Ghid Clinic Oncologie ESMO

Anexa
Recomandrile Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) pentru

diagnosticul, tratamentul i urmrirea post terapeutic, n afeciunile
oncologice.
Actualizare dup ediia Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4.
Revista oficial a Societaii Europene de Oncologie Medical i a societii Japoneze de
Oncologie Medical
Revista Publicat de Oxford University Press, Great Clarendon Street
Oxford OX2 6DP, UK
Comitetul de Traducere
Ciprian Aldea
Rodica Anghel
Tudor Ciuleanu
Adina Croitoru
Stefan Curascu
Mircea Dediu
Alexandru Grigorescu
Anca Lupu
Laurentia Minea
Viorica Nagy
Gabriela Rahnea
Membri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului Sntii
Traducere efectuat cu permisiunea
Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK
si
European Society of Medical Oncology, Education Department, Via L. Taddei 4, CH-6962 Lugano,
Switzerland
1
Recomandri clinice
Cancerul mamar
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10iv14, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp114
V. Kataja
1
& M. Castiglione
2
Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1
Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland;
2
Institute o !ocial and "reventive #edicine $I!"#%, University o
&eneva, &eneva, !'it(erland
Epidemiologie
n 2006, incidena anual ajustat n funcie de vrst a cancerului mamar n Uniunea
European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin cancer
mamar a fost de 25/100.000 femei. ncidena crete din cauza introducerii screening-ului prin
mamografie i creterii speranei de via a populaiei. Rata mortalitii a sczut, mai ales n
subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor terapeutice. Cu
toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz de mortalitate prin
cancer.
Diagnosticare
Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic,
imagistic i anatomopatologic. Examinarea clinic include palparea bimanual a snilor i a
limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei bilaterale i
a ecografiei ambilor sni i a limfoganglionilor locoregionali. Rezonana magnetic nuclear nu
este o procedur de rutin, dar poate fi luat n considerare n cazul n care exist incertitudini
privind diagnosticul, ca de exemplu n cazul investigrii unui esut mamar cu densitate mare, sau
atunci cnd exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primar de la nivelul snului.
Diagnosticul anatomopatologic trebuie s se bazeze pe biopsia obinut sub ghidaj manual sau
preferabil ultrasonografic sau stereotactic. nainte de orice intervenie chirurgical trebuie
efectuat biopsia sau, dac acesta nu este posibil, mcar aspiraia citologic cu ac subire,
pentru confirmarea diagnosticului de carcinom.
Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit n conformitate cu clasificarea WHO i TNM,
dup examinarea complet a tuturor specimenelor tisulare prelevate.
Stadialiare i e!aluarea riscului
Stadializarea clinic a bolii include obinerea unei anamneze complete, a antecedentelor
familiale de cancer mamar, ovarian sau cu alt localizare, examenul fizic complet, evaluarea
statusului de performan, hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale,
fosfataza alcalin, calcemia. Determinarea prezenei/absenei menopauzei este deosebit de
important; dac exist incertitudini, se recomand efectuarea dozrilor hormonale.
Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinic TNM, examinarea
anatomopatologic a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de difereniere, i trebuie s
cuprind suficient esut ct s permit determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici
(PgR) i statusul HER2 prin HC sau FSH/CSH [, B].
2
Cnd se preconizeaz iniierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant) trebuie
s se exclud prezena bolii metastatice, prin investigaii suplimentare cum ar fi radiografia
toracic, ecografia abdominal, scintigrafia osoas. Aceste investigaii sunt recomandate de
asemenea la pacienii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni limfatici decelabili la
palpare) sau atunci cnd valorile analizelor sau simptomatologia indic prezena metastazelor
chiar i atunci cnd nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [, B].
Dup intervenia chirurgical, raportul anatomopatologic trebuie s includ: numrul de
tumori decelate n esutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adic T), tipul
i gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecie, inclusiv marginea minim exprimat
n milimetri i direcia anatomic a acesteia; numrul total de limfoganglioni extirpai, numrul
limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare (TC, micrometastaze, metastaze) (adic
N). Efectuarea biopsiei ganglionului santinel este indicat pentru stadializarea ganglionilor axilari
la paciente cu tumori stadiu clinic sau . Raportul anatomopatologic trebuie s includ i
evaluarea imunohistochimic a ER i PgR folosind metodologia standard (de exemplu Allred sau
scorul H) i determinarea prin HC a expresiei HER2. Determinarea gradului de amplificare al
genei care codific HER2 se poate face direct din orice tumor folosind tehnica hibridizrii in situ
(FSH sau CSH) sau atunci cnd rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportat
de asemenea i invazia limfovascular sau vascular.
Exist trei grupe de risc sczut, intermediar i crescut bazate pe calcularea riscului de
recuren; acesta ine cont de vrst, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia vascular,
invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR i HER2 (Tabelul 1).
Rolul profilului genetic/molecular pare promitor, dar necesit validri prospective nainte
de a fi implementat n utilizarea de rutin.
"lanificarea tratamentului
Discuiile n comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat n
chirurgia snului, radioterapeut i anatomopatolog trebuie s duc la o strategie terapeutic care
s integreze tratamentul local i terapia sistemic i s stabileasc secvena optim a acestora
[, B].
Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului mamar, iar unde este
cazul trebuie discutate msurile profilactice ce decurg n urma sfatului genetic i testrii genetice a
pacientei [V, B].
#ratamentul local
$arcinomul non%in!ai!
Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCS) poate fi tratat prin excizie limitat
(intervenie chirurgical conservatoare) dac se pot obine margini de siguran cu esut sntos.
Nu exist consens n ceea ce privete noiunea de margini negative sigure. Cu toate acestea,
marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate inadecvate.
Radioterapia adjuvant dup intervenia chirurgical conservatoare scade rata recurenelor locale,
dar nu are impact pe supravieuire [, A]. Aceast reducere a riscului de recuren local este
evident la toate subtipurile de DCS. Unele paciente cu DCS, ncadrate n grupa de risc sczut
(tumor < 10 mm, grad nuclear sczut sau intermediar, margini de rezecie adecvate) au riscul de
recuren local dup excizie att de sczut nct la aceste paciente omiterea radioterapiei poate
fi o obine terapeutic. Mai ales n cazul pacientelor DCS ER+ se poate lua n considerare
tratamentul cu tamoxifen dup intervenia chirurgical conservatoare (cu sau fr radioterapie) [,
A]. Mastectomia radical cu margini de siguran este curativ pentru pacientele cu DCS, iar n
aceast situaie nu se recomand radioterapie. La aceste paciente se poate administra tamoxifen
profilactic cu scopul de a reduce riscul de cancer la snul controlateral [, B]. Carcinomul lobular
in situ (LCS) este un factor de risc pentru apariia carcinomului invaziv n ambii sni (RR 5,4-12).

3
$arcinomul in!ai!
ntervenia chirurgical n cazul carcinomului invaziv const n excizie limitat (chirurgie
conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului santinel (BGS)
ca unic modalitate de intervenie sau urmat de disecia ganglionilor axilari sau doar de disecia
ganglionilor axilari fr BGS, n funcie de stadiul clinic al boli. BGS nu este indicat dect n
cadrul studiilor clinice atunci cnd clinic se deceleaz adenopatii axilare, n caz de tumori mari
T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu antecedente de intervenii chirurgicale n
axil sau biopsii axilare extinse, dup reconstrucie mamar sau implanturi protetice, n timpul
sarcinii sau alptrii, sau dup tratament neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt
tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd
pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvant), cnd exist margini pozitive dup rezecie, n
cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie
radical.
Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii limitate
[, A]. Radioterapia reduce cu dou treimi riscul recurenelor locale i crete supravieuirea. La
pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini de siguran libere
radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [, B].
#a&elul '. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat
Risc sczut Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea tuturor
criteriilor de mai jos:
Riscul de recuren
estimat la 10 ani (%)
pT > 2 cm
Grad 1
Absena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR pozitivi
HER2 negativ
Vrst < 35 ani
<10
Risc
intermediar
Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea a cel
puin unul din criteriile de mai jos:
pT> 2 cm
Grad 2 sau 3
Prezena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR absent
HER2 supraexprimat sau amplificat
Vrst < 35 ani S()
nvazia a 1-3 limfoganglioni *+ HER2 negativ *+ ER i/sau
PgR prezeni
10-50%
Risc crescut nvazie a 1-3 limfoganglioni i HER2 pozitiv *+
ER i PgR abseni S()
HER2 supraexprimat sau amplificat S()

> 50
nvazie a < 4 limfoganglioni
4
Radioterapia post-mastectomie este recomandat ntotdeauna pacienilor cu patru sau mai
muli ganglioni axilari invadai [, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [, B].
Radioterapia post-mastectomie poate fi luat n considerare i n caz de tumor T1 i 1-3
limfoganglioni invadai la pacieni tineri, tumor T2 sau mai mare, tumori situate central, care
prezint semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare
crescut, ex. Ki-67 crescut).
#ratamentul sistemic neoad,u!ant (primar)
Tratamentul sistemic neoadjuvant este indicat n cazul tumorilor mamare local avansate
(stadiile A-B), inclusiv boala inflamatorie [, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari,
operabile per primam, n scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecia limitat
[,A]. nainte de iniierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomand efectuarea unei biopsii
pentru a determina tipul histologic i a putea evalua factorii predictivi. Mai mult, la aceast
categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesar efectuarea stadializrii clinice
complete pentru a exclude prezena leziunilor metastatice. Poate consta n chimioterapie sau
tratament hormonal, alegerea bazndu-se pe factorii predictivi precum n cazul tratamentului
adjuvant. Trastuzumabul trebuie s fie luat n considerare pentru pacientele cu tumori HER2
pozitive. Dac este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operaie, radioterapie i tratament
sistemic adjuvant.
#ratamentul sistemic ad,u!ant
Tratamentul este iniiat cu scopul de a obine o reducere a riscului de recuren calculat,
care poate fi obinut cu toxiciti legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonali
i a HER2 reprezint cei mai relevani factori predictivi n ceea ce privete diferitele strategii
terapeutice. Tumorile cu grad nalt sau intermediar de expresie a ER i/sau PgR sunt considerate
responsive la tratamentul hormonal. Pacienii la care nu se poate detecta expresia ER sau PgR
sunt considerai rezisteni la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este
considerat incert atunci cnd nivelul de expresie al ER i PgR este redus, PgR nu sunt
exprimai, tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescui, exist supraexpresie
HER2, sau exist expresie de uPA i PA-1.
La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai acest
tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu
responsivitate incert se trateaz de obicei prin ambele metode. Pacientele ale cror tumori sunt
neresponsive obin beneficii mai mari de la chimioterapie i nu ar trebui s primeasc tratament
hormonal. Pe lng aceste dou tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care exprim HER2
(supraexpresie sau amplificare genic) ar trebui luat n considerare tratamentul adjuvant cu
trastuzumab (vezi mai jos).
#a&elul -. Alegerea modalitilor terapeutice n conformitate cu Consensul de la St Gallen 2007
(Goldhirsch A et al., 2007)
Statusul HER2 Receptori pozitivi Rezultat incert Receptori negativi
Negativ HT
a
(se poate lua n
considerare asocierea
CT n funcie de
categoria de risc)
b
HT (se poate lua n
considerare asocierea
CT n funcie de
categoria de risc)
CT
Pozitiv HT + Trastuzumab +
CT
HT + Trastuzumab +
CT
Trastuzumab+ CT
a
Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi luat
n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut
5
b
La pacientele hormonoresponsive sau cu rspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei se
face n funcie de expresia receptorilor steroidieni, i de categoria de risc n care este ncadrat
pacienta
.#, tratament hormonal; $#, chimioterapie.
n fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie inut cont de beneficiile poteniale,
efectele secundare posibile i preferinele pacientei. Pentru facilitarea comunicrii ntre medic i
pacient, n vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente
specializate.
#ratamentul /ormonal
De acest tratament ar trebui s beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu
sensibilitate incert (Tabelul 2). .
La femeile n premenopauz este indicat asocierea dintre ablaia funciei ovariene i
tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau iradierea
ovarelor reprezint metode de ablaie ireversibil a funciei ovariene. Analogii hormonului
eliberator de gonadodropin (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovarian reversibil.
Acetia ar trebui administrai cel puin 2 ani, ns durata optim pentru acest tip de tratament nu a
fost stabilit [, D]. n prezent nu se recomand folosirea ca tratament adjuvant a asocierii ntre
analogi GnRH i inhibitori de aromataz (A) sau a inhibitorilor de aromataz ca monoterapie. La
femeile n premenopauz analogii de GnRH pot fi iniiai concomitent cu chimioterapia, ceea ce
conduce la o instalare rapid a amenoreei.
n postmenopauz, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen nc reprezint o alternativ
viabil la anumite categorii de pacieni. n ceea ce privete inhibitorii de aromataz, cele mai
utilizate strategii sunt introducerea acestora dup 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la nceput [,
A]. niierea tratamentului cu A este opiunea preferabil la pacientele cu risc crescut de recidiv
(tumori de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru pacientele care au
ncheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua n considerare administrarea A nc 2-3
ani, n special la cele cu limfoganglioni invadai [, A]. Durata total optim a tratamentului
hormonal este de 5 pn la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiind considerat tratamentul
standard. Hormonoterapia trebuie administrat mai curnd secvenial dect concomitent cu
chimioterapia [, A]. Nu este clar dac A trebuie iniiai concomitent sau secvenial chimioterapiei.
Trebuie luate n considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale
inhibitorilor de aromataz. Femeile tratate cu inhibitori de aromataz ar trebui s primeasc
suplimente cu vitamina D i calciu. Nu exist dovezi clare care s susin utilizarea bisfosfonailor
ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitorii de aromataz. n acest sens, exist n derulare
cteva studii randomizate care urmeaz s comunice rezultatele. naintea iniierii tratamentului cu
A ar trebui determinat densitatea mineral osoas (BMD) prin DEXA i s primeasc tratament
cu bisfosfonai dac scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea ce semnific osteoporoz.
$/imioterapia
Chimioterapia adjuvant este n general indicat pacientelor cu risc intermediar sau
crescut. Exist o multitudine de regimuri terapeutice acceptate pentru tratamentul chimioterapic
adjuvant (tabelul 3). Se recomand administrarea antraciclinelor tuturor pacienilor dar mai ales
pacienilor cu HER2 amplificat. Cu toate acestea, la unii pacieni (vrstnici, cu contraindicaii
cardiace) se pot administra regimuri care nu conin antracicline (CMF). Durata optim a
tratamentului nu este cunoscut. Cu toate acestea trebuie administrare cel puin patru cicluri (16
sptmni), intindu-se spre administrarea a 6-8 cicluri (18-24 sptmni). Folosirea taxanilor
poate fi limitat numai la pacientele cu risc crescut. Folosirea chimioterapiei cu densificare de
doz i administrare profilactic de G-CSF este controversat, n timp ce folosirea terapiei n doze
mari ce necesit administrarea de celule stem periferice nu este recomandat. Chimioterapia cu
6
durat mai scurt (12-16 sptmni) poate fi administrat pacienilor vrstnici, la care rolul
chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele n premenopauz pot beneficia n timpul primului an
de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonai, pentru combate scderea
densitii osoase asociat cu modificrile hormonale definitive sau temporare din timpul
tratamentului adjuvant [, B].
#a&elul 0. Regimuri de chimioterapie adjuvant
Tipul regimului Numr de cicluri Durata unui ciclu (sptmni)
$M1 6 4
( $M1 4 4 (-8) 3 4
$E1 6 4
$(1 6 4
($ # 4 4 3 3
($ # (2%$S1) 4 4 2 2
D($ 6 3
1E$ D 3 3 3 3
1E$'33 6 3
( D $M1 3 3 3 3 3 4
D$ 4 3
(, doxorubicin; $, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; 1, fluorouracil; 2%$S1, filgrastim;
M, metotrexat; #, paclitaxel.
#rastuuma&ul
Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei HER2
pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi referitoare la
eficacitatea trastuzumabului la pacientele fr invazie limfoganglionar i cu tumori mici ( < 1
cm) HER2 pozitive, mai ales n cazul tumorilor responsive la tratamentul hormonal. Pe baza
analizelor de farmacocinetic, administrarea o dat la 3 sptmni (6 mg/kg) este considerat
echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu
trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1 an.
Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu se
recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri care
includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel nct funcia cardiac ar trebui
monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia, fr
chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite
administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut (<50%)
Monitoriare
Nu exist dovezi din studii randomizate care s stabileasc secvena optim i protocolul
monitorizrii pacienilor. Scopurile monitorizrii sunt diagnosticarea precoce a recurenelor locale
sau la snul controlateral, evaluarea posibilelor complicaii legate de tratament (cum ar fi
simptomele produse de menopauz sau osteoporoz) i tratarea lor, precum i oferirea suportului
psihologic i a informaiilor necesare rentoarcerii la o via normal dup cancerul mamar.
ndiferent de coninutul protocolului de monitorizare sau de frecvena vizitelor, la fiecare control
periodic trebuie medicul trebuie s efectueze anamnez complet, interogarea simptomelor cele
mai frecvente i examen fizic. De asemenea, se recomand efectuarea mamografiei ipsilaterale
(dup practicarea exciziei limitate) i controlaterale la intervale de 1 an n cazul femeilor n
premenopauz i la 1-2 ani la femeile n postmenopauz [D].
7
Nu exist date care s susin c efectuarea de rutin a urmtoarelor investigaii, n cazul
pacienilor asimptomatici: hemogram, biochimie, radiografie toracic, scintigrafie osoas,
ecografie hepatic, tomografie toracic i abdominal, dozarea markerilor tumorali (ex. CA15-3,
CEA) produce un avantaj n supravieuire [, A].
Trebuie efectuat DEXA la femeile la care menopauza se instaleaz prematur (naintea
vrstei de 45 ani) i la cele care urmeaz tratament cu A avnd scorul T < -1 SD; evaluarea BMD
trebuie repetat la 2 ani.
4ot
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
5i&liografie
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality
in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.
2. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. A randomized comparison of sentinel-node
biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349:
546553.
3. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. Progress and promise: highlights of the
international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer
2007. Ann Oncol 2007; 18: 11331144.
4. Hughes L, Wong M, Page D et al. Five year results of ntergroup study E5194:
local excision alone (without radiation treatment) for selected patients with ductal
carcinoma in situ (DCS). San Antonio Breast Cancer Symposium; 2006 Abstr 29
5. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and
15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:
16871717.
6. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen,
Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for
breast cancer. Lancet 2005; 365: 6062.
7. The Breast nternational Group (BG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of
letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N
Engl J Med 2005; 353: 27472757.
8. Jakesz R, Kaufmann M, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women
with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years'
adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and the ARNO 95 trial.
Lancet 2005; 366: 455462.
9. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two
to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary
breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 10811092 [erratum, N Engl J Med
2004; 351: 2641].
10. Goss PE, ngle JN, Margino S et al. Randomized trial of letrozole following
tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer:
updated findings from NCC CTG Ma.17. J Natl Cancer nst 2005; 97:
12621271.
11. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ et al. American Society of Clinical Oncology
technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy
for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status
8
report 2004. J Clin Oncol 2005; 23: 619629.
12. https//www.adjuvantonline.com/breast.jsp.
13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer. http://
www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf.
14. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after
adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;
353: 16591672.
15. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy
for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:
16731684.
16. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or
vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;
354: 809820.
17. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management of breast
cancer treatment-induced bone loss: A consensus position statement from a UK
Expert Group. Cancer Treat Rev 2008; 34 (Suppl 1): S3S18.
18. Hershman DL, McMahon DJ, Crew KD et al. Zoledronic acid prevents bone loss
in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage
breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 47394745.
9
$ancerul mamar recurent local sau metastatic
Recomandri clinice pentru diagnosticare, tratament i urmrire
)nnals o Oncology 20 (Supplement 4): iv15iv18, 2009
F. Cardoso
1
& M. Castiglione
2
1
Department o #edical Oncology, *ules +ordet Institute, +russels, +elgium;
2
Institute o !ocial and "reventive
#edicine $I!"#%, University o &eneva, &eneva, !'it(erland
+nciden
n multe ri, neoplasmul mamar este cea mai frecvent neoplazie la femei. ncidena
anual a cancerului mamar n Uniunea European este 109,9/100.000 femei, iar mortalitatea
anual prin cancer mamar este 38,4/100.000 femei. Din 1990, incidena neoplasmului mamar a
crescut anual cu 1,5% . Datorit progreselor nregistrate att n depistarea precoce ct i n
tratamentul adjuvant, rata mortalitii prin neoplasm mamar a sczut constant n cele mai multe
ri vest europene, nc de la nceputul anilor 1990. Cu toate acestea, reprezint nc principala
cauz de mortalitate prin cancer n rndul femeilor. Aproximativ 6% dintre femeiile cu neoplasm
mamar se prezint la medic n stadiul metastatic, iar rata de supravieuirea la 5 ani n rndul
acestora este de 21%. Dup cel mai sumbru scenariu, n funcie de factorii de pronostic, 30% din
pacienii fr invazie ganglionar i 70% din pacientele cu invazie ganglionar vor avea recderi.
Prevalena bolii metastatice este mare, deoarece multe femei supravieuiesc timp ndelungat dup
diagnosticarea bolii.
Diagnostic
n caz de suspiciune clinic a prezenei unei metastaze ar trebui obinut confirmarea prin
evaluri imagistice, scintigrafie i analize sanguine.
Cnd este posibil este bine a se obine confirmare histopatologic, mai ales n situaia n
care nu exist dect o singur leziune metastatic. Markerii biologici importani n luarea
deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie evaluai de
fiecare dat cnd este posibil.
Trebuie realizat o anamnez detaliat, cu determinarea prezenei/absenei menopauzei i
a comorbiditilor; trebuie obinut istoricul tumorii primare, caracteristicile biologice ale
acesteia, tratamentul utilizat i date despre ultima monitorizare nainte de progresie.
(Tabelul 1).
Trebuie realizat o examinare fizic complet i determinat statusul de performan.
Analizele recomandate sunt hemogram, teste funcionale hepatice i renale, FAL,
calcemie, markeri tumorali (CA 15-3).
Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizeaz radiografia sau
tomografia computerizat toracic i ecografia sau tomografia computerizat abdominal.
Leziunile identificate prin scintigrafie osoas ar trebui confirmate prin TC sau RMN.
Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicat numai n caz de simptomatologie specific.
10
PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci cnd
metodele imagistice convenionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de asemenea
util n cazul pacienilor cu leziuni metastatice izolate, aceti pacieni beneficiind de un
tratament mai agresiv, multidisciplinar.
Atunci cnd este posibil este indicat determinarea expresiei ER, PgR i HER2, precum i
a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, n special dac aceast
determinare nu s-a realizat pentru tumora primar.
#a&elul '. Factori care trebuie luai n considerare pentru stabilirea riscului i stabilirea deciziilor
terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic
Factori care in de boala Factori care in de pacient
nterval liber de boal lung
Tipul i rspunsul la tratamentul utilizat anterior
Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali i
HER2)
ncrcarea tumoral (numrul i localizarea
metastazelor)
Necesitatea iniierii rapide a unui tratament adresat
bolii sau simptomatologiei
Preferinele pacientei
Vrsta biologic
Statusul menopauzal
Comorbiditile asociate i statusul de
performan
Factori socio-economici i sociali
Terapiile disponibile n ara pacientului
#ratament
Recurenele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca i tumorile primare, cu intenie
curativ, utilizndu-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci cnd este cazul) [, B].
Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie s fie decis de o echip
multidisciplinar (medic specialist de medicin intern, radioterapeut, chirurg, imagist,
oncolog, specialist n ngrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui s primeasc sprijin
psihosocial adecvat i tratament adecvat n funcie de simptomatologie.
Exist puine standarde de tratament n managementul CMM, ceea ce face ca studiile bine
concepute, independente, prospective, randomizate, s fie o prioritate.
Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al tratamentului
s fie paliaia pentru pstrarea/ameliorarea calitii vieii, i posibil pentru prelungirea
supravieuirii.
Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la nceput cu pacienta i cu familia
acesteia, iar pacienta trebuie ncurajat s participe activ la luarea tuturor deciziilor. Trebuie
inut cont mereu de preferina pacientei.
Opiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia i
tratamentul cu ageni biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [, A].
Radioterapia reprezint o component integral a tratamentului paliativ.
n caz de leziuni secundare n numr mic, bine localizate, se poate lua n considerare
tratamentul chirurgical.
Bifosfonaii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei i pentru ameliorarea
simptomatologiei, reducnd totodat riscul de apariie al evenimentelor produse de
metastazele osoase clinic manifeste [, A]. Momentul i durata optime ale administrrii de
bifosfonai nu sunt clar stabilite.
"acientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori poiti!i)
Tratamentul hormonal este opiunea terapeutic preferabil, cu excepia situaiilor n care
evoluia agresiv a bolii impune obinerea rapid a unui rspuns terapeutic sau exist dubii
11
privind eficacitatea tratamentului hormonal. Clasele de medicamente disponibile sunt
prezentate n Tabelul 2.
Alegerea agentului terapeutic utilizat trebuie s fie individualizat, n funcie de profilul de
siguran, comorbidiile asociate i caracteristicile biologice ale tumorii.
Tratamentul hormonal de ntreinere dup chimioterapie nu este standardizat, dar
reprezint o abordare rezonabil.
Nu este recomandat administrarea concomitent a chimioterapiei i hormonoterapie
#a&elul -. Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic
Clasele de medicamente
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Tamoxifen, toremifen
Ageni care scad expresia receptorilor estrogenici
(down-regulator)
Fulvestrant
Analogi al hormonului eliberator de hormon
luteinizant
Goserelin, leuprorelin,
nhibitori de aromataz de generaia a treia
- Nesteroidieni
- Steroidieni
- Anastrozol, letrozol
- Exemestane
Progestine Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
Androgeni
Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat)
Pacientele n premenopauz. Dac nu au primit anterior tamoxifen, sau administrarea acestuia a
fost ntrerupt n urm cu > 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta n asociere cu
ablaie ovarian (realizat prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator de hormon
luteinizant sau intervenie chirurgical) reprezint cea mai bun opiune [, B] . n caz contrar pot fi
luai n considerare inhibitori de aromataz de generaia a treia, dup sau concomitent cu ablaia
ovarian.
Pacientele n postmenopauz. Dac nu s-au administrat inhibitori de aromataz de generaia a
treia (anastrozol, letrozol, exemestan), acetia reprezint opiunea terapeutic preferat atunci
cnd sunt utilizai n prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fa de tamoxifen n ceea ce
privete rata de rspuns, timpul pn la progresia bolii i n cazul letrozolului supravieuirea
globale la 2 ani [, A]. n cazuri selectate tamoxifenul rmne o alternativ acceptabil ca
tratament de prim linie.
Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan,
fulvestrant, megestrol acetat i androgeni. Nu pot fi oferite recomandri clare referitoare la ordinea
optim de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale i mai ales nu se cunoate care
este cea mai bun opiune terapeutic n cazul progresiei dup inhibitori de aromataz.
La pacientele la care tumora pare a fi rezistent la tratamentul hormonal ar trebui iniiat
chimioterapia sau aceste ar trebui nrolate n studii clinice.
12
"acientele cu neoplasm mamar tipul &aal (cancer mamar cu receptori
negati!i)
Pacientele ale cror tumori nu exprim receptori hormonali sunt candidate pentru
chimioterapie citotoxic. Agenii i regimurile disponibile sunt prezentate n Tabelul 3.
Singurul standard terapeutic cu nivel de eviden este folosirea regimurilor terapeutice
care includ taxani, ca tratament de prim linie la pacientele care progreseaz dup
tratamentul adjuvant cu antracicline [, A]. Alegerea regimului i a agentului chimioterapic
trebuie individualizat i trebuie inut cont de factorii listai n Tabelul 1.
Pentru marea majoritate a pacienilor, supravieuirea dup utilizarea secvenial a unui
singur agent chimioterapic este echivalent cu cea dup utilizarea unei combinaii, dar este
asociat cu toxicitate mai redus i calitate mai bun a vieii pacientei. Aadar, n absena
necesitii obinerii rapide a unui rspuns semnificativ aa cum se impune pentru controlul
simptomatologiei sau n situaii amenintoare de via, se prefer administrarea
secvenial a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puine studii clinice au
tratat corect aceast problem, ceea ce face s fie necesar apariia unor studii clinice,
prospective, randomizate pentru a compara tratamentul monochimioterapic secvenial, cu
combinaiile de chimioterapice n prima linie de tratament la pacientele cu CMM.
Nu exist o abordare standard pentru pacientele care necesit linia a doua de tratament din
moment ce nu exist date care s ateste superioritatea vreunui regim.
Durata fiecrui regim i numrul de regimuri care pot fi utilizate trebuie individualizate n
cazul fiecrui pacient. Continuarea dup linia a treia de tratament poate fi justificat la
pacieni cu status bun de performan i care au beneficiat de chimioterapia anterioar.
Nu se recomand administrarea de regimuri n doz mare (high-dose chemotherapy).
#a&elul 6. Cteva din regimurile/agenii chimioterapici utilizai la pacientele cu cancer mamar
metastatic
Regimuri care nu conin antracicline
- Ciclofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF)
- Combinaii pe baz de sruri de platin (ex Cisplatin + 5Fluorouracil)
- Capecitabin
- Vinorelbin
- Capecitabin+vinorelbin
- VinorelbinGemcitabin
- Ciclofosfamid oral cu sau fr metotrexat (chimioterapie metronomic)
Regimuri care conin antracicline
- Epirubicin monochimioterapie (sptmnal sau la 3 sptmni)
- Doxorubicin/ciclofosfamid sau epirubicin/ciclofosfamid
- Doxorubicin lipozomal cu sau fr ciclofosfamid
- Fluorouracil/doxorubicin/ciclofosfamid
- Fluorouracil/epirubicin/ciclofosfamid
Regimuri care conin ta7ani
- Paclitaxel sptmnal (monochimioterapie)
- Docetaxel la 3 sptmni sau sptmnal (monochimioterapie)
- Doxorubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel)
- Epirubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel)
- Docetaxel/capecitabin
- Paclitaxel/gemcitabin
- Paclitaxel/vinorelbin
- Paclitaxel/carboplatib
13
4oi ageni citoto7ici
- xabepilone
- Abraxane (nab-paclitaxel)
"acientele ale cror tumori suprae7prim .ER-8neu
Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprim HER2 ar trebui s primeasc
trastuzumab ca monoterapie sau n asociere cu un regim de chimioterapie.
Trastuzumabul trebuie oferit ct mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care
supraexprim HER2.
Pacienii trebuie s-i monitorizeze funcia cardiac nainte i n timpul tratamentului cu
trastuzumab.
Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia este n curs de evaluare, iar
studiul EGF 30008 care investigheaz asocierea lapatinibletrozol tocmai a terminat
nrolrile.
Datele retrospective i rezultatele obinute din studiul de faz , randomizat Trial Beyond
Progression au artat c continuarea administrrii trastuzumabului n asociere cu un alt
agent chimioterapic, dup progresia iniial a bolii, este superioar fa de discontinuarea
acestuia. Odat cu aprobarea lapatinibului n tratamentul bolii metastatice, rmne
deschis problema continurii trastuzumabului sau a schimbrii terapiei, folosind lapatinib.
Lapatinibul n combinaie cu xeloda a dovedit o cretere semnificativ a timpului pn la
progresia bolii, la pacienii care au prezentat progresia bolii dup tratamentul cu
trastuzumab.
Ali ageni ndreptai mpotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar fi
pertuzumab i HK-272 sunt n curs de investigare, ca i combinaiile dintre trastuzumab i
ali ageni biologici cu sau fr chimioterapie, n ncercarea de a rezolva problema
rezistenei la trastuzumab.
)tiliarea altor ageni &iologici
Civa ageni biologici sau molecule intite sunt n acest moment n curs de investigare n
monoterapie sau n combinaii.
Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA i de EMEA pentru a fi
utilizat n asociere cu paclitaxel ca prim linie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea,
un al doilea studiu randomizat de faz nu a confirmat valoarea bevacizumabului la
populaii neselectate cu cancer mamar i trebuie efectuate eforturi pentru a identifica clar
cine poate beneficia dup aceste terapii costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai
multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic i antiproliferativ este n curs de investigare n
studii de faz , la paciente HER2 negative i pozitive.
E!aluarea rspunsului
Se recomand ca dup 3 luni de tratament hormonal sau dup dou/trei cicluri de
chimioterapie rspunsul la tratament s fie evaluat clinic, subiectiv (de ctre pacient, prin
descrierea simptomelor), prin analize i prin repetarea investigaiilor imagistice care iniial au
pus n eviden leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluri trebuie s fie
individualizat n funcie de necesitile clinice ale pacienilor i de agresivitatea bolii.
La monitorizarea rspunsului, n cazul leziunilor secundare dificil de msurat, poate
contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar aceast analiz nu ar trebui utilizat ca
justificare unic pentru deciziile terapeutice.
Rolul PET/PET-CT n evaluarea rspunsului nu este nc clar stabilit.
14
)rmrire
Urmrirea dup finalizarea tratamentului recurenelor loco-regionale se face la fel ca pentru
tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un
tratament paliativ optim i o calitate a vieii ct mai bun, ceea ce nseamn la 2-3 luni, n medie,
n cazul hormonoterapiei, i dup 1-2 cicluri n cazul chimioterapiei.
Not
Bibliografie
1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal
from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16:
910.
2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO
Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2008; 19 (Suppl 2): ii11ii13.
3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast
Cancer, Version 2. n Edition 2008.
4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic
therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;
12: 253270.
5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel
versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;
17: 23412354.
6. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine
plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with
advanced breast cancer: phase trial results. J Clin Oncol 2002; 20:
28122823.
7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus
paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior
anthracycline treatment: final results of a global phase study. J Clin Oncol
2008; 26: 39503957.
8. Burstein HJ, Kuter , Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and
vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2001; 19: 27222730.
9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus
paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:
26662676.
10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel
in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:
39123918.
11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic
breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.
15
$ancerul o!arian epitelial
Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
S. Aebi
1
& M. Castiglione
2
Breast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, nselspital, Bern, Switzerland; Bern,
Switzerland
+nciden
ncidena cancerului ovarian n Uniunea European este de 18/100.000, iar mortalitatea
este de 12/100.000 femei/an. Vrsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani.
ncidena crete cu vrsta, fiind maxim n decada a opta.
Diagnostic
Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe baza examenului
histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s fie n concordan
cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros,
mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale, mixt i nedifereniat.
Stadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie, efectuat pe linia median a
abdomenului, cu examinarea minuioas a ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu
ghidul de clasificare al Federaiei nternaionale de Obstetric i Ginecologie (FGO). Dac boala
apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea
peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i
efectuarea de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini.
ntervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog cu instruire adecvat i
experien n tratamentul cancerului ovarian [, B].
Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FGO i AJCC aa cum se arat n Tabelul 1.
#a&elul '. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaie nternaionale
de Ginecologie i Obstetric (FGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Stadiu Boal limitat la nivelul ovarului
a Boal limitat la un ovar
b Boal limitat la ambele ovare
c Capsul rupt,invadat de tumor sau lavaj peritoneal pozitiv
a
Stadiu Extensie pelvin
a nvadeaz uterul sau trompele
b nvadeaz alte esuturi pelvine,
c Lavaj peritoneal pozitiv, ascit
Stadiu Extensie abdominal i/sau limfoganglioni locoregionali
a Metastaze peritoneale microscopice
b Metastaze peritoneale macroscopice >2cm
c Metastaze peritoneale macroscopice
Stadiul V Metastaze la distan, n afara cavitii peritoneale
a
Pentru estimarea prognosticului, incluznd inclusiv ruptura iatrogen a capsulei
16
n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali factori de prognostic favorabil
stabilii sunt: volumul tumoral mic (nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan
bun, tip celular altul dect cel mucinos sau cu celule clare, tumor bine difereniat i absena
ascitei. Pentru pacientele n stadiu de boal, gradul de difereniere sczut, absena aderenelor,
ascita n cantitate minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare sunt
considerate factori de prognostic bun.
nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie, pacientelor li se recomand
efectuarea unei tomografii computerizat (CT) abdomino-pelvin, radiografie toracic, CA125
seric, o hemoleucogram complet i teste biochimice pentru evaluarea funciei hepatice i
renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniial a bolii.
"lan de tratament
Alegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii chimioterapiei
postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de prognostic clinico-patologici.
Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIa
ntervenia chirurgical const n practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingo-
ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluznd recesurile paracolice i cel
puin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc pstrarea
fertilitii, n cazul localizrii unilaterale a tumorii (stadiu ) cu histologie favorabil, salpingo-
ooforectomia unilateral poate s nu se asocieze cu un risc mare de recuren. Dac ovarul
controlateral nu apare normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile n
stadiul FGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie "suprastadializate i tratate ca
tumori n stadiul FGO ntruct rata recurenelor este similar.
Pentru stadiul FGO a/b, tumori bine difereniate, cu alt histologie dect cu celule clare,
este acceptat intervenia chirugical ca unic modalitate terapeutic [, A]. Pentru stadiul FGO
a/b, slab difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile FGO, c i a
toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup stadializarea chirurgical optim se
recomand chimioterapie adjuvant [, A].
Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei cicluri de carboplatin [aria de
sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m
2
/3 h pentru cancerul ovarian incipient [,
B]. n toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de carboplatinpaclitaxel.
Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGO
ntervenia chirurgical trebui s includ histerectomia abdominal total i salpingo-
ooforectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul
chirurgical iniial maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu scopul de a
nu lsa pe loc boal rezidual.
Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian avansat, stadiile b-c, este
reprezentat de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m
2
la interval de 3 sptmni. Pacienii trebuie s primeasc dozele optime de chimioterapie, n
funcie de rata filtrrii glomerulare (RFG) i greutatea corporal; este descurajat reducerea
dozelor la persoanele cu obezitate [].
Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n considerare chirurgia de
citoreducie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau
prezint boal staionar [, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup trei cicluri de
chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de chimioterapie.
Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia "second look la
ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut remisiunea complet. Aceast procedur
trebuie luat n considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n
cazul unei laparotomii "second look nu este dovedit.
17
Chimioterapia intraperitoneal trebuie considerat o opiune pentru paciente selectate, n
centrele care au experien n acest domeniu.
Chimioterapia neoadjuvant este o alternativ terapeutic viabil pentru paciente
considerate iniial ca avnd boal nerezecabil optimal din cauza unor factori legai fie de tumor
fie de pacient; totui, datele existente sugereaz c beneficiul de supravieuire pare a fi inferior
celui obinut dup o intervenie chirurgical iniial optimal urmat de chimioterapie adjuvant.
Boala avansat; stadiul I FIGO
Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu V pot obine un beneficiu n ceea ce privete
supravieuirea, n urma citoreduciei chirurgicale maximale realizat n timpul laparotomiei iniiale
[, B], dei nu exist studii randomizate care s clarifice acest lucru.
Pacientele tinere cu status de performan bun, avnd ca unic localizare a bolii extra-
abdominale prezena revrsatului pleural, metastaze de volum mic i nici o disfuncie major de
organ, ar trebui luate n discuie pentru intervenia chirurgical la fel ca pacientele cu stadiu b-
FGO.
Dac nu este planificat realizarea unei intervenii chirurgicale, diagnosticul trebuie
confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrat conform recomandrilor de mai sus
pentru stadiile FGO b-c.
Nivelurile CA125 n timpul chimioterapiei se coreleaz cu rspunsul tumoral i
supravieuirea [, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate n timpul chimioterapiei
(de ex. naintea fiecrui ciclu de chimioterapie).
Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea dup al aselea
ciclu, n afara cazurilor n care exist dovezi c boala este refractar; n acest caz examenul CT
va fi indicat mai devreme.
Pacientele cu CT normal iniial, nu au nevoie de examinri CT suplimentare dac nu exist
semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediar dup trei cicluri
de chimioterapie trebuie considerat la pacientele cu serologia CA125 negativ sau pentru cele la
care se are n vedere chirurgia citoreductiv de interval.
Datele curente nu susin recomandarea de rutin a Tratamentului de ntreinere dup 6
cicluri; totui, datele pentru 12 luni de ntreinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele,
avnd n vedere ameliorarea semnificativ a supravieuirii fr progresia bolii [, C], n special la
pacientele cu concentraii sczute ale CA125 [, B]. La pacientele cu rspuns parial (sau CA125
crescut) dup ase cicluri, dar la care scderea CA125 mai continu, va fi considerat
administrarea suplimentar a trei cicluri din aceeai chimioterapie [V, D].
Monitoriare
Urmrirea pacienilor cu cancer ovarian presupune realizarea de ctre medic a unei
anamneze detaliat, examen clinic obiectiv incluznd examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, n
primii 2 ani, la fiecare 4 luni n al treilea an i la 6 luni n al patrulea i al cincilea an sau pn
cnd este documentat progresia bolii.
CA125 poate prezice cu acuratee recurena tumorii [, A] i trebuie efectuat la fiecare din
examinrile ulterioare. Nu este clar dac, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creterilor
valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuat n cazul n care exist dovezi clinice
sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.
5oala recurent
Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul chirurgical iniial vor fi evaluate
pentru rezecia chirurgical a recidivei [, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la
chimioterapia iniial li se va propune o chimioterapie pe baz de platin (carboplatin+paclitaxel,
carboplatin+gemcitabin) [, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima
18
administrare de chimioterapie i cu a doua recdere sau recderi ulterioare, va fi considerat
chimioterapia paliativ cu doxorubicin lipozomal peghilat, gemcitabin sau topotecan [,B].
4ot
5i&liografie
1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. ntraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian
cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443.
2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase trial of three versus six cycles of
adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic
Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432439.
3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for
advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval
cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480490.
4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery
for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20:
12481259.
5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus
carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.JNC Cancer Spectrum 2003; 95:
13201329.
6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:28732883.
7. Goonewardene T, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for
ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813821.
8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with
pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of
recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 18.
9. CON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either
single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian
cancer: the CON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505515.
10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. n Pecorelli S, Ngan HYS,
Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological
Cancers, 3rd edition. nternational Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95121;
http://www.figo.org/docs/
staging_booklet.pdf.
11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125 and risk of relapse in
advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 14541458.
12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase randomized trial of 12 versus 3 months of
maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to
platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic
Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 24602465.
13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with
paclitaxel and cisplatin in patients with stage and stage Vovarian cancer. N Engl J Med 1996;
334: 16.
14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase trial of carboplatin and paclitaxel compared
with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage ovarian cancer: A
Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:31943200.
15. Pfisterer J, Plante M, Vergote et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin
in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR,
the NCC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 46994707.
19
16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel
versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year
results. J Natl Cancer nst 2000; 92:699708.
17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced
ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497.
18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new
therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:39193926.
19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial
chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 15451551.
20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote et al. nternational Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1
and Adjuvant ChemoTherapy n Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase trials of
adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer nst 2003;
95: 105112.
21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer
Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J
Med 1995; 332:629634.
22. Vergote , De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and
cyst rupture in stage invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.
$ancerul o!arian non%epitelial
Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
N. Colombo
1
, M. Peiretti
1
& M. Castiglione
2
Din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice
1
Departamentul de ginecologie oncologic, nstitutul European de Oncologie, Milano, talia;
2
nstitutul de Medicin
Social i Preventiv (SPM), Universitatea Geneva, Elveia
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118
+nciden
Tumorile non-epiteliale reprezint aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu
celule germinale (TCG) sunt diagnosticate n principal la subiecte tinere n timp ce tumorile
stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5%
din totalitatea neoplaziilor ovariene i 80% din tumorile maligne ovariene n preadolescen.
Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezint aproximativ 3-5% din tumorile maligne
ovariene i majoritatea sunt tumori funcionale cu manifestri clinice. ncidena anual ajustat
este 3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS.
Diagnostic
Simptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate
de durere pelvin subacut, senzaia de presiune pelvin datorat prezenei unei mase pelvine
sau neregulariti ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia
pelvin, tomografia computerizat abdomino-pelvin (CT scan), RX toracic i PET-scan pentru
cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionic uman seric
(hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram complet,
funciile hepatice i renale. nhibina este secretat de tumorile cu celule de granuloas i este un
marker util pentru aceast afeciune. n cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obine un
cariotip preoperator la toate fetele nainte de menarh datorit predileciei acestor tumori de a
apare n gonade cu disgenezii.
20
Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesit un specimen chirurgical.
Diagnosticul anatomo-patologic va fi fcut de un anatomopatolog cu pregtire n cancerul ovarian,
n acord cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO).
Subtipurile histologice sunt listate n tabelele 1 i 2.
Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale
Disgerminom
Teratom
matur
Matur
Monodermal i nalt specializat
Tumor de sinus endodermal
Carcinom embrionar
Poliembriom
Coriocarcinom
Forme mixte
Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale
Tumora cu celule stromale-de granuloas
Tumori cu celule de granuloas
Tip adult
Tip juvenil
Tumori din grupul tecom-fibrom
Tecom
Fibrom-fibrosarcom
Tumora stromal sclerozant
Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame)
Tumori cu celule Sertoli
Tumori cu celule Leydig
Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Ginandroblastom
Tumor de cordoane sexuale cu tubuli inelari
Neclasificate
Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este n general adoptat dup cel
utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aa cum a fost iniial definit de Federaia nternaional
de Obstetric i Ginecologie (FGO). Chirurgia poate fi fcut prin laparatomie sau, n cazuri
selectate, prin laparoscopie. Este necesar o examinare atent a cavitii abdominale. Procedura
de stadializare include omentectomia infracolic, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor
paracolice, a peritoneului pelvin, i lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematic nu este
cerut; nu exist un consens asupra acesteia. Disecia ganglionilor limfatici este cerut doar n
cazul c se constat ganglioni patologici. O stadializare chirurgical minuioas pentru tumorile de
sinus endodermal nu este indicat ntruct toi pacienii necesit chimioterapie. Pentru tumorile
stromale evaluarea retroperitoneal nu este obligatorie datorit incidenei foarte reduse a
metastazelor retroperitoneale n stadii precoce [, A]. La pacientele cu celule de granuloas
trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile
cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, dei ocazional o
21
variant puin difereniat poate s se comporte mai agresiv. n mod tipic tumorile produc
androgeni, i virilizarea clinic este notat la 70-85% dintre paciente.
Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului contralateral i a uterului este acum
considerat drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala
avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nu este necesar biopsia
sistematic ovarian unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare
pare de asemenea adecvat la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul . La pacientele n
postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare ovarian bilateral, vor
fi efectuate histerectomia abdominal i salpingo-ooforectomia bilateral cu o stadializare
chirurgical atent.
Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n prezent pentru TSCS i
diferite articole au raportat c pacientele cu boala avansat au o rat de supravieuire semnificativ
mai redus.
Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, dei datorit
chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun.
"lan de tratament
Stadiul precoce de boal; FGO -a
,umori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate ntr-un stadiu precoce.
Pacientele n stadiul au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de
boal la aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte adesea un tratament
adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul a sau
disgerminom pur stadiul pot fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus
endodermal stadiul sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din literatura de limb englez
arat c cea mai utilizat combinaie de chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP)
[, A].
,umori stromale de cordoane se-uale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt n stadiul n momentul
diagnosticului. Pacientele n stadiul au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr
semne de boal la aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru orice
tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante
trebuie nc demonstrat. Unii autori sugereaz terapia adjuvant pentru pacientele cu TSCS
stadiul c cu index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin este
tratamentul de elecie [-].
Boala avansat; stadiile b-V FGO
,umori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse unei chirurgii de
citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult posibil din tumora macroscopic, dar fr
proceduri extensive avnd n vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori.
Regimurile bazate pe platin au fost tratamentul de elecie n ultima decad pentru TCG, i
regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a terapiei este nc dezbtut, ns n
general muli investigatori recomand trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru
cicluri la pacientele cu boal rezidual macroscopic [, A]. Dei disgerminoamele sunt foarte
sensibile la radioterapie, nu exist dovezi care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG
n stadii avansate.
,umori stromale de cordoane se-uale. Chirurgia de citoreducie (debulking), ori de cte ori poate fi
fcut, rmne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau
recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat pentru pacienii cu TSCS
avansate sau recidivate, cu o rat global de rspuns de 63-80%. Exist date limitate privind
utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate
rspunsuri la paciente cu boala msurabil. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru
chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o
activitate interesant n TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [, A]. Combinaiile ntre taxani i
22
platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare. Exist puine dovezi pentru
utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate.
Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 i inhibina) pot fi corelai cu acuratee cu
rspunsul tumoral n cursul chimioterapiei. Cele mai comune i utile modaliti de evaluare a
rspunsului la chimioterapie la pacientele cu boal msurabil sunt tomografia computerizat
pentru abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) i
ultrasonografia pelvin.
)rmrire
Aproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup tratamentul iniial; cel mai comun
sediu este cavitatea peritoneal i mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali.
n contrast, natura indolent a TSCS cu o tendin de recuren tardiv (timp median pn la
reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire ndelungat. Unele raportri au descris recderi
la >20 ani (pn la 37 ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior
(55-70%) i pelvisul (30-45%).
Vizitele de urmrire trebuie s includ anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului i
markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd
este documentat progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la pacientele care
au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii, n timp ce examenul CT al abdomenului
i pelvisului este de obicei fcut anual.
4ot
Nivelurile de eviden [-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea American de
Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr not sunt considerate ca practica
clinic standard de experii ESMO.
Bibliografie
1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y
practica de oncologa. n Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat
1988; 10081018.
2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl):
537544.
3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992
characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US
casecontrol studies. V. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology
1992; 3: 490495.
4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118
granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238.
5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol
Oncol 1981; 11: 261274.
6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993;
71: 15811590.
7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in
sex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. Gynecol
Oncol 2007; 104: 396400.
8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the
ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979;
9: 462466.
9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in
one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the
contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58:
23
124128.
10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of
granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395.
11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary:
prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055.
12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord
stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72.
13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and
cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell
tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606.
14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin
combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal
malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72:
131137.
15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced
ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol
1991; 9: 19501955.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118
$ancerul de col uterin
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitoriare
C. Haie-Meder
1
, P. Morice
2
& M. Castiglione
3
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1
Department of Radiology,
2
Surgery Service, nstitut Gustave Roussy, Villejuif, France
3
nstitute of Social and Preventive Medicine (SPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: anuarie 2008.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119
+nciden
ncidena anual a cancerului de col uterin (cancer cervical) n Uniunea European este
13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000.
Diagnostic
Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i raportat n
conformitate cu clasificarea WHO.
24
Stadialiare
Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i
analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). RM este superioar fa de TC
n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n ceea
ce privete evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, RM abdominal i pelvian este
preferabil tomografiei computerizate [, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate
face i TC toracic. Dozarea SCC poate fi util pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom
epidermoid, atunci cnd valoarea este crescut nainte de iniierea tratamentului. Evaluarea
invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este opional, iar utilitatea
PET este n curs de investigare.
Cel mai frecvent se folosete clasificarea FGO (Fdration nternationale de Gyncologie
et d'Obstrtique), bazat pe examinarea clinic.
#ratament
Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de ctre o echip multidisciplinar, n
funcie de volumul i extensia tumorii.
Stadiul FIGO I!"
Tratamentul standard const n conizaie cu margini libere sau histerectomie simpl
(metoda se alege n funcie de vrsta pacientei) [, B]. n caz de invazie limfovascular se
recomand practicarea limfadenectomiei pelviene [, B]. La pacientele cu afectare nodal
tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [, B].
Stadiul FIGO I!#
Tratamentul chirurgical este standard. Opiunile sunt conizaie sau trahelectomie (la
pacientele tinere) i histerectomie simpl/radical n restul cazurilor [, B]. Este obligatorie
limfadenectomia pelvian [, B]. n caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul
standard include i chimioradioterapie concomitent [, B].
Stadiul FIGO IB"
Pentru aceste paciente nu exist tratament standard. Opiunile sunt intervenia chirurgical,
iradierea extern asociat cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaie i iradiere) [, B].
ntervenia chirurgical standard presupune efectuarea histerectomiei radicale,
ooforectomiei bilaterale (opional) i limfadenectomiei pelviene. n caz de tumor cu prognostic
excelent se poate lua n considerare intervenia conservatoare. Tratamentul combinat const de
obicei din brahiterapie preoperatorie urmat dup 6-8 sptmni de intervenie chirurgical. La
pacientele cu invazie limfoganglionar tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul
standard presupune adugarea chimioradioterapiei concomitente [, B].
Stadiul FIGO IB#-I!
Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitent [, A]. Aceast modalitate
terapeutic este superioar radioterapiei singure n ceea ce privete controlul local al bolii, rata de
recurene metastatice, intervalul liber de boal i supravieuirea, avnd ns toxicitate
(gastrointestinal i hematologic) mai mare [, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele cu
25
boal avansat, stadiul i VA, comparativ cu pacientele cu boal stadiul B2-A/B. n cadrul
regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe baz de sruri de platin rmne
standard. radierea extern se combin cu brahiterapia, iar durata total a tratamentului nu ar
trebui s depeasc 55 zile [, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opional.
Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de investigare n
cadrul unui studiu condus de EORTC (55994).
Stadiul FIGO IB
Este posibil obinerea unor beneficii n urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe
baz de sruri de platin [, B].
#ratamentul &olii recurente (local sau la distan)
Pentru majoritatea pacientelor opiunea standard este chimioterapia paliativ. n cazuri
selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie.
Monitoriare
Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri
Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni
n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [, C].
4ot
5i&liografie
1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann
Oncol 2007; 18: 17081715.
2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance
imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91:
5966.
3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in
squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173.
4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol
Res 1998; 24: 433436.
5. Benedet JL, Anderson GH. Stage A carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996;
87: 10521059.
6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage a1 and a2
squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J
Gynaecol Oncol 2003; 24: 513516.
26
7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus
radiotherapy for stage ba cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535540.
8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine
conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J
Obstet Gynecol 2001; 185: 370374.
9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant
chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-
analysis. Lancet 2001; 358: 781786.
10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant
chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann
Oncol 2005; 16: 16001608.
11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for
cervical cancera meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203212.
12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a
critical parameter in treatment outcome. nt J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 10511056.
13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial
hysterectomy for bulky stage B cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic
Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343353.
14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer.
Eur J Cancer 2003; 39: 24192421.
15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on
survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev
2007; 33: 2438.
16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological
malignancy. nt J Gynecol Cancer 2005; 15: 413419.
17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a
survey of practice. nt J Gynecol Cancer 2006; 16: 380384.
27
$arcinomul endometrial
M. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2
1
Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway;
2
nstitute of Social and Preventive Medicine (SPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20.
+nciden
ncidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei
(interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un
moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n
funcie de vrst continu s creasc.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesit confirmare histopatologic.
Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din
cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%),
cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat.
Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al
carcinomului endometrial.
Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare
pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj n vederea
evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i
paraaortici, precum i efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilateral. n
cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie
(pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuirii este
controversat [, B].
Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaia nternaional de
Ginecologie i Obstetric (FGO), prezentat n Tabelul 1.
Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FGO.
Stadiul + Tumor nu depete uterul
a Tumora nu depete endometrul
b Tumora invadeaz mai puin de jumtate din grosimea miometrului
c Tumora invadeaz mai mult de jumtate din grosimea miometrului
28
Stadiul ++ Tumora invadeaz colul uterin
a Este invadat numai poriunea glandular a endocolului
b Este invadat stroma colului uterin
Stadiul +++ Tumora depete uterul
a Tumora invadeaz seroasa i/sau anexele i/sau citologia peritoneal este
pozitiv
b Tumora invadeaz vaginul
c Tumora disemineaz la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici
Stadiul +9 Tumora invadeaz organele din vecintate sau metastazeaz
Va Tumora invadeaz vezica urinar i/sau mucoasa intestinal
Vb Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau
inghinali)
Gradul de di$eren%iere
n caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de difereniere histologic, dup cum
urmeaz:
- G1, > 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr
organizare sub form de morul
- G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr
- G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr
dentificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la
creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3).
nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare
ginecologic (inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale
hepatice i renale. Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de
evaluare a abdomenului i limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bun modalitate de
diagnosticare a extensiei locale i locoregionale a bolii este RM cu substan de contrast [,
A]. Nu exist ns o metod optim, preoperatorie sau intraoperatorie (seciune la ghea),
de determinare a riscului individual. n pn la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit
preoperatoriu prin biopsie endometrial (subtipul i gradul tumorii) este diferit de
diagnosticul stabilit n urma evalurii histologice finale.
Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FGO, gradul histologic,
profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia
limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei.
Aproximativ 75% din paciente au boal stadiul n momentul diagnosticului i pot fi
ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de
supravieuire):
o Risc sczut stadiu a/b, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
o Risc intermediar:
stadiu c, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
stadiu a/b, grad 3, subtip histologic endometroid
o Risc crescut:
stadiu c, grad 3, subtip histologic endometroid
stadiu a/b/c, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat.
Strategie terapeutic
29
Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de
ali factori de risc clinico-patologici.
Stadiul I
(i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant.
(ii) Risc intermediar: radioterapia pelvian adjuvant reduce semnificativ riscul de recuren
pelvian/vaginal, ns nu influeneaz supravieuirea (OS) [, A]. La pacientele cu
vrsta < 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie
superficial, rata de recuren locoregional este > 15%, astfel nct se recomand
efectuarea radioterapiei adjuvante [, B].
(iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomand radioterapie
pelvian. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvant pe baz de
sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii
(PFS) [, A].
Stadiul II
Stadiul a: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul .
Stadiul b: histerectomie radical extins, salpingo-ooforectomie bilateral i
limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc
crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul ) se recomand radioterapie
pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal).
Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient
nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [, A].
Stadiile III i I
La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de
citoreducie maximal.
Tratamentul pacientelor cu boal stadiul diagnosticat numai prin citologie peritoneal
pozitiv este similar cu cel al pacientelor cu boal stadiul sau , fiind individualizat n
funcie de datele clinico-patologice.
Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii.
Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline
i paclitaxel.
Combinaia cisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administrat cu suport hematologic) crete
semnificativ PFS i OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicin, dar totodat are
toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [, A].
Combinaia cisplatin/doxorubicin crete semnificativ PFS i OS la pacientele cu boal
rezidual stadiul /V comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu
administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [, A].
Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare
combinaia carboplatin/paclitaxel [, B].
Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele
recomandate n cazul cancerului ovarian avansat.
Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active mpotriva tumorilor
care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [, B].
Monitoriare
30
Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct
de obicei se recomand evaluri la intervale de 3-4 luni prin anamnez, examinare fizic i
examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar
ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr
semnificativ de recurene sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al
monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora.
Nu s-a dovedit c folosirea de rutin a investigaiilor imagistice sau efectuarea periodic a
frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu.
4ot
5i&liografie
1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-
analysis. Radiology 1999; 212: 711718.
2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid
uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288.
3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial
cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463468.
4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer
staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109:
24542460.
5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or
radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519.
6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1
endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology
review. nt J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838.
7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage endometrial
cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368.
8. Hgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase study on adjuvant
treatment with radiation / chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-
9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503.
9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer
(Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (ssue 4); CD001040.
10. Lambrou NC, Go mez-Marn O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in
patients with stage and stage V endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival.
Gynecol Oncol 2004; 93: 653658.
31
11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in
endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC
Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448.
12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase trial of doxorubicin plus cisplatin with or
without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology
Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166.
13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination
doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase
trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.
$ancerul esofagian
M. Stahl
1
& J. Oliveira
2
1
Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany;
2
Service of Medical Oncology, Portuguese nstitute of Oncology, Lisbon, Portugal
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Septembrie 2008.
+nciden
ncidena anual a cancerului esofagian n Uniunea European este de =4,5 cazuri/100.000
(n total =43.700 cazuri), iar mortalitatea este =3,5/100.000 (n total =39.500 cazuri).
Diagnostic
Diagnosticul ar trebui stabilit dup efectuarea unei biopsii endoscopice, iar rezultatele
evalurii histologice ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO. Carcinoamele cu celule
mici ar trebui difereniate de carcinoamele epidermoide/adenocarcinoame i tratate corespunztor.
Stadialiare
Procedurile de stadializare ar trebui s includ examinare clinic, hemogram, teste
funcionale hepatice i renale, endoscopie (inclusiv evaluarea poriunii superioare a tractului
digestiv i a tractului respirator, n caz de carcinom epidermoid) i TC toracic i abdominal. La
candidaii pentru tratament chirurgical ar trebui efectuat esofagograma i ecografia endoscopic,
cu ajutorul crora se evalueaz stadiul T (i N) al tumorii i se obin informaiile necesare pentru
planificarea interveniei chirurgicale [, B]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), atunci cnd
este disponibil, poate fi util pentru identificarea metastazelor oculte i pentru clarificarea
diagnosticului n cazul suspiciunilor de recuren [, B].
32
n cazul adenocarcinoamelor local-avansate (T3/T4) ale jonciunii eso-gastrice, care
infiltreaz cardia, efectuarea unei laparotomii ajut la excluderea prezenei metastazelor
peritoneale [, B].
Pentru a putea alege tratamentul local este important localizarea tumorii s fie clar
specificat: esofag cervical, esofag intratoracic, jonciune eso-gastric (EGJ) [V, C].
Stadiul se stabilete n conformitate cu sistemul TNM-AJCC.
#ratament
Este obligatorie planificarea de la nceput a tratamentului n cadrul unei echipe
interdisciplinare.
ntervenia chirurgical este considerat tratament standard numai la pacieni operabili
atent selecionai, cu tumori localizate. Pentru carcinomul epidermoid localizat la nivel intratoracic
se recomand esofagectomia transtoracic cu dou cmpuri de rezecie [, C]. Pentru tumorile
localizate la nivelul esofagului cervical nu exist tratament standard. n cazul adenocarcinoamelor,
extensia interveniei chirurgicale reprezint nc subiect de dezbatere.
Comparativ cu tratamentul chirurgical singur, adugarea radioterapiei preoperatorii (cu sau
fr radioterapie postoperatorie) nu conduce la creterea supravieuirii [, A]. Ca urmare, aceast
strategie terapeutic nu este recomandat.
Dei o metaanaliz i un studiu clinic recent de faz au indicat faptul c administrarea
chimioradioterapiei nainte de operaie confer un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, nu
este clar care pacieni (n funcie de stadiul bolii, localizarea tumorii, tipul histologic al tumorii)
beneficiaz de aceast strategie terapeutic [, B], iar metoda pare a crete mortalitatea
postoperatorie.
Pentru toate tipurile de cancer esofagian exist dovezi care indic obinerea unui beneficiu
clinic atunci cnd pacienilor li se administreaz chimioterapie neoadjuvant, cele mai bune
rezultate obinndu-se n caz de adenocarcinom. Pacienii cu adenocarcinom al esofagului
inferior/EGJ pot fi tratai cu chimioterapie neoadjuvant i adjuvant [, B].
Despre eficacitatea chimioradioterapiei adjuvante exist date limitate, cu excepia
adenocarcinoamelor esofagului inferior/EGJ tratate prin excizie limitat.
#ratamentul &olii limitate (#is%#- 43%' M3)
n stadiile incipiente de cancer (Tis-T1a N0) tratamentul de elecie este intervenia
chirurgical. Rezecia endoscopic a mucoasei esofagiene este n curs de evaluare.
Tratamentul chirurgical este considerat standard pentru cancerele esofagiene epidermoide
localizate (T1-2 N0-1), cu toate c n caz de invazie a limfoganglionilor regionali supravieuirea pe
termen lung nu depete 25%.
n cazul pacienilor inoperabili sau care nu doresc operaia, chimioradioterapia este
superioar radioterapiei singure [, A].
Pentru adenocarcinoamele localizate tratamentul standard este chimioterapia
neoadjuvant.
#ratamentul &olii e7tinse (#6%#0 43%' M3 sau #'%0 43%' M')
n aceste stadii intervenia chirurgical singur nu reprezint tratamentul standard deoarece
chiar i n cazurile M0 rezecia tumoral complet nu este posibil n =30% din tumorile pT3 i
=50% din tumorile pT4. Mai mult, chiar i dup rezecie tumoral complet supravieuirea
depete rareori 20%.
&arcinomul epidermoid
33
Pacienii cu boal local-avansat beneficiaz de chimioterapie neoadjuvant i mai ales de
chimioradioterapie neoadjuvant, studii clinice de faz artnd c ambele modaliti terapeutice
cresc ratele de rezecie tumoral complet, amelioreaz controlul local al bolii i astfel cresc
supravieuirea [, B]. Chimioradioterapia preoperatorie pare ns a crete mortalitatea
postoperatorie. Dat fiind rata nalt de remisiune complet, chimioradioterapia definitiv cu
monitorizare atent i intervenie chirurgical de salvare n caz de recuren poate fi luat n
considerare ca tratament definitiv pentru tumorile esofagiene local-avansate (n special pentru
cele situate n treimea superioar a esofagului), aceast abordare fiind susinut de rezultatele
recente ale unui studiu clinic franuzesc (FFCD 9102) i ale unui studiu german (Stahl 2005) [, B].
!denocarcinomul
n prezent nu este clar dac asocierea radioterapiei conduce la creterea supravieuirii
comparativ cu chimioterapia neoadjuvant singur i nici cum pot fi identificai pacienii care nu
obin beneficii n urma interveniei chirurgicale.
Cu toate acestea, la pacienii cu astfel de tumori o strategie terapeutic ce poate fi luat n
considerare const n chimioradioterapie (cisplatin/5-FU i RT 50 Gy) urmat de tratament
chirurgical [, B].
n funcie de starea clinic, la pacienii cu cancer esofagian metastatic pot fi luate n
considerare diferite opiuni de tratament paliativ. O variant preferabil este brahiterapia n doz
unic, deoarece aceasta amelioreaz pe termen lung disfagia mai bine i cu mai puine complicaii
dect montarea unui stent metalic la nivelul zonei de stenoz [, B].
Chimioterapia este indicat ca i tratament paliativ numai la pacieni selectai [, B].
E!aluarea rspunsului la tratament
Rspunsul se evalueaz de obicei prin monitorizarea simptomatologiei, esofagogram,
endoscopie (cu prelevare de biopsii) i tomografie computerizat.
n centrele cu experien obinerea rspunsului la tratament poate fi prezis devreme prin
utilizarea PET.
Monitoriare
Cu excepia pacienilor care ar putea fi candidai pentru intervenie chirurgical de salvare
dup efectuarea chimioradioterapiei definitive, nu exist dovezi c monitorizarea periodic
influeneaz prognosticul. n timpul vizitelor de monitorizare ar trebui discutate problemele legate
de simptomatologie, nutriie, sau diferite aspecte psihosociale [V, D].
4ot
5i&liografie
1. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005; 16: 481
488.
2. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N
Engl J Med 2006; 354: 496507.
34
3. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al. NT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05)
phase trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-
dose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 11671174.
4. Fiorca F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:
a systematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925930.
5. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery
alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1120.
6. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradiation with and without surgery in patients
with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 2310
2317.
7. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D et al. Report of two protocol planned interim
analyses in a randomised multicentre phase study comparing capecitabine with fluorouracil and
oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J
Cancer 2005; 92: 19761983.
8. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefits from neoadjuvant
chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol
2007; 8: 226234.
9. Bedenne L, Michel P, Bouche O et al. Randomized phase trial in locally advanced
esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone
(FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 130a (Abstr 519).
35
$ancerul gastric
C. Jackson
1
, D. Cunningham
1
& J. Oliveira
2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK;
2
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008.
+nciden
Dei incidena cancerului gastric este n scdere, n anul 2006 n Europa s-au nregistrat
totui 159.900 cazuri noi i =118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocup astfel locul 5
ca inciden i locul patru ca i cauz de mortalitate prin cancer. ncidena maxim este n a
aptea decad de via, iar raportul brbai: femei depete 1,5. Distribuia cazurilor prezint o
puternic variaie geografic. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecia cu Helicobacter
pylori i factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoas
familial, cancerul gastric ereditar difuz i sindromul Peutz-Jeghers.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului se trebui s se realizeze prin prelevarea endoscopic sau
chirurgical de biopsii, care s fie examinate de un medic patolog cu experien, iar rezultatele
examinrii ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO [V, C].
Stadialiare
Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizic, hemoleucogram, teste
funcionale hepatice i renale, endoscopie digestiv superioar, TC abdominal i pelvian i
radiografie/TC toracic. Ecografia endoscopic este util pentru determinarea extensiei proximale
i distale a tumorii, precum i pentru stadializarea T exact, dar utilitatea acestei metode este
relativ redus n cazul tumorilor antrale [, B]. La toi pacienii la care tumora primar este
rezecabil ar trebui efectuat o evaluare laparoscopic a cavitii abdominale (cu sau fr lavaj
peritoneal), pentru a exclude boala metastatic [, B]. Evaluarea PET/TC, dac este disponibil,
conduce uneori la creterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativ (n special la pacienii cu
tumori mucinoase) [, B].
Stadiul trebuie raportat n conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [V, C].
36
Este obligatorie planificarea tratamentului n cadrul unei echipe multidisciplinare alctuite
din specialiti n chirurgie, oncologie medical, radioterapie, gastroenterologie, imagistic
medical i patologie [V, C].
Singura modalitate terapeutic cu potenial curativ este rezecia chirurgical, aceasta fiind
recomandat pentru stadiile -V M0. Exist controverse referitoare la extensia optim a
limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au artat c limfadenectomia extins (D2-3) nu
este superioar limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbiditii crescute asociate
cu efectuarea splenectomiei i pancreatectomiei distale. Se recomand practicarea unei
limfadenectomii D2, fr splenectomie i pancreatectomie distal [, B]. Chiar dac nu se practic
limfadenectomie D2, ar trebui extirpai minim 14 i optim < 25 limfoganglioni [, B].
'ratamentul bolii localizate
Un studiu clinic randomizat (UK MRC) c administrarea preoperatorie i postoperatorie a
cte trei cicluri tip epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 i 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie
continu 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creterea semnificativ a supravieuirii la 5 ani
de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacii toxice non-hematologice
au fost alopecia, senzaia de grea i voma. Aceste rezultate sunt susinute i de rezultatele unui
studiu FFCD, publicat ca abstract [b, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptat
ca tratament standard n cea mai mare parte din UK i n multe ri din Europa. Deoarece n
formele avansate de boal capecitabina nu este inferioar fa de 5-FU i aceast substituie
elimin necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizeaz schema epirubicin-cisplatin-
capecitabin (ECX) [V, C].
Un studiul clinic randomizat condus de North American ntergroup a demonstrat c
administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvant tip 5-FU/leucovorin (LV) nainte, n timpul
i dup radioterapie (45 Gy n 25 fracii, timp de 5 sptmni) a condus la o cretere cu =15% a
supravieuirii la 5 ani. Dei acest tratament este considerat standard n S.U.A., nu a fost larg
acceptat n Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociat cu chimioradioterapia
abdominal i cu tipul interveniei chirurgicale utilizate. n 54% din cazuri limfadenectomia a fost
mai limitat dect D1, dar nu a fost identificat nici o asociere semnificativ ntre extensia
limfadenectomiei i supravieuire [b, A].
Metaanalizele au artat c administrarea chimioterapiei adjuvante conduce la o cretere
uoar a supravieuirii [a, A]. n cadrul unui studiu clinic japonez n care au fost nrolai 1059
pacieni cu cancer gastric stadiul / (clasificarea japonez) complet rezecat i la care s-a
practicat limfadenectomie D2 sau mai extins, participanii au fost randomizai pentru a fi inui sub
observaie sau a primi timp de 12 luni tratament oral cu S-1 (o fluoropirimidin). Din cauza
reaciilor adverse, 27% din pacieni nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieuirea la trei
ani a fost 70,1% la pacienii tratai numai chirurgical i 81,1% la cei care au primit tratament
adjuvant. Se pare c tratamentul adjuvant previne n principal recurenele la nivelul
limfoganglionilor i peritoneului [b, A]. Pentru a putea fi generalizate, aceste rezultate trebuie
confirmate i la populaia caucazian.
La pacienii cu tumor incomplet rezecat caracterul tratamentului rmne paliativ.
'ratamentul bolii metastatice
Pacienii cu boal stadiul V ar trebui luai n considerare pentru chimioterapie paliativ. n
general se utilizeaz asocieri medicamentoase care includ un derivat de platin i o
fluoropirimidin [a, A]. Exist controverse n legtur cu necesitatea utilizrii unui regim cu trei
medicamente. O metaanaliz a artat ns o cretere semnificativ a beneficiului terapeutic n
urma adugrii unei antracicline la dubletul derivat de platin fluoropirimidin [a, A], iar ECF
este unul din cele mai active i mai bine tolerate regimuri terapeutice. Docetaxelul crete
activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodat crete i toxicitatea. rinotecanul n asociere cu
37
combinaia 5-FU/LV are eficacitate similar cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel nct poate fi luat n
considerare la anumii pacieni [b, A].
Substituirea 5-FU (F) cu capecitabin (X) i a cisplatinului (C) cu oxaliplatin (O) n cadrul
regimului ECF a fost evaluat ntr-un studiu clinic recent condus de UK NCR. Acest studiu de tip
2x2 a evaluat non-inferioritatea regimurilor ECX, EOF i EOX fa de ECF. Eficacitatea i
toxicitatea au fost comparabile pentru cele patru brae, iar obiectivul primar de non-inferioritate a
fost atins. Regimul EOX a condus la supravieuire mai mare comparativ cu regimul de referin
ECF (11,2 vs 9,9 luni, HR 0,80, interval de ncredere 95% 0,66-0,97, p = 0,02), iar nlocuirea
cisplatinului cu oxaliplatin a sczut semnificativ incidena episoadelor tromboembolice de la 15,1%
pentru ECX/ECF la 7,6% pentru EOX/EOF (p = 0,0003). Rezultatele acestui studiu au condus la
adoptarea EOX ca regim terapeutic preferat n multe din centrele care utilizau regimul ECF,
datorit faptului c aceast asociere are eficacitate superioar, reduce riscul de trombembolism i
se administreaz relativ uor, fr a necesita perfuzie continu [b]. O alt alternativ terapeutic
este regimul ECX. Alte studii au artat c inclusiv n cadrul dubletelor oxaliplatinul poate nlocui
cisplatinul [a] i capecitabina poate substitui 5-FU [a] cu pstrarea eficacitii i reducerea uoar
a toxicitii. Mai mult, o metaanaliz recent a artat c folosirea capecitabinei n loc de perfuzia
continu cu 5-FU n cadrul dubletelor sau tripletelor terapeutice conduce la o supravieuire global
mai mare [a, A].
Utilizarea cetuximabului, panitumumabului, bevacizumabului i trastuzumabului n asociere
cu chimioterapia este evaluat n cadrul mai multor studii clinice, n prezent avnd numai caracter
experimental.
Pentru linia a doua de chimioterapie nu exist un regim standard, astfel nct ar trebui luat
n considerare includerea pacienilor ntr-un studiu clinic. Studii de faz au artat c se poate
obine rspuns dac se utilizeaz regimuri care includ taxani i irinotecan, rezultatele fiind
ncurajatoare, dar deocamdat nu exist date obinute din studii clinice de faz [b, B].
La pacienii cu recidiv tumoral aprut la > 3 luni de la finalizarea chimioterapiei de prim
linie ar trebui luat n considerare posibilitatea de readministrare a regimului utilizat iniial [V, C].
Monitoriare
Nu exist dovezi care s arate c monitorizarea intensiv conduce la ameliorarea
prognosticului. n majoritatea cazurilor se recomand ca evaluarea s se realizeze n caz de
simptomatologie sugestiv [, B].
n aceste situaii ar trebui s se efectueze anamnez, examinare fizic i analize sanguine.
Evalurile imagistice sunt indicate n cazul pacienilor candidai pentru chimioterapie/radioterapie
paliativ [V, C].
4ot
5i&liografie
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in
2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.
2. Meluch AA, Greco FA, Gray JR et al. Preoperative therapy with concurrent
paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer:
final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase trial. Cancer J 2003; 9: 251260.
38
3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery
alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1120.
4. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al. Final results of a randomized trial comparing
preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and
lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts)
2007; 25: 4510.
5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with
surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med
2001; 345: 725730.
6. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J et al. Postoperative combined radiation and
chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected
adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of
ntergroup Study NT-0116 (SWOG 9008). n ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Edition
2004; Abstr 6.
7. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after
curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 12081216.
8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-
1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 18101820.
9. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a
systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903
2909.
10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase study of docetaxel and cisplatin
plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric
cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 49914997.
11. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase study comparing irinotecan
combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in
chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric
junction. Ann Oncol 2008; 19: 14501457.
12. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced
esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 3646.
13. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs.
continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced
gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006; 24:
LBA4018.
14. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S et al. Phase trial in metastatic gastroesophageal
adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the
Arbeitsgemeinschaft nternistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 14351442.
15. Okines AFC NA, McCloud P, Kang Y-K, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and
ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric
cancer. Annals of Oncology 2008; 19 (Suppl 8): viii169 (Abstr 513PD).
39
16. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase study of docetaxel as salvage chemotherapy in
advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy.
Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 631637.
17. Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase study of irinotecan and 5-
fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and
gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 6469.
40
$ancerul pancreatic
S. Cascinu
1
& S. Jelic
2
1
Department of Medical Oncology, Universit Politecnica delle Marche, Ancona, taly;
2
nternal Medicine Service, nstitute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare August 2008. Aceast
publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii25ii26.
+nciden
n Europa, cancerul pancreatic este pe locul 10 ca frecven, reprezentnd =2,6% din toate
cazurile de cancer i pe locul 8 ca i cauz de mortalitate prin cancer, cu =65.000 decese anual.
La brbai, incidena anual variaz ntre 8,7 (est) i 7,3 (nord i vest) la 100.000 locuitori, iar la
femei ntre 5,7 (nord) i 4,5 (est). ncidena ajustat n funcie de vrst este cu =50% mai mare la
brbai dect la femei. ncidena crete brusc odat cu vrsta, de la 1,5/100.000 pentru intervalul
15-44 ani la 55/100.000 pentru populaia > 65 ani. Cancerul pancreatic este unul din cancerele cu
mortalitatea cea mai mare, decesul prin aceast boal nregistrndu-se la >95% din persoanele
afectate.
Diagnostic
Exist trei subtipuri histologice de cancer pancreatic. Adenocarcinomul ductal infiltrativ
reprezint 90%, iar restul de 10% este reprezentat de carcinomul cu celule acinare (n cazul
acestui subtip producia excesiv de lipaz poate conduce la apariia sindromului de liponecroz
metastatic, care include zone de necroz la nivelul esutului adipos periferic, eozinofilie i
poliartralgii) i pancreatoblastomul (ntlnit predominant la copii). n > 90% din cancerele
pancreatice exist mutaii ale oncogenei K-ras, fapt care mpiedic utilizarea terapeutic a
agenilor care blocheaz EGFR.
Cancerul pancreatic este rareori depistat precoce. Ca urmare, nu exist programe adecvate
de screening.
Prezentarea clinic este cu icter n cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului
i cu durere n cazul celor localizate la nivelul corpului sau cozii pancreasului. n pn la 10% din
cazuri prima manifestare clinic este debutul recent al diabetului zaharat. Un alt prim semn de
neoplasm pancreatic poate fi apariia pancreatitei, n special la pacienii vrstnici la care nu exist
o cauz evident a acestei boli (ex. litiaz biliar, abuz de alcool). O alt manifestare important a
cancerului pancreatic este scderea ponderal.
n prezent, modalitatea imagistic standard pentru diagnosticarea i stadializarea
cancerului pancreatic este TC spiral. Pe lng evaluarea tumorii primare, metoda se utilizeaz
41
pentru a identifica invazia tumoral sau tromboza n segmentele peripancreatice ale vaselor mari,
precum i pentru depistarea metastazelor hepatice sau la distan, a hipertrofiei limfoganglionilor
peripancreatici sau regionali, a invaziei structurilor retroperitoneale i a diseminrii
intraperitoneale. n anumite situaii pot fi obinute informaii suplimentare prin RM sau
laparoscopie.
n cazul n care se suspecteaz prezena cancerului pancreatic, diagnosticul poate fi stabilit
i prin colangio-pancreatografie endoscopic retrograd (ERCP). De exemplu, dac un pacient
prezint icter obstructiv i la evaluarea TC nu se evideniaz o formaiune tumoral, utilizarea
ERCP are att rol diagnostic ct i terapeutic. Colangio-pancreatografia prin rezonan magnetic
(MRCP) ofer n plus detalii anatomice tridimensionale ale zonei i informaii despre
prezena/absena invaziei vasculare.
n prezent, rolul PET/TC n evaluarea pacienilor cu cancer pancreatic este n curs de
evaluare. n cazul tumorilor de mici dimensiuni, ecografia endoscopic (EUS) s-a dovedit
superioar fa de TC, motiv pentru care aceast metod poate fi utilizat n cazul programelor de
screening familial. De asemenea, EUS se poate folosi pentru a realiza aspiraia cu ac subire de la
nivelul regiunilor suspecte, urmat de evaluarea citologic a materialului recoltat. Utilitatea
diagnostic a markerilor tumorali precum CA19-9 este limitat (acest marker nu este specific
pentru cancerul pancreatic, iar persoanele care nu exprim antigenul Lewis nu pot sintetiza CA19-
9), ns acetia se dozeaz adeseori la nceput pentru a putea fi utilizai n cursul tratamentului i
monitorizrii ulterioare. n caz de tumor nerezecabil sau cnd este planificat un tratament
preoperatoriu este obligatorie confirmarea patologic a diagnosticului de cancer. La pacienii care
pot fi operai nu este necesar efectuarea de biopsii, recomandarea fiind a se evita inclusiv
biopsia transcutanat preoperatorie. Sub ghidaj ecografic sau TC se pot preleva biopsii de la
nivelul leziunilor metastatice.
Riscul de apariie a cancerului pancreatic este crescut semnificativ (de 18 ori) la persoanele
care au o rud de gradul cu aceast boal. Cancerul pancreatic este asociat cu mai multe
sindroame genetice, cu sunt sindromul de pancreatit ereditar, cancerul colorectal ereditar non-
polipozic, melanomul ereditar atipic cu mole multiple, mutaiile BRCA2 (responsabile n principal
pentru cancer ovarian/mamar) i sindromul Peutz-Jeghers.
Cel mai frecvent se utilizeaz sistemul TNM dezvoltat de AJCC-UCC (Tabelul 1). Stadiile
cancerului pancreatice sunt prezentate n Tabelul 2.
Tabelul 1. Sistemul TNM elaborat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru
stadializarea cancerului pancreatic.
$ategoriile #
Tx Tumora primar nu poate fi evaluat
T0 Tumora primar nu a fost identificat
Tis Carcinom in situ (foarte puine tumori sunt depistate n acest stadiu)
T1 Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul
T2 Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul
T3 Tumora a invadat esuturile peripancreatice, fr a invada vasele mari
T4 Tumora invadeaz vasele mari
$ategoriile 4
Nx Limfoganglionii regionali nu pot fi evaluai
N0 Nu exist invazie a limfoganglionilor regionali (limfoganglionii din vecintatea
pancreasului)
N1 Exist invazie a limfoganglionilor regionali
$ategoriile M
Mx Prezena metastazelor nu poate fi evaluat
42
M0 Tumora nu a diseminat la nivelul limfoganglionilor aflai la distan sau la alte
organe
M1 Exist metastaze
Tabelul 2. Stadiile cancerului pancreatic.
Stadiul 0 (Tis, N0, M0) Tumora este limitat la straturile superficiale de celule ductale
pancreatice i nu a invadat esuturile mai profunde. Nu exist
diseminare extrapancreatic.
Stadiul A (T1, N0, M0) Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul. Nu exist
invazie a limfoganglionilor regionali sau aflai la distan.
Stadiul B (T2, N0, M0) Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul. Nu exist
Stadiul A (T3, N0, M0) Tumora depete pancreasul, fr a invada vasele mari. Nu exist
Stadiul B (1-3, N0, M1) Tumora este n totalitate intrapancreatic sau depete pancreasul,
fr a invada vasele mari. Exist invazie a limfoganglionilor regionali.
Stadiul (T4, orice N,
M0)
Tumora depete pancreasul i invadeaz vasele mari. Poate exista
sau nu invazie a limfoganglionilor regionali.
Stadiul V (orice T, orice
N, M1)
Exist metastaze.
Tabelul 3. Clasificarea cancerului pancreatic n funcie de rezecabilitate.
Rezecabil Tumora este localizat la nivelul pancreasului (sau a invadat numai
imediata vecintate a acestuia) i poate fi extirpat n totalitate.
Local-avansat
nerezecabil
Tumora a invadat extensiv vasele mari sau esuturile peripancreatice, astfel
nct rezecia chirurgical complet a acesteia nu este posibil, dei nu
exist metastaze. Ar trebui intervenit chirurgical numai pentru ameliorarea
simptomelor sau a complicaiilor precum obstrucia ductului biliar sau
ocluzia intestinal.
Metastatic Tumora a diseminat la alte organe, astfel nct intervenia chirurgical este
indicat numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaiilor precum
obstrucia ductului biliar sau ocluzia intestinal.
Modalitatea imagistic preferat pentru stadializare este tomografia computerizat. RM nu
este superioar TC, iar PET este n curs de evaluare i n prezent nu ar trebui recomandat ca
metod de stadializare. De obicei se recomand i efectuarea unei radiografii toracice, ns
scintigrafia osoas nu este necesar deoarece incidena metastazelor osoase n momentul
diagnosticului este foarte redus.
n =25% din cazuri efectuarea laparoscopiei poate conduce la depistarea unor metastaze
peritoneale i hepatice de mici dimensiuni, fapt care modific strategia terapeutic. Aceast
abordare poate fi recomandat n cazul tumorilor voluminoase localizate n hemiabdomenul stng,
sau atunci cnd se dorete administrarea unui tratament neoadjuvant.
ns din punct de vedere practic extensia cancerului pancreatic se poate determina cu
precizie numai n timpul operaiei. Ca urmare, se prefer de obicei utilizarea unui sistem mai
simplu de stadializare, care s precizeze dac tumora pare a fi sau nu rezecabil.
La pacienii operai radical prognosticul depinde de extensia interveniei i de statusul
marginilor de rezecie. Stadializarea patologic are rol prognostic major. Ali factori de prognostic,
cu rol mai puin definit, sunt caracteristicile biologice ale tumorii (ex. gradul de ploidie). De mare
importan este experiena centrului medical n cadrul cruia se administreaz tratamentul.
43
Exist dou abordri terapeutice ale cancerului pancreatic. Prima este cu caracter curativ i
const n intervenie chirurgical radical la pacienii cu boal precoce, n principal stadiul i
uneori stadiul . A doua are caracter paliativ, de ameliorare a numeroaselor manifestri neplcute
cauzate de acest tip de cancer. Este posibil a se defini strategii terapeutice n funcie de stadiul
bolii.
Stadiul I
Tratamentul standard pentru aceti pacieni este rezecia pancreatic radical. Procedura de
elecie n caz de tumor a capului pancreatic este reprezentat de pancreato-duodenectomie cu
conservarea pilorului; o alternativ este procedura Whipple modificat, care conserv att pilorul
ct i poriunea distal a stomacului. Metoda chirurgical folosit cel mai frecvent n cazul
tumorilor localizate la corpul/coada pancreasului este pancreatectomia distal, asociat de obicei
cu splenectomie. Pe baza rezultatelor a dou studii clinice randomizate se pot recomanda 6 cicluri
de monochimioterapie adjuvant cu 5-fluorouracil (5-FU) sau gemcitabin. Date oferite de o
metaanaliz recent (care a inclus studii clinice randomizate ce au evaluat diferite tipuri de
tratament adjuvant) arat radioterapia n combinaie cu 5-FU poate fi recomandat n caz de
rezecie R1.
Stadiul II!
Majoritatea tumorilor n stadiul A sunt nerezecabile; totui, pancreatectomia poate fi considerat
tratament standard atunci cnd este fezabil, iar n caz contrar pacienii pot beneficia de bypass
paliativ al obstruciei tractului biliar (pentru tumorile capului de pancreas) i/sau bypass paliativ al
ocluziei intestinale (pentru tumorile corpului/cozii pancreasului). Aceti pacieni ar trebui ncurajai
s participe la studii clinice care evalueaz diferite tipuri de tratament neoadjuvant.
ndicaiile de chimioterapie sigur sau n combinaie cu radioterapie sunt similare cu cele
pentru stadiul .
Stadiul IIB i III
Majoritatea tumorilor n stadiul B sau sunt nerezecabile din cauza invaziei vaselor mari. n
aceste situaii s-a utilizat de obicei chimioradioterapia. O alternativ terapeutic a fost sugerat de
analiza retrospectiv a 181 pacieni inclui n studii GERCOR. De fapt, la pacienii cu status de
performan bun tratai cu gemcitabin la care boala nu a progresat dup 3 luni de tratament s-a
obinut o cretere a supravieuirii dac s-a folosit chimioradioterapia.
Stadiul I
O alegere bun este reprezentat de tratamentul cu gemcitabin. Asocierea gemcitabinei cu ali
ageni citotoxici, cum ar fi 5-FU, irinotecan, cisplatin i oxaliplatin, nu conduce la o cretere a
supravieuirii; un studiu clinic a artat o ameliorare a supravieuirii cnd s-a administrat
gemcitabin n asociere cu capecitabin, dar rezultatul nu a fost confirmat ulterior. La pacienii
tineri cu status de performan bun se poate opta pentru tratamentul cu gemcitabin i derivai de
platin, pe baza unei metaanalize ce a inclus studii randomizate n care au fost utilizate aceste
medicamente. O alt posibilitate terapeutic este asocierea dintre gemcitabin i erlotinib,
44
medicament aprobat recent de FDA i EMEA pe baza unui studiu clinic randomizat condus de NC
Canada. ns rolul acestei combinaii n tratamentul cancerului pancreatic metastatic este
discutabil, avnd n vedere creterea foarte redus a supravieuirii (cu aproximativ 2 sptmni) i
costurile ridicate ale medicaiei. n prezent nu exist dovezi care s susin utilizarea
cetuximabului sau bevacizumabului la pacienii cu cancer pancreatic.
Pentru pacienii care progreseaz dup linia nti de tratament nu exist un regim standard
de chimioterapie. n cazul celor cu status de performan bun ar trebui luat n considerare
includerea ntr-un studiu clinic.
'ratamentul paliativ
cterul este o manifestare clinic frecvent (70-80%) cnd cancerul este localizat la capul
pancreasului. n cazul tumorilor nerezecabile procedura recomandat este plasarea endoscopic
a unui stent, aceasta avnd o rat mai redus a complicaiilor comparativ cu montarea
transcutanat i o rat de succes similar, ns cu durat mai mic a spitalizrii. La pacienii cu
speran de via > 3 luni sunt preferabile stenturile metalice, care produc mai rar complicaii
(obstrucia stentului) dect stenturile din material plastic. Obstrucia duodenal este ntlnit la <
5% din pacienii cu cancer pancreatic, n timp ce obstrucia poriunii distale a stomacului este ceva
mai frecvent n evoluia bolii. n acest context chimioterapia i radioterapia nu sunt eficace.
Uneori, obstrucia proximal poate fi tratat prin folosirea unui stent metalic expandabil. Rolul
gastroenterostomiei profilactice rmne controversat. De fapt, numai 13-15% din pacieni ajung s
necesite gastroenterostomie; aceasta nu este o procedur standard, dar reprezint o opiune
rezonabil n cazuri selectate. Durerea sever trebuie tratat cu opioide. n general se
administreaz morfin. De obicei se prefer calea oral. Cile parenterale de administrare trebuie
luate n considerare la cei care prezint tulburri de deglutiie sau obstrucie gastrointestinal.
Uneori este indicat blocada plexului celiac, n special la pacienii care nu tolereaz analgezicele
opioide. Rata de rspuns la tratamentul antalgic este 50-90% i durata rspunsului este cuprins
ntre 1 lun i 1 an.
E!aluarea rspunsului la tratament i monitoriarea
La fiecare ciclu de chimioterapie trebuie urmrit toxicitatea tratamentului, iar rspunsul la
tratament ar trebui evaluat la intervale de 2 luni. n caz de boal metastatic, obiectivarea
beneficiului clinic i dozarea CA19-9 sunt metode utile de monitorizare a evoluiei bolii.
nvestigaiile imagistice (ex. TC) sunt indicate n principal n caz de boal local-avansat, pentru a
exclude prezena metastazelor i a permite includerea radioterapiei n planul terapeutic.
Vindecarea nu este posibil nici chiar dac recurenele sunt diagnosticate precoce, astfel
nct trebuie discutat cu pacienii i pus la punct un program de monitorizare care s evite stresul
emoional i costurile inutile. Cnd nainte de operaie nivelul CA19-9 este crescut, acest marker
poate fi dozat la fiecare 3 luni n primii 2 ani, iar la fiecare 6 luni se poate face o tomografie
computerizat. Este ns important de reinut c depistarea precoce a recurenelor nu ofer nici un
avantaj n ceea ce privete supravieuirea.
4ot
5i&liografie
45
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in
2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.
2. Gold EB, Goldin SB. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N
Am 1998; 7: 6791.
3. chiKawa T, Haradome H. Hachiya et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: preoperative
assessment with helical CT versus dynamic MR imaging. Radiology 1997; 202: 655662.
4. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and
chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 12001210.
5. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs
observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized
controlled trial. JAMA 2007; 297: 267277.
6. Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials
for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92: 13721381.
7. Huguet F, Andre T, Hammel P et al. mpact of chemoradiotherapy after disease control with
chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase and
studies. J Clin Oncol 2007; 25: 326331.
8. Burris HA, Moore MJ, Andersen J et al. mprovements in survival and clinical benefit with
gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J
Clin Oncol 1997; 15: 24032413.
9. Cunningham D, Chau , Stocken C et al. Phase randomised comparison of gemcitabine
versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer
2005; 3 (4 Suppl): 312.
10. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T et al. Gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer. A randomized phase study of the Swiss Group for Clinical
Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25:
22122217.
11. Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit
from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC
Cancer 2008; 28: 882.
12. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine
alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase trial of the National Cancer nstitute
of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 19601966.
13. Rykowski JJ, Hilgier M. Efficacy of neurolytic celiac plexus block in varying locations of
pancreatic cancer: influence on pain relief. Anesthesiology 2000; 92: 347354.
46
$arcinomul /epatocelular
Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament si urmrire
S. Jelic
1
nternal Medicine Service, nstitute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
+ncidena
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincia neoplazie ca frecven la sexul
masculin i a opt neoplazie ca frecven n rndul femeilor. ncidena n UE este de 8,29/100.000
locuitori. Zonele geografice ca Asia sau Africa Sub-Saharian n care se nregistreaz o rat
crescut a infeciei cu virusuri hepatitice nregistreaz incidene ale carcinomului hepatocelular de
pn la 120/100.000 locuitori. Carcinomul hepatocelular este de 4-8 ori mai frecvent n rndul
brbailor, mai ales n rndul celor cu afectare hepatic (hepatit B, hepatit C, ciroz alcoolic).
nfecia cronic cu virus hepatitic B la un pacient cu ciroz, crete de 1000 de ori riscul de
carcinom hepatocelular. 5-30% din pacienii purttori de infecie cu HCV dezvolt hepatopatie
cronic, aproximativ 30% progreseaz spre ciroz, iar din acetia 1-2% pe an dezvolt carcinom
hepatocelular. Coinfecia cu HBV crete n plus riscul. Consumul de alcool dubleaz riscul de
CHC la pacienii cu infecie HCV. Vrsta media la diagnostic este ntre 50-60 de ani. n Asia i
Africa vrsta la diagnostic este substanial mai mic, boala aprnd n a patra i a cincia decad
de via.
Supra!eg/ere
Pacienii cu risc crescut de apariie a carcinomului hepatocelular trebuie s fie referii pentru
a intra n programe de supraveghere. Pacienii cu risc crescut sunt toi pacienii care sufer de
ciroz hepatic i infecie cu HBV, pacienii cu HBV care nu au ciroz hepatic, dar prezint
concentraii crescute de ADN viral, pacienii cu hepatit cu virus C i ciroz alcoolic, precum i
ali pacieni cu afeciuni mai rare. Supravegherea const n efectuarea ecografiei hepatice la
interval de 6-12 luni, asociat sau nu cu dozarea AFP, cu scopul de a depista precoce CHC,
atunci cnd sanciunea terapeutic este reprezent de intervenia chirurgical cu intenie curativ
[, B]. n ciuda urmririi corecte a acestor pacieni, nu sunt date care s ateste c acest diagnostic
precoce al leziunilor se traduce ntr-o ameliorare a supravieuirii, iar pacienii cu ciroz hepatic au
opiuni terapeutice limitate.
Diagnostic
n 75% din cazuri tumorile sunt multifocale n momentul diagnosticului. Diagnosticul este de
obicei stabilit n urma anamnezei, examenului fizic, metodelor imagistice (ultrasonografie , RMN,
CT care evideniaz masa tumoral cu aspect sugestiv pentru hepatocarcinom) i eventual
valorilor crescute ale AFP (AFP <400ng/ml); aceasta este crescut n numai 50-75% din cazuri.
Dac ecografic este descoperit o formaiune care ridic suspiciunea de CHC, se recomand
efectuarea altor investigaii imagistice pentru a stadializa leziunea, dar sensibilitatea de detecie a
leziunilor mici este nc sczut. Adugarea la TC standard a nc unei faze arteriale crete
numrul de noduli diagnosticai, dar la pacienii cu noduli de ciroz hepatic sensibilitatea de
depistare a HCH este sczut. Sensibilitatea general a RM este similar cu cea a TC trifazic,
dar la pacienii cu noduli de ciroz hepatic, specificitatea i sensibilitatea RM este mai bun.
Confirmarea diagnosticului se face prin examen bioptic sau examen citologic dup aspiraie cu ac
47
subire. Valoarea crescut a AFP > 400ng/ml poate fi utilizat n locul examenului citologic pentru
diagnosticul hepatocarcinomului n cazul pacienilor cu ciroza hepatica si leziune hepatic focala
hipervascular (>2 cm) obiectivat prin cel puin o metoda imagistica. n cazul pacienilor cu
formaiuni tumorale hepatice potenial rezecabile i AFP >400ng/ml se va indica intervenia
chirurgicala i fr confirmare histopatologic preoperatorie. Orice deteriorare a funciei hepatice
la pacienii suferinzi de ciroz hepatic de orice etiologie, trebuie s ridice suspiciunea de CHC.
Dimensiunea leziunilor i prezena sau nu a cirozei hepatice pot influena secvenialitatea
testelor utilizate pentru diagnosticul CHC. Leziunile suspecte mai mici de 1 cm, trebui monitorizate
ecografic la 3-6 luni. Nodulii cu dimensiuni ntre 1-2 cm aprui la pacieni cu ciroz hepatic,
trebuie investigai prin cel puin 2 metode imagistice (CT trifazic, ecografie sau MR cu substan
de contrast). Dac dou metode imagistice arat imagini tipice de CHC, nodulul trebuie
interpretat ca leziune neoplazic; dac nu leziunea trebuie fie biopsiat, fie extirpat, alegerea
fiind la latitudinea medicului. Nodulii mai mari de 2 cm, cu caracteristici clare de CHC, ca i orice
leziune asociat cu valori crescute > 400ng/ml ale AFP, sau creterea n dinamic a AFP nu
necesit biopsiere ci ar trebui considerate ca i CHC confirmat.
Stadializarea necesit efectuarea unei radiografii pulmonare (eventual TC torace) i a unui
examen TC abdominal (eventual RMN). Necesitatea altor investigaii imagistice, n scopul
localizrii altor tumori trebuie efectuate n funcie de contextul clinic. Tumora trebuie stadializat
conform criteriilor sistemului AJCC / TNM, dei aceasta pare a avea o valoare prognostic mai
sczut dect clasificarea CLP (Cancer of the Liver talian Program) i clasificarea BCLC.
Varianta fibrolamelar nu este asociata cu ciroza i are un prognostic mai bun.
La pacienii care sunt candidai pentru transplant hepatic, este util determinarea scorului
MELD.
Pacienii cu ciroza hepatic Child-Pugh C sunt candidai doar pentru tratament simptomatic.
Pacienii cu ciroz hepatic stadiul Child-Pugh A i stadiu B cu caracteristici favorabile, trebuie
evaluai pentru a beneficia de modalitile specifice de tratament ale CHC. Pentru varianta de
CHC fibrolameral se recomand tratamentul local deoarece nu este documentat nici un regim
chimioterapic sau nici un agent biologic care s se dovedeasc activ.
"lanul de tratament
Planul de tratament trebuie conceput n funcie de extensia bolii, pattern-ul de cretere
tumoral, rezerva funcional hepatic i statusul de performan al pacientului.
#umorile localiate, reeca&ile ( T1, T2,T3 chiar i unele din tumorile T4; N0; M0)
Tratamentul standard este reprezentat de rezecia chirurgical (hepatectomie parial) n
cazul pacienilor fr ciroza hepatica [, A]. Ulterior nu este indicat efectuarea chimioterapiei
adjuvante. Cu toate acestea, rezecia este posibil doar la 5% dintre pacienii diagnosticai cu
CHC i n absena unor criterii dimensionale clare se recomand ca dimensiunea tumorii pn la
care se poate practica rezecia s fie de 5 cm.
n cazul pacienilor care sufer de ciroz hepatic, rezecia chirurgical sau transplantul pot
fi indicate n funcie de rezerva funcional hepatic i de existena unui donator de la care se
poate preleva un volum hepatic adecvat. Numai 5% dintre pacienii cu CHC sunt candidai pentru
transplant hepatic. La aceti pacieni supravieuirea la 5 ani este de 75%. Transplantul hepatic
trebuie s se efectueze n conformitate cu Criteriile Standard de la Milano, iar actualmente nu
exist recomandri definitive n ceea ce privete extinderea criteriilor originale, dar acest subiect
este n continu dezbatere.
#umorile localiate,dar nereeca&ile (unele din tumorile T2, T3 i T4; N0; M0)
48
La aceti pacieni trebuie luat n considerare hepatectomia total urmat de transplant
hepatic [, A] Ablaia local poate fi folosit ca unic modalitate de tratament sau ca punte pn la
realizarea transplantului hepatic.
Opiunile n ceea ce privete ablaia local includ:
chemoembolizare transarterial (TACE) pentru pacienii cu rezerv funcional
adecvat i CHC multifocal ce nu prezint invazie intravascular, sau rspndire
extrahepatic. Principiul metodei TACE presupune injectarea intraarterial a unor
ageni citotoxici ca Doxorubicina i/sau Cisplatin i/sau Mitomicin n artera hepatic,
urmat de introducerea local de Lipiodol, spum hemostatic i microsfere
degradabile [, A].
alcoolizarea percutan (PE) pentru pacienii cu mai puin de 3-4 noduli tumorali cu
dimensiuni de maxim 5cm [, B].
ablaia prin radiofrecven percutan, de asemenea pentru tumori < 5cm i/sau mai
puin de 4 noduli. Eficiena acesteia este superioar alcoolizrii percutane.
Alte opiuni sunt reprezentate de:
Studii de faz au dovedit c sorafenibul induce rspuns la 8% i determin boal stabil
la 41% dintre pacieni. Urmtorul studiu de faza , care a inclus pacieni cu ciroz hepatic
Child-Pugh A a artat o creterea a supravieuirii cu 2,8 pentru tratamentul cu sorafenib
comparativ cu placebo [, A] ceea ce face ca sorafenibul s reprezinte prima opiune n
ceea ce privete tratamentul sistemic
includerea intr-un trial clinic
BSC
Chimioterapia sistemic nu trebuie inclus n standardul de tratament dar poate fi luat n
discuie, n colaborare cu pacientul, dac local nu sunt disponibile alte opiuni terapeutice.
Regimurile chimioterapice coninnd antracicline au o rat de rspuns de 10% i nu aduc
beneficii n ceea ce privete supravieuirea. Se pot administra dac valoare bilirubinei este
normal i exist rezerv funcional adecvat. Combinaiile cu Cisplatin, mbuntesc
rata de rspuns dar nu aduc beneficii n ceea ce privete supravieuirea n comparaie cu
tratamentul suportiv [, C]. Regimul PAF (Cisplatin, nterferon alfa, Doxorubicin i 5
fluorouracil) este grefat de toxicitate substanial. Combinaia cisplatin/doxorubicin va
disprea fiind nlocuit de administrarea de sorafenib.
nhibitori de tirozinkinaz ca Sunitinib sau Erlotinib (ultimul n momoterapie sau n asociere
cu bevacizumab) s-au dovedit activi, dar pentru moment utilitatea lor este rezervat studiilor
clinice prospective. Nu este recomandat a se utiliza ali ageni mpotriva CHC n afara
studiilor clinice.

#umorile a!ansate (orice #: 4;: M')
Pentru tumorile avansate nu exist un standard terapeutic, iar posibilitile terapeutice
trebuie individualizate la fiecare pacient n parte. Sorafenibul, includerea n studii clinice,
chimioterapia sistemic, sau BSC sunt opiuni terapeutice de luat n considerare. Singura opiune
terapeutic pentru pacienii cu ciroz hepatic Child B/C este tratamentul suportiv.
La unii pacieni poate fi dificil evaluarea rspunsului dup tratamentul sistemic din cauza
faptului c frecvent CHC este o boal multifocal din momentul diagnosticrii. Rspunsuri clare, n
conformitate cu criteriile RECST sunt rare. Studiile publicate privind rspunsul la diferite regimuri
chimioterapice trebuie interpretate cu atenie. Endpoint-uri ca DFS i OS pot fi obinute numai prin
studii randomizate. Evaluarea rspunsului dup terapiile locale este nc n stadiul de discuii.
Controlul tumorii trebuie evaluat att imagistic ct i prin estimarea beneficiului clinic.
49
"re!enie
Studii recente au artat c tratamentul antiviral mpotriva HCV poate reduce semnificativ
riscul de apariie a CHC. Este anticipat c prin implementarea pe scar larg a vaccinrii mpotriva
hepatitei B, incidena CHC va scdea.
)rmrire
Pacienii la care s-a practicat rezecia cu scop curativ trebuie monitorizai la fiecare 3-6 luni
prin determinarea AFP i metode imagistice timp de 2 ani, deoarece o minoritate din pacieni mai
poate beneficia de tratament curativ n momentul recidivei. ndicaia administrrii tratamentului
antiviral/tratament cu FN pentru pacienii cu hepatita cronica C sau B, se realizeaz n funcie de
gradul afectrii hepatice(hepatit/ciroz), precum i de statusul replicativ viral. Pentru restul
pacienilor, se urmrete prevenirea i/sau tratamentul decompensrii hepatice.
Pacienii la care s-a practicat transplant renal, trebuie monitorizai n centre specializate.
Tratamentul post-transplant include administrarea de corticosteroizi, ciclosporin i tacrolimus.
Pacienii trebuie urmrii lunar n primele 6 luni, apoi o dat la 3 luni pn la 1 an, apoi la 6 luni n
urmtorul an, iar ulterior anual. nvestigaiile imagistice trebuie repetate atunci cnd este necesar.
Monitorizrile au scopul de a ajusta dozele de medicamente, de a diagnostica precoce
eventualele infecii produse de imunosupresiei, de a diagnostica precoce rejecia de organ sau
disfuncionalitatea transplantului, precum i a unei eventuale a doua neoplazii legate de
administrarea medicaiei imunosupresoare. Dac a fost iniiat, terapia antivirala ar trebui
continuat.
#a&elul '. Stadialiarea #4M
T1 Tumora solitar fr invazie vascular
T2 Tumora solitar cu invazie vascular
sau multiple tumori <5cm
T3 Multiple tumori mai mari de 5cm sau
tumor care invadeaz un ram principal
al VP sau Vene hepatice
T4 Tumor cu invazie direct n structurile
adiacente, altele dect vezica biliar
sau cu perforaia peritoneului visceral
N0 Fr invazie ganglionar
N1 nvazia limfoganglionilor regionali
M0 Fr metastaze la distan
M1 Metastaze extrahepatice
Grupare pe stadii
Std T1 N0 M0
Std T2 N0 M0
Std A T3 N0 M0
Std B T4 N0 M0
Std C Tx N1 M0
Std VB Tx Nx M1
Sistemele de clasificare ca CLP i BCLC care includ stadializarea cirozei hepatice pot avea
valoare predictiv i prognostic la pacienii cu CHC. Sistemul BCLC (Barcelona clinic liver
cancer) care include i stadializarea Okuda poate fi mai util dect clasificarea TNM n ceea ce
privete mamagementul pacienilor, deoarece ine cont de stadiul tumorii, de funcia hepatic i de
starea general a bolnavului.
50
#a&elul - $lasificarea $<+"
"arametrul $/ild % "ug/ Scor
A 0
B 1
C 2
Morfologia tumorala
Nodul solitar i extensie tumoral <50% din
parenchim
0
Multinodular i extensie tumoral <50% din
parenchim
1
Masiv si extensie tumorala >50% din parenchim 2
(1"
<400ng/ml 0
>400ng/ml 1
Macroin!aie !asculara
absent 0
prezent 1
Scorul CLP este ntre 0 i 6 (Clip 0-0puncte, Clip 1-1 punct......)
#a&elul 6 $lasificarea $/ild%"ug/ a se!eritii &olii /epatice
Parametru Puncte acordate
1 2 3
Ascita absent usoar moderat
Bilirubina, mg/ dl >2 2-3 >3
Albumin, g/ dl >3,5 2,8 - 3,5 <2,8
Timpul de
protrombina (sec)
1-3 4-6 >6
NR <1,8 1,8-2,3 >2,3
Encefalopatie absent Gradul 1-2 Gradul 3-4
Un scor de 5-6 este considerat grad A (boala compensat); un scor de 7-9 puncte indic un grad
B (funcie hepatic semnificativ alterata); un scor de 10-15 puncte indic un grad C (boal
decompensat)
#a&elul 0. Sistemul de Stadializare BCLC (Barcelona clinic liver cancer) pentru carcinomul
hepatocelular.
Stadiul BCLC PST Statusul tumoral Statusul funcional hepatic
Stadializarea
Tumorii
Stadializare
a Okuda
Stadiu A CHC
incipient
0
A1 0 Tumoare unic<5
cm
Nu exist hipertensiune portal, valori
normale ale bilirubinei
A2 0 Tumor unic<5
cm
Hipertensiune portal, valorile normale
ale bilirubinei
51
A3 0 Tumor unic<5
cm
Hipertensiune portal i valori
anormale ale bilirubinei
A4 0 3 tumori <3 cm - Child-Pugh A-B
Stadiu B
CHC ntermediar
0 Boal
multinodular de
dimensiuni mari
- Child-Pugh A-B
Stadiul C
CHC Avansat
1-2* nvazie vascular
sau rspndire
extrahepatic
- Child-Pugh A-B
Stadiu D
CHC terminal
3-4| Oricare | Child-Pugh C|
Stadiul A i B: Trebuie ndeplinite toate criteriile
Stadiul C: Cel puin unul dintre criterii, *PST 1-2, sau invazie vascular sau rspndire
extrahepatic
Stadiul D: Cel puin unul dintre criterii, PST 3-4 sau stadiul Okuda /child-Pugh C
Tabelul 5. Stadializarea sistemic Okuda a carcinomului hepatocelular
Puncte acordate
0 1
Dimensiunea tumorii <50% din parenchimul hepatic >50% din parenchimul hepatic
Ascit Nu Da
Albumin (g/dl) <3 <3
Bilirubin <3 <3
Stadiu Okuda 0 puncte, Stadiu 1-2 puncte, Stadiu 3-4 puncte
4ot
5i&liografie
1. Tanaka H, Tsukuma H, Kasahara A et al. Effect of interferon therapy on the
incidence of hepatocellular carcinoma and mortality of patients with chronic
hepatitis C: a retrospective cohort study of 738 patients. nt J Cancer 2000; 87:
741749.
2. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of
interferonalpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active
hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 10511055.
3. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of
small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;
334: 693699.
4. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus transplantation for early
hepatocellular carcinoma: clues for the best strategy. Hepatology 2000; 31:
10191021.
5. Leung TWT, Patt YZ, Lau W-Y et al. Complete pathological remission is possible
with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular
carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 16761681.
6. Bergsland EK, Venook AP. Hepatocellular carcinoma. Curr Opin Oncol 2000; 12:
357361.
7. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the
United States. N Engl J Med 1999; 340: 745750.
8. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F et al. Hepatocellular carcinoma:
52
a worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36:
962972.
9. Sitzmann JV, Abrams R. mproved survival for hepatocellular cancer with
combination surgery and multimodality treatment. Ann Surg 1993; 217:149154.
10. Mathurin P, Rixe O, Carbonell N et al. Review article: overview of medical
treatments in unresectable hepatocellular carcinoma an impossible metaanalysis?
Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 11126.
11. Tanaka K, Nakamura S, Numata K et al. The long term efficacy of combined
transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the
treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer
1998; 82: 885.
12. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al. An analysis of 412 cases of hepatocellular
carcinoma at a Western center. Ann Surg 1999; 229: 790799.
13. Hemming AW, Cattral MS, Reed A et al. Liver transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 2001; 233: 652659.
14. Pichlmayr R, Weimann A, Oldhafer KJ et al. Appraisal of transplantation for
malignant tumors of the liver with special reference to early stage hepatocellular
carcinoma. Eur J Surg Oncol 1998; 24: 6067.
15. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol
1998; 14: 171174.
16. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. for the SHARP nvestigators Study Group.
Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. New Engl J Med 2008; 359(4):
378390.
17. Yeo W, Mok TS, Zee B et al. A randomized phase study of doxorubicin vs
cisplatin/interferonalpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PAF) combination
chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer nst
2005; 97(20): 15321538.
18. Lo CM, Ngan H, Tso WK et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol
chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;
35: 11641171.
19. Vogl T, Zangos S, Balzer J et al. Transarterial chemoembolization (TACE) in
hepatocellular carcinoma: technique, indication and results. Rofo 2007; 179(11):
11131126.
20. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S et al. Percutaneous ethanol injection in the
treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients.
Cancer 1992; 69: 925929.
21. Curley SA, zzo F, Ellis LM et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular
cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000; 232:
381391.
53
$ancerul de colon
Recomandri ESMO pentru diagnostic, tratament ad,u!ant i monitoriare
E. =. D. 9an $utsem
'
> =. Oli!eira
-
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Digestive Oncology Unit, University Hospital &ast0uis1erg, 2euven, +elgium;
2
!ervice o #edical Oncology, "ortuguese Institute o Oncology, 2is1on, "ortugal
+ncidena
n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce
reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400
decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer.
Diagnostic
Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesit confirmare histopatologic obinut cu
ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei. Trebuie specificai factorii de risc, inclusiv predispoziia
familial sau ereditar, localizarea i evaluarea histologic a tumorii.
Stadiul &olii si e!aluarea riscului
Stadializarea furnizeaz informaii importante, cu valoare prognostic, relevante pentru
alegerea terapiei adecvate i identificarea pacienilor cu metastaze rezecabile.
Stadializarea preoperatorie necesit examen clinic complet, hemogram, teste funcionale
hepatice i renale, dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonar sau
preferabil TC torace, TC abdominal i colonoscopia ntregului intestin gros (este necesar
repetarea postoperatorie a colonoscopiei n cazul n care prile proximale ale colonului nu au fost
accesibile vizualizrii preoperatorie).
Stadializarea patologic trebuie efectuat n conformitate cu cerinele sistemului TNM
2002, cu adugarea opionala a stadializrii Dukes modificat.
Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentai de antecedentele familiale,
polipoza adenomatoas familiala (FAP), FAP atenuat (AFAP), cancerul colorectal ereditar non-
polipozic (HNPCC), antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita ulcerativ
cronic i boala Crohn.
"ronostic
Ratele de supravieuirea au fost publicate folosind date din Registrul Naional de Cancer
SEER US; au fost urmrii 199.363 pacieni diagnosticai n perioada 1 ianuarie 1991-31
decembrie 2000, stadializai conform AJCC ediia 6. Supravieuirea la 5 ani (lund n considerare
numai mortalitatea prin cancer colorectal) a fost de 65,2%, iar datele pentru fiecare stadiu n parte
sunt urmtoarele: stadiu 93,2%, stadiu a 84,7%, stadiu b 72,2%, stadiu a 83,6%, stadiu b
64,1%, stadiu c 44,3%, stadiu V 8,1%. O alt analiz, bazat pe datele din US Cancer Center,
incluznd 50.042 pacieni diagnosticai ntre 1987 i 1993 arat o supravieuire de 59,8% pentru
stadiul a, 42% pentru stadiul b i 27,3% pentru stadiul c.
54
#ratament
ntervenia chirurgical reprezint principala modalitate de tratament la pacienii cu cancer
de colon. Scopul principal al acesteia este rezecia larg a tumorii primare i a tuturor
limfoganglionilor locoregionali. Este obligatorie realizarea unei intervenii chirurgicale optime, de
ctre un chirurg experimentat, specializat n operaii la nivelul colonic. Trebuie s se realizeze
disecia unui numr adecvat de limfoganglioni (cel puin 12), iar marginile de rezecie trebuie s fie
libere. Rezeciile laparoscopice ofer aceleai rezultate comparativ cu laparotomia i sunt grefate
de mai puine morbiditi postoperatorii, dar trebuie efectuate de chirurgi experimentai n acest tip
de intervenii.
Chimioterapia adjuvant este recomandat pentru stadiile T1-4, N1-2, M0 (adic stadiul ,
C1-3 Dukes modificat). Tratamentul chimioterapic adjuvant la pacienii cu stadiul , prelungete
semnificativ intervalul liber de boal (DFS) i supravieuirea (OS) [, A]; beneficiul absolut n ceea
ce privete supravieuirea este de 15%. Chimioterapia adjuvanta trebuie luat n considerare n
cazuri selectate la pacieni cu N0, i anume la cei cu risc crescut de recidiv. Studiul Quasar
efectuat n Marea Britanie, a randomizat postoperatoriu pacieni neselecionai (mai ales stadiul )
care fie au primit chimioterapie pe baz de 5 fluorouracil (5-FU) -cel mai frecvent n asociere cu
leucovorin - sau nu au primit nici un tratament; s-a obinut un beneficiu mic, dar semnificativ
statistic n ceea ce privete supravieuirea la cei care au urmat tratament adjuvant.
Analiza pe subgrupe, n studii randomizate, pentru pacieni stadiul , care au primit 5-
FU/leucovorin sau 5-FU/leucovorin/oxaliplatin (FOLFOX) a artat de asemenea un beneficiu n
ceea ce privete DFS la pacienii cu risc crescut. Printre cei mai cunoscui factori de risc pentru
pacienii cu cancer de colon stadiul se numr: T4, adenocarcinomul slab difereniat/carcinom
nedifereniat, invazia vascular, invazia vascular limfatic, invazia perineural, obstrucia sau
perforaia tumoral la prezentare, mai puin de 12 ganglioni regionali examinai i valoarea
crescut a antigenului carcino-embrionar la prezentare [, B].
Date recente arat posibilul efect detrimental al chimioterapiei cu 5-FU la pacienii cu
neoplasm de colon stadiu cu instabilitate a microsateliilor (MS). De aceea este important s se
determine statusul MS la pacienii cu stadiu . Pacienii cu stadiul , fr factori de risc
supraadugai nu trebuie s primeasc tratament adjuvant chimioterapic.
Chimioterapia adjuvant standard constnd n administrarea de fluoropirimidine, a
demonstrat beneficiu semnificativ statistic n ceea ce privete supravieuirea [, A].
Opiuni de tratament adjuvant sunt regimurile infuzionale cu 5FU/LV, cu sau fr oxaliplatin
i capecitabina cu sau fr oxaliplatin. Capecitabina s-a dovedit cel puin la fel de eficient i mai
puin toxic dect 5FU/LV administrat n bolus [, A].
Combinaia 5-FU/LV cu oxaliplatin amelioreaz semnificativ DFS-ul la pacienii cu stadiul
si i risc crescut, i de asemenea, mbuntete supravieuirea global n stadiul comparativ
cu 5FU/LV [].
Combinaia dintre fluoropiridine i oxaliplatin a devenit standardul terapeutic pentru pacienii
cu neoplasm de colon stadiul , api s tolereze aceast schem terapeutic [A]. Durata
recomandat a tratamentului adjuvant este de 6 luni, iar tratamentul trebuie nceput de ndat ce
pacientul s-a refcut dup intervenia chirurgical (optim, n primele 6 sptmni de la intervenia
chirurgical).
Tratamentul adjuvant dup rezecia complet a neoplasmului de colon stadiu metastatic
este o situaie aparte, tratat n recomandrile ESMO pentru neoplasmul de colon avansat.
S-a artat c exist o bun corelaie ntre DFS la 3 ani i supravieuirea global la 5 ani.
De aceea DFS la 3 ani este un endpoint adecvat n studiile privind tratamentul adjuvant al
cancerului de colon [].
Monitoriare
Nu exist dovezi clare care s arate c o urmrire periodic dup tratamentul cu succes a
cancerului colonic amelioreaz evoluia acestor pacieni. Cu toate acestea poate fi benefic
depistarea recidivele cancerului colonic la momentul n care diagnosticul are implicaii terapeutice:
de exemplu intervenia chirurgical pentru boala metastatic sau pentru recurena local.
55
n absena unui standard bazat pe evidene clinice, recomandrile provizorii pentru
identificarea pacienilor care necesit intervenie chirurgical de salvare, sau pentru a diagnostica
precoce al doilea neoplasm colonic sunt urmtoarele:
Anamnez, examen clinic complet i determinarea CEA (dac acesta a fost iniial
crescut) la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, i la fiecare 6-12 luni dup 4-5 ani de la
intervenia chirurgical. Se recomand colonoscopie dup 1 an de la intervenia
chirurgical i apoi la 3 ani, pentru a diagnostica adenoamele i adenocarcinoamele
metacrone.
Poate fi luat n considerare efectuare CT torace i abdomen la fiecare 6 luni primii 3
ani de la intervenia chirurgical la pacienii care au risc crescut de recidiv.
Alte investigaii de laborator sau imagistice nu au dovedit nici un beneficiu, i indicaia
lor ar trebui limitat la pacienii care prezint simptome sugestive.
Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002
TNM Stadiul Extensie Supravieuire la 5
ani
Tis N0 M0 0 Carcinom in situ Apropiata de normal
T1 N0 M0 Mucoasa sau submucoas >90%
T2 N0 M0 Muscularis propria >85%
T3 N0 M0 a Subseroas/esut pericolic >80%
T4 N0 M0 b Perforaia peritoneului visceral sau invazia n
alte organe
72%
T1-2 N1 M0 a >3 ggl invadai 60-83%
T3-4 N1 M0 b >3 ggl invadai 42-64%
T1-4 N2 M0 c <4 ggl invadai 27-44%
Orice T orice N M1 V Metastaze la distan <10%
4ot
5i&liografie
1. Ferlay J, Autier P, Moniol M et al. Estimates of the cancer incidence and
mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.
2. O'Connell J, Maggard M, Ko C. Colon cancer survival rates with the new
American Joint Committee on Cancer Sixth Edition Staging. J Natl Cancer nst
2004; 96: 14201425.
3. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive
(stage ) colon cancer: an analysis of 50042 patients. Ann Surg 2003; 236:
416421.
4. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Fluorouracil plus levamisole as
effective adjuvant therapy after resection of stage colon carcinoma: a final
report. Ann ntern Med 1995; 122: 321326.
5. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin
as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 23432351.
6. Benson A, Schrag D, Somerfield M et al. American Society of Clinical Oncology
recommendations on adjuvant chemotherapy for stage colon cancer. J Clin
Oncol 2004; 22: 112.
7. Twelves C, Wong A, Nowacki M et al. Capecitabine as adjuvant treatment for
56
stage colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 26962704.
8. Van Cutsem E, Tejpar S, Verslype C, Laurent S. Challenges in the adjuvant
treatment for patients with stages and colon cancer. ASCO Educational Book
2006: 179186.
9. Quasar Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in
patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370:
20202029.
10. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G et al. End points for colon cancer adjuvant trials:
observations and recommendations based on individual patient data from
20 898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the ACCENT Group. J
Clin Oncol 2007; 25: 45694574.
11. Pfister D, Benson A, Somerfield M. Surveillance strategies after curative
treatment of colorectal cancer. New Engl J Med 2004; 350: 23752382.
12. Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance: 2005
update of an American Society of Clinical Oncology Practise Guideline. J Clin
Oncol. 23. 2005; 85128519
57
$ancerul rectal
Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament i monitoriare
5. 2limelius
'
> =. Oli!eira
-
1.
Department of Oncology, Radiology and Clinical mmunology, University Hospital, Uppsala and Department of
Oncology and Pathology, Karolinska institute, Stockholm,Sweden;
2.
+ncidena
ncidena cancerului rectal n UE reprezint aproximativ 35% din cea a cancerul colorectal,
i anume 15-25/100.000 locuitori/an. Mortalitatea este de 4-10/100000locuitori/an, o rat mai mic
a mortalitii nregistrndu-se la femei.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic rectal, inclusiv proctoscopia rigid cu biopsie
pentru examenul histopatologic. Tumorile cu extensie distal la mai puin de 15cm de orificiul anal
sunt clasificate ca tumori rectale.
Stadialiarea si e!aluarea riscului
Pentru stadializarea i evaluarea riscului sunt necesare efectuarea unei anamneze
complete, examen fizic, hemograma, testele funcionale hepatice i renale, determinarea antigenul
carcinoembrionar (CEA), efectuarea unei radiografii pulmonare sau a unei TC torace i
efectuarea unei tomografii computerizate sau RMN sau ecografie hepatice.
Eco-endoscopia pentru tumorile cT1-T2 sau examenul RMN pentru toate celelalte tumori
sunt recomandate pentru a selecta pacienii pentru tratamentul preoperatoriu optim. Colonoscopia
complet este necesar pre sau postoperatoriu.
Examenul histopatologic trebuie sa vizeze specimenul chirurgical cu marginile proximal,
distal i circumferenial, precum i ganglionii regionali (trebuie examinai minim 12 ganglioni), s
determine gradul de difereniere i prezena sau absena invaziei venoase extramurale. Se
recomand utilizarea sistemul de clasificare TNM publicat n 2002 (Tabelul 1).
#ratament
5oala localiat
Strate(ia (lobal. Unul din scopurile principale este acela de a trata pacientul astfel nct
riscul de boal rezidual pelvin, cauza frecvent a recurentei locale invalidante, sa fie ct mai
mic (de preferat mai mic de 5% n cazul populaiei la care se intenioneaz tratament curativ), cu o
morbiditate imediat si tardiv ct mai mic. Aceasta ar trebui sa fie posibil n cazul tuturor
tumorilor, dar 10% dintre pacieni se prezint cu tumori fixate care fac ca organul s nu poat fi
rezecat. Alt scop important este prezervarea funciei sfincteriene la ct mai muli pacieni.
)ecesitatea asi(urrii calit%ii i controlului tratamentului. Tratamentul n cazul
cancerului renal este solicitant i necesit experiena vast a tuturor membrilor comisiei
multidisciplinare. Pentru controlul calitii este necesar un raport patologic bun precum i
monitorizarea pe termen lung a pacientului, n special n ceea ce privete aspecte funcionale ale
vieii pacientului.
58
'ratamentul adaptat n $unc%ie de risc
Pentru tumorile incipiente (T1-T2 , unele T3, N0( T3a pe RMN pelvis ) situate deasupra
muchilor levatori, unicul tratament poate fi intervenia chirurgical sau o procedur local de
exemplu microdisecia endoscopica transanala (TEM) n cazuri selectate (T1, N0)[, A] sau
disecia radicala utiliznd tehnica exciziei totale a mezorectului (TME) [, A].
Pentru tumorile mai avansate local: majoritatea T3 (T3b pe examenul RMN pelvis), unele
T4 (de ex. invazie vaginala sau peritoneala) sau ganglioni invadai (N+), se recomand
radioterapia preoperatorie, urmat de excizie total a mezorectului deoarece aceasta strategie
terapeutic duce la scderea ratelor de recuren local [, A]. Administrarea timp de o
sptmn a 25Gy, cu 5Gy/fracie, urmat imediat de intervenie chirurgical, reprezint o
modalitate de tratament simpla, convenabil i cu toxicitate sczuta [, A]. Alternative mai
complexe, dar nu i mai eficiente, sunt reprezentate de administrarea a 46-50Gy cu 1,8-2Gy pe
fracie cu sau fr administrarea concomitent de 5 fluorouracil (bolus, perfuzie continua sau oral)
[, A]. Oricnd este posibil, tratamentul preoperatoriu este de preferat, fiind mai eficient i mai
puin toxic dect tratamentul postoperator.
n cazul tumorilor local avansate, frecvent cazuri non-rezecabile (T3 cu margine
circumferenial pozitiv sau T4 cu invazie n organele din jur, nerezecabile) este recomandata
radiochimioterapia preoperatorie (RT in DT de 50Gy cu 1,8Gy pe fracie concomitent cu CHT pe
baza de 5-Fluorouracil) [, A] urmat la 6-8 sptmni de intervenia chirurgicala radicala. La
pacienii foarte vrstnici (peste 80-85 ani) sau la pacienii care au statusul de performan
modificat se recomand efectuarea radiochimioterapiei 5*5 Gy urmat de o pauz naintea
interveniei chirurgicale[V, A].
#ratamentul postoperatoriu
Chimioradioterapia postoperatorie, de ex. RT n DT de 50Gy, cu 1,8-2Gy/ fracie
concomitent cu chimioterapia pe baz de 5-Fluorouracil nu mai este recomandata, dar poate fi
utilizata n cazul pacienilor cu margini circumferentiale pozitive, perforaie n aria tumorii sau n
alte cazuri cu risc crescut de recuren local, dac radioterapia preoperatorie nu a fost
efectuat.
Similar neoplasmului de colon in stadiu sau cu factori de risc prezeni, chimioterapia
adjuvanta este recomandata, dei suportul tiinific eficacitatea CHT adjuvante este mai puin
convingtor [, A]. Se pare c eficiena tratamentuli adjuvant este mai mic dac tumora nu a
rspuns la (chimio)radioterapie [V, A].
Recurentele locale
Pacienii care se prezint cu boal recurent trebuie s primeasc radioterapie
preoperatorie asociat cu chimioterapie dac radioterapia nu a fost indicat pentru tumora
primar)[, A].
n cazul pacienilor preradiotratati se va ncerca suplimentarea dozei de radioterapie,
utiliznd fie RT externa, fie brahiterapia, fie RT intraoperatorie n funcie de dozele tolerate de
esuturile normale. ntervenia chirurgical se va tenta la 6-8 sptmni dup radioterapie.
n cazul pacienilor preradiotratati la care chirurgia de salvare nu este posibila, CHT
sistemica trebuie considerata o opiune [, A].
5oala diseminata
Modalitatea optim de tratament pentru pacienii cu boala diseminat de la nceput
(metastaze sincrone) - iniial tratament loco-regional i apoi tratament sistemic sau invers - nu
este nc deplin stabilit [V, D]. Vrsta, co-morbiditile, preferina pacientului, extensia tumorii
primare i a bolii metastatice sunt factori care trebuie avui n vedere la alegerea modalitii iniiale
terapeutice.
Pentru cazuri selectate tratamentul presupune rezecia metastazelor hepatice sau
pulmonare [, A]. Alte proceduri chirurgicale, stentare sau radioterapie trebuie considerate ca
proceduri paliative [, A].
59
Chimioterapia linia trebuie iniiat precoce i consta in 5FU/ leucovorin sau variate
regimuri cu oxaliplatin si irinotecan, cu sau fr bevacizumab [, A] sau cetuximab la pacienii fr
mutaii K-ras [, A], dar are rol paliativ.
Linia a a, respectiv a a de CHT trebuie indicate pacienilor care-i menin un status de
performan bun [, A].
)rmrire
Urmrirea vizeaz identificarea pacienilor care necesita chirurgie de salvare, ngrijiri
paliative sau prevenirea celui de al -lea cancer colorectal. Nu exista dovezi puternice pentru a
demonstra ca monitorizarea riguroas dup tratamentul primar curativ amelioreaz prognosticul
pacienilor cu cancer rectal.
Recomandrile provizorii sunt reprezentate de :
- Anamneza i rectosigmoidoscopia (dac este posibil) la fiecare 6 luni n primii 2 ani
[V,D]; colonoscopia completa daca nu a fost efectuata la momentul diagnosticului iniial
ar trebui de asemeni efectuata n primul an.
- Anamneza i colonoscopia cu rezecia polipilor colonici la fiecare 5 ani [, B].
- Examenul clinic, de laborator i examinrile radiologice sunt cu eficacitate nedovedita,
motiv pentru care ar trebui restrnse doar la pacienii cu simptome sugestive.
#a&elul '. $lasificarea #4M
TNM Stadiu Extensia
Tis N0 M0 0 Carcinom in situ
T1 N0 M0 Submucoas
T2 N0 M0 Muscularis propria
T3 N0 M0 A Subseroas/ tesut perirectal
T3a Mai puin de 1 mm
T3b 1-5 mm
T3c 5-15 mm
T3d 15+ mm
T4 N0 M0 B Perforaie n esutul perirectal sau invazia altor organe
T1-2 N1 M0 A 1-3 limfoganglioni invadai
T3-4 N1 M0 B 1-3 limfoganglioni invadai
T1-4 N2 M0 C 4 sau mai muli limfoganglioni invadai
T1-4N1-2 M1 V Metastaze la distan
5i&liografie
1. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet
1993; 341: 457460.
2. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal D et al. Preoperative radiotherapy in
combination with total mesorectal excision improves local control in resectable
rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. For the Dutch Colo
Rectal Cancer Group and other cooperative investigators. New Engl J Med 2001;
345: 638646.
3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer:
a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;
358: 12911304.
4. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic
colorectal cancer. Cochrane Database Systematic Review 2002; 1:
CD002200.
5. Smith N, Brown G. Preoperative staging in rectal cancer. Acta Oncol 2008; 47:
60
2031.
6. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. German Rectal Cancer Study Group
Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl
J Med 2004; 351: 17311740.
7. Folkesson J, Birgisson H, Pa hlman L et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long
lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin
Oncol 2005; 23: 56445650.
8. Bipat S, Glas AS, Slors FJ et al. Rectal cancer: local staging and assessment of
lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaginga metaanalysis.
Radiology 2004; 232: 773783.
9. Sebag-Montefiore-D for the NCR colorectal cancer study group and CR0,
Steele R, Quirke P et al. Routine short course pre-op radiotherapy or selective
post-op chemotherapy for resectable rectal cancer? Preliminary results of the
MRC CR07 randomised trial. ASCO Ann Meeting Proc Part 1 2006; vol. 24: No
18S, abstr 3511.
10. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Long-term results of
a randomised trial comparing preoperative short-course radiotherapy vs
preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J
Surg 2006; 93: 12151223.
11. Collette L, Bosset JF, den Dulk M et al. Patients with curative resection of cT3-4
rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does
anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? J Clin Oncol
2007; 25: 43794386.
12. Radu C, Berglund A
Pa hlman L, Glimelius B. Short course preoperative
radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer a retrospective study.
Radiother Oncol 2008; 87: 343349.
61
$ancerul colorectal a!ansat?
Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament i monitoriare
E. =. D. 9an $utsem
'
> =. Oli!eira
-
1
Digestive Oncology Unit, University Hospital &ast0uis1erg, 2euven, +elgium;
2
!ervice o #edical Oncology, "ortuguese Institute o Oncology, 2is1on, "ortugal
)nnals o Oncology 23 $!upplement 4%5 iv/16iv/7, 2338
+ncidena
n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce
reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400
decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacieni se prezint
de la debut cu metastaze i aproximativ 50% din pacienii cu neoplasm de colon vor dezvolta
ulterior metastaze.
Diagnostic
Suspiciunea clinic de boal metastatic trebuie ntotdeauna confirmat prin examene
radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatic i
radiografie toracic.
n general, prima apariie a unei metastaze trebuie confirmat citologic sau histopatologic.
Acest examen poate fi omis doar n cazul n care originea leziunilor este clar (imaginea este
compatibil cu metastaze hepatice sau pulmonare, a aprut dup 2-3 ani de la diagnosticarea
tumorii primare, la pacieni cu risc crescut). Evaluarea strii generale, a funciei diferitelor organe
i a patologiei asociate sunt factori determinani ai strategiei terapeutice la pacienii cu neoplasm
de colon, stadiul metastatic.
Stadialiare si strategia terapeutica
Pentru identificarea pacienilor care pot beneficia de intervenia chirurgical cu viza
potenial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogram, teste funcionale
hepatice i renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografic a
toracelui i abdomenului. Starea general a pacientului (inclusiv statusul de performan) este un
important factor pronostic i predictiv. Se recomand efectuarea suplimentar a altor evaluri
necesare a fi fcute naintea unor intervenii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu
intenie curativ. Examinarea FDG-PET poate furniza informaii suplimentare valoroase n cazul
leziunilor cu aspect incert i poate identifica noi leziuni n cazul n care se planific rezecia
metastazelor.
Alegerea opiunii terapeutice optime trebui dezbtut n cadrul unei comisii
multidisciplinare, mai ales dac sunt diagnosticate metastaze potenial rezecabile.
#ratament
ntervenia chirurgical trebuie luat n considerare la pacienii cu metastaze unice hepatice
sau pulmonare.
Dup rezecia complet a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieuirea la 5 ani
este n jur de 25-35% [,A]. Rezecia parial paliativ a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este
n curs de evaluare utilitatea ablaia cu radiofrecven n asociere cu tratamentul sistemic, ca o
terapie alternativ sau complementar rezeciei chirurgicale a metastazelor hepatice, n cazul n
care aceasta nu este posibil sau complet.
62
n cazul pacienilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5-
Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungete supravieuirea fr
progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrat 3 luni
(ase cicluri) nainte i 3 luni dup rezecia chirurgical a metastazelor.
Metastazele hepatice iniial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate dup
chimioterapie, iar n aceast situaie trebuie luat n discuie intervenia chirurgical de ctre o
echip multidisciplinar (diminuarea doar a numrului de metastaze nu poate fi luat n
considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic n remisiune complet conin
nc celule tumorale viabile). Combinaiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienii cu
metastaze potenial rezecabile. Exist puine date referitoare la combinaia de trei medicamente
citotoxice, dar acestea susin o cretere a ratei de rezecabilitate dup utilizarea combinaiei 5-FU,
oxaliplatin, irinotecan, dei preocuparea privind toxicitile limiteaz utilizarea acestui regim la
cazuri atent selecionate. Combinaia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab
la pacienii fr mutaii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare s creasc rata de
rezecabilitate a metastazelor hepatice iniial nerezecabile.
Chimioterapia paliativ de linia trebuie aplicat precoce i const din fluoropirimidine (5-
Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) n variate combinaii si regimuri
terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabin i uracil-tegafur (UFT)/LV n monochimioterapie
reprezint o alternativ la administrarea intravenoas de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoate nc
profilul lor de siguran i eficiena fa de 5-FU.
Combinaia chimioterapic dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau
5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFR) determin rate de supravieuire superioar fa de 5FU/LV(,
B). FOLFOX si FOLFR au eficien similara, dar difer n ceea ce privete profilul de toxicitate:
alopecia i neutropenia apar mai frecvent la pacienii tratai cu irinotecan, n schimb neuropatia
apare mai frecvent dup oxaliplatin (, B). Doua studii (FOCUS i CARO) au artat c combinaia
de chimioterapice nu a fost superioar tratamentului secvenial, astfel nct iniierea cu
fluoropirimidine monoterapie rmne un tratament viabil la pacieni selecionai, cu status de
performan modificat (, B). Cu toate acestea, atunci cnd se dorete obinerea unui rspuns
obiectiv (ca de exemplu atunci cnd se are n vedere rezecia chirurgical a metastazelor)
combinaia de ageni chimioterapici rmne opiunea terapeutic cea mai bun (V). Expunerea la
toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) n diferite secvene, conduce
la cea mai lung supravieuire.
Combinaia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativ cu eficien echivalent la
regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [, A]. Combinaia capecitabina/irinotecan (2000mg/m
2
/zi i
250 mg/m
2
administrat la 3 sptmni) este mai toxic dect 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv
acest regim este mai rar utilizat n forma sa original. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai
puin toxic, meninndu-i totui eficiena.
Durata optim a chimioterapiei n cancerul colorectal metastatic rmne controversat.
Exist dou opiuni: chimioterapia se administreaz o durat fix de timp, fie se administreaz
pn la progresie sau pn la toxiciti intolerabile. Dac apar toxicitii cumulative sau dac s-a
obinut controlul bolii, combinaiile de chimioterapice se pot ntrerupe, sau se pot ajusta dozele
utilizate. Tratamentul de ntreinere cu fluoropirimidin n monochimioterapie dup administrarea
unei combinaii chimioterapice prelungete DFS [, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se
indic de obicei la momentul progresiei.
Chimioterapia de linia a -a este indicat pacienilor cu status de performan bun. La
pacienii care progreseaz dup monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament const
din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia dup tratament cu FOLFOX impune pentru
linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar dup progresia sub tratament
cu FOLFR se recomand FOLFOX ca a doua linie de tratament.
La pacienii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luat n considerare
administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta crete
supravieuirea i DFS n prima linie de tratament, n asociere cu 5-FU/LV i irinotecan i n
combinaie cu 5-FU/LV[, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea i DFS n combinaie cu
63
FOLFOX n a doua linie de tratament[, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea fr semne de
progresie n combinaie cu o fluoropirimidin plus oxaliplatin n prima linie de tratament a
cancerului colorectal metastatic [, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de cteva efecte
adverse de clas i anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sngerri ale mucoasei,
perforaii ale mucoasei i scderea capacitii de vindecare a rnilor. Pacienii cu vrsta peste 65
de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc i mai mare de a face tromboze
arteriale n timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu exist markeri moleculari validai, predictivi
pentru rspunsul la tratamentul cu bevacizumab.
Cetuximabul i panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficieni ca monoterapie n
cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a artat c cetuximabul crete
supravieuirea pacienilor chemorezisteni, n comparaie cu tratamentul suportiv (BSC) [, B].
Studiul care a utilizat panitumumab nu a artat o diferen n ceea ce privete supravieuirea,
deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un bra pe altul. Combinaia cetuximab
irinotecan este mai activ dect monoterapia cu cetuximab la pacienii chimiorezisteni. Nu exist
studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea cetuximabului i
panitumumabului este confirmat la pacienii fr mutaii KRAS [, A]. Anticorpii anti EGFR nu
trebuie utilizai la pacienii cu tumori care prezint mutaii KRAS. Combinaia cetuximab-irinotecan
a devenit tratamentul de referin la pacienii cu tumori chimiorezistente, fr mutaii KRAS, care
pot tolera acest tratament.
Eficacitatea combinaiei FOLFR este crescut n prima linie de tratament atunci cnd
cetuximabul se asociaz cu FOLFR sau FOLFOX la pacienii fr mutaii KRAS.
Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienilor tratai un rash acneiform.
Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp chimeric
care produce mai frecvent reacii alergice dect anticorpul monoclonal umanizat panitumumab.
Se recomand anamnez, examen fizic, determinarea valorii antigenului carcinoembionar
dac iniial valoarea acestuia a fost crescut i examen CT al regiunii afectate dup 2-3 luni de
chimioterapie paliativ [V].
5i&liografie
1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. rinotecan combined with fluorouracil compared
with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre
randomised trial. Lancet 2000; 355:
10411047.
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin
as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 29382947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFR followed by FOLFOX6 or the reverse sequence
in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229237.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and
leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase trials.
Br J Cancer 2004; 90: 11901197.
5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by
continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet
1998; 352: 14071412.
8. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the
treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 22122221.
64
9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 23352342.
10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345.
11. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-go
in advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24:
394400.
12. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase study of capecitabina plus
oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 20062012.
13. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusional
fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of
randomized trials. Clin Oncol 2008; 26: 59105917.
14. Saltz LB, Clarke S, Daz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based
chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase study. J
Clin Oncol 2008; 26: 20132019.
15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345.
16. Jonker D, O'Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer.
N Engl J Med 2007; 357: 20402048.
17. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase trial of panitumumab plus best
supportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2007; 25: 16581664.
18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for
panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 1626
1634.
65
#umorile stromale gastrointestinale
P. G. Casali
1
, L. Jost
2
, P. Reichardt
3
, M. Schlemmer
4
& J.-Y. Blay
5
1
Department of Cancer Medicine, stituto Nazionale dei Tumori, Milan, taly;
2
Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland;
3
Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Helios Klinikum, Bad Saarow, Germany;
4
Medical Clinic and Polyclinic, Munich, Germany;
5
NSERM U590, Claude Bernard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Februarie 2009.
+nciden
Tumorile stromale gastrointestinale (GST) sunt tumori rare, incidena anual fiind estimat
la 1,5/100.000.
Diagnostic
Cnd prezentarea GST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul >
2 cm biopsierea poate fi dificil, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este
excizia prin laparoscopie/laparotomie. n multe din aceste cazuri este vorba de forme GST cu risc
sczut sau de tipuri histologice a cror semnificaie clinic rmne incert.
Ca urmare, la aceti pacieni abordarea standard const n evaluare iniial prin ecografie
endoscopic i ulterior monitorizare periodic, excizia fiind rezervat pentru cazurile n care
dimensiunile tumorale cresc. Ca alternativ, se poate discuta cu pacientul despre obinerea unei
evaluri histologice. Pe de alt parte, abordarea standard n caz de noduli > 2 cm este
biopsia/excizia, deoarece n aceste situaii diagnosticul de GST implic un risc mai mare.
Abordarea standard n cazul nodulilor rectali (sau localizai n spaiul recto-vaginal) este
biopsia/excizia dup evaluare ecografic, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este
mai mare i localizarea pune probleme mai mari de tratament chirurgical. ns n cazul leziunilor
de mici dimensiuni se poate discuta cu pacientul i se poate alege ca alternativ monitorizarea
periodic. Cnd exist un nodul intraabdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea
standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Dac formaiunea tumoral este mai mare, n
special dac excizia chirurgical preconizat const n rezecie multivisceral, ar trebui practicate
multiple biopsii excizionale. Aceast abordare i permite chirurgului s determine cea mai bun
abordare a cazului n conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operaiei
(ex. limfom, fibromatoz mezenteric, tumori cu celule germinative). Dac procedura este
realizat cu atenie, riscul de contaminare peritoneal este neglijabil. Leziunile cu risc crescut n
aceast privin (ex. formaiunile chistice) ar trebui biopsiate n centre specializate. n cazuri
individuale se poate practica excizie imediat prin laparoscopie/laparotomie, n special dac
rezecia este limitat. Dac pacientul se prezint cu boal metastatic, biopsierea unei leziuni
secundare este suficient pentru confirmarea diagnosticului, fr a fi necesar laparotomia.
Mostra tumoral ar trebui fixat n formalin (metoda Bouin de fixare ar trebui evitat, deoarece
aceasta afecteaz negativ fezabilitatea analizelor moleculare). Este ncurajat realizarea de arhive
tisulare la ghea, deoarece n viitor pot deveni disponibile teste moleculare noi de care pacientul
66
ar putea beneficia. Ar trebui obinut n avans consimmntul informat pentru efectuarea analizelor
ulterioare, att timp ct aceast abordare este permis de contextul legislativ local i naional.
Diagnosticul patologic de GST are la baz teste morfologice i imunohistochimice. n
general tumorile sunt pozitive pentru CD117, dar o parte din tumorile GST (=5%) sunt CD117
negative. Folosirea metodelor de restaurare a antigenicitii poate conduce la rezultate fals-
pozitive pentru CD117. Numrul de mitoze are valoare prognostic i ar trebui exprimat ca numr
de mitoze per 50 cmpuri microscopice la amplificare nalt. n caz de incertitudine, diagnosticul
de GST poate fi confirmat prin depistarea unor mutaii cunoscute ale genelor care codific KT i
PDGFRA (n special n cazurile CD117 negative). Mai mult, analiza mutaional are att valoare
predictiv pentru sensibilitatea tumorii la tratamentul cu imatinib ct i valoare prognostic, astfel
nct este recomandat pentru toate formele de GST. Efectuarea centralizat a acestor teste n
cadrul unui program de asigurare extern a calitii, care folosete un laborator cu expertiz n
diagnosticarea GST, reprezint o modalitate de cretere a disponibilitii analizei mutaionale.
Riscul de recdere poate fi estimat pe baza unor factori de prognostic, a cror analiz ar
trebui s fac parte din abordarea standard: numrul de mitoze, volumul tumorii, localizarea
tumorii, marginile de rezecie (precizndu-se inclusiv dac n cursul operaiei tumora a fost
perforat). Volumul tumoral i numrul de mitoze sunt luate n considerare n cadrul determinrii
riscului pe baza Consensului din 2002. Corelaia dintre aceti factori i prognostic a fost dovedit
de un studiu epidemiologic ce a artat c pacienii inclui n categoria ,risc nalt au prognostic
mult mai rezervat dect ceilali pacieni. Prognosticul este foarte favorabil n cazul categoriilor
,Risc foarte sczut i ,Risc sczut. n majoritatea studiilor categoria ,Risc intermediar nu i-a
dovedit utilitatea n ceea ce privete identificarea pacienilor cu prognostic nefavorabil.
O metod de evaluare a riscului propus mai recent include i localizarea tumorii alturi de
numrul mitozelor i volumul tumoral. n particular, aceast metod arat c GST cu localizare
gastric au prognostic mai bun dect GST cu localizare la nivelul intestinului subire sau rectului.
Noul sistem difereniaz mai bine diferitele niveluri de risc. Perforaia tumoral, spontan sau
produs n momentul rezeciei chirurgicale, ar trebui nregistrat deoarece are nalt valoare
prognostic negativ din cauza contaminrii peritoneale. Nu este ns clar dac aceti pacieni
trebuie considerai a avea boal metastatic. n caz de perforaie tumoral intraoperatorie se
poate lua n considerare lavajul abdominal. De mare importan este explorarea chirurgical n
vederea depistrii nodulilor tumorali de mici dimensiuni.
nvestigaiile efectuate pentru stadializare sunt alese innd cont de faptul c majoritatea
recurenelor tumorale afecteaz peritoneul i ficatul. TC abdominal i pelvian cu substan de
contrast este modalitatea imagistic de elecie pentru stadializare i monitorizare ulterioar. Ca
alternativ se poate folosi RM. n cazul GST rectale RM ofer informaii mai bune pentru
stadializarea preoperatorie. nvestigaiile de stadializare utilizate la pacienii asimptomatici mai
includ TC/radiografie toracic i analize sanguine de rutin. Evaluarea captrii FDG folosind PET
sau PET-TC/RM este indicat n principal atunci cnd se dorete identificarea precoce a
rspunsului la tratamentul cu imatinib.
#ratament
Este necesar planificarea interdisciplinar a strategiei terapeutice (cu participarea
specialitilor n patologie, imagistic, chirurgie i oncologie medical), aa cum se ntmpl n
cazul centrelor de referin pentru tratamentul sarcoamelor i GST i n reelele de expertiz
multidisciplinar n acest domeniu.
'ratamentul bolii limitate
67
Tratamentul standard pentru GST localizate const n rezecia chirurgical complet, cu
sau fr extirparea limfoganglionilor clinic negativi [V, A]. Cnd se utilizeaz abordarea
laparoscopic trebuie respectate principiile chirurgiei oncologice. n cazul pacienilor cu tumori
voluminoase metoda laparoscopic nu este recomandat. Scopul interveniei este excizia R0. n
caz de excizie R1 se poate reinterveni, cu condiia ca patul tumoral iniial s poat fi identificat i
s nu existe riscul de apariie a unor sechele funcionale majore. Cnd realizarea rezeciei R0
implic sechele funcionale majore, iar tratamentul neoadjuvant nu este disponibil sau este
ineficace, se poate discuta cu pacientul despre posibilitatea unei excizii R1, n special n cazul
tumorilor cu risc sczut, dat fiind absena confirmrii formale a faptului c rezecia R1 conduce la
supravieuire mai mic. Ar trebui luat n considerare ndrumarea pacientului ctre un centru
specializat, iar rezecia R0 ar trebui considerat standardul de referin. Cnd aceasta nu este
fezabil, sau poate fi realizat printr-o intervenie mai puin mutilant n caz de citoreducie, se
recomand tratamentul neoadjuvant cu imatinib [V, A]. Aceast abordare este indicat cnd
medicul chirurg consider c tratamentul chirurgical este mai sigur dup citoreducie (ex. scade
riscul de sngerare sau de perforaie tumoral). Se ateapt obinerea rspunsului maximal, n
general dup 6-12 luni de tratament, dup care se intervine chirurgical. Analiza mutaional este
util pentru a evita administrarea de imatinib pacienilor cu mutaii care confer rezisten.
Evaluarea prin PET sau PET-TC/RM se folosete pentru identificarea rapid a rspunsului la
tratament (n primele cteva sptmni), astfel nct la pacienii care nu rspund operaia s nu fie
amnat prea mult.
Riscul de recdere poate fi substanial, n funcie de numrul de mitoze, volumul tumoral i
localizarea bolii. Dat fiind eficacitatea imatinibului mpotriva acestui tip de tumori, au fost conduse
studii de evaluare a tratamentului adjuvant. Datele despre supravieuire nu sunt nc disponibile,
dar un studiu clinic randomizat n cadrul cruia pacienii din braul de control au primit placebo a
artat c administrarea de imatinib timp de 1 an prelungete supravieuirea fr recuren a bolii
n cazul GST localizate cu diametrul > 3 cm i complet rezecate. Este necesar o monitorizare cu
durat mai lung pentru a putea trage concluzii definitive referitoare la rata absolut de recuren
dup un interval de timp suficient de lung, timpul pn la apariia recurenelor i timpul pn la
instalarea rezistenei secundare la tratamentul cu imatinib administrat pacienilor cu recuren. n
prezent nu este deschis nici un studiu clinic care s evalueze tratamentul adjuvant cu imatinib. Pe
plan global nu exist consens n ceea ce privete adoptarea ca standard terapeutic a
tratamentului adjuvant cu imatinib la pacienii cu forme localizate de GST. Fiind aprobat de EMEA
i FDA, tratament adjuvant cu imatinib poate fi propus ca opiune terapeutic la pacienii cu risc
crescut de recuren, ns dat fiind absena datelor clare referitoare la eficacitate decizia trebuie
luat mpreun cu pacientul [, C]. Pe lng evaluarea riscului, analiza mutaional ajut la
selectarea pacienilor cu ansele cele mai mari de a rspunde la tratament. Dac se decide
iniierea tratamentului adjuvant cu imatinib, datele disponibile n prezent susin administrarea timp
de maxim un an. Se ateapt rezultatele unui studiu clinic care compar un an cu trei ani de
tratament adjuvant.
'ratamentul bolii e*tensive
matinibul este tratamentul standard pentru pacienii cu GST local-avansate inoperabile i
cu boal metastatic [V, A]. Aceast abordare este valabil i la pacienii cu boal metastatic
descoperit dup extirparea complet a tumorii primare. Doza standard de imatinib este 400 mg/zi
[, A]. Exist date care arat c evoluia pacienilor care au tumori cu mutaii la nivelul exonului 9 al
genei KT au supravieuire fr progresia bolii mai bun dac se administreaz o doz mai mare,
adic 800 mg/zi, acesta fiind tratamentul standard la acest subgrup [, A]. Tratamentul ar trebui
continuat indefinit, deoarece ntreruperea conduce n general de progresia relativ rapid a tumorii,
chiar i n cazurile tratate chirurgical [, B]. Efectele secundare trebuie tratate ct mai bine, astfel
nct intensitatea dozei s poat fi meninut, iar pentru cazurile de toxicitate excesiv trebuie s
existe un plan adecvat de reducere a dozelor sau de ntrerupere a tratamentului. Pe tot parcursul
68
tratamentului ar trebui continuat monitorizarea atent a rspunsului, deoarece exist ntotdeauna
riscul de progresie secundar a bolii.
S-a dovedit c excizia complet a leziunilor metastatice reziduale se asociaz cu prognostic
favorabil, cu condiia ca pacientul s rspund la tratamentul cu imatinib, dar nu este clar dac
acest aspect se datoreaz interveniei chirurgicale sau unei erori sistematice legate de selecia
pacienilor evaluai. Ca urmare, tratamentul chirurgical al leziunilor metastatice la pacienii care
rspund la tratament este considerat n prezent n curs de evaluare.
Abordarea standard n caz de progresie tumoral const n creterea dozei de imatinib la
800 mg/zi [, B]. Aceasta poate fi util n urmtoarele situaii: GST cu mutaii la nivelul exonului 9
al genei KT, dac pacientul a primit iniial 400 mg/zi; modificri de farmacocinetic produse n
cursul tratamentului (care pot fi evaluate i constituie obiectivul unor studii n curs); sau posibil n
cazul unor modificri moleculare secundare. De asemenea, ar trebui exclus contribuia
pacientului la ineficacitatea tratamentului, precum i diferitele interaciuni medicamentoase. n caz
de progresie a bolii sau intoleran la imatinib, tratamentul standard de linia a doua const n
administrarea de sunitinib [, B]. Administrat conform unui regim tip ,4 sptmni tratament, 2
sptmni pauz, acest medicament s-a dovedit eficace n ceea ce privete supravieuirea fr
progresia bolii. Exist date care arat c tratamentul oral continuu prin administrarea zilnic a unor
doze mai mici este eficace i bine tolerat, ns nu au fost realizate evaluri comparative n cadrul
unor studii clinice. Ca urmare, acest regim poate fi ales numai n cazuri selectate.
Dup eecul terapiei cu sunitinib ar trebui luat n considerare includerea pacienilor cu
GST metastatice ntr-un studiu clinic care evalueaz ageni sau combinaii terapeutice noi. Datele
publicate arat c extirparea chirurgical a leziunilor care progreseaz nu conduce la rezultate
mai bune, dar tratamentul chirurgical n caz de progresie limitat (ex. apariia unui nodul n cadrul
unei mase tumorale) pare a crete intervalul fr progresia bolii la fel ca i tratamentul de linia a
doua cu sunitinib. Ca urmare, n cazurile de progresie limitat aceast abordare poate fi o opiune
adecvat de tratament paliativ. Se pot folosi i metode non-chirurgicale (ex. tratamente locale,
cum sunt ablaiile). Ocazional este posibil ca la pacienii care au progresat sub tratament cu
imatinib s se obin un beneficiu dac se reia administrarea acestui medicament. n mod similar,
dac nu exist alte opiuni, continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic chiar dac s-
a produs progresia bolii poate conduce la o evoluie mai lent comparativ cu oprirea tratamentului.
Ca urmare, reluarea sau continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic pe care
pacientul l-a mai primit poate fi uneori luat n considerare. Pe de alt parte, utilizarea n
combinaie a medicamentelor cu acest mecanism de aciune nu este recomandat n afara
studiilor clinice, din cauza riscului de apariie a reaciilor toxice severe.
+valuarea rspunsului la tratament
La majoritatea pacienilor activitatea antitumoral se manifest prin reducerea dimensiunilor
tumorii, dar unii pacieni prezint numai modificri ale densitii tumorale obiectivate tomografic,
sau apariia acestor modificri precede reducerea dimensiunilor tumorale. Aceste schimbri ale
aspectului imagistic tumoral trebuie considerate rspuns la tratament. n particular, chiar i n
prezena creterii tumorii se poate considera c exist rspuns la tratament, cu condiia ca
densitatea tumoral s scad. Uneori, apariia de leziuni ,noi este condiionat de faptul c
acestea devin mai vizibile atunci cnd densitatea lor scade. Ca urmare, criterii de rspuns tumoral
ar trebui considerate att dimensiunile ct i densitatea tumoral la evaluarea TC, precum i
modificrile persistente identificate prin RM. Evaluarea prin FDG-PET s-a dovedit a avea
sensibilitate nalt pentru evaluarea precoce a rspunsului i poate fi utilizat n cazurile incerte
sau cnd este util decelarea rapid a rspunsului (ex. n caz de tratament preoperatoriu cu scop
citoreductiv). De asemenea, se consider c tumora rspunde la tratament dac nu progreseaz
timp de cteva luni. Pe de alt parte, este posibil ca progresia tumoral s nu fie nsoit de
creterea volumului tumoral. De fapt, creterea densitii tumorale pare a fi un indicator de
progresie. Un aspect tipic pentru evoluie este cel de ,nodul aprut n cadrul altui nodul, care
corespunde creterii densitii tumorale ntr-o poriune a tumorii iniial responsive.
69
Monitoriare
Pentru pacienii cu boal localizat tratai chirurgical nu exist un program standard de
monitorizare. Recurenele tumorale afecteaz de obicei peritoneul sau ficatul. ntervalul pn la
apariia recurenelor depinde n mare msur de intensitatea diviziunilor mitotice. Pentru stabilirea
unui program adecvat de monitorizare este util evaluarea riscului pe baza numrului de mitoze,
volumului tumoral i localizrii tumorii primare. n general, la pacienii cu risc crescut recurenele
apar dup 2-3 ani, iar la cei cu risc sczut apar mai tardiv i sunt mai puin probabile. Ca urmare,
programele de monitorizare difer de la o instituie la alta. De exemplu, unele instituii recomand
ca pacienii cu risc intermediar sau crescut s fie evaluai prin TC la fiecare 3-4 luni timp de 3 ani,
apoi la 6 luni pn la 5 ani, iar ulterior anual; n cazul tumorilor cu risc sczut se efectueaz
evaluri TC la intervale de 6 luni timp de 5 ani. Probabil c pentru formele de GST cu risc foarte
sczut monitorizarea nu este necesar, dei trebuie avut n vedere c riscul nu este nul.
4ote
Aceste recomandri clinice reprezint actualizri ale celor formulate n 2008 n urma unui
consens stabilit la Lugano n octombrie 2007, n cadrul unei ntlniri organizat de ESMO. Aceste
actualizri efectuate la nceputul anului 2009 au fost realizate de aceiai specialiti membri ai
grupurilor europene de cercetare a sarcoamelor sau afiliai unor centre de referin pentru
tratamentul sarcomului localizate n afara Europei. Numele acestora sunt trecute la finalul acestei
note. Acest document reflect consensul general ntre aceti specialiti, dar pot exista discrepane
fa de atitudinile terapeutice individuale. Acest proces a fost susinut de reeaua de excelen
CONTCANET (Reeaua pentru Cancerele |esutului Conjunctiv), finanat de UE.
,embrii comitetului care a stabilit acest consens
Paolo G. Casali, Milano, taly (Coordinating author)
Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author)
Massimo Aglietta, Torino, taly
Thor Alvegard, Lund, Sweden
Larry Baker, Ann Arbor, USA
Robert Benjamin, Houston, USA
Martin Blackstein, Toronto, Canada
Sylvie Bonvalot, Paris, France
oannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece
Binh Bui, Bordeaux, France
Angela Buonadonna, Aviano, taly
Paola Collini, Milano, taly
Alessandro Comandone, Torino, taly
Enrique de Alava, Salamanca, Spain
Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium
Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, taly
George D. Demetri, Boston, USA
Palma Dileo, Milano, taly
Mikael Eriksson, Lund, Sweden
Andrea Ferrari, Milano, taly
70
Stefano Ferrari, Bologna, taly
Sergio Frustaci, Aviano, taly
Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain
Robert Grimer, Birmingham, UK
Alessandro Gronchi, Milano, taly
Federica Grosso, Milano, taly
Pancras Hogendoorn, Leiden, Netherlands
Peter Hohenberger, Mannheim, Germany
Rolf ssels, Munich, Germany
Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland
Heikki Joensuu, Helsinki, Finland
Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland
an Judson, London, UK
Michael Leahy, London, UK
Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland
Axel Le Cesne, Paris, France
Robert Maki, New York, USA
Javier Martin, Mallorca, Spain
Joan Maurel, Barcelona, Spain
Pierre Meeus, Lyon, France
Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland
Patrizia Olmi, Milano, taly
Shreyas Patel, Houston, USA
Piero Picci, Bologna, taly
Andres Poveda, Valencia, Spain
Peter Reichardt, Berlin, Germany
Martin H. Robinson, Sheffield, UK
Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland
Marcus Schlemmer, Munchen, Germany
Patrick Schoffski, Leuven, Belgium
Stefan Sleijfer, Rotterdam, Netherlands
Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway
Elena Tamborini, Milano, taly
Jonathan Trent, Houston, USA
Frits Van Coevorden, Amsterdam, Netherlands
Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium
Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium
Jaap Verweij, Rotterdam, Netherlands
Eva Wardelmann, Bonn, Germany
John Zalcberg, Melbourne, Australia
5i&liografie
1. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECST, at least in GST. J
Clin Oncol 2007; 25: 17601764.
2. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a randomized phase trial
of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic
gastrointestinal stromal tumours expressing KT. J Clin Oncol 2008; 26: 620625.
3. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase randomized, intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
71
stromal tumours expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626
632.
4. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard et al. Prospective multicentric randomized phase study
of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours comparing interruption
versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007;
25: 11071113.
5. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KT mutations and dose selection for imatinib in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 10931103.
6. DeMatteo RP, Gold JS, Saran L et al. Tumour mitotic rate, size, and location independently
predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumour (GST). Cancer 2008;
112: 608615.
7. DeMatteo RK, Owzar KR, Maki R et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free
survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal
tumour (GST): North American intergroup phase trial ACOSOG Z9001. ASCO Annual Meetings
Proceedings Part . J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 10079.
8. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with
advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial.
Lancet 2006; 368: 13291338.
9. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in
advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347: 472480.
10. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib
mesylate (M) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal
tumour (GST): Early results of RTOG 0132/ACRN 6665. J Surg Oncol 2008 Oct 21 [Epub ahead
of print].
11. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a
consensus approach. Human Pathol 2002; 33: 459465.
12. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours: review on morphology, molecular
pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 14661478.
13. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long-term outcomes of laparoscopic
resection of gastric gastrointestinal stromal tumours. Ann Surg 2006; 243: 738745.
14. Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumours after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006;
24: 23252331.
15. Van Glabbeke M, Verveij J, Casali PG et al. nitial and late resistance to imatinib in advanced
gastrointestinal stromal tumours are predicted by different prognostic factors: a European
Organization for Research and Treatment of Cancer talian Sarcoma Group Australasian
Gastrointestinal Trials Group study. J Clin Oncol 2005; 23: 57955804.
16. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal
tumours with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364: 11271134.
72
17. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal
stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur
J Cancer 2005; 41: 17511757.
$ancerul pulmonar non%microcelular
G. D'Addario
1
& E. Felip
2
1
Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland;
2
Medical Oncology Service, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008.
Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese
+nciden
n Uniunea European incidena anual a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar
mortalitatea anual este 48,7/100.000. Valorile pentru brbai sunt 82,5 i respectiv 77/100.000,
iar pentru femei 23,9 i respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezint 80% din totalul cazurilor de
cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuit fumatului n 90% din cazurile
care afecteaz sexul masculin i n 80% din cazurile care afecteaz sexul feminin.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO.
Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu
celule scuamoase) i carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau
citologice pot fi obinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor
metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomand alegerea procedurii cu invazivitatea cea
mai mic.
Anamnez i examinare fizic complete; TC torace i abdomen superior.
n caz de manifestri neurologice sugestive se recomand RM cerebral (dac RM nu
este disponibil se poate face TC cerebral).
n caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creterea fosfatazei alcaline se recomand
scintigrafie osoas.
-ecomandri n caz de tumor poten%ial curabil
73
PET/TC, dac este disponibil. n caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor mediastinali
se recomand biopsierea unui limfoganglion anormal (manevra este obligatorie n cazul n
care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N
3
).
Dac PET/TC nu este disponibil, sau rezultatul este neconcludent, se recomand
biopsierea limfoganglionilor mediastinali al cror diametru minim este < 1 cm.
Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza prin mediastinoscopie, aspiraie
transbronic, aspiraie cu ac subire prin bronhoscopie efectuat sub ghidaj ecografic
i/sau endoscopie i aspiraie cu ac subire ghidat prin ecografie esofagian.
La pacienii cu boal stadiul , la care se dorete efectuarea unui tratament local definitiv,
se recomand RM cerebral (dac RM nu este disponibil, n locul acesteia se poate face
TC cerebral).
La pacienii cu boal stadiul , la care se dorete efectuarea unui tratament local definitiv,
se recomand efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dac PET/TC nu este disponibil).
Dac tumora primar este potenial curabil, dar studiile imagistice pun n eviden o
leziune secundar unic, este indicat biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul
metastatic.
La pacienii cu efuziuni pleurale/pericardice i tumor primar potenial curabil se
recomand examinarea citologic a lichidului.
Stadializarea NSCLC se realizeaz n conformitate cu sistemul UCC 6, pacienii fiind
inclui n categoriile de risc prezentate n Tabelul 1.
Tabelul 1.
Carcinom ocult TxN0M0
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul A T1 N0 M0
Stadiul B T2 N0 M0
Stadiul A T1 N1 M0
Stadiul B T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadiul A T1/T2 N2 M0
T3 N1/N2 M0
Stadiul B Orice T, N3, M0
T4, Orice N, M0
Stadiul V Orice T, orice N, M1
'ratamentul bolii locore(ionale
Tratament chirurgical la pacienii cu status de performan bun (lobectomie / pneumectomie
+ biopsiere sistematic a limfoganglionilor mediastinali / limfadenectomie mediastinal).
Chimioterapia adjuvant pe baz de cisplatin este indicat la pacienii cu boal stadiul
sau A [, A] i poate fi luat n considerare la anumii pacieni cu boal stadiul B (T > 4
cm).
La pacienii cu boal stadiul A (N2) poate fi luat n considerare chimioterapia
neoadjuvant pe baz de cisplatin [, B].
Cnd nu se realizeaz rezecie radical poate fi luat n considerare radioterapia
postoperatorie.
74
Nu se recomand radioterapie postoperatorie la pacienii cu boal stadiul sau i rezecie
radical [, A], dar aceasta poate fi luat n considerare la pacienii cu boal stadiul A
operat.
Radioterapia conformaional cu intenie curativ poate fi luat n considerare ca modalitate
terapeutic local unic la pacienii care nu pot fi operai standard.
Tratamentul standard pentru anumii pacieni cu boal local-avansat nerezecabil (stadiul
) i funcie pulmonar normal este reprezentat de chimioterapia pe baz de sruri de
platin, preferabil administrat concomitent cu radioterapia toracic.
Tratamentul standard de prim linie pentru pacienii cu status de performan bun este
chimioterapia de asociere care include sruri de platin i un alt agent citostatic ci
eficacitate dovedit (vinorelbin, gemcitabin, taxani, sau pemetrexed la pacienii cu tumori
al cror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [, A]. Ca tratamente alternative
pot fi luate n considerare combinaii de medicamente cu eficacitate dovedit, dar care nu
includ sruri de platin.
Un studiul clinic randomizat n care au fost inclui pacieni selectai cu NSCLC non-
epidermoid avansat a artat c asocierea bevacizumabului la combinaia paclitaxel-
carboplatin conduce la creterea supravieuirii fr progresia bolii (PFS) i a supravieuirii
globale (OS) comparativ cu chimioterapia singur. Un alt studiu clinic randomizat a art c
asocierea gemcitabin-cisplatin-bevacizumab conduce la creterea PFS, dar fr creterea
supravieuirii mediane (MS), comparativ cu asocierea gemcitabin-cisplatin.
Un studiu clinic randomizat n care au fost inclui pacieni cu tumori EGFR pozitive (HC) a
artat c adugarea cetuximabului la combinaia cisplatin-vinorelbin ca tratament de prim
linie conduce la creterea uoar a OS, ns nu i a PFS.
La pacienii cu tumori care prezint mutaii ale genei EGFR poate fi luat n considerare
tratamentul cu inhibitori ai domeniului tirozin-kinazic al EGFR (utilitatea acestei abordri va
fi clarificat n momentul finalizrii studiilor clinice care evalueaz acest aspect).
n cazul pacienilor cu stare general alterat i la cei cu status de performan 2 poate fi
luat n considerare monochimioterapia [, B].
Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de prim linie: chimioterapia ar trebui
iniiat cnd pacientul are nc status de performan bun.
Durata tratamentului cu un dublet al platinei va fi limitata la 4-6 cicluri.
Studii de faza a -a au demonstrat un beneficiu de supravietuire pentru monoterapia de
intretinere cu pemetrexed (la pacientii cu histologie non-scuamoasa cu raspuns sau boala
stationara dupa 4 cicluri de chimioterapie de linia intai) sau erlotinib (la pacientii cu boala
stationara dupa 4 cicluri de chimioterapie de linia intai).
n cazuri selectate poate fi luat n considerare posibilitatea de rezecie a leziunilor
metastatice unice [, B].
Ca tratament paliativ al metastazelor cerebrale multiple se recomand iradierea ntregului
creier (en. whole brain radiotherapy).
#ratamentul de linia a doua
La pacieni bine selecionai ar trebui luat n considerare tratamentul sistemic de linia a doua
(docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienii cu tumori al cror subtip histologic este
predominant non-epidermoid) [, A].
75
Se recomand ca evaluarea rspunsului s se realizeze dup administrarea de dou sau trei
cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigaiilor imagistice care au evideniat iniial leziunile
tumorale.
Monitoriare
Abordarea optim n ceea ce privete urmrirea pacienilor cu NSCLC dup finalizarea
tratamentului, inclusiv rolul evalurilor imagistice, rmne controversat. La pacienii tratai cu
intenie curativ ar trebui s se efectueze anamnez, examinare fizic i evaluare imagistic la
intervale de 3-6 luni n primii 2 ani i de 6-12 luni ulterior.
4ot
5i&liografie
1. Travis WD, Brambilla E, Mller-Hermelink HK et al. World Health OrganizationClassification of
Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart, 4th edition.
Geneva: WHO, 2004, p1.
2. Mountain CF. Revisions in the nternational System for staging lung cancer. Chest 1997; 111:
14861487.
3. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. American College of Chest Physicians. The
noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 Jan; 123: 147S
156S.
4. Stewart LA, Pignon JP. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a metaanalysis using
updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899
909.
5. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group. Preoperative
chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage (except
T1N0), , and a non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 247253.
6. The nternational Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin-based adjuvant
chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2004; 350: 351360.
7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer nstitute of Canada Clinical Trials
Group; National Cancer nstitute of the United States ntergroup JBR.10 Trial nvestigators.
Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.
352. 2005; 25892597.
8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation
in patients with completely resected stage B-A non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine
nternational Trialist Association [ANTA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7:
71927. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 7:797.
76
9. Burdett S. Stewart L on behalf of the PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in
non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer 2005;
47: 8183.
10. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus
best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-
based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 20952103.
11. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase trial of pemetrexed versus
docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin
Oncol 2004; 22: 15891597.
12. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. National Cancer nstitute of Canada
Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2005; 353: 123132.
13. Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Meta-analysis of Cisplatin/carboplatin based
Concomitant Chemotherapy in non-small cell Lung Cancer (MAC3-LC) Group. Concomitant radio-
chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung
cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17: 473
483.
14. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase study of concurrent versus sequential
thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 26922699.
15. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-
small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 25422550.
16. Reck M, von Paul J, Zatloukal P et al. Phase study of cisplatin plus gemcitabine with either
placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAL. J
Clin Oncol 2009; 27: 12271234.
17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with non-
small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase trial. Lancet 2009; 373: 1525
1531.
77
$ancerul pulmonar microcelular
M. Srensen
1
& E. Felip
2
1
Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatment, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark;
2
+nciden
n anul 2002, incidena global a cancerului pulmonar n Uniunea European a fost
55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru brbai sunt 87,7 i respectiv
80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 i respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002, http://www-
dep.iarc.fr). SCLC reprezint 15-18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. n ultimii ani
incidena SCLC a sczut. Exist o puternic asociere ntre SCLC i fumat.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO. n
funcie de localizarea tumorii, pot fi obinute biopsii prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncie
sub ghidaj ecografic, aspiraie transtoracic, sau toracoscopie. n locul biopsierii tumorii primare se
poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomand alegerea procedurii cu
invazivitatea cea mai mic.
Procedurile de stadializare ar trebui s includ anamnez, examinare fizic, radiografie
toracic, hemogram complet (inclusiv formul leucocitar), teste funcionale hepatice,
pulmonare i renale, dozarea LDH i a natremiei, precum i TC toracic i de abdomen superior
(care s includ ficatul i glandele suprarenale).
La pacienii cu manifestri sugestive pentru existena leziunilor secundare se pot
recomanda investigaii suplimentare, precum scintigrafie osoas, TC/RM cerebral cu substan
de contrast, sau aspirat/biopsiere a mduvei hematogene. Cnd prin una din aceste metode se
pune n eviden prezena bolii extinse, se poate renuna la efectuarea celorlalte investigaii [V, D].
Cnd se ia n considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenie curativ se
recomand efectuarea unei TC/RM cerebrale cu substan de contrast. Rolul PET/TC n acest
context nu este clar definit.
Stadializarea se efectueaz n conformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins)
dezvoltat de Veteran's Administration Lung Cancer Study Group (US), sau n conformitate cu
sistemul TNM.
78
Stadiul limitat
Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu limitat dac pot fi incluse complet ntr-un cmp
de iradiere. Din aceast categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace, chiar dac
acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali,
mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali).
Stadiul e*tins
Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu extins dac nu pot fi incluse complet ntr-un
singur cmp de iradiere. Din aceast categorie fac parte pacienii cu metastaze pulmonare
ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic, sau metastaze la distan.
#ratamentul &olii limitate
Pacienii cu boal limitat ar trebui tratai prin administrarea a patru-ase cicluri tip
etoposid/derivat de platin (preferabil etoposid/cisplatin), n combinaie cu radioterapie toracic [,
A].
La aceast categorie de pacieni radioterapia toracic amelioreaz controlul local al bolii i
crete supravieuirea [, A]. O metaanaliz sugereaz c cele mai bune rezultate se obin atunci
cnd radioterapia toracic se administreaz devreme n cursul tratamentului, concomitent cu
chimioterapia. Nu au fost stabilite nc dozele optime i modalitile optime de fracionare a
radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul
standard pentru pacienii cu boal limitat care pot tolera aceast abordare este reprezentat de
combinaia etoposid/cisplatin administrat concomitent cu radioterapia precoce [, B].
Pacienilor cu boal limitat la care se obine rspuns clinic major ar trebui s li se ofere
posibilitatea de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul
de apariie a metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [, A].
La pacienii cu boal foarte limitat (T1-2, N0) poate fi luat n considerare tratamentul
chirurgical urmat de chimioterapie adjuvant i iradiere cranian profilactic [, D].
#ratamentul &olii e7tinse
La pacienii cu boal extins se recomand administrarea a patru-ase cicluri de
chimioterapie tip cisplatin/carboplatin n asociere cu etoposid [, A].
Pacienilor la care se obine rspuns dup chimioterapie ar trebui s li se ofere posibilitatea
de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul de apariie a
metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [, B].
$/imioterapia de linia a doua
Pacienii cu status de performan bun care prezint recidiv dup obinerea rspunsului la
chimioterapia de prim linie ar trebui considerai candidai pentru chimioterapia de linia a doua,
deoarece acest tratament conduce la creterea supravieuirii [, B]. Pentru linia a doua nici un
regim de chimioterapie nu s-a dovedit superior celorlalte.
79
Se recomand ca rspunsul la tratament s fie evaluat n timpul i dup finalizarea
tratamentului. Ar trebui utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticat tumora iniial.
Monitoriare
Dei modalitatea optim de urmrire este controversat, aceast abordare ar trebui luat n
considerare deoarece astfel pot fi identificai pacienii crora li se poate oferi linia a doua de
chimioterapie. n cazul pacienilor care supravieuiesc timp ndelungat poate fi avut n vedere
monitorizarea pentru depistarea unei a doua tumori primare. Se recomand renunarea la fumat.
4ot
5i&liografie
1. Shepherd FA, Crowley J, van Houtte P et al. The nternational Association for the Study of Lung
Cancer Staging Project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the
forthcoming (seventh) edition of the Tumor, Node, Metastasis Classification for Lung Cancer. J
Thorac Oncol 2007; 3: 10671077.
2. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasas S et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to
cyclophosphanide, epirubicin, and vincristine regimen in small cell lung cancer: results form a
randomized phase trial with 5 years' follow-up.J Clin Oncol 2002; 20: 46654672.
3. Pujol JL, Carestia L, Daures JP. s there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung
cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen
without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: 815.
4. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and
cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-
analysis. European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Lung Cancer 2000; 30: 2326.
5. Pignon JP, Arriagada R, hde DC et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell
lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 16181624.
6. Spiro SG, James LE, Rudd RM et al. Early compared with late radiotherapy in combined
modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: A London Lung Cancer Group
Multicenter Randomized Clinical Trials and Metaanalysis. J Clin Oncol 2006; 24: 38233830.
7. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of
chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in
limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 10571063.
8. Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P et al. Early versus late chest radiotherapy for
limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004700.
80
9. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation
therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004;
22: 48374845.
10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-
cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial rradiation Overview Collaborative
Group. N Engl J Med 1999; 341: 476484.
11. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-
cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664672.
12. Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005;
16 (suppl 2): 235239.
13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus
carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase
study. Semin Oncol 1994; 21 (suppl 6): 2330.
14. O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase trial comparing supportive care alone with
supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2006; 24: 54415447.
81
Meoteliomul pleural malign
R. Stahel
1
, W. Wedre
2
& E. Felip
3
1
Clinic and Policlinic of Oncology;
2
Department of Thoracic Surgery, University Hospital of Zrich, Zrich, Switzerland;
3
+nciden
Mezoteliomul malign pleural (MMP) este o tumor rar. ncidena acestuia n Marea
Britanie este 1,25/100.000, iar n Germania 1,1/100.000. Se estimeaz c n urmtorii 20 de ani
incidena MMP se va dubla n multe ri. Expunerea la azbest este un factor etiologic bine
cunoscut, expunerea ocupaional fiind documentat n 70-80% din cazuri.
Diagnostic
Pacienii se prezint de obicei cu dispnee cauzat de revrsatul pleural sau, n cazurile mai
avansate, cu durere toracic. Diagnosticul este sugerat de investigaiile imagistice (ngroarea
unilateral a pleurei, prezena revrsatului pleural). Trebuie efectuat o anamnez amnunit
pentru aflarea condiiilor de via i munc.
Citologia lichidului pleural poate fi diagnostic, dar de multe ori rezultatele sunt echivoce.
Din acest motiv standardul de aur este reprezentat de examenul histopatologic (inclusiv HC).
Toracoscopia video-asistat sau biopsia deschis pleural sunt necesare pentru a obine material
celular suficient pentru realizarea unui diagnostic histopatologic exact. Exist trei tipuri
histopatologice principale (epitelial, sarcomatos i mixt). n 60% din cazuri tipul histologic este
epitelial.
Studii recente indic rolul unor proteine serice nrudite cu mezotelina i al osteopontinei ca
markeri tumorali cu rol n susinerea diagnosticului de mezoteliom, ns rolul acestor markeri nu
este clar definit.
82
Stadializarea clinic se bazeaz pe tomografia computerizat toracic. Cu toate acestea,
stadializarea TNM pe baza TC este adeseori dificil de realizat. Mediastinoscopia i toracoscopia
video-asistat pot fi utile n stadializarea corect a acestor pacieni. Stadializarea iniial exact
este esenial pentru obinerea informaiilor prognostice adecvate i pentru alegerea strategiei
terapeutice optime. Exist mai multe sisteme de stadializare; printre acestea este inclus i
sistemul internaional de stadializare pentru MMP (TNM), care pune accentul pe extensia bolii
dup intervenia chirurgical i stratific pacienii n categorii prognostice (Tabelul 1).
Se poate utiliza i scorul prognostic propus de CALGB-EORTC. Acesta include statusul de
performan, vrsta, tipul histologic, scderea ponderal i numrul leucocitelor.
MMP metastazeaz rar la distan, dar majoritatea pacienilor se prezint cu boal local
avansat. Folosirea PET pentru a exclude metastazele extra-toracice este n curs de evaluare, iar
rezultatele sunt promitoare.
#ratament
Interven%ia c.irur(ical
Diferite proceduri chirurgicale au fost utilizate cu diferite grade de succes.
Pneumectomia extra-pleural (PEP) cu rezecia hemidiafragmului i a pericardului are
potenialul de a fi tratament radical; intervenia chirurgical se asociaz cu chimioterapia i/sau
radioterapia adjuvant. Utilitatea interveniei chirurgicale este nc n stadiul de investigare i
trebuie recomandat numai unor pacieni atent selecionai, fiind important a fi efectuat de ctre
chirurgi toracici experimentai, care fac parte dintr-o echip multidisciplinar (preferabil n cadrul
unui studiu clinic) [A]. Criteriile de selecie pentru PEP includ status de performan bun, boal
n stadiu incipient (cel mult invadarea localizat a peretelui toracic) i funcie cardio-pulmonar
adecvat. ncluderea pacienilor cu N2 sau form sarcomatoas este controversat.
Pleurectomia/decolarea pleurei poate fi indicat la pacienii vrstnici, n cazurile incipiente, sau
atunci cnd PEP ar lsa pe loc boal vizibil macroscopic.
Procedurile terapeutice paliative prin care se poate ncerca ameliorarea dispneei i durerii
includ pleurectomia parietal i pleurodeza cu talc, aceste metode prevenind apariia revrsatului
pleural.
-adioterapia
Utilitatea radioterapiei la nivelul hemitoracelui afectat este limitat din cauza efectelor
secundare severe asupra parenchimului pulmonar adiacent. Ca msur paliativ de control a
sindromului algic, se pot administra local doze convenionale de radiaii. Tehnicile moderne de
radioterapie ofer posibilitatea administrrii unor doze mari de radioterapie n ncercarea de a
ameliora controlul local al bolii dup PEP. Trebuie evitat pe ct posibil expunerea plmnului
controlateral la doze mici de radiaii. Mezoteliomul invadeaz traiectele instrumentarului utilizat n
cursul operaiei. Utilizarea radioterapiei profilactice pentru a reduce incidena focarelor metastatice
la acest nivel este controversat i nu se recomand de rutin.
&.imioterapia
Analogii de platin, doxorubicina i unii antimetabolii (metotrexat, raltitrexed, pemetrexed)
produc rate sczute de rspuns atunci cnd se utilizeaz ca monoterapie [,B].
Studii randomizate au artat c asocierile pemetrexed/cisplatin i raltitrexed/cisplatin cresc
supravieuirea, amelioreaz funcia respiratorie i controleaz simptomele, n comparaie cu
monochimioterapia cu cisplatin (A). Asocierea pemetrexed/carboplatin este un regim terapeutic
alternativ eficace [, A].
83
Un studiu de faz care a comparat pemetrexed n linia (administrat la pacieni care nu
au mai primit acest medicament) cu tratamentul suportiv optim (best suportive care) a artat un
timp pn la progresia bolii mai lung pentru pemetrexed.
n cazul n care se preconizeaz utilizarea PEP, chimioterapia neoadjuvant/adjuvant pe
baz de sruri de platin ar trebui luat n considerare.
Se recomand ca dup 2-3 cicluri de chimioterapia s fie evaluat rspunsului la tratament
utiliznd tomografia computerizat n concordan cu criteriile modificate RECST.
Monitoriare
Monitorizarea const n evaluarea clinic a pacienilor, o importan aparte oferindu-se
simptomelor i recurenelor la nivelul peretelui toracic, iar la nevoie se recomand tomografie
computerizat.
4ot
Tabelul 1. Sistemul internaional de stadializare pentru mezoteliomul pleural malign.
Stadiul TNM Comentarii
a T1aN0M0 Tumora primar este limitat la pleura parietal ipsilateral
b T1bN0M0 La fel ca la a plus afectarea focal a pleurei viscerale
T2N0M0 La fel ca stadiul a i b plus afectarea confluent a diafragmului
sau pleurei viscerale sau afectarea parenchimului pulmonar
Orice T3N0
Orice N1M0
Orice N2M0
Tumor avansat local, potenial rezecabil
nvazia limfoganglionilorbronhopulmonari sau hilari ipsilaterali
nvazia limfoganglionilor subcarinali sau mediastinali ipsilaterali
V Orice T4
Orice N3
Orice M1
Tumor local avansat, inoperabil
nvazia limfoganglionilor mediastinali controlaterali, mamari interni
i supraclaviculari ipsi sau controlaterali
Metastaze la distan
5i&liografie
1. Peto J, Decarli A, La Vecchia C et al. The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer 1999;
86: 19701971.
2. Pelucchi C, Malvezzi M, La Vecchia C et al. The mesothelioma epidemic in Western Europe: an
update. Br J Cancer 2004; 90: 10221024.
3. Robinson BW, Creaney J, Lake R et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of
mesothelioma. Lancet 2003; 362: 16121616.
84
4. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT et al. Resection margins, extrapleural nodal status,
and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural
mesothelioma: results in 183 patients.
J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 17: 5463.
5. Waller DA. The role of surgery in diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma.
Curr Opin Oncol 2003; 15: 139143.
6. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed
by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196
1202.
7. Rice DC, Smythe WR, Liao Z et al. Dose-dependent pulmonary toxicity after postoperative
intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. nt J Radiat Oncol Biol Phys
2007; 69: 350357.
8. O'Rourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomized controlled trial of intervention site
radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007; 84: 1822.
9. Ellis P, Davies AM, Evans WK et al. The use of chemotherapy in patients with advanced
malignant pleural mesothelioma: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006;
1: 591601.
10. Steele JP, Klabatsa A. Chemotherapy options and new advances in malignant mesothelioma.
Ann Oncol 2005; 16: 345351.
11. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase study of pemetrexed in
combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J
Clin Oncol 2003; 21: 26362644.
12. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase study of cisplatin with
or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the
European Organisation for Research
and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer nstitute of
Canada. J Clin Oncol 2005; 23: 68816889.
13. Bottomley A, Gaafar R, Manegold C et al. Short-term treatment-related symptoms and quality
of life: results from an international randomized phase study of cisplatin with or without
raltitrexed in patients with malignant pleural
mesothelioma: an EORTC Lung-Cancer Group and Natioanl Cancer nstitute, Canada. ntergroup
Study. J Clin Oncol 2006; 24: 14351442.
14. Jassem J, Ramlau R, Santoro A et al. A randomised phase trial comparing pemetrexed plus
best supportive care vs best supportive care in previously treated patients with advanced
malignant mesothelioma. Ann Oncol 2006; 17
(Suppl 9): Abstr 7150.
15. Byrne MJ, Nowak AK. Modified RECST criteria for assessment of response in malignant
pleural mesothelioma. Ann Oncol 2004; 15: 257260.
85
$ancerul de prostat
A. Horwich
1
, C. Parker
1
& V. Kataja
2
1
Department of Clinical Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK;
2
Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008.
+nciden i mortalitate
ncidena anual a cancerului de prostat n Uniunea European (UE) este 78.9/100.000
brbai. Este cel mai frecvent cancer la brbai. n UE mortalitatea anual este 30.6/100.000
brbai. Dei incidena i supravieuirea variaz larg ntre diferitele state ale UE, ratele de
mortalitate sunt similare.
Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la brbaii > 50 ani. Screeningul
brbailor sntoi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la supradiagnosticare
i la creterea incidenei. Conform rezultatelor a dou studii randomizate publicate recent, efectul
screeningului i al tratamentului precoce asupra mortalitii rmne controversat, astfel nct la
momentul actual implementarea screeningului populaional nu poate fi susinut.
Diagnostic
La pacienii n cazul crora exist suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSA-ul
seric i efectuat un tueu rectal (TR).
Decizia de biopsiere prostatic trebuie luat n funcie de nivelul PSA, rezultatele TR,
dimensiunile prostatei, etnie, vrst, comorbiditi, dorinele pacientului i eventual rezultatele
obinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatic ar trebui efectuat sub ghidaj ecografic transrectal
i ar trebui prelevate cel puin opt mostre tisulare. n buletinul histopatologic trebuie precizat
extensia afectrii i scorul Gleason pentru fiecare mostr analizat.
Ar trebui evaluate starea general de sntate i comorbiditile pacientului. Stadiul T se
determin prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc,
unde risc redus nseamn prezena concomitent a T1/2a, scorului Gleason < 7 i valorii PSA <
86
10, n timp ce risc nalt nseamn prezena a cel puin unul din urmtorii factori de risc: T3/4, scor
Gleason > 7, valoare PSA > 20.
#ratament
'ratamentul bolii localizate /'"-# )012 ,0123
Nu exist un consens general n ceea ce privete cel mai bun tratament. Pacienii trebuie
informaii de beneficiile i reaciile adverse poteniale asociate cu fiecare variant terapeutic.
Pentru cazurile cu risc redus opiunile terapeutice includ prostatectomie radical, iradiere
extern, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente i supraveghere activ urmat de
intervenie ulterioar la momentul adecvat. Opiunile de tratament paliativ includ monitorizarea
activ i tratamentul antihormonal.
Supravieuirea specific pentru cancerul prostatic n cazul formelor de boal cu risc redus
tratate numai prin monitorizare activ este 99% la 8 ani [, B].
Pn n prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care a
artat c prostatectomia crete supravieuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea activ
(73% vs 68%, p = 0,04) [], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile de cancer
prostatic identificate prin screening.
La pacienii nrolai n acest studiu prostatectomia radical a crescut rata disfunciei erectile
cu 35% (80% vs 45%) i a incontinenei urinare cu 28% (49% vs 21%) [], dar aceste rezultate nu
pot fi generalizate i pentru centrele chirurgicale specializate.
radierea extern ar trebui administrat folosind tehnici conformaionale, preferabil sub
ghidaj imagistic, doza int minim fiind 74 Gy n fracii a cte 2 Gy, sau o doz echivalent [, B].
Studii prospective nerandomizate au artat c brahiterapia prin montarea de implanturi
permanente conduce la supravieuire pe termen lung similar cea oferit de prostatectomia
radical, ns cu inciden mai mic a incontinenei urinare i a disfunciei erectile [, B].
Dup prostatectomie radical pacienii ar trebui monitorizai folosind un test cu sensibilitate
nalt pentru dozarea PSA, iar n caz de cretere a acestui marker se recomand iradierea de
salvare a regiunii prostatice [, B].
Comparativ cu radioterapia de salvare administrat n cazul creterii PSA, nu s-a dovedit c
radioterapia adjuvant administrat imediat dup prostatectomia radical conduce la creterea
supravieuirii sau a intervalului liber de boal.
'ratamentul bolii local-avansate /'4-5 )012 ,0123
Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenic sau
monoterapie cu bicalutamid).
La pacienii care tratai prin iradiere extern ar trebui realizat supresia androgenic cu un
agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) att nainte i n timpul
radioterapiei, ct i dup radioterapie timp de cel puin 6 luni [, A]. Nu se cunoate durata optim
a tratamentului antihormonal.
Pacienilor tratai pe termen lung cu bicalutamid monoterapie ar trebui s li se ofere
posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doz de 8-10 Gy ntr-o singur fracie), pentru a
preveni ginecomastia dureroas [, A].
87
Prima linie terapeutic ar trebui s fie supresia androgenic prin orhiectomie bilateral sau
administrarea unui agonist LHRH [, A]. Pentru a preveni acutizarea bolii la nceputul administrrii
agonistului de LHRH ar trebui efectuat o tratament de scurt durat cu antiandrogeni.
La pacienii cu boal refractar la castrare supresia androgenic ar trebui continuat. De
asemenea, n aceste situaii ar trebui administrat tratament de linia a doua (ex. antiandrogeni), a
treia (ex. corticosteroizi) i pentru linia a patra ar trebui luat n considerare tratamentul hormonal
(ex. estrogen). n formele simptomatice de boal rezistent la castrare poate fi avut n vedere
chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 sptmni [, A].
Metastazele osoase dureroase prezente la pacienii cu boal rezistent la castrare pot fi
tratate prin iradiere extern (o doz unic de 8 Gy este la fel de eficace ca i regimurile
multifracionate) [, A].
La pacienii cu metastaze osoase dureroase n caz de boal rezistent la castrare ar trebui
luat n considerare tratamentul cu stroniu 89 [, A]. Durerea osoas rezistent la radioterapie
paliativ i la analgezice convenionale se trateaz prin administrarea intravenoas de bifosfonai
[, B]. La brbaii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu metastaze vertebrale i dureri de
spate, se recomand efectuarea RM de coloan vertebral pentru a detecta comprimarea
subclinic a mduvei spinrii [].
Pacienii cu boal refractar trebuie tratai n colaborare cu centre specializate n ngrijiri
paliative.
4ot
5i&liografie
1. Schro der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a
randomized European study. N Engl J Med 2009; 13: 360.
2. Andriole GL, Grupp RL , Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer
screening trial. N Engl J Med 2009; 13: 360.
3. Thompson M et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention
Trial. J Natl Cancer nst 2006; 98: 529534.
4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels
to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47:
708712.
5. O'Sullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a
retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU nt 2003; 92: 685689.
6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables)
for the new millennium. Urology 2001; 58: 843848.
7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically
localised prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906910.
88
8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N
Engl J Med 2005; 352: 19771984.
9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002;
347: 790796.
10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide
treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48S51.
11. Dearnaley DP et al. Phase pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in
prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488498.
12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate
cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475
487.
13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled
trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572578.
14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) trial 8531 evaluating the potential benefit of androgen suppression
following standard radiation therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. nt J
Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937946.
15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
trial 8610 of androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced
carcinoma of the prostate. nt J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 12431252.
16. D'Amico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone
for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004;
292: 821827.
17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced
prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841850.
18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced
gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3.
Urology 2003; 61: 145151.
19. Tannock F, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus
prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15021512.
20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with
mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:
15131520.
21. Porter AT et al. Results of a randomized phase- trial to evaluate the efficacy of strontium-89
adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant
metastatic prostate cancer. nt J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805813.
22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam
radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 3340.
89
23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications
in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer nst 2004; 96: 879
882.
24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8:
10501052.
$ancerul in!ai! de !eic urinar?
Recomandrile clinice ESMO de diagnostic, tratament i urmrire
posterapeutic
=. 5ellmunt
',-
, S. (l&iol
-
, 9. @ata,a
6
and On &e/alf of t/e ESMO 2uidelines AorBing 2roup
C

1
Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar
2
Department of Medical Oncology, nstituto Oncolgico Teknon, Barcelona, Spain
3
Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland
)nnals o Oncology 2009; 20 (Supplement 4): iv79- iv80 ( doi:10, 1093/annonc/mdp136)
+ncidena
ncidena brut a cancerului invaziv de vezic urinar n Uniunea European este de
19,5/100.000/an, mortalitatea este de 7,9/100 000 an; 70% din pacienii cu cancer de vezic
urinar sunt cu vrste >65 ani.
Diagnostic
Diagnosticul histopatologic se va efectua conform clasificrii OMS (Tabel 1) dup o biopsie
obinut n urma rezeciei transuretrale (TUR) a tumorii primare. 90% din carcinoamele vezicii
urinare sunt carcinoame tranziionale.
#a&el '. Consensul WHO/SUP 1998, Consensul WHO, 2004
___________________________________________________________
Papilloma
Neoplasm urotelial papilar cu potenial redus de malignitate
Carcinom urotelial de grad redus
Carcinom urotelial de grad crescut
__________________________________________________________________
WHO, World Health Organisation,; SUP, nternational Society of Urologic Pathology.

Pentru stadializare sunt necesare anamneza complet, examenul fizic, hemoleucograma,
creatinina, radiografia toracic (sau examenul CT), examenul CT a abdomenului i pelvisului i
citologia urinar. Examenele diagnostice suplimentare precum scintigrafia osoas se recomand
dac exist simptomatologie clinic sugestiv.
Trebuie efectuate examinarea cistoscopic i TUR cu examinarea bimanual sub anestezie
(EUR), cu biopsie i determinarea mrimii tumorii i prezena extensiei extravezicale sau invazia
la organe adiacente.
90
Tratamentul cancerului de vezic urinar este bazat pe datele examenului patologic dup
biopsie, cu atenie la histologie, gradul de difereniere tumoral i profunzimea invaziei. Pacienii
cu neoplasm invaziv de vezic urinar trebuie stadializai conform sistemului de stadializare TNM
i grupat n categoriile menionate n tabelul 2.
#a&el -. Stadiile cancerelor invazive de vezic urinar
______________________________________________________________________________
____________
Stadiul T1 No Mo
Stadiul T2a- T2b No Mo
Stadiul T3-4a, T4a No Mo
Stadiul V T4b No Mo
orice T N1-3 Mo
orice T orice N M1
___________________________________________________________________________
_______
#ratamentul stadiului + de &oal
TUR este tratamentul de elecie urmat de terapia intravezical sau de supravegherea atent
la pacienii cu boal de risc sczut ( lo' ris9). O instilaie imediat de chimioterapie dup TUR
scade riscul relativ de recidiv cu 40% [, A].
Pacienii cu boal cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, profund-invazive, slab
difereniate sau carcinom in situ) trebuie tratate cu bacil Calmette-Gueriin (BCG) intravezical dup
UR iniial [, A] sau cistectomie radical. Dac nu exist nici un rspuns la BCG, cistectomia
trebuie considerat datorit riscului crescut de progresie a bolii. Dac nu exist nici un rspuns la
BCG se va recurge la cistectomie datorit riscului de progresie.
#ratamentul stadiilor ++ i +++ de &oal
Cistectomia radical este tratamentul standard al pacienilor cu cancere invazive de vezic
urinar. Procedurile de conservare a vezicii urinare cu TUR i radioterapie singur sau concomitet
cu chimioterapia sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienii care nu sunt capabili s
suporte intervenia chirurgical i pentru pacienii cu comorbiditi [, A].
Dou studii mari randomizate i o meta-analiz susin utilizarea chimioterapiei neoadjuvante
naintea cistectomiei n tumorile T2-T3 (cu invazie muscular). Beneficiul de supravieuire
demonstrat ( 5% la 5 ani) ncurajeaz utilizarea chimioterapiei pe baz de sruri de platin la
pacienii cu cancere vezicale invazive nainte cistectomiei radicale sau radioterapia definitiv [, A].
#ratamentul stadiilor +9 de &oal
Chimioterapia cu asociaii de platin cu metotrexat-vinblastin-doxorubicin-cisplatin sau
gemcitabin-cisplatin ( GC) prelungete supravieuirea [, A].
Ambele combinaii sunt egal-eficace, dei GC este mai puin toxic. Pacienii la care starea
general nu permite chimioterapia pot fi tratai paliativ cu regimuri cu carboplatin sau
monochimioterapie cu taxani sau gemcitabin.
91
Pacieni selecionai cu boal local avansat (T4bN1) pot fi candidai pentru cistectomie i
limfadenectomie pelvin sau radioterapie definitiv dup tratamentul sistemic.
Rolul terapiei antiangiogenetice este n curs de studiu n linia -a i -a de tratament.
Vinflumina pare s reprezinte o opiune n linia -a de tratament la pacienii n progresie dup
chimioterapia de linia -a cu sruri de platin [, B]. Radioterapia paliativ poate fi utilizat pentru
reduce simptomele.
Evaluarea rspunsului prin cistoscopie i citologie este obligatorie la pacienii tratai cu BCG i la
pacienii cu intervenii chirurgicale cu pstrarea vezicii urinare. n stadiul , este
necesar efectuarea unei biopsii pentru certificarea recidivei i evaluarea rspunsului
complet (CR) n carcinoamele in situ ( CS).
Este necesar evaluarea rspunsului n cursul chimioterapiei prin teste radiografice. Criteriile
RECST trebuie utilizate pentru evaluarea rspunsului la chimioterapia sistemic.

)rmrire
Nu exist un protocol general-acceptat de urmrire periodic a pacienilor cu cancere
vezicale, motiv pentru care alternative posibile pot fi: (i) pacienii tratai prin chirurgie conservativ
cu pstrarea vezicii urinare se vor supraveghea prin cistoscopie i citologia urinar la fiecare 3 luni
n primii 2 ani i la fiecare 6 luni, ulterior; (ii) dup cistectomie, controlul clinic la fiecare 3 luni n
primii 2 ani i, la fiecare 6 luni timp de 5 ani.
4ot
Nivelele de eviden [- V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre
Societatea American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre paranteze.
Recomandrile fr cotaie sunt considerate ca justificate n practica clinic de ctre experii i
corpul profesoral ESMO.
5i&liografie
1. Epstein J, Amen MD, Reuter UR, et al. The World Health Organization nternational Society of
Urologic Pathology (SUP) consensus classification of urothelial (transitional cell) lesions,
neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. )m * Surg Pathol
1998; 22:14351448.
2. Smith JA, Labasky RF, Cockett K, et al. Bladder cancer clinical guidelines panel summary
report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and TS). *
Urol 1999;162:16971701.
3. Sylvester R, Oosterlinck W, van der Meijden A. A single immediate postoperative instillation of
chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a
metaanalysis of published results of randomized clinical trials. * Urol 2004; 171:21862190.
4. Skinner DG, Stein JP, Lieskovsky G, et al. Twenty-five-year experience in the management of
invasive bladder cancer by radical cystectomy. :ur Urol 1998; 33(Suppl):2526.
5. Stien JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder
cancer: long-term results in 1054 patients. * Clin Oncol 2001; 19:666675.
92
6. Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. *
Clin Oncol 2001; 19:8993.
7. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ
preservation in invasive bladder cancer: long-term results. * Clin Oncol 2002; 20:30613071.
8. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr EM, et al. Selective bladder preservation by combined modality
protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology
2002; 60:6267.
9. Hussain SA, Stocken DD, Peake DR, et al. Long-term results of a phase study of
synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer. +r * Cancer 2004;
90:21062111.
10. Sternberg CN. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer. s there a role?
Ann Oncol 2002; 13(Suppl 4):273279.
11. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy
compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. ; :ngl * #ed 2003;
349:859866.
12. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination
chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies.
:ur Urol 2004; 45:297303.
13. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell
carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol (2004) 171:561569.
14. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Neoadjuvant cisplatin for advanced
bladder cancer. Coc0rane Data1ase !yst <ev 2006); issue 2.
15. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive
bladder cancer. Coc0rane Data1ase !yst <ev 2006; issue 2.
16. Sternberg CN, Calabro F. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer. :-pert <ev )nticancer
,0er 2005; 5:987992.
17. Bellmunt J, de Wit R, Albiol S. New drugs and new approaches in metastatic bladder cancer.
Crit <ev Oncol Hematol (2003) 47:195206.
18. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus
methotrexate, cisplatin vinblastine, doxorubicin in advanced or metastatic bladder cancer: results
of a large randomized, multinational, phase study. * Clin Oncol 2000; 17:30683077.
19. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized
trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus
cisplatin in patients with bladder cancer. * Clin Oncol 2005; 23:46024608.
20. Sternberg CN, Donat SM, Bellmunt J, et al. Chemotherapy for bladder cancer: treatment
guidelines for neoadjuvant chemotherapy, bladder preservation, adjuvant chemotherapy, and
metastatic cancer. Urology 2007; 69 (1 Suppl):6279.
93
21. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase study comparing
paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally
advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy.
EORTC30987/ntergroup Study. n: * Clin Oncol. 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings part ,
vol. 25, no. 18S.
22. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B, et al. Phase study of sunitinib as first line treatment in
patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Proc 2008;
)!CO &enitourinary Cancers !ymposium (Abstr 291).
23. Bellmunt J, von der Maase H, Theodore C, et al. Randomized phase trial of vinflunine (VFL)
plus best supportive care (BSC) versus BSC alone as 2nd line therapy after a platinum-containing
regimen, in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). n: * Clin Oncol. 2008;
ASCO )nnual #eeting "roceedings part , vol. 26.
94
$arcinomul renal?
B. Escudier
1
& V. Kataja
2
1
nstitut Gustave Roussy, Villejuif, France;
2
Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland
+nciden
Carcinomul renal (RCC) este responsabil pentru 2-3% din totalul neoplaziilor la aduli,
reprezentnd a aptea cauz de cancer la brbai i a noua cauz de cancer la femei. Anual n
lume sunt diagnosticate aproximativ 209.000 de cazuri noi de carcinom renal i se nregistreaz
102.000 de decese.
Diagnostic i stadialiare
RCC este o boal care afecteaz predominant sexul masculin (2:1), care debuteaz cel mai
frecvent n a asea sau a aptea decad de via (vrsta median la debut fiind de aproximativ 60
ani).
Pacienii cu RCC se pot prezenta la debut cu simptome locale sau sistemice, dei de cele
mai multe ori, boala este descoperit ntmpltor datorit rspndirii pe scar larg a
investigaiilor imagistice abdominale. Semnele i simptomele locale sunt reprezentate de
hematurie, durere n flancul respectiv, sau decelarea unei mase abdominale palpabile, toate
aceste simptome fiind grefate de pronostic negativ. Simptomele sistemice ca hipercalcemia, febr
de etiologie neprecizat, eritrocitoz, sindromul consumptiv pot fi determinate de metastaze sau
de fenomene paraneoplazice. Utilizarea ultrasonografiei i a altor mijloace imagistice ce
vizualizeaz seciuni transversale, a condus la descoperirea ntmpltoare a multor tumori renale
asimptomatice, ceea ce a fcut s creasc incidena tumorilor depistate n stadii incipiente n
defavoarea bolii metastatice.
Diagnosticul este sugerat de obicei de ultrasonografie i confirmat de tomografia
computerizat care permite evaluarea invaziei locale, invazia limfoganglionilor locoregionali sau
prezena metastazelor. Examenul histopatologic al leziunii primare renale sau a unei metastaze
confirm diagnosticul i permite clasificarea patologic a bolii. Cele mai frecvente subtipuri
histopatologic sunt carcinomul renal cu celule clare, urmat de cancerul papilar (tipul 1 sau 2) i
apoi tumori rare ca cele cromofobe, tumori ale ductelor colectoare, ale medulare sau tumori
neclasificabile.
Fuhrman a propus un sistem de clasificare cu patru grade, pe baza morfologiei nucleare,
care are o important valoare prognostic n cazul RCC cu celule clare. Diferenierea
sarcomatoid nu reprezint un subtip histologic aparte, dar caracterizeaz un tipar de cretere
care poate aprea la toate subtipurile , sugernd boal agresiv. Au fost create mai multe modele
de evaluare a riscului cu scopul determinrii eligibilitii, stratificrii pacienilor nrolai n studii de
faz i aprecierii evoluiei pacienilor.
95
Date centralizate la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, NY) au
condus la crearea unui sistem care a fost ulterior validat de cercettorii de la Cleveland Clinic
Foundation (Cleveland,OH) i este acum utilizat pe scar larg. Acest sistem include cinci
variabile care sunt considerate factori de prognostic negativ: status de performan Karnofsky
sczut (<70%), valori crescute ale lactatdehidrogenazei, valori sczute ale hemoglobinei, valori
crescute ale calciului seric corectat i intervalul scurt (<1 an) de la diagnostic pn la necesitatea
introducerii tratamentului.
n funcie de aceste caracteristici, nainte de tratament pacienii sunt mprii n trei
categorii de risc: sczut (nu exist nici unul dintre factorii de risc, supravieuirea median
aproximativ 30 de luni), intermediar (unul sau doi factori de risc, supravieuirea median 14 luni),
crescut (trei sau mai muli factori de risc, supravieuirea median 6 luni).
Se recomand utilizarea sistemului TNM 2002 (Tabelul 1)
#ratament
Boala localizat
Tratamentul actual al bolii localizate este intervenia chirurgical. Standardul terapeutic este
nefrectomia parial sau complet n funcie de dimensiunea tumorii. Tehnicile invazive minimale
cum ar fi RFA i crioterapia, precum i tratamentul adjuvant sunt nc n stadiul investigaional.
Boala metastatic
Interven%ia c.irur(ical. Nefrectomia n scop citoreductiv pare a fi benefic n cazul
pacienilor cu RCC stadiu metastatic i trebuie considerat standard terapeutic ; cu toate acestea
nu trebuie efectuat fr discriminare. Rezecia metastazelor poate fi o opiune mai ales n cazul
pacienilor care se prezint cu o singur leziune.
Radioterapia poate fi utilizat n scop paliativ, mai ales pentru ameliorarea simptomelor
produse de metastazele osoase.
'erapia sistemic .Pn n momentul de fa au fost aprobate ase medicamente pentru
tratamentul RCC avansat: nterleukina 2 (L-2), nterferon (FN) d, sorafenib, sunitinib,
temsirolimus i bevacizumab n combinaie cu FN (FN i bevacizumab este un regim aprobat
doar n Europa) (Tabelul 2).
$arcinomul cu celule clare: majoritatea studiilor au inclus pacieni cu aceast histologie.
Prima linie de tratament la pacienii cu pronostic bun i intermediar trebuie s fie sunitinib
sau bevacizumab cu FN, iar la cei cu prognostic rezervat (risc crescut) se recomand
administrarea de temsirolimus. Nu este pe deplin clarificat rolul L-2, iar aceasta rmne o opiune
la pacieni cu risc sczut.
Tratamentul de linia a doua pentru pacienii care au euat dup tratamentul cu citokine
trebuie s fie reprezentat de sorafenib, sunitinibul putnd fi o obine dac lum n considerare
eficacitatea promitoare a acestuia artat n studiile de faz .
De curnd everolimus s-a dovedit a fi activ la pacienii care au euat dup tratamentul cu
inhibitori de tirozin-kinaz. Acest medicament nu este nc aprobat.
$arcinomul cu celule non%clare. Exist puine date n ceea ce privete eficacitatea
terapiei n cazul acestui tip de cancer. Sunitinib i sorafenib sunt considerate opiuni posibile, n
ciuda eficienei limitate, dar pe baza unor date provenite dintr-un studiu de faz , temsirolimus
poate fi o alternativ. Studii prospective sunt n desfurare pentru a stabili dac aceste terapii
sunt eficiente n cancerul cu celule non-clare.
Monitoriare
Nu exist nici un protocol de monitorizare care s influeneze evoluia pacienilor cu RCC n
stadiul incipient. Nu se pot oferi recomandri nici n cazul urmriri pacienilor cu RCC stadiul
96
avansat. nvestigaiile radiologice i de alt natur trebuie s fie dictate de simptomatologia
pacientului i depind de situaia clinic a acestuia.
Tabelul 1. Stadializarea Carcinomului renal
T: Tumora primar T1a Tumor > 4 cm, limitat la nivelul rinichiului
T1b Tumor>4 cm i >7 cm limitat la nivelul rinichiului
T2 Tumor >7cm limitat la nivelul rinichiului
T3a Tumora invadeaz glanda suprarenal sau grsimea perirenal,
dar nu depete fascia Gerota
T3b Tumora invadeaz vena renal (sau ramurile ei segmentare)
sau vena cav, poriunea subdiafragmatic
T3c Tumora invadeaz vena cav, poriunea supradiafragmatic
sau invadeaz peretele venei cave
T4 Tumora depete fascia Gerota
N: limfoganglionii
locoregionali
N1 Metastaz ntr-un singur limfoganglion
N2 Metastaze n mai muli limfoganglioni
M: metastaze la
distan
M1 Prezena metastazelor la distan
#a&elul -. Algoritm al tratamentului sistemic pentru carcinomul renal
Histologie i linie de
tratament
Grup de risc Standard terapeutic Opiuni
Carcinom cu celule clare
Prima linie de tratament
Sczut sau
intermediar
Sunitinib sau BEV+FN Citokine(inclusiv L-2
n doze mari
Crescut Temsirolimus Sunitinib
Carcinom cu celule clare
A doua linie de tratament
Dup citokine Sorafenib Sunitinib
Dup TK Everolimus
Carcinom celule non-
clare
Temsirolimus
Sunitinib
Sorafenib
FN, nterferon; L, interleukin
4ote
5i&liografie
1. Gupta K, Miller JD, Li JZ, Russell MW, Charbonneau C. Epidemiologic and
socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature
review. Cancer Treatment Rev 2008; 34: 193205.
2. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic
parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: 655663.
3. Rini B, Campbell SC. The evolving role of surgery for advanced renal cell carcinoma
in the era of molecular targeted therapy. J Urol 2007; 177: 19781984.
4. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in
metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115124.
5. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a
for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind
phase trial. Lancet 2007; 370: 21032111.
97
6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for
advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 22712281.
7. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH et al. Prognostic factors for survival in
previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2004; 22: 454463.
8. Fyfe G, Fisher R, Rosenberg SA et al. Results of treatment of 255 patients with
metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-
2 therapy. J Clin Oncol 1995; 13: 688696.
9. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125134.
10. Motzer RJ, Rini B, Bukowski RM et al. Sunitinib in patients with metastatic renal
cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 25162524.
11. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Everolimus for advanced renal cell
carcinoma. Lancet 2008; 372: 449456.
12. Choueri T, Plantade A, Elson P et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in
metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;
26: 127131.
13. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease.
Am Fam Physician 2005; 72: 17231732.
98
#umorile germinale testiculare seminomatoase?
Recomandrile clinice ESMO pri!ind diagnosticul, tratamentul i urmrirea
H.-J. Schmoll
1
, K. Jordan
1
, R. Huddart
2
, M. P. Laguna
3
, A. Horwich
2
, K. Fizazi
4
, V. Kataja
5

1
Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany
2
Department of Academic Radiotherapy, nstitute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK
3
Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands
4
Department of Medicine, nstitute Gustave Roussy, Villejuif, France
5
Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland
)nnals o Oncology 2009; 29 (Supplement 4):iv83-iv88;doi:10.1093/annoc/mdp138
+ncidena
ncidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani.
ncidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei
(68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste
cancere testiculare sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se
dezvolt din carcinomul in situ (CS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TN), adesea descoperit
n esuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au identificat c 2-5% dintre
pacienii cu cancer testicular prezint CS n testiculul controlateral. Aceasta este n concordan
cu rata de 2-3% de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz pe histologia masei testiculare nlturat prin orhiectomie inghinal sau
prin chirurgie conservatoare[V, B].
Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (-HCG) fr biopsie la
pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal (pacienii cu HCG>200 trebuie
considerai ca non-seminoame) [V, B].
n cazul tumorile avansate i cu boal rapid progresiv ce necesit administrarea urgent a
chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic i prin evaluarea markerilor.
Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal n retroperitoneu i mediastin ntr-un
numr limitat de cazuri. La o treime dintre aceti pacieni exist CS n testicul i o treime prezint
esut cicatriceal (tumor ,burned out), rmnnd o treime dintre pacieni care prezint boal
germinal primar extragonadal, fr afectare testicular. Aceti pacieni se prezint cu
(adeno-)carcinom nedifereniat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescui
tipic i/sau cu numr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific n celulele
tumorilor germinale.
Stadialiarea i e!aluarea riscului
Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii
tumorali [d-fetoproteina (AFP), HCG i lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru
confirmare seminomului pur i pentru stabilirea riscului conform stadializrii UCC/GCCCG i
indicelui prognostic. Markerii sunt recoltai nainte de orhiectomie i repetai la minim 7 zile dup
orhiectomie.
99
Seminomul pur, clasic, nu secret AFP; totui, n unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale
HCG. Pacienii cu valori crescute ale AFP trebuie tratai ca non-seminoame, chiar dac histologia
este de seminom pur.
Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, notnd dimensiunea testiculului
controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom n stadiul ), abdominal i
pelvin [, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai n stadiile avansate
sau n cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist
indicatori indireci de afectare osoas (ex. simptome).
Examenul PET-ul nu are o contribuie n stadiile iniiale ale seminomului [, B], dar este o opiune
n stadiile /, n particular pentru a defini strategia terapeutic n cazul tumorilor reziduale.
Dac fertilitatea reprezint o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a
hormonului luteinizant (LH) i a hormonului stimulator foliculinic (FSH) (determinri preoperatorii),
analiza spermei i prelevarea spermei pentru conservare (nainte de operaie i chimioterapie).
n cazurile ganglioni retroperitoneali cu dimensiuni imagistic la limitcu (normal <1cm), examenul
CT-ul trebuie repetat la 6 sptmni mai trziu, nainte de definitivarea strategiei terapeutice.
Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la
normalizare pentru a difernia stadiul i boala diseminat.
Definirea stadiului i stabilirea riscului trebuie efectuate conform UCC/American Joint Committee
on Cancer (AJCC) i clasificrii GCCCG (Tabel 1).
Tabel 1. Stadializarea seminomului conform UCC/AJCC i clasificrii GCCCG
Stadiul
clinic
categorie TNM (UCC/AJC)
Markeri tumorali
serici (S)
Grup
prognos
tic
GCCC
G
c
T N M S
LD
H
a
-HCG
(mU/
ml)
b
AFP
(ng-
ml)
0 pTis
Tumor
germinal
intraepitelial N0 M0 - - - - NA
A pT1
Limitat la
testicul i
epididim, fr
invazie
vascular/limf
atic; tumora
poate invada
tunica
albuginee dar
nu i tunica
vaginal N0 M0
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal NA
B pT2
Limitat la
testicul i
epididim, cu
invazie
vascular/limf
atic sau
tumor
extins prin
tunica
albuginee cu
implicarea
tunicii
vaginale N0 M0
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal NA
100
pT3
nvazia
cordonului
spermatic
pT4
invazia
scrotului
A T
oricare
N1
(>2
cm) M0
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal NA
B T
oricare
N2
(>2-
5
cm) M0
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal NA
C T
oricare
N3
(>5
cm) M0
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal Bun
A/B/C T
oricare
N
orica
re
M1a (ganglioni
limfatici non-
regionali i/sau
metastaze
pulmonare)
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal Bun
C T
oricare
N
orica
re
M1b
(metastaze
hepatice,
osoase, SNC
sau alte
metastaze
viscerale, ex.
ntestinale sau
cutanate;
metastaze
pulmonare)
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal
nterme
diar
C
Tumor
primar
mediasti
nal
N
orica
re
M
oricare
S
orica
re
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal
nterme
diar
a
N indic limita superioar a normalului pentru dozarea LDH
b
Cave: nivelul -HCG este redat n mU/ml; pentru a converti n ng/ml, divizai prin 5
c
Prognosticul negativ nu se aplic n seminom
LDH, lactat dehidrogeanaz; HCG, gonadotropin corionic uman; SNC, sistem nervos central;
NA, nu poate fi aplicat.
Pentru ncadrarea histologic se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) i
buletinul histologic trebuie s specifice localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea,
extensia tumorii (ex. n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UCC), tipul histopatologic
(OMS) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, trebuie descrise fiecare
component individual, cu prezena procentual sau absena invaiei vasculare (venoas sau
limfatic) i prezena TN.
101
#ratamentul tumorii primare
Orhiectomia reprezint standardul de ngrijire i orhiectomia parial poate fi efectuat n situaii
specifice [, B].
Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuat naintea oricrui tratament ulterior, cu excepia bolii
metastatice ce amenin viaa pacientului i a diagnosticului clinic evident de tumor germinal
prin creterea markerilor ce necesit chimioterapie imediat.
Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuat nainte de chirurgie i, dac valorile sunt crescute,
la 7 zile dup chirurgie pentru a determina timpul de njumtire. Markerii tumorali ar trebui
monitorizai pn la normalizare. Markerii ar trebui dozai dup chirurgie, chiar dac sunt normali.
Or0iectomia radical=
Orhiectomia radical este efectuat printr-o incizie inghinal [, A]. Orice violare a scrotului pentru
biopsiere sau chirurgie deschis trebuie cu hotrre evitat. Testiculul afectat este rezecat alturi
de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal.
Un examen extemporaneu la ghea este recomandat n cazurile cu dubiu (tumori mici) nainte
de chirurgia definitiv [, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului.
C0irurgia conservatorie>or0iectomia par?ial=
Orhiectomia radical poate fi evitat i nlocuit de chirurgia de prezervare a organului; totui,
numai n centrele cu experien mare i, n particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale,
metancrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic i funcie endocrin
suficient i testicul controlateral atrofic.
Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TN care poate fi distrus prin
radioterapie adjuvant. Radioterapia poati fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii, dar
pe o perioad ct se poate de scurt.
+iopsia controlateral= pentru diagnosticul ,I;I
Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TN n testiculul controlateral cu
risc foarte crescut de recidiv (<34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i
tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (<33%), dar numai la 10% post-
chimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu
TN- pozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic.
Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TN este foarte crescut.
Prin urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TN i se ar trebui propus o biopsie n
testicolul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac
trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic,- presupunnd aceeai
rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas.
Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la
tratament.
#ratamentul #+4
Dac pacientul a fost diagnosticat cu TN, opiunile includ: tratament imediat definitiv,
supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de
ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o
problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni.
Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui termporizat i substituit cu
supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodic
102
ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracie,
5x/sptmn) [] (ce mai puternic dovad este pentru 20 Gy).
La pacienii cu TN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate
sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii
poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie.
Pentru TN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TN la
dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TN este indicat doar dac se ia n
considerae re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie.
n loc de tratamentul definitiv al TN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin
monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii.
#ratamentul stadiului +
Aproximativ 75% dintre pacieni cu seminom prezint boala n stadiul , cu o supravieuire >99%,
independent de strategia aleas. Cel mai important, este minimalizarea efectelor secundare ale
tratamentului, n msura posibilitilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat i substituit cu
supravegherea activ independent de riscul de recidiv (Tabel 2).
Rata recidivei la 5 ani este de 12%, 16% i 32% la pacienii fr factori de risc, cu un factor de risc
i cu doi factori de risc (tumori <4 cm; invazia rete testis), respectiv [, B]. La 97%, recidiva apare
la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. Recidiva tardiv este
posibil chiar i dup 10 ani, n cazuri foarte rare.
O strategie adaptat riscului, cu selecatarea tratamentului adjuvant n funcie de riscul individual
este, actual n curs de studiu i, nc, experimental.
Cu strategia de supraveghere singur ca abordare standard, pn la 88% dintre pacienii din
populaia standard, nu necesit tratament dup ablaia tumorii locale. Numai dac supravegherea
nu este posibil, alternativele precum: adjuvana cu carboplatin (un ciclu, AUC 7) [, A] sau
radioterapia adjuvant (20 Gy cu 2 Gy pe fracie; cmpuri para-aortice) (pentru descrierea
cmpurilor vezi Tabelul 3) sunt echivalente ca eficacitate.
Ambele opiuni ofer toxicitatea secundar a unui tratament activ local sau sistemic la 100% dintre
pacieni i, asociaz i toxicitatea chimioterapiei complete cu BEP la cei 3-5% dintre pacienii cu
recidiv dup tratamentul adjuvant. Prin urmare, supravegherea ofer cea mai redus toxicitate
dintre toate tratamentele.
#ratamentul stadiilor ++( (ganglioni limfatici '%- cm)8 &orderline ++5 (ganglioni limfatici -%-,D
cm)
Stadiul clinic A ar trebui verificat, nu numai prin imagistica standard, ex.: biopsie cu ac, nainte de
nceperea chimioterapiei sistemice.
Tratamentul standard este radioterapia pe ganglionii para-aortici i iliaci ipsilaterali pn la 30 Gy
cu 2 Gy pe fracie (Tabel 3).
Chimioterapia (3 cicluri BEP sau EP 4 cicluri, dac exist argumente mpotriva bleomicinei) este o
opiune echivalent cu toxicitatea diferit i mai acut, dar, probabil, cu risc mai redus de apariie
a neoplaziilor secundare.
#ratamentul stadiului ++5 (ganglioni limfatici -,D%D cm)
Trei cicluri de BEP reprezint standardul (schem de 3 sau 5 zile). Dac exist argumente
mpotriva bleomicinei [reducerea capacitii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumtori, etc.], atunci
se recomand patru cicluri de EP (Tabel 2).
Pentru pacienii care refuz sau nu sunt candidai la chimioterapie, radioterapia pe cmpurile
para-aortic i iliac ipsilateral pn la 36 Gy cu 2 Gy pe fracie este standard (Tabel 3).
103
#ratamentul seminomului a!ansat, stadiile ++$8+++
Chimioterapia cu BEP este tratamentul standard (Tabel 2): trei cicluri pentru pacienii din categoria
cu prognostic favorabil (schem de 3 sau 5 zile) i patru cicluri pentru cei din categoria cu
prognostic intermediar (schem de 5 zile) (vezi mai jos).
Tabel 2. Algoritm de tratament pentru seminoame
Stadiu
clinic
Tratament
standard
Doar dac
tratamentul
standard nu
poate fi aplicat
Status dup
tratament
Management
ulterior
Managementul
recidivei/progresi
ei
Supravegher
e
Tratament
adjuvant
Carboplatin
AUC 7, un ciclu
Radioterapie
a
Fr tumor Urmrire Chimioterapie ca
pentru stadiile
C/
A (1-2
cm)
B
'borderline
' (2-
2,5cm)
Radioterapie Chimioterapie
BEP x 3 cicluri
Argumente
mpotriva
bleomicinei
EP x 4 cicluri
RC
Tumor
rezidual
Urmrire
Urmrire
Dac a efectuat
radioterapie:
chimioterapie ca
pentru stadiile
C/
B (2,5
5 cm)
Chimioterapi
e
BEP x 3
cicluri
Argumente
mpotriva
bleomicinei
BE x 4 cicluri
Radioterapie RC Urmrire Dac a efectuat
chimioterapie:
chimioterapie de
salvare;
considerai
radioterapia
pentru recidiva
local
C/ Chimioterapi
e
Prognostic
bun
(GCCCG):
BEP x 3
cicluri (3 sau
5 zile)
Chimioterapie
EP x 4 cicluri
RC
Tumor
rezidual:
< 3cm: PET
opional
Urmrire
Fr PET:
urmrire
PET negative:
urmrire
PET pozitiv:
Rezecie sau
alernativ
Urmrire
Recdere dup
RC/NED
Chimioterapie
standard de
salvare
Recidiv mic
localizat:
consider
radioterapie
Progresie sub
104
Prognostic
intermediar
(GCCCG):
BEP x 4
cicluri
>3 cm: PET
recomandat
Fr PET:
urmrire sau
rezecie
PET negative:
urmrire
PET pozitiv:
consider
rezecia
urmrire, boal
rezidual,
nerezecabil
Chimioterapie de
salvare
Excepional:
(re)iradiere local
a
Vezi Tabel 3 radioterapie
AUC, area under the curve
n cazul unui risc crescut de toxicitate pulmonar indus de bleomicin, trei cicluri de BEP, la
pacienii cu prognostic bun, pot fi substituite cu patru cicluri EP. La pacienii cu prognostic
intermediar, substituirea bleomicinei cu ifosfamida, fr a crete numrul de cicluri, pare a fi o
opiune adecvat [, B].
Chimioterapia const n BEP administrat ca o schem de 5 sau 3 zile pentru pacienii cu
prognostic bun i ca o schem de 5 zile pentru pacienii cu prognostic intermediar [,B]. Shema de
5 zile este: cisplatin 20 mg/m
2
(30-60 min), zilele 1-5; etoposid 100 mg/m
2
(30-60 min), zilele 1-5;
bleomicin 30 mg (absolut) bolus, zilele 1,8 i 15. Protocolul de 3 zile este: cisplatin 50 mg/m
2
(30-
60 min), zilele 1-2; etoposid 165 mg/m
2
(30-60 min), zilele 1-3; bleomicin 30 mg (absolut) bolus,
zilele 1, 8 i 15.
Tabel 3. Dozele de iradiere i cmpurile pentru seminomul n stadiu iniial
Stadiu clinic Cmpul de iradiere Doz/fracie/timp
Cmp para-aortic
20Gy/10 fracii/2
sptmni
Limita superioar a T11
Limita inferioar L5
Extensie lateral: hilul renal ipsilateral
Contolateral: procesul transvers al
vertebrelor lombare
A/'B
borderline' Para-aortic + cmp iliac ipsilateral
30 Gy/15 fracii/3
sptmni
Limita inferioar a acetabulumului
ipsilateral
Extensie lateral ca la stadiul
B Para-aortic + cmp iliac ipsilateral
30 Gy/18 fracii/3,5
sptmni
Limita inferioar a acetabulumului
ipsilateral
Extensie lateral: modificat individual
conform extensiei ganglionilor limfatici +
margin adiional de siguran de 1-
1,5 cm
Tabel 4. Urmrirea n seminom
Stadiu
clinic
Strategie nvestigaii (anul)
1 2
a
3 4 5
a
6-
105
10
a
Supravegher
e
Examen
fizic/merkeri
b
4x 4x 3x 2x 2x 1x
Radiografie torace 2x 2x 1x 1x 1x -
CT abdominal 2x 2x 1x 1x 1x -
Carboplatin
Examen
fizic/merkeri
b
4x 3x 2x 2x 2x (1x)?
Radiografie torace 2x 2x 2x 1x 1x (1x)?
CT abdominal 2x 2x 1x - 1x (1x)?
Radioterapie
Examen
fizic/merkeri
b
4x 3x 2x 2x 2x -
CT abdominal/pelvis 2x 2x 1x - 1x -
A/B Radioterapie
Examen
fizic/merkeri
b
4x 3x 2x 2x 2x -
Chimioterapie CT abdominal/pelvis 2x 1x - - 1x -
C/ bun Chimioterapie
Examen
fizic/merkeri
b
6x 3x 2x 2x 2x -
C/
intermediar
CT abdominal/pelvis
CT 1-4x pn la RC cu sau
fr chirurgie, ulterior n funcie
de radigrafiile toracice
n cazul rspunsului complet, numai supravegherea periodic este necesar. n
cazul tumorilor reziduale >3 cm, PET-ul (la minim 6 sptmni dup chimioterapie)
este recomandat i este opional n leziunile reziduale <3 cm (n leziunile <3 cm,
valoarea predictiv este mai puin demonstrat).
Dac PET-ul este pozitiv, aceasta reprezint o dovad important pentru tumor
activ rezidual i rezecia trebuie luat n considerare. Dac PET-ul este negativ,
doar urmrirea, fr tratament activ este necesar. Dac nu se efectueaz PET,
leziunile >3 cm pot fi rezecate sau urmrite pn la rezoluie sau progresie.
Tratamentul de salvare
<ec=derea dup= radioterapia stadiilor ini?iale de seminom
Chimioterapia este tratamentul ales (chimioterapie standard ca n stadiile C/).
n cazurile cu recidiv local cu volum redus, (re-) iradierea poate fi considerat n
loc de chimioterapie, n particular dac intervalul a fost lung i recidiva nu este
diseminat.
<ecidiva dup= c0imioterapia primar=
C0imioterapia de salvare. Recderea dup o perioad mai lung de timp (>3 luni)
dup un rspuns iniial favorabil nu reprezint ntotdeauna o situaie de
chimiorezisten la srurile de platin. Cisplatinul reprezint o component a
protoalelor de salvare, preferabil mpreun cu ali ageni care nu au fost utilizai n
prima linie de tratament. Dup a doua linie de tratament i, n anumite situaii, chiar
i dup a treia linie de tratament, chimiosensibilitatea poate fi nc prezent.
106
Chimioterapia standard de salvare de prim linie este reprezentat de doze
standard de VP, TP sau VeP. Nu exist nici un beneficiu demonstrat al
chimioterapiei ,0ig0 dose n prima sau a doua linie de tratament de salvare.
La pacienii refractari, ex. acei care nu ajung niciodat la un rspuns complet al markerilor dup
prima linie de tratament sau nu au rspuns favorabil dup terapia de salvare, nu poate fi
recomandat niciun tratament standard. Gemcitabin/paclitaxel poate fi considerat o opiune.
Chimioterapia 0ig0 dose n aceast situaie este experimental i trebuie efectuat n cadrul
studiilor clinice. Chirurgia trebuie s fie o component a strategiei, n special la pacienii cu boal
localizat sau recidiv tardiv cu rspuns nesatisfctor la chimioterapie. Pacienii ar trebui inclui
n trialuri clinice i direcionai ctre centre specializate, oricnd este posibil.
E!aluarea rspunsului n &oala metastatic
Efectul tratamentului trebuie monitorizat prin msurtori (radiografie torace, CT i markeri) la o
lun dup terminarea tratamentului [V, B]. n cazul existenei unei mase de esut rezidual,
examenul PET este recomandat [].
)rmrire
Programele de urmrire recomandate sunt foarte pragmatice i nu au fost niciodat validate.
Tabelul 4 reprezint un exemplu pentru un astfel de program
4ot
Nivelul de eviden [-V] i gradele de recomandare [A-D] aa cum sunt folosite de American
Society of Cinical Oncology sunt indicate n paranteze ptrate. Afirmaiile fr cotaie au fost
considerate ca aplicabile unui standard de practica clinic oncologic de ctre experi i
conferinele de consens.
Bibliografie
1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary
chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage A and B
nonseminomatous germ cell testicular cancer. * Clin Oncol 2007; 25:55975602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase study of three
versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors:
the ndian University experience. * Clin Oncol 1998; 16:702706.
3. nternational Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for
metastatic germ cell cancers. nternational Germ Cell Cancer Collaborative Group. * Clin Oncol
1997; 15:594603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of
germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). )nn
Oncol 2004; 15:13771399.
5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and
treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus group (EGCCCG): part . :ur Urol 2008; 53:478496.
Consensus Group (EGCCCG): part . :ur Urol 2008; 53:497513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the
follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. +r * Cancer 2008; 98:1894
1902.
107
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor
surveillance. Crit <ev Oncol Hematol 2007; 64:182197.
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of
surveillance for stage testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working
Party. * Clin Oncol 1992; 10:17621768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-
risk stage nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. *
Clin Oncol 1996; 14:11061113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin,
etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell
cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer
Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. * Clin Oncol
(2001) 19:16291640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and
etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell
tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and
Leukemia Group B Study. * Clin Oncol (1998) 16:12871293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed
tomography scans in the surveillance of patients with stage nonseminomatous germ cell tumors
of the testis: Medical Research Council Trial TE08, SRCTN56475197The National Cancer
Research nstitute Testis Cancer Clinical Studies Group. * Clin Oncol (2007) 25:13101315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage testis cancer. J Clin
Oncol (2006) 24:54825492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. )nn Oncol (2008) 19(Suppl 2):ii52ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage
treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. )nn
Oncol (2005) 16:11521159.
108
#umorile germinale testiculare non%seminomatoase?
Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
H.-J. Schmoll
1
, K. Jordan
1
, R. Huddart
2
, M. P. Laguna
3
, A. Horwich
2
, K. Fizazi
4
, V. Kataja
5

1
Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany
2
Department of Academic Radiotherapy, nstitute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK
3
Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands
4
Department of Medicine, nstitute Gustave Roussy, Villejuif, France
5
Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland
)nnals o Oncology 2009; 20(Supplement 4): iv89- iv96 ( doi:10.1093/annonc/mdp139)
+ncidena
ncidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani.
ncidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei
(68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare,
40% sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvolt din
carcinomul in situ (CS)/ neoplazia testicular intraepitelial (TN), adesea descoperit n esuturile
testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizat, 2-5% dintre pacienii cu cancer
testicular prezint CS n testiculul controlateral. Aceast rat este n concordan cu rata de 2-3%
de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron.
Diagnostic
Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevat prin orhiectomie inghinal sau
prin chirurgia conservatoare [V, B].
Biopsia sau n locul acesteia, valorile crescute de d-fetoprotein (AFP) i/sau gonadotropina
corionic uman (HCG) fr biopsie la pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal
[V,B].
n cazul tumorilor avansate cu progresie rapid care necesit administrarea urgent a
chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic i creterea
markerilor singur.
Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal retroperitoneal sau mediastinal ntr-
un numr limitat de cazuri.
Stadialiare i sta&ilirea prognosticului
Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii
tumorali (dFP, HCG i LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializrii
UCC/GCCCG i indicelui prognostic. Markerii sunt determinai nainte de orhiectomie i repetai
la minim 7 zile dup orhiectomie (pentru diferenierea stadiilor i a grupului prognostic GCCCG).
HCG trebui monitorizat pn la normalizare.
Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, de asemenea consemnnd i
dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal i pelvin trebuie efectuat
[,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar n stadiile avansate sau n
cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist indicatori
indireci ai afectrii osoase (ex. simptome).
Examenul PET nu este necesar i utilizarea sa de rutin nu este recomandat [, B].
109
Dac fertilitate este o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului
luteinizant (LH) i a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma i prelevarea
de sperm pentru conservare (nainte de chimioterapie).
n cazurile cu dimensiuni borderline n imagistic ale ganglionilor limfatici (normal <1cm),
examenul CT trebuie repetat la 6 sptmni nainte de definitivarea strategiei terapeutice.
Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la
normalizare pentru a diferenia stadiul i boala diseminat.
Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie.
Definirea stadiului de boal i a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializrii
UCC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) i clasificrii GCCCG (Tabel 1).
Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) utilizat i
raportul histologic trebuie s specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea,
extensia tumorii (ex. invazia n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UCC), tipul
histopatologic (WHO) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, fiecare component
individual ar trebui descris, cu raportarea procentului sau absena invaziei vasculare (venoas
sau limfatic) i prezena TN.
Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificrii UCC/AJCC i GCCCG
Sta
diu
clini
c
TNM (UCC/AJCC)
Markeri tumorali serici (S) determinai
dup orhiectomie
Clasificarea
clinic a
prognosticul
ui T N M S LDH
a
-
HCG
b
AFP
(ng/ml)
0 pTis
Neoplazie
germinal
intratubular N0 M0
S0
c
/SX
d
Norm
al Normal Normal NA
A T1
Limitat la testicul
i epididim, fr
nvazie
vascular/limfati
c; tumora poate
invada tunica
albuginee dar nu
i vaginala N0 M0 S0
Norm
al Normal Normal
Risc redus
(>20%)
B T2
Limitat la testicul
i epididim, cu
invazie
vascular/limfati
c sau tumor
extins prin
albuginee cu
implicarea tunicii
vaginale N0 M0 S0
Norm
al Normal Normal
Risc crescut
(<50%)
T3
nvazia
cordonului
spermatic
T4 nvazia scrotului
S
Toricar
e N0 M0 S1
<1,5 x
N
i
<5000
i
<1000 Bun
S2
1,5-10
x N
sa
u 5000-
50 000
s
a
u
1000-
10 000 ntermediar
S3
>10 x
N
sa
u >50
000
s
a
u
>10
000 Negativ
A
Toricar
e N1 M0 S0
Norm
al Normal Normal NA
(>2cm) S1
<1,5 x
N
i
<5000
i
<1000
B
Toricar
e N2 M0 S0
Norm
al Normal Normal Bun
110
(>2-
5cm) S1
<1,5 x
N
i
<5000
i
<1000
C
Toricar
e N3 M0 S0
Norm
(>5cm) S1
<1,5 x
N
i
<5000
i
<1000
A
Toricar
e Noricare
M1a (ganglioni
non-regionali
i/sau
metastaze
pulmonare) S0
Norm
S1
<1,5 x
N
i
<5000
i
<1000
B
Toricar
e N1-3 M0 S2
1,5-10
x N
sa
u 5000-
50 000
s
a
u
1000-
10 000 ntermediar
NOricare M1a
C
Toricar
e N1-3 M0 S3
>10 x
N
sa
u >50
000
a
s
u
>10
000 Negativ
Noricare M1a S3
>10 x
N
sa
u >50
000
s
a
u
>10
000 Negativ
Toricar
e
M1b (ficat, os,
CNS sau alte
metastaze
viscerale, ex.
intestin, piele
pulmonare)
Orice
nivel
Orice
nivel
Orice
nivel Negativ
C
Tumor primar
mediastinal Noricare MOricare
Soric
are
Orice
nivel
Orice
nivel
Orice
nivel Negativ
#ratamentul tumorii primare
Orhiectomia reprezint standardul de ngrijire i orhiectomia parial poate fi efectuat n situaii
specifice [, B].
Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuat naintea oricrui tratament ulterior, cu excepia bolii
metastatice ce amenin viaa pacientului i a diagnosticului clinic evident de tumor germinal
prin creterea markerilor ce necesit chimioterapie imediat.
Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuat nainte de chirurgie i, dac valorile sunt crescute,
la 7 zile dup chirurgie pentru a determina timpul de njumtire. Markerii tumorali ar trebui
monitorizai pn la normalizare. Markerii ar trebui dozai dup chirurgie, chiar dac sunt normali.
Or0iectomia radical=
Orhiectomia radical este efectuat printr-o incizie inghinal [, A]. Orice violare a scrotului pentru
biopsiere sau chirurgie deschis trebuie cu hotrre evitat. Testiculul afectat este rezecat alturi
de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal.
Un examen extemporaneu la ghea este recomandat n cazurile cu dubiu (tumori mici) nainte
de chirurgia definitiv [, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului.
C0irurgia conservatorie>or0iectomia par?ial=
Orhiectomia radical poate fi evitat i nlocuit de chirurgia de prezervare a organului; totui,
numai n centrele cu experien mare i, n particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale,
metacrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic i funcie endocrin
suficient i testicul controlateral atrofic.
Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TN care poate fi distrus prin
radioterapie adjuvant. Radioterapia poate fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii,
dar pe o perioad ct se poate de scurt.
111
+iopsia controlateral= pentru diagnosticul ,I;I
Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TN n testiculul controlateral cu
risc foarte crescut de recidiv (<34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i
tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (<33%), dar numai la 10% post-
chimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu
TN- pozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic.
Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TN este foarte crescut. Prin
urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TN i se ar trebui propus o biopsie n
testiculul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac
trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic, presupunnd aceeai
rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas.
Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la
tratament.
Tratamentul TN
Dac pacientul a fost diagnosticat cu TN, opiunile includ: tratament imediat definitiv,
supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de
ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o
problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni.
Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui temporizat i substituit cu
supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodic
ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracie,
5x/sptmn) [] (cea mai puternic dovad este pentru 20 Gy).
La pacienii cu TN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate
sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii
poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie.
Pentru TN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TN la
dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TN este indicat doar dac se ia n
considerare re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie.
n loc de tratamentul definitiv al TN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin
monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii.
Tratamentul postoperator
Pacienii trebuie tratai de ctre un oncolog cu experien n managementul cancerului testicular.
n stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opiuni terapeutice cu
diferite inconveniente i toxiciti. Pacientul trebuie s fie ine informat despre modalitile
terapeutice diferite, toxicitile acute i tardive i rezultatele generale.
Dac tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienilor cu tumori non-
seminomatoase n stadiul este de~99%, stadiul A/B 98% i n stadiile avansate u prognostic
favorabil de 90%, intermediar de 80% i nefavorabil de 60%.
Tratamentul tumorilor non-seminomatoase n stadiul
Pacienii n stadiul sunt mprii n categoria de risc sczut (rat de recidiv de 20%) sau de risc
crescut (cu rat de recidiv de 40-50%) n funcie de prezena sau absena invaziei vasculare
(limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opiunile de
tratament alese. Alegerea trebuie efectuat n funcie de toxicitile acute i tardive,
inconvenientul general al tratamentului i preferinele personale, incluznd preocuprile pentru
fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferit dac este ales
tratamentul activ. Totui, dou sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate rezidual
dup refacerea leziunilor asociate chimioterapiei.
112
Numrul ciclurilor de chimioterapie adjuvant este un subiect actual de cercetare. Opiunea
administrrii unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparat prospectiv cu standardul
actual de dou cicluri BEP, datele preliminare indicnd c un singur ciclu ar fi suficient [ A].
,ratamentul cancerului testicular non@seminomatos stadiul I cu risc sc=(ut
Opiunea standard pentru categoria de risc sczut fr invazie vascular este supravegherea
periodic (tabel 2). Dac supravegherea nu este aplicabil (ex. fr posibilitate de urmrire a
markerilor tumorali i imagistic) chimioterapia adjuvant cu dou cicluri BEP este recomandat.
,ratamentul cancerului testicular non@seminomatos stadiu I cu risc crescut
Exist dou opiuni terapeutice: supravegherea i chimioterapia adjuvant (dou cicluri BEP).
<iscuri Ai 1eneicii. Ambele opiuni trebuie discutate, incluznd informaii detaliate despre riscuri i
beneficii. Supravieuirea este aceeai (99%) indiferent de opiunea aleas.
- supraveghere: Rat de recidiv ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este
eventual necesar pentru numai 50% dintre pacieni.
- chimioterapia adjuvant. Rata de recidiv ~3-4%, dar chimioterapia (dou cicluri BEP)
este folosit la 100% dintre pacieni.
<olul limadenectomiei retroperitoneale Bn stadiul I la pacien?ii cu risc redus@>Bnalt
Doar pentru anumite cazuri, numai cnd supravegherea sau chimioterapia adjuvant sunt
refuzate de ctre pacient datorit unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneal
(RPLND) utiliznd o tehnic de prezervare a nervilor (nerve@sparing RPLND) poate fi luat n
considerare. Acest tratament determin cel mai mare inconvenient cu cea mai redus eficacitate
i trebuie efectuat numai de ctre chirurgi specializai, pentru a minimaliza complicaiile, incluznd
pierderea funciei ejaculatorii. Riscul de recidiv este sczut dar nu eliminat (ex. metastaze
pulmonare).
Tratamentul non-seminoamelor n stadiile A/B
Aceste stadii aparin categoriei de prognostic favorabil n clasificarea GCCCG.
!tadiul II), mar9eri negativi
Exist dou strategii echivalente.
- strategia 1. Doar urmrire la fiecare 6 sptmni pn la regresia/normalizarea sau
progresia bolii i tratament n consecin (Tabel 3)
- strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie limfadenectomie retroperitoneal (RPLND)
cu procedur de conservare a nervilor.
Ambele opiuni determin aceleai rezultate generale. Managementul ulterior depinde de
rezultatele supravegherii periodice sau a limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4).
Tabel 2. Algoritm de tratament n non-seminom stadiul
Stadiu
clinic
Clasificarea
clinic a
prognosticul
ui
Tratament
Prima opiune A doua opiune A treia opiune
A Risc redus
(fr invazie
vascular)
Supraveghere Chimioterapie
adjuvant (BEP x 2
cicluri)
Doar n anumite situaii
(ex. Dac chimioterapia
sau supravegherea au
fost refuzate de
pacient): RPLND cu
cruarea nervilor
B Risc crescut
(invazie
vascular)
Dou opiuni comparabile
cu aceleai rezultate
(>98%supravieuire) cu
toxicitate diferit:
chimioterapia adjuvant
Supraveghere sau
chimioterapie
adjuvant (BEP x 2
cicluri)
113
(BEP x 2 cicluri) sau
supraveghere
Tabel 3. Algoritm de tratament n non-seminom stadiile A/B
Stadiu
clinic
Tratament Rezultate Management ulterior
A
markeri
+
Chimioterapie
standard BEP x 3
cicluri
opional: EP x 4 cicluri
RC
Tumor rezidual
(>1cm)
BP i markeri +
BP i markeri
RP
Regresie
Stadiu patologic
Stadiu patologic A/B
Urmrire
Rezecie i urmrire BEP x 3 cicluri
(EP x 4 cicluri, n caz de tumor
rezidual (>1 cm): rezecie
BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri)
sau
a

RPLND cu cruarea nervilor
RPLND cu cruarea nervilor
Urmrire
Supraveghere (independent de
invazia vascular)
Urmrire sau
a

BEP x 2 cicluri sau
a

EP x 2 cicluri
B
markeri
A
markeri
-
Strategia 1
a
urmrire
doar la 6 sptmni
Strategia 2
a
tratament
activ: biopsie sau
RPLND cu cruarea
nervilor
a
Opiuni echivalente
RC-rspuns complet, RP-rspuns parial, BP-boal progresiv
Tabel 4. Algoritm de tratament pentru non-seminomul avansat, stadiile CS C-
Grupul prognostic
GCCG
Su
pra
vie
uir
e
Tratament Rezultate Rezultatele
urmtorului
pas
Manageme
nt ulterior
Bun
-Testicul /primar
retroperitoneal i
- Fr metastaze
heppatice/osoase/
SNC i
-Markeri buni:
-LDH <1,5 N
a
i
--HCG <5000
mU/ml
b
i
-AFP <1000 ng/ml
90
%
BEP x 3 ciluri
(schem de 3
sau 5 zile)
Dac exist
argumente
mpotriva
bleomicinei:
PE/~VP x 3
cicluri
Dac markerii s-au
normalizat i nu exist
tumor rezidual
Dac markerii s-au
normalizat i exist
tumor rezidual dar
rezecabil
Urmrire fr
recdere
Rezecie
R
R0, fr
tumor
viabil
R0, tumor
viabil
prezent<10
%
R0, teratom
Urmrire
Chimiotera
pie de
salvare
Urmrire
Urmrire
Urmrire
ntermediar
-Testicul/primar
retroperitoneal i
Metastaze
ganglionare non-
80
%
BEP x 4 cicluri
Argumente
mpotriva
bleomicinei:
PE/~VP x 4
cicluri
R0, tumor
viabil
prezent
>10%, sau
Chimiotera
pie de
consolidar
e (ex. VP
x 2 cicluri)
114
regionale i/sau
pulmonare
-Markeri
intermediari:
-LDH >1,5-10 x N
i/sau
--HCG >5000-50
000 mU/ml
b
i/sau
-AFP >1000-10
000 ng/ml
R? margini
de rezecie
neclare
Negativ
-Primar
mediastinal i/sau
-Metastaze
hepatice/osoase/S
NC sau alte
metastaze
viscerale
pulmonare i/sau
-Markeri crescui
oricare dintre:
-LDH >10 x N
i/sau
--HCG >50 000
mU/ml
b
i/sau
-AFP >10 000
ng/ml
60
%
Dac markerii nu s-au
normalizat i exist
tumor rezidual,
potenial rezecabil
Dac markerii s-au
normalizat
dar tumora este
nerezecabil i/sau
multiple tumori reziduale
c
Urmrire la
4-12
sptmni
markeri
normalizai
sau platou
markeri
crescui
Urmrire n
caz de
progresie:
la 8
sptmni
>12
sptmni
<12
sptmni
Rezecie
Chimiotera
pie de
salvare
d
Chimiotera
pie de
salvare
e
Experiment
al
(chimiotera
pie high-
dose)
a
N indic limita superioar a valorii LDH
b
Cave: nivelul -HCG este dat n mU/ml, pentru a converti n ng/ml divide prin 5
c
Consider PET pentru pacieni n vederea planificrii prognosticului i a managementului
d
Consider chimioterapia experimental pentru pacienii refractari (ex. noi medicamente)
e
Considera, deasemenea, radioterapia local, dac este adecvat/aplicabil
!tadiile II), mar9eri po(itivi sau II+, mar9eri po(itivi sau negativi
Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi
folosit dac exist argumente mpotriva bleomicinei.
n cazurile cu rspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. n cazul prezenei
unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm n diametru) rezecia acestei leziuni reziduale ar
trebui efectuat, urmat de monitorizarea de rutin (independent de rezultatele rezeciei).
Tratamentul formelor non-seminomatoase n stadiul S/C/
Opiunile terapeutice n formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil,
intermediar i nefavorabil este prezentat n tabelul 4. Acest tabel indic, de asemenea, etapele
individuale pentru managementul ulterior n funcie de rezultatele chimioterapiei primare incluznd
chirurgia secundar dup chimioterapie i tratamentul de salvare.
La pacienii din grupa de prognostic favorabil, se recomand 3 cicluri de chimioterapie BEP. BEP
poate fi administrat n protocolul clasic, n 5- sau -3 zile [, B]. Dac sunt argumente contra
115
utilizrii bleomicinei, ex. factori care predispun la toxicitatea acut sau cumulativ indus de
bleomicin (pneumonit/fibroz), BEP poate fi substituit prin PE (~VP), 4 cicluri.
Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 sptmni, independent de valorile
leucocitelor dar cnd valorile trombocitelor s fie mai mari de 100 000/mm3 (n ziua 22); numai n
caz de trombocitopenie i infecie n ziua 22, ciclul urmtor va fi administrat n momentul refacerii
hematologice.
Se recomand tratament suportiv cu utilizarea G-CSF sau antibiotice i terapia antiemetic
(antagonist 5HT3 + corticosteroid + antagonist NK-1).
Managementul dup chimioterapia primar
Dac la momentul bilanului, la 4 sptmni dup ultimul ciclu de chimioterapie persist valori
crescute ale markerilor i/sau tumor rezidual, pasul urmtor depinde de situaia individual a
pacientului.
n principiu, orice tumor rezidual trebuie rezecat dac nu exist nici o cretere a valorii unui
marker n cursul primelor sptmn dup terminarea chimioterapiei.
n cazul aspectului de platou a valorilor unui marker, rezecia trebuie amnat ct vreme exist o
ans ca aceasta s reprezinte ,un pseudomar9er Bn platou rezultat prin necroza tumoral nc n
resorbie i eliberarea markerilor n snge dup chimioterapie.
Aceti pacieni trebuie urmrii, perioade scurte de timp pn ce valorile markerilor se
normalizeaz sau decizia final vai n favoarea rezeciei retroperitoneale.
Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniial i a chirurgiei secundare. n cazul
rspunsului complet sau rezeciei - R0 numai cu esut cicatricial sau teratom difereniat sau n
>10% celule viabile n specimenul de rezecie se va administra chimioterapia de consolidare cu,
de exemplu, 2 cicluri de chimioterapie cu regimul VP [].
n cazul rezeciei incomplete a tumorii viabile i/sau a tumorii reziduale, se va administra
chimioterapia de salvare ca i n cazul recidivei dup remisiunea complet (RC) sau a progresiei
dup normalizarea markerilor n cazul leziunilor reziduale nerezecabile.
Monitorizarea n timpul i dup tratament
Markerii tumorali trebuie determinai naintea fiecrui ciclu de chimioterapie. La patru sptmni
dup ultimul ciclu se vor determina markerii tumorali ca i imagistica (radiografia toracic,
examenul CT sau RM pe sediul iniial de boal)
Examenul PET scan este considerat ca experimental (nu se intreprinde n afara studiilor clinice).
Chimioterapia de salvare
Recidiva dup o perioad mai lung (> 3 luni) dup rspunsul iniial favorabil nu semnific
ntotdeauna o situaie de chimiorezisten la cisplatin. Cisplatin face parte din protocoalele de
salvare, de preferat mpreun cu ali ageni care nu au fost utilizai n prima linie de tratament.
Dup tratamentul de linia -a i, n unele cazuri, chiar dup linia -a, chimiosensibilitatea poate fi
nc prezent.
Chimioterapia de salvare standard de prim linie este regimul VP, TP sau VeP n doze standard.
Nu exist nici un beneficiu demonstrat dup tratamentul de salvare cu doze foarte mari $0ig0
dose) de chimioterapie fie n linia -a, fie n linia -a, la nici un subgrup de pacieni.
La pacienii refractari, ex. pacieni la care nu s-a obinut niciodat un rspuns complet prin
negativarea complet a markerilor dup prima linie de tratament sau la cei fr rspuns favorabil
dup tratamentul de salvare nu se poate recomanda un tratament standard.
Gemcitabina/paclitaxel poate fi considerat o opiune. Chimioterapia 0ig0 dose la acest subgrup
este experimental i trebuie utilizat n studiile clinice. Chirurgia trebuie s fac parte din
strategia de tratament, particular la acei pacieni cu recidiva localizat sau tardiv i la cei cu
116
rspuns redus la chimioterapie. Pacienii trebuie inclui n studiile clinice i tratai n centre cu
experien ori de cte ori este posibil.
Recidiva tardiv
Dac este tehnic fezabil, se va ntreprinde rezecia chirurgical a tuturor leziunilor tumorale
indiferent de valorile markerilor tumorali, particular la acei pacieni care sunt puin responsivi la
chimioterapie. Dac leziunile nu sunt complet rezecate, se va efectua cel puin o biopsie pentru
evaluarea histologic. Chimioterapia de salvare ar trebui nceput.
Recidivele tardive (cnd chimioterapia a fost utilizat n management) vor rspunde mai puin
satisfctor la o nou chimioterapie (adesea tumorile yol9 sac, AFP pozitive, teratoamele cu
cretere lent). Dac pacientul rspunde la chimioterapia de salvare, se va preconiza chirurgia
secundar ori de cte ori este posibil.
Toxicitatea tardiv
Exist un risc de 3% de apariie a tumorii n testiculul controlateral n cursul primilor 15 ani (dac
TN nu a fost diagnosticat sau diagnosticat i tratat prin radioterapie profilactic). Exist un risc de
cancere secundare incluznd leucemii, carcinomul gastro-intestinal, cancerul genitourinar,
cancerul bronho-pulmonar i sarcoamele particular la nivelul zonelor prealabil iradiate.
Toxicitatea tardiv asociat chimioterapiei inclde boala cardiovascular i sindromul metabolic
(hipercolesteronemie, hipertensiunea i diabetul), hipogonadismul, neurotoxicitatea persistent,
sindromul Raynaud i ototoxicitatea.
Tabel 5. Urmrirea non-seminomului
Stadiu
clinic
Strategie Rata
recderilor
An
1 2
a
3 4 5
a
6-
10
a
Supravegh
ere
Risc redus:
>20%
Examen/mark
eri
b
12x 4x 3x 2x 2x ?
Radiografie
torace
7x 4x 3x 2x 2x ?
Risc
crescut:
<50%
CT abdominal 2x 1x - - - ?
Chimiotera
pie
Examen/mark
eri
b
5x 3x 2x 2x 2x ?
>3% Radiografie
torace
3x 1x 1x 1x 1x ?
CT abdominal 1x - - - - ?
A/B, C +
Bun: 10% Examen/mark

eri
b
6x 3x 2x 2x 2x -
Chimiotera
pie
ntermediar:
20%
Radiografie
torace
3x 3x 1x 1x 1x -
Negativ:
40%
CT
abdominal/pel
vin
CT 1-4x pn la RC cu sau fr
chirurgie, ulterior conform planului
de radiografii toracice
a
Efecte tardive> uree i electrolii, colesterol a-jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie a-jeun, FSH,
LH, testosteron.
b
AFP, -HCG, LDH.
Urmrirea
117
Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creterea valorilor markerilor tumorali.
Un numr redus de examinri CT n cursul urmririi periodice este la fel de eficace ca cele cu
frecven mai mare [, B] ( nivel de eviden numai pentru stadiul ).
Toate alte recomandri nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o baz pentru
practica clinic (tabel 5). Urmrirea periodic o perioad mai lung de 5 ani este probabil
relevant pentru a detecta toxicitatea tardiv sau cancerul secundar ct mai precoce.
Not
Nivelele de eviden [-V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre Societatea
American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre parantezele ptrate. Recomandrile fr
cotaie sunt considerate ca aplicabile unui standard al practicii clinice de ctre experi i
conferinele de consens.
Bibliografie
1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary
chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage A and B
nonseminomatous germ cell testicular cancer. * Clin Oncol 2007; 25:55975602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase study of three
versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors:
the ndian University experience. * Clin Oncol 1998; 16:702706.
3. nternational Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for
metastatic germ cell cancers. nternational Germ Cell Cancer Collaborative Group. * Clin Oncol
1997; 15:594603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of
germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). )nn
Oncol 2004; 15:13771399.
Consensus group (EGCCCG): part . Eur Urol 2008; 53:478496.
Consensus Group (EGCCCG): part . :ur Urol 2008; 53:497513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the
follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. +r * Cancer 2008; 98:1894
1902.
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor
surveillance. Crit <ev Oncol Hematol 2007; 64:182197
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of
surveillance for stage testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working
Party. * Clin Oncol (1992) 10:17621768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-
risk stage nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. *
Clin Oncol 1996; 14:11061113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin,
etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell
cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer
Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council . * Clin Oncol
2001; 19:16291640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and
etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell
118
tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and
Leukemia Group B Study. * Clin Oncol (1998) 16:12871293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed
tomography scans in the surveillance of patients with stage nonseminomatous germ cell tumors
of the testis: Medical Research Council Trial TE08, SRCTN56475197The National Cancer
Research nstitute Testis Cancer Clinical Studies Group. * Clin Oncol 2007; 25:13101315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage testis cancer. * Clin
Oncol 2006; 24:54825492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. )nn Oncol 2008; 19(Suppl 2) :ii52ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage
treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. )nn
Oncol 2005; 16:11521159.
M+E<OM)< M)<#+"<)
RE$OM(4D(R+<E $<+4+$E ESMO "E4#R) D+(24OS#+$, #R(#(ME4# S+
MO4+#OR+E(RE
J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France;
2Department of Medicine , University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
+ncidena
ncidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de
diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an
Diagnostic?
Diagnosticul trebuie bazat pe urmtoarele teste:
Detecia i evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice i urinare
( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor gG, gA si gM; caracteristicile lanurilor grele si
usoare prin imunofixare; determinarea lanurilor libere serice pentru monitorizarea MM
nonsecretor.
Evaluarea funciei medulare i infiltratului plasmocitar. Medulograma i biopsie osoas sunt
optiunile standard n detectarea cantitativ i/sau calitativ a celulelor plasmocitare medulare.
Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea ntregului sistem osos este recomandat.
maginile de rezonan magnetic (MR) aduc detalii importante i sunt recomandate dac se
suspicioneaz compresie medular.
Evaluarea biologic indicat n diferenierea MM simptomatice i asimptomatice : hemoglobina
(hemograma complet), creatinina seric, calcemia ( clasificarea CRAB)
Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) i
gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat.
Stadialiare si factori de risc
Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea Durie-Salmon (Tabelul 1) .
Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta 2 microglobulinemia,
proteina C reactiv, lactat dehidrogenaza i albumina seric)
119
#a&elul '.$lasificarea Durie%Salmon
Parametru Stadiul : toate
criteriile de mai jos
Stadiul : unul sau
mai multe din criteriile
de mai jos
Stadiul unul sau
mai multe si
criteriile de mai jos
Hemoglobina
10 g/dl
8,5-10.0 g/dl < 8,5 g/l
Calciu < 3.0 mmol/l <3.0 mmol/l
3.0 mmol/l
M-protein
gA
gG
Lanturi usoare
urinare
< 30 g/l
<50g/l
< 4 g/24h
30-50 g/l
50-70g/l
4-12 g/24 h
>50 g/l
>70g/l
>12 g/24 ore
Radiografie osoasa normala - Trei leziuni litice
Subclasificare: Stadiul A Creatinina serica <
177 micromol/l
Stadiul B Creatinina serica >/=
177 micromoli/l
Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent. Asocierea ei cu albumina serica a
condus la aparitia Sistemului de Stadializare nternational ( nternational Staging System SS)
care este o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2).
#a&elul -. Sistemul international de stadialiare
P Grup Beta 2 M < 3.5 mg/l si albuminele serice > 3.5 g/dl
P Grup Beta 2 M < 3.5 mg/l si albumina serica > 3.5 g/dl sau beta
2M 3.5-5.5 mg/l
P grup Beta 2 M > 5.5 mg/l
Beta 2 M = beta 2 microglobulina
Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuat fie prin cariotiparea
conventional sau analiza FSH. Cele mai relevante anormalitati sunt del (13q), t(4;14) i del (17p)
care sunt asociate cu un prognostic rezervat..
#ratament
Stadiul + sau mielomul asimptomatic
Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacienii cu mielom indolent
Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) ( sau )
"acieni !Frstnici. Combinatie oral de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4 zile) i prednison (30
mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard anterioar pentru pacienii ce nu au indicaie de
chimioterapie n doza mare urmat de transplant de celule stem.(,A) Ciclurile terapeutice se
repet la fiecare 4-6 sptmni pna cnd se obine un rspuns stabil.
Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioar i uneori a fost chiar inferioar n tratamentul
pacienilor vrstnici.(,A)
Recent , doua studii randomizate au artat c asocierea de melfalan-prednison cu talidomida (100
mg/zi) este superioara tratamentului cu melfalan-prednison.(,A)
Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus creterea semnificativ a
supravieuirii.(,A) Un alt agent nou ( lenalidomida) este n prezent testat n asociere cu doze mici
de dexametazona la pacienii de peste 65 de ani.
"acieni tineri. (GHD ani) . Pentru pacienii cu stare general bun, chimioterapia n doz mare cu
transplant autolog de celule stem este tratamentul standard.(,B)
ncercrile de a crete rata remisiuniilor complete nainte de transplant sunt n desfurare. n
prezent terapia de inducie ar trebui s fie bazat pe dexametazona pentru a evita distrugerea
celulei stem produs de agenii alkilani. n studii randomizate, combinaiile de ageni noi
(talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin,
adriamicina si doza mare de dexametazona).
120
Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator nainte de transplantul autolog. Celulele
progenitoare din sngele periferic ar trebui folosite ca surs de celule stem mai curnd dect
maduva osoasa.(,B)
Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au artat superioritatea dublu
transplantului fa de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile
efectuate n Frana (FM 94) i talia sugereaz c dublu transplantul autolog de celule stem nu
aduce avantaje pacienilor aflati n remisie complet dupa o singura procedur de transplant
autolog.
Asocierea pe termen lung de bisfosfonai (oral sau iv) reduce incidena fracturilor i ar trebui
administrat pacienilor cu stadii sau reczui dup chimioterapia standard. (,A).
$onsolidare
Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon post-transplant este utila, dar
bazndu-ne pe 3 studii randomizate, intreinerea cu Talidomida crete rata remisiunii complete i
prelungete perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca
sunt date ncurajatoare legate de dublu transplant/ condiionarea de intensitate redusa a
allotransplantului au fost publicate , aceast strategie nu ar trebui propus pentru pacienii cu risc
standard ca prim linie de tretament datorit mortalitii legate de transplant de 10-15% i riscului
de sindrom gref contra gazd cronic.
n pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice.
#ratamentul mielomului recut8refractar
Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune. VAD nu mai este considerat
optiunea standard pentru pacientii recazuti.
Talidomida este folosit mai mult in combinatie cu dexametazona i/sau chimioterapie ( initial
doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea riscului de tromboz venoas profund, cu
toate acestea, cel putin la pacientii cu risc inalt ( sindrom de liz tumoral, istoric de tromboz), ar
trebui administrat tratament anticoagulant profilactic.
Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu dexametazona sau chimioterapia, in
special fiind activ la pacientii cu citogenetica nefavorabil. Un trial randomizat recent finalizat arat
c regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat lipozomala este superior
administrrii de bortezomib n monoterapie.
Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioar regimului cu dexametazona n
monoterapie si pare a fi util n cazurile cu citogenetica nefavorabila.
E!aluarea raspunsului
Evaluarea rspunsului se bazeaz pe electroforeza proteinelor serice i urinare.
La pacienii fr componenta M n ser sau urin, evaluarea remisiunii complete necesit
efectuarea medulogramei ( < 5% plasmocite) i imunofixare. Evaluarea lanurilor libere i/sau
cuantificarea lor poate fi util.
Remisiunea parial foarte bun este acum acceptat ca raspuns relevant i este definit de
dispariia componentei M ( sau > 90% reducerea componentei M serice) dar cu imunofixare
pozitiv.
Remisiunea parial este definit de > 50% reducerea componentei M in ser si > 90% reducere n
urina pe 24 ore.
Monitoriarea.
121
Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser
sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. n
cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni
osoase.
4ota
Nivelurile de evidenta (-V) si gradele de recomandare (A-D) aa cum sunt utilizate de ctre
Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmaiile fr adnotare sunt
considerate standarde n practica clinic de ctre experi i corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
The nternational Myeloma Working Group. Criteria for the classification of
monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J
Haematol 2002; 121: 749757.
2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone
marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med
1996; 335: 9197.
3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell
transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 24952502.
4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide
improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 32893294.
5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood
2004; 103: 2032.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with
hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348:
18751883.
7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 21232132.
8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. nternational uniform response criteria
for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 14671473.
9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide
versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell
transplantation in elderly patients with multiple myeloma (FM 9906):
a randomized trial. Lancet 2007; 370: 12091218.
10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. nternational staging system for multiple
myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420.
11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am
2007; 21: 11571174.
12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for
monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348354.
13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone
chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone
in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet
2006; 367: 825831.
14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10
years later. Blood 2008; 112: 31073114.
15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome
inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose
dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:
24872498.
16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and
prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359:
906917.
17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in
122
refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 15651571.
18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357:
21332142.
<E)$EM+( ($)#( M+E<O5<(S#+$( <( "($+E4#++ (D)<#+
MO4+#OR+E(RE
M. Fey
1
& M. Dreyling
2
On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department ofMedical Oncology, nselspital and University of Bern, Bern, Switzerland;
2Department of Medicine , University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
+ncidena
ncidenta leucemiei acute mieloblastice (LAM) la adultii din Europa este de 5-6
cazuri/100.000/an. Mortalitatea este de 4-6 cazuri/100/000/an.
Diagnostic
Diagnosticul in LAM presupune examinarea sangelui periferic si medulogramei. nvestigatiile
ulterioare trebuie sa contina examinarea morfologica, citochimica, imunofenotipare si genetic
molecular.
E!aluarea riscului
Evaluarea riscului in LAM include varsta pacientului, numarul initial de leucocite, subtipul LAM,
datele cariotipice si markerii molecular. LAM cu translocatia t (15;17) ( leucemie acuta
promielocitara) t(8;21) si t(16;16) ( incluzand leucemia acuta mieloblastica cu preponderenta
granulocitelor eozinofile) sunt considerate la fel de favorabile, ca si LAM cu mutatiile in C/EBP
alfa, si gena nucleoplasminei. n sindroamele mielodisplazice antecedente sau concomitente sau
un cariotip aberant, modificari ale genei FLT3 sunt factori de prognostic negativ.
Comorbiditati ca diabet, boala coronariana, ar putea afecta fezabilitatea chimioterapiei intensive.
Pacientii peste 60 de ani sunt mai susceptibili la complicatiile tratamentului si de asemenea au un
prognostic nefavorabil datorita elementelor citogenetice.
Daca se suspicioneaza o infectie o tomografie computerizata si o ecografie abdominal sau CT ar
putea fi luate in vedere pentru investigarea plamanilor, ficatului, splinei , ganglionilor limfatici si
rinichilor .Examinarea cardiaca incluzand ecocardiografia este recomandata pentru pacientii cu
factori de risc cardiac, istoric de afectiune coronariana.
n completarea testelor hematologice si biochimice , testele de coagulare trebuiesc efectuate
inainte de insertia unui cateter venos central si de detectia coagulopatiilor legate de tipul leucemiei
( in particular daca morfologia sugereaza diagnosticul de LAP). Tiparea HLA a pacientului si a
familiei se efectueaza in cazurile pacientilor candidate la transplantul allogenic de maduva osoasa
sau transplantului de cellule stem.
Planul de tratament
123
Tratamentul este impartit in chimioterapie deinductie si de consolidare. De cate ori este posibil
trebuie avuta in vedere intentia curative. Candidatii la transplant allogenic de cellule stem ar trebui
identificati cat mai devreme in timpul curelor de inductie. Pacientii cu status de performanta scazut
si comorbiditati considerabile, cat si pacientii varstnici neeligibili pentru tratament curative, pot
beneficia de tratament suportiv. De cate ori este posibil tratamentul LAM ar trebui efectuat in
centre cu posibilitatea consulturilor interdisciplinare. Centre ce pot asigura o infrastructura
adecvata, incluzand un serviciu complet hemato-oncologic, legaturi stranse cu serviciul de
transplant medular, cat si un expert in boli infectioase, efectuarea tranfuziilor si servicii de
consiliere psiho-oncologica.
$/imioterapia de inductie
Chimioterapia poate fi amanaa pana cand toate informatiile necesare diagnosticarii cat mai
complete au fost obtinute. Pacientii cu hiperleucocitoza la prezentare pot necesita leucafereza
inaintea terapiei de inductie.
Terapia de inductie trebuie sa include o antraciclina si cytosin arabinosida. Pacientii care nu
raspund dupa unul sau doua cicluri de inductie sunt considerati refractari. Chimioterapia de
inductie in leucemia acuta promielocitara trebuie completata cu acid all-trans retinoic (ATRA)
Factorii de crestere leucocitari sunt optionali in chimioterapia intensiva rolul lor in timpul
chimioterapiei ramanand a fi confirmat.
#erapia de consolidare
Pacientii ce au obtinut remisiunea clinica si hematologica trebuie sa primeasca unul sau mai multe
cicluri de terapie post-remisiune. Nu exista un consens in ceea ce priveste " cea mai buna
stategie terapeutica post remisie.
Pacientii cu factori de risc inalti ar trebui sa primeasca doar chimioterapie, de preferat cu doze
mari de cytarabina.
Toti ceilalti pacienti cu donator HLA compatibil sunt candidati pentru transplant de celule stem
allogenic in prima remisiune. Recent, regimuri terapeutice de consolidare cu doze reduse sunt din
ce in ce mai mult aplicate, in special la pacientii >40-50 ani. Pacientii cu un numar dedus de factori
de risc si fara donator membru al familiei, pot fi luati in calcul pentru un transplant allogenic de la
donator neinrudit. n situatia unei necompatibilitati KR, transplantul haploidentic poate fi luat in
calcul. Pacientii care nu obtin remisiunea complete dupa terapia de inductie au risc crescut de
recadere si pot fi considerate candidate la transplantul allogenic.
Rolul chimiterapiei in doze mari in consolidare cu transplant autolog de celule stem periferice in
LAM este controversat. Terapia de intretinere si ATRA aduc beneficii doar in tratamentul leucemiei
acute promielocitare .
#erapia pacientilor refractari sau recauti
Pacientii aflati in a doua sau la mai mult de a doua remisie pot fi luati in calcul pentru transplant
allogenic cu donator neinrudit HLA compatibil. n leucemia acuta promielocitara recazuta trioxidul
de arsenic poate induce remisiunea chiar daca pacientul a devenit refractar la ATRA.
Raspunsul la terapia de inductie este monitorizat prin examinarea clinica, hemograme si
medulograme repetate. n timpul aplaziei post chimioterapie de inductie efectarea unui aspirat
medular este utila pentru a monitoriza raspunsul medular timpuriu sau persistenta celulelor
blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizati sunt celularitatea
medular normal cu un procent de blati < 5% ,din punct de vedere morfologic hematopoieza
normal.
124
)rmrirea
Pacientii sunt urmariti clinic si hematologic pentru depistarea recaderilor precoce. Medulogramele
repetate au o valoare incerta in monitorizarea pacientilor aflati in remisie completa fara nici un
semn clinic sau hematologic evident de recadere.
4ot
5i&liografie
1. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR et al. Report on the National Cancer nstitutesponsored
workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid
leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 813819.
2. Jabbour EJ, Estey E, Kantarjian HM. Adult acute myeloid leukaemia. Mayo Clin
Proc 2006; 81: 247260.
3. Estey E, Do hner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006; 368: 18941907.
4. Appelbaum FR, Pearce SF. Hematopoietic cell transplantation in first complete
remission versus early relapse. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 333339.
5. Stone RM, O'Donnell MR, Sekeres MA. Acute myeloid leukemia. Hematology
2004: 98117.
6. Smith M, Barnett M, Bassan R et al. Acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol
Hematol 2004; 50: 197222.
<E)$EM+( <+M1(#+$I $RO4+$I? ESMO JM+4+ME RE$OM(4DIR+ $<+4+$E
"E4#R) D+(24OS#+$, #R(#(ME4# *+ MO4+#OR+E(RE
B. Eichhorst
1
, M. Hallek
1
& M. Dreylin
2
n concordanta cu Grupul de lucru ESMO PENTRU GHDUR TERAPEUTCE
1
.Deparatmenul de medicina interna , Universitatea din Koln;
2.
Departamentul de Medicina , Spitalul Universitar Grosshadem, LMU Munich, Germania
+ncidena
Leucemia limfatic cronic are o inciden de 4/100.000/an n emisfera vestic. ncidena crete
pina la 50/100000/an dupa vrsta de 70 de ani, dar numai 11% din pacientii cu leucemie limfatic
cronic sunt mai tineri de 55 de ani. Leucemia limfatic cronic reprezint cea mai frecvet form
de leucemie la adult.
Diagnostic
125
Dignosticul in Leucemia limfatic cronic este stabilit de o crestere sistematic a limfocitelor B
periferice CD5+ ( >/5x10
9
celule/l) neexplicat de alte afeciuni clinice i cu predominana
limfocitelor mici, mature morphologic pe frotiul de snge periferic.
munofenotiparea: CD5+, CD19+, CD20+ (sczut), CD23+, sg sczut, CD79b sczut, FMC7-
permite n cele mai multe cazuri diagnosticul diferential al leucemiei limfatice cornice cu alte forme
de limfoame cu celula B CD5+. Din motive de prognostic si tratament, trebuie depuse toate
eforturile pentru un diagnostic diferential adecvat, pentru a exclude Limfomul de manta, Limfomul
marginal splenic etc, cu ajuotul morfologieie, imunofenotiprii si FSH si/sau tehnici de biologie
molecular pentru detecia translocaiei t( 11;14).
n cazurile cu cretere tumoral rapid trebuie efectuat biopsie pentru excluderea unui
sindrom Richter.
Urmatoarele examinari sunt recomandate nainte de nceperea tratamentului [,B]: istoricul
si examenul fizic include o examinare atent a tuturor ariilor ganglionare; hemoleucograma
complet i formula leucocitar; biochimie, inclusiv lacticdehidrogenaza ( LDH), bilirubina,
imunoglobuline serice, test COOMBS; radiografie toracic; statusul afeciunilor infecioase, mai
ales hepatita viral, CMV.
Este de dorit i efectuarea urmtoarelor examinri naintea iniierii tratamentului [,C]:
biopsia osteomedular nu este necesar pentru diagnostic, dar e recomandat naintea nceperii
tratamentului n cazurile cu citopenie.
Deoarece detectarea anomaliior citogenetice cu FSH are valoare prognostic i predictiv ,
aceast examinare ar trebui efectuat naintea nceperii tratamentului.
Factori noi de prognostic, cum ar fi CD 38, ZAP 70 i mutaia gVH, pot prezice timpul
trecerii de la un stadiu precoce la boala avansat, dar nu ar trebui utilizai ca indicaie de tratament
in leukemia limfatic cronic. Tomografia computerizat e recomandat doar n trialurile clinice
pentru a urmri rspunsul la tratament[,c].
S#(D+(<+E(RE( *+ 2R)"E<E DE R+S$
Rata medie de supravieuire la diagnostic variza intre 1 si > 10 ani in functie de stadiul de boal.
Sunt folosite doua sisteme de clasificare. n Europa este acceptata clasificarea Binet
SistemulBinet separ trei grupe de prognostic diferit. (Tabelul 1 )
#R(#(ME4#)< 5O<++ "RE$O$E
Acesta include stadiile A si B din clasificarea Binet fara semne de boal, i stadiile 0, si
din clasificarea Rai tot fr semne de boal.
Tratamentul standard al pacienilor cu boal precoce const n tactica " watch and wait- "
ateapt i privete, cu control periodic la 3-6 luni al hemogramei i examenclinic [,A]. Pacienii
cu boal activ, cu progresie rapid a bolii ( de exemplu:dublarea numrului de limfocite n mai
puin de 6 luni) ar trebui tratai ca cei cu boal avansat.
#R(#(ME4#)< 5O<++ (9(4S(#E
Acesta include stadiile Binet A si B cu semne de boal, stadiul C Binet, atadiile Rai 0, , cu
semne de boal, stadiile -V. Doar pacienii cu semne B de boal importante, pancitopenie
necauzat de fenomene autoimune, simptome sau complicaii date de adenopatii, splenomegalie
sau hepatomegalie, ca i anemia autoimun i trombocitopenia cu rspuns slab la corticoterapie
au nevoie de chimioterapie.
Tabel 1: Stadiile de prognostic n LLC
Clasificarea
Binet
Frecventa(%) Media de
supravietuire
A 63 >10 ani
B 30 5 ani
C 7 1,53 ani
126
Clasificarea RA Frecventa(%) Media de
supravietuire
0 scazut 30 >10 ani
ntermediary 60 7ani
inalt 10 1,5 ani

V
Tabel 1: Stadiile de prognostic in LLC
Optiunile terapeutice includ analogi purinici ( fludarabina, cladribin, pentostatin), combinatii
ca fludarabina, ciclofosfamida plus Rituximab (FCR) la pacientii cu stare generala buna sau
clorambucil la pacientii cu comorbiditati. Trialurile randomizate nu au demonstrat un beneficu din
punct de vedere al supravietuirii pentru nici una din optiunile terapeutice.
La pacientii cu stare general buna ( activi fizic, fara probleme de sanatate majore)
combinatia FCR este recomandata ca si tratament initial, pentru ca are o rata mai crescuta de
inducere a remisiunii complete decit clorambucilul, monoterapia cu analogi purinici sau fludarabina
plus ciclofosfamida ( FC).
n trialurile randomizate ( Fc versus FCR) , FCR a realizat o supravietuire fara
progresie a bolii semnificativ prelungita fata de folosirea doar a curei tip FC.
La pacientii cu co-morbiditati relevante ( mai ales insuficienta renala) nu este stability
un protocol;l standard. Chlorambucilul, o doza redusa de fludara in monoterapie sau combinatii
ca in cura FC pot fi folosite ca prima linie de tratament [,B.
Pacientii cu deletia del (17p), frecvent, nu raspund la chimioterapia conventional cu fludara
sau cure tip FC. Acesti pacienti trebuie sa fie tratati initial cu alemtuzumab in monoterapie sau in
terapii combinate. Transplantul alogenic poate fi considerat ca prima linie de tratament la acesti
pacienti doar in cadrul trialurilor[,B]
n special pentru regimurile terapeutice cu alemtuzumab, cresterea frecventei infectiilor
oportuniste ( "neumocistis carinii, herpes, infectii fungice, reactivari ale CMV) trebuie atent
monitorizata si trebuie luate masuri de profilaxie.
( DO)( <+4+E DE #R(#(ME4#
Prima linie de tratament poate fi repetata, daca boala recade ori progreseaza > 12 luni
dupa terapia initiala [,B].
Daca recaderea apare mai repede de 12 luni sau boala nu raspunde la prima linie de
tratament, urmatoarele optiuni terapeutice sunt recomandate, depinzind de administrarea primei
linii teraputice [,B]: fludara,sau FC sau FCR dupa clorambucil; fludara in combinatii terapeutice
( cu ciclofosfamida FCsi/sau mitoxantrona ( FCM) si/sau anticorp monoclonal ( FR, FCR, Fa)] la
pacientii refractari la fludarabina sau la cei care recad dupa fludara in monoterapie; anticorp
monoclonal ( alemtuzumab), fie singur sau in combinatii cu analogi purinici la pacientii refractari la
chimioterpie si la pacientii cu del ( 17p); bendamustine ca monoterapie sau in terapie combinata
( cu mitoxantron ( BM) si/sau rituximab (BR, BMR0] dupa clorambucil sau analogi purinici.
Doze crescute d tratament la pacienti dupa alo sau auto transplant ramine de investigat.
Totusi transplantul alogenic este singura terapie curative pina in present si este indicata la
pacientii cu risc inalt [del917p0, del911q)} si/sau boala refractara. Desi transplantul autolog nu
pare a aduce rezulate mai bune decit imunochimioterapia moderna, alogenic transplant are
potential de eradicare al bolii dar este impiedicata de morbiditati substantiale si de restrictii de
virsta.
E9O<)#+( R(S")4S)<)+
127
Raspunsul la tratament include o examinare fizica atenta si a hemoleucogramei. O biopsie de
maduva osoasa este necesara doar la pacientii cu remisiune hematologica complete. Radiografia
de toraco-pulmonara si ecografia abdominal sau tomografia computerizata pot fi utilizate pentru
evaluarea raspunsului, daca apar modificari inainte de tratament.[V,D].
)RMIR+RE(
Urmarirea pacientilor asimptomatici trebuie sa includa hemoleucograma complete la fiecare 3-6
luni, la fel ca si examinarea ariilor ganglionare, a splinei si a ficatului. O atentie deosebita trebuie
acordata aparitiei pancitopeniilor de cauza autoimuna( anemie hemolitica autoimuna,
trombocitopenie autoimuna) ce poate apare la 10-15% din cazurile pacientilor cu leucemie
limfatica conica si boala transformata ( Sindrom Richter) ce este sugerata de cresterea rapida a
ganglionilor si/sau nivele crescute de LDH.[V,D].
4O#I
Stadiile [-V] si gradele recomandate [A-D] a fi utilizate de catre Societatea Americana de
Oncologie Clinica sunt date in parantezele drepte. Gradele afirmate sunt considerate a fi utile in
practica clinica conform comisiei de experti ESMO.
5+5<+O2R(1+E
1. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO.
subtype in the United States, 19922001. Blood 2006; 107: 265276.
2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and
treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report for the nternational
Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (WCLL) updating the National
Cancer nstitute Working Group (NC-WG) 1996 guidelines. Blood 2008; 111:
54465456.
3. Do hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 19101916.
4. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared with
chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2000; 343: 17501757.
5. CLL Trialists' Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic
lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer
nst 1999; 91: 861868.
6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chronic
lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic
Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 15061514.
7. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide
versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885891.
8. Flinn W, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase trial of fludarabine plus
cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously
untreated chronic lymphocytic leukemia: US ntergroup Trial E2997. JCO 2007;
25: 793798.
9. Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of rituximab to fludarabine may
prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously
128
untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective
comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 901. Blood 2005; 105:
4953.
10. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D et al. Perspectives on the use of new
diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;
107: 859861.
11. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. and the Polish Leukemia Group (PALG
CLL2). Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or
cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic
lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of
the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 2006; 108: 473479.
12. Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. on behalf of the Chronic Leukemia Working
Party of the EBMT. ndications for allogeneic stem cell transplantation in chronic
lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21:
1217.
13. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus
cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF
CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 230239.
<+M1OM)< .OD2@+4
129
MO4+#OR+E(RE
(. Engert', D. (. Eic/enauer' > M. DreKling-
n numele ESMO Guidelines Working Group*
1Department of nternal Medicine , University Hospital Koln and German Hodgkin Study Group (GHSG), Koln;
2Department of Medicine , University Hospital
Grosshadern, LMU Munich, Germany
+ncidena?
-n Uniunea European este de 2,2 cazuri/100000locuitori/an
Mortalitatea: 0,7cazuri/100000locuitori/an
Diagnostic:
Diagnosticul patologic trebuie fcut n concordan cu clasificarea WHO prin examinarea biopsiei
de ganglion sau alt tesut afectat dupa inghetarea si includere la parafina.
<imfomul .odgBin clasic (<.c) reprezint 95 % din cazurile de limfoame Hodgkin i include
subtipurile:
scleroza nodular
celularitate mixt
bogat limfocitar
depleie limfocitar
<imfomul .odgBin predominant limfocitar nodular (<."<4) este o categorie distincta care
reprezinta 5% din cazuri.
Stadialiare i factori de risc?
nvestigaii obligatorii:
- investigaii imagistice (radiografie, computer tomografie) de cap, gt, torace, abdomen
-biopsie osteo-medular cu examen histopatologic i imunohistochimic
- hemoleucograma complet, VSH, PCR, fosfataza alcalin, LDH, transaminazele, albumina
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) trebuie avut n vedere conform criteriilor de rspuns.
Stadializarea prin laparotomie exploratorie nu este recomandat.
Stadialiarea se face conform sistemului Ann Arbor tinand cont de simptomele B si factorii
de risc din Tabelul 1(-, A):
FACTOR DE
RSC
STADU
CLNC(SC)
A, B, A
SC B SC A SC B, VA,
VB
FARA SCZUT SCAZUT
CEL PUTN TRE
AR
GANGLONARE
AFECTATE
NTERMEDAR NTERMEDAR CRESCUT CRESCUT
VSH CRESCUT NTERMEDAR NTERMEDAR CRESCUT CRESCUT
MASA
TUMORALA
MEDASTNALA
NTERMEDAR CRESCUT CRESCUT CRESCUT
DETERMNARE
EXTRANODALA
NTERMEDAR CRESCUT CRESCUT CRESCUT
Definiii:
V!H crescut = >50mm/h n absena simptomelor B
= >30mm/h n prezena simptomelor B
#asa tumoral= mediastinala= mai mult de o treime din diametrul orizontal toracic
!imptome + : febr, transpiraii, scdere ponderal
Tratamentul se alege n funcie de ncadrarea n grupele de prognostic.
130
"lan de tratament:
<.c, stadiu limitat?
dou cicluri ABVD in combinaie cu radioterapie intit ( 30Gy)(,A) La adulii tineri folosirea doar a
chimioterapiei se insoete de o rat mai mare de recderi, dar de o toxicitate mai sczut pe
termen lung.
<.c, stadiu intermediar?
4 cicluri ABVD in combinie cu radioterapie intit (30Gy)(, A)
<.c,stadiu a!ansat
Pacienti cu !Frsta GH3ani: 8 cicluri ABVD sau 8 cicluri BEACOPP escaladat urmat de iradiere 30
Gy pe boal rezidual >1,5cm (-, A)
Pacienii cu !Frsta L H3 ani trebuie s urmeze cure ABVD datorit toxicitii crescute legate de
tratament care apare la acest grup de vrst.
+n <.c recut
La prima recdere, regimuri de salvare : DHAP, GEV urmate de regimuri cu doze mari de
chimioterapie i transplant autolog de celule stem (, A)
Transplantul alogenic de celule stem cu regim de condiionare cu doze sczute trebuie avut n
vedere la pacienii tineri, cu boal chimiosensibil, intr-o condiie clinic bun, reczui dup
chimioterapie agresiv i transplant autolog (-, B).
Tratamentul paliativ const n chimioterapie cu gemcitabin cu rata acceptabil de remisiune, o
calitate a vieii satisfctoare i o supravieuire prelungit. Se pot lua n considerare noi ageni
terapeutici i radioterapie regional.
<."<4, stadiul +(, fara factori de risc
Radioterapie intit (30Gy) este tratamentul standard pentru pacieii din aceast categorie.(, A)
<."<4, alte stadii
Tratamentul este identic cu cel din cazurile de LHc n toate stadiile, cu excepia stadiului A fr
factori de risc
<."<4 J recdere
- n caz de recdere localizat: Rituximab monoterapie(,B)
- recdere n stadii avansate : chimioterapie agresiv de salvare n combinaie cu Rituximab
E!aluarea rspunsului?
Evaluarea rspunsului trebuie fcuta dup 4 cicluri de terapie i la sfrsiul tratamentului
chimioterapic sau chimio/radioterapic.Examinarea fizic, investigaiile imagistice i testele de
laborator sunt esentiale.n studille cu paciei n stadii avansate PET scan-ul efectuat dup 3 sau 4
cicluri de de tratament identifica pacientii cu risc nefavorabil. Viitoarea abordare terapeutic dup
efectuarea whole body PET scan trebuie adaptat la profilul de risc al pacientului. Dup
terminarea terapiei un PET scan pozitiv poate identifica boala rezidual dar trebuie excluse
cazurile cu PET scan fals pozitiv.
131
Monitoriare:
Anamneza, examinarea fizic i testele de laborator inclusiv hemograma complet cu formula
leucocitar, VSH i biochimia trebuie efectuate la fiecare 3 luni n primul an, apoi la 6 luni pn la
4 ani , ulterior o data pe an.(V, D)
Evaluarea funciei tioidiene (TSH, T3, T4) dup iradiere n zona cevical trebuie fcut la 1, 2 i
5ani.
nvestigaiile imagistice trebuie efectuate pentru confirmarea remisiunii.Dup aceasta sunt
recomandate doar dac exist suspiciunea clinic de recdere a bolii.
note
Levels of evidence [V] and grades of recommendation [AD]
as used by the American Society of Clinical Oncology are
given in square brackets. Statements without grading were
considered justified standard clinical practice by the experts and
the ESMO faculty.
+i1liograie:
1. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N
Engl J Med 2002; 346: 14171418.
2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al. Standard and increased-dose
BEACOPP chemotherapy compared with COPPABVD for advanced Hodgkin's
disease. N Engl J Med 2003; 348: 23862395.
3. Horning SJ, Risk, cure and complications in advanced Hodgkin disease .
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 197203.
4. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. fosfamide, gemcitabine, and vinorelbine:
a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma.
Haematologica 2007; 92: 3541.
5. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy
compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell
transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised
trial. Lancet 2002; 359: 20652071.
6. Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning compared
with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory
Hodgkin's lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26:
455462.
7. Sureda A. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in Hodgkin's
lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 943960.
8. David KA, Mauro L, Evens AM. Relapsed and refractory Hodgkin lymphoma:
transplantation strategies and novel therapeutic options. Curr Treat Options
Oncol 2007; 8: 352374.
9. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant
Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by
the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111:
109111.
10. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al. Risk-adapted BEACOPP regimen can
reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin
lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905909.
11. Kasamon YL, Wahl RL. FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkin's and nonHodgkin's
lymphoma. Curr Opin Oncol 2008; 20: 206219.
132
Recomandari clinice ESMO
<eucemia graulocitara cronica? recomandari clinice ESMOpentru diagnostic,
tratament si urmarire
M. 5accarani
'
, M. DreKling
-
and On &e/alf of t/e ESMO 2uidelines AorBing 2roup
C

1
Department of Hematology and Oncology 'L. and A. Sergnoli', University of Bologna, S. OrsolaMalpighi Hospital,
Bologna, taly
2
Department of Medicine , University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
*
Correspondence to5 ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-
Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
+ncidena?
ncidenta LGC este raportat undeva intre 1-2 cazuri/100000/an fara diferente geografice majore.
Virsta mediana de diagnostic se apropie de 60 ani.
Diagnosticul?
Diagnosticul se bazeaza pe numaratoarea din sngele periferic (leucocitoz, frecvent i
trombocitoz) cu formula leucocitar deviat la stnga ( granulocite imature, de la metamielocit
pn la mieloblast, precum i bazofilie). Splenomegalia este prezent n >50% din cazurile de
LGC n faza cronic iniial, dar aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici.
Dovada diagnosticului este obinut prin demonstrarea prezentei crs Philadelphia (22q-) rezultnd
din translocaia echilibrat t(9; 22) (q34;q11), si/sau n urma rearanjamentelor BCR-ABL n
periferie sau la nivelul celulelor medulare. n unele cazuri (5%) cromozomul Ph nu poate fidetectat
si confirmarea diagnosticului se face prin metodele genetice moleculare,ex FSH sau RT PCR.
Screening-ul pentru mutaia BCR-ABL KD este n special recomandat pentru accelerarea i/sau
criza blastic.
Stadialiarea si sta&ilirea riscului?
Mai mult de 90% din pacienti sunt diagnosticati in faza cronic. Cursul clinic tipic este trifazic: faza
cronic, faza de acceleraie i criza blastic. Cea mai acceptat definiie pentru faza accelerat
este ntre 15-29%blati in snge sau mduva osoas, >20% bazofile n snge, trombocitoza sau
trombociopenie nelegat de terapie, sau evoluie clonal citogenetic. Similar, faza blastic/criza
blastic a bolii este caracterizata de 30%blati in snge sau mduva osoas sau infiltrare
blastic extramedular.
Scorul prognostic bazat pe vrst, dimensiunea splinei, numrtoarea celulelor din snge i
deviaia la stnga a formulei leucocitare a fost stabilit n era pre-imatinib i permite diferenierea
grupelor de risc cu rata de rspuns diferit, evoluia bolii fr progresie si supravieuirea global.
Gradul si timpul raspunsului hematologic, citogenetic i molecular aduc informaii prognostice
foarte importante ca variabile dependente de timp.
#ratament?
matinibul reprezint tratamentul standard. n baza trialulior randomizate cu imatinib, un inhibitor
selectiv de tirozinkinaza, versus FN- si doze reduse de Cytozar (RS study), matinib 400mg/zi
a fost stabilit ca tratament de prim linie pentru toi pacientii in faza cronic de LGC.
Reactualizarea studiului RS a raportat o supravieuire fr progresia bolii de 84% i o
supravieuire global de 88% dup 6 ani. Alte comparaii ale imatinibului cu FN- aduc evidene
clare ale superioritii imatinibului n ceea ce privete supravieuirea.
Rezultatele dup transplantul de cellule stem alogenice ca terapie de prim linie este inferior
datorit mortalitii ridicate legate de transplant, de aceea transplantul medular ca prima linie de
133
tratament nu poate fi recomandat.
FN- este n prezent testat in combinaie cu imatinibul n faza a 3a a studiilor prospective.
Hydroxiureea este recomandat doar pentru citoreducia iniial sau ca terapie paleativ, n timp
ce imatinibul este superior la virstnici.
E!aluarea raspunsului?
Rspunsul la imatinib (doza standard 400mg/zi) poate fi imprit in 3 categorii: optimal, suboptimal
si inefficient.
n cazul raspunsului optimal, imatinibul trebuie continuat pe durat nedefinit. Pacienii care au un
rspuns molecular complet (BCR-ABL nedetectabil prin RT-Q-PCR) pot fi eligibili pentru trialuri
prospective de ntrerupere a tratamentului sau imunoterapie cu FN- sau vaccinuri, pt a elimina
boala minima rezidual.
n caz de rspuns suboptimal la imatinib, opiunea terapeutic cea mai bun este nc o problem
de investigat. Pacientul poate continua tratamentul cu imatinib n doz mare, dar este de
asemenea eligibil pentru tratamentul cu inhibitori de TK de a doua generaie.
n cazul lipsei de rspuns, a doua linie de tratament este bazat pe a doua generaie de TK
numite: Dasatinib si Nilotinib. Aproape 50% din pacientii rezistenti sau cu intoleran la imatinib
aflai in faza cronic prezint un rspuns citogenetic complet cu fiecare din ei, dar ambii ageni
sunt ineficieni n cazul prezenei mutaiei T315 BCRABL. Rspunsul la fiecare dintre ageni este
de obicei rapid i n 6 luni poate fi posibil luarea deciziei de a continua cu a doua generaie de
TK sau de a fi indrumai spre transplant allogenic de cellule stem dac pacientii sunt eligibili. n
prezent, criteriile de eligibilitate pentru transplant au fost lrgite de utilizarea extins a dozelor
reduse de condiionare pretransplant sau a procedurilor non-mieloablative i de disponibilitatea
surselor alternative de cellule stem, incluznd snge din cordonul ombilical.
Odat ce pacientul a progresat spre faza accelerat sau blastic, tratamentul depinde de
tratamentul anterior i poate include ali TK, alti agenti experimentali (de ex homoharringtonine)
sau chimioterapie citotoxic. Consolidarea prin transplant medular allogeneic ar trebui fcut de
fiecare dat cnd e posibil.
Monitoriarea?
Monitorizarea este esenial pentru optimizarea tratamentului si a costului. n primele 3 luni
monitorizarea clinic, biochimic i hematologic este recomandat la 2 sptmni. Din luna a 3a,
examenul citogenetic (analiza prin bandare cromozomial a metafazelor din celulele medulare)
este recomandat la cel puin 6 luni pna remisiunea citogenetica complet este obtinut i
confirmat.
RT-Q-PCR (procentul de BCRABL:ABL in celulele sanguine) este recomandat la fiecare 3 luni
pn cnd un raspuns molecular major este obinut i confirmat.
Odat ce rspunsul citogenetic complet i molecular major a fost obinut si confirmat , examenele
citogenetice se pot efectua la fiecare 12 luni iar RT-Q-PCR la fiecare 6 luni. Dac pacienii au risc
Sokal crescut sau au avut rspuns suboptimal, monitorizarea mai frecvent este recomandabil.
Screening-ul pentru mutatia BCRABL KD este recomandat doar n cazul lipsei de rspuns sau a
rspunsului suboptimal.
Determinarea concentraiei sanguine a imatinibului poate fi importantp la toti pacienii i este
recomandat n cazul rspunsului suboptimal, al lipsei de rspuns, atingerii dozei toxice limite sau
a apariiei efectelor adverse. n Europa se incearc standardizarea monitorizrii moleculare a
concentraiei imatinibului n snge n baza unui proiect al European

Leukemia Network (The
European Treatment and Outcome Study of

CML).

5i&liografie
134

1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic
myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia
Net. Blood (2006) 108:18091820.
2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in 'good-risk' chronic
granulocytic leukemia. Blood (1984) 63:789799.
3. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with
chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML
Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer nst (1998) 90:850858.
4. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med (2006) 355:24082417.
5. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line
therapy in chronic myeloid leukemia. Blood (2007) 109:46864692.
6. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al. Survival advantage from imatinib compared with the
combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia:
historical comparison between two phase 3 trials. Blood (2006) 108:14781484.
7. Hochhaus A, Druker B, Sawyers C, et al. Favorable long-term follow-up results over 6 years for
response, survival, and safety with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myeloid
leukemia after failure of interferon-alpha treatment. Blood (2008) 111:10391043.
8. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. matinib mesylate discontinuation in patients with chronic
myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood (2007)
109:5860
9. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia
chromosome-positive leukemias. N Engl J Med (2006) 354:25312541.
10. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and
cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy.
Blood (2007) 109:23032309.
11. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia
chromosome-positive ALL. N Engl J Med (2006) 354:25422551.
12. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective
BCRABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive
chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance.
Blood (2007) 110:35403546.
13. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results.
An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT). Haematologica (2006) 91:513521.
14. Heaney NB, Copland M, Stewart K, et al. Complete molecular responses are achieved after
reduced intensity stem cell transplantation and donor lymphocyte infusion in chronic myeloid
leukemia. Blood (2008) 111:52525255.
15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment
with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology
for detecting BCRABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood
(2006) 108:2837. 16. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid
leukemia. Haematologica (2008) 93:161169.
<+M1OM)< 4O4.OD2@+4 D+1)E $) $E<)<( M(RE 5
Recomandri pentru diagnostic, tratament i monitoriare
135
Recomandari clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si monitorizare
H. Tilly1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, Centre Henry Bcquerel, Rouen, France; 2Department of Medicine , University Hospital
Grosshadern, LMU Munich, Germany
<imfomul difu cu celula mare 5 nou diagnosticat
+4$+DE4M(
Limfomul difuz cu celula mare B ( DLBCL ) constituie 30 58 % din totalul limfoamelor.
ncidena reala in Uniunea europeana este de 5-6 cazuri/100 000 / an. ncidenta creste cu varsta
de la 0,3/100 000/an pentru grupa de varsta 35-39 ani, pna la 26,6/100 000/an pentru grupa de
narsta 80-84 ani.
D+(24OS#+$
Diagnosticul ar trebui sustinut pe examenul histopatologic al piesei de biopsie post excizie
ganglionar sau de tesut extranodal care s furnizeze material suficient pentru mostre formolizate.
Biopsiile ar putea fi potrivite la pacienii care necesit tratament de urgen. O minim
imunohistochimie ( CD45, CD20 si CD3 ) este absolut necesar. Colectarea materialului ingheat
pentru analiza molecular este recomandat, dei profilul expresiei genelor este in curs de
investigatie. Pentru a asigura calitatea adecvata, ar trebui sa fie garantat procesarea fcuta de
un institut experimentat de patologie,. Examenul histopatologic ar trebui sa furnizeze diagnosticul
conform clasificarii OMS.

S#(D+(<+E(RE S+ 1($#OR+ DE R+S$
Hemoleucograma completa, biochimia de rutina, cu LDH si acid uric, ca si teste screening
pentru HV si hepatita B si C, sunt necesare. Electroforeza proteinelor este recomandat. Pacienii
cu terapie cu intenie curativ ar trebui sa aiba macar o tomografie computerizat toraco-
abdominal precum si o puncie aspirat medular, dar i o biopsie osteo-medular. O puncie
lombar diagnostic, impreun cu administrare intratecal profilactic de Methotrexat si / sau
Cytarabina, ar trebui considerat la pacienii cu risc crescut. Tomografia PET scan este
recomandata pentru a contura extinderea bolii si pentru a evalua raspunsul la tratament conform
criteriilor revizuite. Statusul de performan si funcia cardiac ( fracia de ejecie ventricul stang )
ar trebui evaluate inainte de tratament.
Stadializarea este stabilit potrivit clasificrii Ann Arbor. Pentru factorii de prognostic, P si
P adaptat la vrst ar trebui calculate.
#R(#(ME4#
136
Strategiile de tratament ar trebui organizate dupa vrst, P adaptat dupa vrst, si
posibilitatea abordarii dose-intensified. De cte ori este posibil, se va avea in vedere includerea
intr-un trial clinic.
n cazurile cu mas tumoral mare, sunt necesare precauii speciale pentru a evita
sindromul de liz tumoral. Reducerea dozelor, datorit toxicitii hematologice, ar trebui evitat.
Neutropenia febril justific folosirea profilactic a factorilor de cretere granulocitar la
pacienii la care se urmarete vindecarea (remisiunea).
"acientii tineri cu factori de risc scut
Sase cicluri de chimioterapie cu Ciclofosmamida, Doxorubicina, Vincristin si
Prednison(CHOP) , combinate cu 8 administrri de Rituximab la fiecare 14 zile este tratamentul
standard pentru limfomul difuz cu celul mare B CD 20 + , toate stadiile. Alternativ, pacientii in
stadiile incipiente ( , ) ar putea fi tratai cu trei cicluri R-CHOP i cu radioterapie intit.
Regimurile dose-dense/dose-intensive rmn experimentale. Tratamentul de consolidare prin
radioterapie nu s-a dovedit a fi de un real beneficiu.
"acientii tineri cu factor de risc crescut
Nu exista inca un standard de tratament suficient de eficace. De aceea, acesti pacienti, ar
trebui tratati , de preferat, in cadrul unui trial clinic. n orice caz , Rituximab si cu 6-8 cicluri de
chimioterapie combinat dose-dense (R-CHOP-14) , mpreuna cu 8 administrari de Rytuximab la
fiecare 14 zile, sau regimuri cu doze intensive (R-ACVBP) sunt cel mai frecvent aplicate.
Chimioterapia in doze mari impreun cu trasplantul de celule stem rmn experimentale ca
terapie de prima linie. Profilaxia determinarilor SNC ar putea fi recomandat la aceti pacieni pe
baza datelor de dinainte de " era Rituximab''. Consolidarea prin radioterapie n zonele cu " bulky
disease nu s-a dovedit eficace.
"acientii cu !arsta peste H3 ani
Opt cicluri de chimioterapie combinat cu Ciclofosfamida , Doxorubicina, Vincristin si
Prednison (CHOP) , mpreun cu 8 administrri de Rituximab la fiecare 21 de zile, este
tratamentul standard. Daca Rituximab-CHOP este administrat la fiecare 14 zile, 6 cicluri sunt
suficiente.
E9(<)(RE( RIS")4S)<)+
Testele radiologice efectuate la inceput ar trebui repetate dupa 3 sau 4 cicluri de tratament
si dup ultimul ciclu. Puncia aspirat medular i biopsia osteo-medular ar trebui repetate la finalul
tratamentului doar dac s-au efectuat iniial.
PET este recomandat cu precdere pentru evaluarea post-tratament , pentru a evidenia
remisiunea complet, potrivit criteriilor revizuite de rspuns. n caz de consecine terapeutice, o
confirmare histologic a pozitivrii PET este absolut necesar.
PET realizat incipient, dupa unul sau patru cicluri de tratament, poate sa prezic rspunsul
final la tratament , dar ar trebui restricionat la trialurile clinice.
MO4+#OR+E(RE
Anamneza si examen obiectiv la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni pentru urmtorii
2 ani, si apoi o data pe an, cu precauie n ceea ce priveste aparitia de neoplazii secundare sau
alte efecte secundare pe termen lung ale chimioterapiei.
Hemoleucograma completa si LDH la 3, 6, 12 si 24 de luni, iar apoi doar in caz de
simptome suspecte sau noutai clinice, la pacienii potriviti, pentru terapie ulterioar.
Este indicat o minima examinare radiologic cu CT la 6, 12 si 24 de luni de la terminarea
tratamentului. Supravegherea de rutina cu PET scan nu este recomandat.
137
Pacientii cu risc crescut, la care s-ar putea obtine remisiunea, ar trebui sa faca controale
mai frecvente.
<+M1OM)< D+1)E $) $E<)<( M(RE 5, RE$(E)# S+ RE1R($#(R
+4$+DE4M(
Pn la urm, peste 30 % din limfoamele cu celula mare B vor recdea. n Uniunea
Europeana , incidena este estimat la 1 / 100 000 / an.
D+(24OS#+$
Verificarea histologica a diagnosticului ar trebui realizat de cte ori este posibil, si este
absolut necesar n recderile survenite la mai mult de 12 luni, dupa diagnosticul initial, n special
pentru a reconfirma prezena CD20. Biopsia ghidat imagistic ar putea fi potrivit n acest context.
S#(D+(<+E(RE S+ 1($#OR DE R+S$
La pacienii la care se urmrete inc obtinerea remisiunii ar trebui sa se efectueze aceeai
examinare ca la diagnosticul initial.
#R(#(ME4#
Urmatoarele recomandari se aplica pacientilor care au primit terapie de prima linie ,
respectiv Rituximab si chimioterapie cu antraciclin.
La pacientii eligibili, cu un status de performan adecvat ( fr nicio disfuncie organic
major, cu vrsta mai mic de 65-70 de ani ), terapie de salvare (Rituximab si chimioterapie)
urmat, la pacientii responsivi, de tratament in doze mari impreun cu transplant cu celule stem,
este recomandat. Oricare dintre terapiile de salvare ca R-DHAP, R-ESHAP, R-CE ar putea fi
potrivita pn ce rezultatele studiilor vor fi disponibile. Alegerea curelor de salvare depinde de
experienta fiecarui clinician cu BEAM (carmustin, etoposide, cytozin-arabinozida si alkeran) , care
este cea mai des utilizata schema.
Radioterapia intit poate fi folosit, n special n cazurile cu boal limitant dar acest
tratament nu a fost niciodat evaluat n studiile clinice. Pacienii care nu sunt eligibili pentru
terapiile agresive, ar putea fi tratai cu scheme similare, sau cu alte cure de salvare ( R-GEMOX ),
care ar putea fi combinate cu radioterapie intit.
E9(<)(RE( RIS")4S)<)+
Criteriile de rspuns sunt identice cu cele folosite la evaluarea rspunsului la tratamentul de
prima linie. O evaluare ar trebui sa fie efectuat dupa 3-4 cicluri de terapie de salvare ( inainte de
tratamentul high-dose) si dup finalizarea tratamentului. Rezultatele PET scan, nainte de
tratamentul high-dose, sunt corelate cu evoluia pacienilor.
MO4+#OR+E(RE
Monitorizarea pacientilor cu rspuns la a doua linie de tratament ar putea fi aceeai cu
monitorizarea rspunsului la tratamentul de prima linie.
Bibliografie
138
1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization
Classification of Tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic
and lymphoid tissues. Lyon: ARC 2001.
2. Shipp M, Harrington D, Anderson J et al. A predictive model for aggressive non-
Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987994.
3. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant
lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 18.
4. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy in
localized aggresive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 11971205.
5. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
6. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus
radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study of the
Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2007; 25: 16.
7. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M et al. German High-Grade Non-Hodgkin's
Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or
without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive
lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104:
634641.
8. Pfreundschuh MG, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus
rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with goodprognosis
diffuse large B-cell lymphomaa randomized controlled trial by the Mab Thera nternational Trial
(MinT) Group. Early stopping after the first interim
analysis. Lancet Oncol 2006; 7: 379391.
9. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly
CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ Bcell
lymphomas: a randomised controlled trial (RCOVER-60). Lancet Oncol 2008;
9: 105116.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow
transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of
chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:
15401545.
11. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and CE as secondline
therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary
refractory diffuse large B cell lymphoma. Blood 2004; 103: 36843688.
12. Khouri F, Saliba RM, Hosing C et al. Concurrent administration of high-dose
rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed
aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23:
22402247.
13. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose
therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non-
Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777783.
139
<imfomul gastric de ona marginala tip M(<#
Recomandari clinice si monitoriarea ESMO de diagnostic,tratament i
folloN%up
E. Zucca1 & M. Dreyling2
1Lymphoma Unit, Oncology nstitute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland; 2Department of Medicine ,
University Hospital Grosshadern, LMU Munich,
Germany
ncidenta
Limfoamele MALT reprezinta aproximativ 7% din toate limfoamele non Hodgkin si pot apare cu
orice localizare extranodala.; cu toate acestea, cel putin o treime din limfoamele MALT se prezinta
ca si limfoame gastrice primare.
Diagnostic
Cele mai uzuale simptome ale limfomului gastric tip MALT sunt reprezentate de acuze nespecifice
ale tractului gastrointestinal superior care determina frecvent efectuarea unei endoscopii ce
ilustreaza gastrita nespecifica sau ulcer peptic cu leziuni de masa neobisnuite.
Diagnosticul se bazeaza pe examenul histopatologic al biopsiei gastrice [, A]. Prezenta infectiei
active cu Helicobacter pylori trebuie sa fie determinata prin biochimie sau, alternativ, prin
determinarea ureei la nivel respirator. n completarea examenului histopatologic de rutina si a
imunohistochimiei, analiza FSH sau PCR pentru decelarea t(11;18) poate fi utila pentru
identificarea pacientilor la care raspunsul la antibioterapie este putin probabil [, B].
Stadializare si evaluarea riscului
Procedurile utilizate in stadializarea initiala includ endoscopia gastroduodenala cu biopsii multiple
efectuate din fiecare regiune a stomacului, duoden, jonctiunea gastro esofagiana si de la oricare
nivel care pare anormal. Examinarea endoscopic, cu ultrasunete este recomandat pentru a
evalua nodulii limfatici regionali si infiltratia peretelui gastric [, A]. Examinarea trebuie sa includa
hemoleucograma complet, examinarea biochimic de baz care include determinarea lactat-
dehidrogenazei si beta 2-microglobulinei, computer tomografie (CT) la nivel toracic, abdominal si
pelvin, precum si examinarea aspiratului de mduv osoas i biopsia osteo-medulara[V, C].
Valoarea tomografiei cu emisie positronic (PET) este controversat si are utilitate clinic minor
[V, D].

Planul de tratament
Eradicarea medicamentoasa a H. pylori trebuie considerat singurul tratament initial al limfomului
MALT localizat (i.e.localizat la nivelul stomacului) cu H. Pylori pozitiv [, A]. Oricare dintre
antibioticele anti helicobacter foarte eficiente si cunoscute pot fi utilizate. n cazul insuccesului in
eradicarea H. Pylori, o terapie secundar poate fi iniiat cu asocieri triple sau cvadruple ale
inhibitorilor de pomp de protoni plus antibiotice.
140
Eradicarea Helicobacter pylori poate induce regresia limfomului si controlul pe termen lung al bolii
la majoritatea pacientilor. Durata de timp necesara pentru a obtine remisiunea poate varia de la
cateva luni la cel putin 12 luni inaintea inceperii unui alt tratament la pacientii care ating remisie
clinica si endoscopica o data cu eradicarea H. Pylori, desi se mentine imaginea histologica de
limfom persistent [, B]. Examinarile follow-up ului post antibiotic molecular au aratat presistenta
celulelor B monoclonale dupa regresia histologica a limfomului. n aceste cazuri, este recomadata
expectativa cu atentie sporita.
n cazurile H. pylori negative sau la pacientii la care nu se obtin rezultate in urma terapiei cu
antibiotice, iradierea si terapiile sistemice trebuie demarate in functie de stadiul bolii; in diferite
studii, nu s-a demonstrat obtinerea de rezultate superioare prin interventii chirurgicale in
comparatie cu abordarile mai conservatoare. Diferite institutii au raportat controlul excelent al bolii
utilizand numai terapia prin iradiere, demonstrand utilizarea dozelor modeste in cursul
radioterapiei (3040 Gy administrat prin iradiere in timp de 4 saptamani la nivelul nodulilor
stomacului si perigastric) pentru pacientii aflati in stadiile - al limfomului MALT al stomacului fara
prezenta infectiei cu H. Pylori sau limfomul persistent dupa eradicarea cu antibiotice [, B].
Pacientii cu afectare sistemica trebuie luati in considerare pentru chimioterapie sistemica []
si/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti CD-20 numai daca apar concomitent
simptome[]. Numai o parte dintre componente si loturi au fost testate specific in limfoamele
MALT. Agentii alchilanti cu administrare orala (fie ciclofosfamida sau clorambucilul sau analogi ai
nucleozidelor purinice (fludarabina, cladribina) pot determina o rata mare de control a bolii.
Activitatea anticorpilor monoclonali anti-CD20 rituximab a fst demonstrata in studiile de faza .
Limfomul cu inflitratie difuza a celulelor mari trebuie tratat in concordanta cu recomandarile pentru
limfomul cu celule difuze mari.
Evaluarea raspunsului terapeutic si follow-up
Evaluarea histologica a biopsiilor repetate ramane o procedura esentiala de follow-up. Din pacate,
interpretarea infiltratului limfoid rezidual la nivelul biposiilor gastrice efectuate post tratament poate
fi foarte dificila si nu exista criterii comune pentru definirea remisiei histologice. Se recomanda
efectuarea follow-up endoscopic cu multiple biopsii la 2-3 luni dupa tratamentul pentru eradicarea
H. pylori si, consecutiv, cel putin de doua ori pe an pentru o perioada de 2 ani consecutiv in scopul
monitorizarii regresiei histologice a limfomului.
Limfoamele gastrice MALT au o tendinta limitata la raspandire la distanta si la transformare
histologica. Recaderile locale histologic tranzitorii sunt posibile, dar au tendinta de autolimitare in
special in absenta reinfectiei cu H. Pylori. n caz de boala reziduala persistenta dar stabila sau a
recaderilor histologice (fara diseminare la distanta si/sau tumora mare endoscopica) se pare ca
este sigura aplicarea unei politici de urmarire si asteptare [V, C], dar se recomanda follow-up
atent endoscopic si sistemic (hemoleucograma si examinarile radiologice sau cu ultrasunete) o
data pe an.
Nota
Nivelurile [V] si gradele de recomandare [AD] sunt utilizate de Societatea Americana de
Oncologie Clinica si sunt formulate in paranteze patrate. Afirmatiile fara stadializare sunt
considerate practici clinice standard justificate de catre experti si de facultatea ESMO.
LTERATURA
1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has
changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136: 521538.
2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:245256.
3. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005;
23: 64156420.
141
4. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C et al. Conservative treatment of primary gastric low-grade
B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue:predictive factors of response and
outcome. Am J Gastroenterol 2002; 97:
292297.
5. Koch P, Probst A, Berdel WE et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma:
data of patients registered within the German multicenter study (GT NHL 02/96). J Clin Oncol
2005; 23: 70507059.
6. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-
Hodgkin's lymphoma resistant to or not eligible for anti-
Helicobacter pylori Therapy. J Clin Oncol 2005; 23: 19791983. 7. Fischbach W, Goebeler ME,
Ruskone-Fourmestraux A et al. Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT
lymphoma after successful eradication of elicobacter pylori can be managed safely by a watch
and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: 16851687.
<+M1OM)< "R+M+#+9 $)#(4(#? Recomandrile clinice
ESMO pentru diagnostic, tratament si perioada de dupa
tratament
R. Willemze1 & M. Dreyling2
1Department of Dermatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; 2Department of Medicine
, University Hospital Grosshadern,
LMU Munich, Germany
Epidemiologie
Limfomul primitiv cutanat (PCL) este definit ca un limfom non-Hodgkin care nu prezint o
dovad de boal extracutanata la momentul diagnosticului. Dup limfomul gastro-intestinal, PCL
este al doilea mare grup comun de limfom non-Hodgkin extranodal cu o inciden anual
exprimat de 1/100 000. PCL trebuie s fie distins de limfomul malign care implic pielea in plan
secund, care deobicei arat alte comportamente clinice, are o alt prognoz i necesit o alt
abordare terapeutic. n recentele clasificri ale limfomelor, PCL sunt incluse ca entiti separate.
n grupul PCL tipuri distincte de T-cell lymphoma cutanat (CTCL) i B-cell lymphoma cutanat
(CBCL) pot fi distinse. n Europa, CTCL are un procent de 75-80% din totalul PCL, CBCL 20-25%,
dar diferite alte mpriri au fost observate n alte pri ale lumii.
Diagnosticul
Diagnosticul i clasificarea PCL trebuie ntotdeauna s fie bazate pe o combinaie de date clinice,
histologice i imunofenotipice. Demonstraia clonei TCR sau rearanjamentele genelor g n pielea
lezat sau sngele periferic pot fi un ajutor valoros n cazurile selectate. Oricum, caracteristicile
clinice sunt cei mai importani factori de decizie pentru planificarea terapeutic. PCL trebuie
clasificat n acord cu criteriile Organizaiei Mondiale a Sntii Organizaia European pentru
Cercetare i Tratamentul Cancerului (WHO-EORTC) de clasificare.
142
Stadiile
n toate cazurile, cu excepia pacienilor cu mycosis fungoides (MF) n stadiu incipient sau
variantele sale i pacieni cu papuloza limfomatoasa, stadii adecvate ar trebui utilizate pntru a
exclude prezena bolii extracutanate. Stadiile adecvate includ examinri fizice complete,
hemoleucograma si date biochimice, tehnici de imagistica i opional biopsie osteo-medulara i
punctie medulara. Prognoza este extrem de variat depinznd de tipul de PCL i de stadiul bolii.
Pentru stadializarea clinica a MF i sindromului Szary (SS) i a revizuitei TNM, un sistem de
stadializare ar trebui folosit. Pentru alte PCL nafar de MF/SS un sistem separat TNM de
clasificare a fost recent publicat. Acest sistem de stadializare este n primul rnd menit s aduc o
documentaie extins asupra bolii i nu poate fi utilizat ca un ghid de prognostic.
Terapia
Alegerea tratamentului depinde de tipul de PCL i de stadiul bolii. Datorit heterogenitii i
raritii, experiene clinice controlate n PCL sunt aproape inexistente, cu cteva excepii care
privesc n primul rnd medicamentele de pe pia.
Recomandrile sunt astfel bazate cel mai mult pe studiile anterioare (retrospective) i pe opiniile
experilor discutate n timpul ntlnirilor consensuale ale EORTC Cutaneous Lymphoma Grup i
ale Societii nternaionale pentru Limfoame Cutanate (SCL).
Mycosis fungoides i variante
De vreme ce chimioterapia agresiv este asociat cu efecte secundare considerabile, dar nu
mbuntete gradul de supravieuire, o abordare terapeutic conservatoare adaptat pe stadii,
este recomandat pentru MF i variantele sale. n pacienii cu leziuni limitate steroizi sau chiar o
politic de privete i ateapt poate fi dat ca sfat. La pacienii cu mai multe leziuni extensive i
plaques (stagiul B) terapii aplicate direct pe piele incluznd steroizi, PUVA (psoralens + UVA),
banda ngust de UVB (doar pentru leziuni) i ageni citostatici , ca mechlorethamina sau
carmustina (BCNU), pot fi folosite. La pacienii care dezvolt una sau cteva tumori (stagiul 2)
radioterapia local adiional este suficient. Radioterapia local poate fi curativ la pacienii cu
boala localizat i la pacienii cu reticuloza pagetoida. La pacienii cu mai multe placi extensive
sau tumori sau pacienii refractari la terapiile aplicate direct pe piele, o combinaie de PUVA i
interferon sau PUVA i retinoizi, incluznd bexarotene, sau iradiere totala a pielii cu electron beam
poate fi considerat.
Tabelul 1 ClasificareaWHO-EORTC
Cutaneous T-cell lymphoma Cutaneous B-cell lymphoma
Mycosis fungoides (MF) Primary cutaneous marginal zone B-cell
lymphoma
Variants of MF Primary cutaneous follicle centre lymphoma
Folliculotropic MF Primary cutaneous diffuse large B-cell
lymphoma, leg type
Pagetoid reticulosis
Granulomatous slack skin
Sezary syndrome
Primary cutaneous CD30-positive
lymphoproliferative disorders
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Lymphomatoid papulosis
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type
Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma,
NOS
Aggressive epidermotropic CD8+ CTCLa
Cutaneous c/d T-cell lymphomaa
CD4+ small/medium-sized pleomorphic CTCLa
143
aProvisional entities.
NOS, not otherwise specified; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma.
n bolile care revin, abordri alternative (denileukin diftitox, varinostat) pot fi aplicate.
Chimioterapia multiagent este indicat doar la pacientii cu determinare nodala sau viscerala
(stadiul 4), sau la pacienii cu o tumora rspndit care nu poate fi controlat cu terapii pentru
piele si terapii imunomodulatoare.
Sindromul Sezary
Fiind o boal sistematic (leucemia) prin definiie, un tratament sistematic este necesar. Terapiile
aplicate direct pe piele ca PUVA sau poteniali steroizi tropicali pot fi uilizai ca terapie ajuttoare.
Fotoforeza extracorporeala (ECP), singura sau n combinaie cu alte tratamente, au fost sugerate
ca tratamentul indicat n SS i MF eritrodermic, cu o rata de rspuns n mare de 30-80% i o rat
complet de rspuns de 14-25%. Oricum, superioritatea sugerat a ECP asupra tradiionalului
regim cu doze mici de chimioterapie, nu a fost nc dovedit complet prin procese aleatorii.
Tratamentul prelungit cu o combinaie de doze mici de chlorambucil i prednison este deseori
eficient n controlarea bolii, dar este puin probabil s dea raspunsuri complete. Doze mici de
methotrexate, bexarotene, polichimioterapie i alemtuzumab au fost recomandate ca a doua linie
de tratament pentru SS. Abordrile alternative includ varinostat i histon deacetylase inhibitors (n
special n stadiile eritrodermice). Ar trebui accentuat c, comparaia rezultatelor tratamentelor n
diferite studii este aprope imposibi, datorit diferenelor dintre criteriile de diagnostic folosite
pentru SS.
Grupul limfoproliferarilor cutanate primitive CD30-pozitive (LPD) include limfomul primitiv cutanat
anaplastic (C-ALCL) i papuloza limfomatoasa (LyP0.
Pacienii cu C-ALCL se prezint n general cu tumori (ulcerate) sau noduli solitari sau localizai i
ar trebui tratai cu radioterapie si excizie chirurgicala.Pacienii care prezint leziuni multifocale ale
pielii pot fi cel mai bine tratai cu radioterapie, n cazul a ctorva leziuni, sau cu doze mici de
methotrexat ca pentru LyP. Polichimioterapia este indicata doar pentru pacienii care prezint sau
care dezvolt boli extracutanate i rar pacienii cu un progres rapid al bolii de piele.
Subcutaneous panniculitis/like T-cell lymphoma (SPTL)
Termenul SPTL este astzi folosit doar pentru cazurile cu fenotip d/ T, care are o prognoz
excelent, n special dac nu este asociat cu un sindrom hemofagocitic, care este frecvent un
sindrom clinic extrem de agresiv i care cere o intervenie imediat. Un studiu recent raporteaz
pentru 5 ani o rat de supravieuire de 91% i de 46% pentru pacienii cu SPL fr/cu HPS. Pentru
SPTL fr asocierea unui HPS steroizi sistemici sau ali ageni imunosupresivi sunt recomandati,
acolo unde pentru leziuni singulare pe piele se recomanda radioterapia. Doar pentru boala
progresiv care nu rspunde la terapia cu imunosupresive sau cu HPS, polichimioterapia ar trebui
considerat.
Extranodal NK/T-cell lymphoma, tip nazal
Limfomul extranodal cu celulaNK/T, tip nazal este aproape ntotdeauna cu virus Epstein-Barr
pozitiv ,care n mod caracteristic se prezint cu o tumora midfacial ulceronecrotica i rar la alte
pri ale pielii. Aceste limfoame au un parcurs clinic agresiv i ar trebui tratate cu chimioterapie
combinat. Pentru pacienii care prezint leziuni izolate ale pielii i nu sunt eligibili pentru
chimioterapia sistemic, radioterapia ar trebui folosit.
Table 2. Recomandarile pentru managementul initial al limfoamelor cutanate cu celula B
Extent Prima linie de Terapii alternative
144
terapie
PCMZL Solitar/localizat
Multifocal
Radioterapie locala
Excizie
Wait-and-see
Radioterapie locala
Chlorambucilb
Rituximab i.v
FN alpha i.l.
Rituximab i.l.
(Antibiotics)a
steroizi intralezional
FN alpha i.l.
Rituximab i.l.
Steroizi local sau
intralezional
PCFCL Solitar/localizat
Multifocal
Radioterapie locala
Excizie
Wait-and-see
Radioterapie locala
Rituximab i.v.
(Antibiotics)a
FN alpha i.l.
Rituximab i.l.
R-CVP/CHOPc
PCLBCL,LT Solitar/localizat
Multifocal
R-CHOP / FRT
R-CHOP
Radioterapie locala
Rituximab i.v.
Rituximab i.v.
Limfom primitiv cutanat cu celula T periferica, fr alte specificaii (PTL, NOS)
n grupul PTL, NOS trei subgrupuri au fost incluse ca entiti provizorii (vezi tabelul 1). Oricum,
toate cazurile au ca punct comun un curs clinic n general agresiv i o rat sczut de
supravieuire i trebuie deci tratat cu polichimioterapie. Cum rezultatele sunt deseori
dezamgitoare, transplant allogenic cu celule stem precoce trebuie luat n considerare. Singura
excepie este grupul CD4-pozitiv mic-mediu pleomorfic CTCL. Aceti pacieni prezint deobicei o
singur tumor, de regul pe cap, trebuie tratat cu radioterapie local sau excizie i are un
prognostic excelent.
Limfoame cutanate cu celula B
n clasificarea WHO-EORTC sunt distinse trei mari tipuri de CBCL: limfom primitiv cutanat de zona
marginala (PCMZL), limfom cutanat primitiv de centru folicular (PCFCL) i limfom cutanat primitiv
difuz cu celula mare (PCLBCL-LT). PCMZL i PCFCL sunt tipuri indolente ale CBCL care pentru o
boal de 10 ani rata de supravieuire excede 90%, n timp ce PCLBCL-LT are un prognostic mai
puin favorabil (pe o perioad de 5 ani de boal rata de supravieuire e de aproximativ
50%).Recent, recomandri consensuale ale EORT/SCL pentru gestionarea acestor trei tipuri de
CBCL au fost formulate, i sunt cuprinse n tabelul 2. Opiunile de tratament variaz semnificativ n
intensitate i ar trebui aplicate n funcie de statusul de performan i de comorbiditati.
Literatura
1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous
lymphomas. Blood 2005; 105: 37683785.
2. Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and
classification of mycosis fungoides and Se zary syndrome: a proposal of the
nternational Society for Cutaneous Lymphomas (SCL) and the Cutaneous
Lymphoma Study Group of the European Organization of Research and
Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 17131722.
3. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system for primary
cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Se zary syndrome. A
145
proposal of the nternational Society for Cutaneous Lymphomas (SCL) and the
Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Research
and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 479484.
4. Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM et al. A randomized trial comparing
combination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy in
the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: 784790.
5. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of
Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for themanagement
of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: 10951107.
6. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus recommendations
for the treatment of mycosis fungoides/Se zary syndrome. Eur J Cancer 2006;
42: 10141030.
7. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma.
nconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol
2000; 142: 1621.
8. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC et al. Primary and secondary
cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long term
follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. A
report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood 2000; 95:
36533661.
9. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous
Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008; 111: 838845.
10. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. EORTC/SCL consensus recommendations
for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112:
16001609.
11. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and
classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the
nternational Society for Cutaneous Lymphomas (SCL) and the cutaneous
lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of
Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 17131722.
clinical recommendations Annals of Oncology
iv118
146
<imfoame foliculare nou diagnosticate si recaute? Recomandari clinice ESMO
pentru diagnostic, tratament si monitoriare
M. DreKling and On &e/alf of t/e ESMO 2uidelines AorBing 2roup
C

Department of Medicine , University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
*
Correspondence to5 ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-
Lugano, Switzerland;
+ncidenta?
Limfoamele foliculare reprezinta al doilea cel mja frecvent subtip de malignitate limfoida nodala in
Europa de Vest.
ncidenta anuala a cestei boli a crescut accelerat in timpul ultimelor decade de la 2-3
cazuri/100000 in anii '50 pina la 5-7 cazuri/100000 in prezent.
Diagnosticul?
Diagnosticul ar trebui intotdeauna sa se bazeze pe biopsia ganglionara sau pe biopsia de tesut
extranodal. Biopsiile de tesuturi extraganglionare ar trebui efectuate doar la pacientii care nu au
abord ganglionar facil. Punctia aspirativa ganglionara nu va fi luata in considerare ca metoda
diagnostica.
Rezultatul histo-patologic ar trebui sa furnizeze un diagnostic potrivit clasificarii WHO.
Stadializarea se face potrivit numarului de celule maligne/ cimp studiat ( grd 1-2: 15 celule
maligne ; grd 3 : >15 celule maligne). Gradul 3-4 de limfoame foliculare ( cu cuiburi de celule
maligne) este considerat a fi un limfom agresiv si tratat ca atare (vezi recom clinice DLCL).
Atunci cnd este posibila, biopsia de material ar trebui sa fie depozitat sub form congelat
pentru a permite analize moleculare adiionale.
Stadialiarea si sta&ilirea riscului?
De cnd tratamentul depinde substantial de stadiul bolii, stadializarea iniial ar trebui sa fie
corect fcut, n particular n stadiile incipiente de boal si (15-20%). Stadializarea iniial ar
trebui s includ o tomografie computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului i o
puncie aspirat medular plus biopsie osteo-medular. Un PET scan nu e in concordan cu noile
reglementri.
O hemoleucogram complet, biochimia de rutin cu LDH i acid uric si, de asemenea, testele
screening pt HV si hepatita B si C sunt necesare. Stadializarea se face conform clasificrii Ann
Arbor cu menionarea de "bulky disease. n scopuri prognostice, un index nternaional Prognostic
specific pentru limfoame foliculare ar trebui determinat. Acesta este FLP: >4 situri ganglionare
implicate, creterea LDH, vrsta>60 ani, stadiile avansate 3-4, Hb<12g%.
#ratament?
147
"rima linie de tratament, stadiile I@II
La o mic proportie de pacienti cu stadii iniiale -, radioterapia cu 30-40Gy pe cmp intit sau
extensiv este tratamentul de elecie, cu un potential curativ nalt. La pacientii cu important
proliferare tumoral terapia sistemic, aa cum este ea indicat n stadiile avansate de boal, se
recomand a fi aplicat naintea radioterapiei.
!tadiile III@IV, induc?ie
La majoritatea pacientilor cu stadii avansate de boal -V nici o terpie curativ nu s-a stabilit
inc. +n timp ce e!olutia naturala a &olii este caracteriata de regresie spontana pFn la -DO
din cauri si !aria important de la ca la ca, c/imioterapia ar tre&ui sa fie iniiat numai
la apariia simptomelor de &oal, degradrii /ematopoietice, &olii mediastinale sau
progresiei rapide limfomatoase. Dac se urmrete o&inerea remisiunii complete sau a
supra!ieuirii fr progresie pe termen lung a &olii atunci ar tre&ui folosit Ritu7ima&ul in
com&inaie cu c/imioterapia ($.O", $9", sc/eme &aate pe analogi purinici? 1$(M) sau
&endamustin). Monoterapia cu anticorpi (anticorpi monoclonali ritu7ima&,
radioimunoterapie) sau terapia unic cu ageni alBilani rmFn o alternati! la pacienii
profil de risc scut sau cu contraindicaii pentru imuno%c/imioterapie intensi!.
!tadiile III@IV, consolidare
Meta-analizele sugereaza ca terapia de ntretinere cu interferon are un beneficiu limitat care ar
trebui pus in balan cu toxicitatea acestuia. #erapia de ntreinere cu Ritu7ima& este n mod
curent testat ca terapie de prim linie. $onsolidarea folosind radioimunoterapie dup
c/imioterapie prelungete supra!ieuirea fr progresie, dar &eneficiile folosirii acesteia
dup com&inarea Ritu7ima&ului cu c/imioterapia nu au fost nc sta&ilite.
Radioc/imioterapia mieloa&lati! urmat de transplant autolog de celule stem prelungete
supra!ieuirea fr progresie, dar este in curs de in!estigaie ca terapie de prim linie.
+oala reractara
Biopsia repetat este recomandat pentru a exclude o transformare intr-un limfom agresiv.

Modul in care se alege tratamentul de salvare depinde de ct de eficace au fost schemele
anterioare de tratament .n recderile incipiente (<12 luni) este de preferat folosirea unei scheme
de tratament "non cross-resistant ( Fludarabina dupa CHOP). Rituximabul ar trebui s fie adugat
doar dac schema anterioar cu anticopri monoclonali s-a soldat cu o remisiune >12 luni. Terapia
de ntretinere cu Rituximab este net favorabila din punctul de vedere al efectelor secundare si
prelungeste supravietuirea fr progresie cu o tendin importanta n a imbunatati supravietuirea
global in boal refractar chiar dup inducia cu anticorpi monoclonali. Consolidarea
mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem prelungese supravieuirea fara
progresie, dar rolul su ar trebui redefinit n era Rituximabului. Radio imunoterapia ( preferabil ca
si consolidare) si transplantul autolog de celule stem potential curativ ( optional cu conditionare cu
doze scazute) ar trebui s se pun in discutie n bolile refractare.
E!aluarea raspunsului? Teste radiologice potrivite ar trebui s fie efectuate la jumtatea i dup
terminarea chimioterapiei. Pacienii cu rspuns insuficient sau fr rspuns ar trebui s fie evaluati
pentru regimuri de salvare incipiente.
Monitoriare?
148
Anamneza si examenul obiectiv la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 4-6 luni
suplimentare pentru 3 ani i, ulterior, o dat pe an, cu o atenie deosebit la transformare i
la neoplazii secundare, inclusiv leucemie.
Hemoleucograma si biochimia de rutin, la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi doar ca
necesitate pentru evaluarea simptomelor suspecte.
Evaluarea funciei tiroidiene la pacienii cu iradiere in zona gtului, de la 1, 2 i 5 ani.
Minime examene radiologice sau ecografice sau la fiecare 6 luni timp de 2 ani i, ulterior,
anual.
MRD screening pot fi efectuate n cadrul studiilor clinice, dar nu ar trebui s ghideze
strategiile terapeutice.
Bibliografie

1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index.
Blood (2004) 104:12581265.[Abstract/Free Full Text]
2. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J, et al. The Follicular Lymphoma nternational
Prognostic ndex (FLP) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced
stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of
Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) with respect to treatment
outcome. Blood (2006) 108:15041508.[Abstract/Free Full Text]
3. Dave SS, Wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on
molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med (2004) 351:21592169.
[Abstract/Free Full Text]
4. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J
Clin Oncol (2007) 25:579586.[Abstract/Free Full Text]
5. MacManus PM, Hoppe RT. s radiotherapy curative for stage and low grade follicular
lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin
Oncol (1996) 14:12821290.[Abstract/Free Full Text]
6. Marcus R, mrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as
first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood (2005) 105:14171423.
7. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line therapy with Rituximab added to the
combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly
improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to
CHOP aloneresults of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma
Study Group (GLSG). Blood (2005) 106:37253732.[Abstract/Free Full Text]
8. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with
follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared
with the standard weekly x4 schedule. Blood (2004) 103:44164423.[Abstract/Free Full Text]
149
9. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival
and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European
CUP trial. J Clin Oncol (2003) 21:39183927.[Abstract/Free Full Text]
10. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase randomized study of consolidation
therapy with
90
Y-britumomab Tiuxetan after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin
Oncol (2008) 26:51565164.[Abstract/Free Full Text]
11. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C, et al. Results of a national consensus workshop:
therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann
Hematol (2007) 86:8187.[CrossRef] [S] [Medline]
12. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of
relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab
during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood (2006)
108:32953301.[Abstract/Free Full Text]
13. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a
significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab,
fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory
follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German
Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2006) 108:40034008.
150
$arcinomul epidermoid al capului i gFtului
L. Licitra
1
& E. Felip
2
1
Department of Medical Oncology, situto Nazionale dei Tumori, Milan, taly;
2
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: unie 2002, ultima actualizare Septembrie 2008.
+nciden
Pentru anul 2002, incidena carcinomului epidermoid al capului i gtului (SCCHN) n
Europa a fost 36/100.000 la populaia masculin i 7/100.000 la populaia feminin, iar
mortalitatea a fost 18 i respectiv 3/100.000.
Peste 90% din neoplasmele capului i gtului sunt carcinoame epidermoide.
Diagnostic
Diagnosticul patologic ar trebui stabilit prin biopsie i raportat conform clasificrii WHO.
nvestigaiile de rutin folosire pentru stadializare includ examinare fizic, radiografie
toracic, endoscopie ORL i evaluare TC/RM a capului i gtului. Pentru excluderea metastazelor
ar trebui efectuat o tomografie computerizat toracic. Rolul FDG-PET ca metod de stadializare
este n curs de investigare.
Carcinomul epidermoid al capului i gtului ar trebui stadializat conform sistemului TNM,
folosind categoriile prezentate n Tabelul 1.
Tumorile T4 sunt submprite n T4a (rezecabile) i T4b (nerezecabile). Ca urmare, stadiul
V este submprit n stadiile Va i Vb, iar stadiul Vc semnific prezena bolii metastatice.
Tabelul 1. Categoriile TNM pentru carcinomul epidermoid al capului i gtului.
Stadiul T1, N0, M0
Stadiul T2, N0, M0
Stadiul T3, N0, M0
T1-3, N1, M0
Stadiul V T4, N0-1, M0
Orice T, N2-3, M0
Orice T, orice N, M1
151
n toate situaiile strategia terapeutic ar trebui stabilit n cadrul unei echipe
multidisciplinare. Starea de nutriie a pacientului trebuie corectat i meninut la un nivel adecvat.
Se recomand corectarea problemelor stomatologice nainte de iniierea radioterapiei.
Alegerea tratamentului depinde de localizarea i extensia tumorii primare. Cazurile rare de
carcinom epidermoid cu originea la nivelul sinusurilor paranazale i nazofaringelui sunt de obicei
excluse din studiile clinice, astfel nct pentru aceste situaii recomandrile prezentate aici nu se
aplic.
n stadiile precoce (-) se poate face intervenie chirurgical conservatoare sau
radioterapie (iradiere extern sau brahiterapie), cele dou metode avnd eficacitate similar n
ceea ce privete controlul locoregional al bolii. Comparaia este ns bazat numai pe studii
retrospective, deoarece nu au fost conduse studii clinice randomizate care s evalueze acest
aspect. Cnd este posibil, ar trebui folosit radioterapia conformaional 3D i/sau radioterapia cu
modularea intensitii (MRT).
Opiunile terapeutice standard pentru tumorile stadiul i V sunt: intervenie chirurgical
(cu reconstrucie) i radioterapie postoperatorie, iar la pacienii cu risc crescut (extensie
extracapsular a tumorii i/sau rezecie R1) se recomand chimioradioterapie adjuvant folosind
numai monochimioterapie cu cisplatin [, A]. Totui, la pacienii cu tumori operabile la care se
anticipeaz un rezultat funcional postoperatoriu inadecvat, este preferabil tratamentul prin
chimioradioterapie combinat. La pacienii cu tumori nerezecabile tratamentul standard est
chimioradioterapia concomitent [, A]. Comparativ cu radioterapia singur, s-a demonstrat c
efectuarea radioterapiei concomitent cu administrarea de cetuximab conduce la creterea ratei de
rspuns, a intervalului fr progresia bolii i a supravieuirii [, A].
ntroducerea combinaiilor de tip taxan/derivat de platin, care s-au dovedit superioare
combinaiilor fluorouracil/derivat de platin (PF) la pacienii cu boal locoregional avansat, a
condus la reconsiderarea rolului chimioterapiei neoadjuvante [, A]. n prezent ns acest tratament
nu este considerat standard la pacienii cu boal avansat.
La pacienii cu tumori avansate ale laringelui i hipofaringelui, care iniial necesit
laringectomie total, folosirea chimioterapiei neoadjuvante urmat de radioterapie n caz de
rspuns permite uneori evitarea interveniei radicale [, A]. Aceast strategie terapeutic nu
afecteaz negativ intervalul liber de boal sau supravieuirea, dar pacienii tratai astfel par a avea
o tendin nesemnificativ de cretere a ratei de recuren locoregional i de scdere a ratei de
recidiv la distan (metastaze) [, A]. Un studiu clinic randomizat a artat c folosirea
chimioradioterapiei concomitente crete rata de conservare a laringelui. Acest rezultat nu s-a
asociat ns cu creterea supravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant urmat de
iradiere la pacienii care au rspuns, sau cu radioterapia singur [, A].
'ratamentul recuren%elor locale6 re(ionale6 sau metastatice
n cazuri selectate de recuren localizat, se poate lua n considerare reintervenia
chirurgical (dac rezecia este posibil) sau repetarea radioterapiei. Pentru majoritatea
pacienilor opiunea standard este chimioterapia paliativ. Tratamentul acceptat const n
administrarea sptmnal de metotrexat [, B]. Dei asocierile chimioterapice (cisplatin, 5-
fluorouracil, sau taxani) produc rate de rspuns mai mari i cresc timpul pn la progresia bolii
comparativ cu metotrexatul n monochimioterapie, nu a fost demonstrat o cretere a supravieuirii
[, B]. Un studiu recent care a inclus pacieni crora nu li s-a putut administra tratament local a
artat c asocierea cetuximabului la combinaia cisplatin/carboplatin + 5-fluorouracil conduce la
creterea supravieuirii [, A].
Monitoriare
152
n funcie de metoda imagistic folosit pentru evaluarea iniial, rspunsul la tratament ar
trebui documentat prin efectuarea unei TC/RM a capului i gtului. Scopul monitorizrii este
detectarea precoce a recurenelor loco-regionale i a tumorilor secundare potenial curabile.
Alturi de evaluarea imagistic, n cursul monitorizrii trebuie efectuat i examinarea fizic a
pacientului. Cnd rezultatele investigaiilor imagistice sunt incerte poate fi util folosirea FDG-PET,
n special la pacienii tratai cu chimioradioterapie combinat. n aceste situaii valoarea predictiv
negativ a metodei este mai mare dect valoarea predictiv pozitiv. n cursul monitorizrii trebuie
acordat atenie deosebit tratamentului complicaiilor terapeutice, cum ar fi tulburrile de
deglutiie i cele respiratorii. Se pot face i radiografii toracice. La pacienii iradiai la nivelul gtului
se recomand evaluarea funciei tiroidiene (dozarea TSH) dup 1, 2 i 5 ani de la finalizarea
tratamentului.
4ot
5i&liografie
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer ncidence, Mortality and
Prevalence Worldwide ARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: ARC Press 2004.
2. Pignon JP, Le Maitre A, Bourhis J et al. Metanalysis of chemotherapy in head and neck cancer
(MACH-NC): an update. nt J Radiat Oncol Biol Physics 69; 2 (Suppl): S112S114.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA et al. Postoperative concurrent radiotherapy and
chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;
350: 19371944.
4. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M et al. Postoperative irradiation with or without concomitant
chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 19451952.
5. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ
preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 20912098.
6. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil
and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the
head and neck: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1992; 10: 12451251.
7. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma
of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567578.
8. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J et al. Phase study comparing cisplatin plus
fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by
chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 86368645.
9. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel
in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 17051715.
153
10. Vermorken JB, Remener E, van Herpen C et al. Cisplatin, fluorouracil and docetaxel in
unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 16951704.
11. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head
and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: 11161127.
154
$ancerul naofaringian
A. T. C. Chan
1
& E. Felip
2
1
Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, Chinese University, Hong Kong;
2
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Septembrie 2008.
Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese
+nciden
n Europa, incidena standardizat n funcie de vrst (exprimat la 100.000) a cancerului
nazofaringian (NPC) este cuprins ntre 0,1 i 2,2. n zonele endemice, precum regiunea sudic a
Chinei, incidena este mult mai mare, ajungnd la 26,9. La populaiile din bazinul mediteranean
incidena este intermediar.
Diagnostic
Diagnosticul definitiv se stabilete dup biopsierea endoscopic a tumorii nazofaringiene
primare. Subtipul histologic ar trebui raportat conform clasificrii WHO.
NPC se stadializeaz n conformitate cu sistemul creat de Uniunea nternaional mpotriva
Cancerului (UCC) i Comitetul Central American pentru Cancer (AJCC), prezentat n Tabelul 1.
Tabelul 1. Ediia a asea (2002) a sistemului UCC/AJCC pentru stadializarea NPC.
#umora naofaringian
primar (#)
T1 Tumora nu depete nazofaringele
T2 Tumora invadeaz esuturile moi
T2a Tumora invadeaz orofaringele i/sau cavitatea nazal, fr
extensie parafaringian
T2b Tumora prezint extensie parafaringian
T3 Tumora invadeaz structurile osoase din vecintate i/sau
sinusurile paranazale
T4 Tumora prezint extensie intracranian i/sau invadeaz nervii
cranieni, fosa infratemporal, hipofaringele, orbita, sau spaiul
masticator
<imfoganglionii regionali (4)
N1 Diseminare unilateral n cel puin un limfoganglion situat superior
155
de fosa supraclavicular, avnd diametrul maxim > 6 cm
N2 Diseminare bilateral n limfoganglioni situai superior de fosa
supraclavicular, avnd diametrul maxim > 6 cm
N3 Diseminare n cel puin un limfoganglion, avnd diametrul maxim >
6 cm (N3a) sau fiind situat n fosa supraclavicular (N3b)
Metastaele (M)
M0 Nu exist metastaze
M1 Exist metastaze
2rupare pe stadii
Stadiul 0 T in situ N0 M0
Stadiul T1 N0 M0
Stadiul A T2a N0 M0
Stadiul B T2b N0 M0
T1, T2a, T2b N1 M0
Stadiul T3 N0, N1 M0
T1, T2, T3 N2 M0
Stadiul VA T4 N0, N1, N2 M0
Stadiul VB Orice T N3 M0
Stadiul VC Orice T Orice N M1
Procedurile folosite pentru stadializare includ anamnez, examinare fizic (inclusiv
evaluarea nervilor cranieni), hemoleucogram, analize biochimice (inclusiv teste funcionale
hepatice), radiografie toracic, nazofaringoscopie, TC/RM de nazofaringe, baz de craniu i gt.
Cnd este posibil, este preferabil utilizarea RM [, B].
nvestigaiile imagistice pentru depistarea metastazelor sunt scintigrafia osoas i TC
toracic i abdominal superioar; acestea trebuie luate n considerare la pacienii cu risc crescut
(cu invazie limfoganglionar, n special N3) i cnd se depisteaz modificri clinice sau biochimice
sugestive [, B]. Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni este n curs de investigare, iar
rezultatele par promitoare.
S-a dovedit c msurarea nivelului de ADN al virusului Epstein-Barr n plasm sau ser (att
nainte ct i dup efectuarea tratamentului) are valoare prognostic [, B].
#ratament
Tratamentul are la baz radioterapia (RT), care este o component esenial a terapiei cu
intenie curativ pentru NPC localizat. Stadiile i A se trateaz numai cu RT, iar pentru stadiile
i VA/B se folosete RT combinat cu chimioterapie concomitent [, A]. De asemenea,
chimioradioterapia concomitent poate fi luat n considerare i pentru stadiul B [, B].
Se iradiaz att tumora primar ct i regiunile peritumorale bilaterale considerate la risc
pentru diseminare tumoral microscopic. La pacienii cu boal N0 se recomand iradierea
selectiv a limfoganglionilor. Conform consensului actual, pentru eradicarea tumorii primare este
necesar aplicarea unei doze totale de 70 Gy, iar pentru tratamentul electiv al zonelor la risc doza
este de 50 Gy. Pentru a reduce la minimum riscul toxicitii tardive (n special afectarea structurilor
nervoase din vecintate), se recomand evitarea dozelor > 2 Gy per fracie zilnic i accelerarea
excesiv a iradierii folosind fracii multiple cu > 1,9 Gy per fracie [, A]. n stadiile incipiente,
radioterapia cu modularea intensitii pare a ameliora controlul local al bolii [, B], reducnd
totodat incidena xerostomiei de iradiere [, B].
Pentru chimioradioterapia concomitent se folosete de obicei cisplatinul [, A].
Chiar dac nu exist dovezi conform crora tratamentul adjuvant singur conduce la
creterea supravieuirii, se pare c pot fi obinute beneficii cnd chimioradioterapia concomitent
(pe baz de cisplatin) se asociaz cu chimioterapie adjuvant de tip cisplatin/fluorouracil.
Dei nu este considerat tratament standard, chimioterapia neoadjuvant s-a dovedit a
crete intervalul liber de boal i poate fi luat n considerare la pacienii cu boal local avansat.
156
Monitoriare
Monitorizarea pacienilor const n examinarea periodic a nazofaringelui i gtului,
evaluarea funcional a nervilor cranieni i efectuarea de investigaii n funcie de simptomatologie
pentru a identifica eventualele metastaze. La pacienii iradiai la nivelul gtului se recomand i
evaluarea funciei tiroidiene.
#ratamentul recurenelor locale sau metastatice
Recurenele locale de mici dimensiuni sunt potenial curabile, principala problem fiind
alegerea tratamentului optim (nazofaringectomie, brahiterapie, radiochirurgie, radioterapie
stereotactic, radioterapie cu modularea intensitii, sau asocierea dintre tratamentul chirurgical i
radioterapie, cu sau fr chimioterapie concomitent). Deciziile terapeutice sunt individualizate,
lundu-se n considerare volumul, localizarea i extensia tumorii recurente [, B].
Recurenele regionale rezecabile se trateaz prin excizie radical [, B].
n caz de NPC metastatic, la pacienii cu status de performan bun ar trebui luat n
considerare chimioterapia paliativ. Ca tratament de prim linie se folosesc de obicei regimuri pe
baz de sruri de platin/5-fluorouracil. Ali ageni eficace sunt paclitaxel, docetaxel, gemcitabin,
capecitabin, irinotecan, vinorelbin, ifosfamid, doxorubicin i oxaliplatin; acetia pot fi utilizai
ca monochimioterapie sau n combinaii [, C].
4ot
Autorii coordonatori ai Grupului de Lucru la Recomandrile ESMO: A. T. C. Chan, E. P. Hui,
S. F. Leung, Department of Clinical Oncology, State Key Laboratory in Oncology in South China,
Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer nstitute, Prince of Wales Hospital, The
Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, People's Republic of China.
5i&liografie
1. Curado MP, Edwards B, Shin HR et al. (eds). Cancer ncidence in Five Continents, Vol. X.
ARC Scientific Publications No. 160. Lyon: ARC 2007.
2. Shanmugaratnam K, Sobin LH. The World Health Organization histological classification of
tumours of the upper respiratory tract and ear. A commentary on the second edition. Cancer 1993;
71: 26892697.
3. Lo YM, Chan LY, Lo KW et al. Quantitative analysis of cell-free EpsteinBarr virus DNA in
plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 11881191.
4. Chan AT, Lo YM, Zee B et al. Plasma EpsteinBarr virus DNA and residual disease after
radiotherapy for undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer nst 2002; 94: 1614
1619.
5. Leung SF, Zee B, Ma BB et al. Plasma EpsteinBarr viral deoxyribonucleic acid quantitation
complements TNM staging in nasopharyngeal carcinoma prognostication. J Clin Oncol 2006; 34:
54145418.
157
6. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with
advanced nasopharyngeal cancer: phase randomized ntergroup study 0099. J Clin Oncol
1998; 16: 13101317.
7. Chan AT, Leung SF, Ngan RK et al. Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy
compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Natl
Cancer nst 2005; 97: 536539.
8. Lin JC, Jan JS, Hsu CY et al. Phase study of concurrent chemoradiotherapy versus
radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and
progression-free survival. J Clin Oncol 2003; 21: 631637.
9. Kwong DL, Sham JS, Au GK et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal
carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol 2004; 22: 26432653.
10. Wee J, Tan EH, Tai BC et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent
chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee
on Cancer/nternational Union against cancer stage and V nasopharyngeal cancer of the
endemic variety. J Clin Oncol 2005; 23: 67306738.
11. Lee AWM, Lau WH, Tung SY et al. Preliminary results of a randomized study on therapeutic
gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma: NPC-9901
Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 69666975.
12. Baujat B, Audry H, Bourhis J et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal
carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients.
nt J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 4756.
13. Chua DT, Ma J, Sham JS et al. Long-term survival after cisplatin-based induction
chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two
phase trials. J Clin Oncol 2005; 23: 11181124.
14. Kam MK, Leung SF, Zee B et al. Prospective randomized study of intensitymodulated
radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin
Oncol 2007; 25: 48734879.
15. Ma BB, Chan AT. Recent perspectives in the role of chemotherapy in the management of
advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer 2005; 103: 2231.
158
2liomul malign
R. Stupp
1
& F. Roila
2
1
Multidisciplinary Oncology Center, University of Lausanne Hospital, Lausanne, Switzerland;
2
Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, taly
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare octombrie 2008.
Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese
+nciden
ncidena gliomului malign este =5/100.000. Acest tip de tumor poate aprea la orice
vrst, incidena maxim fiind n decadele a cincia i a asea de via.
Diagnostic
Categoria gliom malign include glioblastomul (WHO grad V), astrocitomul anaplazic (WHO
grad ), oligoastrocitomul mixt anaplazic (WHO grad ) i oligodendrogliomul anaplazic (WHO
grad ). Diagnosticul se stabilete dup biopsie sau rezecie tumoral, conform clasificrii
revizuite elaborat de WHO. Prognosticul depinde de subtipul histologic i de gradul de
difereniere. Glioblastomul are cel mai rezervat prognostic, n timp ce oligodendrogliomul pur are
prognostic mai bun i rspunde mai bine la tratament. Oligoastrocitomul mixt anaplazic i
astrocitomul anaplazic au prognostic intermediar.
,ar7eri moleculari
Se pare c pierderea de material genetic de la nivelul cromozomului 1p/19q [pierderea strii
de heterozigot (LOH = loss of heterozygosity) 1p/19q], descoperit recent a fi cauzat de o
translocaie cromozomial, este un factor predictiv pentru obinerea rspunsului la chimioterapie.
Aceast mutaie corespunde ns unui tip tumoral cu evoluie natural prelungit indiferent de
tratamentului administrat, iar responsivitatea la tratamentul citostatic se poate datora cu corelaiei
strnse cu metilarea promotorului genei care codific metil-guanin metil transferaza (MGMT).
dentificarea LOH 1p/19q contribuie la susinerea diagnosticului de oligodendrogliom.
nactivarea epigenetic prin metilare a promotorului genei MGMT indic incapacitatea
parial a celulelor tumorale de a repara leziunile ADN produse de chimioterapie. Studii
retrospective au indicat o corelaie strns a acestei modificri cu rspunsul la tratamentul cu
ageni alchilani [, B]. Ca alternativ a fost propus evaluarea expresiei MGMT prin
imunohistochimie, dar aceast metod nu este standardizat i reproductibil, iar rezultatul
determinrii nu se coreleaz cu rspunsul la tratament [, C]. n absena unor tratamente
alternative i a repercusiunilor clinice, determinarea de rutin a MGMT nu face parte din strategia
terapeutic [V, D].
159
Stadializarea se realizeaz prin evaluare imagistic a creierului, n mod ideal folosind
imagistica prin rezonan magnetic (RM). Extensia rezeciei i identificarea bolii reziduale ar
trebui realizate n primele 24-48 ore dup tratamentul chirurgical. n general nu este necesar
efectuarea unei puncii lombare i nici evaluarea altor organe.
Factorii asociai cu prognosticul cel mai favorabil sunt gradul de difereniere nalt (G1),
rezecia tumorii, vrsta tnr (< 50 ani), statusul de performan bun i absena afectrii funciilor
neurologice.
Pacienii ar trebui evaluai de ctre o echip multidisciplinar. O atenie deosebit se
acord statusului de performan i funciilor neurologice. Administrarea de corticosteroizi n doz
mare (de obicei dexametazon 8-16 mg/zi) conduce la ameliorarea rapid a edemului peritumoral
i a simptomelor. Glicemia trebuie monitorizat. Tratamentul cu corticosteroizi nu trebuie prelungit
dup rezecia chirurgical i nu se administreaz profilactic n cursul radioterapiei. La pacienii
care au prezentat crize convulsive este indicat administrarea de antiepileptice, dar la pacienii
asimptomatici acest tratament nu este necesar n scop profilactic nici nainte i nici dup operaie
[, C]. Dup rezecia tumorii indicaia pentru tratament anticonvulsivant ar trebui reevaluat.
Antiepilepticele de prim generaie (fenitoin, carbamazepin, fenobarbital i derivate ale
acestora) sunt inductoare puternice ale metabolismului hepatic i pot interaciona cu multe alte
medicamente administrate concomitent, inclusiv cu numeroase citostatice (ns nu cu
temozolomid).
'ratamentul bolii primare
De obicei manevra terapeutic iniial este intervenia chirurgical, n acest fel realizndu-
se citoreducie tumoral i fiind obinut material n vederea stabilirii diagnosticului histologic.
Extensia rezeciei tumorale are valoare prognostic; este indicat a se ncerca o rezecie ct mai
bun, cu condiia ca amploarea interveniei s nu afecteze funciile neurologice [, C]. S-a dovedit
c implantarea unor polimeri impregnai cu chimioterapice (ex. carmustin) la nivelul patului
tumoral nainte de administrarea radioterapiei conduce la creterea uoar a supravieuirii
mediane comparativ cu radioterapia singur [, B], ns nu exist date de comparaie ntre
aceast abordare i tratamentul standard cu temozolomid/radioterapie (TMZ/RT, vezi mai jos).
Tratamentul standard dup rezecie sau biopsie este radioterapia focal fracionat (60 Gy,
30-33 fracii a 1,8-2 Gy, sau alt regim echivalent) [, A]. Creterea dozei dincolo de 60 Gy nu i-a
dovedit utilitatea. La pacienii vrstnici i la cei cu status de performan modificat se folosete de
obicei un regim hipofracionat cu durat mai scurt (ex. 40 Gy n 15 fracii) [, B]. Un studiu clinic
randomizat de faz n care au fost inclui pacieni n vrst > 70 ani a artat c radioterapia (28
x 1,8 Gy, 50 Gy) este superioar celui mai bun tratament suportiv [, B]. Pentru pacienii foarte
btrni a fost propus numai chimioterapia (de obicei cu temozolomid), dar n prezent nu exist
date obinute din studii randomizate [V, B].
&lio1lastomul $grad IV CHO%. Un studiu clinic randomizat n care au fost inclui muli
pacieni a artat c administrarea de temozolomid (TMZ) concomitent cu radioterapia i ca
tratament adjuvant conduce la creterea supravieuirii mediane i a supravieuirii la 2 i 5 ani,
astfel nct aceast abordare reprezint tratamentul standard actual pentru glioblastom la pacienii
< 70 ani [, A]. Pentru pacienii > 70 ani cu status de performan bun nu exist date provenite din
studii clinice randomizate. Temozolomidul se administreaz zilnic n cursul radioterapiei i timp de
5 zile consecutiv o dat la patru sptmni, pentru 6 cicluri, ca tratament adjuvant dup finalizarea
radioterapiei. A fost propus determinarea metilrii promotorului genei MGMT pentru a selecta
pacienii cu probabilitatea cea mai mare de a rspunde la tratament [, B], fiind deja finalizat
nrolarea n studiile prospective care evalueaz acest aspect.
160
Studii prospective randomizate au artat c administrarea de chimioterapie adjuvant cu
procarbazin, lomustin i vincristin (regimul PCV) nu crete supravieuirea n cazul tumorilor
gradul sau V [, A]. Cu toate acestea, o metaanaliz ampl [, A] a artat c tratamentul
chimioterapic pe baz de nitrozouree crete marginal supravieuirea la anumii pacieni.
)strocitomul anapla(ic, oligoastrocitomul Ai oligodendrogliomul $grad III CHO%. Evoluia
natural a astrocitomului anaplazic i a oligoastrocitomului este mai lent. Tratamentul standard
const n intervenie chirurgical urmat de radioterapie adjuvant n doz total pn la 60 Gy.
Eficacitatea chimioterapiei concomitente i/sau de ntreinere cu temozolomid nu a fost nc
evaluat prospectiv [V, D]. Studii clinice randomizate nu au artat o cretere a supravieuirii n
cazurile nou-diagnosticate de oligoastrocitom anaplazic i oligodendrogliom tratate
neoadjuvant/adjuvant cu regimul PCV [procarbazin, lomustin (CCNU)] [, B], cu toate c
supravieuirea fr progresia bolii a fost mai mare. Evoluia natural a oligodendroglioamelor care
prezint LOH 1p/19q este mult mai favorabil. niierea precoce a chimioterapiei adjuvante nainte
sau dup radioterapie nu influeneaz supravieuirea, n ciuda responsivitii nalte la
chimioterapie a acestor tumori [, B]. Un studiu clinic randomizat a artat c timpul pn la eecul
chimioterapiei i radioterapiei este similar indiferent dac pacienii primesc iniial chimioterapie (i
RT la progresia bolii), sau sunt tratai iniial cu RT (i chimioterapie la progresia bolii) [, B]. Nu au
existat diferene de eficacitate ntre tratamentul cu PCV i cel cu temozolomid [, B].
'ratamentul bolii recurente
S-a dovedit c la pacienii cu status de performan adecvat crora nu li s-a administrat
anterior tratament citotoxic adjuvant pot fi obinute beneficii limitate n urma tratamentului
chimioterapic. Astrocitomul anaplazic rspunde mai bine dect glioblastomul la administrarea de
temozolomid [, B]. Pentru pacienii cu progresia bolii dup tratament adjuvant nu exist un
regim standard de chimioterapie, fiind recomandat nrolarea acestora n studii clinice care
evalueaz protocoale terapeutice noi. La unii pacieni controlul bolii poate fi ameliorat prin
monochimioterapie cu nitrozouree; studii clinice randomizate desfurate la populaii neselectate
de pacieni au artat c blocarea EGFR cu erlotinib sau a PDGFR cu imatinib nu are efect
antitumoral msurabil [, C]. Dup tratament cu bevacizumab ( irinotecan) s-a observat o rat
nalt de rspuns i diminuarea necesarului de corticosteroizi, ns acest efect este de scurt
durat, poate fi datorat numai modificrilor de permeabilitate vascular i nu conduce cu
certitudine la creterea supravieuirii [, C].
n cazuri selectate supravieuirea poate fi prelungit prin repetarea interveniei chirurgicale
i implantarea de polimeri impregnai cu ageni citotoxici [, B].
Monitorizarea const n evaluare clinic, o atenie deosebit fiind acordat funciilor
neurologice, crizelor convulsive sau manifestrilor echivalente, precum i folosirii corticosteroizilor.
nceperea reducerii dozelor de corticosteroizi trebuie realizat ct mai devreme posibil. La
pacienii cu tumori nerezecate sau recurente sunt frecvente episoadele de tromboz venoas.
Analizele de laborator sunt indicate numai la pacienii care primesc chimioterapie
(hemogram), corticosteroizi (glicemie), sau antiepileptice (hemogram i teste funcionale
hepatice).
Ca metod de evaluare imagistic se recomand RM. Practica standard n afara studiilor
clinice const n examinri repetate la intervale de 3-4 luni, cu excepia situaiilor n care este
indicat monitorizarea mai frecvent.
4ot
161
5i&liografie
1. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359: 492507.
2. Louis D, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central
Nervous System. Lyon: ARC 2007.
3. Stupp R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma:
standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007; 25: 41274136.
4. Stupp R, Hottiner AF, vand den Bent MJ et al. Frequently asked questions in the medical
management of high-grade glioma: a short guide with practical answers ESMO Educational Book
2008. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii209vii216.
5. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al. Fluorescence-guided surgery with 5aminolevulinic
acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase trial. Lancet
Oncol 2006; 7: 392401.
6. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with
glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190
198.
7. Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable
carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-
Oncol 2003; 5: 7988.
8. Westphal M, Ram Z, Riddle V et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-
term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148: 269275.
9. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis
of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 10111018.
10. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine,
lomustine and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytomaa Medical Research
Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509518.
11. Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients
with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1583
1588.
12. Stupp R, Mason WP. van den Bent MJ et al. Concomitant and adjuvant temozolomide and
radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. N Engl J Med 2005; 352: 987996.
13. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in
glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 9971003.
14. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N
Engl J Med 2007; 356: 15271535.
162
15. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the
incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly
diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008; 26: 21922197.
16. Brandsma D, Stalpers L, Taal W et al. Clinical features, mechanisms, and management of
pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453461.
17. van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and
vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed
anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for
Research and Treatment of Cancer phase trial. J Clin Oncol 2006; 24: 27152722.
18. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase trial of chemotherapy plus radiotherapy
compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: ntergroup
Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 27072714.
19. Wick W, Weller M. for the Neurooncology Working Group of the German Cancer Society.
Randomized phase study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHO-
grade with PCV or temozolomide: NOA-04. Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol. 26. 2008 LBA
2007.
20. Jaeckle KA, Ballman KV, Rao RD et al. Current strategies in treatment of oligodendroglioma:
evolution of molecular signatures of response. J Clin Oncol 2006; 24: 12461252.
21. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase study of first-line chemotherapy
with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research
and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003; 21: 25252528.
22. Yung WK, Albright RE, Olson J et al. A phase study of temozolomide vs. procarbazine in
patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588593.
23. Brandes AA, Tosoni A, Basso U et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus
carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a
phase study of the Gruppo taliano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GCNO). J Clin Oncol
2004; 22: 47274734.
24. Cloughesy T, Prados M, Wen P et al. A phase , randomized, non-comparative clinical trial of
the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month
progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (GBM). Proc Am
Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26 abstr 2010b.
25. Dresemann G, Mark Rosenthal M, Klaus Ho ffken K et al. matinib plus hydroyurea versus
hydroxyurea monotherapy in progressive glioblastomaan international open label randomised
phase study (AMBROSA-study). Neuro-Oncology 2007; 9: 519 abstr MA-17.
26. van den Bent M, Brandes A, Rampling R et al. Randomized phase trial of erlotinib (E) versus
temozolomide (TMZ) or BCNU in recurrent glioblastoma multiforme: EORTC 26034. ASCO Ann
Meet Proc Part . J Clin Oncol. 25. 2007; 76SAbstr 2004.
27. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase
studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 12771280.
163
28. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma
patients enrolled onto phase clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572.
164
Melanomul malign cutanat
Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
R. Dummer
1
, A. Hauschild
1
& G. Pentheroudakis
2
1
Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania;
2
Departamentul de oncologie medical, Universitatea
oannina, Grecia
Annals of Oncology clinical recommendations
Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131
+ncidena
ncidena melanomului malign variaz de la 3-5/100000/an n rile Mediteraneene la 12-
20/100000 n rile Nordice. Rata mortalitii este de 2/100000/an pentru femei i 3/100000/an
pentru brbai cu o mic variaie geografic. Mortalitatea prin melanom la brbai s-a dublat n
ultimii 25 de ani, timp n care a aprut o tendin de declin al incidenei i mortalitii n rile
nordice cu risc crescut combinat cu o cretere continu n Europa de Sud [1]. Expunerea
crescut la radiaii ultraviolete-B a unei populaii cu predispoziie genetic pare responsabil de
creterea continu a incidenei n ultimele decade [2].
Diagnostic
Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogen,
dinamic (dinamic a coloritului, elevaiei sau mrimii) (regula "ABCD, Assymetry, Border, Color,
Dynamics) [3]. Astzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B].
Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizional pe toat grosimea, cu o mic margine n jurul
leziunii. Dermoscopia efectuat de un examinator cu experien poate mbunti acurateea
diagnostic.
E obligatoriu ca procesarea fie fcut ntr-un serviciu anatomopatologic cu experien.
Raportul histologic trebuie s urmeze clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i
include grosimea maxim n milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel -V), prezena
ulceraiei, prezena i extinderea regresiei i aspectul marginilor chirurgicale (dac sunt libere de
tumor).
Stadialiare
Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenie special asupra altor leziuni cutanate
pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor n-tranzit i semnelor i simptomelor
sugestive pentru metastazele n ganglionii limfatici regionali i sistemice.
n melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaii. n
stadiile mai mari, pentru o stadializare corect sunt recomandate metode de diagnostic imagistic
ale bazinului ganglionar, i pentru torace/abdomen/ pelvis.
Sistemul de clasificare de elecie este versiunea revzut a American Joint Comittee on Cancer
(AJCC) de stadializare i clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi
microscopic [5].
#ratamentul &olii localiate
Este recomandat excizia larg a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5
cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow pn la 2 mm i 2
cm pentru tumorile mai groase [6,7] [B]. Pot fi necesare modificri pentru pstrarea funciei n
melanoamele degetelor i clcielor, sau ale urechii.
Limfadenectomia electiv de rutin sau iradierea electiv a ganglionilor limfatici regionali nu este
recomandat [, B].
Biopsia ganglionului santinel n melanomul cu o grosime >1mm ofer o informaie de stadializare
de mai mare acuratee, n special pentru leziunile de grosime intermediar (1-4 mm) dar nu are
165
valoare terapeutic ntruct nu a adus i un beneficiu de supravieuire global. Poate fi urmat de
ndeprtarea complet a ganglionilor limfatici regionali, dac ganglionul santinel a fost gsit
pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totui, aceast procedur nu are un efect dovedit asupra
supravieuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinel va fi efectuat doar de echipe antrenate
n centre cu experien, lund n considerare morbiditatea potenial versus beneficiu.
Nu exist n prezent o terapie adjuvant general acceptat pentru pacienii cu melanom malign cu
risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul ). Datorit absenei unui
beneficiu consistent, semnificativ de supravieuire global al oricrei forme de terapie, nrolarea
pacienilor n studii clinice va fi ncurajat. munoterapia adjuvant cu interferon alfa (FN-alfa)
duce la o prelungire semnificativ a supravieuirii fr semne de boal n unele, dar nu n toate
studiile randomizate. Cteva studii independente pe scar larg utiliznd doze intermediare (sau
interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieuirii fr semne de boal i fr
metastaze la distan la pacieni cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienii
cu ganglioni excizai cu interesare macroscopic (N1b) este de preferin aplicat n contextul
studiilor clinice randomizate n centre specializate.
Chimioterapia adjuvant, extractele de vsc, viscum album, i terapiile hormonale nu sunt
benefice [11,12]. munoterapia adjuvant cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea
tumoral i imunochimioterapia sunt experimentale i nu sunt recomandate n afara unor studii
clinice controlate.
Radioterapia pentru control tumoral local va fi luat n considerare n caz de margini de rezecie
inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecii R1 ale metastazelor de melanom
cnd re-excizia nu este fezabil [B].
#ratamentul &olii metastatice locoregionale
n cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicat ndeprtarea
chirurgical, care s includ i regiunea ganglionar nconjurtoare; exci zia limitat la ganglionii
invadai nu este suficient [14]. ntervenia chirurgical este de asemenea recomandat n cazul
unei metastaze izolate ntr-un organ parenchimatos, inclusiv n sistemul nervos central. Totui,
nainte de iniierea unor tratamente adiionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare
investigaii detaliate de stadializare, incluznd tehnici ca tomografia computerizat (CT) sau
tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezena altor
metastaze [3] [B].
Metastazele "n transit nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fr alte
metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolat a membrului, folosind de exemplu melfalan i factorul
de necroz tumoral [-, C]. Totui, un asemenea tratament implic chirurgie major i trebuie
restricionat la cteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizat n loc [V,D], dei nu
exist date care s arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinic.
Terapia adjuvant sistemic dup rezecia complet aa cum a fost menionat mai sus.
Tabel 1.
(=$$ #4M Supra!ieuirea
la '3 ani (O)
$riteriile pentru stadialiare
+( T1a N0 M0 87.9 #'a = Breslow >1 mm, fr ulceraie
(U-)i nivel Clark >
+5 T1b N0 M0
T2a N0 M0
83.1
79.2
#'& = Breslow >1 mm cu ulceraie
(U+) sau nivel Clark <V
#-a = Breslow 1.01-2.0 mm U-
++( T2b/T3a N0 M0 64.4/63.8 #-& = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/
#6a = 2.01-4.0mm U-
++5 T3b/T4a N0 M0 53.9/50.8 #6& = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/
#0a >4.0mm U-
++$ T4b N0 M0 32.3 #0& = Breslow >4.0 mm U+
+++( Orice Ta N1a/N2a 63.0/56.9 )%, 4'a = 1 ganglion limfatic
166
M0 microscopic +/
4- = 2-3 ganglioni
+++5 Orice Tb N1a/N2a
M0
47.7/35.9 );, 4'a = 1 ganglion limfatic
microscopic +/
4- = 2-3 ganglioni
+++$ Orice Tb N1b/N2b
M0
Orice T N3 M0
24.4/15.0
18.4
);, 4'& = 1 ganglion limfatic
macroscopic +/4- = 2-3 ganglioni
)% or );, 46 <4 ganglioni, satelii
sau metastaze n tranzit
+9 Orice T orice N
M1a
Orice T orice N
M1b
Orice T orice N
M1c
15.7
2.5
6.0
M'a = metastaze ganglionare cu
LDH normal, cutanate la distan,
metastaze subcutanate cu LDH
normal
M'& = metastaze pulmonare cu LDH
normal
M'c = LDH crescut i/sau orice
metastaze viscerale nonpulmonare
#ratamentul &olii metastatice sistemice (stadiul +9 (=$$)
Terapia paliativ pentru boala avansat cu cteva metastaze n diferite regiuni anatomice
va utiliza iniial citostatice bine tolerate n monoterapie, ca dacarbazin, temozolomid, ntruct
nici o terapie sistemic nu a dus la prelungirea supravieuirii ci doar la palierea simptomelor [15,
16] [C]. Pacienii cu status de performan bun cu boal metastatic visceral cu volum mare care
necesit o paliere rapid a simptomelor pot fi tratai cu regimuri de polichimioterapie sau
combinaii ale chimioterapiei cu citokine avnd n vedere rata de rspuns superioar raportat n
unele trialuri. Totui, aceast activitate vine cu preul unei toxiciti crescute i nu este asociat cu
prelungirea supravieuirii [17]. ntruct nu exist un impact global al terapiei sistemice asupra
supravieuirii pacienilor cu melanom avansat, acetia vor fi tratai preferenial n studii clinice
controlate care s evalueze terapii novatoare combinaii de chimioterapie cu ageni noi, citokine,
terapie intit, imunoterapie). Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivit pentru cazuri
selecionate cu status de performan bun i manifestri tumorale izolate. La toi pacienii tratai
prin chirurgie, scopul trebuie s fie rezeciile R0.
Radioterapia paliativ trebuie considerat n special pentru metastazele cerebrale simptomatice
sau metastazele osoase localizate.
+nformarea pacientului i urmrire
Pacientul va fi instruit s evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare sau
expunerea la radiaii ultraviolete artificiale i va fi sftuit pentru autoexaminarea periodic a
tegumentului i a ganglionilor limfatici periferici pe toat perioada vieii. Pacientul trebuie s fie
fcut contient c membrii familiei au un risc crescut de melanom [B].
n cursul perioadei de urmrire pentru melanom, pacienii sunt monitorizai clinic pentru a detecta
ct mai precoce posibil o recidiv i a recunoate tumori cutanate adiionale, n special un al
doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvolt la 8% din pacienii cu melanom, n 2 ani
de la diagnosticul iniial [18]. Pacienii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte
tumori cutanate. La pacienii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din pacieni au dezvoltat un
alt cancer cutanat n decurs de 5 ani [14].
Totui, n acest moment nu exist un consens n ceea ce privete frecvena vizitelor de urmrire i
utilizarea tehnicilor de imagistic. Tipic pacienii vor fi vzui la fiecare 3-6 luni n timpul primilor 3
ani i la fiecare 6-12 luni ulterior. Aceast recomandare se bazeaz pe profilul riscului de reut n
funcie de timp, cu vizite mai puin frecvente la pacienii cu melanoame localizate mai subiri.
Urmrirea va fi orientat de prognostic i va include ngrijirea psihologic a pacienilor. ntruct
pacienii cu un melanom primar subire au doar un risc redus de recdere, tehnicile de imagistic
nu sunt necesare la aceast populaie de pacieni. Ultrasonografia ganglionilor limfatici, CT sau
167
PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmrirea pacienilor cu tumori primare groase sau dup
tratamentul metastazelor. Totui, ntruct n prezent nu este disponibil o terapie de salvare
eficient, aceste investigaii doar arareori duc la diagnosticul precoce i chirurgia de salvare a
pacienilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepia participrii la studii clinice cu terapii
experimentale.
Not
Nivelurile de eviden [-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea
American de Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr gradare au fost
considerate practic clinic standard de ctre autori i experii ESMO.
Bibliografie
1. MacKie RM, Bray C, Vestey J et al. Melanoma incidence and mortality in
Scotland 19792003. Br J Cancer 2007; 96: 17721777.
2. de Vries E, Bray F, Coebergh JW, Parkin DM. Changing epidemiology of
malignant cutaneous melanoma in Europe 19531997: rising trends in
incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and
decreases in Scandinavia. nt J Cancer 2003; 107: 119126.
3. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Evidence-based and interdisciplinary
consensus-based German guidelines: systemic medical treatment of melanoma
in the adjuvant and palliative setting. Melanoma Res 2008; 18: 152160.
4. Bono A, Tolomio E, Trincone S et al. Micro-melanoma detection: a clinical study
on 206 consecutive cases of pigmented skin lesions with a diameter 3 mm. Br
J Dermatol 2006; 155: 570573.
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint
Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol
2001; 19: 36353648.
6. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Brief guidelines: malignant melanoma
of the skin. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 344349.
7. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365:
687701.
8. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ et al. Sentinel-node biopsy or nodal
observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 13071317.
9. Rosenberg SA. Why perform sentinel-lymph-node biopsy in patients with
melanoma? Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 1.
10. Eggermont AM, M. SS, Santinami M, Kruit W et al. EORTC Melanoma Group.
Adjuvant therapy with pegylated interferon a-2b versus observation in resected
stage melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase 3 trial.
Lancet 2008; 372: 117126.
11. Kleeberg UR, Suciu S, Broecker EB et al. Final results of the EORTC 18871/DKG
801 randomised phase trial: rFN-alpha 2b versus rFN-gamma versus
SCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either
high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur
J Cancer 2004; 40: 390402.
12. Eigentler TK, Radny P, Hauschild A et al. German Dermatologic Cooperative
Oncology Group. Adjuvant treatment with vindesine in comparison to observation
alone in patients with metastasized melanoma after complete metastasectomy:
a randomized multicenter trial of the German Dermatologic Cooperative Oncology
Group. Melanoma Res 2008; 18: 353358.
13. Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients
with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of
168
radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002; 146: 10421046.
14. AustralianCancerNetwork. Guidelines for the management of cutaneous
melanoma. Sydney: Stone Press 1997.
15. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTC versus combination
chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a metaanalysis
of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 2001; 11:
7581.
16. Kaufmann R, Spieth K, Leiter U et al. Temozolomide in combination with
interferon-alfa versus temozolomide alone in patients with advanced metastatic
melanoma: a randomized, phase , multicenter study from the Dermatologic
Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 90019007.
17. Verma S, Petrella T, Hamm C et al. the members of the Melanoma Disease Site
Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based Care.
Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: a clinical
practice guideline. Curr Oncol 2008; 15: 8589.
18. Titus-Ernstoff L, Perry AE, Spencer SK et al. Multiple primary melanoma: twoyear
results from a population-based study. Arch Dermatol 2006; 142:
433438.
Annals of Oncology clinical recommendations
Sarcoamele de esuturi moi? Recomandri ESMO pentru diagnostic, tratament
si urmrire
".2. $asali Department of Cancer Medicine, nstituto Nazionale dei Tumori, Milan, taly
<. =ost Department on Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland
=. 9erNei, Department of Clinical Oncology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam,
The Netherlands
=,%P. 5laK NSERM U590, Claude Benard University and Department of Oncology, Edouard
Herriot Hospital, Lyon, France
+4#ROD)$ERE
Urmatoarele recomandri sunt valabile pentru sarcoamele de tip "adult ale esuturilor moi
dezvoltate la nivelul membrelor si a trunchiului superficial. Recomandrile pentru sarcoamele
retroperitoneale, fibromatoza de tip desmoid si sarcoamele uterine sunt tratate separat la sfritul
capitolului, menionndu-se aspectele specifice prin care acestea difer de sarcoamele de esuturi
moi mai frecvente. Principiile fundamentale de diagnostic si tratament sunt aplicabile tuturor
sarcoamelor de esturi moi, inclusiv celor mai rare forme de prezentare (tumori stromale
gastrointestinale, sarcoame ale capului si gtului), care, din acest motiv, nu vor mai fi tratate
separat. Anumite tipuri histologice merita insa o abordare separata, care nu poate fi realizata aici,
avnd in vedere obiectivul acestor recomandari. Tumorile Ewing extrascheletale,
169
rabdomiosarcomul embrionar si cel alveolar vor fi acoperite n alte recomandri clinice ESMO, ele
necesitnd abordari complet diferite. Aceleai considerente se aplic si in cazul GST-urilor.
+4$+DE4M(
Sarcoamele de tip adult ale esuturilor moi sunt tumori rare, cu o inciden de aproximativ
4/100.000/an n Europa.
D+(24OS#+$
Abordarea standard pentru diagnostic const n multiple puncii biopsii histologice(de tip "core-
needle). Totusi, o biopsie excizional poate reprezenta cea mai practic opiune pentru tumorile
superficiale mai mici de 5cm. O biopsie deschis poate in fi ,in cazuri selectionate, optiunea
corecta. Biopsia trebuie efectuata de un chirurg cu experient in domeniu, dupa discutia prealabila
cu radiologul. Ea ar trebui planificat astfel inct traiectul de biopsie si cicatricea s poat fi
excizata la interventia chirurgicala definitiv si trbuie precedat de examene imagistice (RMN cu
substan de contrast fiind metoda de elecie pentru tumorile de membre si superficiale ale
trunchiului).
Diagnosticul histologic trebuie fcut conform clasificrii Organizaei Mondiale a Sntii.
Gradul de malignitate (G) trebuie stabilit n toate cazurile n care este posibil. n Europa este folosit
de obicei sistemul de grading al Federaiei Naionale a Centrelor de Lupt mpotriva Cancerului,
care distinge trei grade de malignitate. O puncie biopsie poate subestima gradul de malignitate;
atunci cnd tratamentul preoperator reprezint o opiune, examenele imagistice pot oferi
clinicianului informatii utile in estimarea gradului de malignitate. Diagnosticul anatomo-patologic se
bazeaz pe histologie si imunohistochimie. Acesta ar trebui completat cu histologie moleculara
(FSH, RT-PCR), efectuate ntr-un laborator cu program extern de verificare a calitii (mai ales
atunci cnd forma histologica este rar intalnita sau diagnosticul histologic este in dubiu). Piesa
trebuie fixat cu formol (fixarea cu soluie Bouin ar trebui evitat, aceasta putnd diminua
fezabilitatea analizei moleculare). Colectarea mostrelor de esut congelate sau a amprentelor
tumorale este ncurajat, deoarece pot aprea noi metode de analiz histopatologic, ce ar putea
fi utilizate n folosul pacientului. Trebuie obtinut consimmntul informat al pacientului pentru
stocarea probelor in vederea analizei ulterioare i al cercetrii, acolo unde legislaia i ghidurile
naionale o permit.
Localizarea, dimensiunile i adncimea tumorii (n raport cu fascia muscular) ar trebui notate,
ele avand, alturi de gradul de malignitate, valoare prognostic,.
S#(D+(<+E(RE *+ E9(<)(RE( R+S$)<)+
Examenul histopatologic trebuie s includ o descriere adecvat a limitelor de rezecie
(statusul marginilor marcate cu cerneal si distana dintre tumor si cea mai apropiat margine
marcata cu cerneala). Aceasta permite evaluarea statusului marginilor (daca marginea este
intralezionala, minima sau larga si distanta de tesuturile din jur). Evaluarea histopatologic trebuie
realizat in colaborare cu chirurgul.
Protocolul operator trebuie s furnizeze detalii legate de inteventia chirurgicala, cu privire la o
posibil inseminare tumoral (ex. Trebuie sa mentioneze dac tumora a fost deschisa, etc.).
Dac pacientul a urmat tratament preoperator, raportul histopatologic trebuie s includ o
evaluare a rspunsului tumoral. Totusi, spre deosebire de osteosarcom i tumorile Ewing, in
prezent nu dispunem de un sistem de evaluare validat. Nu afost stabilit un procent de celule
reziduale viabile care sa aiba o valoare prognostica specifica. Aceasta depinde de mai muli
factori, incluznd prezena necrozei si sngerrii nelegate de tratament si de heterogenitatea
modificrilor post-terapeutice..O evaluare multidisciplinara (anatomopatolog si radiolog) este
recomandata.
170
O tomografie computerizat de torace este obligatorie n vederea stadializrii. n funcie de tipul
histologic si de alte aspecte clinice, stadializarea poate necesita si alte evaluari (ex. evaluarea
adenopatiilor regionale pentru sarcomul sinovial sau sarcomul epitelioid, CT-ul abdominal pentru
liposarcomul mixoid, etc.). Sistemul de clasificare al American Joint Committee on Cancer
(AJCC)/nternational Union against Cancer (UCC) subliniaz importana gradului de malignitate
pntru sarcom. Utilizarea sa in practica clinica este totusi limitata. Pe langa grading alti factori
prognostici sunt dimensiunea si profunzimea tumorii. Rezecabilitatea/nerezecabilitatea tumorii
este desemenea importanta.
#R(#(ME4#
Sarcoamele de esuturi moi sunt omniprezente ubicuitare i saant adesea tratate multimodal.
Planning-ul multidisciplinar (implicnd anatomopatologul, radiologul, radioterapeutul, oncologul
medical si oncologul pediatru acolo unde este cazul) al tratamentului este obligatoriu. Aceasta
trebuie s aib loc n centre specializate pentru sarcoame si/sau n cadrul unei reele dispunand
de expertiz multidisciplinar. Aceste centre sunt implicate n studii clinice n care nrolarea
pacienilor cu sarcoame este puternic incurajata.. ndrumarea catre aceste centre de refernta ar
trebui facuta chiar din momentul aparitiei suspiciunii diagnostice de sarcom. Practic aceasta
presupune trimiterea tuturor pacienilor cu tumori profunde de esuturi moi sau cu leziuni
superficiale avand diametrul mai mare de 5cm.
5oala limitat
Rezecia chirurgical este tratamentul standard pentru pacientii avand boal localizat.
ntervenia trebuie efectuat de un chirurg specializat in tratamentul acestei afeciuni. Procedeul
standard este excizia larg, urmat de radioterapie ca tratament standard pentru tumorile
profunde de grad mediu-nalt, cu diametrul mai mic de 5cm [,A]. Aceasta implic excizia tumorii
cu o zon de esut normal in jur. n unele studii a fost stabilit o limit de siguran de 1cm; este
important insa de realizat ca aceasta poate fi minim in cazul existentei unor bariere anatomice
anatomice precum fascii musculare, periost sau perinerv. O excizie marginal poate fi acceptabil
in cazuri selectate, in special pentru tumorile lipomatoase atipice extracompartimentale.
Dei radioterapia ca tratament adjuvant inaintea interveniei chirurgicale reprezin un standard
pentru tumorile profunde de grad mediu-nalt, cu diametrul mai mare de 5cm, ea este o opune si
in cazuri selectionate cu leziuni profunde mai mici sau egale de 5cm sau cu tumori avand grad
scazut de difereniere. Rezecia compartimental n cazul tumorilor intracompartimentale, atunci
cnd este realizat, nu necesit radioterapie adjuvant. Radioterapia trebuie administrat
postoperator , cu cele mai bune echipamente disponibile, doza fiind de 50-60Gy, cu fraciuni de
1,8-2 Gy, eventual cu boost de pn la 66 Gy, n funcie de prezentare si calitatea chirurgiei. Ca
alternativ, radioterapia se poate efectua preoperator, de obicei cu o doz de 50 Gy. Radioterapia
intraoperatorie (ORT) si brachyterapia pot reprezenta opiuni terpeutice in cazuri selecionate.
Au fost prezentate date conform crora chimioterapia adjuvant poate reduce (sau cel puin
intarzia aparitia.) riscul recidivei locale si la distan la pacienii cu risc crescut. O meta-analiz
recent a evideniat un beneficiu limitat att in termeni de suprevieuire si de supravietuire liber
de recidiva. Studiile sunt totusi contradictorii; o demonstratie irefutabila a eficientei chimioterapiei
nu este inca disponibila. Deasemenea nu se cunosc beneficii specifice unor subgrupuri
terapeutice.
Ca urmare, chimioterapia adjuvant nu reprezint un standard terapeuticin sarcoamelor de
esuturi moi de tip adult; poate fi propusa ca opiune pacienilor cu risc nalt (tumor G2-3,
profunda, cu diametrul mai mare de 5cm), pentru decizie comuna (medic-pacient) n condiii de
incertitudine [C]. Tipul histologic poate fi luat n consideraie n luarea deciziei, unele tipuri fiind
mai chimiosensibile dect altele. Daca se decide pentru chimioterapie, aceasta ar trebui efectuat,
171
mcar n parte, preoperator. Ar putea fi obtinut un beneficiu local, care sa usureze intervenia
chirurgical. intr-un amplu studiu randomizat de faza a -a (pentru pacieni cu sarcoame G2-3,
profunde cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia local n asociere cu chimioterapia
sistemic a fost asociat cu o mbuntire a supravieuirii totale.
Reintervenia chirurgical ar trebui luat n consedarare, dac limitele de siguran pot fi
realizate fr morbiditati majore, lund n consideraie extensia tumoral si bilogia tumoral (de
exemplu, poate fi omisa in tumorile lipomatoase atipice intracompartimentale). n cazul
interventiilor R2, reintervenia este obligatorie, eventual cu tratament preoperator dac limitele de
siguran nu pot fi obinute sau dac intervenia chirurgical ar fi prea mutilant. n acest ultimul
caz, utilizarea tratamentului multimodal, urmat de intervenie chirurgical mai puin radical
necesit luarea unei decizii commune(medic-pacient) in conditii de incertitudine. Cand sunt
necesare chirurgia plastic si grefele vasculare trebuie utilizate, pacientul trebuie ndrumat catre
specialiti de domeniu dac este nevoie. Radioterapia va urma exciziilor marginale R1-R2, dac
acestea nu pot fi corectate prin reintervenie.
n cazul tumorilor nerezecabile sau acelora excizabile doar prin intervenii mutilante (caz n
care decizia trebuie luat mpreun cu pacientul), opiunile sunt reprezentate de chimioterapie +/-
radioterapie sau perfuzii hipertermice izolate ale membrelor (daca boala este limitat la un
membru) cu factor de necroz tumoral alfa (TNFa) + melphalan, sau chimioterapie combinat cu
hipertermie regionala.
Metastazele limfoganglionare regionale trebuie difereniate de metastazele de esuturi moi
implicnd limfoganglionii. Sunt rare i reprezint un factor de prognostic negativ pentru
sarcoamele adult-type de esuturi moi. Exista perceptia ca la acesti pacienti ar trebui planificat un
tratament mai agresiv, dei nu exist dovezi care s arate ca aceasta ar ameliora rezultatele.
Pentru histologiile sensibile, intervenia chirurgical cu excizie larg (interveniile mutilante sunt
foarte rar indicate innd cont de prognosticul acestor pacieni) trebuie asociat cu radioterapia
adjuvant i chimioterapia adjuvant (standard de tratament). Chimioterapia poate fi administrat
preoperator cel puin n parte. Aceste metode de tratament nu ar trebui privite ca "adjuvante,
contextul fiind n realitate cel al unei boli sistemice. ntr-un amplu studiu radomizat de faza a -a
(incluznd pacieni tumorile profunde de grad mediu-nalt, cu diametrul mai mare de 5 cm),
hipertermia regional adugat chimoterapiei a fost asociat cu ameliorarea controlui local si a
supravieuirii libere de boal. Perfuzia izolata a membrelor pote fi o opiune pentru aceast
populaie n asociere cu chimioterapia i radioterapia.
Abordarea standard pentru redcidiva local este asemntoare cu abordarea bolii iniale,
exceptnd o mai mare utilizare a radioterapiei pre- sau postoperatorie (dac aceasta nu a fost
deja efectuat).
5oala e7tins
n cazul metastazelor pulmonare sincrone fara afectare extrapulmonar, tratamentul standard
este reprezentat de chimioterapie [V,B]. Excizia metastazelor pulmonare complet rezecabile
trebuie propusa pacientilor, mai ales la cei chimioresponsivi. Cazurile cu metastazele pulmonare
metacrone rezecabile si cu extensie rezonabil sunt tratate prin excizia tuturor leziunilor vizibile
(standard de tratament) [V,B]. Chimioterapia poate fi adugat ca opiune, innd seama de
factorii de prognostic (un interval scurt pn la recdere si un numar mare de leziuni sunt factori
de prognostic negativi, incurajnd introducerea chimioterapiei), desi nu exista inca o demonstratie
concludenta a beneficiului acestei abordari. Chimioterapia se administreaza de prefeinta
preoperator, pentru a evalua raspunsul terapeutic si asfel s permita modularea duratei
tratamentului.
172
Afectarea extrapulmonar este tratat cu chimioterapie ca tratament standard [,A]. n cazuri
inalt selectionate, rezectia metastazelor responsive, pulmonare sau extrapulmonare, poate fi
propusa, luind in considerare localizarea lor si evolutia naturalaa bolii in cazul respectiv.
Chimioterapia standard este bazat pe antracicline n prima linie de tratament [,A]. Nu exist
date clare care s ateste superioritatea asocierilor medicamentoase fara de monochimioerapia cu
doxorubicin. Totusi, conform mai multor studii, dei nu toate randomizate, pentru anumite tipuri
histologice rata de raspuns este mai mare.
Astfel, polichimioterapia cu doxorubicin si ifosfamid ar putea fi tratamentul de elecie, mai ales
atunci cnd un rspuns tumoral poate oferi un avantaj si statusul de performan este bun.
Dacarbazina poate fi adugat la aceast schem de tratament. n cazul angiosarcoamelor taxanii
pot reprezenta o opiune alternativ, innd cont de activitatea antitumoral mai mare n acest tip
histologic [V,B]. Evident, taxanii pot reprezenta o opiune pentru a doua linie de tratament in acest
subtip. matinib ul reprezint terapia standard pentru acele rare cazuri de dermatomiofibrosarcom
protuberans care nu sunt rezecabile sau cu metastaze ce necesit tratament [V,B].
Pacienii care au primit deja chimioterapie pot fi tratai cu ifosfamid, dac nu a fost inclus n
tratamentul anterior. Doze mari de ifosfamid reprezint o alternativ pentru pacienii care au
primit anterior doze standard [V,C]. Trabectedin-ul este o opiune pentru linia a 2-a de tratament.
S-a dovedit eficient n tratamentul leiomiosarcomului si liposarcomului. n liposarcomul mixoid a
fost raportat un pattern specific de raspuns, cu o faz iniial de modificri tisulare ce precede
scderea masei tumorale. S-au obinut rspunsuri i n alte tipuri histologice, inclusiv in sarcomul
sinovial. Studii randomizate au artat c asocierea gemcitabin + docetaxel este mai eficient
dect monoterapia cu gemcitabin n a doua linie de chimioterapie [,D]. Gemcitabina a dovedit
actiune antitumoral n monoterapie i n tratamentul leiomiosarcomului. Dacarbazinul prezint
oarecare aciunr antitumoral ca tratament de linia a doua n special in leiomiosarcoame).
Tratamentul paleativ reprezint o opiune pentru pacienii pretratai cu boal avansat, in special
candanterior au fost ncercate mai multe linii de tratament.
)RMIR+RE( "($+4#)<)+
Nu exist date publicate care s sprijine anumite strategii pentru urmrirea pacinilor cu boala
localizat tratai chirurgical. Cele mai frecvente recidive apar la nivel pulmonar. Gradul de
malignitate influeneaz viteza cu care apare recidiva. Evaluarea riscului de recidiv, bazat pe
gradul de difereniere, dimensiunile si localizarea tumorii poate ghida alegerea strategiei de
urmarire. Pacienii cu risc nalt recidiveaz n genaral n primii 2-3 ani, n timp ce pacienii cu risc
sczut pot recidiva mult mai trziu, dei este puin probabil. Descoperirea precoce a recidivei
pulmonare poate avea implicaii prognostice, metastazele pulmonare fiind asimptomatice n
stadiile in care sunt rezecabile. Astfel, investigaiile de control se pot concentra pe aceste situsuri
de recidiva. Nu a fost stabilit cea mai bun metod de urmrire. Desi utilizarea RMN-ului (pentru
detectarea recidivei locale) i a CT-ului (pentru metastazelor pulmonare) pot depista recidivele
mai devreme, ramane inca de demonstrat beneficiul clinic si in termeni de raport cost/eficienta
comparativ cu evaluarea clinic a situsului primar si radiografiile pulmonare periodice.
Pacienii cu grad mediu/nalt tratai chirurgical pot fi urmarii prin controale periodice la 3-4 luni n
primii 2-3 ani, apoi de dou ori pe an pn la 5 ani i o dat pe an dup aceea. Pacienii cu
sarcom cu grad sczut pot fi verificai pentru recidiv local la 4-6 luni, cu radiografii pulmonare
sau CT toracic la intervale mai lungi timp de 3-5 ani, apoi anual.
173
"REEE4#(R+ *+ E4#+#IM+ S"E$+(<E
Sarcoame retroperitoneale
Procedura standard de diagnostic este reprezentat de biopsia de tip ,core-needle. O biopsie
deschis poate reprezenta o opiune in anumite cazuri. n ambele cazuri traiectul biopsiei trebuie
atent planificat pentru a evita contaminarea si complicaiile. Totui, investigaiile imagistice pot fi
suficiente pentru diagnosticarea tumorilor lipomatoase, daca se ia n discuie tratament
preoperator. Tratamentul standard pentru boala localizat este reprezentat de intervenia
chirurgical, care este cel mai bine realizata printr-o rezecie compartimetal retroperitoneal
(excizia complet a tumorii, mpreun cu rezectie viscerala in bloc) [V.D]. Tratamentul preoperator
poate reprezenta o opiune, incuznd radioterapia, chimioterapia, radiochimioterapia, hipertermia
regional in asociere cu chimioterapia. Chimioterapia adjuvant reprezint o opiune de
tratament pentru pacienii cu form localizat cu risc nalt de sarcoame de tesuturi moi ale
membrelor i tumorilor superficiale ale trunchiului.
Sarcoamele uterine
Acest grup include leiomiosarcoamele, sarcoamele stromale endometriale, sarcoamele
endometriale nedifereniate si sarcoamele heterologe pure. Carcinosarcoamele (tumorile maligne
Mulleriene mixte) sunt neoplasme mixte epiteliale i mezenchimale, al caror tratament trebuie sa
tina seama de natura lor in principal epiteliala.
Tratamentul standard pentru toate aceste tumori, atunci cnd sunt localizate, este reprezintat
de histerectomia total, dei, pentru sarcoamele stromale endometriale se practic
salpingooforectomia bilateral (dat fiind hormomosensibilitatea acestor tumori), iar
limfadenectomia poate reprezenta o opiune, datorit probabilitii crescute de afectare
ganglionar [V,D]. n ceea ce privete leiomiosarcomul i sarcoamele nedifereniate anexectomia
bilateral, mai ales la femeile n premenopauz, precum i limfadenectomia nu si-au demonstrat
eficien n lipsa invaziei macroscopice. Radioterapia nu a influenat supravieuirea totala sau
supravietuirea liber de boal in studiile randomizate, dei unele studii retrospective au sugerat o
posibil diminuare a recidivelor locale. Astfel, radioterapia adjuvant poate reprezenta o opiune
numai in cazuri selcionate, ca decizie luat mpreun cu pacientul [,C]. Tratamentul sistemic al
bolii metastatice se bazez pe sensibilitatea hormonal a acestora [V,D]. De aceea n general
sunt utilizate progestativele, mpreun cu un analog Gn-RH si inhibitori de aromataz. Sunt
contraindicate tamoxifenul si tratamentul hormonal de substituie cu estrogeni. Tratamentul
chirurgical al metastazelor pulmonare reprezint o opiune, innd cont de evoluia natural a bolii.
Tratamentul sistemic al leiomiosarcomului, sarcomului endometrial nedifereniat i al sarcomului
heterolog pur este asemntor celui al sarcomelor de esuturi moi.de tip adult.
1i&romatoa agresi! de tip desmoid
Tratamentul standard pentru boala primar este excizia larg, atunci cns aceasta poate fi
efectuat fr pierderi funcionale semnificative. n acele cazuri n care se poate realiza numai o
excizie marginal, radioterapia postoperatorie este o opiune, dup o consultare cu pacientul,
innd cont de posibila aparitie a sarcoamelor cu grad inalt radioinduse, n conditii de boala
nemetastatic. Simpla supraveghere poate reprezenta o opiune in anumite cazuri, innd cont de
evoluia natural a bolii.
n cazul n care intervenia chirurgical at putea provoca lezri funcionale semnificative
opiunile terapeutice sunt reprezentate de excizie larg, alturi de radioterapie, observaie,
perfuzia izolat a unui membru -LP (n cazul n care boala este limitat la un membru) sau
tratamentsistemic [V,D].
174
Aceleai considerente se aplic i n cazul recidivelor. n cazul bolii irezecabile radioterapia, LP
si terapia sistemic pot fi luate n consideraie, alturi de supraveghere [V,D]. Terapia sistemic
include: tratament hormonal (Tamoxifen, Toremifene, analogi de Gn-RH); antiinflamatorii
nesteroidiene; chimioterapia cu doze mici, precum methotrexat + vinblastin sau methotrexat +
vinorelbine; interferon n doze mici; imatinib; chmioterapia cu doze complete (scheme active n
sarcoame). Este recomandabil utilizarea tratamentelor mai puin toxice naintea celor cu
toxicitate mai ridicat, ntr-un tratament n trepte.
4O#E
Nivelurile de evidenta [-V] si Gradul de recomandare [A-D] aa cum sunt utilizate de American
Society of Clinical Oncology sunt trecute n paranteze ptrate. Afirmaiile fara gradri sunt
considerate standarde de practic clinic de ctre experti i de Facultatea ESMO.
Aceste recomandri clinice le completeaz pe cele din 2008 n urma unui eveniment comun
organizat de ESMO n Lugano n octombrie 2007. Update-ul din 2009 si evenimentul precedent au
implicat aceeai experi din Comunitatea European a grupurilor de cercetare a sarcomului i din
unele centre de cercetare din afara Europei. Acest text reflect un consens intre acetia, dei
fiecare poate sa nu l considere in deplin acord cu propriile opinii.
<ista de consens
Paolo G. Casali, Milano, taly (coordinating author); Jean-Yves

Blay, Lyon, France (autor
coordinator).

Massimo Aglietta, Torino, taly; Thor Alvegard, Lund, Sweden;

Larry Baker, Ann Arbor, USA;
Robert Benjamin, Houston, USA;

Martin Blackstein, Toronto, Canada; Sylvie Bonvalot, Paris,
France; oannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece; Binh Bui,

Bordeaux, France; Angela
Buonadonna, Aviano, taly; Paola Collini,

Milano, taly; Alessandro Comandone, Torino, taly;
Enrique

de Alava, Salamanca, Spain; Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium;

Angelo Paolo Dei
Tos, Treviso, taly; George D. Demetri, Boston,

USA; Palma Dileo, Milano, taly; Mikael Eriksson,
Lund, Sweden;

Andrea Ferrari, Milano, taly; Stefano Ferrari, Bologna, taly;

Sergio Frustaci,
Aviano, taly; Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona,

Spain; Robert Grimer, Birmingham, UK;
Alessandro Gronchi, Milano,

taly; Federica Grosso, Milano, taly; Pancras Hogendoorn, Leiden,
the Netherlands; Peter Hohenberger, Mannheim, Germany; Rolf

ssels, Munich, Germany;
Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland;

Heikki Joensuu, Helsinki, Finland; Lorenz Jost, Bruderholz,
Switzerland; an Judson, London, UK; Michael Leahy, London,

UK; Serge Leyvraz, Lausanne,
Switzerland; Axel Le Cesne, Paris,

France; Robert Maki, New York, USA; Javier Martin, Mallorca,
Spain; Joan Maurel, Barcelona, Spain; Pierre Meeus, Lyon, France;

Michael Montemurro,
Lausanne, Switzerland; Patrizia Olmi, Milano,

taly; Shreyas Patel, Houston, USA; Piero Picci,
Bologna, taly;

Andres Poveda, Valencia, Spain; Peter Reichardt, Berlin, Germany;

Martin H.
Robinson, Sheffield, UK; Piotr Rutkowski, Warsaw,

Poland; Marcus Schlemmer, Mnchen,
Germany; Patrick Schoffski,

Leuven, Belgium; Stefan Sleijfer, Rotterdam, the Netherlands;

Kirsten
Sundby Hall, Oslo, Norway; Elena Tamborini, Milano,

taly; Jonathan Trent, Houston, USA; Frits
Van Coevorden, Amsterdam,

the Netherlands; Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium; Allan
Van Oosterom, Leuven, Belgium; Jaap Verweij, Rotterdam, the

Netherlands; Eva Wardelmann,
Bonn, Germany; John Zalcberg, Melbourne,

Australia.

5+5<+O2R(1+E
1. Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al. An intergroup phase randomized study of
doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and
bone sarcomas. J Clin Oncol (1993) 11:12761285.[Abstract/Free Full Text]
175
2. Bonvalot S, Rivoire M, Castaing M, et al. Primary retroperitoneal sarcomas: a multivariate
analysis of surgical factors associated with local control. J Clin Oncol (2009) 27:3137.
3. Eggermont AMM. solated limb perfusion in the management of locally advanced extremity soft
tissue sarcoma. Surg Oncol Clin N Am (2003) 12:469483.[CrossRef] [Medline]
4. Fata F, O'Reilly E, lson D, et al. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the
scalp or face. Cancer (1999) 86:20342037.[CrossRef] [S] [Medline]
5. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, et al. Phase and pharmacokinetic study of
ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy.
J Clin Oncol (2004) 22:14801490.[Abstract/Free Full Text]
6. Gronchi A, Lo Vullo S, Fiore M, et al. Aggressive surgical policies in a retrospectively reviewed
single-institution case series of retroperitoneal soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol (2009)
7. Grosso F, Jones RL, Demetri GD, et al. Efficacy of trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced
pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol (2007) 8:595602.[CrossRef]
[S] [Medline]
8. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with
unresectable leiomyosarcoma: results of a phase trial. J Clin Oncol (2002) 20:28242831.
9. Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as
first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase
trial. Gynecol Oncol (2008) 109:329334.[CrossRef] [S] [Medline]
10. ssels RD, Lindner LH, Wust P, et al. Regional hyperthermia (RHT) improves response and
survival when combined with systemic chemotherapy in the management of locally advanced, high
grade soft tissue sarcomas (STS) of the extremities, the body wall and the abdomen: A phase
randomised prospective trial (EORTC-ESHO ntergroup trial) ASCO Ann Meet Proc Part . J Clin
Oncol (2007) 25(Suppl 18). 10009.
11. Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a
systematic review. Ann Oncol (2003) 14:181190.[Abstract/Free Full Text]
12. Kanjeekal S, Chambers A, Fung MF, Verma S. Systemic therapy for advanced uterine
sarcoma: a systematic review of the literature. Gynecol Oncol (2005) 97:624637.[CrossRef] [S]
[Medline]
13. Le Cesne A, Antoine E, Spielmann M, et al. High-dose ifosfamide: circumvention of resistance
to standard-dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol (1995) 13:16001608.
14. Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase study of gemcitabine and
docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas:
results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002. J Clin Oncol (2007)
176
15. Pastorino U, McCormack PM, Ginsberg RJ. A new staging proposal for pulmonary
metastases. The results of analysis of 5206 cases of resected pulmonary metastases. Chest Surg
Clin N Am (1998) 8:197202.[Medline]
16. Penel N, Bui BN, Bay JO, et al. Phase trial of weekly paclitaxel for unresectable
angiosarcoma: the ANGOTAX Study. J Clin Oncol (2008) 26:52695274.[Abstract/Free Full Text]
17. Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F, et al. A systematic meta-analysis of randomized
controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer
(2008) 113:573581.[CrossRef] [S] [Medline] 18. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Adjuvant
chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: metaanalysis of individual
data. Lancet (1997) 350:16471654.[CrossRef] [S] [Medline]
OS#EOS(R$OM)<
Recomandri clinice ESMO pentru diagnostic tratament i urmrire
S. Bielack1, D. Carrle2 & L. Jost3
1,2
Cooperative Osteosarcoma Study Group, Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Pediatrics 5 (Oncology, Hematology,
mmunology), Stuttgart, Germany;
3
Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland
Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii94ii96, 2008
doi:10.1093/annonc/mdn102
+ncidena
Osteosarcomul este cel mai frecvent cancer osos (incidenta 2-3/ 1000 000/ an) . ncidena este
mai ridicata la adolescenti (8-11 / 1000 000 / an intre 15-19 ani) , unde reprezinta > 10% din toate
cancerele solide. Raportul femei / barbati este aproximativ 1.4 . De obicei ia nastere din metafiza
oaselor lungi , cel mai frecvent n jurul genunchiului. mplicarea scheletului axial sau a oaselor
cranio-faciale este observat in primul rand la adulti. n jur de 30% apare dupa 40 ani, iradierea
sau boala Paget in antecedente sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta aceast boal.
Diagnostic
Semnele si simptomele tipice sunt : pusee dureroase mai ales in repaus si in timpul noptii, urmate
de inflamatie (umfltura) local , limitarea micrilor articulaiei i imagini tipice pe radiografie.
Diagnosticul definitiv necesit examenul histologic al tumorii , care poate fi obtinut cu ajutorul
trocartului Jamshidi sau prin biopsie deschisa. Pacientii la care se suspicioneaza acest
diagnostic ar trebui indrumati catre centre specializate in tratamentul sarcoamelor osoase inainte
de biopsie, din cauza ca o tehnica necorespunzatoare de efectuare a biopsiei poate compromite
irevocabil sansele de a salva membrul respectiv sau chiar curabilitatea.
Prin definitie , populatia de celule maligne trebuie sa produca osteoid pentru a putea fi clasificata
ca osteosarcom.
Osteosarcoamele conventionale (tipice) , cu grad inalt de malignitate , reprezinta 80-90% din toate
osteosarcoamele. Cele mai frecvente subtipuri sunt: osteoblastic, condroblastic si fibroblastic.
Subtipuri mai rare sunt intalnite in sindroame neoplazice genetice. Se recomanda confirmarea
diagnosticului de catre un patolog cu experienta in tumori osoase.
177
Tumora primar trebuie evaluata prin radiografii in doua planuri , care sunt necesare in
special pentru a putea descrie modificarile osoase. Stadializarii locale i se adauga imagistica
sectionala , de electie fiind rezonanta magnetica , ambele investigatii necesitand sa fie efectuate
inainte de efectuarea biopsiei. Rezonanta magnetica este considerata cea mai utila investigatie
pentru evaluarea extensiei intramedulare si de tesuturi moi, precum si raportul cu vasele si nervii.
Aceasta trebuie sa includa osul implicat in intregime , articulatiile vecine, astfel incat sa nu se
piarda din vedere posibile alte leziuni ( tumora intramedulara fara contact direct cu leziunea
primara).
Stadializarea sistemica trebuie sa se focalizeze, in primul rand pe plamani si schelet , unde apar
majoritatea metastazelor si trebuie sa includa radiografii de torace, un CT de torace (preferabil de
rezolutie inalta / spirala) si o scintigrama osoasa, completat de o radiografie si o rezonanta
magnetica a zonei afectate. nvestigatiile imagistice trebuie repetate inainte de chirurgia tumorii
primare sau a metastazelor cunoscute.
Timp de multi ani, sistemul de stadializare al Societatii Tumorilor Musculoscheletice, care facea
distinctia intre doua grade de malignitate (scazut si inalt) si extensie intra /extra compartimentala,
a fost unul dintre cele mai folosite sisteme de stadializare. Acesta este motivul pentru care
majoritatea ostosarcoamelor sunt stadializate ca fiind B. Cea de a V editie a UCC-TNM
reprezinta un progres al acestui sistem
Nu exista teste specifice de laborator pentru osteosarcom. Nivele ridicate ale fosfatazei alcaline
(ALKP) si lactat dehidrogenazei (LDH) sunt corelate cu prognostic mai prost.
O mare varietate de teste de laborator sunt necesare inainte de inceperea tratamentului
interdisciplinar. Acestea au ca scop evaluarea functiilor organelor si a starii generale a
pacientului. Testele recomandate include hemoleucograma completa, grupul sanguin, probe de
coagulare, electroliti inclusiv magneziu si fosfati, teste renale si hepatice , inclusiv teste de
hepatite virale sau HV . Deoarece tratamentul chimioterapic pentru osteosarcom poate duce la
disfunctii cardiace si auditive, bilantul initial trebuie sa cuprinda o ecocardiograma sau o
ventriculografie cu radionuclizi si o audiograma. Prelevarea de sperm este recomandata pentru
pacientii de vrst reproductiv .
Factori de prognostic negativ sunt: localizara tumorii la nivelul extremitii proximale sau axial ,
volum tumoral mare, , valori ridicate ale fosfatazei alcaline sau a LDH-ului, metastaze la distan
din momentul diagnosicului tumorii, rspuns slab la chimioterapia preoperatorie .
"lanul de tratament
Tumori localizate
Pacientii cu osteosarcoame ar trebui tratati in centre specializate capabile sa ofere acces la
intregul spectru de ingrijiri. n aceste centre tratamentul este efectuat intr-un cadru prospectiv, de
multe ori in trialuri multi-institutionale.
Tratamentul curativ pentru osteosarcomul de grad inalt consta in chirurgie si chimioterapie. n
comparatie cu chirurgia ca unic tratament, tratamentul multimodal al osteosarcomului de grad inalt
creste probabilitatea supravieuirii fr boal (disease free survival) de la 10-20% la > 60% .
Scopul chirurgiei este de a extirpa tumora si de a pastra, in acelasi timp, ct mai mult posibil din
functionalitatea osului. Majoritatea pacienilor ar trebui considerati candidati pentru pstrarea
membrului interesat de tumora. Marginile de rezecie, cel putin largi,dup definiia lui Enneking,
implic rezectia complet a tumorii ct i o zon de esut normal in jurul tumorii, deoarece limitele
reduse sunt asociate cu un risc crescut de recidiv local. Radioterapia are un rol limitat in
osteosarcoamele extremitilor i ar trebui s fie folosit doar n cazul tumorilor inoperabile sau a
localizrilor axiale, unde chirurgia radical s-ar putea s nu fie fezabil uneori.
n prezent, doxorubicin-ul, cisplatin-ul, doze mari de metotrexat cu leucovorin i ifosfamida sunt
considerai cei mai activi ageni , dar combinata ideal rmne a fi definit. Regimurile efective de
178
chimioterapie implic chimioterapicele mai sus mentionate , de obicei pe o perioad de 6-12 luni.
Folosirea factorilor de cretere pentru a putea administra doze maximale de chimioterapice nu
pare sa creasca supravietuirea. Toxicitatea potentiala a dozelor mari de metotrexat necesita
aderenta la recomandari specifice a respectivelor protocoale. Majoritatea protocoalelor includ o
perioada de chimioterapie preopratorie, desi nu s-a dovedit ca ar creste supreavietuirea mai mult
decat in cazul chimioterapiei postoperatorii exclusive. Cu toate acestea, raspunsul histologic la
chimioterapia preoperatorie ofera informatii prognostice importante. Trialurile prospective curente
evalueaza daca schimbarea chimioterapiei postoperatorii la pacientii care nu raspund bine la
chimioterapie modifica supravietuirea . Pana in prezent beneficiul unei asemenea abordari
ramane sa fie demonstrat.
Principiile tratamentului multimodal au fost generate de copii , adolescenti si adulti tineri cu
osteosarcom de grad inalt, dar si de adulti cu vrste pana la 60 ani sau de variante rare de
osteosarcom de grad nalt ca osteosarcoamele extraosoase. Osteosarcoamele de grad sczut
centrale sau periostale sunt variante cu potential malign mai scazut ce pot fi tratate doar
chirurgical. Rolul exact al chimioterapiei nu a fost definit pentru sarcoamele periostale sau cranio-
faciale, dar n funtie de experienta clinic , se efectueaz n cazul osteosarcoamelor craniofaciale
agresive.
Boala metastatic i recurenele
Tratamentul curativ in cazul osteosarcmului metastatic este similar sau chiar identic cu cel pentru
boala localizata, la care se adauga obligatoriu rezectia tuturor metastazelor, de obicei prin
toracotomie exploratorie incluzand palaprea ulmonului. Aproximativ 30% din pacientii cu boala
metastatica in momentul diagnosticului si >40% din cei ce au obtinut o remisie chirurgicala
completa devin suprevietuitori de lunga durata.
Tratamentul pentru boala recurent este n primul rnd chirurgical. Prognosticul este slab, cu o
supravietuire de lung durat post recuren <20%. Trebuie incercat rezectia tuturor
metastazelor , pentru ca altfel boala este invariabil fatal, in timp ce mai mult de o treime din
pacientii cu remisie chirurgicala secundara supravietuiesc >5 ani. Chiar si pacientii cu recidive
multiple pot fi vindecai atata timp ct recidivele sunt operabile, toracotomiile repetate fiind
justificate.
n general, CT-ul tinde s subestimeze numarul metastazelor pulmonare si chiar sa nu detecteze
invazia controlaterala in cazul pacienilor cu aparente metastaze pulmonare unilaterale.
Explorarea bilateral prin toracotomie deschis, incluznd palparea ambilor plmni, este de
elecie.
Rolul chimioterapie de linia a doua pentru osteosarcom recurent este mult mai putin bine definita
decat chirurgia si deci, nu exista un regim standard acceptat. n cele mai mari dou serii
raportate, chimioterapia de linia a doua pare a fi corelat cu o prelungire a supravieuirii limitat
n cazul pacientlor cu boal metastatic recurent inoperabil, in timp ce o corelatie pozitiv pare
a fi n cazul bolii recurente operabile, ins doar n unul din cele dou serii.
Radioterapia, in cazul localizrilor inoperabile, poate fi indicat cu scop paliativ si poate fi asociat
cu o prelungire limitat a supravietuirii.
Cea mai bun metoda radiologic folosita pentru stadializarea local ar trebui repetata dupa
chimioterapia paliativ sau neoadjuvant si dupa terapia local definitiva. Rezonana magnetic
poate oferi cea mai exacta evaluare a rspunsului la tratament. n cazul chimioterapiei adjuvante
rspunsul histologic ar trebui evaluat n piesa de rezecte. Gradul de necroz ofer informaii
prognostice.
179
)rmarirea (folloN%up)
Nu exista studii randomizate in ceea ce priveste frecventa si complexitatea investigatiilor in cazul
pacientilor ce nu au fost inclusi intr-un protocol. ntervalele de urmarire recomandate in trialurile
multinationale curente sunt intre 6 saptamani si 3 luni in primii 1-2 ani de la diagnostic , la 2-4 luni
in urmatorii 3-4 ani , la 6 luni in anii 5-10 si la 6-12 luni dupa 10 ani. Fiecare vizita trebuie sa
includa o examinare fizica si o radiografie de torace. Radiografia tumorii primare trebuie efectuata
la fiecare 4 luni in primii 4 ani . Metastaze pot apare si la mai mult de 10 ani de la diagnostic ,
motiv pentru care nu exista un termen limita al supreavegherii bolii.
Tratamentul multimodal al osteosarcomului poate fi asociat cu alterari permanente ale functiilor
cardiace, renale , auditive si reproductive, probleme ortopedice si alte efecte terdive inclusiv
neoplasme secundare , astfel incat investigatii adecvate trebuie incluse in protocolul de urmarire
al acestor bolnavi.
Bibliografie
1.Stiller CA, Craft AW, Corazziari . Survival of children with bone sarcoma in
Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2001; 37:
760766.
2. Arndt CA, Crist WM. Common musculoskeletal tumors of childhood and
adolescence. N Engl J Med 1999; 341: 342352.
3. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO classification of tumours. Pathology
and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: ARC Press 2002.
4. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of
musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 1980; 153: 106120.
5. Sobin LH, Wittekind C. UCC TNM Classification of malignant tumors, 6th Edition.
New York: Wiley 2002.
6. Bielack SS, Machatschek JN, Flege S, Ju rgens H. Delaying surgery with
chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother
2004; 5: 12431256.
7. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT et al. Relationship of chemotherapy-induced
necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol
1994; 12: 26992705.
8. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M et al. Neoadjuvant chemotherapy with highdose
ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients
with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the talian and
Scandinavian Sarcoma Groups. J Clin Oncol 2005; 23: 88458852.
9. Lewis J, Nooij MA, Whelan J et al. mprovement in histologic response but not
survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy:
a randomized phase trial of the European Osteosarcoma ntergroup. J Natl
Cancer nst 2007; 99: 112128.
10. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy
compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic
osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 2003;
21: 15741580.
11. Bielack SS, Kempf-Bielack B et al. Prognostic factors in high-grade
osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated
on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol
2002; 20: 776790.
12. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM et al. Osteosarcoma over the age of forty.
Eur J Cancer 2003; 39: 157163.
13. Carrle D, Bielack SS. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma. nt
Orthop 2006; 30: 445451.
180
14. Kager L, Zoubek A, Potschger U et al. Primary metastatic osteosarcoma:
presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant
Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols. J Clin Oncol 2003; 21:
20112018.
15. Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M et al. Postrelapse survival in osteosarcoma of the
extremities: prognostic factors for long-term survival. J Clin Oncol 2003; 21:
710715.
16. Kempf-Bielack B, Bielack SS, Ju rgens H et al. Osteosarcoma relapse after
combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the
Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS). J Clin Oncol 2005; 23:
559568.
17. Picci P, Vanel D, Briccoli A et al. Computed tomography of pulmonary
metastases from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients
with histological correlation. Ann Oncol 2001; 12: 16011604.
18. Meyers PA, Heller G, Healey J et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic
sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol 1992; 10:
515.
Sarcomul ENing ?
Recomandarile $linice ESMO pentru diagnostic, tratament si urmarire
M. Paulussen1, S. Bielack2, H. Jurgens3 & L. Jost4
1Department of Pediatric Oncology/Hematology, University Children's Hospital Basel (UKBB), Basel, Switzerland;
2Department of Pediatric Oncology and Hemaology,
Olgahospital, Stuttgart, Germany; 3Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Children's Hospital
Munster, Munster, Germany; 4Department of
Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Germany
Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii97ii98, 2008
doi:10.1093/annonc/mdn103
+ncidena
Tumorile Ewing sunt, ca frecventa, pe locul al doilea in randul cancerelor osoase la copii si
adolescenti, dar poate aparea si la adulti. Varsta medie la diagnostic este de 15 ani cu o
predilectie masculina de 1.5/1. Sarcomul Ewing (ES) / tumorile periferice neuroectodermale
(PNET) sunt diagnosticate la caucazienii cu o incidenta de 3 la un milion dar sunt foarte rare in
populatia africana sau asiatica.
Diagnostic
Primul simptom este de obicei durerea de multe ori atribuita eronat unei traume. Radiografiile in
doua planuri, completate de computer tomograf (CT) si/sau rezonanta magnetica (MR) indica o
tumora maligna. Pacientii cu suspiciune de tumora osoasa ar trebui trimisi in centre cu experienta
in sarcoame osoase inainte de efectuarea biopsiei. Diagnosticul de certitudine este dat de
biopsie, care furnizeaza material suficient atat pentru histologia conventionala cat si pentru
biologia moleculara (material proaspat, nefixat). Sarcomul Ewing / PNET este reprezentat de
celule albastre, rotunjite, PAS- si CD99(MC2) pozitive.Se recomanda confirmarea diagnosticului
de catre un medic anatomopatolog cu experienta in tumorile osoase. Toate tumorile Ewing/PNET
sunt tumori de grad inalt. n timp ce gradul de diferentiere neurologica era folosit pentru a
diferentia tumorile Ewing clasice de PNET, noile studii de biologie moleculara au aratat ca toate
ES (Ewing Sarcoma) /PNET au suferit rearanjarea aceeasi gene ce implica gena EWS pe
181
cromozomul 22. n majoritatea cazurilor , o translocatie reciproca t(11;22)(q24;q12) a fost gasita,
dar t(21;22)(q22;12) precum si altele pot fi ,de asemeni, gasite.
Stadialiarea i e!aluarea riscului
nainte de biopsie, descrierea extensiei locale a tumorii necesita rediografia si CT/RM a intregului
os implicat, inclusiv articulatiile adiacente si tesuturile moi. Pentru planificarea terapiei locale
,trebuie specificate : invazia exacta a osului, maduvei osoase si a tesuturilor moi inclusiv
raporturile cu structurile critice cum ar fi nervii sau vasele. Un computer tomograf (CT) de torace
este necesar pentru a putea exclude metastazele pulmonare sau pleurale. Evaluarea
metastazelor osoase si a maduvei osoase trebuie sa includa o scintigrama osoasa cu Tc99 si o
examinare microscopica a aspiratelor de maduva osoasa si a biopsiilor osoase prelevate la
distanta de tumora primara. Tomograful cu emisie de pozitroni (PET-CT) pentru metastazele
osoase si tehnicile PCR pentru investigarea metastazelor maduvei osoase sunt metode sensibile
,in prezent, in curs de evaluare. Datorita faptului ca stadializarea initiala exacta are impact asupra
tratamentului si a supravietuirii, se recomanda prelevarea de biopsii din toate zonele ce ridica
suspiciuni .
Aproximativ 20% din pacienti au ES/PNET la nivelul oaselor pelvine, 50% la nivelul extremitatilor.
ES/PNET pot aparea la nivelul oricarui os si (foarte rar) la nivelul tesuturilor moi. 20-25% din
pacienti sunt diagnosticati cu boala metastatica (10% plaman, 10% os, 5% combinatii sau altele)
Rata de supravietuire doar cu tratament chirurgical sau radioterapie este <10%. n trialurile
multimodale prezente, ce includ si chimioterapie, supravietuirea este de 60-70% in cazul tumorilor
localizate si de 20-30% pentru boala metastatica. Metastazele osoase confera un prognostic mai
prost decat cele pulmonare/pleurale (<20% versus 20-40% supravietuire la 5 ani) . Alti factori de
prognostic cunoscuti sunt: dimensiunea /volumul tumorii, valorile LDH, localizare axiala sau
varsta >15 ani. Sub tratament, un raspuns histologic slab la chimioterapia preoperatorie si
chirurgia incompleta sau lipsa acesteia sunt factori de prognostic negativ.
"lanul de tratament
Tumorile Ewing/PNET sunt tumori rare astfel incat standardul acceptat este tratarea acestora in
centre specializate in cadrul unor trilaluri clinice.
+oala locali(at=
Abordarea multimodala in cadrul unor trialuri clinice , ce consta in combinarea chimioterapiei cu
chirurgia si/sau radioterapia , a crescut rata de supravietuire la 5 ani de la <10% la >60%. n toate
trialurile prezente dupa biopsie urmeaza chimioterapie (3-6 cicluri) , urmata de terapie locala si
alte 6-10 cicluri de chimioterapie, de obicei la intervale de 3 saptamani. Durata tratamentului este
deci intre 8 si 12 luni. Agentii considerati cei mai activi sunt: doxorubicin, ciclofosfamida,
ifosfamida, vincristin , dactinomycin si etoposide. Virtual, toate protocoalele active se bazeaza pe
o combinatie de 4-6 chimioterapice din aceste substante. Protocoalele ce s-au dovedit a fi cele
mai eficace includ cel putin un agent alchilant (ifosfamida sau ciclofosfamida) si doxorubicin.
ntroducerea fosfamidei si a Etoposidului in schemele de tratament a crescut semnificativ
supravietuirea pacientilor in trialurile randomizate.
n ciuda controverselor, chirurgia radicala, atunci cand este fezabila, reprezinta cea mai buna
modalitate de control local. Radioterapia ar trebui efectuat daca chirurgia radicala nu este posibila
si ar trebui discutata in cazul pacientilor cu raspuns histologic mai slab (>10% celule viabile).ntr-
un studiu de dimensiuni mari s-a observat ca chirurgia incompleta urmata de radioterapie nu a fost
superioara radioterapiei simple.
Radioterapia consta in doze de 40-45 Gy pentru reziduu microscopic si 50-60% in cazul bolii
macroscopice.
182
Boala metastatic si recurenta
n afara trialurilor clinice specifice, pacientii cu boala metastatica ar trebui sa efectueze acelasi tip
de terapie ca cei cu boala localizata, la care se adauga tratamentul local adecvat al metastazelor,
de obicei radioterapia. Mai multe studii nerandomizate au estimat valoarea unui tratamen mai
intesiv, cu doze mai mari de chimioterapie, urmate de transplant de celule stem autologe, dar
trialuri randomizate nu au demonstrat pana acum nici un beneficiu. Folosirea lor poate fi justificata
in cazul unor pacienti selectati cu metastaze pulmonare isolate sau pe baze individuale. n cazul
pacientilor cu metastaze pulmonare, rezectia metastazelor reziduale dupa chimioterapie si iradirea
pulmonara totala pot conferi o crestere a supravietuirii. Pacientii cu metastaze osoase sau
metastaze ale maduvei osoase, precum si cei cu boala recurenta au un prognostic slab, cu o rata
de supravietuire la 5 ani <20%.
Singurul factor de prognostic identificat in recurente pare a fi timpul pana la recadere : pacientii a
caror boala recidiveaza dupa mai mult de 2 ani din momentul diagnosticului initial au un prognostic
mai bun. Regimurile chimioterapice in cazul recidivelor nu sunt standardizate si se bazeaza de
obicei pe agenti alchilanti (ciclofosfamida, ifosfamida) in combinatie cu inhibitori de topoizomeraza
(etoposide, topotecan). Doxorubicinul nu mai este fezabil datorita dozelor cumulative anterioare.
Cea mai buna metoda radiologica folosita in stadializarea locala ar trebui sa fie repetata dupa
chimioterapia adjuvanta sau paliativa si dupa terapia locala definitiva. RM confera cea mai buna
evaluare a raspunsului. n cazul chimioterapiei adjuvante, raspunsul histologic trebuie evaluat in
piesa de rezectie. Proportia de celule viabile confera informatii prognostice si poate ghida planul
terapeutic inclusiv radioterapia in cazul bolii localizate.
)rmarirea (folloN%up)
Majoritatea recidivelor apar in primii trei ani de urmarire; recidivele tardive au fost observate foarte
rar chiar si dupa 15 ani sau mai mult.. n afara de detectarea recidivelor, sechele de termen lung
ale tratamentului sunt principala problema in urmarirea pacientilor. Functia renala alterata poate fi
observata in urmarirea timpurie, in timp ce disfunctiile cardiace sau pulmonare pot deveni
aparente mai tarziu. Neoplasme secundare pot apare in zonele iradiate. Leucemie secundara , in
particular leucemie mieloida acuta, poate fi observata foarte rar la 2-5 ani dupa tratament ,
independent de iradire anterioara. ntervalele de urmarire sunt la 2-3 luni in primii trei ani, la 6 luni
pana la 5 ani si cel putin o data pe an dupa aceea.
Corespondenta cu : ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L.
Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland
Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: August 2002, last update January
2008. Aceasta publicatie urmeaza versiunii anterioare publicateAnn Oncol 2007;
18 (Suppl 2): ii79ii80.
Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese.
D 2008 European Society for Medical Oncology
Bibliografie
1. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Prognostic factors in nonmetastatic Ewing's
sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: Analysis of 359 patients at
the stituto Ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol 2000; 18: 411.
2. Bernstein ML, Devidas M, Lafreniere D et al. ntensive therapy with growth factor
support for patients with Ewing tumor metastatic at diagnosis: Pediatric Oncology
183
Group/Children's Cancer Group Phase Study 9457a report from the
Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 152159.
3. Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S et al. Treatment strategies for metastatic
Ewing's sarcoma. Eur J Cancer 2001; 37: 13381344.
4. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M et al. Prognostic factors in Ewing's tumor of
bone: analysis of 975 patients from the European ntergroup Cooperative Ewing's
Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 31083114.
5. Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO et al. Multimodal therapy for the
management of primary, nonmetastatic Ewing's sarcoma of bone: a longterm
follow-up of the first intergroup study. J Clin Oncol 1990; 8: 16641674.
6. Burgert EO Jr, Nesbit ME, Garnsey LA et al. Multimodal therapy for the
management of nonpelvic, localized Ewing's sarcoma of bone: intergroup study
ESS-. J Clin Oncol 1990; 8: 15141524.
7. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al. Addition of ifosfamide and etoposide to
standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal
tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348: 694701.
8. Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al. Local therapy in localized Ewing tumors:
results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and ECESS 92 trials.
nt J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 168177.
9. Bacci G, Forni C, Longhi A et al. Long-term outcome for patients with nonmetastatic
Ewing's sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant
chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. Eur
J Cancer 2004; 40: 7383.
10. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW. Ewing's tumors with primary lung metastases.
Survival analysis of 114 (European ntergroup) Cooperative Ewing's Sarcoma
Study patients. J Clin Oncol 1998; 16: 30443052.
11. Cangir A, Vietti TJ, Gehan EA et al. Ewing's sarcoma metastatic at diagnosis.
Results and comparisons of two intergroup Ewing's sarcoma studies. Cancer
1990; 66: 887893.
12. EURO-E.W..N.G. 99 treatment manual. http://euro-ewing.klinikum.uni-muenster.
de/ (last accessed 2007-03-14).
2RE(M( *+ 9QRSQ#)R+<E +4D)SE DE $.+M+O#ER("+E? RE$OM(4DQR+<E
$<+4+$E ESMO "E4#R) "RO1+<(R+E
J. Herrstedt1 & F. Roila2
1Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; 2Department of Medical Oncology, S.
Maria Hospital, Terni, taly
184
(lte caue ale greurilor i !SrsSturilor !or fi luate n considerare
Radioterapia, radiosensitivi, infecii, tulburri metabolice, tulburri electrolitice, constapatia,
obstrucia gastrointestinal, caexia, metastazele (creier, ficat, oase), paraneoplaziile, alte
medicaii emetogene (ex. opioizi, antibiotice, antifungice, amifostina) i psihologice.
(ntiemetice
Antagonitii de serotonin, corticosteroizii i aprepitanii se administreaz odat pe zi.
Pentru emeza ntrziat, corticosteroizii se administreaz de 2 ori pe zi. Antagonitii dopaminei se
administreaz de 3 4 ori pe zi. De rutin, serecomand dozele orale (, A). Palonosetronul este
disponibil numai sub form intravenoas. Substanele din aceeai clas sunt comparabile ca
eficacitate.
(dministrarea antiemeticelor
Antiemeticele se administreaz profilactic cu 30 60 minute nainte de nceputul
chimioterapiei. Dac un pacient are grea i vrsturi, tratamentul se administreaz intravenos.
Recomandrile se adreseaz pacienilor chimionaivi. Agenii orali sunt cei cu cel mai sczut risc
emetic. Un singur antiemetic este adesea suficient pentru profilaxie. Agenii orali induc rar grea
i vrsturi ntrziate. Nu se recomand profilaxie de rutin dup ziua 1.
Definiii
Greaa i vrsturile acute: n primele 24 de ore dup chimioterapie
Greaa i vrsturile ntrziate: la mai mult de 24 de ore dup chimioterapie
Greaa i vrsturile anticipatorii: zile pn la ore nainte de chimioterapie
"otenialul emetogenic al c/imioterapiei (dacS nu se folosesc antiemetice profilactic)
nalt (risc emetogen de 90% sau mai mult)
Ageni intravenoi
Cispaltin
Mecloretamina
Streptozotocina
Carmustin
Ciclofosfamida > 1500 mg/mp
Dacarbazina
Ageni orali
Hexametilmelamin
Procarbazina
185
Moderat (risc emetogen ntre 30 90%)
Ageni intravenoi
Oxaliplatin
Cytarabin > 1 g/mp
Carboplatin
fosfamida
Ciclofosfamida < 1500 mg/mp
Doxorubicina
Epirubicina
Daunorubicina
darubicina
rinotecan
Ageni orali
Ciclofosfamida
Etoposid
Temozolomid
Vinorelbina
matinib
Sczut (risc emetogen ntre 10 30%)
Ageni intravenoi
Topotecan
Gemcitabina
Doxorubicina lipozomal
Mitoxantrona
Docetaxel
Paclitaxel
Etoposid
Teniposid
Pemetrexed
Metotrexat
Nitomicina
Fluorooracil
Cytarabina < 100 mg/mp
Bortezomib
186
Cetuximab
Trastuzumab
Ageni orali
Capecitabina
Fludarabina
Minimal (risc emetogen < 10%)
Ageni intravenoi
Bleomicina
Busulfan (nu pentru terapia high-dose)
2-clorodeoxiadenozina
Fludarabina
Vincristina
Vinblastina
Vinorelbina
Bevacizumab
Ageni orali
Clorambucil
Hidroxiureea
L-fenilalanin mustard
6-tioguanina
Metotrexat
Gefitinib
Erlotinib
Medicamente antiemetice Doa oralS (mg)
Antagoniti serotonin
(o dat pe zi)
Ondansetron
a
16 24
Granisetron
b
2
Tropisetron
c
5
Dolasetron
d
100
Palonosetron 0,25 mg i.v. (nu exist formul oral disponibil)
Antagoniti dopamin
187
(3 4 ori pe zi)
Metoclopramid 20 30
Proclorperazin 10 20
Domperidon
e
20
Metopimazin
f
15 30
Corticosteroizi
(o dat pe zi)
Dexametazona
g
20
Prednisolon 100 150
Metilprednisolon
h
100
Antagoniti neurochinine 125 mg n ziua 1, urmat de 80 mg n zilele
(aprepitant o dat pe zi)
i
2 i 3 dup chimioterapie
Altele
(1 4 ori pe zi)
Lorazepam 1 2
a
doza i.v.de ondansetron este de 8 mg
b
doza i.v.de granisetron este de 1 mg
c
doza i.v.de tropisetron este de 5 mg
d
doza i.v.de dolasetron este de 100 mg
e
nu se folosete i.v.
f
administrare i.v. doar ca infuzie continu
g
doza este doar pentru dexametazona i.v. pentru emeza indus de cisplatin se folosete
o doz unic de 20 mg i.v., iar pentru chimioterapia pe baz de ciclofosfamid/
antracicline o doz unic de 8 mg i.v. este recomandat n ziua 1 nainte de
chimioterapie. Corticosteroizii de 2 ori pe zi pentru emeza ntrziat.
h
doar pentru uz i.v.
i
aprepitantul este metabolizat via CYP3A4 i poate influena diverse medicamente. Cnd
corticosteroizii sunt combinai cu aprepitant, doza de corticosteroizi oral/i.v. trebuie redus cu
50% 75%.
188
4otS
Nivelurile de eviden ( V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de
ASCO sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic
standard de ctre autorii experi i de ctre ESMO.
2reaS i !SrsSturi acute
Potenial emetogen Antiemetice
nalt Antagonist serotonin + corticosteroid
+ aprepitant (, A)
Antracicline + ciclofosfamida Antagonist serotonin + corticosteroid
+ aprepitant (, A)
Moderat
a
altele dect antracicline Antagonist serotonin + corticosteroid (, A)
i ciclofosfamide
Sczut Un singur agent, de ex. corticosteroid (, V, D)
Minimal Fr profilaxie de rutin (V, D)
2reaS i !SrsSturi ntriate
Potenial emetogen Antiemetice
nalt Corticosteroid + aprepitant (, A)
Antracicline + ciclofosfamida Corticosteroid sau aprepitant (, A)
Moderat altele dect antracicline Corticosteroid (, A) sau antagonist
serotonin (, B)
i ciclofosfamide
Sczut Fr profilaxie de rutin
Minimal Fr profilaxie de rutin
Recomandri pentru probleme specifice
Chimioterapie de mai multe ori pe zi Ca la greaa i vrsturile acute n zilele
de chimioterapie
Ca la greaa i vrsturile acute ntrziate
la 1 2 zile dup chimioterapie
Aprepitant i palonosetron nu au fost
investigate (, A)
Grea i vrsturi refractare Se adaug antagonist dopamin la
antagonist serotonin i corticosteroizi (V, D)
189
Grea i vrsturi anticipatorii Lorazepam sau medicamente similare
Terapii comportamentale (V, D)
Chimioterapia high-dose Corticosteroizi, antagoniti de serotonin i
dopamin n doze mari i.v. (, C)
)#+<+E(RE( ER+#RO"OE#+4E<OR <( "($+E4M++ $) $(4$ER
D. Scrijvers1 & F. Roila2
1Department of Medical Oncology, Ziekenhuis Antwerpen Middelheim, Antwerp, Belgium;
2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, taly
Definiia anemiei
Anemia n cancer este definit ca o scdere a hemoglobinei (Hb) sub limita inferioar acceptat,
datorit bolii sau a terapiei aplicate.
Anemia uoar se defineste la valori ale Hb <10g/dL i >11,9g/dL , anemia moderat se definete
la valori ale Hb <8g/dL i >9,9g/dL, iar anemia sever este definit la valori ale Hb sub 8 g/dL.
(nemia la pacienii cu tumori nonmieloide
Anemia canceroas este prezent la 40% pacieni cu cancer. Anemia este uoar n 30% cazuri
medie n 9% i sever la 1% din pacieni.Rata global de apariie a anemiei la pacienii cu cancer
este de 54%.(39%uoar, moderat 14% i uoar 1%).Cea mai mare inciden se ntlnete n
cancerul bronhopulmonar (71%) i cancerele ginecologice (65%). ncidena crete cu numrul de
cicluri de chimioterapie efectuate.
Cauzele anemiei n cancer pot fi legate de pacient (hemoglobinopatii, talasemia, diminuarea
statusului nutricional); datorit bolii (infiltrarea mduvei osoase,sngerri, hipersplenism, anemia
din bolile cronice) sau anemia poate fi datorit tratamentului bolii (radioterapia extensiv, toxicitate
a mduvei osoase, toxicitate renal secundar chimioterapiei; hemoliz indus de medicamente).
190
Tratamentul anemiei este n acord cu criteriile de toxicitate ale National Cancer nstitute
("Common Toxicity Criteria of Adverse Events -CTCAE v3) (Hb grad 0: n limite normale, gradul 1:
sub limita normal pn la 10g/dl: grad2: de la 8 la <10g/dl: grad 3: 6,5 pn la < 8g/dl: grad 4:
<6,5 g/dl.
La pacienii cu anemia este necesar o anamnez AM cu accentul pus pe expunerea la
medicamente: se vor revedla lamele de snge periferic, num. Eritrocitelor i dac este necesar un
examen al mduvei osoase; se va evalua fierul, folaii i vitamina B12; se va verifica existena
sngerrilor oculte i insuficienei renale. Testul Coombs se va face la pacienii cu leucemia
limfatic cronic, limfoamele nonHodgkin i la pacienii cu istoric de boal autoimun; concentraia
eritropoetinei endogene (EPO) poate fi factor de predicie n anemia pacienilor cu mielodisplazie.
Toate cauzele de anemia trebuie luate n consideraie i dac este posibil trebuie s fie corectate
nainte de a utiliza agenii de stimulare ai eritropoiezei (ASE) [A].
Anemia are un impact negativ asupra calitii vieii. (QoL) i este un factor important al
fatigabilitii din cancer.
Anemia reprezint de asemenea un factor prognostic important pentru supravieuirea global n
multe tipuri de cancer[].
+ndicaiile pentru utiliarea (SE
Pacienii anemici cu maligniti nonmieloide. ndicaiile ASE sunt reprezentate de anemia
simptomatic indus de chimioterapie la aduli cu maligniti nonmieloide. Scopul este de a
preveni transfuziile i complicaiile lor posibile (creterea concentraiei fierului, transmiterea de
infecii, supresia imun) i posibila mbuntire a calitii vieii (Health related quality of life :
HRQoL) prin cresterea Hb.
La pacienii n curs de chimioterapie i Hb >10g/dl, tratamentul cu ASE pot fi luai n
consideraie pentru a crete Hb la 12 g/dl sau pentru a preveni continuarea declinului
Hb [, A].
La pacienii n curs de chimioterapie i Hb 10-12 g/dl tratamentul cu ASE poate fi luat
n consideraie dac apar simptome sau pentru a preveni continuarea declinului.
Totui aceasta este o indicaie nestandardizat.
Pacienii care un sunt n curs de chimioterapie, nu au indicaie de tratament cu ASE
deoarece ei pot avea un risc crescut de deces cnd ASE este administrat pentru a
ajunge la o valoare a Hb de 12 g/dl [, A].
La pacienii tratai cu intenie curativ ASE poate fi utilizat cu precauie[D].
191
Tabel 1. Recomandrile terapeutice n acord cu indicaia [European Medicine Agency (EMEA)]
Epoetin d Epoetin Darbepoetin
Tratament iniial 150 U/kg sc. DTS
450 U/kc OS
30000 sc. OS 2.25 lg/kg s.c. OS
500 lg (6.75 lg/kg)
s.c. LTS
Creterea dozei 300 U/kc sc. DTS 60000U OS Nu este
recomandat
Reducerea dozei Dacrezultatul
este realizat: 25
50%
Dac Hb >12g/dl:
25-50%
Dac
creterea>2g/dl/4
spt.: 25-50%
Dacrezultatul
este realizat: 25
50%
Dac Hb >12g/dl:
25-50%
Dac
creterea>2g/dl/4
spt.: 25-50%
Dacrezultatul
este realizat: 25
50%
Dac Hb >12g/dl:
25-50%
Dac
creterea>2g/dl/4
spt.: 25-50%
Oprirea dozei Dac Hb>13g/dl Dac Hb>13g/dl Dac Hb>13g/dl
Sc.= subcutanat, DTS= de trei ori pe saptamana, OS= o data pe saptamana, LTS= la trei
sptmni.
Dac Hb creste cu cel puin 1 g/dl fa de nceputul tratamentului, n a patra sptmn
doza poate rmne aceeai sau poate fi sczut cu 25- 50%.
n caz de rspuns, tratamentul cu ASE trebuie ntrerupt la 4 sptmni de la ntreruperea
chimioterapiei.
Dac creterea Hb este < 1g/dl peste valoarea de la care s-a nceput tratamentul dup 8-9
sptmni de tratament, rspunsul la ASE este improbabil i tratamentul trebuie
discontinuat.
Dac Hb crete cu 2g>/dL la 4 sptmni sau dac Hb crete peste 12g/dl, doza trebuie
redus cu 25-50%.
Dac Hb are valori peste 12g/dl, terapia trebuie discontinuat pn ce Hb coboar sub
12g/dl i apoi se reia cu o doz redus cu 25% fa de doza anterioar.
Tratamentul cu ASE la pacienii la care anemia a fost indus de chimioterapie crete nivelul Hb cu
o medie cu o valoare de 1,63g/dl [95% interval de confiden (C): 1.461.80g/dl] ().
HRQoL msurat cu diferite instrumente de evaluare este mbuntit de ASE n unele
studii[], totui nu este clar cum acest rezultat se transfer ntr-un ctig util.
Tratamentulcu ASE continuat peste 6-8 sptmni n absena rspunsului definit ca o
cretere a concentraiei Hb la < 1.2 g/dl sau nediminuarea numrului de transfuzii necesare nu
aduce beneficiu [,A].
192
Concentraia Hb nu trebuie treac de 12g/dl.
Sindroamele mielodisplaice
La pacienii cu risc sczut de sindrom mielodisplazic bazat pe procentul de blati al mduvei
osoase, numrul de citopenii i analiza citogenetic, ASE induce un rspun bun al Hb [+/_factorul
de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF)] pote fi utilizat pentru a mbunti anemia
(indicaie n afara standardului). n studii randomizate ASE a indus rezultate mai bune n creterea
Hb (27,3%) dect n grupul de control (6,7) (odds
ratio: 5.2; 95% C: 2.510.8) []. Pacienii cu un nivel crescut al mediei concentraiei de
eritropoietin (<500 u/l) au o schimbare redus a Hb [] i o rat sczut a rspunsului Hb
(27,3%) fa de grupul cu nivel sczut al eritropoetinei serice la debutul tratamentului (34,9%)
$omparaia ntre (SE
Nu exist diferene ntre diferiii ASE n ceea ce privete eficacitatea i sigurana administrrii. []
Recomandrile referitoare la fier
Fierul se determin nainte de nceperea tratamentul i se monitorizeaz periodic, capacitatea
total de legare a fierului, saturaia transferinei sau nivelul feritinei sunt necesare[B]. La pacienii
anemici cu deficit de fier substituia intravenoas de fier duce la o cretere mai mare a nivelului Hb
comparativ cu administrarea oral a fierului sau dac nu se administreaz fier.[,A].
Suplimentarea de fier pare de asemenea s reduc numrul pacienilor care necesit ransfuzii de
mas eritrocitar. []
Reultatul terapiei cancerului
nfluena ASE asupra rspunsului tumoral i supravieuirea global la pacienii anemici cu cancer
rmne neclar. Mai multe studii clinice au demonstrat o scdere a supravieuirii i un control
locoregional slab sau o scdere a intervalului liber de boal dar design-ul acestor studii aveau ca
scop creterea Hb >12g/dl i includerea pacienilor cu o Hb de baz >10 g/dl [].
Siguran i tolera&ilitate
193
ASE nu trebuie utilizai la pacienii care au hipersensibilitate la aceti ageni sau la excipieni i de
asemenea la cei cu hipertensiune arterial ru controlat. [B] Efectul lor asupra pacienilor cu
deficiene ale funciei hepatice este necunoscut i trebuie utilizai cu precauie la pacienii cu boli
hepatice. [D]
Riscul relativ pentru evenimente trombotice este crecut cu 67% la cei tratai cu ASE comparativ cu
placebo. (RR 1.67; 95%C: 1.352.06) []. Utilizarea ASE trebuie reconsiderat la pacienii cu risc
tromboembolic crescut cum sunt cei cu antecedente de tromboz, postchirurgical sau cei ndelung
imobilizai, sau la pacienii cu mielom multiplu tratai cu talidomid n cobinaie cu doxorubicin i
corticosteroizi. Nu sunt date care s susin tratamentul preventiv cu anticoagulante sau aspirin.
Aplazia pur a globulelor roii cauzat de anticorpii anti eritropoietin neutralizani a fost observat
mpreun cu ASE la pacienii cu insuficien renalcronic [V]. Totui nu a fost raportat nici o
aplazie pur a globulelor roii n cancer [, B].
Alte efecte secundare sunt rare reacii alergice incluznd dispnee , rash -ul cutanat, urticaria:
artralgia: edemul periferic: durerea moderat i tranzitorie la locul injeciei.
$onsideraii farmaco%economice
Utilizarea ASE crete mult costurile ngrijirilor medicale [] costul pe "qualitz asjusted life year
(QALY) care este estimat la 208000 Euro n timp ce se pare c nu exist nici un beneficiu n
supravieuire.[]
4ot
Nivelele de eviden -V i gradele de recomandare A-Dutilizate de Societatea American de
Oncologie Clinic sunt date n paranteze drepte. Exprimrile fr gradele amintite au fost
cosiderate ca justificate pentru tratamentul standard de autori i de experii ESMO.
Bibliografie:
1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of a WHO
Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 140.
2. Groopman JE, tri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and
treatment. J Natl Cancer nst 1999; 91: 16161634.
3. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer Anaemia Survey
(ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence,
incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40:
194
22932306.
4. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer: pathophysiology
and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303311.
5. Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic evaluation
of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in anaemia associated with
cancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess
2007; 11: 1202.
6. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html(16 March 2008, date last
accessed).
7. Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue and longterm
outcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 27.
8. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related fatigue.
Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 2234.
9. Caro JJ, Salas M, Ward A et al. Anemia as an independent prognostic factor for
survival in patients with cancer: a systematic, quantitative review. Cancer 2002;
94: 27932796.
10. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR(17 March 2008, date
last accessed.
11. Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the treatment of anemia
in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy:
results of a phase , multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
study. J Clin Oncol 2008; 26: 10401050.
12. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin for patients
with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003407.
13. Ross SD, Allen E, Probst CA et al. Efficacy and safety of erythropoiesisstimulating
proteins in myelodysplastic syndrome: a systematic review and metaanalysis.
Oncologist 2007; 12: 12641273.
14. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. ntravenous iron optimizes the response to
recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related
anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:
13011307.
15. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial
comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3
weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced
anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 16111618.
16. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and epoetin
195
therapy. N Engl J Med 2004; 351: 14031408.

1actori de crestere /ematopoetici? recomandarile ESMO
J. Crawford1, C. Caserta2 & F. Roila2
1Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, USA; 2Department
of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, taly
definiia neutropeniei fe&rile
Neutropenia febril (FN) este definit ca o cretere a temperaturii axilare >38,5 C pentru o durat
>1 or, n timp ce exist un numr absolut de neutrofile (ANC) < 0,5 * 10
9
/l.
+ncidena neutropeniei fe&rile, complicaii i mortalitate?
n ciuda raatei crescute relative al numarului scazut de neutrofile, in regimurile de chimioterapie cu
doze standard pentru afectiuni maligne, altele decat leucemiile acute, ratele de FN, alte complicatii
sdi ratele de mortalitate sunt relativ scazute pentru cele mai multe scheme de chimioterapie
standard (tabel 1).
Aceste rate nu justifica folosirea sistematica a factorilor de crestere hematopoetici (hGFs) ca
factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) sau forma sa peghilata (pegfilgrastim) in
profilaxxia neutropeniei indusa de chimioterapie, mai putin daca riscul de FN depaseste 20 % sau
daca sunt circumstante speciale ca cele descrise mai jos. Factorii de crestere ai coloniilor
granulocitare trebuie evitati la pacientii care nu au crisc crescut de FN sau de complicatii
neutropenice. Folosirea hGFs pentru tratamentul FN, de asemenea nu este recomandata,
exceptand situatiile cu cresterea morbiditatii si a mortalitatii, incluzand septicemia, infectiile tisulare
si neutropenia prelungita.aacesti agenti trebuie evitati la pacientii cu infectii fara legatura cu
neutropenia, ca de exemplu pneumonia comunitar sau cea dobndit in spital ( A)
+ndicatiile pentru prifila7ia primara a 14 prin /21s
Tabelul 2 descrie indicatiile pentru profilaxia primar a NF cu hGFs, iar tabelul 3 exemplifica
regimurile chimioterapice cu risc de NF de ~ 20%.
Situaii speciale pentru utiliarea /21s n terapia standard
Tabelul 4 prezint situaiile speciale pentru utilizarea hGFs n terapia standard.
Doe, ci de administrare a 2%$S1 si pegfilgrastim
Utilizarea a 5 g/kg/zi de G-CSF sc la 24-72 de ore dupa ultima zi de chimioterapie pn cnd se
obine o refacere stabil/suficient a ANC (obtinerea ANC > 10x10
9
/l nu este necesar).
Pegfilgrastim injectat sc in doz unic, att de 100 g/kg (individualizat) sau n doza total de 6
mg (abordarea general) sunt considerate avnd aceeai eficacitate (A).
4ota
196
Profilaxia primar cu G-CSF nu este indicat in timpul chimioradioterapiei toracice datorita
cresterii ratei de supresie medulara asociata cu cresterea riscului de complicatii si deces (A).
Exista de asemenea un risc de trombocitopenie severa amenintatoare cand hGFs sunt
administrati imediat inainte sau simultan cu chimioterapia.
Exista un posibil risc de leucemie acuta mieloida (AML) sau sindrom mielodisplazic (MDS) la
femeile ce primesc chimioterapie adjuvanta pentru cancerul mamar si hGFs.
Oricum, aceasta este gasita mai frecvent la doze mari de chimioterapie primite de pacientele ce
primesc hGFs comparativ cu dozele standard. Urmarirea pe termen lung a chimioterapiei
adjuvante "dose dense in timp ce doza totala este aceeasi nu ademonstrat nicio diferenta in riscul
leucemic. Daca se confirma un risc crescut in anumite situatii, riscul absolut este scazut (1,8%
comparativ cu 0,7% la 48 de luni dupa diagnosticul de cancer) si, de aceea, beneficiile hGFs sunt
mai mari decat riscurile.
1olosirea 2%$S1 si a pegfilgrastim in situatii cu risc crescut
terapia leucemiei acute, a transplantului cu celule stem autolog si allogenic conduc la un risc
crescut de FN si la complicaii potential letale.
Tabelul 1. ncidena neutropeniei febrile
Leucopenia gradul V OMS 2-28%
Neutropenia febril pana la 10-57%
nfecii gradul sau V OMS pana la 16%
Deces prin FN 0-7%
Tabelul 2. ndicaii pentru profilaxia primar a FN prin factori de cretere hematopoetici
Rezonabil doar dac Parametrii
probabilitatea de FN de ~20% Afectate; refacerea ANC (), febra (),
datorata chimioterapiei si/sau rata infeciilor (), folosirea antibioticelor iv (),
situetiilor speciale (Tabel 4) sau spitalizare ()
Reducerea dozelor poate fi n Controverse: mortalitatea prin infecii (),
detrimentul rezultatelor (A) mortalitatea precoce
Nu este afectat: supravieuirea ()
Tabelul 3. Exemple de regimuri cu risc de FN de aproximativ 20%
Cancer vezic urinar MVAC (metotrexat, vinblastina, doxorubicin,cisplatin)
TC (paclitaxel, cisplatin)
Cancer mamar TAC (docetaxel, doxorubicina, ciclofosfamida)
"Dose dense AC T (doxorubicin, ciclofosfamida, paclitaxel)
Cancer col uterin TC (paclitaxel, cisplatin)
Cancer gastric DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil)
Cancer cap si gt Paclitaxel, ifosfamida, mesna, cisplatin
Limfom non Hodgkin CHOP-14
CE
RCE
DHAP (dexametazona, cisplatin, cytarabina)
Cancer pulmonar non-small cell DP (docetaxel, carboplatin)
Cancer ovarian Topotecan
Sarcom MAD (mesna, doxorubicin, ifosfamida, etoposid)
Doxorubicin, fosfamida
197
Cancer pulmonar small cell CAE (ciclofosfamida, doxorubicina, etoposid)
Topotecan
Cancer testicular VP (vinblastina, ifosfamida, cisplatin)
ncidena FN n situaii cu risc crescut: de regula in timpul transplantului cu celule stem din sngele
periferic autolog sau alogen i al transplantului medular, n timpul rejetului de gref, n 35-48% din
cazurile AML la diagnostic i n 13-30% din leucemiile acute limfoblastice (ALL) n timpul
chimioterapiei de inductie.
Tabelul 4. Situatii speciale pentru folosirea factorilor de cretere hematopoetici n terapia standard
ndicatii Situaii speciale Folosirea hGF
Profilaxia primar Reducerea rezervelor medulare Da (,C)
(ex, ANC< 1,5x10
9
/l) datorita
radioterapiei pe > 20% din maduva
HV Da (,B)
Pacientii cu > 65 ani tratati cu Da
regimuri curative (CHOP sua regimuri
mai intensive pentru pacientii cu limfom
nonHodgkin agresiv)
Profilaxia secundar nfecii ulterioare in ciclurile de tratament Da
urmatoare considerate amenintatoare de
viata
Reducerea dozei sub minim Da
ntarzierea chimioterapiei Da
Lipsa aderenei la protocol dac Da
este compromis rata de vindecare
si timpul de supravietuire sau intervalul liber
de boal.
Terapia neutropeniei - Nu (,D)
afebrila
Terapia FN General Nu (C)
Terapia FN cu risc FN prelungit (>7zile), Da
inalt hipotensiune, septicemia, pneumonia
sau infecile fungice
Mortalitatea: 0-10% n transplantul autolog, foarte variabil n transplantul allogenic, 80% n timpul
rejetului de gref, 20-26% n timpul primelor 2 luni in AML si 2-10% n timpul induciei din ALL.
ndicaiile factorilor de cretere ai coloniilor granulocitare in situaiile cu risc nalt:
Sunt descrise in tabelul 5:
Tabelul 5.
ndicaii Folosirea hGFs Parametrii
Transplant medular Da ANC (), febra (,C), infectii (,C)
autolog antibiotice iv (,C)
Neafectate: mortalitatea prin infectii
(,A), supravietuirea generala (,A)
Transplant autolog cu celule Controverse ANC ()
stem din sngele periferic hGF
Nu sunt afectate consistent: febra,
utilizarea antibioticelor iv
Nu sunt afectate: mortalitatea prin
198
infectii (,A), supravietuirea generala
(,A)
Transplant medular allogenic Da ANC (,A)
Alti parametrii inconstanti
Rejet de gref Da Mortalitate (-V, B)
AML Nu (trialuri) ANC (,A)
Nu sunt afectate: mortalitatea prin
infectii (,C), supravietuirea general
(, C)
MDS Nu Mortalitatea poate fi crescuta (,B),
in ciuda absentei unei transformri
cu risc inalt in AML
ALL Controverse ANC (,A),
Nu sunt afectate consistent: infectii
severe, mortalitatea prin infecii,
spitalizarea, supravieuirea.
Cresterea ratelor de leucemie
secundara a fost raportat la copii cu
ALL tratati cu G-CSF +/-
radioterapie (, C)
2%$S1 dupa transplantul autolog cu celule stem
Transplantul medular: inceperea hGF. Administrarea poate fi facuta in conditii sigure intre zilele 5-
7 (). Doza recomandata de G-CSF este de 5 g/Kg/zilnic.
Transplant cu celule stem din sangele periferic: accelerarea scurta a refacerii ANC (). Nu se
traduce consistent intr-un beneficiu clinic relevant. La pacientii cu risc standard, in afara trialurilor,
nu este recomandat.
2%$S1 dupa transplantul allogenic
Rezonabil dupa transplantul medular. Beneficiu clinic restrictionat la refacerea ANC. nceperea
dupa 5-7 zile dupa transplant este suficienta (,A).
Date insuficiente pentru transplantul allogenic cu celule stem din sangele periferic.
Tabelul 6. Doze letale ale radioterapiei corporeale totale (accidental sau intentionat)
ndicatii Rezultate clinice Folosirea CSFs
Doze de 3-10 Gy Moarte probabila sau sigura Da
prin insuficienta medulara
Doze < 3 Gy Supravietuire prin "nursing care Nu
excelenta
Doze > 10 Gy Moartea datorata afectarii altor Nu
ca tractul gastrointestinal.
Mo&iliarea celulelor stem din sFngele periferic
Celulele stem din sngele periferic autologhGFs chimoterapia sunt eficace. Doza recomandata
de G-CSF este de 10 g/kg zilnic timp de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie.
Celulele stem din sangele periferic mobilizate de hGF sunt superioare in terenii refacerii ANC fata
de celulele stem medulare plus hGFs post-infuzie (,A).
$elulele stem din sangele periferic allogenic
199
compatibilitatea donatorului, refacerea ANC nu creste rata de rejet acut grefa contra gazda.
Refacerea rapida a ANC dupa celulele stem din sangele periferic este comparabila cu celulele
stem medulare. Doza recomandata de G-CSF este de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara
chimioterapie.
Comentarii speciale a CSFs ca tratament pentru leziunile post iradiere
Sunt aratate in tabelul 6

4otS
Nivelurile de eviden ( V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de
ASCO sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic
BBLOGRAFE
1. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent cycle use of
pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer:
a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase study. J Clin Oncol
2005; 23: 11781184.
2. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smith HJ et al. Prevention of chemotherapyinduced
febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte
colony-stimulating factor in small cell lung cancer: a Dutch randomized phase
study. J Clin Oncol 2005; 23: 79747984.
3. ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors:
evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 24712508.
4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of recommendations
for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice
guideline. J Clin Oncol 2006; 24: 31873205.
5. Cheng AC, Stephens DP, Currie BJ. Granulocyte colony stimulating factor (GCSF)
as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in adults.
Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD004400.
6. Sung L, Nathan PC, Alibhai SMH et al. Meta-analysis: effect of prophylactic
hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of
infections. Ann ntern Med 2007; 147: 400411.
7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. mpact of primary prophylaxis with
granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and mortality in adult
cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;
25: 31583167.
8. Hershman D, Neugut A, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia or
myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating
factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer nst 2007;
99: 196205.
9. Schmitz N, Ljungman P, Cordonnier C et al. Lenograstim after autologous
peripheral blood progenitor cell transplantation: results of a double-blind,
randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 955962.
10. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. nternational Pegfilgrastim 749
Study Group. A randomized double-blind multicenter phase study of fixeddose
single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients
receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 2935.
11. Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized,
multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per
cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with
high-risk stage or stage /V breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:
727731.
200
12. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG et al. Granulocyte colony-stimulating factor
and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood
2003; 101: 38623867.
13. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
14. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF et al. Medical management of the acute
radiation syndrome: recommendations of the Strategic National Stockpile
Radiation Working Group. Ann ntern Med 2004; 140: 10371051.
15. Kouroukis CT, Chia S, Verma S et al. Canadian supportive care recommendations
for the management of neutropenia in patients with cancer. Curr Oncol 2008;
15: 923.
16. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. The impact of new European
Organisation for Research and Treatment of Cancer guidelines on the use of
granulocyte colony-stimulating factor on the management of breast cancer
patients. Eur J Cancer 2008; 44: 353365.
17. Liu MC, Demetri GD, Berry DA et al. Dose-escalation of filgrastim does not
improve efficacy: clinical tolerability and long-term follow-up on CALGB study
9141 adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients using
dose-intensified doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel.
Cancer Treat Rev 2008; 34: 223230.
2/id de tratament al durerii n oncologia medical
L. Jost1 & F. Roila2
1Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland; 2Department of Medical Oncology, S. Maria
Hospital, Terni, taly
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv170iv173, 2009, doi:10.1093/annonc/mdp164
+nciden
Aproximativ 80% din pacienii cu cancer metastatic sufer de durere cauzat de infiltraia
tumoral.Durerea influeneaz calitatea vieii pacienilor oncologici i poate fi i un important
indicator al progresiei bolii. Durerea poate fi acut sau cronic i trebuie abordat ca atare.
20% din durerea care apare n cancer poate fi atribuit tratamentului chirurgical, radioterapiei sau
chimioterapiei.
E!aluare i management
Toi pacienii trebuie evaluai pentru durere la fiecare vizit. ntensitatea durerii este apreciat din
datele anamnestice obinute de la pacieni i prin utilizare unei scale vizuale analoge (VAS), scal
numeric de evaluare (NRS). nvestigaiile care s-ar ptea efectua trebuie s in cont de statusul
de performan al pacientului i de scopul tratamentului. Durerea trebuie tratat din momentul
cnd se face evaluarea diagnostic.
Muli pacieni prezint o ameliorare a durerii o dat cu nceperea tratamentului antitumoral,
tratamentul antalgic sistemic sau unele intervenii noninvazive cum ar fi interveniile psihologice
sau de reabilitare.
201
Terapia analgezic este condus dup ,treptele descrise de OMS.
#ratamentul durerii uoare (treapta + OMS)
Durerea uoar nu necesit analgetice de tip morfinic. Se folosesc analgetice cum ar fi
acetaminofenul-paracetamol sau antiinflamatorii nesteroidiene.
nhibitorii selectivi de COX -2 se pot folosi pentru cei cu o patologie gastic preexistent dei nu
sunt foarte bine ficxate efectele secundare i nici eficiena acestor medicamente.
#ratamentul durerii moderate (treapta ++ OMS)
Pentru durerea moderat se pot utiliza opioizii slabi dac tratamentul cu analgetice nonopioide
condus corect nu d rezultate.
Dozele mici de morfin sau echivalente sunt o alternativ rezonabil mai ales dac se ateapt ca
durerea s fie progresiv.
Opioizii uori pot fi cobinai cu analgeticele nonopioide dar nu i cu opioidele majore.
#ratamentul durerii se!ere (treapta +++ OMS)
Pentru aceast treapt a intensitii durerii se prefer morfina. Se prefer preparatele de morfin
oral. Dac se administreaz parenteral doza utilizat este o treime din doza oral. Hidromorfona
i oxicodona n formr cu eliberare normal sau prelungit sunt alternative viabile la morfin.
Metadona este i ea o alternativ la morfin dar datorit particularitilor individuale de
metabolism, timp de njumtire, este greu de manipulat.
Fentanilul administrat transdermal este rezervat pacienilor care au un necesar de morfin stabil
egal sau mai mare de 60 mg-zi.
Sc/ema de administrare i titrarea
Doza de opioid trebui titrat rapid pentru obinerea analgeziei. Toi pacienii trebuie s ia morfina
dup o schem orar fix cu furnizarea unei doze pentru o eventual durere 'breakthrough
(exacerbare tranzitorie a durerii). Aceast doz este de obinei cel puin 10% din doza necesar
pentru o zi. Dac sunt necesare mai mult de 4 doze de 'breakthrough' atunci este necesar
administrarea de morfinice cu eliberare prelungit.
Managementul efectelor secundare produse de opioii
Muli pacienitratai cu morfinice dezvolt: constipaie, grea i vrsturi i toxicitate la nivelul
SNC manifestat prin somnolen, tulburri cognitive, halucinaii, contracii mioclonice. n unele
cazuri reducerea dozeise nsoete de ameliorarea acestor efecte secundare. Aceast scdere de
doz poate fi realizat dac se face o analgezie concomitent prin blocaj nerural sau radioterapie.
O alt altermativ de tratament al acestor efecte secundare este folosirea continu de laxative,
antiemetice, tranchilizante majre pentru combaterea confuziei i psihostimulante pentru
combaterea somnolenei.
O alternativ la acest tratament este rotarea ctre un alt opioid agonist sau utilizarea altei ci de
administrare care va permite titrarea dozei analgetice fr s mai determine efectele secundare
amintite.
Naloxanul este un opioid antagonist cu aciune scurt cu utilizare intravenoas care poate s
reduc simptomele induse de administrarea unei supradoze de morfin.
Radioterapia
202
Radioterapia are rol primordial n tratamentul durerii din metastazele osoase, compresiunile
neurale tumorale, metastazele cerebrale. Radioterapia este esenial n tratametul durerii
radiculare.
$/irurgia
Chirurgia este important n tratamentul fracturilor sau iminenelor de fractur. Chirurgia este de
asemenea cel mai important tratament n cazul durerii cauzate de obstrucia organelor cavitare.
#ratamentul durerii reistente i al durerii neuropate
Unii pacieni care nu au o ameliorare a durerii prin tratament analgezic conservativ pot beneficia
de intervenii neurochirurgicale sau anestezie invaziv. Ocazional pentru pacienii cu durere
refractar sau stare terminal este de luat n considerare sedarea. Doze subanestezice de
ketamin i antagoniti de NMDA pot fi ncercate n durerea refractar.
Durerea neuropat cauzat fie de infiltrarea tumoral, sindoroame paraneoplazice sau diverse
tratamente anticanceroase care duc la polineuropatii rspunde prost la opioizi. Combinaia cu
unele co-analgetice poate fi util. Durerea persistent i durerea neuropat pot produce perturbri
psihologice care trebuie tratate corespunztor.
$o%analgeticele
Analgeticele opioide sau nonopioide pot fi combinate cu antidepresive, neuroleptice, antiepileptice
n cazul durerii neuropete. Steroizii trebuie avui n vedere n cazul unei dureri cauzate de o
compresiune nervoas. Nu sunt dovezi certe pentru utilizare bisfosfonailor n tratamentuil durerii
din metastazele osoase.
Literature
1. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of the EAPC
Research Network. Pain measurement tools and methods in clinical research in
palliative care: recommendations of an expert working group of the European
Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 239255.
2. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al. Episodic (breakthrough) pain.
Consensus Conference of an expert working group of the European Association
for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832839.
3. Fallon M, Hanks G, Cherny N. Principles of control of cancer pain. BMJ 2006;
332: 10221024.
4. Cherny N. How to deal with difficult pain problems. Ann Oncol 2005; 16
(Suppl 2): ii7987.
5. Wool MS, Mor V. A multidimentional model for understanding cancer pain.
Cancer nvest 2005; 23: 727734.
6. Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005; 331: 825829.
7. Cherny N. The pharmacologic management of cancer pain. Oncology 2004; 18:
14991515discussion 1516, 15201, 1522, 1524.
8. Luger NM, Mach DB, Sevcik MA, Mantyh PW. Bone cancer pain: from model
to mechanism to therapy. J Pain Symptom Manage 2005; 29 (5 Suppl):
S32S46.
9. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse effects
of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001; 19:
25422554.
10. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine and alternative opioids in
cancer pain: clinical recommendations. Expert Working group of the Research
203
Network of the European Association for Palliative Care. Br J Cancer 2001; 84:
587593.
11. Portenoy RK, Conn M. Cancer pain syndromes. n Bruera E, Portenoy RK (eds):
Cancer pain: Assessment and Management. Cambridge: Cambridge University
Press 2003; 89110.
12. Mercadante S, Ferrera P, Villari P. s there a ceiling effect of transdermal
buprenorphine? Preliminary data in cancer patients. Support Care Cancer 2007;
15: 441444.
13. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systematic
review. Anesthesiology 2006; 104: 570587.
14. Cherny N. Sedation for the care of patients with advanced cancer. Nat Clin Pract
Oncol 2006; 3: 492500.
Managementul mucoitei orale si gastrointestinale? recomandari clinice ESMO
D. E. Peterson1, R.-J. Bensadoun2 & F. Roila3
1Department of Oral Health and Diagnostic Sciences, School of Dental Medicine, Head and Neck/Oral Oncology
Program, Neag Comprehensive Cancer Center,
Farmington, USA; 2Department of Radiation Oncology, Centre Antoine-Lacassagne, France; 3Department of Medical
Oncology, S. Maria Hospital, Terni, taly
Definiia mucoitei
Mucozita este definit ca o leziune inflamatorie a tractului oral sau/si gastrointestinal, cauzat de
terapiile anticanceroase (high dose). Mucozita tractului alimentar se refer la expresia agresiunii
mucoasei de-a lungul mucoasei orale si gastrointestinale, de la gur pn la anus.
+ncidena mucoitei si complicaiile asociate
ncidenta mucozitei orale la pacientii ce primesc radioterapie high dose pentru cap si gt.
Aceast incident de gradul 3 sau 4, conform OMS, atinge 100%. Mucozita este unul dintre primii
factori limitativi ai chimioradioterapiei pentru carcinomul avansat de cap si gt, conducnd frecvent
la support nutritional enteral si la folosirea morfinomimeticelor cu obiectivul de a mentine
intensitatea dozei de-a lungul ntregului regim de radioterapie.
+ncidena mucoitei orale i gastrointestinale la pacienii cu transplant de celule stem
/ematopoetice (.S$#)
Aceast inciden de gradul 3 sau 4 (conform OMS) depinde de intensitatea regimului folosit i de
folosirea profilactic a metotrexatului pentru prevenirea respingerii gref gazd.
Managementul mucozitei orale i gastrointestinale este unul din principalele provocri n perioada
aplaziei, cu riscul septicemiei datorat ruperii barierei mucoasei i supresiei medulare.
+ncidena mucoitei asociatS cu seriile de c/imioterapie (cu sau fSrS radioterapie) pentru
limfoamele non J .odgBin si cancerele mamar, pulmonarK si colorectal
204
Riscul de a dezvolta mocozit oral si diaree de gradul 3 sau 4 este prezentat n tabelul 1
Tabel 1. Riscul de mucozit oral i diaree gradul 34 oral prin regimuri de chimioterapie
Regim Nr. Studii Nr. Pacienti Risc de mucozit
Risc de
oral gradul 3-4 (%) diaree
gradul 3-4 (%)
NHL ALL 19 1444 6.55
1.23
NHL-15: non-Hodgkin limfom regim 15 1 100
3.00 0.50
CHOP-14: cyclophosphamide +adriamycin
+ vincristine + prednison 9 623
4.82 1.04
CHOP-D-14: cyclophosphamide
+ adriamycin + vincristine + prednison,
doze intensificate 4 231
7.85 2.36
CHOEP-14: cyclophosphamide +
adriamycin + vincristine + etoposide +
prednisone 2 346
10.40 0.29
CEOP/MVP-Dexa: cyclophosphamide +
etoposide + vincristine + prednison/
ifosfamide + methotrexate- dexamethasone 3 144
4.17 2.78
Sn ALL 21 2766
4.08 3.41
A/T/C adriamycin, taxane, cyclophosphamide
administrate secvential 4 594
2.29 2.53
AC/T adriamycin + cyclophosphamide,
taxane administrate secvential 2 515
2.80 1.07
A/CT adriamycin, cyclophosphamide +
taxane administrate secvential 1 19
5.26 5.26
A/T adriamycin, taxane
administrate secvential 2 60
4.17 9.17
AT adriamycin + taxane 1 36
8.33 1.39
FAC (spmnal): 5-FU + adriamycin
+ cyclophosphamide 1 30
3.33 1.67
AC (spmnal): adriamycin +
cyclophosphamide 1 22
13.64 2.27
Taxol (paclitaxel) (spmnal) 2 87
2.87 1.15
TAC: docetaxel +adriamycin
+ cyclophosphamide 7 1403
205
4.92 4.38
Plmn ALL (fr XRT) 49 4750
0.79 1.38
Platinum + paclitaxel 16 2009
0.49 1.59
Platinum + paclitaxel (low dose) 1 49
1.02 1.02
Platinum + docetaxel 1 38
1.32 1.32
Platinum + paclitaxel + altele 7 451
1.47 2.80
Platinum + docetaxel + altele 1 83
0.60 0.60
Plmn ALL (fr XRT) 49 4750
0.79 1.38
Gemcitabine + platinum 18 1476
1.08 1.08
Gemcitabine + paclitaxel 2 109
1.84 3.69
Gemcitabine + vinorelbine 1 67
0.75 2.99
Vinorelbine + paclitaxel 1 175
0.29 0.29
Vinorelbine + platinum 1 203
0.25 0.25
Colon ALL 10 898
1.67 15.42
FOLFOX: 5-FU + leucovorin + oxaliplatin 5 482
1.35 10.06
FOLFR: 5-FU + leucovorin + irinotecan 2 79
4.43 10.13
ROX: irinotecan + oxaliplatin 3 337
1.48 24.33
Taxane este paclitaxel sau docetaxel.
5-FU, 5-fluorouracil.
Pentru toate localizrile tumorale, chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin sau tegafur
conduc la o rat inalt (20-50 %) de mucozit a tractului alimentar. Modele de faza a dozei de
medicamente si a secventei, recent raportate, pot fi benefice n viitor. Chimioterapia cu metotrexat
si alti antimetaboliti duce la o mucozit a tractului alimentar de 20-60 % n concordanta cu doza de
medicament administrat pe ciclu.
Progresele nregistrate n managementul pacientilor cu cancer, incluznd terapiile cu molecule
tintite vor redefine ratele de vindecare si reactiile adverse n anii viitori. De aceea, impactul acestor
agenti asupra riscului de mucozit si diaree trebuie nc s fie descris.
2/iduri de management al mucoitei
2/idurile mucoitei orale
EngriFirea oralG de 1a(G si practica clinicG 1unG
- dezvoltarea multidisciplinar si evaluarea protocoalelor de ngrijire oral, precum si educarea
pacientilor si a staff-ului n folosirea acestor protocoale sunt recomandate pentru reducerea
severittii mucozitei orale datorat chimioterapiei sau/si radioterapiei (,B).
- dezvoltarea interdisciplinar a protocoalelor de ngrijire oral sistematic este sugerat. Ca parte
a protocoalelor, folosirea unei periute de dinti moi este sugerat.
206
- analgesia cu morfin controlat de pacient este recomandat ca tratament de ales pentru
durerea determinate de mucozita oral la pacientii sub HSCT (, A). Evaluarea regulat a durerii
orale folosind instrumente validate pentru autoraportare este esential
- ca adugare la recomandrile bazate pe evidente si la sugestiile publicate de ctre ASOCATA
MULTNATONAL PENTRU SUPORTVE CARE N CANCER si de SOCETATEA
NTERNATONAL DE ONCOLOGE ORAL (MASCC/SOO), este relevant s notm c
anestezicele topice pot oferi o ameliorare de scurt durat a durerii determinate de mucozita oral
pe o baz empiric.
<adioterapia5 preventia
- folosirea blocurilor de radioterapie de linie medie si a radioterapiei tridimensionale este
recomandata pentru a reduce agresiunea mucoasei (,B)
- benzidamina este recomandat pentru prevenirea mucozitei induse de radioterapie la pacientii
cu cancer al capului si gtului ce primesc radioterapie n doze moderate (,A)
- clorhexidina nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii cu tumori solide
ale capului si gtului care fac radioterapie (, B)
- sucralfat nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei orale induse de radioterapie (,A)
- pastilele antimicrobiene nu sunt recomandate pentru prevenirea mucozitei orale induse de
radioterapie (, B)
C0imioterapia cu do(e standard5 preventie
- 30 minute de crioterapie oral sunt recomandate pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii ce
primesc chimioterapie n bolus cu 5-FU (, A)
- 20-30 minute de crioterapie oral scad mucozita la pacientii tratati n bolus cu doze de edatrexat
(V, B)
- acyclovir si analogii si nu sunt recomandati pentru a preveni mucozita determinat de
chimioterapia cu doze standard (, B)
- pe lng ghidurile publicate de ctre MASCC/SOO n martie 2007, un studiu recent sugereaz
c factorul 1 de crestere al cheratinocitelor poate fi folositor n doz de 40 g/Kg pe zit imp de 3
zile pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii ce primesc n bolus 5-FU + leucovorin (, B)
C0imioterapia cu do(e standard5 tratament
- clorhexidina nu este recomandat pentru a trata mucozita oral (, A)
C0imioterapia 0ig0 6 dose cu sau GrG iradiere corporealG totalG H H!C,5 preventia
- palifermin este recomandat n doz de 60 g/Kg pe zi timp de 3 zile nainte de nceperea
tratamentului sit imp de 3 zile dup transplant pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii cu boli
hematologice maligne ce primesc chimioterapie high dose si iradiere corporeal total cu
transplant de celule stem autologe (, A)
- crioterapia previne mucozita oral la pacientii ce primesc doze mari de melfalan (, A)
- pentoxifilin nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei la pacientii sub HSCT (, B)
- apa de gur cu factorul stimulator al coloniilor de granulocite macrofage (GM CSF) nu
previne mucozita oral la pacientii sub HSCT (, C)
- terapia cu laser cu nivel sczut (LLLT) reduce incidenta mucozitei orale si durerea asociat la
pacientii ce primesc chimioterapie high dose sau chimioterapie nainte de HSCT dac centrul de
tratament are tehnologia si pregtirea necesar (, B). LLLT poate fi folositor n managementul
mucozitei determinate de radioterapia high dose pentru cap si gt
2/idurile mucoitei gastrointestinale
EngriFirea de 1a(G a colonului si practica clinicG 1unG
- ngrijirea de baz a colonului include mentinerea unei hidratri adecvate. Se ia n considerare si
intoleranta tranzitorie la lactoz si prezenta bacteriilor patogene
<adioterapia5 preventie
- folosirea a 500 mg de sulfasalazin oral, de 2 ori pe zi, reduce incidenta si severitatea
enteropatiei induse de radioterapia extern la nivelul pelvisului (, B)
- amifosfina n doz de cel putin 340 mg/mp previne proctita radic la cei ce primesc doze
standard de radioterapie pentru cancerul rectal (, B)
207
- sucralfatul oral nu este recomandat pentru a reduce efectele adverse datorate radioterapiei. Nu
previne diareea acut la pacientii cu tumori maligne pelvine ce fac radioterapie extern, si,
comparative cu placebo, se asociaz cu mai multe efecte adverse gastrointestinale, incluznd
sngerarea rectal (, A)
- acidul 5-aminosalicilic si compusii si mesalazina si olsalazina nu sunt recomandati pentru a
preveni mucozita gastrointestinal (, A)
<adioterapia5 tratament
- supozitoarele cu sucralfat sunt de ajutor n proctita indus de radioterapie la pacientii cu
sngerri rectale (, B)
C0imioterapia cu dose standard si 0ig0 6 dose5 preventie
- att ranitidine, ct si omeprazolul sunt recomandate pentru prevenirea durerii epigastrice
datorate tratamentului cu ciclofosfamid, metotrexat si 5-FU sau chimioterapiei cu 5-FU cu sau
fr acid folinic (, A)
- glutamina sistemic nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei gastrointestinale (, C)
C0imioterapia cu dose standard si 0ig0 6 dose5 tratament
- octreotid este recomandat n doz de cel putin 100 g s.c. de 2 ori pe zi, n timp ce loperamid nu
are efect n diareea indus de chimioterapia cu doze standard sau high-dose associate cu HSCT
(, A)
C0imioterapia si radioterapia com1inate5 preventie
- amifostina reduce esofagita indus de chimioterapia si radioterapia concomitente la pacientii cu
cancer pulmonar non-small-cell (, C)
Sursa materialului
Acest rezumat este bazat pe studiul Grupului de Studiu al Mucozitei al MASCC/SOO
4otS
Nivelurile de eviden ( V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de ASCO
sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic
Bibliografie
1. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M et al. Clinical practice guidelines for the
prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal
mucositis. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 20262046.
2. Peterson DE, Keefe DM, Hutchins RD et al. Alimentary tract mucositis in cancer
patients: impact of terminology and assessment on research and clinical
practice. Support Care Cancer 2006; 14: 499504.
3. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: Novel insights and opportunities. J
Support Oncol 2007; 5 (9 Suppl 4): 311.
4. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice guidelines for
the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007; 109: 820831.
5. Sonis ST, Elting LS, Keefe D et al. Perspectives on cancer therapy-induced
mucosal injury. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 19952025.
6. Thyss A, Milano G, Rene e N et al. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in
continuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Chemother
Pharmacol 1986; 16: 6466.
7. Schneider M, Etienne MC, Milano G et al. Phase trial of cisplatin, fluorouracil,
and pure folinic acid for locally advanced head and neck cancer:
a pharmacokinetic and clinical survey. J Clin Oncol 1995; 13: 16561662.
8. Passardi A, Maltoni R, Milandri C et al. Phase study of paclitaxel and uracil plus
tegafur combination in patients with pretreated metastatic breast cancer: DRUG
208
sequencing based on clinical modelling studies. Oncol 2007; 72: 118124.
9. Rask C, Albertioni F, Bentzen SM et al. Clinical and pharmacokinetic risk factors for
high-dose methotrexate-induced toxicity in children with acute lymphoblastic
leukemia-a logistic regression analysis. Acta Oncol 1998; 37: 277284.
10. Ruiz-Argu elles GJ, Coconi-Linares LN, Garce s-Eisele J et al. Methotrexateinduced
mucositis in acute leukemia patients is not associated with the MTHFR
677T allele in Mexico. Hematology 2007; 12: 387391.
11. Clark JW. Molecular targeted drugs and growth factor receptor inhibitors. n
Chabner BA, Longo DL (eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles
and Practice, 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkin 2006;
641665.
12. Keefe DM, Gibson RJ. Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. Support
Care Cancer 2007; 15: 483490.
13. Jones JA, Avritscher EB, Cooksley CD et al. Epidemiology of treatmentassociated
mucosal injury after treatment with newer regimens for lymphoma,
breast, lung, or colorectal cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 505515.
14. Rosen LS, Abdi E, Davis D et al. Palifermin reduces the incidence of oral
mucositis in patients with metastatic colorectal cancer treated with fluorouracilbased
chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24: 51945200.
Managementul trom&oem&oliei la pacienii cu cancer
M. Mandala 1, A. Falanga2 & F. Roila3
1Division of Medical Oncology, Ospedali Riuniti; 2Haemostasis and thrombosis Center, Division mmunohaematology
and Transfusion Medicine, Ospedali Riuniti,
Bergamo; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, taly
Tromboembolismul venos (TEV) este una din cele mai importante cauze ale morbiditii i
mortalitii n cancer. n concordan cu studiile populaionale caz-control incidena cumulativ la 2
ani a TEV este de 0,8-8%. Pacienii cu cea mai mare inciden anual a TEV sunt aceea cu boal
avansat a creerului, plmnului, uterului, vezicii urinare, pancreasului, stomacului sau rinichiului.
Pentru aceste tipuri histologice, rata de TEV este de 4-13 ori mai mare printer pacienii cu boal
metastatic comparativ cu cei care au boal localizat.
1actori de risc
Riscul absolute depinde de tipul de tumor, stadiul bolii, administrarea chimioterapiei i sau a
hormonoterapiei, interveniilor chirurgicale, prezena unui cateter venos central, vrst, imobilizare
i prezena anterioar a unui TEV. Numrul de trombocite prechimioterapie mai mare de 350 x
10
9
/l, utilizarea de factori de stimulare a eritropoiezei, numrul de leucocite peste valoarea de
11x10
9
i indexul de mas corporal mai mare sau egal cu 35kg/m2 sunt asociate cu un risc
crescut de a dezvolta TEV la pacienii cu cancer ambulatori. Rolul trombofiliei ereditare rmne
neclar. De aceea screenig-ul pentru cel mai comun polimorfism nu este indicat.
Diagnosticul #E9 n cancerul occult
209
Exist un consens general asupra faptului c pacienii cu troboz idiopatic au un mare risc de
cancer occult. O parte din tumorile maligne de nsoire se pot identifica prin examene de rutin la
momentul producerii evenimentului trobotic. Actualmente n afara datelor care s demonstreze un
avantaj n termini de supravieuire global utiliznd mijloace invasive de diagnostic i o
supraveghere intensiv, pacienii trebuie s fie supui doar examinare fizic, test de sngerare
ocult n fecale, radiografie toracic, examinare urologic pentru brbai, i examinare
ginecologic pentru femei. Examinri mai costisitoare cum ar fi tomografia computerizat,
endoscopia digestiv sau markerii tumorali trebuie efectuate cnd exist o suspiciune foarte mare
asupra existenei unui cancer occult.
"re!enia #E9
Chirurgia: Prevenia pentru pacienii chirurgicali. La pacienii cu cancer care vor suferi intervenii
chirurgicale majore, se va recomanda profilaxia cu heparin cu greutate molecular mic ,
heparin nefracionat, sau fondaparinux. Metodele mecanice cum ar fi compresia pneumatic pot
fi aplicate darn u trebuie utilizate singure fr protecie n afara cazului cnd profilaxia
farmacologic este contraindicat datorit sngerrilor active. [, A].
Doza in perioperator. n pacienii cu cancer chirurgicali heparinele cu greutate molecular mic
(HGMM) (enoxaparina 4000 u cu activitate anti X o dat pe zi, heparin nefracionat (H) 5000 u
de trei ori pe zi , fondaparinux 2,5mg o dat pe zi sunt recomandate [, A].
Durata profilaxiei . Pentru pacienii care au suferit o laparoscopie, toracoscopie, sau toracotomie
care a durat peste 30 minute se consider administrarea de heparine cu greutate molecular mic
10 zile.
Pacienii cu cancer care sufer o intervenie chirurgical major abdominal sau pelvic trebuie s
primesc din spital i la externare pentru o lun un astfel de tratament..
#ratamentul medical
Profilaxia pentru pacienii spitalizai Profilaxia cu HGMM sau H sau fondaparinux pentru pacienii
cu cancer spitalizai care stau la pat datorit unor complicaii acute, este recomandat.
Profilaxia pacienilor ambulatory care fac chimioterapie pentru boal avansat. Profilaxia extins
pentru aceti pacieni nu este recomandat. Se poate lua n consideraie profilaxia la pacienii cu
mielom multiplu tratai cu talidomid plus chimioterapie la care se administreaz HGMM sau
warfarin meninndu-se un NR de 1,5.
Profilaxia la pacienii cu cancer care primesc chimioterapie adjuvant sau hormonoterapie nu este
recomandat[, A]..
Profilaxia n cazul utilizrii cateterelor venoase centrale nu este recomandat. [, A].
#ratamentul #E9
Tratamentul acut cu HGMM i H
Tratamentul standard iniial al unui episode acut de TEV in cancer i noncancer consist n
administrarea de HGMM subcutanaz n doz ajustat dup greutatea corporal 200 U/kg o dat
pe zi. (200 uniti de anti Xa pe kg/c o dat pe zi) (dalteparin) sau 100 U/Kg (100 uniti anti-
Xa/Kgc) de dou ori pe zi (enoxaparin) sau H intravenous n perfuzie continu. H se administreaz
mai nti n bolus 5000 U urmat de perfuzie continu de 30000 U n 24 ore nct s se ajung la
o activitate a tromboplastinei pariale (PTT) de 1,5 -2,5 ori mai mare dect valoare de baz.La
pacienii cu insuficien renal sever (creatinine clereance mai mic de 25-30 ml) H iv sau HGMM
cu activitae anti Xa monitorizat este de recomandat. [A].
Tratamentul trombolitic acut
210
Tratamentu trombolitic trebuie luat n consideraie pentru subgrupe specifice de pacieni cu sunt
cei cu embolie pulmonar care se prezint cu disfuncii ventriculare drepte i pentru pacieni cu
tromboz masiv iliofemural cu risc de gangren a piciorului la care decompresia rapid i
reluarea fluxului sunt de ateptat. Urokinaza, streptokinaza i activatorul de plasminogenul tisular
sunt capabili s determine o liz rapid a emboliilor pulmonare recente.A.
Tratamentul de lung durat. n concordan cu tratamentul standard tratamentul iniial expus mai
sus se continu cu anticoagulante orale cu antagoniti de vitamina K care se administreaz 3-6
luni la o rat terapeutic a NR de 2-3. antagonitii de vitamina K se administreaz n 24 ore de la
iniierea tratamentului cu heparine. O doz ntrag de heparin se continu 5 zile i se suspend
cnd se obine efectul anticoagulant optim prin antagonitii de vitamina K. (NR mai mare ca 2
pentru cel puin 2 zile).
Totui anticoagularea produs de anticoagulantele orale poate fi problematic n cancer.
nteraciunile medicamentoase, malnutriia i disfuncia hepatic, pot duce la fluctuaii mari ale
NR. Pacienii cu cancer au o rat mare a recurenei tromboemboliilor n timpul tratamentului
anticoagulant oral i un mare risc hemoragic fa de pacienii care nu au cancer.
Rezultatele trialurilor recente randomizate demonstreaz c aceti pacieni cu tratament
ndelungat de 6 luni cu 75-80% (150U/kg o.d.) din doza iniial a heparinei cu greutate molecular
mic este sigur i mai eficient dect tratamentul cu antagoniti de vitamina K.Schema de
tratament recomandat este cea de anticoagulante pentru termen lung n cancer. [, A].
Durata terapiei. Este recomandat s se continue terapia anticoagulant atta timp ct exist
evidene clinic a bolii maligne active (boal cronic metastatic) [, C].
Terapia anticoagulant la pacienii cu recurene ale TEV. Pacienii cu tratament anticoagulant
adecvat care prezint o recuren a TEV cnd NR este sub valoarea terapeutic pot fi retratai cu
hGMM sau H pn cnd antagonitii de vitamina K ajung s realizeze un NR stabil ntre 2 i 3.
Dac recurena TEV apare cnd NR este n cadrul valorilor terapeutice exist dou opiuni: fie se
schimb tratamentul anticoagulant cum ar fi H subcutanat meninndu-se o valoare terapeutic a
PTT (1,5- 2,5) sau HGMM ajustat dup greutatea pacientului sau se crete NR la 3,5. Doza
ntreag de HGMM (200U/kg o dat pe zi) poate fi aplicat la pacienii cu TEV recurent n timp ce
primesc o doz sczut de HGMM pe o perioad ndelungat.Alternativ pacienii pot fi trecui pe
antagoniti de vitamina K. B
Utilizarea filtrului venei cave. Utilizarea unui filtru al venei cave inferioare poate fi luat n vedere la
pacienii cu tromboembolism pulmonary recurrent n ciuda tratamentului anticoagulant correct sau
datorit contraindicaiei tratamentului anticoagulant (sngerare acut, trombocitopenie prelungit).
O dat contraindicaia depit, pacienii trebuie s primeasc tratament anticoagulant. [, A].
(nticoagulantele i prognosticul pacienilor cu cancer
nformaiile curente sunt prea limitate pentru pentru a recomanda sau nu utilizarea
anticoagulantelor pentru a influena prognosticul n cancer. [, B].

Bibliografie
1. Chew HK, Wun T, Harvey D et al. ncidence of venous thromboembolism and its
effect on survival among patients with common cancers. Arch ntern Med 2006;
166: 458464.
2. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of the problem
and approaches to management. Ann Oncol 2005; 16: 696701.
3. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E et al. Development and validation of
a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008; 15:
49024907.
211
4. Mandala M, Falanga A, Piccioli A et al. Venous thromboembolism and cancer:
guidelines of the talian Association of Medical Oncology (AOM). Crit Rev Oncol
Hematol 2006; 59: 194204.
5. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al. American Society of Clinical
Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism
prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25:
54905505.
6. Lee A, Levine M, Baker R et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin
for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N
Engl J Med 2003; 349: 146153.
7. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low-molecular-weight
heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in
patients with cancer: a randomized controlled study. Arch ntern Med 2002; 162:
17291735.

212

Ghid Clinic Oncologie ESMO

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ghid Clinic Oncologie ESMO

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Anexa

Recomandrile Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) pentru

Bun: 10% Examen/mark

inalt 10 1,5 ani

S-ar putea să vă placă și