Noi agenți și concepte de

tratament în Cancerul de
Prostată Rezistent la Castrare
(CPRC)
”
Obiective de învățare
• Identificarea pacienților cu cancer de prostată metastatic hormono-
sensibil, inclusiv boală oligometastatică, precum și cancer de prostată
rezistent la castrare M0 și M1
• Înțelegerea tratamentelor din ghidurile curente pentru M1-HS, M0-
CPRC și M1-CPRC
• Aprecierea trialurilor clinice potrivite și terapiilor noi
• Adoptarea unei strategii bazate pe învățarea din cazurile clinice
pentru managementul pacienților din lumea reală, reprezentativi pt.
un anume stadiu de boală
 Cazul 1
• 60 ani, afro-american, PSA la prezentare – 125 ng/ml
• Neagă simptomatologie urinară, Scor mic al simptomelor
• APP: hipercolesterolemie, polipi colonici, hernie de disc, hernie inghinală
operată
• AHC: tatăl cu CP la 60 ani, status post-brahiterapie, fratele cu CP, status post-
prostatectomie radicală
• Ne-fumător
• Scor performanță Karnofsky – 100, IMC – 33
• TR: prostată indurată cu extensie locală, cT3, cca. 50cc cu lob median
• PBP: 8 fragm. pozitive / 12, SG 4+4 pe 2 fragm, >14 mm în mai multe fragmente
Cazul 1

• Scintigrafia osoasă: activitate crescută la nivelul coastei a III-a de

partea dreaptă și boală metastatică la nivelul col. vertebrale – L2

• CT: adenopatii pelvine bilaterale cca 2 cm, fără adenopatii

retroperitoneale sau boală metastatică viscerală
 Cazul 1 – Discuții, întrebări

• Este vreo diferență între începerea antagonistului de Lh-Rh versus agonistul

de Lh-Rh?
• Trebuie ca pacientul să înceapă chimioterapie imediat?
• Trebuie să primească inhibitor al sintezei androgenilor oral imediat?
• Trebuie să primească și chimioterapie inhibitor al sintezei androgenilor oral?
• Ar trebui să primească terapie suportivă pt. boala osoasă?
Pentru acest pacient, cu CP M1 ”naiv” (căruia nu i
s-a administrat niciodată) la tratamentul
hormonal, ce ați recomanda?

A. Doar Degarelix
B. Doar Leuprolide
C. Terapie hormonală și docetaxel
D. Terapie hormonală și abiraterone
E. Terapie hormonală + docetaxel + abiraterone
Cazul 2 – M1 CPRC
• 66 ani, CPRC metastatic
• prima PBP (PSA – 4.4 ng/ml) SG 6 – supraveghere activă
• a doua PBP – SG 7 – prostatectomie radicală (SG4+4 – 8, pT4 cu
invazia VU)
• RT adjuvantă/ TH continuu, PSA 0.06 – 1.5 – 1.8 – 8.8
• Recent: CT: metastaze costale stângi, PSA 12 ng/ml
• Prezent: CPRC metastatic, asimptomatic, cu met. osoase
documentate, PSA 12 sub TH cu testosteron seric sub limita de
castrare
 Cazul 2 – Discuții, Întrebări
• Care este cel mai bun tratament inițial? Imunoterapie vs. antiandrogen
oral/inhibitor de sinteză a androgenilor?

• Există un biomarker seric/tisular pentru a putea susține această decizie inițială?

• Vreo considerație pentru chimioterapia inițială?

• Cât de des trebuie urmărit acest pacient?

• Este nevoie de imagistică de rutină periodic sau doar de dozare PSA?

Pentru acest pacient, CPRC, M1, ce tratament
ați oferi mai întâi?

A. Observație în continuare până când devine simptomatic

B. Sipuleucel-T
C. Abiraterone
D. Enzalutamidă
E. Docetaxel
F. Radiu-223
În ceea ce privește CP M1 HS caracterizat ca boală
oligometastatică, care dintre următoarele afirmații
este corectă?
A. În general, pacienții cu maxim 5 site-uri cu determinări secundare
sunt oligometastatici
B. Pacienții doar cu metastaze cerebrale, fără alte det. secundare
imagistice sunt eligibili pt. majoritatea trialurilor clinice pt. boală
oligometastatică
C. Ghidurile de bune practici curente susțin prostatectomia radicală pt.
pacienții cu o singură metastază osoasă
D. Trialurile de fază III susțin RT primară și RT în focar pt. până la 3 site-
uri metastatice pelvine
În ceea ce privește terapiile recomandate de
ghidurile actuale pt. tratamentul CP M1 HS care
afirmație este falsă?

A. AA împreună cu TH este o opțiune bazată pe ghiduri

B. Chimioterapia sistemică (Docetaxel) cu TH este o opțiune bazată pe
ghiduri
C. AA + Docetaxel este o opțiune bazată pe ghiduri
D. AA este folosit cu prednison 5 mg și TH
În ceea ce privește recomandările ghidului pt.
CPRC M0, care afirmație este adevărată?

A. AA + prednison este o variantă de tratament din ghiduri

B. Enzalutamida este o opțiune de tratament aprobată de FDA
C. Bicalutamida este la fel de eficientă ca enzalutamida pt. pacienții cu
CPRC de novo
D. Apalutamida este aprobată de FDA și indicată pentru pacienții cu
CPRC M0
 Care tratament NU este recomandat cf. ghidurilor
actuale de bune practici pt. CPRC M1?

A. Sipuleucel-T este indicat pt. tratamentul pacienților cu CPRC simptomatici,

rezultând o scădere medie de 50% ale valorilor PSA-ului
B. AA se administrează cel mai bine pe stomacul gol
C. Enzalutamida este contraindicată la pacienții cu istoric de crize comițiale
D. Cea mai mare toxicitate ce limitează doza pt. docetaxel este neuropatia
 Cancerul de prostată
hormono-sensibil metastatic
Momentul optim și volumul metastazelor influențează
desine....de ce?
Spectrul cancerului de prostată
 Cine moare din cauza CP?
• Chiar și în S.U.A unde screening-ul a fost unul extensiv, 5% din populație este
dg. de novo cu CP M1:
- 5% din 160.000 = 8.000 pacienți
- reprezintă 1/3 din totalul de 24.000 de decese în S.U.A

• Rămân practic 2/3 reprezentate de recidiva după tratamentul bolii localizate

- Progresie rapidă către metastaze: CP metastatic HS la CRPC la deces
- Recidive biochimice – pot fi f. lente sau absente sau f. rapide:
• unele observate -> CP metastatic HS de volum mic -> mCPRC –> deces
• unele pe TH și M0 CPHS -> M0-CPRC -> M1CPRC -> deces
 Recurența biochimică (PSA) după PR
- Apar micrometastazele la imagistica convențională (CT, scintigrafie osoasă) – aprox. 3 ani
de la BCF (”Biochemical Failure”)
- Posibil pozitiv la PSMA PET și RMN ”whole body”
- TH la momentul apariției metastazelor pe imagistica convențională – 82 luni
Trialul NCIC: Creșterea PSA-ului după PR și/sau RT
 CP de volum mic,
inițial

• BCF, M0 după PR, RT

• TH 18 luni ± Docetaxel 6
cicluri
• Studiul TAX3503
CP Volum mic, inițial
GETUG M0 HS – prezentat la ESMO 2017
• - ADT ± docetaxel (N-250 pacienți)
 CP metastatic HS – review de literatură
• TH (supresia testosteronului) este ”coloana vertebrală” a tratamentului
- Volumul bolii metastatice este factor de prognostic

• Docetaxel adăugat la TH prelungește supraviețuirea generală

- 2 studii ”pozitive”: CHAARTED și STAMPEDE-docetaxel
- 1 ”negativ”: GETUG15 (în era în care exista mai puțin acces la trat. CPRC care să prelungească
supraviețuirea)
- GETUG 15 și CHARTED nu arată nici un efect pozitiv la pacienții cu volum mic al b. metastatice
• AA adăugat la TH prelungește supraviețuirea generală
- AA scade androgenii prov. din gl. SR și cei intratumorali
- LATTITUDE: CP de novo metastatice și high volume – prognostic prost
- STAMPEDE-abiraterone – brațul M1: au și volum al b. metastatice mare și mic, dar nu sunt
analizate separat
Contează volumul pt. chimioterapia în CPRC
metastatic?

Răspunsul este DA – deoarece:

1. CP este o afecțiune heterogenă d.p.d.v biologic
2. CP este afecțiune heterogenă d.p.d.v clinic
3. CP necesită un plan de tratament individualizat
Reproductibilitatea factorilor de risc (0,1,2) pt. mCPRC
GETUG15 și CHAARTED
• Doar pe TH:
- Pacienții cu volum tumoral mare au un prognostic mai prost față de cei cu volum
tumoral mic
- Volumul mare este 1 factor de risc
- Pacienții cu CP metastatic de novo au un prognostic mai mic decât cei care
prezintă recădere după terapia locală
- Boala metastatică de novo este 1 factor de risc

- Ce este supraviețuirea generală dacă un pacient are 0 sau 1 sau 2 factori de risc?
- Timpul și volumul metastazelor = DESTIN
Reproductibilitatea factorilor de prognostic din GETUG15, CHAARTED și registrul DANA FABERS
Cancer Center
 Imagistica PSMA PET CT pe scurt
• Imagistica convențională – CT A/P și scintigrafia sunt ”de școală veche”, plictisitoare
DAR... GOLD STANDARD.... ”este ca un bănuț de aur pe care îl scoți dintr-un izvor, dar
are noroi pe el”
• Dar dacă am fi avut un test seric sau o nouă metodă imagistică ce ar fi fost la fel de buni factori
prognostici pt. supraviețuirea generală ca CT A/P și scintigrafia cu Tc99:
= ar fi fost lucrări publicate în NEJM, Nature, etc.
= publicații de genul ”Biomarkeri ce prezic viitorul”

• DAR POATE CINEVA să spună care este semnificația clinică dacă acest pacient are 2
metastaze osoase pe scintigrafie și metastaze difuze la PSMA PET CT?
• Răspunsul NU ESTE CUNOSCUT ÎNSĂ
• DAR pot avea un rol pt. ghidarea tratamentului unui focar de metastază (RT în focar),
dacă vb. de metastaze singulare și nu boală multiplă, diseminată
Ce învățăm din Follow-up-ul pe termen lung din CHAARTED
Toată populația de studiu
Ce învățăm din Follow-up-ul pe termen lung din CHAARTED
V. tumoral mare
Ce învățăm din Follow-up-ul pe termen lung din CHAARTED
V. tumoral mic
Ce invatam din urmarirea pe termen lung din
CHAARTED: Testul pentru eterogenitate
Durata pana la CRPC si Durata pana Progresie
Clinica(deteriorare): V. tumoral mare
Testul pentru eterogentiate: GETUG15 si
CHAARTED -> tratamentul cu docetaxel+ADT are
effect doar la pacientiic u Volum tumoral MARE
LATITUDE: ADT+/- Abi in mHSPC cu risc mic
LATITUDE: Calitatea vietii prin chestionarul
FACT-P
Efecte adverse de Grad 3-5
Datele actuale mCSPC rezumate intr-un slide
Observatii interesante ale studiilor cu
urmarire indelungata ADT+Docetaxel
• 1. GETUG15 s-a desfasurat intr-o perioada in care nu existau multe
terapii CRPC “life prolonging”fata de perioadele CHAARTED si
STAMPEDE-Doc, DAR s-a observat un impact similar asupra timpului
pana la progresie!!!

• 2. Urmarirea pe termen lung CHAARTED arata ca OS scade in timp

datorita absentei efectului therapeutic pe V.tumoral mic ( se
“dilueaza” efectul)
• 3. Se observa beneficiu in randul M1 Volum tumoral mare
comparativ cu V tumoral mic – CHAARTED si GETUG 15(studii
omogene)
Rezumat LATITUDE si STAMPEDE-abi
• 1. Pac din bratele de control cu ADT au prezentat evenimente rapide
precum pac cu V.tum.Mare din CHAARTED, iar interpretarea timpurie
STAMPEDE-abi si Latitude cu HR(OS) 0,6 se datoreaza impactului
asupra grupului cu prognostic slab

• 2. Nu exista informatii/date pentru a demonstra ca ADT+ABI timpuriu

este mai efficient decat secventierea ADT -- Abi in randul
pacientilor oligometastatici/Low volume
Rezumat LATITUDE si STAMPEDE-abi
• Pe principiul “lower burden treatment” se sugereaza mai degraba
utilizarea abiraterone in mHSPC Low Volume in detrimentul docetaxel
• Nu se cunoaste o analiza risc-beneficiu
• Probleme posibile pe o perioada > 5 ani de abi si prednison zilnic
- abord secvential
vs
- abord intermitent
vs
- Adaugarea abi daca ADT are effect minim
STAMPEDE ADT+Doc vs ADT+Abi

566 subiecti

- PFS si FFS sunt imbunatatite in

grupul ABI – Evidenta puternica
- MFS si SSE sunt imbunatatite in
grupul ABI- Evidenta scazuta
- CSS si OS – NU exista nicio evidenta
Propunere: este nevoie de ambele pentru a
obtine beneficiul terapeutic
• GETUG15  daca nu se iau ambele Doc+ terapii ”Life prolonging”
CRPC nu exista un beneficiu OS cu docetaxel
• STAMPEDE Abi si Doce sunt la fel de eficiente ( presupunand ca in
UK/Elvetia si Irlanda a existat acelasi acces la Abi ca si pentru
Docetaxel
• Tratamentul cu Docetaxel cuantificat in Timp pana la CRPC(crestere
PSA) in High Volume CHAARTED a fost mai mic decat Timpul pana la
Progresie( clinica/simptomatica)
Tratamentul cancerului rezistent la
castrare (CPRC)
Cancerul prostatic rezistent la castrare
Definitie:
• Testosteron seric cu nivel de castrare < 50 ng/dL sau 1.7 nmol/L cu:
• a.Progresie biochimica: trei cresteri consecutive ale PSA la o saptamana
distanta ceea ce rezulta in 2 cresteri de 50% peste nadir, si PSA > 2 ng/mL
sau
• b.Progresie radiologica: aparitia de noi leziuni: fie doua sau mai multe
leziuni osoase la scintigrafia osoasa sau o leziune viscerala folosind RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

• Doar o progresie simptomatica poate fi investigata dar nu este suficient

pentru a diagnostica cancerul rezistent la castrare
Cancerul prostatic rezistent la castrare

• Nonmetastatic (CPRCnm)

• Metastatic (CPRCm)
Ce este nou in M0CRPC?
• Studiile PROSPER si SPARTAN aduc argumente noi in tratamentul
M0CRPC
• Screenshot1
• Screenshot2
Ce este M0CRPC?
De ce tratam M0CRPC? Care sunt obiectivele
acestui tratament?
•1. Prevenirea metastazelor

•2. Pastrarea indicelui QoL Quality of Life

•3. Prelungirea supravietuirii generale OS

Studiul PROSPER
• Urmareste 1401 subiecti cu MoCRPC care mentin ADT( analog
GnRH/orhiect bilateral)
• Randomizare 2:1
• Grupul A – 160mg enzalutamida/ zi, Grup B- placebo
Obiectiv primar:
- imbunatatiarea MFS Metastasis Free Survival
Obiective secundare
- Cresterea OS, timpului pana la agravarea simptomatologiei (durerii), timpul
pana la necesitatea administrarii opioizilor pt CP, timp pana la progresia PSA,
timpul pana la utilizarea primei chimioterapii citotoxice sau altei terapii
antineoplazice, QoL, etc
APALUTAMIDA
Studiul SPARTAN
• NMCRPC – pac cu ganglioni pelvini <2cm sub bifurcatia iliaca (N1) au fost
inclusi in studiu
• PSADT<10 luni ( PSA cu crestere rapida)
• 1207 subiecti randomizati 2:1

S-a continuat administrarea ADT

Stratificare:
- PSADT>6 LUNI sau <6luni
- N0 sau N1
- Administrarea agentilor Bone-Sparing ( da sau nu)
SPARTAN: Apalutamida 240mg/zi(806) +ADT
VS Placebo+ADT(401)
• Obiectiv principal (Primary endpoint): prelungirea timpului MFS
(Metastasis free survival)
• Obiective secundare:
• 1. Timpul pana la metastazare
• 2. Timpul pana la progresia metastazelor ( PFS – Progression Free
Survival)
• 3. Timpul pana la progresia simptomelor
• 4. OS – Overall survival – supravietuirea generala
Rezultate SPARTAN
Efecte adverse diferite
• Eruptii cutanate (Rash) 23,8 % - APA vs 5,5% PBO

• Hipotiroidism 8,1% APA vs 2,0% PBO

• Convulsii 0,2% APA vs 0% PBO

Apalutamida
- Rezultatele studiului de
faza 3 publicate in
February 2018
- 1 saptamana mai tarziu
este aprobata de FDA
- In martie este deja inlusa
in NCCN (National
Comprehensive Cancer
Network)
Studiul ARAMIS - Darolutamida
MCRPC
 6 noi agenti terapeutici isi dovedesc eficacitatea in cancerul
de prostata rezistent la castrare metastatic

Alfa terapie
Chimioterapie Hormonoterapie Imunoterapie
tintita

Docetaxel Abiraterona Radium-223 Sipuleucel-T

Cabazitaxel Enzalutamida
 Cancerul de prostata rezistent la castrare
metastatic

Continuarea deprivării androgenice

• Celulele cancerului de prostată sunt avide de testosteron. Castrarea încetineşte
procesul.

• Celulele maligne se pot adapta la castrare, inclusiv prin producerea de

testosteron, modificări ale receptorilor androgenici (AR) şi căi independente de
AR
Cancerul de prostata rezistent la castrare
metastatic

Continuarea deprivării androgenice

• In absenta datelor prospective potentialul beneficiu adus de continuarea

deprivarii androgenice depaseste riscurile. Merita de asemenea amintit ca
tratamentele pentru CPRCm au fost studiate la pacienti la care s-a continuat
supresia androgenica.
 Medicament Studiu Definiţia castrării

Pacienţi care primesc ADT ca

Docetaxel TAX-327
terapie de întreţinere
Castrare anterioară şi în curs
Cabazitaxel TROPIC prin orhiectomie sau agonişti
Toate studiile pivot cu ai GnRH sau ambele
Abirateronă post- AA-COU-
medicamentele înregistrate Testosteron seric <50 ng/dL
docetaxel 301

în CPRC au fost efectuate la Abirateronă pre- AA-COU-

Testosteron seric <50 ng/dL
docetaxel 302
pacienţi cu niveluri de Enzalutamidă post-
AFFIRM Testosteron seric <50 ng/dL
docetaxel
castrare ale testosteronului
Enzalutamidă pre-
PREVAIL Testosteron seric ≤50 ng/dL
plasmatic docetaxel
Sipuleucel-T IMPACT Testosteron seric <50 ng/dL

Radium-223 ALSYMPCA Testosteron seric ≤50 ng/dL

PRIMA LINIE DE TRATAMENT AL
CANCERULUI METASTATIC REZISTENT
LA CASTRARE
 Abiraterona
• Abiraterona a fost evaluate la 1088 de pacienti fara
chimioterapie, asimptomatici sau usor simptomatici cu
CPRCm in studiul de faza III COU-AA-301

• Randomizare in 2 brate: 1) abiraterona acetat +

prednison 2) placebo+prednison

• Pacienti cu metastaze viscerale exclusi

• Factori de stratificare conform ECOG-PS 0 or 1 si boala

asimptomatica sau usor simptomatica

• Obiective: Supravietuirea globala si supravietuirea fara

progresia radiologica a bolii (rPFS).
Abiraterona

• Dupa un follow-up in medie de 22.2 luni s-a observant o cresterea

semnificativa a rPFS (in medie 16.5 vs. 8.2 luni,HR: 0.52, p <
0.001).

• La analiza finala, dupa o perioada de urmarire medie de 49,2 luni

supravietuirea globala a fost imbunatatita semnificativ (34.7 vs.
30.3 luni, HR: 0.81, 95% CI: 0.70-0.93, p=0.0033)

• Efecte adverse frecvente in bratul cu abiraterona:

mineralocorticoizi in exces si afectare hepatica (Grad 1-2).

• Tratamentul cu abiraterona a fost eficace si in subgrupul

pacientilor varstnici (> 75 ani).
Acetatul de abiraterona este convertit in vivo
la abiraterona, un inhibitor al sintezei de
androgeni.

Aceasta inhiba 17 alfa hidroxilaza/CY 17,20

liaza (CYP17), o enzima necesara pentru
sinteza androgenilor.

multiple surse de androgeni in organism: testiculele (daca

sunt prezente), suprarenalele, tumora prostatica
 Efecte adverse asociate abirateronei
Toate gradele • Hipertensiune
• Artralgia Grad 3/4
• Infectie de tract urinar • Oboseala
• Edeme • Anemie
• Hipokalemie • Dureri de spate
• Aritmii cardiace • Dureri osoase
– Fibrilatie atriala
• Teste hepatice anormale
Administrarea de prednison in cadrul tratamentului cu
abiraterona
Enzalutamida

• Studiul randomizat de faza III (PREVAIL)

• Criterii de recrutare in studii similare cu cele pt abiraterona: 1717

pacienti cu CPRCm naivi la chimioterapie, cu urmarirea acelorasi
obiective.

• Compararea enzalutamida cu placebo.

• Barbatii cu metastaze viscerale au putut fi inclusi dar in numar mic.

• Corticosterozii au fost permisi in tratament fara sa fie obligatorii.

 Mecanismul de actiune al
enzalutamidei
• Enzalutamida este
un antiandrogen de Inhiba legarea andogenilor la
receptorii de androgeni
de generatia a 2-a Inhibarea RA previne
translocarea acestuia in nucleul
celular
cu actiune superioara Nu se produce asocierea
RA cu ADN-ul
celor de prima gene- celular
Este indusa moartea celulara
ratie prin tripla actiune
Supravietuirea globala in studiul prevail
Rata de progresie fara progresie a leziunilor radiologice in
studiul prevail
Enzalutamida

• O scadere a PSA ≥ 50% a fost observata la 78% din pacienti.

• Efecte adverse frecvente:fatigabilitate si hipertensiune

• Enzalutamida a fost la fel de eficace si bine tolerate si in subgrupul pacientilor >

75 ani si in subgrupul pacientilor cu metastaze viscerale.

• Totusi pentru cei cu metastaze viscerale se pare ca nu exista un beneficiu clar.

• Enzalutamida a fost de asemenea comparata cu bicalutamida intr-un studiu de

faza II: imbunatatirea semnificativa a supravietuirii fara progesie a bolii. (15.7 luni
vs. 5.8 luni, HR 0.44, p < 0.0001) cu tratamentul cu enzalutamida.
Docetaxel

• O imbunatatire semnificativa in supravietuirea medie de 2-2,9 luni s-a observat dupa

chimioterapia cu docetaxel comparative cu mitoxantrona + prednison

• Chimioterapia standard de prima linie este docetaxel 75 mg/m2 la 3 saptamani combinat cu

prednison 5 mg de doua ori pe zi, pana la trei cicluri. Prednisonul poate fi omis in caz de
contraindicatii sau in cazul in care nu exista simptome majore.
Docetaxel

• Pentru stratificare raspunsului terapeutic se urmaresc:

• metastaze viscerale
• durere
• anemie (Hb < 13 g/dL),
• progresie la scintigrafia osoasa,
• tratamentul cu estramustina anterior poate ajuta la evaluarea raspunsului la docetaxel.

• Trei categorii de risc : risc scazut (0 sau 1 factor), intermediar (2 factori) si risc crescut(3 sau 4
factori), rezultand 3 rate de supravietuire globala aferente: 25.7, 18.7 si 12.8 luni.
Docetaxel

• Pentru chimioterapia cu docetaxel este necesara o monitorizare atenta si

evaluarea comorbiditatilor.

• Barbatilor cu CPRCm care nu sunt apti pentru tratamentul cu docetaxel in doza

standard se pot administra 50 mg/m2 la 2 saptamani. Se pare ca acest regim este
bine tolerat, cu efecte adverse Grad 3-4 mai putin frecvente si cu o prelungire a
timpului pana la esecul tratamentului.
Sipuleucel-T

SIPULEUCEL-T este un
imunoterapic celular autolog orientat
impotriva PAP, un antigen exprimat de celule
maligne prostatice.

Indicatia pentru tratamentul cu SIPULEUCEL-

T sunt pacientii cu cancer de prostata
metastatic, fara metastaze viscerale,
asimptomatici sau minim simptomatici, care
nu au inca indicatie pentru chimioterapie.
Sipuleucel-T

• In 2010, trialul de faza III al sipuleucel-T a aratat un beneficiu in ceea ce priveste

supravietuirea a 512 pacienti asimptomatici sau minim simptomatici cu CPRCm

• Dupa un follow-up de 34 de luni supravietuirea medie a fost de de 25,8 luni. in

grupul cu sipuleucel-T comparative cu 21,7 luni in grupul cu placebo
Sipuleucel-T

• Nu s-a observant o scadere a PSA

• Rata de supravietuire fara progresie a fost similara in ambele brate ale studiului.

• Toleranta a fost foarte buna.

• Efecte adverse de grad 1-2 legate de activitatea citokinelor inflamatorii au fost mai frecvente in
bratul de tratament cu sipuleucel-T. Cele de Grad inalt 3-4 au avut aceeasi frecventa in ambele
brate.

• Sipuleucel-T nu este disponibil in Europa.

A doua linie DE TRATAMENT AL
CANCERULUI METASTATIC REZISTENT LA
CASTRARE
Cabazitaxel

• Cabazitaxel - taxan cu activitate în cancerele rezistente la docetaxel.

• Studiul TROPIC (prospectiv, randomizat, de fază III )

• cabazitaxel + prednison vs mitoxantron + prednison

• 755 pacienți cu CPRCm cu progresie după sau în timpul chimioterapiei cu docetaxel

10 cicluri de cabazitaxel (25 mg / m2) sau mitoxantron (12 mg / m2) plus prednison (10 mg pe zi).

Obiectivul studiului: Supraviețuirea globală semnificativ mai lunga cu cabazitaxel (median: 15,1 față de
12,7 luni p <0,0001).

Imbunătățire semnificativă a supravietuirii fara progresie (median: 2,8 vs. 1,4 luni, p <0,0001), a răspunsului
RECIST obiectiv (14,4% față de 4,4%, p <0,005) și a ratei de răspuns PSA (39,2% vs. 17.8% p <0,0002).
Cabazitaxel

• Efecte adverse grad 3-4 asociate tratamentului cu cabazitaxel au fost semnificativ mai frecvente,
în special toxicitatea hematologică (68,2% vs. 47,3%), dar și cea non-hematologică (57,4 vs.
39,8%)

• În două studii randomizate din faza 3 după punerea pe piață s-a demonstrat că:

• 1. cabazitaxel nu este superior docetaxelului în prima linie

• 2. cabazitaxelul de 20 mg / m² nu este inferior celui de 25 mg / m² în a doua linie în termeni de OS, dar

este mai puțin toxic. Prin urmare, doza mai mică trebuie să fie preferată.

• Cabazitaxelul trebuie administrat, de preferință, cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite

profilactic și trebuie administrat de medici cu experiență în tratarea neutropeniei și sepsisului
Abiraterona acetat dupa docetaxel

• Rezultatele pozitive ale studiului III de fază III COU-AA-301 au fost raportate
după o urmărire mediană de 12,8 luni și confirmate de analiza finală.

• 1195 d pacienți cu CPRCm au fost randomizați 2: 1 la acetat de abirateronă

+ prednison sau placebo + prednison.

• Toți pacienții au prezentat cancer prostatic in progresie pe baza criteriilor

PCWG2 după tratamentul cu docetaxel (cu un maxim de două regimuri de
chimioterapie anterioare).
Abiraterona dupa docetaxel

• Obiectivul principal a fost supravietuirea globala. După o urmărire mediană de 20,2

luni, supraviețuirea mediană în grupul cu abiraterona a fost de 15,8 luni comparativ
cu 11,2 luni în brațul placebo.

• Beneficiul a fost observat în toate subgrupurile și toate obiectivele secundare au

fost în favoarea abirateronei (cresterea PSA, timpul de răspuns radiologic, timpul
pana la cresterea PSA).

• Incidența celor mai frecvente efecte adverse Grad 3-4 a fost asemanatoare pentru
cele doua brate ale studiului dar efectele secundare asociate excesului de
mineralocorticoizi au fost mai frecvente în grupul cu abiraterona, în special în clasa
1-2 (retenție de lichide, edem și hipokaliemie).
EnzalutamidA dupa docetaxel

• Studiului AFFIRM randomizat 1199 de pacienți cu CPRCm într-o manieră de 2: 1 cu

enzalutamidă sau cu placebo

• Pacienții au progresat după tratamentul cu docetaxel, conform criteriilor PCWG2

• Corticosteroizii nu au fost obligatorii (30% dintre pacienți).

• Analiza partiala a rezultatelor – 2012

• Obiectivul principal a fost supravietuirea globala. După o urmărire in medie de 14,4

luni, supraviețuirea mediană în grupul cu enzalutamidă a fost de 18,4 luni comparativ
cu 13,6 luni în brațul placebo. Acest lucru a condus la recomandarea de a opri și
dezvălui studiul.
Enzalutamida dupa docetaxel

• Beneficiul a fost observat indiferent de vârstă, de intensitatea durerii inițiale și de tipul

progresiei. În analiza finală, cu o perioadă mai lungă de urmărire, rezultatele OS au fost

confirmate în ciuda terapiilor încrucișate și extensive post-progresie.

• Toate obiectivele secundare au fost în favoarea enzalutamidei (PSA, răspunsul țesutului

moale, QoL, timpul până la progresia PSA).

• Nu a fost observată nicio diferență în ceea ce privește efectele secundare în cele două

grupuri, cu o incidență mai mică a celor de gradul 3-4 în grupul cu enzalutamidă. În grupul

cu enzalutamidă a fost înregistrată o incidență de 0,6% a convulsiilor, comparativ cu 0% în

brațul cu placebo.
Riscul de aparitie a convulsiilor
affirm & prevail

AFFIRM (POSTCHIMIOTERAPIE) PREVAIL (PRECHIMIOTERAPIE)

7/800 0,9% ENZALUTAMIDA 1/871 0,1% ENZALUTAMIDA
0/399 0% PLACEBO 1/844 0,1% PLACEBO
Radium-223

• Singurul medicament cu specificitate osoasă asociat cu un beneficiu de supraviețuire este radiația

de αlfa-emițător-223.

• Într-un studiu amplu de fază III (ALSYMPCA), 921 pacienți cu CPRCm simptomatici care au avut un
tratament eșuat cu docetaxel sau nu au fost apti pentru docetaxel au fost randomizați la șase
injecții de 50 kBq / kg radium-223 sau placebo plus standard de îngrijire.

• Obiectivul principal a fost supravietuirea globala. Radium-223 a îmbunătățit semnificativ

supravietuirea cu 3,6 luni.
Designul studiului alsympca

921 de pacienti simptomatici cu mai mult de 2 metastaze

osoase, fara metastaze viscerale, dupa docetaxel, inapti pt
docetaxel sau care refuza docetaxel; ECOG PS≤1

Radium-223 Placebo
50 kBq/kg Q4W Q4W
6 cicluri 6 cicluri

Plus cele mai bune ingrijiri (best standard of care)

Mod de actiune a radium-223

Radium-223 este un alfa emitator calciu

mimetic care se leaga de os in zonele
cu activitate intensa (metastaze).
Fata de un beta emitator raza lui de
actiune este mai mica de 100µm ceea
ce duce la un efect citotoxic (prin
distrugerea legaturilor ADN) puternic si
localizat.
Radium-223

• A fost asociat cu un timp prelungit până la primul eveniment osos, ameliorarea scorurilor
de durere și îmbunătățirea calității vieții.

• Toxicitatea asociată a fost ușoară și, în afară de o ușoară toxicitate hematologică și diaree,
nu a fost semnificativ diferită de cea din brațul placebo.

• Radium-223 a fost eficient și sigur, indiferent dacă pacienții au fost sau nu au fost tratați
anterior cu docetaxel.
tratamentul dupa docetaxel si o linie de tratament
hormonal pentru CPRC metastatic
• Optiuni:

• Radium-223

• chimioterapia de linia a doua (cabazitaxel)

• În general, se așteaptă ca tratamentele ulterioare la pacienții neselectați să aibă

un beneficiu mai redus decât în cazul utilizării anterioare și există dovezi ale
rezistenței încrucișate între enzalutamidă și abirateron.

• Inhibitorii PARP (poly ADP ribose inhibitor) au prezentat rate ridicate de răspuns
la bărbații cu HRD (deficienta de recombinare homologa) în studiile inițiale.
 tratamentul dupa docetaxel si o linie de tratament
hormonal pentru CPRC metastatic
• Bărbații tratați anterior cu docetaxel și cel puțin un agent hormonal nou și ale căror tumori au prezentat
deleții homozigote sau mutații dăunătoare în genele de reparare a ADN-ului au prezentat o rată de răspuns
de 88%.

• Pacienții fără HRD nu au prezentat un beneficiu clar din partea olaparibului.

• Deși nu sunt încă disponibile, inhibitorii PARP oferă o nouă oportunitate deosebită de a adapta terapia pe
baza profilului mutațional conținut în cadrul unei tumori.