor oncologice este in-
discutabilă, dar realizarea lui practică este mai dificilă. Suoaesul unei
astfel de acţiuni depinde de motivaţia tuturor celor implicaţi,
medici, bo'lnavi şi comunitatea însăşi care în ultimă instanţă,
fondurile necesare susţinerii sistemelor de asistenţă medicală.
Medicului îi revine un rol extrem de important în acest proces
şi multe societăţi profesionale condiţionează acreditarea diverselor .in-
stituţii sau serviicii de existenţa unui s:is1tem de asigurare şi control al
calităţii. Rolul acestor sisteme este de a monitoriza întreaga activitate
profesională, în acord cu normele naţionale de calitate impuse de
medical şi alt:e organisme oficiale şi realizarea unei permanente comu-
nicări între medic, bolnav şi comunitate, necesare pentru continua ame-
li0rare a actului ,terapeutic (57).
Faţă de atitudinea clasică, de orientare spre performanţa
şi rezultatul imediat, oricît de spectaculos, medicina modernă însearnnă
şi orientarea spre finalitatea terapeutică măsurată rezultate concrete
la nivel de individ şi co'lectivitarte. Orientarea modernă, de evaluare a
actului medical prin felul în care acesta se reflectă în starea de
tate a :comunităţii, este o necesitate a zilelor noastre şi o datorie morală
pe ,care noi medicii o avem fată de societatea în care trăim şi care ne
asigură condiţiile de existenţă.
BIBLIOGRAFIE
1. EYRE HJ - Introduction of the American College of Surgeons / Amerkan
Cancer Society Workshop on quality assurance in cancer care, Cancer, 1989,
64, 206.
2. PANĂ I, GHILEZAN N - „Prevent or perish" - Al doilea atelier OMS asu-
pra problemei cancerului, Viaţa Med., 1990, 2, 28, 3-4.
3. DISCHE S - A system, for quantifing radiation morbidity, ESTRO,
IV-a, 1988.
4. WHO - WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Ge-
neva, 1978.
5. HOLZEL D, SAUER H, WEAL de JC - Tumornachsorgeschemata: vVlssen-
sinhalt - Anwendung - Optimierung, Onkologie, 1988, 11, 202-210.
6. SAUTER CH - Kontrolluntersuchungen bei Tumor Patienten: was ist hcute
sinnvoll?, Ther. Umsch., 1988, 45, 393-396.
7. GREENWOOD M - A report on the natural duration of cancer,
Health Reports on Public Health and Medical Subjects, His Majesty's
nery Office, Londra, 1926, nr. 33.
8. HA YBITTLE JL - What is cure in cancer?, în Cancer treatment:
evaluation, Stoll BA (red.), p. 3-21, J Wiley & Sons, Chichester
York, 1983.
9. CAMPBELL A - Subjective measures of well being, Am. Psychol., 197f3,, 31,
117-124.
10. MC CARTNEY CF, LARSON DB - Quality of life in patients with gynecofo-
gic cancer, Cancer, 1987, 60, 2 129-2 136.
11. DONOVAN K, SANSON-FISHER RW, REDMAN S - Measuring
of life in cancer patients, J. Clin. Oncol., 1989, 7, 959-968.
380
12. QCHS J, MULHERN R, KUN L - Quality of life assessment in cancer pa-
•tients, Am. J. Clin. Oncol., 1988, 11, 415-421.
13. SCHIPPER H, CLINCH J, MC MURRAY Y, LEVITT M - Measuring . the
quality of life of cancer patients; the functional living index-cancer. Development
and validation J. Clin. Oncol., 1984, 2, 472-483.
14. GANZ PA I-IASKELL CM, FIGLIN RA şi colab. - Estimating the quality
of life in 'a clinica! trial of patients with metastatic lung cancer using the
Karnfski performance status and the functional living index-cancer, Cancer,
1988, 61, 849-856.
15. WHO - Cancer control programming in the European Region of the World
Health Organisation, Regional Office fo.r . Europe,.. Copenh8:ga, 1985. . .
16. HEPLER CD - Economic aspects of clm1cal dec1s10n makmg: evaluatmg ch-
nical programs, Am. J. Hosp. Pharm„ .19.88, 45, 5.5~-560. .
17. OSTER G - Economic aspects of clm1cal dec1s10n makmg: applications in pa--
tient care Am. J. Hosp. Pharm., 1988, 45, 543-547.
18. DE VITA JR. VT - On the value of response criteria in therapeutic research,
Bull. Cancer, 1988, 75, 863-869.
19. GELMAN R, ZELEN M - Interpreting clinical data, în Breast disease~, :ţrarris
.JR, Hellman S, Henderson IC şi Kinne DW (red.), p, 6Q7-732, JB L1ppmcott
Comp., Philadelphia, 1987. . . .
20. BROWN RA, BECK JS A non-algebraic gmde to the appropnate use. of
statistics packages in biomedical re~earch and pathology. laboratory practice,
partea I - Data handling and prehmary analysis, J. Clm. Pathol., 1988, 41,
1 033-1 038.
21. HILL C. COM-NOUGUE C, KRAMAR A şi colab. -
t• t•
Analyse sta is ique Gle&
1
donnee:>s ele survie, Flammarion et Cie, Paris. 1990. . ,
22. BOYD N A guicle to studies of diagnostic tests, prognosis and treatment, ui
The basic science of oncology, Tannock IF şi Hill RP (red.), p. 358-373, Per··
gamon Press, New York, 1987. . . ~ .
23. GHILEZAN N. Cobaltoterapia, p. 153-167, Edit. Mechcala'. Bucureşti. .
24. BROWN RA, BECK JS - A non-algeric guide to the approprmte us~ of stahs-
tics packages in biomedica~ research an.d pathology laboratory practice, partea
a V-a - Analys of categoncal data, J. Clm. ~at~G>l., ~98~,. 42, 117-122. . .
25 L UUS HG MULLER FO MEYER BH - Statistical s1g111f1cance versus clm1cal
· relevance, partea a III-a .:._ Methods for calculating confidence intervals, South
Afr. Med. J., 1989, 76, 681-685. . .
26. STEINBACH M - Prelucrarea statistică în medicină şi biologie, Edit. Acade-
miei R.P.R., Bucureşti, 1961. . . . . . . . ,
27. LUUS HG, MULLER FO, MEYER BH - Statishcal sigmficance versus clm1ctm
relevance, partea I - The essential role of power of a statistical test, Sou,h
Afr. Med. J., 1989, 76, 568-570. . . . . . . .
28. LUUS HG, MULLER FO, MEYER BH - Stahshcal s~gnificance _versus .clmi-·
cal relevance, partea a II-a - The use and interpretat10n of confidence mter-
a vals South Afr. Med. J., 1989, 76, 626-629.
29. BERGER JO, BERRY DA - Statistical analysis ancl the illusion of objectivity,
Am. Scientist, 1988, 76, 159-165. . . . ~ . .
JO. SIMON RM - Design ancl conduct of chmcal tnals, m Cancer: Prmc1ples and
practice of oncology, De Vita VT, ~ellman. S, Rosenberg SA (red.), ed. a II-a,
p. 396-422, JB Lippincott Comp., Ph1ladelphia, 1989. . . .
31. PETO R, PIKE MC, ARMITAGE P, BRESLOW NE ş1 colab. - _Des1g!°1 and
analysis of randomised clinical trials requiring prolonged observatwn of ea_~~1
patient partea I - Introduction. and design, Br. J. Cancer, 1976, 34, 585-61.6.
32. PETO 'R, PIKE MC, AMITAGE P, BRESLOW NR şi colab. - Partea a III-a
- Analvsis and examples, Br. J. Cancer, 1977, 35, 1-39. . . .
33. BATAJI\fl JP, ASSELAIN B, JAULERRY C şi colab. :-- A m1:1It1vanate pnmary
tumor control analysis in 465 patients treated by radical racl10therapy fo~ can-
cer of the tonsillar region: clini cal and treatment parameters as prognostic fac-
tors, Radiother. Oncol., 1989, 14, 265-277. . . .
34. FIELDS JN, KUSKE PR, PEREZ CA şi colab. - Prognostic factors m mflam-
matory breast cancer. Univariate and multivariate analysis, Cancer, 1989, 63,
1225-1232.
35. CHEVALLIER B, HEINTZMAN F, MOSSERI V şi colab. - Quels sont .les f~c­
teurs pronostiques du cancer du sein operables sans envahissement ganghonnaire·
381
 axillaire histologique? Resultats d'une analyse uni- et multifactorielle, B-w.11.
Caneer, 1989, 76, 51-60.
36. STORKEL S, THOENES W, JACOBI GH, LIPPOLD R - Prognostic parameters
art a I a
in renal cell carcinoma - a new approach, Eur. Urol., 1989, 16, 416-422.
37. AASS N, FOSSA SD, OUS S şi colab. - Prognosis in patients with metastatio
non-seminomatous testicular cancer, Radiother. Oncol., 1990, 17, 285-292.
cu A A
38. GHEVEN KM, SOLIN LJ, HANKS GE - Progno~tic factors in patients with
bladcler carcinoma treated with definitive irradiation, Cancer, 1990, 65, 908-913.
39. SiELBER ~D! ZELEN M - Methodolo~y of clinical trials, în Principles and prac--
ŞI CO c NCE11ULU
hce of radiat10n oncology, Perez CA ş1 Brady LW (red.), p. 122-128, JB Lippin-
cott Comp., Philadelphia, 1987. ·
·10. KUNDT G, KRACHT N, TOWE J, FINCK W - Wie viele Pntienten braucht
man ftir eine Therapiestudie?, partea 1 - Allgemeine statistische Gesichtspunkte
Z. klin. Med., 1988, 43, 2 123-2 126. '
1
±1. KUJ\fDT G, KRACHT N, TOWE R, FINCK W - Wi e viele P1atienten braucht
1

man for eine Therapiestudie?, partea a 3-a - Eine Interaktives Computer -

zur Bestimmung cler Fallzahl wenn Erfolgsquoten verschiedener The-
zu vergleichen sind, Z. klin. Med., 1989, 44, 287-290.
42. G, KRACHT M, TOWE R, FINCK W - Wie viele Patienten braucht
man flir eine Therapiestudie?, partea a 4-a Ein Interaktives Computer ~
programrn zur Bestimmung der F0llzahl wenn Uberlebenskurven zu vcrgleichen
sind, Z. klin. Med., 1989, ·'.!:4, 291-294.
43. Pierre Fabre Medicament - Assurance de la qualite clinique - Mannuel de
Centre de Recherche Medicale, Paris, 1989.
44. Ministre des Sociale et de l'Emploi, France -- Bonnes pratiques cli-
niques, 1987.
45. Assemblee Nationale, France - Loi nr. 88-1138 relative c.\ la protection des
personnes qui se pretent a des recherches biomedicales, J. Officiel de la Re-
Franc;aise, 22.XII.1988, p. 16 032-16 035.
R, \VITTES RE - Methodologic guiclelines for reports of clinical trials, Datorită creşterii numărului de supravieţu1tori, recuperarea bolnavu-
Cancer Treat. Rep., 1985, 69, 1-3. lui oncologic devine o problemă din ce în ce mai importantă, dar căreia
47. TODOR N, GHILEZAN N Evaluarea rezultatelor si rolul triolurilor clinice nu i se acordă atenţie cuvenită. Problema recuperării în oncologie
în modernă, Zilele academice clu_iene, XII.1989.
48. BEGG POCOCK SJ, FREEDMAN L, ZELEN JVI - State of the arts in com-
cuprinde variate aspecte fizke, sexuale, psihice şi socio-profesionale şi
parative cc:mcer clinical trials, Cancer, 1987, 60, 2 811-2 815. cel mai bine poate fi abordată de o echipă din componenţa căreia fac
49. ELLENBERG SS - Meta-::malysis: the quantitative approach to research review, parte specialişti diverşi (medici, psihologi, asistenţi sociali,
Semin. Oncol., 1988, 15, M2-481. de cultură fizică medicală, preoţi etc.) care să poată răspunde
50. PIGNON JP - La meta-analyse en recherche clinique, Presse Med., 1988, 17,
2 328-2 330. specifice fiecărui bolnav.
51. WELLS SA. - Scope of quality of care for cancer patients, Cancer, 1989, 64, Recuperarea, sau mai corect readaptarea, este un concept nou, care
216-218. diferă de medicina clasică în sensul că bolnavul este abordat cu întregul
FORD LG - state of the art assessment of quality. The National Can- complex de probleme pe care o boală le poate genera pe plan fizic, psihic
Cancer, 1989, 64, 219-22~.
~i social.
the quality of medical care, Milbank Fund.
Qu;1>t., 19G6. ·J·'.J:, 166-20G. În concepţia medicinei clasice, obiectivul principal îl reprezintă tra-
HA NKS GE in the United States tamentul şi vindecarea bolii respec,tive, în care medicul are rolul cel mai
19fl8, C:mcer, 19B9, 64,
55. WINCHESTER DP - The assurance of quality care for the cancer patient, Can-
important, de specialist, de persoană care ştie şi face,i căreia îi revine
cer 1990, 65, 776-779. meritul reuşitei şi mai puţin blamul insuccesului. In acest context,
56. S, HANKS GE, DIAMOND JJ - Qualitv of treatment: an overvievv bolnavul are un rol pasiv .şi aşteaptă ca domnul doctor „să-l facă bine" c
of Lhe patern of ca;·e study in clinical raciiation · în Innovations in ra- în sensul de a--i reda capacitatea fizică afectată de boală.
di c1tiun oncology, Withers HR şi Peters LJ (recl.), p. Springer Verlag,
1D8<-l. Modelul modern al readaptării urmăreşte abordarea bolii cu manifes-·
57. MIRANSKY LJ - Methodologic approaches to quality care evaluation, Cancer, tările ei clinice dar ~i invaliditatea rezultată, înţeleasă ca incapacitatea
64, 302-305. bolnavului de a îndeplini la nivel maxim anumite funcţii esenţiale
58. RE - A model for oncology clinical indicators, Cancer, 1989, 64, 306-309. asigurarea existenţei. acest proces medicul are rol de profesor şi
tuitor, iar bolnavul devine un participant activ, care sub conducerea unei
echlpe de specialişti urmăreşte să-şi amelioreze performanţele
pentru a putea face faţă necesiităţilor existenţei.
Readaptarea sau, conform termenului anglo-saxon, reabilitarea,
adresează în general bolnavilor cronici şi este un proces de lungă duratei.

383
-
care trebuie să înceapă din momentul diagnosticului şi practic nu se în-
cheie nidodată. Bolnavii cu infirmităţi care niciodată nu pot fi complet
:rezolvate necesită o adaptare continuă, pe măsură ce înaintează în vîrsită
:şi se identifică noi obiective şi noi priorităţi. Readaptarea urmăreşte ca
persoana respectivă să fie dt mai independentă posibil şi să-i asigure
·o stare de bine nu numai fizică, dar şi emoţională, socială şi profesională.
Realizarea acestor obiective se face ajutînd şi învăţînd bolnavul să tră­
iască cu infirmităţile lui în propriul lui mediu familial şi social (1).
Readaptarea ar putea fi astfel definită ca dezvoltarea maximă a po-
tenţialului fizic, psihologic, social şi profesional al bolnavului în concor·-
dantă cu limitele fiziologice pe care i le impune boala şi condiţ,iile sale
de viaţă (2). În acest cadru, care depăşeşte simpla aplicare a tratamen-
tului cu scopul unei vindecări somatice, calitatea vieţii are un rol esen-
ţial şi trebuie s:1 primeze în ansamblul măsurilor de îngrijire a bolna-
vului, ea reflectînd valorile spirituale de care acesta este ataşat (3 4).
1
Readaptarea bolnavului oncologic prezintă 3 aspeote importante: re-
,cuperarea fizică sau somatică, readaptarea psihică şi reinserţia lui socio-
profesională.
RECUPERAREA
Problemele de recuperare fizică sunt cele uzuale pe care le ridică
orice bo'lnav cu activitate redusă sau chiar imobilizat la pat, indiferent de
'boală sau tratament, şi probleme specifice diferitelor localizări ·tumorale
terapeutici oncologice.
Imobilizarea prelungită are consecinţe osteoarticulare şi musculare,
-cardiovasculare, respiratorii, digestive, urinare, cutanate, de nutriţie etc.,
care necesită măsurile obişnuite de îngrijire a acestor bolnavi.
Tratamentele oncologice prin natun1 lor pot afecta starea fizică a
bolnavului şi indice'le lui de performanţă atît în timpul aplkării lor, cît
şi prin sechelele ulterioare.
Problemele specifice diferitelor localizări sunt foarte variate şi ele
necesită o gamEi largă de măsuri, de la simple exerciţii fizice sau pro-
cedee d1irurgicale reoonstructive, pînă la utilizarea unor aparate auxiliare
de mare tehnicitate (protezări cu refacere de membre, proteze sexuale
etc.), industrie tehnico-medicală, care în ţară lipseşte cu desăvîrşire.
1
Cancerele capului şi gîtului pot crea probleme importante de res-
fonatie sau alimentatie. Purtătorii de canulă trebuie instruiti
toaJet'a zilnică şi profiiaxia complicaţiilor infecţioase respirntoril.
radioterapie, calitatea vocii poate fi alterată, dar ea este definitiv
după interven,~iile radicale. Bolnav'i laringectomizaţi trebui:'.
încurajaţi să comunice prin învăţarea vorbirii esofagiene, utilizarea unor
laringiene electronke sau chiar în sicrls, pentru a eviita izolarea
lor chiar şi numai faţă de fa.milie. Modificările anatomice după evidările
cervicale radicale sau desfigurările după chirurgie cervicofacială sunt alte
cauze de izolare care trebuie combăitute prin intervenţii recon-
sau protezări diverse (5, 6).
În cancerul mamar, problemele de recuperare fizică depind de sta-
'diul bolii şi agresivitatea tratamentului, în special a celui chirurgical.
:384
După evidarea. mobilitatea umărului poate Jfi .~m~lt .diminuată sau
se· poate instala un de br~ţ .. Boln~veie„ t;ebuie i:iforr:iate asupra
V
acestor posibile sechele şi totodata mstrm~e s8: mceapa ime?iat postope-
ra tor un program de mobilizare a braţulm, .evitarea ~fortu~1l?r excesrye,
a traumatisme'lor sau infecţiilor etc. Refacerea conflgu.r~ţ1e1 anatomice
normale este un alt element impor~ant care poate ifa~~hta readaptarea
fizică în multe cazuri. Purtarea unei p~~teze, mtervenţule conserv~toare
sat.1 de reconstruc1ie mamară sunt soluţu la oare se recurge tot mai frec-
vent (7, 8, 9). ·. „ 't" A · ·
Bolnavii cu amputaţii de rect sau· c1stectom11 to~a1e neces1 a ~ngn- 1
jirea orificiilor stomale şi folosirea. \lnor aparate sp.ec1ale, ~rec~tmv ŞI res-
pectarea unui regim alimentar specific. Pentru aceşti ?olnav1 exrnta o ade~
vărată subspecialitate - stomaterapia - care urmareşte recuperarea şi
reintegrarea lor totală în societa~e (10). . . ·. V • • • •
· Amputa\iile pentru tumori osoase ş1 sarooame de parţi m01 s:-int
corectate prin protezare, dar şi cu. un progra1? foarte riguro~ .d~ ~1m­
nastică medicală. Copiii după iradiere I?rezinta .frecvent mod1fl·can al~
creşterii scheletice şi de dezvoltare a. sistemulm i:n1:1"8cular:' . c~re pot [1
compensate numai printr-un program mtens de. aotiv1ta~e tfiz~c~ (1).
Tratamentele oncologice pot afecta sexu.ah.~atea .ş1 fo~tihtate:a bo~­
navilor, cu importante repercusiuni asupra" v1eţ11. lor a~ect1v~. Ch~rurgia
pelvisului sau iradierile pelvine infilue~ţeaza cons1derab1l dormţa ŞI func-
ţia sexuală, nu numai la bolnav dar ş1 .la par~ener: Toate ac~ste aspect~
trebuie discutate încă din momentul dragnoshculm, cu amb11 parteneri,
· pentru a evita reproşuri şi conflicte ulterioare. (11, 1~). "
Statusul imunologic al bolnavilor poate fi dete.~:-iorat '~upa tr.atan:ente,
cu susceptibilitate crescută la infecţii. Din ac:easta cauza, vaccmunle cu
germeni vii atenua·ţi sunt contraindioate, deoarece pot declanşa forme
acu te de boală. . " .
Recuperarea fizi,că a bolnavului oncologic este foarte complexa ş1
nc>.cesită interventia mai multor specialişti, fiind dependentă de existenţa
u~or structuri organizate şi accesibile 1a nivelul comunităţii, din păcate
la noi foarte puţin dezvoltată.
Necesităţi'le psihologice ale unui bolnav oncoh:~.gic nu pot !fi în~el~s;:
decît în cadrul larg al impactului pe care canc~r~l il are asupra soc1etaţ11
in geneml. Pentru marea majoritate a populaţ1e1, fenoAmenul ?~ncer este
trăit şi încontinuu confirmat prin experienţe ~ir~2de m familie sa.i; ~a
persoane apropiate şi mai puţin prin date statistli~e sau i:ezul~~te şt11nţ1-
fice, care apar ca noţiuni destul de a~Stt~acte. Im~gu~ea 0?1şm~1ta a cance-
n.dui este cea a racului care roade ş1 distruge dm mtenor ŞI care, dato:
rită tentaculelor sale prin care se răspîndeşte în organism, nu poate [1
indepărtat niciodată din trupul bolnavului. Această iID:agine co.re~punde
unei boli produse de ~auz~ puţin cunoscute., .c~ eyoluţ1e. de ob1ce1 mo:-
tală după o lungă perioada de degradare. [1uca ş1 su~er~nţe extreme I~ V
faţa cărora medicina, de cele. mai multe ori, e~te neputincioasa .. In a~eeaş1
viziune, cazurile vindecate de cancer sunt mai mult de domemul m1raco-
25 Oncologie generală
385
 lului decît al uri.ui triatament eficace sau ~mnt greşeli de diagnostic, opinii
împărtăşite din păcate chiar şi de nu puţini medici. Cu toate acestea, nu-
mărul bolnavilor care se vindecă este în creştere, după cum demonstrează
statisticile naţionale în multe ţări ale lumii.
Persistenţa unei imagini aUt de tenebroase şi sumbre a cancerului se
datoreşte lipsei unei informaţii corecte şi la zi atît la niveluJ populaţiei,
cît şi în rîndurile medicilor şi personalului sanitar, a căror experienţă
oncologică se rezumă la cîteva cazufi sporadice întîlnite în practioa lor.
Combaterea acestei atitudini negative este de mare importanţă, deoarece
se· repercutează atît asupra populaţiei, limitînd posibilităţile de profilaxie
şi depistare precoce, cît şi asupra individului, influenţînd comportamen-
tul lui în toate fazele bolii, de l:a diagnostic pînă la vindecare sau deces.
Informarea populaţiei asupra riscului pe care îl comportă un anumit
mod de viaţă, ca de exemplu fumatul sau alcoolul, oferă motivaţia ne-
cesară renunţării la aceste obiceiuri nocive. Diseminarea cunoştinţelor
asupra stărilor precanceroase sau posibilităţHor di agnosticului precoce în
1
cancerul de col uterin sau mamar a permis reducerea substanţială a pro-
porţiei stadiilor avansate şi implidt a mortarlităţii. Atitudinea realistă
faţă de cancer bazată pe cunoaşterea semnelor de suspiciune şi a posibili-
tăţilor actuale de tratament, atît a populaţiei cît şi a medicilor, poate în~
semna prezentarea fără întîrziere pentru consu'ltaţie, ca şi scăderea can . .
cerofobiei şi, totodată, izolarea vracilor sau a „vindecătorilor" care pro-
liferează acolo unde stăpîneşte ignoranţa (13).
Pe plan individual, reacţiile psihologice ale bolnavului, influenţate
evident de imaginea pe care societatea o are despre cancer, diferă ca
intensitate şi obiect în funcţie de stadiul bolii. În fiecare moment al evo-
luţiei bolii, nevoile de informaţie şi supo:rt a'le bolnavului sunt diferite,
că şi relaţiile lui eu medicul şi restul echipei care îl îngrijeşte, inclusiv
familia (13, 14).
1. Faza prediagnostică. In raport cu personalitatea şi concepţiile sale
despre boală şi sănătate, un individ poate nega existenţa semnelor de
boală, întîrziind în acest fel prezentarea pentru consultaţia medicală în
vederea stabilirii unui diagnostic şi a unui tratament. Extrema opusă este
apariţia unor simptome imaginare, în absenţa bolii, aspecte care sunt
semnalate în cazul oricăror boli, nu neapărat cancere. Sensibilizarea asu-
pra unor factori de risc specifici sau asupra tmor stări precanceroase
poarte însă determina o atitudine pozitivă, în sensul prezentării }a acţiu­
nile sistematice de depistare sau consultaţii periodke profilactice (13, 15).
2. Faza de precizare şi comunicare a diagnosticului oncologic. Con-
firmarea unui diagnostic de cancer implică completarea investigaţiilor pen-
tru stabilirea extinderii bolii şi, în funcţie de aceasta, a indicaţiei terapeu-
tice.
Dată fiind agresivitatea investigaţiilor necesare efectuării bilanţului
preterapeutic şi a tratamentelor oncologice, este bine ca bolnavul să fie
informat asupra diagnosticului pentru a putea discuta în cun~_ştinţă de
,cauză perspectivele prognostice şi posibilităţile terapeutice.
O bună comunicare cu bolnavul este indispensabilă pentru realiza-
:rea acelei încrederi şi legături sufleteşti dintre medic şi bolnav, fără de
care nu se va putea trece prin toate etapele, de multe ori atît de dificile
ale· tratamentului (16). Principiul fundamental în oncologie este de a
spune bolnavuJui atît cît doreşte şi cît poate sau este dispus să înţeleagă,
a:ee5t „dt" fiind susceptibil să se modifice în mod important în cursul
evoluţiei. Medicul trebuie să ştie să treacă de la date statistice şi alte
informaţii ştiinţifice, care pentru bolnav, mai ales în această situatie,
reprezintă doar noţiuni abstracte. şi să s,e coboare la nivelul lui de în-
ţeleQere atît în ,explicarea born. cit si a posibilităţilor de traitament şi de
vindecare. In ace1aşi timp, bolnavul trebuie lncura;at să revină cu în-
trebări asupm asnectelor neîntelese sau care îl interesează în mod deose-
bit, deoarece în starea de şoc în urma comunid~rii diaonostiicului nu este
capabH să sesizeze toate nuantele si problemele ne care Je r'idkă nouct
situatie existentiaM în care se r!ăsest0. Este de dori1t ca medknl sR.-si re-
zPrve cît mai ~nlt timp pentru acesti bo1m:ivi si să discutf'.'1 în n'Petate
rînduri rezultRtul djvPrselor exRmin8ri san al diferitelor posibilităţi tern-
peutiice, impUcînd bolnavul în aleQ"erea tratamentului.
Un prim scon al nrocesului de mmunkare esite de a asiour:::i suportul
moral ril bolnavului. în ~em~ul insuflării aeesh1ia a nnei atitudini nsihice
<le încredere. rurai şi vointă rle a suporta neplăcerile si cHficultătile tra-
famentului. Al doilea scop al comunkării este de a-i oferi o men~nbi
reală. chiar dacă uneori este minimă, nentr11 reaJizcirea un<1r obiect1' 7 f1
mai mu'lt sau mai p11tin îndepărtate în timn. Fiecare întrevArlPre cu bo1.
navul trebuie să se înrheie cu un scurt bHant a cee::t ce s-:=i, f:=i:c11t, nrecum
si cu schitare:::i unuj olan pentru vHtor. care nrevede obJics-i::itoriu un con-
tact cu bo1navul. astfel ca acesta să se simtă în permanentă prot:eiait (17).
1
Initiată în Statele Unite. comunicarea dec;chisă ru bolnayul Pstc: ţjc­1
ceptată tot mai mult si în Eurona, ca recunm~stere ·:\ dreptului individului
de ,3 nc:irtidna la decizia asuprn .fratamentul11i. fiind inform::it ~i cnnoscînd
posibilităţile acestuia si şansele Jui de vindecare. Asicundereri r1ia,g1nos U-
1
rului sau comunkarer:i lui numai familiei este o clovadă de linsă de respect
fată dP. bolnav, mai ales cînd acesta este un individ activ şi cu rPsponsabi-
lităti familiale si sociale. Bolnavul nu este nroteiat prin ascunderea diag-
nosticului şi, hmorîndu-1 în ,r.ontinuare, fie ne!2"liiează tratamentul necu-
noscînd adevăratul risc. fie îşi pierde încrederea într-un medic care îl
supune la ,tratamente disproporţionat de agresive faţă de diagnosticul
comunicat. În parte, refuzu'l comunicării directe a diagnosticului de can-
cer se datoreşte şi medicului care nu îşi asumă resnonsabilHatea diaQ'-
nostkului şi conducerii bolnavului, cu empatie si profesionalism, pe toată
durata tratamentului şi în continuare, ceea ce înseamnă practic abando-
narea în cazul unei evoluţii nefavorabile.
Cu excepţia bolnavilor cu antecedente psihiatrice, dezvăluirea diag-
nosticului de cancer nu este urmată de manifestări anormale, patologice,
ca de exemplu sinucideri sau afecţiuni psihice. În general, la aflarea
diagnosticului, bolnavii reacţionează prin şoc, neîncredere şi negarea
diagnosticului, apoi cu anxietate, revoltă, chiar sentimente de persecuţie
şi în final cu depresie. Atiitudini negative extreme sunt refuzul tratamen-
tului prin neacceptarea diagnosticului ori din fatalism, sau căutarea cu
disperare a altor opinii şi tratamente empirice care promit salvarea. Trep-
tat, treptat, însă, bolnavul echHibrat psihic se mobilizează şi bine informat
de că<tre me.dk, cu sprijinul întregii echipe terapeutice, îşi dezvoltă meca~
nismele de adaptare psihologkă.

3. Tratamentul iniţial. începerea tratamentului indică un prim răs~
p~ns .aotivv şi P?Zitiv al bolnavu'lui oare, trecut peste şocul diagnosticu;..
Im,. accepta reahta'tea aşa oum este. in această fază problema proa:riosticu-
lui diminuează în importanţă în faţa necunoscutelor~ tratamenitult~i sau ale
posibilelor complicaţii.
· Chirurgia, .prin lezarea integrităţii corporale, riscurile anesteziei ge,„
nerale, transfuziile sanguine etc., se poate interfera cu credinte religioase
s~u experien.ţe nefavorabile anterioare. Radioterapia, prin 'izo'la~~a în
hmpul iradierii, reacţiile secundare sau frica de radiatii în general poate
de.clanşa. stări psihotice oare să ducă la refuzul trata~enh~lui (18).· Chi·-
m10te:r~pia, de asemenea, este un tratament care poate fi greu acceptat.
datorita greţurilor, vărsăturilor, asteniei sau alopeciei (19, 20). Informa-
rea cu răbdare a bolnavului asupra beneficiilor şi ris,curilor pe care fie-
care din aceste tratamente îl comportă permite diminuarea fricii de necu-
noscut şi suportarea lor pînă la sfîrşit, chfar dacă se recurge si la trata~
mente simptomatice. ' .
4. Faza postterapeutică. In cazul evolutiilor favorabHe asistăm la
revenire~ treptată a bolnavului spre modul lui obişnuit de viaţă 1 mai
a1'es daca este corelată cu o recuperare somatică de calitate. Cu toate
acestea, bolnavul ·rămîne cu .un fond rezidual de teamă de recidivă a
bolii, dar eaTe tinde să se estompeze pe măsura trecerii timpului si a re-
inteP"rării lui socio-profesionale. '
5. · Recidiva sau evoluţia a bolii. In aceste cazuri, reac-
ţiHe :nsiholoP'ice înregistrate în momentul diagnosticului şi al primului
tratament se repetă, dar cu un grad mul·t mai ridicat de intensitate. In
.aceBst.3 fază. dominată de depresie, rolul fami'liei. şi al celor care
direct bo__Imwul este .si mai important şi, totodată, mult mai dificil, pen·-
A
trvu a m].ătura ~entin;;entul de abandon al aicestuia şi pentru a-l aiufa să-şi
ga~easca valorile spirituale care să-i ofere o semnifiea.tie vietii care se
încheie. · ' ' navi, care vor prezenta întotdeauna un risc crescut de morbiditate şi
I:n cursul evoluţiei bolii, necesităţile psiho-sociale ale. bo'lnaVLÎlui on-
co10~1c se modlfică continuu. in ordinea priorităţilor. au fost identificate
urma.to are le elemente: familia, ca preocupări şi rol de susţinere, stresul
ernohonal legat de gravltatea diagnosticului, obtinerea unor jnformatii su-
fidente. şi în mod permanent, problemele flna~dare de existenţă, r~inte­
grarea profesională şi .cea socia'lă şi viaţa sexuală (înţeleasă nu atît ca
:aport.uri sexuale, cît ca tandreţe şi simplu contact fizic) (21). Cele mal
1mp?~tante aspecte s.emnal~te de majoritatea bolnavilor sunt suportul
fam1hal, stresul emoţ10nal ş1 nevoia de ·comunicare, dar ponderea for va-
;i ază cu vîrsta, sexul şi concepţia despre viaţă a individului înaint e de 1
imbolnăvire (9, 22).
Reins·erţiasocio-prof esională a bolnavului onco'logk se pune sub as-
pectul .pregătirii profesionale şi_ ocuparea unui prim ·;foc de muncă a
oelor· care s-au îmbolnăviit în perioada .copilăriei sau adolesoentei,· re-du-
c~rea activit~ţn du~ă !n;i.bolrtăvîre ~i tr::i:tan1ent a şi în.perspec-
tiva dezvoltam soc1etaţ11 noastre, mcheien~a unei asigurări socia'le- (23).
Asupra tuturor acestor aspede planează o mare confuzie în ce priveşte
normele legale de reglementare.
Bolnavii oncologici vindecaţi, cu excepţia cer1or cu tumori ale siste-
mului nervos centrial, nu sunt handicapaţi din punct de vedere intelec-
tual pentru orice tip de învăţămînt, mes€fie sau profesiune. Evident, se-
chelele fizice sunt cele care vor limita posibilităţile specifice de formare
pentru diverne profesiuni sau meserii. Cu toate acest,ea, există tendinta
de a respinge candidaturile pentru învăţămîntul supedor, servidul mmt~r
sau angajarea foştilor bolnavi şi nu există nici o legislaţie explicită în
acest sens. Apreciem ca absolut necesară şi încurajăm încadrarea într-o
aotivitate lucrativă a tutumr bolnavilor oncologid trataţi şi fără suspi-
ciune de evoluţie a bolii, iar pentru copii şi adolescenţi, reintegrarea lor
şcolară imediat ce ,tratamentul ie permite.
Aceeaşi situaţie neclară se întîlneşte şi la bolnavii oncologici încadraţi
în cîmpul muncii. Concediile medkal·e sunt reglementate şi, după 3 ani
de incapacitate de muncă, pentru bolnavii recuperabili se acordă prin
comisia teritorială de expertiză a capacităţii de muncă o prelungire pînă
la 180 zile. După această perioadă, bolnavii vindecaţi îşi reiau activitatea
sau sunt pensionaţi medica'l, pensie revizuibilă la 6 sau 12 luni interval.
Revizuirea pensiei, de obicei de gradul II, se face pe baza unui simplu
certificat care atestă diagnosticul şi mai rar pe baza eapacităţii d\mc-
ţionale de moment a persoanei în cauză. Există bolnavi trataţi în urmă
cn 15-20 ani vindecaţi şi pensionari în continuare şi bolnavi ·cu frata-
rnente mai recente reintegraţi în activitate, ambele ca1tegorii în aceeaşi
stare 'de sănătate, respectiv fără semne de evoluţie a bolii. În general,
pronunţăm în favoarea reluării adivităţii ori de cîte ori es·te posibil,
·
chiar dacă uneori este necesar să 1Se desfăşoare în cadrul unui program
:redus.
O problemă de viitor rămîne asigurarea socială pentru aceşti bol-
mortalitate precoce faţă de restul populaţiei. Dezvoltarea sectorului par-
ticular ridică şi problema angajării acestor persoane sau protecţia lor
in caz de îmbolnăvire.
La fel de importantă ca reintegrarea profesională este şi reluarea
contactelor sociale, cu prieteni, cunos1 cuţi sau diverse grupuri şi colectivi-
tăţi umane. În afara familiei şi a ·celor apropiaţi, un rol impontant re-
vine organizaţiilor umanitare şi asociaţiilor foştilor bolnavi care au înce-
să se organizeze şi la noi.
FAZELE TERMINAI1E
Problema mortii si a celor oare mor s-a oonstituit într-o adevărată
mişcare ( death and dying movement) în ultimii ani, ca o necesitate de
a asigura condiţii cît mai umane acestei oategorii de bolnavi care nu
aparţin numai oncologiei (24, 25, 26).
Îngdjirea bolnavilor în stadii terminale a fost iniţiată de Anglia cu
scopul de a răspunde nevoilor speciale ale aceS1tor bolnavi, abandonaţi de
perso:lilalu'l medical şi sanitar şi lăsaţi în sarcina familiei care, deşi plină
389
 de--bunăvoinţă, de cele mai multe ori nu are pr,egătirea şi experienţa de
a face oele necesare.
Primul obiectiv al îngrijirii bolnavilor oncologici în fază terminală
este tratamentul durerii, pentru care în prezent există suficiente şi foarte
eficaoe posibilităţi (27). Celefalte semne şi simptome ale bolii, cum sunt
greţurile, vărsăturile, constipaţia sau c:Uarea, infecţii'le urinare sau respira-
torii, es,oar:ele, colecţiile pleurale sau periitoneale, astenia, anorexia sau
diverse tulburări neuropsihke, pot beneficia şi ele de tratamente simp-
tomatice, făcute de persoane cu pregătire în acest sens sau de rnembri
ai :familiei.
Tratamentele oare se foc în fazele terminale trebuie adaptate în pri-
mul rînd dorinţelor bolnavului, căutînd alinarea suferinţe'lor şi nu vinde-
can miraculoase, ,care sunt iluzorii. Renunţarea Ia tratamentele curative
claske nu frebuie înţeleasă ca o abandonare ,a bolnavului, care are încă
nevoie de un sprijin social, existenţial şi spiritual (28, 29).
Cu dt de,cesul devine mai iminent, trebuie să se acorde atentie si
sprijin familiei bolnavu'Iui, greu încercată fizic şi moral, mai ales î~ o~­
zul copiilor (30, 31).
Îngrijirea bolnavilor în sfadii terminale se poate face în
speeial organizate sau la domiciliu, în familie, acolo unde există
şi posibilităţile, cu sprijinul permanent al medicului de casă al nriete-
nilor, a'l asis1tenţilor sociali, grupurilor de sprijin sau al bis~ricil; dezi-
derate care se cer înfăptuite şi în ţara noasitră.
în timpurile de astăzi, de plină afirmare a drepturilor omului, nu
trebuie să uităm că există şi dreptul de a muri în demnitate al indivi-
dului oare, bolnav şi suferind, cMar dacă vindecarea nu mai este
treb~lie înţeles în nevoile lui exiSitenţiale şi spirituale, pentru a-1
se sfffşească fără suferinţă şi împă,cat cu propria viaţă.
BIBLIOGRAFIE
1. HALSTEAD LS, GRABOIS M - Medical rehabilitation, Raven Press, New
York, 1985.
2. DELISA JA, MILLER RM, MELNICK RR şi colab. - Rehabilitation of the can-
cer patient, în Cancer: Principles & practice of oncology, De Vita VT, Hellman S,
Rosenberg SA (red.), ed. a III-a, p. 2 333 - 2 368, JB Lippincott Comp., Phi-
ladelphia, 1989.
3. MACK RM - Lessons from living with cancer, New Engl. J. Med., 1984, 311
1 640-1 644.
4. SEFFRIN JR, LAMARINE RJ - Social values and cancer, în Proceedings of
the Fifth National Conference on Human Values and Cancer, American Cancer
Society, 1987, p. 49-54.
5. BREACH NH Cutaneous and myocutaneous flap repair, în Head. and neck
oncology, Bloom HCJ, Hanham IWF (red.), p. 109-112, Raven Press, Nevv
York, 1987.
6. HA YDEN RE, V ANNIER MW - Aerospace technology and the head and neck
surgeon, în Head and neck oncology, Bloom HCJ, Hauham IWF (red.), p. 325-339,
Raven Press, New York, 1987.
7. KNOBF MT - Symptoms and rehabilitation needs of patients with early stage
breast cancer during primory therapy, Cancer, 1990, 66, 1 392-1401.
8. BOSTWICKJ - Breast reconstruction after mastectomy, Cancer, 1990, 66, 1 402-
1411.
390
9. VINKOUR AD, THREATT BA, VINKOUR KAPLAN D, SATAR_IANO WA -
The process of recovery from breast cancer younger and older pahents. Changes
during the first year, Cancer, 1990, 65, 1 242-1 254.
10. DEVESA JM, MORALES V, ENRIGUEZ. JM şi colab. - Colorectal cancer: the
bases for a comprehensive follow-up, Dis. Colon Rectum, 1988, 31, 636-652.
MC CARTNEY CF, LARSON DB - Quality of life in patients with gynecologic
cancer, Cancer, 1987, 60, 2 129-2 136. . .
ANDERSEN BL - How cancer affects sexual funchonmg?, Oncology, 1990,
13 81-SS.
LARRA F (red.) - Mannuel de cancerologie, p. 125-13 6, D om, . P ans,
. 1989 .
14: ANDERSEN BL - Health psychology's contribution to addressing the cancer
problem: update on accomplishments, Health Psychol.~ 1989, .s, 683-70_3.. .
15. \lLLL.A.NEUVA R - Dishabilities caused by cancer, m Medical rehab1htat10n,
Halstead LS, Grabois M (red.), p. 147-163, Ravei: Press? _NewA York, 198.5.
16. WORDEN JW - Communication: a critical factor m survivmg, m P~oceedmgs
ol' the Fifth National Conference on Human Values and Cancer, American Can-
cer Society, 1987, p. 11-13. . ..
17. BUCKMAN R - Communicating with cancer pabents, Practit10ner, 1989, 233,
1393-1 396. p h 1 . d"
18. LEIGH H, PERCARPIO B, OPSAHL C, UN?"ERER _J .- syc o og1cal pre ic-
tors of survival in cancer patients undergomg radiat10n therapy, Psychother.
Psychosom., 1987, 47, 65-73. . .
19. RHODES V A, W A TSON PM, JOHNSON MH - Assoc1at10n of chem.otherapy
related nausea and vomiting with pretreatment and posttreatment anx1ety, On-
col. :Nurs. Forum, 1986, 13, 41-47. . , . .
20. RHODES VA, WATSON PM, HANSON BM - P~t~e_nts descriphons of the
influence of tiredness and wealmess on self-care ab1llties, Cancer Nurs., 1988,
186-194. R d t'f · ·
21. LP, DUNN SM, GORMAN A, STUART-HARRIS - I en ·1 ymg pr10·
rities of psychosocial need in cancer patients, J. Cancer, 1990, 62, 1 00~-1 003.
22. RIEKER PP, FITZGERALD EM, KALISH LA şi cola?. - Psycl1?social factors,
curative therapies and behavioral outcomes: a comparison of tesbs cancer sur-
vivors and a control group of healthy men, Cancer; 1989, 6~,. 2 3~9-2 407.,
23 . .SCHHATJB S - Conditions de reinsertion de_s c~ncereux ~uens, .m: Cancerolo-
gie, Le Beurgeois JP (red.), p. 159-163, Meds1;~e G~aw-H~ll, P~ns, 19~8.„ ,·
24. BILLINGS J A - Specialised care of the termmaly ill pabent, m Canc..er . Pr m-
ciples and practice of oncology, De Vita VT, Hellman ~, Reser,iberg SA (red.),
ed. a III-a, p. 2 237-2 244, JB Lippinc~tt. Comp., Ph1ladelphia, 1989.
25. MACKA y RDL - Terminating life-sustammg treatment - recent US develop-
J. Med. Ethics, 1988, 14, 135-139. . .
26. HE, BROCK DB, FOLEY DJ şi. colab. - Care for the termmally 111:
death and dying, în Cancer management m man, Wooley PV (red.), p. 216-226,
Kluwer Academie Publ., Dordrecht, 1989. . . . .
27. SILVERMAN HD, CROKER NA - Pain management m termmally ill pabents,
Poshrrad. Med., 1988, 83, 181-188. . . .
28. PErrERSON MB - The potential of the clergy in cancer rehab1htat10n programs,
în Proceedings of the Fifth National Conference on Human Values and Cancer,
• American Cancer Society, 1987, p. 122-128. .
29. ROY DJ - Ethical issues in the treatment of cancer pabents, Bull. World
Health Organ., 1989, 67, 341-348. . . .
30. ZEVON MA, TEBBI CK, STERN M - Psychological and familial factors rn
adolescent oncology, în Major topics in adolescent oncology, Tebbi CK (red.),
p, 325-349, Futura Publ. Comp., Mount Kisko, New York, 1987. . .
31. LEWIS FM - Strenghtening family supports: cancer and the fam1ly, Cancer,
1990, 65, 752-759. .

Capitolul XIX: CANCERULUI
~ ,v Profilaxia :ancerului, o 1'!oţiune care în urmă cu numai 20 de ani părea
1i:icva de do:nenml absurdulm, a devenH astăzi o realitate concretă dato-
ntă c~noştmţelor de cc:_re dispunem asupra etiologiei şi istoriei naturale
a bolu. ~ancerul:, al carui mit se destramă în zilele noastre se dove-
deşte a. f1 o boala cronică, vindecabilă în mare măsură si 1 ce~a ce este
foarte imp~rtant, poate fi prevenită! Profilaxia cancerult1i nu este însă
un . !uc~u s1:nplu, datorită partkularităţi'lor mecanismelor de aparitie a
linentale permite, cel puţin teoretk, ca prin anihi'larea lor să se realizeze
o profilaxie eficace.
DintI e factorii etiologid cunoscuţi, tutunul este cel mai nociv, f.iind
implicaf în ,coa 300/o din totalitatea deceselor prin ,cancer la care se adaugă
şi decesele prin boli cardiovasculare. Cancerul pulmonar este localizarea
cel mai frecvent core'lată cu fumatul (activ sau pasiv), în cca 850/o din
cazuri, urmat de cancerul de laringe şi de cavitate bucală (50 - 700/o).
esofag (500/o), vezică arinară şi rini1ohi (350/o) şi pancreas (300/o) (3). Costul
pe care tutunul îl impune cheltuielilor pentru sănătate este apreciat la
2,17 dolari pentru fiecare pachet de ţigări vîndute (4).
Regimul alimentar, prin multitudinea posibililor factori etiologici,
ocupă locul al doilea în ierarhia cauzelor cancerului. Modul de acţiune
al alimentatiei este foarte variat şi explică marea diversitate a locallz~i­
rilor digesitive şi extradigestive produse (tabel XIX.II) (5). Elementele
Tabel XI X. I I
}:tiolonin alimentară a diferitelor Iocalizi'tri ale eancen1lui la om*
.,,
I

~
tJ:olI: ŞI mai a~es pentru că implică renunţarea la un anumirt mod de .,, 'tl
~ ;;::, ..,, \...)

:rnţa, ,ceea ce. impune un efort de readaptare pe care individul ni,1 este ~:;::
V),

.,, .,, tl
Localizare 'tl ·~ .,.,, ~
.,,;;;:
mtotdeauna dispus să-l accepte (1). o
'"f...:;;,,.

.~ ~
..o
<.;::,
'U
-~
.,, ...... o ·E
§~ ......,, """"' o ~ ~

Ace.ste două oateg9rii de vd~te, ~supra factorilor etiologid şi a grupe- ...., 'tl
V)
'tl b.o \.)
~ o ~
o tl
'r
~ ;:;;"'
~~
~
~
~ "';:l
l?r cu risc erescu~ de imbolnavire ş1 a caracteristicilor biologice ale dife- 0 ~~ ~ ~ ~ ca.. Vi
ritelor et~pe. al~ IStoriei naturale, reprezintă premise'le teoretice pe care
se bazeaz~ d1fentele metode de profilaxie a cancerului. Esofag - ++ (-) (-) )
Stomac -- (+) (-) (-)
.· 1. Etwlogia cancerului şi gn1pele cu risc. In cca 80 - 90% din ca- Colon (+) + - (-) (+)
zu1 I, can~~eru~ este. rezulta tul modului de viaţă al individului, fiind produs.
1
Ficat _L
I

de a~e.n11 etiolog1d prezenţi în mediul înconjurător (tabel XIX.I) (2). Pancreas (+) (-)
Identificarea acestor agenţi în urma studiilor epidemiologice şi experi- Vezică biliară
Plămîn
(+)
(-)
Rinichi (+)
Tabel XIX. Sîn + (+) (-) (+) (-)
Endometru +
Propo1·ţia deceselor prin cancer, cores1nmzătoare diferitelor cauze* Ovar (+) (-)
Prostată (+) (+) (-)
Proporţia faţă

, Tutun
Factorul etiologic setu grup de cauze
I de total decese Dupii Trichoponlos, 1990 (5).
+ +, (+): relaţie pozitivă (cauzală) puternică, moderată şi sugestivă.
- - , - , (--): relaţie negat; vă (protectoare), puternică, mcderată şi sugestivă.

Alcool
30
3
Alimentatie
Aditivi alimentari
10--70 implicate sunt mi1cronutrienţil (viitamine, minerale), macronutrienţii (con-
<l ţinutul în fibre, excesul de grăsimi), conţinutul caloric total etc.
Comportament sexual 7
Factori profesionali Alţi factori etio'logici, cum sunt cei profesionali, racliraţiile ioniznnte,
4
Poluare
Produşi industriali
2 expunerile la soare, au o pondere relativ micE't în morbiditatea oncologic{~
<1 generalE't dar, fiind foarte specifici, oferă posibilitatea unei profilaxii
Medicamente şi proceduri medicale 1
Factori geofizici
3
foarte eficace pentru populaţia expusă. In arcest sens, trebuie menţionat 1

Infectii riscul cancerelor de vezică urinară pentru persoanele care lucrează în

10?
N ecu~oscuţi
industria coloranţilor, cancerele pulmonare şi pleurale în industrja az-
bestului sau cancerele rcutanate şi melanomul pentru cei care se expun
Cat1cer, 1988, 61; 2 404 (2). în mod excesiv la soare.

392 393
 Tabel XIX. IV
Cunoaşterea
factorilor etiologici ai cancerului permite definirea unor
grupe de indivizi cu risc crescut de îmbolnăvire, risc oare este specifio Factori de risc pentru dHerHe localizări tumorale care pot îi modificaţi 1n·in
pentru anumite localizări (6). Fadorii de risc pentru dezvoltarea unm. informarea şi educarea individului·:+
cancer includ nu numai agenţii etioJrogici din mediul extern, dar şi factori
individuali (genetici, biologiici, patologici) a căror pondere se modifică ,în Factori Factori ele Tip ele pro-
cursul vieţii individului (tabel XIX.III). De murite ori individul nu percepe Localiz1-re de risc risc modifi- A cţiitni de prevenire
fila:i:ie
cunoscuţi cabili
Tabel XIX. III
Plămîn, cap Da Tutun Primară Abandonarea ftunatului
Gn1pe de risc pentI·u cancerul mamar:~
Da Tutun, Primară Reducerea consumului de alcool
Gît
alcool
Factof"i de risc Secundară Examenul cavitătii bucale
de risc Risc relativ***
(FR) Tratamentul leudoplaziei
(RR)
Col uterin Da Practici Primară Modificarea factorilor de risc
se::-,..'l.1ale
Absent Nu sîut 1,0 Secundară Examen citologic
Minim Vîrsta <50 ani+ 1 FR minor'''' 1,5 Sîn Da Alimentaţie Primarf'.t Reducerea grăsimilor şi caloriilor
Moderat Vîxsta: 50 ani + 2 :B'R minori sau 2,0 Estrogeni
Vîrsta > 50 ani +
1 FR miuor Radiaţii
Ridicat Cancer mamar în antecedente 6 Secundară Depistare
1\iamă cu cancer 111amar san Recunoaşterea formelor familiale
Vîrsta > 50 ani+ 2 FR minori Da Primară? Reducerea grăsimilor şi creşterea con-
Colon
tinutului în fibre
Sec.undară Depistare
Dnpl\. Novell i'i Yogd, 1988 Chimioprofilaxie
FR minori: cancer in a11tece<le111:e, cu altă localizare dcdt sinul, ::ilte rude cu cancer mamar, mc11arha
:a~~. ani s,mmai devreme, nuliparitatea, naştere la >30 uni, menopauza la >55 ani, leziuni benigne ma- Piele Da Expunere Primară Creme protectoare
la soare
. . ~~sc relativ (RR): raportul dintre incidenţa s:m morblib.Lca prin cancer, dintre persoanele cu factori Denis tare
Secundară
de risc ş1 fara.
Testicul Da Primară Chirurgie ele corecţie
Secundară De1)istare
reală
a acestui risc şi medicul trebuie să îşi asume rolul unul
0L.liLi.J.Ll. .l.\..,CH,JLct

consilier aotiv care să-l ghideze în vederea acceptării şi respectării unor După Newell şi Vogel, 1988 (6).
măsuri de prevenire care să modifice riscul reprezentat de aceşti factori,
cum ar fi examinările periodke profilactice, chimioprofilaxia sau trata- me,canismelor de actiune. Cunoscînd agentul cancerigen, situaţiile în
mentul stărilor precanoeroase (tabel XIX.IV). care acesta poate actiona asupra organismului pot fi evitate prin înde-
Istoria naturală a cance1·ului. Apariţia cancerului este rezultatul părtarea lor, cum este ,cazul fumatului, al radiaţiilor ionizante sau al
unui proces oare se desfăşoară într-o pedoadă foarte lungă de timp, în unor produşi industriali, ori prin măsuri ,care să reducă riscul de expu-
care există numeroase posibi'lităţi de intervenţie. nere. Sunt icazuri în ·care agenţii etiologici 1 cunoscuţi, eum sunt cance-
riaenii chimici de origine .alimentară, nu pot fi îndepărtaţi complet, dar
Carcicteris,ticile fenotipului malign, cum sunt proliferarea, invazia lo-
calEi sau metastazarea, apar relativ tardiv în cursul istoriei naturale a a: ieele mai multe ori acţionează prin conversia lor în produşi
reactivi secundari, care pot fi blocaţi prin diverse reacţii metabolice de
cancerului. Leziunile tisulare, ,cel puţin în f,;:i_zele lor iniţiale, evolueză lent
şi de cele mai mu1te ori sunt precedate de modificări care pot fi consi- tip antioxidant. o .altă cavle posibil~ e.ste stil:i-1:1larea. proce~el~r de repa-
derate benigne, deoarece nu pun în pericol viaţa bolnavului şi pot fî vin- rare a ADN-ului, astfel ca acesta sa-ş1 refaca mtegntatea mamte de de-
decate prin tratamente minime. Evolutia acestor leziuni nu este întot- clanşarea proliferării celulare care să ~ix~~e leziu~ea produs~._ A?este
deauna progresivă spre malignitate şi d~ multe ori ele pot regresa spon- două posibilită.ţi, de blocare a interacţrnnn agenţilor cancengem . cu
tan, spre forme benigne sau chiar pot să revină complet la normal. ADN-ul si stimularea proceselor ele reparare, sunt foarte mult stuchate
Aceste particularităţi ale procesului de ciancerogeneză pot fi folosite :în preze~t şi apari;in domeniului actual al chimioprofilaxie]
pentru influenţarea istoriei natumle a bolii, care poate fi împiediicaită să bel XIX.V) (8).
se manifest·e sau, recunoscută. în faze'le de debut, să fie tratată înainte de În cursul promoţiei, a doua :Bază a cancerogenezej, are loc stimularea
selectivă a proliferării celulelor cu PPnerarea leziuni
apariţia formelor agresive (7).
tisulare care pot fi sunt p~piloamele, polipii, nodulii
În prima fază a procesului de cancerogenoză, faza de initiere sub acestor leziuni este posibilitatea
acţiunea diverşilor factori genotoxid, are loc modificarea ir~ver~ibilă sau diverse alte displazU.
cu revenirea la normal, probabilita.te mult
a materialului genetic celular. Efectele genotoxice ale diferiţilor factori lor de diferenţiere şi regresie,
pot fi prevenite prin evitarea contactului 'CU aceştia sau prin blocarea mai mare decît de a progresa în continuare spre un cancer invaziv.

395
394
 Tabel XIX. V (continuare) Tabel XIX. VI

Inhi11itori ai iniţierii tumorale

Jlf e wn ism Compuşi

Mecanism Agenţi antiestrogenici Tamoxifen

Compuşi
Progesteron
Inductori de enzime de conjugare Benzil izotiocianat Contraceptivi orali
Indol-3-carbinol Inhibitori ai prostaglandinelor Inclometacin
N-acetilcisteină Aspirină
Inductori de absorbanţi electrofilici Ditioltione
(GSH şi GSH-S transferaze) Flavonoizi
Fenoli Profilaxia cancerului bazată pe cunoaşterea factorilor etiologici şi a
Antioxidanţi Beta-caroten
Vitamina C procesului de apariţie a bolii dispune de un arsenal foarte divers .de r:10- V

'Vitamina E dalităţi de acţiune, corespunzăitor iacestei extrer~1 .de .bogate vane~aţ1 a

Flavonoizi mecanismelor etiopatogenlce. După scopul urmant ş1 momentul mter-
Taurină ventiei, acţiunile de prevenire a cancerului pot fi sistematizate în 3
Inel nctori ai reparării AD.N" Molibcfat de sodiu
grupe principale, respectiv profilaxie primară, secundară şi terţiară (ta-
bel XIX.VII) (9). După datele din 1983 ale Societăţii Amerioane de Cancer
În cursul prngres1e1, ultima fază a cancerogenezei, evoluţia spre Tabel X l X. V 1 I
forme tot mai agresive poate fi rapidă, dar în general propor,ţia acestor Profilaxia cancerului
leziuni es,te rel,ativ miică, cca 20 - 400/0. Marea majoritate a leziunilor
evoluează, cel puţin iniţial, lent, sub forma de multe ori a precursorilor Primadt: frkntificarea şi
controlul factorilor de mediu sau al organfomului care
sau a leziuniJor prncanceroase, la nivelul cărora se pot surprinde modi- influenţează apariţia
cancerului
fic~tri progresive ale fenotipului malign. Intervalul lung de timp între Secnncfară : identificarea şi modificarea semnelor şi sin1pto111elor care cu mare pro-

momentul iniţierii şi apariţia leziunilor invazive, 'Corespunzăitor promo- habilitate snaerează aparitia l111l1i cancer invaziv
Terţiar{t: identificarea bşi modificar~a cons~cinţdor şi sechelelor psihologice, so-
şi progresiei, permite organiziarea unor acţiuni inhibitorii care să în- ciale, economice şi fizice asociate cn diagnosticul, tratamentul şi re-
trerup;} procesul de cancerogeneză. Deoarece unii agenţi care favorizează cuperarea bolnavului oncologic
dezvoltarea leziunilor proliferative sau a inflamaţiilor cronke acţionează
şi ca favorizanţi ai promoţiei şi progresiei tumorale, cum sunt esterii
forbolici, estrogenii şi orice inflamaţie cronică, folosirea unor inhibitori se estimează că aplkarea măsurilor de profilaxie conform cunoştinţelor
specifici ica şi tratamentul acestor leziuni constituie măsuri eficace de pre- aotuo.le ar putea avea ca rezultat o diminuare cu aproape două treimi
venire a cancerului. Agenţii capabili de a inhiba promoţia şi progres'ia tu- a morbidităţii şi mortalităţii oncologice (tabel XIX.VIII).
morală aparţin unor diverse dase de substanţe chimice de origine natu-
rală sau sintetkă şi aplicarea lor practică face parte din domeniul atît Tcibel X IX. VIII
de incitant şi actual al chimioprofilaxiei (tabel XIX.VI). }~stimarea eanf'erelor preveni lJile7:·
Tabel XIX. V I

Inhil1Hori ai JH'omoţiei şi pronresiei tumorale Factor caizcerigcn Locali.zare I11cidenţd Preve11ibil

JJ;f ecanisni Compuşi Tutun Plămîn, ORL, esofag 90 OOO 80 OOO!

_L
Agenţi antiproliferativi Selenometionină
I

alcool
Selenat de sodiu Factori profesionali Vezică urinară 30 OOO ? 10 OOO
Selenit de sodiu Alimentaţie Sîn 30 OOO ? 10 OOO
DFOM Colon 30 OOO ? 10 OOO
4-HPR Factori sexnali Col uterin 7 500 7 500 !
Terpenoizi Raliaţii ultradolete 1\Ie lanon1 5 OOO 1 500
Calciu Cancer cutanat J
?
Carotenoizi
Agenţi inductori ai rliferenţierii Vitamina A
Beta-caroten Total ,...... 200 OOO ,.., 127 500
Retinoizi sintetici (6~j,75%)
Agenţi antiinflamatori Steroizi
D-catechin
* După :\Ic Kcnua, 1983 (9).

396 397
 Tabel XIX. IX
PROFILAXIA
Recomandările alimentare ale Asociaţiei Americane de Cancer

Profilaxia primară urmăreşte identificarea şi controlul factorilor de

mediu sau ai organismului oare influenţează apariţia icancerului şi in-
clude acţiunile pe care o coleotivitiate sau un individ le pot întreprinde
pentru a-i eviita (1, 9).
Principalul factor etiologiie al cancerului es1te tutunul, a cărui to-
tală eliminare ar avea ea rezultat o scădere drastică a morbidităţii şi
mortalită·ţii oncologice, în spedal pentru cancerele bronhopulmonare şj
în vitaminele A şi C. Vitamina A sca(k rbcn1
ORL (3, 10). Comba1terea fumatului ar avea un dublu avantaj, prin faptul 4. Consumaţi zilnic alirn.ente
şi Vlhunina C diminHcadi riscul
cancerelor pulmonare, larm:::'.1e11e
că este un important factor de risc şi pentru bolile cardiovasculare. Era-
cancerului de esofag şi .stomac. . . .r, T . 'f .,1 r (varză varză de
dicarea fumatului, pe lîngă beneficiul reducerii bronhopatiilor cronice, 5. Includeti în alimentaţie zar,;;avatun clm J.ctnll ia c~uc1 ei:~ ol . 1 ', . t iJ .
scade riscul afecţiunilor respiraitorii la nefumători şi copiii fumăitorilor Bruxell~s, conopidă), care reduc riscul cancerelor gastro1ntest11,_a e 91 a e ctpara l .. ul
care sunt expuşi pasiv la fumul de ţigară (11). În prezent, în întreaga respirator • , •iv alcool în special fu-
lume se desfăşoară adevărate campanii împotriva fumatului dar rezul- 6 Consnmati alcool cn mocleraţ1e. Ce1 care consuma exces
r V

·ct·. 1 1 1
. u>itorii ' rezintă un risc crescut ele apariţie a cancerelor c.avi <~, 11 J~lca e, a-
ri1~r:relui şÎ. esofagului. Alcoolismul este, de asemenea, cauza cirozei, care este un
1
tatele, cu puţine excepţii, sunt modesbe, deoarece gradul de dependenţă la
:nicotină este mai puternic dedt la akool (12). Reuşita acestor acţiuni de- pre~ursor al cancerului hepat.ic v .,_ 'P. r te fum sare sau
pinde în mare măsură de fermitatea cu care comunitatea urmăreşte aices.t 7 Co11snnati cn moderatie al11ncnte pregahle sau cons ~na 1 c11 , . ""·
· " , ' .r · '
nitriţi. Aceste alhnente sînt cunoscute ca iavonz1nc
1 c ai~~
n0er·l
u
'c
'
stomac s1 esoLa"
' , ·, ' b
obiectiv, de exemplul personal al medicilor şi nu în ultimul rînd de an-
gajamentul guvernului şi autorităţilor care trebuie să le sprijine prin di-
verse mă-suri 1egislative şi fiisoa~e (13).
Diminuai~ea incidentei cancerelor digestive şi a celorlalte looalizări Tabel XIX. X
tumorale favoriz.ate de alimentaţie (vezi tabelul XIX.II) reprezintă un alt
obiectiv ·teoretic posibil al priofilaxiei primare. Conţinuhll
•
în \'ihmune • ?'J ' 1111or zarzavaturi şi fructe şi posibilul lor rol
ŞI Jli H.'1'1 fh
protei' tor·*
Div.erse studii epidemiologice şi experimentale au Sitabilit corefaţii
semnificative între anumite caracteristid a1e alimentaţiei şi apariţia unor
loeali:..-:ări tumorale specifice, în sensul favorizăriii sau djminuării inci- Vitamina ,-i Vitamina C Fibre
denţei lor (14, 15, 16, 17). Cunoaşterea acestor legături cauzale, sigure Conţinut
Ridicat I ]}[ odera.t Ridicat Jlf aderat Ridicat l'vloderat
sau numai sugestive, a de:'oerminat -iniţierea a două categorii mari de
studii, numite in:tervenţionale pentru a le diferenţia de cele clinice, da- Varză Varză ele Orez Varză
Fasole verele Varzr1 de
toriită metodologiei l!or diferiite: modif.iJcarea macronutrienţilor, respectiv Bruxelles Bruxelles
Fasole Conopidă
a conţinutului de grăsimi, glucide, fibre, :a totalului de calorii, şi prin Yarzri Ponunb Piper Cartofi
Cartofi
Roşii Mazăre I\Iazăre
aport de micronutrienţi (vitamine, minerale), aspecte care vor fi dezvol- Morcovi 1Iazărc
verde
tate in cadrul chimioprofilaxie!i (18). Salată Ridichi Porumb
Piper
În categoria factorilor alimentari poate fi inclus şi alicoolul care, în
1
Dovleac
Cereale
asociere cu fumatul, are un efect cancerigen net pentru canoerele ORL Spanac
,şi es ofagiene. In ultimul timp, tot mai multe studii atrag atenţia asupra
1
Cartofi
a1coolului ca avînd un rol important în apariţia cancerului mamar (19, Roşii
Pepene Caise l\Iere Banane
Caise Lnt)eni\.ă
20). Pep"'ne Grapcfrnit Banane Afine Pepene
I}unîi Afine Smochine Portocale
Liter,atur;a asupra .corelaţiei dintr.e alimentaţie şi cancer este extrem Nectarine
Pere
Portocale Cireşe
de bogată şi, fără a intra în detalii, redăm numai recomandările Societăţii Piersici
Zmeur~\. Piersici Roş li
Amerkane de Cancer pentru un regim de protecţie în acest sens (tabel Lubeniţă
XIX.IX şi t.abel XIX.X) (21, 22). În afara acestor principii generale exisilă
.şi recomandări specifice pentru preven:irea difieriitelor cancere, oare se Stomac Colon
Plumîn
adres·ează persoane}or cu risc cres1cut (23, 24, 25, 26, 27, 28, 29). Esofag Sîn
Stomac
Exerciţiul flzk, prin oonsurnul de energie şi efectul imunomodulator, a fi Esofag
poate să aibă o acţiune de profilaxie primară (30, 31, 32). Alte acţiuni po- protejate
sibile de profilaxie primară sunt diminuarea ·expunerilor la soare, în spe-
cial între orele 10 .şi 15, dnd intensitatea radiaţiei ultraviolete este ma-
Dupii Chcn şi l\Icguid, 1986 (22).
ximăj şi vaccinul împotriva hepatitei epidemke (9, 33).
399
398
 Pe baza informaţiei existenrte, Uniunea Internaţională contra Cance- 2. is toria naturală a acestui cancer trebuie să fie cunoscută şi sufi-
1

ru}uj (UTCC) a formulat următ1 oarele 12 recomandări pentru prevenirea
cancerului (34):
1. Respectarea unui regim alimentar echilibrat şi variat.
2. Evitarea regimurilor alimentare uniforme, cu repetar ea aceloraşi
1 populaţie;
mîncăruri. De asemeneia, luarea eu prudenţă a aceloraşi medica-
mente, pentru lungi perioade de timp.
3. Evitarea exceselor alimentare şi în special a grăsimilor.
4. Evitarea excesului de alicool.
5. Renuntarea la rfumat.
6. Asigur~rea zilnică a unui aport optim de vitamine A, C şi E şi
includerea în alimentaţie a unor produse cu reziduuri fibroase.
7. Evitarea ex,cesului de alimente s,ămte sau afumate si ren un tarea la
cient de lungă pentru H permite diagnosticul în forme puţin evoluate;
3. să existe un tratament efioace;
4. testul aplicat trebuie s~ fie simplu şi acceptat fără dificultate de
5. beneficiul trebuie să justifice costul organizării şi desfăşurării ac-
ţiunii de depistare, în calcul fiind luate în considerare numărul de per-
soane depisitate, stadiul lor la diagnostic, oostul tratamentului şi număwl
de vindecări.
Acţiuni de depistare au fost iniţiate pentru multe looalizări, dar sin-
gurele ieu adevărat eficace au fost cele pentru cancerul de col uterin şi
sîn, neconcludente pentru cele digestive (cu excepţia canoerului gastric în
Japoni a), :ale cavităţii bucale, vezicii urinare şi prositatei şi fără valoare
1

obiceiul de a ingera lichide foarte fierbinţi. · ' pentru cancerul pulmonar (tabel XIX.XI) (38, 39, 40).
8. Evitarea mîncărurilor arse şi excesul de alimente fripte.
9. Evitarea mîncărurilor fermentate oare nu sunt în mod intentionat Tabel XIX. XI
astfel preparate. '
10. Eviitarea expunerilor excesive la soare. E,;timarea re_ducerii mortalităţii oncologice prin screening, pentru anul 2000*
11. Evitarea surmenajului fizic şi psihic şi practicarea cu regulari-
tate a exerciţiilor fizice şi a spofltului. Reducerea mortalitdţii
12. Folosirea freeventă a duşurilor şi bălilor. Localizare în%
Desigur, respectarea acestor recomandări nu va asigura o prevenire B F
absolută a cancerului, dar promovează un mod sănătos de viată în care
acţiunea celor mai frecvenţi factori cancerigeni este redusă la rninimum, Cavitate bucală 5 5
asigurînd în acelaşi timp şi desfăşurarea mecanismel'Or naturale de pro- Stomac (numai Japonia) 30 30
Colon, rect 10 10
tecţie.
Plămîn o o
Sin - 20
Col uterin - 60
Endometi-u - o
PROFILAXIA SECUNDARĂ Ovar - o
i -
Profilaxia secundară a cancerului constă în identificarea si modifi-
Vezică urinară o o
Alte localizări o o
carea prin acţiuni adecvate a semnelor şi simptomelor care cu mare prn-
babilitate sugerează iminenţa apariţiei unui cancer invaziv. În acest cadru * După Miller, 1989 (40).
sunt cupr1nse acţiunile de depistare şi urmărire a grupelor de risc crescut
pentru anumite localizări, fratramentul precursorilor tumorali, chimiopro-
filaxia şi modificarea modului de viaţă la persoanele cu factori de ris·c (35). Cancerul de col uterin este prototipul acţiunilor de screening. Apli-
carea examenului citologic vaginal Babeş-Papanicolaou permite depista-
Pentru rnedkul practician şi în special pentru generalist, profilaxia rea leziunilor precanceroase ale colului uterin, care cu tratamente minime
secundară înseamnă în primul rînd măsurile de depistare a leziunilor pre-
sunt vindecabile în proporţie de 1000/o (41, 42). În urma introducerii ci-
cancer'Oase şi diagnosticul precoce la persoanele asimptomatice sau care tologiei vaginale în practica de rutin[l s-a ajuns la scăderea continuă a
f'ic prezinti.{ datorită unor semne de alarmă.
cancerelor invazive de col uterin în întreaga lume, cu reducerea morta-
.1ităţii prin aceas1 tă locaUzare (43, 44). Frotiurile vaginale sunt clasificate
Acţiuni de depistare în 5 clase: clasa I este benignă şi clasele a IV-~a V-ia corespund unui
cancer invaziv. Frotiul de clasa a II-a indkă un proces inflamator sau
de screening sau depistare se referă "atipii" benigne, iar cel de clasa a HI-a, suspiciunea unei leziuni tumo-
w..:tîv8 a bolii la persoane asimptomatice. Datorită rale. În ultimul timp se constată tendinţa de a utiliza o clasificare mor-
şi umane pe C cire Je incumbă, organizarea acţiunilor
1
trebuie fologkă -descriptivă, mai c1et0l\at:1, care oferă mai multe informaţii clini-
s:J. seama de următoarele aspecte (36, 37): cianului (tabel XIX.XII) (45, 46).
1. cancerul care urmează să fie depistat trebuie să reprezinte o pro- mamar: eficacitatea ac-ţiunilor de depistare a fost mult timp
blemă importantă de sănătate publică; controversată pentru cancerul mamar, dar ultimele rezu1tate ale studiilor

400 :26 - Oncologie generală 401

 Tabel XIX. XII
Alte localizări: în cancerul pulmonar acţiunile de depistare folosind
Clasificarea frot.iurilor vaginale* examenul radiologic (standard sau MRF) 1aso'Ci:at cu citologia sputei au
fost negative._ Cancerul de prostată şi oancerele urogenitale au făcut, de
1

asemenea, obiectul unor acţiuni de depistare, ,cu efi.cacitatea controver-

NesatisHtcător
sată datorită lipsei unor metode specifice de investigaţie. Introducerea
Negativ
Celnle atipice sugestive pentru recentă a determinării antigenului prostatic oforă premisele teoretice ale
Trichomonas, JJ1 onilia unei soluţii potenţial eficace, dar care rămîne să fie demonstrată. Can-
cerele cutanate şi ale cavităţi'i buoale foc obiectul unor actiuni de scree-
CerviciUt nespecifică
ning, dar sunt justificate numai în regiunile în care ind:denta lor este
pavi111entoasă suficient de ridicată, cum ar fi Australia şi respectiv India. ·
Condilom (koilocitoză)**
Diagnosticul precoce al cancerului la persoane
asimptomatice
Cance1· invaziv
Impedimentul major al acţiunilor de depistare este cos,tul for crescut
atunci cînd prevalenţa bolii nu este atît de ridicată înoî:t numărul de
cu papilomavirus.
bolnavi identificaţi să justifice preyul pe care comunitatea es te obligată 1

întreprinse in Statele Unite, Suedia şi Anglia demonstrează un
1
îiUbstanţial în supravie ~uire pentru cazurile diagnostica1te prin screening
('4 7, 48, 49, 50).
Metodele de screening folosite sunt mamografia, examenul clinic efec-
tuat de medk sau personal specializat şi autopaiparea. Rezultatele
mai bune se prin mamo.2rnfie uti1izînd 1 sau 2 jncidcnţe (51,
Datele s'tlidiului HIP dh1 Statele Unite la o urmărire de 14 si 18 ant
după ultima mamografie, araUî. o reducere o mortalităţii prin cD~1cer ma-
mar cu 20 şi respectiv 230/o de grupul martor (53). Rezultatele ame-
rkane au fo;;t confirmate de studme suedeze (49, 50) şi engleze (54).
să-l suporte. Studiile cu mai multe ·obieotive, pentru a cre.şte numărul ca-
zurilor depistate şi astfel eficienţa lor, sunt greoaie şi dificil de urmărit,
astfel că în practică nu dau remiltaite. O soluţie ar fi organ;izarea acestor
acţiuni pentru grupuri selecţionate de popu1aţie, pe baza existenţei unor
factori specifici de risc, dar şi în acest caz, dacă numărul de bolnavi po-
tenţiali este mic, raportul cost - beneficiu se menţine nefavorabil.
Cunoaşterea grupelor de risc şi mai ales a Lfadorilor de risc indivi-
duali oferă mediculrui generalist sau, sperăm, viitorului med'iic de ifami-
posibilitatea de a pune un diagnostic precoce la persoane aisimptomatke
cu ocazia diverselor controale periodice. Populaţia trebuie sens'i:bilizată
asupra acesitor factori de risc 1oare aparţin modului de viaţă, 1ca şi asupra
1

Examenul clinic al sinului completează mamografia şi pune evi-
denţă cazuri care scapă radiologiei (55). Autopalparea sînului,
mite un diagnostic în general mai precoce, nu a dus la scăderea corespun-
zătoare a mortalităţii, dar rămîne o modalitate de examinare de valoare
în zonele în ,care mamogrnfia este inaccesibilă (56, 57).
Efioadtartea acţiunilor de screening în cancerul mamar se datoreazc:1'
di-agnosticului precoce, cu surprinderea unui mare număr de cazuri în
stadiul I (cca 800/0 cu axila negativă faţă de 480;0 în lotul martor)
Rezultatele screening-ului mamar au fost pozitive iniţial numai pentru
grupele de vîrstă peste 50 ani, dar ameliorarea tehnidlor mamografic;e
s-a soldat eu scăderea mortalîtăţii şi pentru populaţia peste 40 ani chi'lr
în condi 1~iile utilizării unei singure incidenţe (49). ' preeo(le al eancerului la
simptomelor de suspi'Ciune ale cancerului. Medicul, indiferent de specia~
litate, trebuie să fie un sfătuHor şi educator în comunitatea în care tră­
ieşte, pentru a determina populaţia să part1cipe activ Ia apărarea propriei
sănătăţi. Prezentarea periodică la examene medicale profilactice este. o
practică ex1trem de efioace în tările occidentale oare ar trebui introdusă si
Ja no'i. În cadrul acestor cons{iltatii medicul trebuie să facă unele inve~­
tigaţii simple ide rutină, orientate· spre prinicipal,e'le organe susiceptibi1e de
a f.aiee un cancer .şi care, în funcţie de vîrstă, se repetă cu o anumită frec-
venţă (tabel XIX.XIII) (62). Indivizii cu risc specific, datorită modului lor
Tabel XIX. XIII
Sumar al recomandărilor Soeiet.11ţ.ii /1 merieanf' de Cancer pentru diagnosticul
p~r ...;oane nsimptomatice·X·

Cancerele digestive: rezultatele acţiunilor de depistare în masă a can- Populaţia

cerelor digestive sunt neconcludente. În Japonia, unde ·cancerul Examinare
gastric este o foarte importantă problemă de sănătate publkă, adiunile Sex Virstâ FrecvenţcZ
de depistare folosind examenul baritat cu radiografii în 6 incidenţ~ stan-
dard s-au soldat cu rezultate favorabile (58), dar care în alte ţări, de Rectoscopie :VI. F >50 ani 2 examinări negative la 1 an
După
exemplu Finlanda, nu au putut fi reproduse (59). interval, se repeUi la 3-5 ani
Depistarea cancerelor de colon şi rect cu ajutorul testului hemocult Testul hemocult :>.I, F >50 ani Anual
Tuşeu rectal 2:\I, p >40 ani Anual
nu a dat rezultate în măsură să justifice organizarea unor actiuni de F > 18 ani sau După 3 sau mai multe examinări
Examen citologic vaginal
masă (60, 61). '

402 403
 (continuare) Tab1-l XIX. XII

Popu1aţa
0 PRECARCINOGEN

Examina1·e
Sex Vîrstâ Frecvenţc't

Examen ginecologic F mai devreme dacă consecutive negative, se repetC1 la

este sexual activă interval de 2- 3 ani
Biopsie ck endometru F I;a menopauză, pentru femeile cu risc crescut: nulipare, ADUCT!
cn obezitate, cicluri anovnlatorii, n1.etroragii, tratamcnL·
ADN ~DN
cn cstrogcni
Autopalpare sîn F > 20 ani I{nnar 1-2
Examen clinic al sînului F 20 -- 40 ani Se rcpcUi la ~3 ani zile >10ani >1 an
:\Iamografie 1 F 35- 39 ani ::1Iamografie iniţiaLtt, rle referinţ{t CELULĂ CELULĂ CELULA
40~- 49 ani 1 - 2 ani ( 18 luni) INITIATÂ PRENEOPL TUMORALA
>50 ani :\11l'dl
Consultaţii periodice şi :M, F >20 ani I,a 3 a11i Fig. X JX, 1 - Prezentarea schematică a procesului ele cancerogeneză şi momentele
educaţie sanitară** >40 ani Anual posibile ele interfere111f't cu agenţii chimioprotectori.
1 - expunerea la factorul cancerigen; 2 - blocarea activităţii metabolice
Dup{1 l\Ic E:enna şi J<;yre, 1988 (62). initiatorilor: antioxidanţi [fenoli, indoli, vitaminele C şi E, N-acetilcisteină (NAC),
Se inclnc1e examenul tiroidei, testicular, al prestatei, ovarelor, gm1glin1ilcr limfatici, rnviti"1ţii Ll'.lale ţi vit'arnina A, seleniu]; 3 captarea carcinogenului activ, înainte ele interacţiuneu
tegumcntelur. cu AD::\" (X~~i..C, seleniu, antioxidanţi); 1! stimularea repadtrii ADN, înainte cle
diviziunea celulei (XAC, vitaminele A şi E); 5 - inhibiţia activării protooncc-
de vi1 aţă, eredîtă'ţii sau bolHor pe oare deja le prezintă, trebuie suprave- gent:lor în fa;.:{, c1e promoţie (vitn.mina :\, seleniu); 6 - reversia fenotipului pre-
ncuplazic prin inducerea difertnţierii (vitamina A, retinoizi).
gheaţi în mod special şi sfătuiţi a.supra măsurilor posibile de prevenire,.
Diagnosticul precoce al cancerului la bolnavii asimptomatici în multe
cazuri înseamnii vindecarea, dar pentru aceasta este necesară o atitudine existenţi în alimentaţie şi au demons,trat interferenţa lor cu mecanismele·
activă, informativă din partea medicului şi de aderare la programul de: biochimice ale cancerogenezei (63). De fapt, chimioprofilaxiia consider[i
control periodk din partea bolnavului. cancerul ca un proces evolutiv continuu, la nivel molecular şi celular~
boala fiind tocmai acest proces de cancerogeneză şi nu produsul finai~
Chirurgia profilactică respectiv tumora constituită. Din acest punct de vedere, bolnavii cu le-
ziuni precanceroase sau precursori ai cancerului prezintă o boală adesea,
Îndepărtarea chirurgkală a anumi1tor 1eziuni cunoscute prin potenţia­ nedetectabilă şi netratabilă cu metodele tempeuihce obişnuite şi care re-
lul lor de malignizare constituie o altă modalitate de profilaxie secundară .. prezintă o mare probabilitate sfa,tistică de evoluţie letală dad nu
Con:-otarea criptorhidiei este un exemplu ilustrativ, la fel mastedomia fi prevenită printr-o intervenţie eficace (64).
bilaterală în ,cazul unui carcinom lobular in situ. În anumite cazuri cu Desfăşurarea în timp a procesului de cancerogeneză oferă posibilitatea
risc cres1cut, mai ales în .cadrul unei predispoziţii genetice sau familiale, practicC:i ele a interveni în diferitele lui etape, mulţi dintre agenţii chimia-·
sunt autori care recomandă exereza organelor respective dt mai devreme protectori avînd o acţiune pleiotropică, la mai multe nivele (fig. XIX.1}
:în cursul vieţii individului (mastedomii bilaternle în formele ereditare, re- (65):
zecţii de colon în polipoza colică şi ciolita u1eeroasă, tiroidectomia în can- 1. evitarea expunerii la factori cancerigeni, iniţiatori sau promotori·
cerele medulare tiroidiene etc.). Aceste indicaţii depind însă de modul 2. blocarea activării metabolice a iniţiatorilor sau a promotorilor
în care bolnavul şi medicul percep risicul, ca şi de posibilităţile de supra- ten iali sau orientarea celulei spre căi metabolice cu produşi mai
veghere care există. toxici;
3. captarea carcinogenului activ înainte de a internicţiona cu ADN~
Chimioprofilaxia ul cel ulm;
/1:. stimularea repar[trii ADN-ului înainte ca celula să se dividă;
Chimioprofilaxia, un aspeet aparte al profilaxiei cancerului, este tm 5. inhibiţia activării protooncogeneJor în faza de promoţie sau blo--
domeniu nou şi foarte incitant al oncologiei moderne, care s-a conturat oarea efectului biologic al expresiei lor;
doar la începutul anHor '80. Prin chimioprofilaxie se înţelege posibîli-- G. reversia fenotipului preneoplazic la normal, inhibînd astfel pro-·
tatea de prevenire a cancerului ·cu ajutorul unor agenţi chimici cu ac- gresia spre malignitate.
ţiune inhibitorie sau chiar de reversie a procesului de cancerogeneză. Din cei cc:J. 600 agenţi chimioprotedori identificaţi, aparţinînd a peste
Chimioprofilaxia se bazează pe numeroase date epidemiologice şi ex- 20 clase de compuşi, numai cîţiva au trecut în etapa de aplicare clinică~
perimentale, care au relevat rolul protector sau fav1rizant al unor factori: din care amintim (tabel XIX.XIV):

404 405
 Tabel XIX. XIV Antiinflamatoarele non-steroidice. ca de exemplu indometacinul, ac-
ţionează probabil indirect, prin inhibiţia prostaglandinelor.
Agenţi cltlmioprotectori potenţiali*
Hormonii si antihormonii sunt alte clase ele substante care contro-·
Grupa
lează dezvoltc:t;ea Gmcerelor hormono-dependente, cum 'sunt hormonii
Compuşi
progestc:ttivi şi reompusul antiestrogenk tamoxifen (74).
1. Micro1iutrienţi
dinic[J a a urmat în mare parte proce-
Vitaminele A, C şi E
Seleniu, calciu, zinc şi testare folosite d"bostatici, dar cu
2. Aditivi alimentari intenţionali Antioxidanţi teva deosebiri importante Studiile de {;hirnioprofilaxie se numes,c
3. Molecule alimentare non-nutritive Carotenoizi pentru că urmă.resc eficacitatea diferiţilor compuşi de a pre-
Cumariue
Indoli
cancerului sau a recidivelor în populaţia generală sau
Alcaloizi anumite grupe selecţionate. Deoarece administrarea de lungă duratZ1
4. Reactivi industriali Ierbicide acestor compuşi nu este de toxidtate, organizarea studiilor de chi-
Protectori contra radiatiei UV mioprofilaxie ridică probleme etice diferite de cele ale trialurilor clinice
Hidrochinonă '
5. Agenţi farmaceutici Retinoizi de rehimioterapie, respectiv expunerea unor persoane sănătoase la
Antiinflamatoare non-steroidice toxke sub rezerva unui beneficiu care trebuie demonSitrat. Din acest mo-
Agenţi antitrombotici tiv, studiile de intervenţie ehimioprofiladkă se foc reu precădere asupra
Antiprostaglandine
6. Hormoni şi antihormoni D ehidroepiandrosteron unor grupe de risc datorită unor predispoziţii genetice, modului de
I
(fumători), activităţii profesionale (inclus;tria azbestului) sau care
zintă. leziuni precanceroase şi 'asupra unor bolnavi de cancerr vindecaţi,
După Costa, 1990 (64).
cu risc de apariţie a unei a doua tumori maligne (cancerele ORL, mamare,.
pulmonare, rectocolonice).
Acidul ascorbic (vitamina_ C) şi alfa-tocoferol (vitamina E) fac parte O c-1 doua ,carncteristkă a stud1inor de 1chimioprofilaxie este utiliza-
din grupa agenţilor antioxidanţi care inhibă formarea carcinogenilor din reD ca c~·i terii de evaluare a unor markeri biologici cu asocierea puternic3
grupul nvtroso, factori oauz.ali în cancerele esofagiene şi gastrice (66). pentru un anumH cancer şi uşor de determinat cantitativ. Se folosesc ast-
V .avînd ca prototip compusul butilhidroxianisol (BHA),. acţio~ fel tehnici cHolo,gi!Ce ele urrnc''trire în studiile asupra cancerelor pulmonare·,
neaza tiot prmtr-un mecanism anfioxirdant, fiind inhibiitori eficace ai oan- ale Ci..1VÎ't[l
1 bucale sau colonului, combinate CU determinarea indicelui
cerogenezei pentru multe organe (plămîn, colon, pi ele, ficat, glandă ma- 1 maI"Caj cu timidină. Alte tehnic'i şi criterii de evaluare utilizead1 deter-
mară) (67). minarna mutag1enilor focali, regresiunea polipilor rectali, markeri geno-
. . . care ~e găsesc în cantităţi ~ari. !n crucifere (varză, conopidă, toxici (micronucleele), dozarea oncogenekn.,; etc. ·
nd1ch1), au capacitatea de blocare a 1acţmnn cancerigene a hidrocarburi- . Marea majoritate a agenţilor ,chimfoprotedori sunt activi în C'ar·~i-
lor aromatice poUcidtce. noame şi de aceea studiile în curs de desfăşurare se adresează cavităţii
Retinoizii includ toţi analogii naturali şi sintetici ai vitaminei A si bucale, căilor aera-digestive superioare şi plamînului, esofagului şi colo-
1
sunt impHcaţi î-?- ii:~~cer~a d~fer~r;ţie:ii celu.lare. p~in mecanisme multiple nuJui, stomacului, glandei mamare, colului uterin şi tegumentelor (tab>?l
(68, 69, 70). Retino1zn, cei mai utrhzaţ1 agenţi ch1m10protectori, sunt foarte XIX.XV). Dintre rezultatele publicate menţionăm efioacitatea retinoizilor
eficace îi: dive;se ,etap.e ale c~ncerogeniezei (2 - 6 din figura XIX.1), se de a reduce metaplazia epiteljului bronşic la fumători şi de diminuare
pare prm activarea ş1 supres'ia oncogene}or specifice, şi au efecte pro- recidivelor în cancerul pulmon:..lr (64, 75), diminuarea polipilor colorectaH
tect~are asupra unor organe foart~ diverse (glandă mamară, esofag, aparat după vitamină C, beta-caroten, vitamină E, piroxkam şi calciu (76), ame-
resipir.ator, pancreas, vezică urinară etc.). Retinoizii oa si ceilalti micronu- liorarea displaziilor cervicale după retinoizi (77, 78). Un rol aparte ocupă
trie~ţi îşi e:cerdtă efectul protector împotrhl'.a cance~lui pri~ alte me- chimioprofilaxia cancerului mama;r cu tamoxifen, singur sau asociat cu
can~sme .d~c:t cele oare intervin în procesele fiziologice normale şi, pentru retinojzi, la femeile cu leziuni benigne sau bolnave cu cancer. mamar in
a. ~i ao~ivi m acest sens, trebuie adminiSJtraţi în doze sruperioare celor antecedente (diminuează frecvenţa bilateralizării) (79, 80) sau profilaxia
flZlolog1ce, :respectiv do.te rfarmacolog1ce (71). celui de-·al doilea cancer la bolnavii ORL icu retinal palmitat şi N-a!cetil-·
. __ Sărurile de seleniu şi caleiu au efecte protectoare prin mecanisme cisteinii (81, 82).
mea neelucidate asupra mucoasei digestive în general (72). ChimioprofHaxia deşi datează de puţini ani, datorită rezultatelor ex-
Inhibitori ai proteazei, sintetici (leupeptin) sau naturali (orez, porumb, trem de promiţătoare, se anunţă ca o metodă cu frumoase perspective şi
cereale), 1au ·o puterm:că acţiune anticancerigenă pentru sîn co'.lon prostată cu siguranţă va avea un impact extrem de pozitiv în evoluţia viitoare
cavitate bucală şi faringe (73). ' ' ' cL~ncerului.

406
 S. GREENW ALD P - Current status of chemoprevention in human, în Accom-
Tabel XIX. XV plishments in cancer research (1978), Fortner JG, Rhoads JE (red.), p. 266-279,
Recomandări asupra utilizării mieronutrienţilor în eldmioprofilaxia cancerului .:m Lippincott Comp., Phîladelphi.a, 1988.
9. MC KE'.NNA RJ - Appliecl cancer prevention in practice, Cancer, 1983, 51,
- 2 430-2 ±39.
1

Doză necesa- 10. HIGGINS IT, WYNDER EL - Reduction in risk of lung cancer among ex-
zilnică
Surse Situaţii care
Cmn- Do.«t ră pentru Surse ali- Organe smokers with particular reference to histologic type, Cancer, 1988, 62, 2 397-2 401.
medica- Toxicitate cresc necesarul
pus necesară chimiopro- mentare protejate 11. TENIKANEN L, HAKULINEN T, TEPPO L - The joint effect of smoking and
mento ase zilnic respiratory symptoms on risk of lung cancer, Int. J. Epidemiol., 1987, 16, 509-515.
filaxie
12. EHIKSEN MP, GREEN LW, FULTZ FG - Principles of chang'ing health beha-
Vita 5 OOO u.I. 12 500 u.I. vegetale da limitată
viour, Cancer, 1988, 62, 1 768-1 775.
fumat plămîn, 13. GRITZ ER - Cigarette smoking: the for action by health professionals, Ameri-
mină (1 OOO µg verzi şi ORL,
A retino I) galbene
can Cancer Society, Atlanta, 1988.
sîn, col 14. WARGOVICH MJ - Dietary promotors and antipromotors, în Antimutagenesis
uterin, and anticarcinogenesis Cancer Shankel DB şi colab. (recl.), p. 409-420, Plenum
vezică
urinară
Publ. Corp,, 1986.
15. SCHATZKIN A, BARANOUSKY A, KESSKER LG - Diet and cancer: evidence
Vita 60 mg 1 OOO mg fructe şi da nu stres, fumat esofag, from associations of multiple primary cancers în the SEER program, Cancer,
:mină vegetale diabet, cont~a- stomac,-
c ceptive orale colon
mas, 62, 1451-1 457.
16. FONTHAM ETH, PICKLE LW, HAENSZEL W şi colab. - Dietary vitamins A
Vita 10-20 mg 200-SOOmg uleiuri da neglija- exces de lipide sîn, and C and lung cancer risk in Louisiana, Cancer, 1988, 62, 2 267-2 273.
:mină (7-13 mg vegetale, bilă saturate colon, 17. JASKIEWICZ K, MARASAS WFO, ROSSOUW JE şi colab. - Selenium and
E alfato cofe- ouă, piele other mineral elements in populations at risk for esophageal cancer, 1988, 62,
rol) cereale
Se le- 50-200 µg 50-200 µg fructe 2 635-2 G39.
nu se semnifi- vîrstă înaintată, esofag, 18. CULLEN JW - The National Oancer Institute's intiervention trials, Cancer,
. 11iu de mare, rec o- cativă exces de gră- stomac, )988, 62, l 851-1 864.
ridichi, man- (>200µg) simi (aportul intestin -X9. BYRES T - Diet and cancer: any progress în the interim?, Cancer, 1988, 62,
i'icat, dă crescut de vit.
1 713-1 7:?4.
carne, E scade nece- 20. MUFT SI, DARBAN HR, W ATSON RR - Alcohol, cancer and immunomodu-
cereale sarul de sele- lation, CR Oncol. HematoL, 1989, 9, 244-261.
. niu) ·21. ACR - Nutrition and cancer: cause and prevention, CA, 1984, 34, 1-10.
:22. CHEN MC, MEGUID MM - Postulated cancer prevention diets: a gui de to food
selection, Surg. Clin. North Am, 1986, 66, 931-945.
23.. FRANK-STROMBORG M - The epidemiology and primary prevention of gas-
tric and esophageal cancer, Cancer Nurs., 1989, 12, 53.:.._66.
PROFILAXIA TERŢIARĂ :24 GROSSARTH-MATICEK R, VETTER H, FRENTZEL-BEYMER HELLER WD -
Precursor lesions of the GI tract and psychosocial risk factors, for prediction
and prevention of gastric cancer, Canoer Detect Prev., 1988, 13, 23-29.
_ ~rofilaxia terţiară urmăreşte identifi.oarea si modificarea consec·1 t 25. EFTAIHA MS - Dietary prevention of gastrointestinal cancer, Hikma Bull.,

•. 0 . .. ,
; ,;;i:i.~ch:;:;~~~~!h~logice,
1
sociale, .econo:ri!ce. şi fizice asociate
u, recuperarea s1 urmanrea ,continuă a b 1
cu
·1
~i~~
. ·
1989, 3, 2.
.26. WARGOVICH MJ - New dietary anticarcinogens and prevention of gastro-
fam11ulor lor, iaspecte prezentate în o~pHolul al XVIII-iea. .JO nav1 or ş1 intestinal cancer, Dis. Colon Rectum, 1988, 31, 72-75.
27. WARGOVICH MJ, BAER AR, HU PJ, SUMIYOSHI H - Dietary factors and
colorectal cancer, Gastroenterol. Clin. North Am., 1988, 17, 727-745.
:28. WEISBERGER MJ - Dietary prevention of colorectal cancer, în Colorectal
BIBLIOGRAFIE cancer: from pathogenesis to prevention?, Seito HK, Simanovski UA şi Wright
NA (re<l.), p. 365-374, Springer Verlag, Berlin, 1989.
:29. PIKE MC - The prevention of breast, endometrial and ovarian cancer, în
MC KENNA ÎU - Applied cancer p d
challel_'lge to the community, Cancer, 198~,e~f,n 21~~5_:_~ 37ihe primary caregiver: a
t' Accon1pllshments in cancer research (1988), Fortner JG, Rhoads JE (red.), p. 327-
.
356, JB Lippincott, Comp., Philadelphia, 1990.
2. American Cancer Society - Worksho th ··
tk°RN~~~~e~~n; ETxecudtiv~ cfa~cer~ 1~~r~t~t_f03ang '30. FOHL 1-1\V, LAPORTE RE, BLAIR SN - Physical activHy and cancer, Sports
1

summa.r/ 4c;j:,ncer Preven-

- ren s m smokmg cancer risk and · tt J\1ed„ 1 6, 222-237.
rrent priorities for reducing toba ·C cigare e promotion: cu- :n. TTCHEJ'J CA - Exercise and food intake, Sports, Med., 1988, 6, 135-145.
Office of Technolo ~ cco exposur ancer, 1988, 62, 1 702-1 712. 32. }'/IACI{ 'T'JNON LT - Exercise and natural killer cells, Sports Med., 1989, 7,
OTA, US Congress, gia~~~~!~~~C-l~~okmg related deaths and financial costs, 1 ~9 .
'.i3. RHO~J;;:3 AR, WEINSTOCK FITZPETRICK TB şi colab. - Risk factors
.TRICHOPOULOS D - E;idemiol~g ;f diP.t d m:::lanom:i, .J. Am A:> ''le, 1987, 258, 3 146-3 154.
m cancer research (1989) Forther IG Y. Rh ~ an cancer, m Accomphshments
1
A •

T Environmental mutagens, carcinogens and tumor promotors,

cott Comp., Philadelphia,' 1990. ş1 oac s JE (red.), p. 318-324, JB Lippin-
198'1, 21, :'.
JW Behavioral, psychological and social influences on risk factors,
NEWEL
1988, 62, 1GR VOGEL
o95-1 701. VG - p ersona I ns
· k factors; what do they mean? Cancer,
and early deLection, Canc.er, 1982, 50, 1 947-1 953.
:35. IiULTJKA BS - Cancet screening: degrees of proof and practical application,
·1. FARBE~
ersp"' t E C- Cancer development and I't s natural history: a cancer prevent1'on
P tC ive, ancer, 1988, 62, 1 676-1 679. Cancr:~ 0 ·, 1.D88, 62, 1 776-1 780.

409
·408
 37. BATTISTA RN - Early detection of cancer: an overview, Am. Rev. PUblic 5 7. 11./fALONI<:i WF, KELLOFF GJ, BOONE C, NIXON DW - Chemoprevention and
Health, 1988, 9, 21-45. modern cancer prevention, Prev. Med„ .1989, 18, 553-561. . ,
38. McPHEE SH, BIRD JA, JENKINS CNH, FORDHAM D - Promoting cancer 68. M~ALTEH SA - Vitamin A: its role m the chemoprevenhon and chemotherapy
screening, Arch. Intern. Med., 1988, 149, 1866-1 872. of Hum. Pathol„ 1989, 20, 205-209.
39. DAY ME - Qualitative approaches to the evaluation of screening programs, 69 BOYD - An overview of the retinoids, Am. J. Med., 1989.' 8?,
568-574.
7 o' DAVl"''' PYA BASILION JP CHIOCCA EA şi colab. - Retmoids as .genera~
World .J. Surg., 1989, 13, 3--8.
40. MILLER AB - Screening for cancer: state of the art ancl prospects for the · lizcd 1~~~ulator's of cellular gr~wth ancl differentiation, Am. J. Med. Sci., 1988,
future, World .J. Surg., 1989, 13, 79-83.
41. MUNTEANU S, GALATÎR N - CIN-neoplci.zia a colului uterin, 71. 1fr1--170NI - Carotenoids as chemopreventive agents, Prev. Med., 1989, 18,
Colecţia Enciclopedia Oncologică, Chiricuţă I (recl.), Institutul Onco-
logic Cluj, 1985. 592--602, . . . d c· t . t 'th ancer pre-
72. WA'I'SON RR - Selenium and vitamms A, E an . nu nen s wi c
42. G USB ERG SB - Detection and prevention of uterine cancer, Cancer, 1988, 62, vention nroperties, .J. Am. Dist. Assoc„ 1986, 86, 505-510. . .
73 . SCITb~Ţj.) FP, PONGPAEW p _ Protectio~ a~a~nst cancer throug~ nutr1t10nal .:
1 784-1 786. 1
43. MANDELBLATT J - Cervical cancer screening in primary care: issues ·and induced increase of endogenous proteinase rnhibitors - ·a hypothesis, Int. J. Epi
recommenclations, Primary Care, 1989, 16, 133-155. clemiol., 1988, 17, 287-292. . J
44. DEVESA SS, YOUNG .JL, BRINTON LA, FRAUMENI .JF - Recent trends in 74. LOVE HR _ Prospects for antiestrogen chemoprevent10n of breast cancer, .
cervix uteri cancer, Cancer, 1989, 64, 2 184-2 190. NatL Cancer Inst. 1990, 92, 81-21. . C t in cancer
45. KOSS LG - The Papanicolaou test for cervical cancer detection, .J. Am. Assoc., 75. GREENWALD P, NIXON DW, MALONE WF ş1 ~~~ab. - oncep s
1989, 261, 737-743. chemoprevention research, Cancer, 1990, 65, 1 48.3-1 O . 1982 50 2 550-2 553
46. RICHART RM - Current concepts in obstetrics and gynecology: the patient 76 D'<' COSSE JJ - Potential for chemoprevention, ancer,. ' .' . A cÎ
\Vith an abnormal Pap smear - screening techniques ancl management, :New
Engl. J. Med., 1980, 302-332.
n: V~~CCI1IA CL, DECARLIA A, FASOLI M .şi colab. -. Di~tary vitamm
the risk of intraepithelial and invasive cervical neoplasm, 6ynecol. Oncol.,
an
19 88,
47. SHAPIRO S - Determining the efficacy of breast cancer screening, Can·~er,
1989, 63, 1 873-1 880. ~s 3~(·!~~,'.r~;:-,15~R
A SHAH K The role of vitamins in the etiology of ~er~~cal
48. STRAX P - Control of breast cancer through mass screening: from research J • ' an epidemiological review, Arch. Gyn~col. Obst~t., 198,~ 246,1 -f ta
• ' _,ul
to action, Cancer, 1989, GJ, 1881-1887. 9. IS _ Breast cancer prevention w1th tamox1fen. 'I e ro e o -
7
49. FRISELL J - Mammographic screening for breast cancer: a clinical stucly based muxifen in the prevention of breast ca~cer, Eur. JC. h Cance\;~ii~n 2~f ;;~~st
on data frorn the Stockholm tdal, Săder~;jukhuset, Stockholm. 1989. HO. PO\VLES TJ, HARDY JR, ASHLEY SE şi colab. ~ _emopre
50. ANDERSON I, ASPEGREN K, JANZON L şi colab. - Mammographic screening nreast Cancer Res. Tr,eat., 1989, 14, 23-31. . . t' h
and mortality from breast cancer: the Malmo mammographic screening triat, -- SM, GAREWAL HS, MEYSRENS FL - Retmoids as poten ia1 c e-
Br. Med . .J„ 1988, 297, 943-948. agents in squamous cell carcinoma of the heiad and neck, Prev.
51. SEIDMEN H, GELB SK, SILVERBERG E şi colab. - Survival experience · in 18 740-748. . f
the breast cancer cletection demonstration project, CA, 1987, 37, 258-290; SM I EE JS I OTAN R HONG WK'. - Chemopreve:itior; o upper
52. WINCHESTER DP, BERNSTEIN .JR, PAIGE ML, CHRIST ML - The · e·wly t~a~t canc~r~: a repo;'t of the third upper serodigeshve cancer
detection and d iagnosis of breast cancer, American Cancer Society, 1988. , , . workshop, Otolaryngol. Heacl Neck Surg„ 1990, 12, 5-20.
53. HUMPHREY IL, BALLARD DJ Early detection of breast cancer in women,
Primary Care, 1989, 16, 115-132.
54. WORKING GROUP - Breast cancer screening - report to the Health Minis.t::-rs
of England, Wales, Scotland ancl Northern Irelancl, L:mdra, 1987.
55. BcGINNTS LS - The importance of clinical breast cxnmination, Czmcer, 1989,
64, 2 657--2 660.
56. O'MALLEY MS, FLETCHER SW Screenins- for breac;t cancer with breast
self examinatlon, J. Am. Med. Asso:?., 1987, 257, 2 196--2 201.
57. HUGULEY CM, BROWN RL., GREENBERG RS, CLARK WS - Breast s~lf
examination and survival from breast cancer, Cancer, 1988, 62, 1 389--1 39G: .
58. HISAMICHI S - Screening for gastric cancer, Worlcl J. Surg., 1989, 13, 31-37.
59. J ARVINEN H.J, MECKLIN .JP - Screening for gastrointestinal cancers in
high-risk groups, Dig. Dis., 1989, 7, 245-254.
GG. ROSS CC - Screening for colorectal cancer, AFP, 1988, 38, 105-114.
61. KE'VVE.NTER .J, BJORK S, HAGLIND E şi colab. - ScreeninfS· ancl
for colorectril cancer: a controllecl trial of fecal occult bloocl testing
subjects, Cancer. 1988, 62, 6'15-651.
~2. McKENNA RJ, EYRE HJ - Report from the workshop on the community cmd
cancer prevention and cletection, Cancer, 198B, 62, 1808--l 814.
63. TALi\LAY P, DE LONG M, PROCHASKA HJ - 1Vfo1cculCJ~' rnednnisrns in
protection against carcinogenesis, în Cancer binlogy a'îd Cory JG şi
Szentivanyi A (red.), p. 1197-1 216, Plenum Publ. Corp., 1987.
64. COSTA A - Prospects for tumor chemoprevention, Comunicare person::tlă,
1990.
65. EORTE - EUROSCAN - European study on chemoprevention with vitamin A
and N-acetilcistein, 1989.
66. COLACCHIO TA, MEMOLI VA, HILDEBRANDT L - Antioxidants vs carote-
noids, Arch. Surg„ 1989, 124, 217-221.

410
 Tabel XX. I
Mortalitatea 1>rin cancer in Eurn1m 11J70-198G*

1970 1980 1986

B 229 262 264

F 159 151 150

Total 388 413 414

* \VHO/EURO HFA data base (2) (date standardizate/100 OOO).

ambele sexe, precum şi tendinţa netă de creştere a frecv~nţe~ canceru-

lui în timp, din 1970 în 1985, pentru t?a~ev gArUJ?€le ~e v1_:s!a pve~te 65
Cancerul, care în întreaga lume se situează pe unul din primele 3 ani (tabel XX.II). Factorul demografic c1şbga m importanţa m ţanle cu
locuri ale cauzelor mortalită1 tii si a cărui frecventă e'Ste în continuă cres-
tere, se ·conturează ca una d'in principalele probleme de sănăitate publi~ă Tabel XX. II
Mortalitatea prin cancer
cu care societatea umană se va confrunta în următorul deceniu. Gravita- (Europa 1970-1985)
tea deosebită a bolii, cu importante implioaţii economice, sociale şi psiho- sex şi grupe de vîrstă
logke, obligă fiecare ·comunitate conştientă de importanţa asigurării unei (WHO/EURO HFA data base) (2)
bune stări de sănăitate a membrilor săi să se pregătească din timp pentru
a face faţă acestui flagel, .care în ultimă instanţă pune în discuţie în- Vîrsta 1970 1975 1980 1985
să~i existenţa ei. România nu poa:te ignora nici ea acea:stă situaţie şi B
este momentul de a estima gravHatea actuală şi viHoare a problemei <l 8,4 6,9 5,5 5,2
oncologice pentru ţ.ara noastră, precum şi identificarea posibilităţilor şi 1--4 9,7 8,7 7,0 6,3
acţiunilor practice care se impun pentru rezolvarea ei. 5-14 7,1 6,9 6,8 5,6
15-24 9,6 9,3 8,4 7,8
25--34 16,8 16,2 15,0 14,7
35-44 49,9 50,4 51,3 50,5
PARTICULARITĂŢILE PROBLEMEI ONCOLOGICE ÎN
-i
·~
FAŢĂ DE SITUAŢIA GENERALĂ A EUROPEI 45---54 166,2 189,5 202,7 201,7 (rj
l(.)
55-64 524,6 544,9 530,6 569,3 c_o
,.D
România, după datele O.M.S. (1) în anul 1985, s-a situat cu o mor- ::i
(/)

talitate de 142,30/ooo locuitori printre ţările cu mortalitatea oncologică cea 65--74 1 138, 1 1 169,5 1 175,8 1 197,3 C)
(/)
75-84 1 740,8 1 897,1 1 952,4 2 029,0
mai scăzutli în Europa, alături de Iugoslavia, Bulgaria, Grecia, şi Portuga- 85-t 2 020,2 2 185,6 2 422,3 2 702,8
V
()
C)

lia (vezi fig. I.2). Adevărata semnificaţie a acestei cifre nu poate fi însă rr::5

înţeleasă decît privită în timp şi comparativ cu evoluţia fenomen'._llui F ~

l(.)
în întreaga Europă. <1 6,6 5,9 6,4 5,5 l(.)
..
În2epînd din anH '30, de cînd datează primele cifre de mortalitate 1-4 7,8 6,7 6,7 5,5 l(.)
5-14 5,6 5,1 4,6 4,1 00
prin cancer în ţara noastrCi, curba deceselor este continuu ascendentCt 15-24 6,7 6,1 5,8 5,3 ~
(vezi fig. I.2): dupe:1 o creştere accentuată, mai evidentă pentru mediul
rural, din anii '60 ritmul a scăzut. dc:ir tendin~a ;:ic,cPndenrtă rersic:t;':l.
25-34
35-- 44
16,7
58,9
16,9
55,3
15,6
54,1
14,8
51,8 ·~-I
Curba mortalitătii oncoloa•ice d'in România concordă cu siituatia înre- I sI
<cO

gistratEt în Europa, care după 1970 prezintă aceeaşi creştere le~tă con-
c
45 - 54 157,4 160,1 151,1 143,8 ~
tinuă (tabel XX.I). În afara acestei variaţii în timp, mortalitatea prin 55-64 325,3 332,9 314,7 321,9
cancer este influenţată şi de alţi factori, dintre care cei mai importanţi I I I I
sunt vîrsta, localizarea tumorală şi tratamentul. 65-74 597,6 586,7 586,5 600,6
1. Vîrsta. Cancerul este în general o boală a grupelor înaintate de 75-84 1 017,6 1 031,8 1 013,0 1 017,8 i
vîrsit<'l, frecvenţa lui max'irne:1 fiind peste 65 ani. Datele pentru Eu- 85-t 1 354,7 1 409,5 1 476,5 1 587,4
ropa, perioada 1970 - 1985, demonstrează clar acest fenomen pentru
Valori standardizate /100 00(),

412
413
o. populaţie îmbăitrîni:tă, în care ponderea crescută a grupelor
de vîrsită se reflectă într-un exces de mortalifa1te priri cancer,
cazul Ungariei, Cehoslovaciei sau Danemarcei. Spre deosebire situa-
ţia pe plan european, în ţara noastră în anul 1985 550;0 din decesele
cancer au fost înregistrate Ia grupele de vîrstă sub 65 ani! această
tendinţă generală demografică, de creştere a frecvenţei cu
îmbMrînirea populaţiei, pentru ţara noas·tră se adaugă şi aceastd morta-
litate ex•cesivă pentru grupele de vîrstă sub 65 ani, ceea ce 1 o
stare precară de sănătate.
2. Localizarea tumorală. în anul 1987, principala cauză de
cologic a fost .cancerul pulmonar, care la bărbaţi a cunoscut o
impresionantă de fa 17,90/ooo în 1950 la 45,30/0 în 1987. Cancerul
a doua cauză de deces, a scă2'ut 1continuu de la 38,50/000
22, 70/ooo în 1987 (vezi fig. I. 7). Celelalte localizări tumorale
(prosfata, pancreasul, vezii0a urinară) prezintă în continuare
lentă, continuă.
La femei, cancerul gastric a dominat peste 50 ani
tumori maligne, atingînd un maximum în 1962 cu
scăzut la 11,630/000 în 1987, fiind depăşit de oancerul mamar
uterin (vezi fig. I.8).
De menţionat faptul că, în ansamblu, tumorilfc: diges>tive
cca două treimi din fofa'lul de1ceselor prin ·cancer, ele fiind
rect al modului de alimentatie.
Faţă de situaţia în Eur~pa, tendinţele care se observă în
concordă în cazul cancerului pulmonar, atî:t 1'a femei, dt
1
la
(tabel XX.III). Tendinţ,a de creştere a cancerului mamar este
Dinamica mortalităţii oncologice Europa VS România
(WHO/EURO HFA data base) (2)
1970
Pulmonar
B a 47
b 52
F a 8,1
b 6,9
Sîn a 25
b 18,2
Col a 7,9
uterin b 3,4
Valori standardizate/100 OOO.
a - Europa.
b - România.
mai pronunţată deeîit pentru Europa în genernl, dar ceea ce este mai
grav este faptul că pentru ·colul uterin, o locafizare în condiţiile
tintelor actuale controlabilă în mare măsură, mortalitaitea in 1986
în 1~reştere faţă de anul 1970, în timp ce în Europa în aceeaşi perioadă
s-a obţinut o scădere de 500/o (2). De [apt, sîntem singura ţară. euro-
peană în care se înregistrează ace-astă creştere a mortalităţii can-
4H
cer de col uterin, fenomen care nu. poate fi expUcat decî:t prin defici-
enţele sistemului de asistenţă medicală.
·3. Tratament. în ultimele 2 decenii s-au făcut progrese reale în tra-
tamentul ·cancerului, -concretizate în numeroase vindecări sau supravie-
ţuiri de lungă durată, în condiţii de creştere apredabilă a calităţii vieţii.
Desigur, în condiţiile actuale, nu toate 1oc.alizările tumorale sunt cura-
dar, pentru cele care beneficiază de tmtamente efica.ce, în multe
ale lumii s-au înregistrat scăderi semnificative ale cifrelor de mor-
talitate pentru tumorile respective. În afara rciancerului de col uterin
n1entionat mai sus, exemple asemănătoare pot fi găsi:te în tratamentul
ca:i:ic~relor al limfoamelor maligne, cancerului ORL, tumori-
la copii etc., care -ţările cu sisteme sanitare ?i?~. orgar:i~ate şi
calitate ,au reduceri substanţiale ale mortahtaţu sipec1frce, la
nivel naţional. Suedia, pe fondul unei creşteri a indd~nţei caz~rilor
de cancere embrionare testkulare, mortaUtatea a scazut continuu,
care demonstrează eficadtatea noilor tratamente, dar şi capaci-
sistemului sanitar suedez de a asigura accesibilit.a1tea bolnavilor la
tratament (3).
La Institutul Cluj s-au introdus multe din aceste rtrata-
care şi pentru cancerele embrionare de testi-
menbe moderne,
28.II.1987 au fost trataţi 30 bolnavi cu un
· în perioada 1982
program chimioterapie, programul V AB VI, obţinîndu-se 900/o
5 ani (fig. XX.1). După 18 luni de urmărire, nu s-a
o reşută a bolii, ceea ce permite afirmaţia de
Tabel III
1986
71
72
12,1
10,2
29
33
3,9
61
XX.1 - Rezultatele programului VAB VI în tumorile testiculare, aplicat
Institutul Oncologic Cluj, perioada 1.X.'82 - 28.II.'87, la 30 bolnavi.
415
considera aceşti bolnavi ca fiind vindecaţi (4). Totuşi, în duda acestor tOO
rezultate excelente, statistioa naţională a rămas neinfluenţată, cu o creş­
tere a morta'lităţii prin oancere testkulare de la 0,390/ooo în 1975 la
o,·500/ooo în 1985, în timp ·ce în restul Europei asi,stăm la o scădere con-
tinuă ·a deceselor prin această localizare (tabel XX.IV). Este interesant
de menţionat că singurele ţări din Europa în oare mortalitatea a crescut

Tabel XX. IV l>/c,

Dinamiea mortalităţiiprin cancer testieular Modificări ·
(Europa 1975-1985*)
.
fotă de 1982.... ·~O
~ ~

1975 1985 1975 I 1985

Anglia
I
0,94
I
0,40
I
/ Bulgaria
I
0,88
I
I 1,22
I
Austria 1,11 0,60 Cehoslovacia 1, 10 1,30
Belgia 0,44 0,30 R.D.G. 1,58 1,70 ~75000J decese din care 50% datorită
Danemarca
Finlanda
1,84
0,69
0,66
0,29
Polonia
România
0,55
0,39
II 0,63
0,50 I
'
!
cauzelor demograf 1ce

Franţa 0,80 0,61 Ungaria 1,04 1,27 I Alte Toate

R.F.G. 1,26 0,87 Yugoslavin 0,49 0,50 Ptămîn Stomac ~~n Sîn Localizări Local1zăr1le
Irlanda 0,83 0,75
Italia 0,71 0,50
Norvegia 1,03 0,53 Fig. XX.2 - Mortalitatea prin cancer în Europa, anul 2000: modificări prevăzute

Olanda 0,88 0,36 faţă de anul 1982 (Muir, 1990) (5).

Spania 0,36 0,29
Suedia 0,90 0,25
Scoţia 1,28 0,43 Ponderea acestui factor este estimată la cca 1,50/0 anual fată de numărul:
total de cazuri noi înregi·strate în anul 1965. În anul 2000, pentru Eu-
Valori standardizate 1100 OOO
ropa se prevăd cca 750 OOO de,oese1, din care 500;0 se datorează numai.
* Kaye şi Boyle, Cancer 51tl'v„ 1989, 8, 6:H -646 (:~). factorului demografic (fig. XX.2) (5).
2. Factori de risc: procesul general de industrializare care se va ex-
aparţ,in fostului sistem socialist, ceea ce denotă cauze social-economice tinde în întreaga Europă va fi însoţit în mod inevitabil de apariţia unor
şi nu legate de biologia bolii (3). De altfel, faptul ·că în 52 luni, la In- factori cancerigeni, specifici diferitelor tehnologii şi condiţii de
sititutul Oncologic Cluj, dartorHă 'lipsei de medicamente, nu au putut fi Ponderea lor, datorHă măsurilor posibile de protecţie, este mai puţin im.-
trataţi decît 30 bolnavi, denotă lipsa de aocesibilitate la tratament, ex- portantă decît a f1actorilor demografici şi este estimată numai la
presie a carenţelor organizatoriiee şi de finanţare ale serviciilor n0iastre Industriile care nu vor putea e'limina în întregime ac-eşti factori
de asistenţă medicală. intmducerea automatizării sau robotifor industri:aili vor beneficia de
programe scurte de lucru şi menţine~ea în activitate a aceloraşi munci-
tori numai pentru perioade limitarte.
PERSPECTIVELE DINAMICII TUMORALE ÎN .„.._~,,v.r-.., ŞI EUROPA 3. Eficacitatea tratamentului: progresele înregistrare în ultimii
în tratamentul cancerului permit estimare·a unei creşteri de 10;0 anual
1

Conform datelor existente, actualele .tendinţe evolutive ale feno-
menului oncologic în Europa şi România se vor menţine şi penrtru anul
2000 se aşteaptă pe Ungă valori ridioate ale mortaliităţii şi o creştere a
incidenţei şi prevalenţei cancerului.
La această situaţie contribuie 3 factori, fie·care eu pondere diferită:
cauze demografice, faotori de risc specifici procesului global de indus-
bolnavilor vindecati de cancer. Fată de tratamentele cu eficacitate re-
cunoscută deja existente, pînă în' anul 2000 se aşteaptă introducerea
unor noi metode terapeutice, cum sunt generaliz-area transplantelor
măduv;j osoase\ tratamentele g·enetiice, descoperirea de noi citostatice,
radioterrapia eu neutroni şi alte particule nucleare, ca şi perfecţionarea
metodelor de s creening şi diagnostk precoce sau de monitorizare a bolii
1

trializare si eficacitatea tratamentului. reziduale.

1. ca{izele demografice: constituie cel mai puternic factor de ampli- Datorită contribuţiei acestor factori, în anul 2000, faţă de anul
ficare a fenomenului oncologic, concretizat aitit prin cifrele de mortali- se aşteaptă o ·creştere a numărului de bolnavi cu cca 0,50;0 •
tate, dt şi prin incidenţa noi'lor cazuri de îmbolnăviri şi a prevalenţei. În ţara noastră, plecînd de la aceste es·timări, faţă de anul 1987 cînd:

4Hi 27 - Oncologie generală

 tuarea pneumome1 pe locul al 2-lea în această ierarhie corespunde unei
s-au înregistrat 41 368 bolnavi noi + 144 262 bolnavi în evidentă (6) în stări precare de sănătate şi este normal oa foarte ·curînd, în urmărtorii
anul 2000 se .aşteaptă atingerea unui număr de cica 275 OOO bol~avi. ' ani, această situaţie să se amelioreze, ceea ce va creşte fără îndoială
1

Prindp~l~le loca'liz~ri vor fi în continuare cancerul pulmonar, cu o ponderea cancerului în determinarea structurii rnorfalih'Hii în ţara
creştere mai importanta pentru femei dacă actualele tendinte se mentin
noastră. '
şi cance~ul mamar. Cancerul gastric (la bărbcrţi şi femei), ~ancerele 'di~ Un al doilea element de gravHate a ·cancerului este costul pe e1are
m general, ca şi ·cancerul de col uterin se vor mentine dacă nu 11 incumbă fiecare bolnav nou înregistrat. În Statele Unite, acest cost
iie vor lua măsurile necesare de prevenire. ' se 1 apredază fa oca 70 OOO dolari, cifră care desigur nu poate fi extrapo-
1

Situaţia României, ca şi a celorla1te foste ţări sodalis:te este si mai
dedt o indică cifrele de mai sus, din cauza conditiiior socla'le si
economice proprii Europei estice. Degradarea mediului Înconjurător ~i
.... ~--~ ... •.·'--< unor factori de risc ignoraţi din punctul de vedere al măsuril~r
, . şi mai ales carenţele sistemelor sanitare contribuie la lipsa
cte calitate a asisten,vei medicale şi 1a lips-a de accesibilitate a populatiei
la metode de investigaţie sau tratament, la niv.elul standardelor inter~a-
lată la condiţiile ţării noastre decît cu totul h1formativ (9). Deoarece
în România încă nu putem face o astfel de 1analiză., pentru a avea
o estimare pentru cei 275 OOO bolnavi de cancer în anul 2000, costul tra-
tamentului ar reprezenta 19 250 OOO OOO dolari, care evident nu poate
asigurat nu numai de ţara noastră, dar nici chiar de alte ţări cu un po-
tenţial economic muH mai dezvoltat.
Aceste date subliniază importanţa fenomenutui oncologic
toate ·ţările lumii, cancerul constituindu-se ca o adevărată problemă so-
cială cu care societatea umană se confruntă încă de acum.
Volumul de .cunoştinţe acumul at mai icu seamă în deceniul al 9-lea
1

IMPACTUL ECONOIVHC SOCIAL AL
CONTROL AL
Gravitatea cancerului se datoreste letalitătii ridicate frecventei cres-
cute şi costului îngrijirii acestor b~Jnavi, cos,t suportat de familie, dar
societate.
,.,r.: Apr~dere~ gravităţii cancerului prin numărul de ani pierduţi sub
o::> am s1tueaza cancerul pe locul ral 2-lea sau a l 3-lea în ponderea cau-
zelor de dec;_es, dup~ ~cciden!e şi înaintea bolilor cardio-vasculare (tabel
(7). In Romama, dupa date foarte recente (3), în anul 1984 nu-
anilor de viaţă pierduţi datorită cancerului au fost 215 OOO ocu-
locul al 3-lea dnpă accidente (372' OOO) şi pneumonie (286 OOO). Si-
al seicolului nostru oferă soluţii reale problemei cancerului. Mu'lte c:an-
cere sunt produsul unor faotori de mediu cunoscuţi, cum sunt [umatul.,
modul de viaţă, substanţele toxiice diverse etc. şi, acţionînd asupra lor,
se poate realiza o prevenire efiicaice a bolii. Alte cancere pot fi vindeoate
dacă sunt surprinse în fazele de debut, argument pentru organizarea unor.
acţiuni de depistare în populaţiile cu risc crescut sau vindecate în cazu 1
localizărilor pentru care există itmtamente eficace, cum sunt il.imfoamel-e,
1
tumorile ORL, cancerele testiculare sau ma'i recent osteosaricoamele.
Pl,merea imediată în practică a acestor măsuri de prievenire şi de depistare
activă a bolii ar avea oa rezultat o scădere 1apredabilă a mortalităţii
prin cancer încă din anul 2000 (fig. XX.3). Raportul cost - beneficiu este
Plămîn

Tabel XX. V
Impactul economic şi social al cancerului

a) ani de viaţă pierduţi (<65 ani):

S.U.A„ 1984* -5
total decese : 11 761 ani ele viaţă pierduţi
accidente 2 308 OOO Numărul de decese
cancer 1 803 OOO
cord 1 563 OOO evitate în 2000
sinucideri 1 247 OOO -10000
malfonnatii 684 OOO
boli circulatorii 266 OOO
~ afecţiuni hepatice cronice etc. 233 OOO -15,7%
ROMANIA, 1984**
- accidente 372 OOO -15000
- pneumonie 286 OOO
- cancer 215 OOO -9,2%
b) - cost/bolnav nou: 70 OOO*** $
pt. ROMÂNIA, an 2000: 275 OOO bolnavi X 70 OOO $ =
= 19 250 OOO OOO $ 11 l -20000
Fig. XX.3 - :Mortalitatea prin cancer în Europa, anul 2000: efectele scontate ale măsu­
Mettlin, CA, ]. Cli!ti., 1989, 39: 33-39 (7).
Enăchescu şi colab„ 1990 (8). rilor de prevenire iniţiate in 1990 (Muir, 1990) (5).
Eyre, C<uncet, 1989, 64: 206 (9).

419
418
eel mai favorabil pentru acţiunHe de prev~nire, intermediar pentru de-
pistări şi ·CU beneficiul cel mai scăzut pentru acţiunile rterapeutice (ta-
;bel XX.VI).
Tabel XX. VI
Acţiuni posibile pentru controlai cancerului
a) Cancere prevenibile Cost Beneficiu
(factori de risc cunoscuţi)
- fumat
- alimentaţie
- mod de viată
b) Cancere curabile
diagnostic precoce: col uterin, sîn
tratament: ORL, limfoame, testicul
(transferul de tehnologie)
PREMISE ŞI ARGUMENTE PENTRU UN PLAN NA':fIONAL DE
CONTROL AL CANCERULUI
Oontrolul cancerului se referă la ansamblul de măsuri şi intervenţii
se aplică în prevenirea, diagnosticul precoce, tratamentul, reabili-
tarea pos.t1ter1apeutkă şi îngrijirea în fazele termina'le care trebuie să fie
efkiente, dt şi accesibile întregii populaţii.
Rezolvarea problemei cancerului depăşeşte posibilităţile corpului me-
fiind o adevărată problemă socială, şi întreaga oomunitate trebuie
1
asume responsabilitatea de a o aborda în toată complexitatea ei.
C1ncerul este o problemă socială medioalizată, cu importante rădădni so-
dale şi cu consecinţe din 1oele mai grave asupra societăţii în general şi a
indivizilor.
Cauzele sau rădăcinile soda1le ale cancerului sunt multiple, fiind
rf"prezentate de factorii de risc din mediul înconjurător. Chiar cei mai
personali dintre aceştia, cum ar fi alimentaţia, aotivi'tatea profesională,
.activitcl.ţile recreative, care constituie modul de viaţă, sunt influenţaţi
d1~ poliUca guvernului în domenii ca fumatul, alimentaţia, a1coolul, agri-
'culitura, industria, poluarea, comerţul, taxele etc.
Consecinţele SOiciale deja menţiona1te pot fi catastrofale fie prin epui-
znrea resursefor economice, datorită preţului pe care î1 necesită trata-
mentul şi îngrijirea acestor bolnavi, sau a celor umane, prin abandona-
rea lor marasmului fizk şi psihic, din lipsă de posibiliităţi materiale.
Complexitatea problematicii cancerului implică o abordare la fel de
„cqprinzătoare, rezultat al unei politici naţionale în sensul asumării aces,tei
n'sponsabilităţi la nivel de guvern, pentru a asigura elabonarea şi im-
lementarea unui plan care să prevadă acţiuni ce se cer desfăşuraif:e pe
:mai multe decenii chiar (10).
In această acţiune complexă de control al cancerului, intervenţia
:guvernului trebuie materializată în următoarele direcţii (11):
1. contr.olul expunerii Ia factorii de risc în continuă creştere;
420
2. crearea structurilor necesare .pentru desfăşurarea activităţilor de
control al cancerului;
3. asigurarea resurselor umane şi economke necesare.
Desfc''tşumrea acestor acţiuni trebuie să se bazeze pe un proces
planificat pe baze reale, care să constituie un program naţional de contrr-:1
al cancerului (PNCC). Elaborarea şi implementarea acestui program este
o adivitate profesională complexă de fixare a obi·ectivelor, de identificare
şi alocare a resurselor umane şi materiale, de menţinere a unor stan-
darde de calitate şi de evaluare periodică a rezuHatului acţiunilor între-
prinse. .
Complexi tatea activităţilor pe care le imp1idi fiecare din aceste
1
componente este atî:t de mare îndt lipsite de un sprijin şi anQ"a}ament
ferm din partea guvernului, respectiv a statuJui, nu se pot desfăşura în
mod efident. Polit'ica naţională în cancer este tocmai această angajare
fermă a guvernului care trebuie să definească obiectivele pentru con-
trolul .cancerului prioritatea lor, precum şi măsurHe şi resursele nece-
1
sare pentru realiz-area lor. Elaborarea PNCC itrebuie să asigure funda-
mentul planificăr'ii tuturor acestor actiuni prin oferirea datelor şi a in-
formaţiilor necesare oamenilor politici ewe sunt în poziţiile de decizie
necesare pentru promovarea şi sprijinirea sănătăţii. Guvernul şi alţi oa-
meni po'liti.ci trebuie s::1-şi asume responscibilitatea faţă de sănătatea po-
porului, intervenţia lor fiind necesară în multe domenii din afara secto-
rului medical, cum sunt măsuri fiscale şi legisI:aUve, organizatorice, taxe,
protecţia mediului, educaţia, informarea publicului etc.
ALE UNUI
PNCC
Cunoştinţele actuale asupra cancerului permit elaborarea ui1or mă-
suri eficace de control al cancerului? cai'e să ducă la:
reducerea mortalităţii şi morbidităţii prin cancer;
creşterea ratei vindecărilor;
ameliorarea calităţii vieţii bolnavilor vindecaţi;
reducerea impactului psiholo,gk .şi sado-economic al cancerului.
lndepUnirea acestor deziderate este posibilă prin orientarea politicii
naţionale de sănăfate în 3 direcţii:
1. promovarea unui mod de viaţă sănăfos;
2. prevenirea şi diminuarea expunerii la factorii cancerigeni cu-
noscuţi;
3. asigurarea unui sistem de ocrotire a sănătăţii (asistenţă cmativă)
adecvat posibilităţilor contemporane şi aocesibi1 întregii populaţii.
In acest cadru, scopul PNCC constă în (11):
1. reducerea morbidităţii şi incidenţei ,cancerului prin prevenire: ac-
ţiunea principală în cadrul acestui obiectiv este lupta împotriva fuma-
tului, care singur esfo răspunzăfor de coa 300/0 din totalitatea cancerelor
şi în primul rînd a celui pulmonar! In anul 1987 menţionăm că au rfost
9 683 decese prin această singură localizare;

2. reducerea mortalităţii printr-o asistenţă curativă de calitate şi
prin extinderea acţiunilor de depistare precoce pentru localizările acce-
sibile: col uterin, sîn, rect şi colon;
3. ameliorarea calităţii vieţii la bolnavii supravieţuitori.
Atingerea acestui scop es te posibilă prin realizarea urmă:toarelor
1
obieotive (11):
- implementarea măsurilor de profilaxie prinwră;
- promovar~ea educaţiei publicului pentru un mod sănătos de viaţă,
diagnostic preoooe şi tratament;
- implementarea programelor de depistare şi diagnostic precoce;
- evaluarea nivelului organizatoric şi funcţional al serviciilor de
oncologie existente, pentru identificarea necesităţilor;
- asigurarea accesului egal al întregii populaţii la o îngrijire me-
dicală de calitate;
asigurarea îngrijirii postterapeutice şi reabilitare;
- asigurarea îngri_jirii în perioada terminală;
- pregătirea continuă a medicilor şi altor categorii de personal sa-
nitar în toate aspectele de control al cancerului şi în org,anizarea şi
conducerea dif€ritelor acţiuni;
- promovarea compilaţiei, distribuţiei şi înţelegerii informaţiei on-
cologice;
- promovarea cercetării;
- evaluarea eficienţei PNCC.
Fixarea şi aooeptarea acestor obiective permit structurarea PNCC
2. Educaţie sanitară, care urmăreşte:
- promovarea unui mod de viaţă sănătos şi sensibilizarea pu~
blkului larg asupra naturii cancerului, .contribuţia factorilor de risc
impor,tanţa diagnosticului precoce, rezultatele terapeutit0e actuale; '
- educatia sanitară în scoli si alte colectivităti cu risc·
- educaţia bolnavului şi 'tamilÎei bolnavului. ' '
3. Diagnostic precoce şi depistare pentru:
- populaţia gene1~ală (exemplu: citologia vaginală);
- grupe de rrnc: industria chimică (vezică);
- localizări particulare (sin).
4. Asistenţă curativă, cu orientare pentru:
- diagnostic: secţii şi servicii d1mce, imagistkă, biochimie, ana-
tomopatologie, imunologie etc.;
- tratament multidisciplinar: chirurgie, radioterapie, chimiotera-
pie, imunoterapie (acordarea competenţei oncolog1'Ce numai serviciilor care
au capadtatea materială şi specialiştii necesari etc.);
unităţi specializate de rtratament (hematologie, pediatrie etc.);
- asigurarea dotării materiale ş1 a specialiştilor;
- coordonarea serviciilor;
- urmărire.
5. Reabilitare: chirurgie reconstructivă, materiale specifice pen-
tru colostomii etc.;
- sistem de angajare a foş 1tilor bolnavi şi organizaţii umani,tare
de suport etc.
6. Tratamentul fazelor termina le: chirurgie şi radioterapie pa-
1

pe mai multe componente, unele specifke şi esenţiale pentru controlul liativă, tratamentul durerii etc.
cancerului, altele de susţinere, care asigură funcţionalitatea sistemului B. Componente de suport ale PNCC:
(tabel XX.VII). 1. Informare: date demografice, o statistică a cancerului, morbidita-
tea şi mortalitatea prin alte boli, statistici economice pentru identifica-
Tabel XX. VII rea şi utilizarea resurselor etJc.
2. Evaluare:
Elementele componente ale unui Jlrogram naţional do control al cancerului
(PNCC)
- dezv;oltarea şi apli:oarea tehnicilor de evaluare pentru con-
ducerea acţiunilor clinice, modul de asigurare a serviciilor, dinamica în-
grijirii bolnavului, a progrnmelor educaţionale şi de diagnostic precoce;
A. Componente specifice - controlul calităţii aotivităţilor desfăşurate prin utilizarea
1. Profilaxie primară unor indiicatori de performanţă, proceduri di agnost1ce şi informaţie;
1

2. Educatie sanitară
3. Diagn~stic şi depistare - evaluare economică: analize cost - beneficiu etc.
4. Asistenţă curativă 3. Cercetare: identificarea obiectivelor şi dezvolitar ea unor pro-
1

5. Reabilitare grame de cercetare în epidemiologia oancerului, cercetare fundamen-

6. Tratamentul fazelor terminale tală, icontro lul cancerului, servioii sanitare etc.:
1

B: Componente de suport
7. Informare - coordonarea programe1or de cencetare cu managementul cli-
8. Evaluare nic.
9. Cercetare
10. Educaţie profesională
4. Educaţia profesională în cancer:
11. Organizare şi conducere - promovarea studiului oncologic la studenţi, postuniversi-
tar, inclusiv ,şi cu alte spedalităţi, în afona celor onco1ogke (ginecologie
oncologică, senologie, urologie oncologică, ORL etc.);
A. Componentele esenţiale ale PNCC specifice controlului canceru- - asigurarea formării continue a specialiştilor, inclusiv formarea
lui sunt: unor grupe de lucru axa te pe anumirte localizări;
1

1. Profilaxia primară, care cuprinde: - pregătire în specialităţi conexe: epidemiologia cancerului, ad-
con:tro1ul expunerii unor grupe mari de populaţie; ministraţie sanitară, informatică medicală etc.
controlul expunerii individului.

42~
 5. Organizare şi conducere:
- creare1a de structuri organizatorice pentru planifiearea ac-
ţiuriHor de control, conducerea PNCC şi metode de evaluare;
- 1asigurarea numărului de speCialişti necesari în conducerea
servidi'lor sanitare, finanţare, economie sanitară, epidemiologie, infor-
matică, sitatisti'Că etc.
'Elaborarea şi implementarea unui plan naţional de control al can-
cerului este o reantate stringentă a zilelor noastre, implicînd efortul
conştient şi organizat al întregii comunităţi şi al conducăitorilor ei.
Dacă România nu va ajunge să aibă un astfel de p1an, va rfi confruntată
în oontinuare cu importantele reperousiurd economice şi sociale a'le bolii.
tribu1i g:rreu ~i inutil, dar nu şi inevitablil.

BIBLIOGRAFIY!:

1. Comisia .de Oncologie a Ministerului Sănătăţii - Situaţia actuală şi tendinţele

bolii canceroase în România lin anul 1985, XII.1986.
2. DOBROSZY L - 2-nd WHO Worskhop on National Cancer Control Policy De-
velopment, Viena, 6-8.VI.1990.
3. KA YE E, BOYLE S - The impact of chemotherapy in germ cell tumours, Can-
cer Surv., 1989, 8, 631-646.
4. GHILEZAN N, CIURDARU I Rezultatele chimioterapiei V AB VI în tumo-
rile testiculare, Conferinţa Naţională de Urologie, Arad, X.1987.
· 5. MUIR CS - Current patterns and trends of cancer in Europe, 2-nd WHO
Workshop on National Cancer Control Policy Development, Viena, 6-8.VI.1990.
6.. Comisia de. Oncologie a Ministerului Sănătăţii - Situaţia actuală şi tendinţele
bolii canceroase în România, anul 1987, V. 1988. ·
7. METTLIN C - Number of years lost to cancer, CA J. Clin., 1989, 39, 33-39.
8. ENĂCHESCU D, MIHĂILĂ D., POPA I - Principalele cauze ale pierderii
anilor potenţiali de viaţă în România, Sesiunea Ştiinţifică a Academiei de Me-
dicină, I~şi, ~.1990.
9. EYRE A - Introduction to the American College of Surgeons, American Cancer
Society Workshop on quality assurance in cancer care, Cancer, 1989, 64, 206.
10. STJERNSW ARD J, EDDY D, SOBIN L şi colab. - National Cancer Control
Prog1~ams and Setting Priorities, Cancer Detect. Prev., 1986, 9, 113-124.
11. WHO - Cancer control programming in the European Region of the World
Health .Organisation, Copenhaga, 1986.

Redactor de carte: dr. IRINA BELLOIU

Tehnoredactor: PRIMA VERA CODREANU
Bun de tipar: 25 XI. 1992. Formatul:
16/70X100. Hîrtie: scris I A/70X100.
Coli tipar: 26,5.
Tiparul executat la:
Imprimeria „ARDEALUL"
B-dul 22 Decembrie Nr. 146,
C-da. 283/1992