Principii de oncologie medical

Scurt istorie
1895 descrierea fcut de Beatson despre eficacitatea ooforectomiei n tratamentul cancerului mamar al doilea rzboi mondial - expunerea marinarilor militari la gazul mutar a determinat hipoplazie medular i limfoid 1943 Yale Cancer Center folosete pentru prima oar azotul mutar pentru a vindeca o neoplazie hematologic 1946 Sidney Farber observ c acidul folic are efect proliferativ asupra celulelor leucemice anii 50 - dezoltarea analogilor de acid folic pentru a inhiba metabolismul folailor

Medicamente antineoplazice
Chimioterapie (ageni citotoxici)
ageni alchilani antimetabolii antibiotice antitumorale inhibitori de topoizomeraz ageni antimicrotubulari

Hormonoterapie
supresori ai produciei endocrine (agoniti GnRH, inhibitori de aromataz, octreotid) antagoniti hormonali (antiestrogeni, antiandrogeni) hormoni (estrogeni, androgeni, progestative, corticosteroizi, hormoni tiroidieni)

Terapii biologice i intite

modificatori ai rspunsului biologic (citokine, vaccinuri, imunomodulatori nespecifici) terapia molecular intit (anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinaz, inhibitori de mTOR kinaz, inhibitori de proteozom, modulatori ai expresiei genice)

Caracteristicile cancerului
Clonalitate toate tumorile sunt clone ale unei celule iniiale mutante cancerul este o boal genetic i clonal oncogenele forme mutante ale protooncogenelor Autonomie proliferare necontrolat Anaplazie pierderea diferenierii structurale i funcionale uneori esutul de origine nici nu poate fi stabilit Metastazare

Celulele normale i maligne

Celule maligne
mitoze frecvente celule normale nucleu mitoze rare

Celule normale

vas sangvin

celule anormale, heterogene

se pierde inhibiia de contact crete secreia factorilor de cretere crete expresia oncogenelor se pierd genele supresoare tumorale

expresia oncogenelor este rar

secreie intermitent, coordonat a factorilor de cretere prezena genelor supresoare tumorale

Cinetic tumoral
Ritmul de cretere depinde de:

fraciunea activ
- procentul de celule proliferante ntr-un anumit esut - n esuturile maligne acest procent este de aprox. 20-70% - mduva hematogen 30 % durata ciclului celular - timpul necesar unei celule pentru a se dedubla rata de pierdere celular

Timpul de dublare a unor tumori umane

Tumora
Limfom Burkitt Boala Hodgkin Carcinom testicular embrionar Colon Plmn

Timpul de dublare (zile)

1.0 3-4 5-6 80 90

Modelul de cretere gompertzian

creterea tumoral iniial este exponenial, ulterior devine tot mai lent
tumorile mici au un procent mare de celule n diviziune tumorile mari au o cretere lent i un procent mic de celule n diviziune

Modelul de cretere gompertzian

numr de celule canceroase

10 12

10 9

pragul de diagnostic (1cm)

timp cancer nedetectabil cancer detectabil limita deteciei clinice moartea gazdei

Ciclul celular
Moarte

G0
Difereniere

Mitoz

M
coninut de ADN = 4n

G2 S
sintez de ADN

G1

coninut de ADN = 2n

Etapele mitozei
Interfaz Celule fiic Profaz

Telofaz

Metafaz

Anafaz

Clasificarea agenilor citotoxici

Medicamente specifice de faz
eficiente doar ntr-o anumit faz a ciclului celular
alcaloizi de Vinca taxani antimetabolii

Medicamente nespecifice de faz

pot distruge celule n diviziune, n orice faz a ciclului celular
ageni alchilani compui ai platinei inhibitori de protein kinaze

pot distruge celule care nu se divid

steroizi antibiotice antitumorale

Momentul aciunii agenilor citotoxici

n ciclul celular
Antibiotice Antimetabolii S (2-6 ore)

G2 (2-32 ore)

Alcaloizi de Vinca

M Inhibitori de topoizomeraz (0.5-2 ore) Taxani Ageni alchilani

G1 (2- ore) G0

Locurile de aciune ale agenilor citotoxici

la nivel celular
sinteza ADN Antimetabolii

ADN

Ageni alchilani

transcripia ADN

duplicarea ADN

Inhibitori de topoizomeraz

Mitoz

Ageni antimicrotubulari

Locurile de aciune ale agenilor citotoxici

SINTEZ DE PURINE
6-MERCAPTOPURIN 6-TIOGUANIN METOTREXAT 5-FLUOROURACIL HIDROXIUREE

SINTEZ DE PIRIMIDINE

RIBONUCLEOTIDE

DEZOXIRIBONUCLEOTIDE
CITARABIN AGENI ALCHILANI

ADN

ANTIBIOTICE

ETOPOSID

ARN
L-ASPARAGINAZ

PROTEINE

ALCALOIZI DE VINCA

ENZIME

MICROTUBULI

TAXANI

Concepte fundamentale ale chimioterapiei

ipoteza morii celulare fracionate
la fiecare administrare de chimioterapie, acelai procent i nu acelai numr de celule maligne este distrus

principiul 3 log kill, 1 log regrowth

ntr-o tumor, un ciclu de chimioterapie va determina moartea unei mari proporii de celule (3 log kill) i o mic fraciune de celule restante sunt necesare cicluri repetate de chimioterapie pentru a eradica celulele restante dar i cele aprute n timpul chimioterapiei (1 log regrowth)

principiul lui Skipper i Schable

fraciunea activ i timpul de dublare pot diferi n micrometastaze fa de tumora primar, aadar rspunsul la chimioterapie poate fi diferit ablaia tumorii primare va reduce numrul de celule maligne i poate schimba caracterele de cretere ale micrometastazelor reziduale poate s apar o reducere a timpului de dublare, o cretere a fraciunii active i o sincronizare n ciclul celular care cresc sensibilitatea la chimioterapie

Concepte fundamentale ale chimioterapiei

principiul 3 log kill, 1 log regrowth

Concepte fundamentale ale chimioterapiei

chimioterapia este mai eficient n tumori de dimensiuni mici

Concepte fundamentale ale chimioterapiei

corpul uman conine 5x1013 celule tumora devine clinic detectabil cnd atinge 109 celule (1g)

Moarte tumoral (%)

Celule supravieuitoare

Mas tumoral restant

netratat 90 (1-log) 99 (2-log) 99.9 (3-log) 99.99 (4-log)

109 108 107 106 105

1000 mg 100 mg 10 mg 1 mg 0,1 mg

Chimioterapia combinat
Indicaii prevenirea apariiei clonelor rezistente citotoxicitate combinat pe celulele proliferante i n repaus creterea eficienei biochimice acces n sanctuarele organismului

Design-ul combinaiilor chimioterapeutice se utilizeaz substane active pentru tipul de tumor vizat se utilizeaz substane cu mecanism de aciune diferit se utilizeaz substane cu efecte adverse diferite se utilizeaz fiecare substan n doza i ritmul de administrare optim

Chimioterapia combinat
Eficacitate crescut

Activitate
mecanism de aciune diferit mecanism de rezisten diferit

Siguran
efecte adverse diferite

Calea de administrare
oral
pastile soluii

intravenoas
bolus perfuzie perfuzie continu (24 ore, 48 ore, 120 ore) se poate utiliza o port-A camer

intracavitar
intravezical intraperitoneal

intraarterial
n cazuri speciale (perfuzia de membru izolat n melanom)

Clasificarea rspunsului
Remisiune complet dispariia leziunii tumorale la investigaia imagistic

Remisiune parial reducerea cu peste 50% a tumorii iniiale, fr apariia unor noi leziuni
Boal staionar nu poate fi clasificat ca remisiune parial dar nici ca boal progresiv Boal progresiv cretere cu peste 25% a tumorii iniiale sau apariia de noi leziuni

Rspunsul tumoral la chimioterapie

Vindecabile:
leucemia acut limfomul non-Hodgkin (anumite tipuri agresive) limfomul Hodgkin tumori pediatrice tumora Wilms, sarcomul Ewing, retinoblastomul, rabdomiosarcomul carcinomul testicular coriocarcinomul cancerul ovarian

Supravieuire crescut:
neuroblastomul limfoamele non-Hodgkin agresive cancerul bronhopulmonar cu celule mici cancerul mamar cancerul colorectal osteosarcomul

Rspunsul tumoral la chimioterapie

Rspuns ocazional:
sarcomul de pri moi cancerul cerebral cancerul bronhopulmonar fr celule mici cancerul de cap i gt cancerul de vezic urinar

Paliativ:
limfomul non-Hodgkin, tipurile cu agresivitate sczut sau intermediar leucemia cronic mielomul multiplu cancerul de prostat tumorile endocrine

Ineficient:
melanomul malign cancerul pancreatic cancerul renal

Rezistena la agenii antineoplazici

Rezistena natural anumite tumori prezint rezisten primar la o anumit substan Rezistena dobndit lipsa rspunsului dup o anumit perioad responsiv Cauzele rezistenei biochimice la agenii antineoplazici
incapacitatea tumorii de a converti agentul antineoplazic la forma activ MDR (multi-drug resistance) rezistena pleiotropic tratamentul confer rezisten nu numai la medicamentul utilizat ci i la ali ageni antitumorali; poate apare o pomp membranar care elimin substanele citotoxice

Soluii la rezistena datorat cineticii celulare

reducerea volumului tumoral prin chirurgie / radioterapie utilizarea unor combinaii ce folosesc ageni mpotriva celulelor n repaus protocol de administrare care previne salvarea celulelor ntr-o anumit faz a ciclului celular i determin sincronizarea populaiilor celulare maligne

MDR
EXTRACELULAR
PGP170 ATP

INTRACELULAR

agent

ATP

agent

Membrana plasmatic

Efectele adverse ale chimioterapiei

mucozit

alopecie

fibroz pulmonar grea/vrsturi diaree cistit sterilitate mialgii neuropatie flebit reacie local insuficien renal

cardiotoxicitate

mielosupresie

Efectele adverse ale chimioterapiei

Sistemice
fatigabilitate pierdere ponderal hipersensibilitate / reacii anafilactice

Piele
reacie local
pacientul trebuie supravegheat pentru a prentmpina extravazarea agenii citotoxici vezicani pot produce necroz tisular n administrare paravenoas

alopecie
poate aprea datorit afectrii celulelor de la baza firului de pr este frecvent deoarece celulele foliculului pilos se divid rapid i sunt adesea afectate

sindrom mn - picior

Efectele adverse ale chimioterapiei

Hematopoietice
mielosupresie determin reducerea populaiilor celulare hematopoietice tratament factori de cretere

anemie
uoar sever normocrom, normocitar tratament - EPO (eritropoietin)

leucopenie
cel mai periculos efect advers al chimioterapiei ncepe dup circa 7 zile de la chimioterapie, cu un maxim dup 10 -14 zile (nadir) mai ales neutropenie (neutrofilele au cea mai scurt durat de via) tratament - G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)

trombocitopenie
rareori sever sau amenintoare de via tratament IL-11

Efectele adverse ale chimioterapiei

Gastrointestinale
stomatit (inflamaia mucoasei bucale) disfagie (dificultate de nghiire)
management igien oral atent

greuri i vrsturi
cel mai frecvent efect advers al chimioterapiei poate persista 24 - 48 ore dup administrare

mucozit (inflamaia mucoasei digestive) diaree

cauzat de distrugerea celulelor proliferative de la nivelul tractului gastrointestinal se trateaz de la primele semne

Efectele adverse ale chimioterapiei

Renourinare
liz tumoral rapid
excreie urinar crescut de acid uric, care poate determina afectare renal

nefrotoxicitate direct a agenilor citotoxici

compui ai platinei, n special cisplatina este important administrarea cisplatinei cu minim 3 litri Nacl 0,9% sau glucoz 5%

cistit hemoragic
dup doze mari de ifosfamid sau ciclofosfamid important hidratare masiv, protecie cu Mesna

Neurologice
neuropatie periferic pierderea reflexelor tendinoase profunde ileus paralitic

Efectele adverse ale chimioterapiei

Reproductive
teratogenice
msuri contraceptive eficiente n cursul chimioterapiei simptome de uscciune vaginal i apetit sexual redus poate fi reversibil uneori, dup terminarea chimioterapiei

menopauz precoce

Chimioterapia
Vindecare / Control:
Chimioterapia primar Chimioterapia adjuvant Chimioterapia neoadjuvant (de inducie) Chimioradioterapia concomitent

Chimioterapia Paliativ

Situaii n care chimioterapia poate fi ntrerupt / amnat

infecie neutropenie trombocitopenie astenie sever sarcin (primul trimestru) intervenii chirurgicale mari cu < 2 sptmni nainte lips de cooperare din partea pacientului probleme psihologice boal terminal

Factori care determin utilizarea chimioterapiei

Boal:
istoria natural stadiul rspunsul la chimioterapie

Pacient:
vrst status de performan status nutriional afeciuni medicale concomitente status psihologic controlul simptomelor i meninerea calitii vieii

Chimioterapia n boala terminal

este indicat? ct de agresiv? cnd se ntrerupe? care sunt riscurile? care este raportul dintre riscuri i beneficii?

calitatea vieii este mai important dect reducerea masei tumorale

Ageni citotoxici
eficieni mai ales asupra multiplicrii celulare i creterii tumorale afecteaz n principal mecanismele de diviziune (ADN, ARN, proteine) clasificai dup aciunea n ciclul celular

Ageni citotoxici (citostatice)

ageni alchilani antimetabolii antibiotice antitumorale inhibitori de topoizomeraz ageni antimicrotubulari

Ageni alchilani
Caracteristici
se leag covalent de molecula de ADN, pe care o distrug prin aciune direct activitate tumoral cu spectru larg activitate asupra celulelor proliferative i non-proliferative cresc riscul de leucemie secundar

Clasificare
Compui de platin (Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin) Analogi de azot mutar (Ciclofosfamid, Ifosfamid, Clorambucil, Melfalan) Nitrozouree (Carmustin, Lomustin, Streptozocin) Procarbazin, Dacarbazin Thiotepa Busulfan

Antimetabolii
Caracteristici
mimeaz structura unor metabolii celulari eseniali - purinele, pirimidinele sau acidul folic inhib enzimele necesare sintezei de ADN activitate asupra celulelor proliferante faza S teratogenici dar nu leucemogenici

Clasificare
Analogi purinici (Fludarabin, Cladribin, Pentostatin, Mercaptopurin,Tioguanin) Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabin, UFT, Gemcitabin, Citarabin) Analogi de acid folic (Metotrexat) Hidroxiuree

Antibiotice antitumorale
Caracteristici
Antracicline
sunt similare agenilor alchilani prin intercalarea ntre bazele pereche ale ADN-ului dublu catenar, determinnd desfacerea spiralei ADN inhib topoizomeraza II genereaz radicali liberi aciune nespecific n ciclul celular

Bleomicin
genereaz radicali liberi care produc fragmentarea i oxidarea ADN-ului acioneaz n faza G2 a ciclului celular tumoral

Clasificare
Antracicline (Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin, Idarubicin) Bleomicin Mitoxantron Actinomicina D Mitomicina C

Inhibitori de topoizomeraz
Caracteristici
topoizomerazele sunt enzime ce regleaz topologia helix-ului de ADN joac rol major n replicare, transcripie i recombinare

Clasificare
Inhibitori de topoizomeraz I (Irinotecan, Topotecan) Inhibitori de topoizomeraz II (Etoposid, Teniposid)

Ageni antimicrotubulari
Caracteristici
cunoscui i ca inhibitori de fus mitotic se leag de tubulin, o protein care polimerizeaz pentru a forma microtubulii celulari

Clasificare
Derivai de Vinca (Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin) Taxani (Paclitaxel, Docetaxel) Estramustin

Hormonoterapia
Este direcionat mpotriva cancerelor hormonoresponsive:
hormoni sexuali
cancerul mamar i endometrial (estrogeni i progesteron) cancerul de prostat (androgeni)

hormoni peptidici
cancerul tiroidian cancerele neuroendocrine tumorile carcinoide

Obiective
reducerea nivelului circulant al hormonilor care stimuleaz creterea tumoral blocarea legrii hormonilor de receptorii celulei maligne

Efecte
limitate la organul int efecte adverse reduse

Supresia produciei glandelor endocrine

Castrare
chirurgical radioterapeutic

Agoniti GnRH
GnRH (hipotalamus) LH & FSH (hipofiz) hormoni sexuali (gonade) blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal oprete sinteza de hormoni sexuali analogi GnRH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin)

Inhibitori ai enzimelor productoare de steroizi

aromataz androgeni estrogeni utilizai n cancerul mamar, scad dramatic producia de estrogeni inhibitori de aromataz steroidali (Exemestan, Formestan) inhibitori de aromataz non-steroidali (Anastrozol, Letrozol)

Blocada receptorilor steroizi

Anti-estrogeni
blocheaz efectul hormonal la nivel periferic, n celula int se utilizeaz n cancerul mamar Tamoxifen Fulvestrant blocheaz complet activitatea transcripional a receptorului de estrogen produce rspuns clinic dup eecul la tamoxifen

Anti-androgeni
se utilizeaz n cancerul de prostat Flutamid Bicalutamid

Terapii biologice i intite

Chimioterapia clasic utilizeaz ageni care blocheaz nespecific diviziunea celular Datorit efectului nespecific, citostaticele sunt nsoite de efecte adverse majore, uneori fatale n ultimele decenii s-a ncercat dezvoltarea unor medicamente antitumorale care s acioneze specific, intit asupra celulei tumorale

Clasificare
modificatori ai rspunsului biologic citokine vaccinuri imunomodulatori nespecifici) terapia molecular intit anticorpi monoclonali inhibitori de tirozin kinaz inhibitori de mTOR kinaz inhibitori de proteozom modulatori ai expresiei genice

Citokine
Caracteristici proteine solubile care permit comunicarea ntre celule transmit ctre celula int semnale de activare, inactivare, apoptoz etc. Clasificare Interferoni Interleukine Factori de necroz tumoral Factori de cretere

Eritropoietine
Factori de stimulare a coloniilor leucocitare

Citokine
Interferonii

proteine produse de celulele imune ca rspuns la infecia viral au efect antitumoral prin:
activitate citostatic direct modularea expresiei unor oncogene activarea celulelor imune care distrug celulele tumorale (limofocite T citotoxice, celule NK, macrofage)

Interferon alfa 2A, Interferon alfa 2B

Interleukina 2

efect tumoricid direct activeaz limfocitele T citotoxice i migrarea in periferie

Factorul de necroz tumoral

mediator al inflamaiei crete expresia moleculelor HLA i a moleculelor de adeziune

Citokine
Eritropoietinele

anemia apare frecvent n cancer, datorit inhibiiei eritropoiezei eritropoietina administrat sc stimuleaz producia de hematii Epoetina alfa, Epoetina beta, Darbepoetina

Factorii de stimulare a coloniilor

neutropenia este o consecin frecvent a tratamentului citostatic poate permite apariia unor infecii cu evoluie rapid, fatal Filgrastim, Pegfilgrastim

Anticorpi monoclonali
Caracteristici

anticorpi construii artificial efect antitumoral prin:

blocarea unor receptori care stimuleaz diviziunea celular activarea cascadelor de liz celular internalizarea i administrarea unor ageni toxici asociai

Clasificare

Ac anti-EGFR (Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab) Ac anti-VEGF (Bevacizumab) Ac anti-CD20 (Rituximab, Ibritumomab, Tositumomab) Ac anti-CD33 (Gemtuzumab) Ac anti-CD52 (Alemtuzumab)

Inhibitori de protein-kinaze
Caracteristici

protein-kinazele enzime citoplasmatice, transmit semnalul de la receptori spre nucleu

rol esenial n diviziunea i apoptoza celular

Clasificare

Imatinib

LMC - translocaie specific t(9, 22) cr. Philadelphia apare o gen mutant

gena mutant

tirozin-kinaz foarte activ

diviziune necontrolat

Imatinib inhibitor specific al tirozin-kinazei mutante inhib tirozin-kinaza asociat EGFR activ pe tumori cu supraexpresie EGFR (bronhopulmonare, pancreatice) inhibitor multiplu de tirozin-kinaze asociate VEGF-R, PDGF-R indicaie de prim linie n neoplasmul renal cu celule clare

Erlotinib

Sunitinib

Sorafenib

inhibitor multiplu de tirozin-kinaze i serin/treonin-kinaze

indicaie de prim linie n hepatocarcinoame

Inhibitori ai mTOR kinazei

Temsirolimus

mTOR (mammalian target of rapamycin) complex enzimatic ce controleaz fiziologia celular

reglarea ciclului celular controlul angiogenezei

Temsirolimus inhib mTOR i determin blocarea celulei n faza G1 Utilizat n neoplasmul renal cu celule clare

Inhibitori de proteozom

Bortezomib

Proteozomii sunt structuri macromoleculare intracelulare cu rol de degradare proteic Blocarea proteozomilor induce apoptoza celular prin acumularea unor proteine cu rol n reglarea proliferrii celulare Indicat n mielomul multiplu

Vaccinuri antiinfecioase
Vaccinul anti-hepatit B

Infecia cu HBV - cea mai important cauz de hepatocarcinom

Vaccinul anti-virus papiloma uman

Infecia cu HPV cauza esenial a cancerului de col uterin

Rol important n alte localizri (cap i gt, penis, canal anal, vulv etc.)

Vaccin anti-virus Epstein-Barr

Infecia cu EBV cauz a cancerului nazofaringian, limfomului nonHodgkin

Vaccinuri cu antigene tumorale

Prin administrarea de antigene tumorale se intenioneaz stimularea

sistemului imun mpotriva celulei tumorale

Se dorete dezvoltarea unei reacii imune cu producie de anticorpi sau

celule citotoxice
Celulele tumorale dein o serie de metode de evadare la recunoaterea

antigenic
O etap considerat critic n eficacitatea acestor vaccinuri este

prezentarea antigenic, n care celula dendritic are rol central

Actualmente existe o serie de vaccinuri n faz de testare n melanomul

malign, cancerul renal, cancerul bronhopulmonar sau colorectal

Modulatori ai expresiei genice

Acidul trans-retinoic

Leucemia acut promielocitar - translocaie specific t(15, 17) Apar gene mutante prin sudarea a 2 gene normale PML i RARa Genele mutante blocheaz diferenierea celular Acidul transretinoic afecteaz expresia acestor gene i stimuleaz diferenierea celular