10. Factori de prognostic in cancer: - Factori legati de tumora - Factori legati de gazda.

Factorii prognostici n oncologie Practica clinic n cancer este bazat pe prevenie, diagnostic i tratament. Acestea se bazeaz pe previziunea rezultatelor, adic prognostic. Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de la practica clinic curent de analiz complex a unor parametri (variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili s influeneze evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezint o practic curent i studiul factorilor prognostici este integrat n cercetarea tiinific. Dup stabilirea diagnosticului cert de malignitate i a extensiei bolii (stadializare), un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l reprezint identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este ns suficient pentru a determina un prognostic complet. Un factor sau un test prognostic reprezint o condiie, o caracteristic a pacientului sau a bolii, disponibil la momentul diagnosticului care se coreleaz cu intervalul liber de boal, supravieuirea general i istoria natural a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizai pentru a estima ansa de recuperare sau ansa de recuren a bolii. Aceast noiune este diferit de cea de factor predictiv, care exprim posibilitatea de rspuns la un anumit tratament. Un factor prognostic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau terapeutic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat cu o influen semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieuirii fr semne clinice de boal. (deci, n contextul srns a probabilitii de vindecare sa uprelungire a supravieuitrii). Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numrul de ganglioni axilari invadai n cancerul mamar. Un numr mare de ganglioni invadai este asociat cu o supravieuire mai redus, dar numrul de ganglioni axilari invadai are un impact minim asupra rspusului la tratment. Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabil asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezena receptorilor estrogenici i progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al rspunsului la terapia hormonal. Sunt factori care pot fi, n acelai timp i prognostici i predictivi. De exemplu, status-ul Her-2 n cancerul mamar care are semnificaie prognostic nefavorabil dar este i predictiv pentru rspunsul la terapia molecular intit cu blocani ai factorului de cretere epidermal. Distincia dintre factorii prognostici i predictivi este necesar n stadializarea i prognosticul cancerului. Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n: - stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la tratament; - identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care s beneficieze de o anumit terapie (individualizarea tratamentului); - interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influena rezultatele finale n termenii rspunsurilor terapeutice i a datelor de supravieuire;

diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacienii cu prognostic favorabil.

Un marker prognostic ar trebui s fie accesibil, dozat printr-o metod standardizat, reproductibil i independent de ali markeri. Factorii prognostici sunt dependeni de pacient sau de caracteristicile tumorii, unii fiind valabili pentru majoritatea pacienilor neoplazici (ex. statusul de performan, stadiul bolii), alii fiind specifici. Strategiile terapeutice sunt dependente de factorii prognostici ce in de pacient, tumor i de mediul medical, prin oportunitatea iniierii precoce a tratamentului i posibilitile de urmrire. Prin urmare, factorii prognostici prezint valoare deoarece: 1. Orienteaz clinicianul n alegerea terapiei individualizate 2. Permit compararea tratamentelor ntre grupuride pacieni cu risc similar de recuren sau deces. 3. Permit dezvoltarea unor noi strategii de tratament Clasificarea factorilor prognostici Exist factori prognostici comuni majoritii neoplaziilor (gradul de difereniere tumoral, extensia anatomic, vrsta, etc.), specifici pentru anumite tipuri de tumori (histologia, localizarea, gradul de rezecabilitate) i factori absolut specifici unei singure leziuni (tipul de imunoglobulin secretat n anumite tipuri de tumori, markeri tumorali etc). Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral pot avea o importan variabil n funcie de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezult astfel o constelaie variabil i heterogen de factori prognostici care caracterizeaz fiecare neoplazie. Grupul larg al factorilor prognostici includ: factori legai de boal sau tumor; factori asociai pacientului ( gazdei); factori n relaie cu terapia (factori iatrogeni); Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe subgrupe, dei nici o clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din factorii prognostici menionai nu influeneaz independent tratamentul ci, numai n contextul unor interaciuni concomitente: prin sumarea aciunilor sau anulndu-i reciproc efectele, acionnd direct sau indirect. n managementul pacienilor cu cancer, determinarea prognosticului este necesar repetat, n multiple situaii de-a lungul evoluiei bolii.n plan practic, trebuie fcut distincia ntre factorii prognostici, identificabili la momentul primului contact cu pacientul (sexul, vrsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.), factori care sunt relevai odat explorarea chirurgical, factori relevai de examenul histo-patologic al tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor, numrul ganglionilor invadai) i factorii ce se verific la sfritul tratamentului (modificrile clinice, histologice, dup chimio-radioterapie, rspunsul la tratament etc). Trebuie amintit c unii factori prognostici pot fi indentificai n cursul evoluiei bolii maligne, alii n caz de recidiv sau metastaze. n teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificil stabilirea ponderii, a gradului de independen a factorilor prognostici ntr-un studiu clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi semnificativ influenate de aciunea factorilor prognostici. Rezultatele vor fi ntotdeauna mai bune la pacienii cu factori prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscui i ierarhizai ca putere de a influena supravieuirea. Factorii n relaie cu rezena tumorii ( tabel 1) includ: histologia, stadiul sau factori care reflect biologioa tumoral. Dac histologia formeaz baza clasificrilor actuale, progresele n

medicina molecular au condus la redifinirea a numeroase cancere n funcie de caracteristicile moleculare i genetice tumorale. Tabel 1. Exemple de factori tumorali n relae cu tumora ___________________________________________________________
Patologie Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice Clasificarea morfologic- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid Gradul histologic (G) Pattern de cretere tumoral (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus solid. Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie. Extensie anatomic Stadiul TNM Volum, dimensiune tumoral Unic versus multifocal Numrul sediilor invadate Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc. Biologie tumoral Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20 Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1 Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit Simptome- asociate prezenei tumorii

___________________________________________________________ I. Factori prognostici n relaie cu tumora Histologia. (varietatea morfologic) reprezint cu siguran unul din factorii cei mai importani prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i localizare. Aproape toate studiile clinice controlate tind s indice o semnificaie important a subtipului histologic. Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histiotipului este minor fiind devansat de ali factori precum gradul de difereniere tumoral (sarcoamele de pri moi ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv). o Anumite tipuri tumorale prezint un prognostic negativ (neoplasm bronhopulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular). o Gradul de difereniere are impact asupra prognosticului: tumorile bine difereniate au un prognostic mai bun dect cele nedifereniate. Gradul de difereniere histologic n unele localizri, n ciuda unei diversiti hiosto-patologice, elementul prognostic principal l reprezint gradul de difereniere histologic. Relevana prognostic a acestuia poate s-i asume o valoare diferit, de la o neoplazie la alta. Anumite subtipuri histologice prezint istorii naturale similare, ceea ce le difereniaz este gradul de difereniere tumoral. De exemplu, cancerele pulmonare non-small sau tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc. Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau citologice a cror grupare n grade prezint o valoare prognostic. Astfel, n cancerele mamare, gradingul Scarff Bloom i Richardson reunete: gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic i pleomorfismul nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat c gradul de difereniere tumoral este un factor prognostic independent i un element de decizie terapeutic (n cancerele mamare stadiul I, cu axil negativ).

n cancerele de prostat, scorul histologic Gleason sau gradul de difereniere histologic (G) din sarcoamele de pri moi sunt factori de mare importan prognostic i contribuie la stadializare n multe neoplazii. Clasificarea TNM. Invazia masiv a tumorii primare, interesarea unui numr mare de ganglioni limfatici i prezena bolii metastatice reprezint factori de prognostic negativ. Markerii serici. Anumii markeri tumorali serici se coreleaz cu prognosticul unor neoplazii solide i hematologice, cum ar fi: albumina, lactat dehidrogenaza, 2microglobulina, interleukina 6, antigenul carcinoembrionar, gonadotropina corionic uman, alfa fetoproteina. Markerii moleculari. n prezent, utilitatea clinic a markerilor moleculari n stabilirea prognosticului este limitat, dar pot fi utilizai n stabilirea conduitei terapeutice (ex. ER, PR, supraexpresia Her2/neu). Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul progresiv al bolii i poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie subliniat c pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea prognostic este inconstant i nedemonstrat. Principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt: imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu; asociaiile de: LDH, AFP i HCG cu o valoare prognostic n cancerele testiculare nonseminomatoase; antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice; catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare; dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici cu valoare prognostic semnificativ mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz; citometria de flux (flow citometry) evalueaz activitatea unei tumori prin calculul procentului de celule n faza S (de sintez a ADN i coninutul normal sau nu de ADN al celulelor ploidia). Datele pe care aceast metod le aduce n numeroase tipuri de tumori au o valoare prognostic semnificativ; interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor oncogene celulare (cerbB, c-myc, c-raf etc.) sau a produilor acestora (ex. a receptorilor factorilor epidermali de cretere) este n curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Astfel, numeroase studii implicnd mii de pacieni au artat c anomalii ale c-erb2 (amplificare genic i supraexpresia proteinei) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. Recent, date surprinztoare experimentale sugereaz c i expresia joas a proteinei c-erb2 este un puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu tumori receptoriestrogen negativi. Extensia ganglionar Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel, n cancerele mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod semnificativ corelat cu diseminarea metastatic la distan. De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importana valorii prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile n premenopauz. Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate n funcie de acest parametru prognostic. Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este de 52% cnd ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic pozitivi i 13% cnd sunt clinic invadai.

Diseminarea la distan Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic (circa 30% din toate cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil care anuleaz semnificaia majoritii altora. De muli ani, prezena metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare. Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-rele testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate. Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel, n cancerul mamar metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un prognostic mai bun fa de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier). Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei de a doua localizri canceroase nu semnific neaprat o localizare metastatic, dar agraveaz prognosticul (ex. n cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon). II. Factori prognostici n relaie cu pacientul Statusul socio-economic. Un status socio-economic sczut se coreleaz cu un prognostic negativ, reprezentnd, frevent o cauz de ntrziere a diagnosticului i a accesului la tratament. Statusul de performan. Pacienii cu un status de performan redus prezint un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament. Vrsta. n anumite neoplazii, vrsta tnr se asociaz cu un prognostic negativ (ex. cancerul mamar). Statusul nutriional. Un indice de mas corporal mare se asociaz cu un prognostic negativ n anumite tipuri de tumori (ex. cancrul mamar, colorectal). Activitatea fizic. Pacienii cu activitate fizic recreaional susinut au un prognostic mai bun, fiind benefic asupra sntii generale. Comorbiditile. Comorbiditile afecteaz att tratamentul ct i prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci cnd pacientul asociaz comorbiditi precum diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezisten. Fumatul. Pacienii care nu au fost fumtori i sunt diagnosticai cu neoplasm bronhopulmonar n stadiile incipiente au o supravieuire semnificativ mai bun dect cea a fumtorilor; un numr de pachete-an 20 se asociaz cu un prognostic negativ. Continuarea fumatului, dup diagnosticarea unei neoplazii induce scderea eficienei tratamentului i crete riscul complicaiilor acestuia. Fumatul poate afecta, n mod semnificativ, rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii, supravieuirii specifice bolii i supravieuirii generale. Nu n cele din urm, continuarea fumatului se asociaz cu un status de performan precar i cu deprecierea calitii vieii. Statusul imun. La pacienii cu deficien imun datorat infeciei cu virusul imunodeficienei umane, prognosticul limfomului Hodgkin i a cancerelor pulmonare, laringiene i de prostat este negativ, comparativ cu pacienii cu un sistem imun imunocompetent. Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ ntr-o varietate mare de tumori (cancer cervical, cap i gt), n principal, datorit rolului su n hipoxia tumoral.

Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente prognostice. Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit status de performan) a pacienilor: scala Karnovschy i cea OMS (Zubrod). Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales n neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-plu: n limfoamele non-hodgkiniene sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice). Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor prognostic important i n cazul cnd survin i alte asociaii patologice. Sexul. cu excepia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul) majoritatea celorlalte neoplazii demonstreaz un comportament diferenial n funcie de sex. n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s fie mai puin sever fa de brbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala Hodgkin); fac excepie anumite localizri ca stomacul, glanda mamar, unde semnificaia prognostic este invers. n alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul pulmonar, pancreatic nu se observ o diferen substanial ntre sexe. Vrsta. influena vrstei asupra tratamentului i tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor este mai mic dect este obinuit presupus. Totui, pentru numeroase cancere, vrsta constituie un factor prognostic independent fa de alte variabile, de exemplu varietatea histologic n leucemiile acute (leucemia acut are un prognostic invers proporional n funcie de vrst). Pentru unele neoplasme vrsta apare ca un element prognostic favorabil (limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare). Din contra, n unele neoplazii, vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil. De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu receptori estrogen negativi, de vrste sub 35 de ani reprezint grupa de prognostic nefavorabil n cadrul grupei de paciente fr invazia ganglionilor axilari. Din punct de vedere al practicii clinice vrstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice care limiteaz posibilitatea administrrii unui tratament agresiv. Prezena simptomelor Prezena unor simptome de boal sunt dovada afectrii unor organe vitale, n unele cazuri existnd semne de importan prognostic precum: febra, transpiraiile, pierderea ponderal n limfoame (sindromul B). Factorii n relaie cu pacientul ( gazda) pot prezenta un impact semnificativ asupra asupra rezultatelor finale. Acestea includ factori demografici ( vrta, sexul, originea rasial) comorbiditi i boli coexistente, status mental i social, complian. Istoricul prealabil de cancer i tratament plaseaz supravieuitorii la risc pentru alte evenimente. Sarcina la o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ prognosticul prin limitarea posibilit ii optime de tratament. Sarcina determin o influen nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate de col uterin i a melanoamelor maligne. n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ cnd neoplazia survine la sfritul sarcinii sau n perioada de alptare. Sarcina nu pare s fie de prognostic nefavorabil n formele fr invazie axilar dac se aplic tratamentul chiar dac exist recomandarea de evitare a sarcinilor n cursul primilor 2-3 ani ce survin dup terapie

Factorii psihologici i nivelul socio-cultural Factorii psihologici condiioneaz acceptarea tratamentului i participarea pacientului la programul terapeutic. Compliana pacientului exprim adeziunea sa la tratamentul propus i cooperarea cu medicul curant. Aceasta depinde adesea de calitatea dialogului medic-pacient. Nivelul socio-cultural condiioneaz gradul de nelegere a aplicrii tratamentelor i a urmririi pacienilor. Educaia poate fi o barier la mai multe nivele n aplicarea unor tratamente. Tabel 2. Factori prognostici n relaie cu pacientul ( gazda) ______________________________________________________
Staus de performan ( scala Karnofsky, ECOG/OMS) Demografici Vrsta Sexul Nivel de educaie Staus socio-economic Religie Comorbiditi Status pe aparate i organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.) Boli coexistente Greutate Deficiene imune motenite, dobndite Infecii Status mental Complian Reacie social la boal Influena obiceiurilor, droguri alcool, fumat Credina n terapiile alternative

___________________________________________________________ III. Factorii n relaie cu tratamentul Corectitudinea primei secvene terapeutice prerezint o mare importan n stabilirea evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaiei hotrtoare a primei secvene terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ. Tratamentele anterioare n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare. Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente (doze, interval de timp, experiena echipei terapeutice). Dintre factorii iatrogeni se pot meniona: a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influena prognosticul prin aplicare principiului de precocitate diagnostic n momentul n care pacientul se prezint cu primele simptome. Trebuie amintit c anumite cancere cu evoluie lent i conserv un bun prognostic chiar i dup un diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive, descoperite precoce au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare). b. corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar. Valoarea primului gest terapeutic este esenial n oncologie. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai creterea posibilitilor de recidiv, dar mpiedic posibilitatea ulterioar de a administra tratamentul optim. Abordarea multidisciplinar reprezint un aport esenial pentru definirea secvenelor terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.

Experiena medical dobndit de o echip medical care a tratat un numr mare de neoplasme de un anumit tip poate conferi o competen care influeneaz prognosticul. Calitatea relaiei medic-pacient reprezint un element prognostic. Capacitatea de a lua o anamnez detaliat, de a executa un examen clinic competent, instrucia adecvat a medicului curant conduc la o mai bun respectare a protocolului de tratament propus i faciliteaz urmrirea periodic (supravegherea) pacientului. Dotarea tehnici experiena. dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru un abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic nefavorabil este crescut. n situaia aplicrii unui tratament pluridisciplinar, posibilitatea de a ndeplini secvenele terapeutice adecvate poate fi realizat n condiiile existenei unor specialiti i a unor mijloace adecvate. Condiiile terapeutice Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat. Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ sau paleativ, acurateea examenului anatomo-patologic al piesei de exerez sunt factori prognostici determinani. n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori precum tipul histologic (radiosensibilitatea tisular), doza de radioterapie, fracionarea dozei i calitatea planului de iradiere, factori care trebuie avui n vedere n discutarea unor rezultate terapeutice. Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de administrare, protocoalele utilizate, tolerana la citostatice i rspunsul la tratament sunt factori ce condiioneaz rezultatele terapeutice. Controlul rezultatelor (rspunsul la tratament) ct i urmrirea pacienilor constituie premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale unei recidive. Posibilitatea de control eficace a pacienilor dup tratament i urmrirea lor n teritoriu devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic respectiv. De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la instituiile sanitare n funcie de teritoriul geografic, nivelul cultural i posibilitile economice. n concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea inderpendente i de complexitate variabil n funcie de tipul neoplazic. Tabel 3. Factorii n relaie cu tratamentul ___________________________________________________________
timpul de la debutul simptomelor pn la tratament prima secven de tratament rspunsul la la prima linie de tratament intervalul pn la recidiv tipul dela recidiv ( chimioresponsiv vs. chimioreftactar) intervalul liber de boal ( simptom) expriena echipei de tratament pluridisciplinar dotarea centrului de tratament

Posibilille de control a rezultatelor

___________________________________________________________

Analiza factorilor prognostici Factorii prognostici sunt foarte numeroi; unii sunt n relaie cu factorul uman, precum cei care depind de pacient sau de medic, i sunt de natur calitativ. Analiza cantitativ a acestora este foarte dificil, dei importana lor este mare. Anumii factori prognostici sunt asociai condiiilor terapeutice i incit la ameliora-rea tehnicilor de tratament. Alii sunt n relaie cu caracteristicile clinice, histologice sau biologice ale tumorilor. Stabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognosticului poate face obiectul unor analize precise. Aceast evaluare conduce la evitarea n bilanul preterapeutic a factorilor redundani care antreneaz un cost psihologic i material inutil pentru bolnav i societate. Analiza multifactoriali Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de recidiv n funcie de diveri factori prognostici. n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai cunoscut n oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul regresional Cox. Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale este una dintre cele mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca o metod acceptabil pentru a determina importana relativ a potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni dintr-un studiu clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele de deces pentru cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezint valori minime ale factorilor de risc. Un important rezultat, dup modelul regresional Cox este aprecierea riscului relativ de deces la cei ce prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei cu nivel bazal al acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea factorilor prognostici semnificativi n condiiile aciunii simultane a tuturor celorlali factori. Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis identificarea unor aa numite grupe de risc.

Aplicarea analizelor multifactoriale

Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe prognostice n cadrul acelorai stadii de boal, cu o mare importan terapeutic. De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de nalt malignitate unde analiza multifactorial a permis elaborarea unui model de factori prognostici cu nalt semnificaie. Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supravieuirea i recidiva postterapeutic sunt: vrsta peste 60 ani, statusul de performan < 70%, valorile crescute ale LDH, stadiile Ann Arbor III i IV, prezena afectrii extraganglionare. Aceste trsturi au fost ncorporate ntr-un model ce identific grupele de pacieni cu riscuri diferite de deces. Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adugarea numrului de factori de prognostic adveri prezeni la momentul diagnosticului. Se determin riscul relativ de deces n funcie de grupa de risc n care se ncadreaz pacientul: risc sczut, mediu (intermediar) i nefavorabil.

n tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat n urma evidenierii prin analiza multifactorial a urmtoarelor variabile prognostice negative: AFP > 1000ng/ml, HCG > 5000UI/l, LDH > 1,5xN i prezena metastazelor viscerale extrapulmonare. S-au identificat n baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc sczut-cu 82-89% supravieuire la 5 ani; risc mediu-cu supravieuire de 65-75% la 5 ani i risc nefavorabil (nalt) - cu 40-48% supravieuire la 5 ani. Prognosticul pacientelor cu cancer mamar este n mod curent bazat pe stabilirea markerilor prognostici, n mod special pe: stausul ganglionilor axilari, dimensiunea tumorii, gradul de difereniere histologic, subtipul histologic i rata de proliferare. Ali factori prognostici biologici i moleculari precum: p53, catepsina D i factori angiogenetici sunt n curs de studiu. Contribuia genomicii a fost utilizat pentru identificarea utilitii clinice a unui profil genetici care ar putea previziona cu acuratee prognosticul pacientelor cu cancer mamar. n cancerul mamar cu axil negativ (N 0 ), identificarea unor subgrupe de risc cu ajutorul factorilor prognostici identificai prin analiza multifactorial a permis elucidarea unei dileme terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un tratament chimioterapic adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativ negativ la pacientele cu cancere mamare i axila negativ sunt: - pacientele cu vrste sub 35 de ani; - tumori cu dimensiuni de peste 1cm; - gradul de difereniere sczut (gradul 3-4); - absena receptorilor estrogenici i progesteronici (ER i PgR). Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc sczut, intermediar i crescut (cu cel puin unul din factorii menionai prezeni) - vezi tabelul 4 Factori Risc sczut Risc intermediar Risc crescut Mrimea tumorii <1cm 1-2cm >2cm ER i PgR + + Gradul diferenierii 1 1-2 2-3 Vrsta >35ani <35ani Tabel 4. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativ Din punct de vedere practic, pacienii din grupa risc crescut prezint indicaii pentru tratamentul chimioterapic adjuvant, n timp ce n grupa cu risc intermediar, tratamentul adjuvant este opional. La femeile cu axil pozitiv, n funcie de numrul de ganglioni invadai pacientele se mpart n 3 subgrupe: 1-3 ganglioni invadai; > 4 ganglioni invadai; 8-10 ganglioni invadai (cu prognostic nefavorabil). Tratamentul adjuvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu axil pozitiv, vrst < 35 de ani, tumor > 1cm, grad de difereniere 3-4, receptori ER i PgR negativi. Recent, n cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacieni), analiza multivariat a identificat cinci factori preterapeutici asociai cu o supravieuire mai scurt: statusul de performan sczut (IK< 80%), valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x valorile normale), nivele sczute de hemoglobin, prezena hipercalcemiei (> 10mg/dl) i absena nefrectomiei prealabile. Media de supravieuire este de 20 de luni la pacienii cu 0 factori de risc, de 10 luni la pacienii cu 1-2 factori prognostici prezeni i de 4 luni la cei cu 3 sau mai muli factori prognostici prezeni.

n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol important prin ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin rezultate similare, cu o diminuare ns a efectelor secundare cu impact asupra calitii vieii. Cu alte cuvinte, devine posibil visul oncologilor de pretutindeni de individualizare a tratamentelor oncologice. Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile contribuind la optimizarea indicaiilor terapeutice i, indirect, la succesele oncologiei moderne. Comunicarea prognosticului pacientului oncologic reprezint un aspect important al relaiei medic-pacient i ar prezenta efecte benefice cu condiia respectrii urmtoarelor norme etice: - a se evita a se face prognoze cu privire la durata de via - a se pstra datele prognostice i de prediicie pentru sine - informaiile nu se adreseaz pacientului dect dac acesta o cere - a nu fi foarte specific - a nu fi extrem - a fi optimist! Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Schrijvers D.Prognostic factors. In Schmoll HJ, Vant Veer L, Vermorken J, Schrijvers D (eds) European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare, New York 2009: 49-55. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannok IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 443- 457. Hahn WC, Winberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002;347:1593-1603. Boyer MJ, Tannok IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannok IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:349-75. Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8. Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317. Ajihkumar T, Barett Ann, Hather Helen, Cook Natalie (eds) . Oxford desk reference Oncology. Oxford University Press, 2011: 32-36.