ONCOLOGIE GENERAL

C. Sindromul Zollinger Ellison

Poate fi evocat n prezena unui ulcer duodenal (datorat secreiei autonome de
gastrin) dar i n prezena unor cancere pancreatice, intestinale i a metastazelor
hepatice.
Tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd este posibil),
tratament cu antisecretorii i chimioterapie n caz de metastaze hepatice.

Manifestrile renale paraneoplazice

Atingerile renale sunt frecvente la pacienii cu cancer.
Mai frecvent se ntlnesc afeciuni neparaneoplazice precum: aciunea direct
tumoral (obstrucie de ci urinare, invazie renal), dezechilibre electrolitice (calciu, acid
uric, potasiu) i volemice legate de tumor sau de tratamentele oncologice. SP sunt
reprezentate n special de leziuni glomerulare. Aceste SP se manifest cel mai frecvent
printr-un sindrom nefrotic. Diagnosticul este relevat de prezena unei proteinurii mai mari
de 3g pe 24 ore. SP precede, de obicei descoperirea neoplaziei ce trebuie obligatoriu
suspicionat i cutat n prezena unui sindrom nefrotic ce survine la vrstele de 50-60
de ani, vrste mai avansate dect cele de apariie a sindroamelor nefrotice idiopatice.
Cancerele frecvent asociate cu leziuni glomerulare sunt: cancerele pulmonare (mai
ales microcelulare), cancerele uroteliale, mamare, ovariene i uterine.
Leziuni glomerulare survin i n limfoamele non-Hodgkin dar i n boala Hodgkin.
Leziunile gromeluare din tumorile solide (80%90%) se prezint sub form de:
glomerulonefrit extramembranoas caracterizat prin ngroarea membranei bazale i
prezena depozitelor granuloase extramembranoase de IgG i complement (C3),
evideniate n imunofluorescena direct.
n alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi: scleroza focal sau glomerulonefrita
mebranoproliferativ.
Anumite aspecte histologice sunt mai rar ntlnite precum nefroza lipidic i
glomerulonefrita proliferativ.
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat dect dup
eliminarea altor cauze precum: sindromul nefrotic, metastazele, tulburrile venoase
renale. Evoluia sa este paralel cu cea a neoplaziei, diminund dup terapia acesteia i
reaprnd dup recidiva tumoral. Alte manifestri paraneoplazice sunt amiloidoza renal
(mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu i calciu (leucemiile monocitare i
mielomonocitare), obstruciile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele pancreatice),
diabet insipid nefrogenic (leiomiosarcom).

Manifestri generale paraneoplazice

SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febr, amiloidoz, scdere
ponderal, prurit, transpiraii.

A. Sindromul anemie-caexie
Prezena sindromului anorexie-caexie, descris la SP digestive, este inegal;
sindromul sistemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de
aciunea direct a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat
secreiei de interleukin-1 (IL-1) i a factorului de necroz tumoral - TNF (caexina).
ONCOLOGIE GENERAL
121

B. Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea
infecioas sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice
i
antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor.
n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte
cauze este considerat ca fiind paraneoplazic.
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate
de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei
sunt: boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile
acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele
viscerale (gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai
rar. Tratamentul este etiologic.
Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup
tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale.

Sindrom Neoplazie
Febr Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin
Leucemie acut
Sarcoame osteogenice
Carcinom renal
Mixom auricular
Amiloidoz Mielom multiplu
Boala Waldestrom
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkin
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
Sindromul Poems Plasmocitom solitar (50%)
Mielom multiplu
Prurit Boala Hodgkin
Limfom non-hodgkin
Leucemii
Tumori cerebrale, abdominale

Tabel 9.8. Manifestri paraneoplazice generale

C. Amiloidoza
Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a
amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii
cronice, colagenoze.
n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne: macroglobulinemie
Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame renale, de vezic
i
col uterin.
Tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative.
122
ONCOLOGIE GENERAL

Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid (coloraie n
rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i mucoas gingival.
Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul.
Tratamentul amelioreaz inconstant tabloul clinic ncetinind probabil evoluia leziunilor.

D. Sindromul Poems (sindromul Crow- Fukase)
Sindromul Poems definete asocierea dintre polineuropatie, organomegalie,
gamapatie monoclonal i modificri cutanate. Este frecvent asociat unei proliferri
plasmocitare monoclonale, vrsta medie de apariie fiind 47 de ani. Tabloul clinic este
dominat de neuropatie: o poliradiculonevrit cronic predominant la nivelul membrelor
inferioare cu progresie simetric i ascendent. Organomegalia afecteaz: ficatul, splina
i
ganglionii limfatici.
Modificrile cutanate sunt reprezentate de o hiperpigmentare difuz a tegumentelor,
infiltrarea lor, hipocratism digital i angioame cutanate.
Alte manifestri posibile sunt: febra, transpiraiile, sindromul Raynaud i ischemia
arterial.
Imunoglobulina monoclonal este ntotdeauna prezent. Tabloul hematologic
asociaz frecvent: trombocitoz, uneori poliglobulie, hiperleucocitoz i anemie
hemolitic autoimun. Acest sindrom este asociat unei proliferri plasmocitare
monoclonale (plasmocitom solitar) sau mielom multiplu. Leziunile osoase frecvente sunt
osteocondensante. Tratamentul este n principal etiologic (radioterapia n plasmocitomul
solitar, chimioterapia n cursul proliferrilor multiple), asociind corticoizi n caz de
neuropatie.

Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, cele mai sus prezentate
nefiind exhaustive. Cel mai adesea, apariia unui SP este independent de stadiul evolutiv
al bolii. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul
paraneoplazic al unui sindrom. Unele dintre aceste sindroame sunt ntotdeauna sau foarte
frecvent paraneoplazice (tabel 9.9).

Sindrom Neoplazie mai frecvent

Acrokeratoza Bazex Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)
Eritema gyratum repens (Gammel) Foarte rar, n cancerele gastrice (41%)
Eritemul necrotic migrator Cancere vezic urinar, limfoame
Sindromul Lambert- Eaton Carcinom pulmonar cu celule mici
Neuropatia senzitiv subacut Carcinom pulmonar cu celule mici
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacut Carcinom pulmonar cu celule mici
Degenerescena cerebeloas subacut Carcinom bronic cu celule mici
Osteoartropatia hipertrofic Carcinom bronic epidermoid (80%)
pneumic Pierre-Marie
Sindrom carcinoid Tumor carcinoid digestiv (> 95% la nivelul
intestinului subire)
Sindromul Zollinger- Ellison Gastrinom pancreatic
Sindromul Poems (sau Crow-Fukase) Proliferare plasmocitar malign:
plasmocitom solitar (50%), mielom multiplu

Tabel 9.9. Sindroame ntotdeauna sau frecvent paraneoplazice

ONCOLOGIE GENERAL
123

O modalitate practic de stabilire a diagnosticului de SP este urmtoarea:
se reiau criteriile de definiie ale SP:
- prezena unui cancer;
- simptome fr legtur cu aciunea direct a tumorii sau a metastazelor;
- absena unei alte cauze non-neoplazice;
- paralelism evolutiv.
se atribuie fiecruia cte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic.
a. dac scorul obinut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cert;
b. dac sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este probabil (n
absena criteriului de aciune direct a tumorii); un sindrom asociat unui cancer, fr a fi
efectul direct al tumorii i nici al altor cauze, poate fi considerat ca paraneoplazic chiar i
n absena paralelismului evolutiv sindrom-tumor (ex. precum n cazul sindroamele
neurologice sau amiloidoz;
c. dac unul sau dou criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi
considerat ca posibil;
d. dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este
improbabil.
Asocierea tuturor criteriilor menionate permite afirmarea caracterului paraneoplazic
al unui sindrom. Nici unul din aceste criterii, cu excepia invaziei tumorale directe
(invazie, obstrucie, anomalii vasculare) nu este indispensabil pentru diagnostic.
n concluzie, sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un
interes practic major deoarece permit:
- depistarea unui cancer ntr-un stadiu precoce, deci curabil;
- urmrirea evoluiei bolii sub tratament;
- detectarea eventualelor recidive.
n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor
paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ.

Bibliografie selectiv

1. Bunn P, Ridgway C.E.- Paraneoplastic syndromes. n: De Vita VT, Hellman S,
Rosenberg SA (editori) Cancer- principles and practice of oncology.4th edition
Lippincott- Raven, Philadelphia 1993: 2226-2071.
2. Gherman G. - Paraneoplaziile. Editura Dacia, Cluj-Napoca ,1986.
3. John J.W, Patchell R.A, Foon K.A.- Paraneoplastic syndromes. n: De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (editori) Cancer- principles and practice of oncology.5th
edition Lippincott- Raven, Philadelphia 1997: 2397-2422.
4. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. - Les syndromes paraneoplasiques (1-re
et 2-me partie), Bull Cancer 1993,(80): 280-293, 177-191.
5. Richardson GE, Johansson BE- Paraneoplastic sindrom in lung cancer Opinion in
oncology 1992, 4: 323-333.








124
MARKERII TUMORALI

CAPITOLUL 10

MARKERII TUMORALI

Conceptul de marker tumoral. Definiie

Conceptul de marker tumoral dateaz din 1930 cnd Zondek a pus n eviden
prezena gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
n 1938 E. R. Gutman i A. B. Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide
n esuturile umane, confirmnd supoziiile lui W. Kutscher i H. Wolberg ce
identificaser deja din 1935 o excreie urinar crescut a fosfatazelor acide la pacienii cu
cancere de prostat. De mai mult timp fusese recunoscut c la pacienii cu cancer
probele de snge prezint un profil biochimic anormal. Concluzia a fost c acele
substane
ce pot fi detectate n umorile organismului sunt produse sau asociate cu prezena
tumorilor maligne. Aceste substane au fost numite markeri tumorali.
Un marker tumoral este deci o molecul sau o familie de molecule care apar (sau
reapar) n concentraii crescute la un individ cu cancer.
Noiunea de marker tumoral a fost introdus n limbajul medical cu sensul unor
substane sau molecule a cror apariie i acumulare este asociat cu prezena i
dezvoltarea tumorilor maligne.
Modificrile celulei tumorale se pot reflecta i prin prezena unor substane
produse de tumor. Acestea pot fi folosite pentru diagnostic, prognostic, urmrirea
tratamentului.
Unele confuzii persist n literatur privind dac rolul unui marker este
prognostic i/ sau predictiv. Un marker prognostic este o caracteristic a pacientului
sau un factor tumoral care previzioneaz evoluia ( obinuit supravieuirea)
independent de tratamentul admnistrat. Un marker predictiv este un marker clinic sau
biologic carep revizioneaz rezultatele unui tratament specific ( fie n termenii
rspunsului tumorii sau supravieuirii dup o terapie particular).

Rolul markerilor n oncologie

1. Diagnostic i urmrire:
1.1. determinarea n fluidele corpului: screening; diagnosticul diferenial; extensia
bolii; diagnosticul precoce al recurenei; urmrirea efectelor terapiei;
1.2. imunoscintigrafie diagnostic.
2. Tratament:
2.1. citotoxicitate direct a Ac monoclonali.
2.2. conjugarea cu: citotoxice, radionuclizi;
2.3. inhibiia receptorilor pentru factori de cretere.

Clasificarea markerilor tumorali

1. Produii celulari specifici (proteine tisulare):

1.1. Proteine oncofetale:

- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-
me mamare, digestive, plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
ONCOLOGIE GENERAL
125

- Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsin, Beta-1-antitripsin hepatom;
- Gonadotrofina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
1.2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:

- Tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;

- Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;

- Mioglobuline sarcoame;

- SP1 placenta;

- Transferina hepatom;

- Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostat;

- Beta 2 microglobuline mielom, limfoame;

- Surfactant cancer bronioloalveolar.
1.3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de esut:
- Fosfataza acid prostatic;
- Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) n cancer de sn, ovar,
testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) n metastaze hepatice, obstrucii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor
tumori individualizate):
- CA 15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA 19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas, ciroz, pancreatit;
- NKI/C3 sau MB-5 melanom.
4. Oncogene i produsul final:
4.1. Factori de cretere:

- Sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul
simian, leucemia mieloid cronic;

- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la oarece.
4.2. Receptori celulari:

- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;

- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;

- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;

- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:

- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;

- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;

- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:

- H-ras cu treoninkinaza legat GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii;

- K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame;

- N-ras, n neuroblastom.

Caracteristicile markerului tumoral ideal

Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
126
MARKERII TUMORALI

- s prezint o acuratee de 100% n diferenierea dintre celulele normale ale
organismului i cele canceroase;
- s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile microscopice;
- s prezinte specificitate de organ;
- s fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor accesibil precum serul
sau urina (fr s necesite o prelucrare laborioas);
- s indice capacitatea de rspuns a pacientului la tratament;
- din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie s dea nici
un rezultat fals pozitiv i nici fals negativ, cu alte cuvinte s posede o valoare
predictiv pozitiv i o valoare predictiv negativ egal cu 100%;
- s aib valoare prognostic;
- s aib un pre de cost accesibil.
Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri
pe care acesta trebuie s-i prezinte, precum:
1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu rezultat pozitiv i
numrul de pacieni la care a fost efectuat testul (acest numr cuprinde pe cei cu rezultate
adevrat pozitive i cele fals negative); prin pacieni se nelege persoane cu cancer.





numr de rezultate adevrat pozitive
Sensibilitate = 100


numr de rezultate adevrat pozitive + numr de rezultate fals negative

2. Specificitatea - reprezint raportul dintre numrul de subieci sntoi, cu rezultat
negativ, i numrul de subieci sntoi la care s-a efectuat testul pentru markeri (acest
numr de subieci grupeaz rezultatele cu adevrat negative i rezultatele fals pozitive).



numr rezultate adevrat negative
Specificitate = 100


numr de rezultate adevrat negative + numr de rezultate fals




pozitive
(populaia fr boal)

Valoarea predictiv pozitiv reprezint probabilitatea prezenei bolii maligne la
cei cu teste pozitive.
Valoarea predictiv negativ reprezint probabilitatea ca valori negative ale
testului s corespund absenei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere a testelor n
funcie de patologie.
De exemplu, pentru a se confirma biologic un diagnostic clinic se procedeaz la
alegerea unui marker cu sensibilitate ridicat. Pentru un diagnostic de excludere, se
prefer un test cu specificitate crescut.

Proprietile principalelor clase de markeri tumorali

Proteinele oncofetale
Proteinele oncofetale sunt normal prezente n timpul unor perioade variabile ale
vieii fetale, nu dispar n ntregime la adult i reapar cu ocazia unor neoplazii.
Exemplele clasice ale unor proteine oncofetale includ antigenul carcinoembrionar
(CEA) i alfafetoproteina (AFP).
ONCOLOGIE GENERAL
127

1. Antigenul carcinoembrionic (ACE) este o glicoprotein cu greutate molecula-
r de 200.000 kDa, identificat n tractul digestiv, ficatul i pancreasul fetal n lunile 2-6
ale vieii uterine. Molecula de ACE este heterogen, datele recente indicnd c aparine
familiei supergenelor imunoglobulinelor.
Poate fi detectat n esuturile adultului utiliznd tehnicile imunohistochimice i
este prezent n cantiti normale n plasm.
Valorile crescute ale ACE survin n boli nemaligne precum: ciroza, boala
obstructiv cronic pulmonar i prezint nivele reduse la fumtori.
Timpul de njumtire plasmatic este 6-8 zile. Valorile normale sunt mai mici de
10-20 mcg/l.
Valorile ACE revin la normal n circa 2 luni dup excizia radical a tumorii
productoare.
2. Alfafetoproteina (AFP) este o 1 globulin produs de ficatul fetal, tractul
gastro-intestinal i membrana vitelin. Proteina este normal prezent n circulaia
fetal..Exist argumente c AFP este echivalentul fetal al albuminei adulte, deoarece
exist o analogie considerabil ntre cele dou proteine. AFP dispare gradual din plasm
n primul an de viaa neonatal, dar persist la adult ntr-o concentraie foarte mic.
Creterile AFP n plasm sunt observate la 80% din pacienii cu carcinoame
hepatocelulare i la 60% din pacienii cu tumori germinale testiculare nonseminomatoase.
Valorile normale AFP sunt mai mici de 10-20 mcg/l. Semiviaa sa este de 4-5 zile.
Ca i n cazul CEA, nivelele de AFP pot fi crescute n plasm n prezena unor boli
precum ciroza hepatic, hemocromatoz.

Hormonii
Gonadotrofina corionic (HCG) este produs n mod normal de sinciiul
trofoblastic al placentei n sarcin. Majoritatea testelor de sarcin se bazeaz pe
depistarea
sa n ser i urin.
HCG este structural o glicoprotein compus din 2 lanuri i . Subunitatea
prezint o analogie structural cu hormonul luteinizant (LH), hormonul de stimulare
foliculinic i cu cel de stimulare tiroidian (TSH). Subunitatea este imunologic
distinct fa de hormonii menionai, motiv pentru care n practica curent se prefer
dozarea -HCG, care furnizeaz date mai exacte. Utilizarea HCG ca marker tumoral
depinde de detecia imunologic a lanului . Nivelele crescute HCG sunt identificate n
coriocarcinom (coriocarcinomul conine prin definiie att elemente de sinciiotrofoblast
ct i de citotrofoblast ultimul nu produce HCG) i n tumorile germinale testiculare
nonseminomatoase (60% din totalul cancerelor testiculare ce conin elemente embrionare
cu origine vitelin). Creteri modeste de HCG sunt observate n neoplasmele de sn,
vezic urinar i colon. n aceste cazuri nu este clar dac HCG este un adevrat hormon
ectopic sau apare ca urmare a creterii sintezei unui material biologic produs de organul
eutrofic n cauz.
HCG prezint o semivia plasmatic de 36-48 de ore (maximum 70 de ore) iar
valorile normale sunt mai mici de 4 mU/l.

Ali hormoni ectopici
Ali hormoni ectopici pot fi secretai ocazional de tumorile organelor neendocrine
i determin sindroame paraneoplazice, asociate cu o supraexpresie de hormon.
Faptul c, invariabil, hormonii produi sunt polipeptide sugereaz c mecanismul
responsabil implic derepresia unei singure gene.
128
MARKERII TUMORALI

Metodele imunohistochimice pot pune azi n eviden o mare varietate de hormoni
incluznd ACTH, calcitonina i arginina.
La majoritatea pacienilor efectele clinice ale acestora nu sunt exprimate deoarece
sinteza acestora este dezorganizat.
Cancerul bronhopulmonar cu celule mici (small cell) este tumora cu origine
neuroendocrin asociat cu producia de hormoni ectopici.
- Calcitonina este un bun marker al cancerelor medulare ale tiroidei. Unele
cancere bronice i de sn produc calcitonina.
- Thyroglobulina este markerul epitelioamelor difereniate ale tiroidei. Nivelul
su este nedetectabil dup distrucia total a esutului tiroidian i valorile
crescute au semnificaia unei recidive.
- n tumorile endocrine digestive se observ frecvent hiperproducia hormonal
de glucagon, insulin, somatostatin i polipeptid pancreatic.

Enzimele
Fosfataza acid prostatic este o enzim secretat de glanda prostatic normal. Aceasta
poate fi difereniat de alte fosfataze prin metode chimice i imunohistochimice. La cei
cu
cancer de prostat nivelele crescute de FAP indic faptul c tumora s-a extins dincolo de
capsula prostatic. Sinteza i secreia fosfatazei acide prostatice (FAP) este dependent de
aciunea testosteronului i poate fi blocat prin administrarea de estrogeni sau de blocani
ai receptorilor de androgeni.
Totui, corelaia cu activitatea evolutiv a cancerului de prostat este mai curnd
slab i valorile FAP nu sunt utilizate n stadializarea tumoral, rol care a fost preluat de
ctre PSA. Fosfataza alcalin (FA) exist i sub forma unor izoenzime produse de ficat,
os i placent.
Creterea nivelului FA n plasma bolnavilor cu neoplasme este n mod obinuit
datorat supraproduciei hepatice sau osoase, indicnd o afectare metastatic la aceste
nivele. FA placentar este o protein placentar normal ce poate apare ocazional n
plasma pacienilor cu cancer de ovar, seminoame testiculare i alte tumori. Pare s fie
produs de tumori i poate s joace un rol n diagnosticul seminoamelor mediastinale,
cnd histologia este neclar.
Lactic dehidrogenaza (LDH) este un tetramer ce cuprinde asociaiile a dou
lanuri polipeptidice desemnate cu H (heart) i M (muscle).
Consecutiv au fost descrise 5 posibile izoenzime i alte forme aberante.
Creterile valorilor LDH la pacienii cu limfoame reflect activitatea tumoral.
Corelarea valorilor LDH cu cele ale 2 microglobulinei (peptid asociat membranei
limfocitare, component al sistemului major de histocompatibilitate: MHC) prezint o
semnificaie prognostic important n limfoame.
Gamma glutamil transpeptidaza ( GTP), ca i izoenzima FA poate fi crescut n
plasma pacienilor cu metastaze hepatice. Cnd creterile sunt asociate cu creteri ale
valorilor FA este sugerat prezena obstruciei canaliculare hepatice.
Neuronspecificenolaza (NSE) apare sub forma unui dimer, a cror subuniti sunt
desemnate ca i . Izoenzima este neuron specific i frecvent gsit cu valori
crescute
la pacienii cu cancere pulmonare small cell.
Identificarea sa constituie o dovad suplimentar pentru originea neuroendocrin a
tumorilor cu a cror prezen este asociat.

ONCOLOGIE GENERAL
129

Imunoglobulinele
Producia crescut de Ig este observat mai ales n proliferrile maligne ale
limfocitelor B: disglobulinemii (mielom multiplu, boala Waldenstrom), limfoame i
leucemie limfatic cronic.
Excreia urinar a lanurilor uoare este ntotdeauna patognomonic pentru aceste
boli, n urin pot fi decelate i fragmente incomplete cu lanuri grele.
Electroforeza proteinelor n snge i urin pune n eviden un vrf brusc de
cretere numit proteina M. Utilizarea Ig ca markeri pentru diagnostic i monitorizare n
tratamentul tumorilor limfoide reprezint un exemplu apropiat de markerul tumoral ideal:
specificitate nalt pentru mielomul multiplu i sensibilitate crescut, deoarece peste 90%
din pacienii cu aceste boli vor prezenta valori crescute urinare ale Ig.

Antigene asociate tumorilor (antigene de difereniere sau de organ)
Odat cu disponibilitatea crescut a tehnicilor de producere a anticorpilor
monoclonali a devenit posibil identificarea unor antigene (Ag) asociate tumorilor numite
antigene specifice tumorale (tumor specific antigens-TSA), dei Ag cu specificitate
absolut nu au fost izolate n nici un cancer.
Exemple n acest sens sunt:
1. CA-125 este un Ag izolat i purificat dintr-o linie de cultur celular de cancer
ovarian. CA-125 este crescut n 80% din cancerele ovariene epiteliale dar i n cancerele
pancreatice pulmonare, mamare, colo-rectale. La subiecii sntoi, valorile normale sunt
mai mici de 35 U/ml n 99% din cazuri. n sarcina normal se pot constata concentraii
crescute de CA-125, mai ales n cursul primului trimestru. CA-125 prezint o
specificitate
sczut datorit multiplelor etiologii ce provoac creterea sa (43% n cirozele cu ascit).
n ciuda acestui fapt, CA-125 rmne markerul principal al adenocarcinoamelor
seroase ovariene. Este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie i este crescut
n orice patologie ginecologic, n pleurezii i pericardite.
2. CA 15-3 este un marker crescut la pacienii cu adenocarcinoame ale snului,
ovarului, plmnului. Acesta pare s fie mult mai sensibil ca ACE n momentul
diagnosticului tumorii primitive i mai ales n cursul fazei de remisiune cnd creterea sa
poate anuna apariia metastazelor.
Nivele crescute se pot ntlni i n cancerele ovariene, de col uterin, colon,
pancreas i prostat.
CA 15-3 apare n concentraii anormale la 70-80% din cancerele de sn
metastatice i n 30-40% din cazuri n formele localizate. n patologia benign, CA 15-3
poate apare crescut n tumorile benigne ale snului, boli hepatice, bronita cronic,
tuberculoz, pancreatita acut, infecii urinare, hipogonadism.
3. CA 19-9 este un marker asociat cu tumorile pancreatice i colorectale.
Valorile normale sunt sub 37 U/ml. Valori crescute apar n cancerele pancreatice
(80%), gastrice (50%), colorectale (>60%) i alte patologii maligne precum: cancere de
ovar, hepatocarcinoame, cancere pulmonare i sn.
4. Antigenul specific prostatic
Antigenul prostatic specific (PSA) este o glicoprotein de 30-40kDa, izolat iniial
din extracte prostatice i lichidul seminal. Poate c nici un marker tumoral nu a avut un
impact mai profund asupra diagnosticului i tratamentului unei maligniti precum PSA
n
cancerul prostatic ! Pentru c n cancerul de prostat, PSA reflect fidel evoluia
tumoral, acest marker i-a asumat un rol n urmrirea clinic la pacienii cu
adenocarcinoame de prostat, mai ales la cei supui prostatectomiei. PSA este un marker
mult mai sensibil i mai indicat n urmrirea cancerului de prostat fa de FAP.
130
MARKERII TUMORALI

n ciuda numeroaselor controverse, depistarea cancerului de prostat cu ajutorul
PSA a devenit rspndit n multe ri.
5. Markeri diveri
Poliaminele, nucleozidele i antigenul polipeptidic tisular (TPA) sunt markeri
poteniali ce reflect proliferarea celular i creterea nespecific la cei cu cancer.
Poliaminele precum: spermina, spermidina i putresceina sunt produsele de decarboxilare
ale ornitinei i sunt crescute cnd exist o activitatea proliferativ celular. Procesele
inflamatorii nemaligne determin creterea nivelelor plasmatice ale substanelor i pot
determina informaii eronate. Proteinele de faz acut sunt n studiu continuu ca markeri
poteniali pentru malignitate. Acestea par s fie un indicator al relaiei ntre gazd i
tumor.
Globulinele 1 i 2, 1-antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele, ceruloplas-
minele, proteina C reactiv, feritina, sunt adesea legate de evolutivitatea i extensia bolii.
Cele mai proeminente sunt 1 glicoproteina i proteina C reactiv. Aceste proteine nu
sunt specifice pentru malignitate, dar prezint valori crescute n numeroase condiii
inflamatorii. Creterea proteinelor de faz acut este nsoit de descreterea altor
proteine
plasmatice, n special albumina.
Funcia proteinelor de faz acut n cancer sau alte boli este necunoscut.
Creterea nivelelor urinare ale unor substane ca OH-prolina, constituent normal al
colagenului, ridic suspiciunea prezenei metastazelor osoase. Este de asemenea de
subliniat importana vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) n aprecierea evolutivitii
bolii neoplazice.

Interesul i limitele utilizrii, rolul markerilor tumorali n oncologie

Rolul diagnostic
Utilitatea markerilor tumorali n diagnosticul precoce al tumorilor maligne este
strns corelat cu sensibilitatea i cu specificitatea acestora.
Posibilitile actuale clinice i paraclinice nu depisteaz tumorile dect ncepnd
de la dimensiuni de 1cm (1cm3 = 109 celule). Exist sperana identificrii acestora cu
ajutorul unui marker tumoral care s serveasc ca test de screening.
Din pcate, astzi, n afara unor cazuri particulare, nici un marker tumoral nu
permite efectuarea depistrii sistematice a unei patologii neoplazice, pe de o parte
datorit
caracteristicilor de sensibilitate i specificitate, pe de alta datorit preului de cost.
ntre markerii tumorali care tind s-i dovedeasc utilitatea n etapa de diagnostic
primar se nscriu:
PSA prezint o sensibilitate crescut, fapt ce l-a impus n cadrul diagnosticului primar al
carcinoamelor prostatice n stadiile localizate (dup prostatectomia radical) i n fazele
de boal metastatic (mai ales n metastazele osoase de etiologie neprecizat).
Valorile crescute ale PSA preced cu 6 luni pozitivarea altor teste.
HCG reprezint markerul de diagnostic al bolii trofoblastice chiar naintea confirmrii
histopatologice (caz unic n oncologie !).
n interval de 2 luni dup evacuarea unei mole, 90% din valoarea HCG iniial
trebuie s descreasc pn la valori normale.
AFP este un marker important n diagnosticul hepatocarcinoamelor primare i al tumo-
rilor germinale (TG) cu originea n sacul vitelin (TG testiculare non-seminomatoase).
n cancerul testicular, prezen AFP confirm originea vitelin a unui contingent
de celule tumorale neidentificate histopatologic.
ONCOLOGIE GENERAL
131

proteinele monoclonale M sunt Ig sau fraciuni ale acestora, produse de plasmocite
proliferate clonal. Sunt reprezentate de proteinele Bence Johnes, macroglobulinele
Waldenstrom i subuniti ale acestora. Dei prezint o sensibilitate foarte crescut la
98% din cei cu mielom multiplu, prezint totui o specificitate redus; circa 40% din
rezultatele pozitive sunt generate i de alte proliferri maligne (leucemie limfatic
cronic, boala lanurilor grele, etc). sau de tumori solide precum carcinomul prostatic
mamar, recto-sigmoidian.
calcitonina este un marker util n diagnosticul tumorilor maligne tiroidiene cu originea
n celulele parafoliculare C, specificitatea sa fiind de circa 95%.
Ag oncofetal pancreatic (POA) poate prezenta o mare specificitate de organ, dar are
dezavantajul unei mici sensibiliti, determinnd 50% rezultate fals negative.
n concluzie, n afara unor situaii particulare, markerii actuali nu permit
depistarea sistematic a tumorilor. Majoritatea markerilor prezint valori crescute i n
alte boli necanceroase.
O alternativ la aceast incertitudine este utilizarea mai multor markeri tumorali
concomitent, dar cu preul creterii costurilor investigaiilor.

Rolul markerilor tumorali n aprecierea stadiului evolutiv
Acest rol al markerilor tumorali se poate exercita pe o perioad mai lung a
evoluiei tumorale i se bazeaz pe existena unei relaii liniare ntre variaia volumului
tumoral i cea a valorilor markerilor.
Aceasta nseamn c o cretere tumoral va fi asociat cu creterea progresiv a
valorilor markerilor tumorali iar ablaia tumorii cu scderea acestora. Exereza incomplet
a tumorii va duce la persistena unor nivele ridicate ale markerilor depistai preoperator.
Creterea valorilor markerilor tumorali dup o iniial scdere a nivelelor serice
denot fie recidiva local, fie metastazarea la distan.
Tipul de markeri care se apropie de acest scop sunt:
-HCG ca marker al bolii trofoblastice i al tumorilor maligne germinale
nonseminomatoase cu origine trofoblastic;
Ig clonale (componenta proteic M) pentru mielomul multiplu.
Identificarea unor markeri tisulari sau enzimatici implicai n procesul metastazrii
pune n eviden elementul de agresivitate tumoral precum: colagenazele de tip IV,
urokinazele, catepsinele B, D, L (mai ales n cancerul mamar) i sunt corelate cu etapa de
invazie a carcinoamelor.

Rol n aprecierea prognosticului bolii maligne
Rolul markerilor tumorali n evaluarea prognosticului tumorilor maligne a
cunoscut n ultimii ani o dezvoltare deosebit odat cu progresele efectuate de oncologia
modern, prin identificarea grupelor de risc n cadrul mai multor neoplazii, n funcie de
care se poate stabili conduita terapeutic.
Un model de utilizare a markerilor tumorali n aprecierea prognosticului l
reprezint cancerul testicular.
n tumorile testiculare nonseminomatoase, dozarea valorilor a 3 markeri: AFP,
HCG i LDH, naintea administrrii chimioterapiei contribuie la definirea a trei grupe
prognostice: cu risc sczut (prognostic bun), risc intermediar i risc crescut (cu valori ale
AFP > 10.000 ng/ml, LDH > 10N i HCG> 50.000 UI/l) (tabel 10.1).
Un alt exemplu de participare a markerilor tumorali la definirea unor grupe
prognostice este cel al limfoamelor maligne nonhodgkiniene unde valorile LDH, alturi
132
MARKERII TUMORALI

de vrsta pacientului (peste 60 de ani), stadiul bolii (I, II vs. III, IV) i formele
histopatologice definesc de asemenea 3 grupe de risc: sczut, intermediar i crescut.
Dozarea 2 microglobulinei n limfoamele non-hodgkin joac un rol important
prognostic: pacienii cu valori iniial sczute (la momentul diagnosticului) prezint
supravieuiri semnificativ mai lungi la 5 ani.
Valorile -HCG n boala trofoblastic cu cele 3 variante stadiale: mola benign,
mola invaziv i coriocarcinom joac un rol prognostic semnificativ: pacientele cu valori
iniiale > 100.000 U/l ale HCG sunt candidate de la nceput pentru polichimioterapie,
deoarece au un prognostic nefavorabil.
Nivelele crescute ale sialil-transferazei i ale fucozei reprezint indicatori de
prognostic rezervat n coriocarcinomul mamar prin riscul crescut al recidivei sau al
metastazrii la persoanele cu valori crescute ale acestor markeri.
De asemenea, ca markeri cu rol prognostic pot fi menionate i galactozil
transferaza pentru carcinoamele ovariene, proteina M pentru proliferrile maligne ale
plasmocitelor, -GTP pentru metastazele hepatice precum i fosfataza acid pentru
metastazele osoase.

Rolul n monitorizarea pacienilor (depistarea recidivei)
Rolul markerilor tumorali n monitorizarea rspunsului la tratament apare n
momentul n care valorile acestora sunt modificate fa de normal, n prezena unei
tumori
maligne. n acest context, persistena unor valori crescute dup aplicarea tratamentului
semnific lipsa de rspuns la terapia aplicat sau persistena tumorii dup o intervenie
chirurgical.
Revenirea valorilor markerilor la normal semnific un rspuns terapeutic favorabil
i permite monitorizarea tratamentului aplicat, orice cretere ulterioar fiind asociat cu
probabilitate crescut de recidiv tumoral sau metastazare.
Cnd se preconizeaz utilizarea markerilor tumorali n vederea aprecierii rspun-
sului la tratament trebuie luate n considerare i alte cauze de cretere a valorilor precum:
fumatul, vrsta crescut, catabolismul crescut, liza tumoral, excreia perturbat etc.
Monitorizarea tratamentului sau a recidivei poate fi efectuat cu ajutorul unor
markeri precum:
a) ACE reprezint unul dintre cei mai cunoscui markeri tumorali; nu prezint
specificitate de organ sau de tumor, este folosit n schimb n supravegherea unor pacieni
cu tumori. Dei este asociat cu tumorile tubului digestiv derivate din ectoderm, creteri
ale ACE pot surveni i n tumori cu origine ecto sau mezodermic (70% din cancerele
pulmonare, 50% din cancerele tiroidiene medulare, 60-70% din cancerele ovariene, de
col
uterin, de vezic urinar, 40-50% din cancerele mamare, 39-50% din cancerele prostatice,
precum i n neuroblastoame, plasmocitoame i osteosaroame.
Astfel, creterea valorilor ACE i-a gsit utilizarea n monitorizarea evoluiei
carcinomului colo-rectal, gastric, pancreatic, mamar, hepatic, tiroidian medular, bronic,
ovarian, col uterin i prostatic. ACE nu prezint specificitate de organ sau de tip tumoral,
fapt ce l exclude de la eventualitatea testelor de screening. Pentru a crete sensibilitatea
n unele carcinoame se utilizeaz dozarea CA 19-9 sau CA 15-3. Tendina de cretere a
valorilor ACE dup scderea iniial, n urma tratamentului, semnific apariia recidivei
sau prezena metastazelor. O cretere gradat indic o recidiv local, n timp ce o
cretere rapid semnific metastazarea la distan.
Dozarea ACE n cazul cancerelor colo-rectale pare s fie cea mai important
utilizare a acestui marker tumoral. La momentul diagnosticului iniial, aproximativ 15%
ONCOLOGIE GENERAL
133

din cei cu stadiul A (clasificarea Dukes) prezint nivele crescute de CEA, n timp ce n
stadiile C i D proporia este de 55% i respectiv 70%.
ACE este un marker util al evidenei metastazrii pe cale sanguin. Nivele
ridicate ale ACE pot anticipa metastazele n oase, ficat, plmn i metastazele multiple.
b) AFP glicoprotein asemntoare albuminei, din grupul proteinelor fetale.
Rolul AFP este legat de diagnosticul i monitorizarea carcinoamelor primare ale ficatului
i a tumorilor germinale (ex. TGNS).
c) -HCG este un foarte bun marker al recidivei n boala trofoblastic, n
tumorile germinale ovariene (cu elemente de coriocarcinom) i cele testiculare
nonseminomatoase (coriocarcinom, carcinom embrionar i teratocarcinom).
Dinamica de scdere a valorilor HCG dup tratamentul celor dou neoplazii
menionate reprezint de asemenea un element prognostic important.
Prezena valorilor crescute ale HCG peste cele ale timpului mediu de njumtire
poate semnifica i instalarea rezistenei la tratament.
d) CA 15-3 este utilizat alturi de CEA n monitorizarea tratamentului canceru-
lui mamar precum i n identificarea metastazelor.
e) CA 27.29 este un marker tumoral utilizat n supravegherea pacienilor cu
cancer mamar; studii actuale bine documentate relev c o cretere a valorilor CA 27.29
poate prezice recidiva n medie cu 5,3 luni n cancerele mamare, naintea altor teste sau a
apariiei simptomelor.
f) CA 19-9 este glicopeptidul ce poate fi detectat la nivelul epiteliilor fetale ale
stomacului, intestinului gros, ficat, pancreas. Markerul este utilizat n urmrirea recidivei
carcinoamelor pancreatice, colo-rectale, ale stomacului, tractului biliar, n asociere cu
CEA.
g) CA 125 este utilizat n monitorizarea terapiei i evoluiei bolii la pacienii cu
carcinoame ovariene. Valorile CA 125 sunt corelate cu masa tumoral, iar scderea
acestora dup extirparea tumorii reprezint un factor prognostic pozitiv.
h) Antigenul carcinomului epidermoid (SCC) se utilizeaz n monitorizarea
evoluiei i controlului pacienilor cu cancer epidermoid spinocelular al colului uterin,
bronho-pulmonar, al carcinomului scuamos din sfera ORL. Este recomandat ca dozarea
s se fac paralel cu cea a CEA. Nivelele crescute ale SCC au fost depistate la cei cu
afeciuni inflamatorii pulmonare, afeciuni renale sau hepatice.
i) PSA utilizat n monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacienilor cu
cancere de prostat.
j) FAP este mai puin sensibil comparativ cu PSA ceea ce limiteaz utilizarea
acestui marker la monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacienilor cu carcinom de
prostat.
k) 2 microglobulina poate fi utilizat n monitorizarea evoluiei bolii i
controlul terapiei pacienilor cu LLC i limfoame maligne.
l) Feritina este o component normal a serului uman i a eritrocitelor
circulante. Este utilizat n monitorizarea evoluiei unor tumori maligne precum:
leucemie
acut, boala Hodgkin, carcinoame pulmonare, colon, hepatic, prostatic i mamar.
m) Tiroglobulina uman (h TG) are ca principal utilizare monitorizarea
evoluiei bolii la ei cu carcinom tiroidian (folicular sau papilar) dup intervenia
chirurgical sau dup terapia cu 131I. Persistena nivelelor crescute semnific persistena
tumorii sau existena unor metastaze la distan.
n) Receptorii hormonali sunt utili n stabilirea conduitei terapeutice, dar n
acelai timp reprezint un factor prognostic n evoluia neoplaziei. Determinarea recepto-
134
MARKERII TUMORALI

rilor estrogenici i progesteronici n cancerul mamar reprezint indicatorul principal
pentru acele paciente ce ar putea beneficia de tratament hormonal. Prezena receptorului
estrogenic are un important rol prognostic la pacientele cu cancer mamar, fr invazie
axilar (N0).


Rol n controlul rezultatelor terapeutice
Msurarea nivelelor de -HCG i AFP demonstreaz un rol important n
diagnosticul, monitorizarea i tratamentul coriocarcinomului i al tumorilor germinale
testiculare nonseminomatoase. Markerii ar avea o valoare limitat dac nu ar exista i un
tratament foarte eficace n aceste dou localizri.
Eficacitatea interveniei de tip second look n cancerele de colon, n prezena
creterilor ACE, a fost investigat fr rezultate semnificative.
Monitorizarea tratamentului n funcie de PSA n cancerul de prostat este de
actualitate.
Ca o regul general, nu se accept o atitudine terapeutic bazat numai pe nivelul
valorilor unui marker tumoral (ex. instituirea tratamentului hormonal numai n prezena
valorilor crescute ale PSA).
O sintez a rolului markerilor tumorali n principalele localizri neoplazice este
prezentat n tabelul 10.1.

Cutarea tumorii primare
Cutarea tumorii primare reprezint un aspect interesant al utilizrii markerilor
tumorali, dei nu exist specificitate de organ, n faza metastazelor cu punct de plecare
necunoscut. n aceste situaii se poate apela la dozarea unui profil de markeri tumorali
n funcie de informaiile furnizate de datele clinice i explorrile complementare.

Cancer Marker Diagnostic Stadializare Rspuns Follow-up Prognostic
Cancer pulmonar CEA, nu nu rol limitat nu nu CYFRA 21
NSE,
TPA
Cancer mamar CEA, nu nu rol limitat nu factor CA-15.3 la oase independent
CA 27.29
C. colo-rectal CEA, nu nu rol limitat dependent rezultate CA 19.9 de stadiu contradictorii
CA 50,
CA 242
C. testicular CEA nu da da da da AFP
LDH
C. ovar CA 125 f. limitat nu da limitat limitat la viteza
de descretere
Hepatocarcinom AFP limitat nu limitat f. limitat nu C. pancreas CA 19.9 limitat nu nu nu
nu CA 242,
CA 50
C. prostat PSA da nu da da da
Tabel 10.1. Rolul markerilor tumorali

ONCOLOGIE GENERAL
135

n concluzie, mai multe tipuri de molecule eliberate de tumori pot avea un
potenial de utilizare ca markeri de boal. Astfel, n tumorile germinale, markerii tumorali
prezint o valoare deosebit n diagnostic, prognostic i urmrire.
Producia de Ig monoclonale n mielomul multiplu, HCG n coriocarcinom, HCG
i AFP n tumorile testiculare non seminomatoase este nalt sensibil i specific, fiind de
mare utilitate n diagnosticul i monitorizarea tratamentului acestor neoplazii. Markerii
tumorali reflect evoluia tumoral i aplicaia lor major rezid n monitorizarea
tratamentelor.
Unii markeri precum AFP, HCG, CEA pot juca un rol prognostic asupra evoluiei
i a recidivei post terapeutice. n numeroase alte boli precum: cancerele mamare, gastro-
intestinale, cancere prostatice, markerii tumorali au un rol diagnostic dar, datorit limite-
lor terapeutice, numai un rol limitat n controlul terapiei i monitorizare.
Cancerul bronho-pulmonar este un exemplu despre lipsa de utilitate a markerilor
tumorali la toate capitolele. Aceasta deoarece nu exist sanciuni terapeutice curative n
stadiile clinice avansate, diagnosticate frecvent.
Pn n prezent nu exist un marker tumoral ideal i nu exist organo-specificitate.
Nu se recomand tratamentul pacienilor n funcie numai de valorile markerilor
tumorali. Valorile markerilor tumorali vor fi considerate patologice numai dup repetarea
determinrilor (ex. cel puin 4 determinri n cancerele ovariene).
Sunt necesare n continuare studii clinice pentru a stabili avantajul altor markeri
tumorali n predicia recidivei, a procedurilor diagnostice convenionale i a diagnos-
ticului precoce.

Bibliografie selectiv:

1) Hayes D.F. (editor) - Tumor markers in adult solid malignancies,
Hematology/Oncology Clinics of North America, WB Sunders Company, Philadelphia
1994, Vol. 8, nr.3.


















136
ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 11

DEPISTAREA PRECOCE N CANCER

Definiii

Depistarea cancerului se refer la procesul prin care un numr mare de oameni
dintr-o populaie sunt supui la unul sau mai multe teste destinate s descopere cancerele
oculte.
Depistarea reprezint descoperirea prin examen sistematic a unei boli deja existente
anatomo-patologic la un pacient ce nu prezint simptome clinice de boal.
Termenul de screening (de la cuvntul englez to screen = a cuta) este utilizat
ca sinonim cu depistarea precoce sau prevenie primar i implic testarea
populaiei asimptomatice n vederea descoperirii bolii ascunse sau n stadiul preclinic.
Noiunea de depistare precoce este diferit de aceea de diagnostic precoce.
Diagnosticul precoce semnific descoperirea ntr-un stadiu incipient a bolii deja
existente, n faza simptomatic. Simptomele alerteaz pacientul care se adreseaz
medicului pentru consult.
Definiia OMS a preveniei primare este depistarea pacienilor nainte de
declanarea bolii. Scopul principal al preveniei primare l reprezint diminuarea
frecvenei cancerelor prin identificarea i, eventual, suprimarea factorilor de risc.
Indivizii
nu sunt egali n faa riscului de cancer. n cursul ultimilor 30 de ani, cercetrile
epidemiologice au permis identificarea anumitor factori numii de risc n prezena
crora probabilitatea de a avea un cancer este crescut.
Factorii de risc sunt foarte diveri incluznd: modul de via, obiceiurile alimentare,
factori de mediu, profesionali, factori hormono-genitali i factorii genetici.
Factorii de risc difer de la o localizare canceroas la alta i trebuie bine cunoscui
de ctre medicul practician pentru c au valoarea unui adevrat simptom.
Prevenirea secundar nseamn tratamentul unor leziuni precanceroase a cror
eradicare poate suprima evoluia spre neoplazie, ceea ce corespunde depistrii precoce.
Prevenia teriar este reprezentat de diagnosticul i tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau n faza absenei complicaiilor. Aceasta ar
permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice i o scdere a nivelelor de mortalitate.
Din punct de vedere practic, depistarea unui cancer corespunde preveniei secundare
(leziunilor precanceroase) i teriare (cancerelor invazive asimptomatice).
Aciunea de depistare se poate face prin controlul colectiv sau depistarea de mas"
ce implic intervenia guvernamental. Este cea mai eficace pentru c exclude opiunea
sau depistarea individual i implic o modificare a comportamentelor. Se bazeaz pe
aciuni de informare a publicului i puterea de convingere a instanelor implicate n
asistena sanitar (fumatul i alimentaia). Medicul de familie joac un rol foarte
important n cadrul preveniei individuale prin aciunea sa de educaie sanitar. Scopul
screening-ului de mas este scderea morbiditii i mortalitii ntr-o populaie, prin
detecia precoce la cei asiptomatici.

Principiile depistrii n cancere

Conceptul de depistare se bazeaz pe dou ipoteze:
a. conceptul de prevenie secundar, ce pornete de la faptul c neoplaziile evolueaz
dup un model liniar pluristadial, de la o celul iniiat (cu anomalii ADN) la cancerul
ONCOLOGIE GENERAL
137

invaziv; aceasta presupune existena unei faze preclinice iniiale: cu ct aceast faz este
mai lung, cu att posibilitatea de depistare este mai mare. De exemplu: intervalul dintre
apariia displaziei i cea a carcinomului n situ este de 5-6 ani, iar intervalul de timp pn
la invazia membranei bazale (cancer invaziv) este de 7-10 ani. Celula iniiat poate
evolua spre boala canceroas, manifest clinic, n absena tratamentului: displazia
cervical evolueaz n 70% din cazuri spre carcinom invaziv de col uterin; transformarea
polipozei de colon n cancer se produce n aproape 100% cazuri.
b. prevenia teriar se bazeaz pe ipoteza c toate cancerele prezint n cursul evoluiei
lor o faz localizat, suficient de lung pentru a permite un diagnostic i un tratament mai
eficace n acest stadiu, cnd nu sunt prezente complicaiilor bolii. Astfel, de exemplu,
vindecarea unui carcinom de col uterin n stadiu I este de 80-100%, n timp ce n
stadiul IV aceasta scade la 10-15%.
Acest concept este valabil pentru majoritatea cancerelor, dar discutabil pentru altele,
unde diagnosticul coincide practic cu descoperirea metastazelor.

Condiiile de depistare

n aciunile ce vizeaz anumite cancere pentru depistare trebuie avute n vedere
3 categorii de condiii ce privesc:
- caracteristicile cancerului;
- testele de screening disponibile;
- evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening

Cancerul vizat pentru aciunile de depistare va trebui s ndeplineasc urmtoarele
caracteristici (tabel 11.1):

- cancer frecvent;
- prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic;
- asociere cu mortalitate i morbiditate crescut;
- evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung;
- detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor;
- existena unor teste de screening eficace.
Tabel 11.1. Condiiile unui cancer pentru screening

1. s reprezinte o problem serioas de sntate public la populaia vizat pentru
screening. Mortalitatea este cea mai frecvent i mai serioas consecin, dar dac aceasta
survine numai la o populaie vrstnic, rata de mortalitate este o msur mai puin
relevant asupra gravitii bolii. Astfel, se pot justifica costurile pe care le presupune o
aciune de screening de mas.
2. istoria natural a cancerului respectiv s prezinte o faz preclinic (asimptomatic) cu
o durat care s permit detectarea bolii prin screening naintea instalrii simptomelor
clinice, ce fac posibil diagnosticul clinic (fig.11.1).

Existena unei faze preclinice (FPC) cu durat scurt face imposibil detecia unui
cancer ntr-o populaie naintea evoluiei spre metastazare.
De exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce naintea apariiei
simptomelor clinice, dar majoritatea acestora prezint metastaze la acest moment.
138
ONCOLOGIE GENERAL

n absena unei bune cunoateri a istoriei naturale preclinice a cancerelor este dificil
a se afirma cu certitudine impactul potenial al depistrii cancerelor.
3. s existe tratamente eficace pentru cancerele detectate prin screening dac se sconteaz
pe efectele benefice ale depistrii.
Astfel, detecia precoce nu presupune obligatoriu i un tratament mai eficace. De
asemenea, cnd terapiile anumitor tipuri de cancer implic i o anumit morbiditate i
mortalitate, decizia de tratament trebuie s fac obiectul unui consens n comisia
oncologic pluridisciplinar.
n prezent, depistarea precoce este eficace n: cancerele de sn, col uterin, colon,
melanom malign i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn, prostat, tiroid,
vezic urinar, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul i limfoame maligne.
4. s fie respectat calitatea metodelor de depistare.
Medicii trebuie s fie informai de condiiile de aplicare a metodelor (testelor) de
depistare, a performanelor i limitelor acestora. Alegerea unei localizri neoplazice
presupune existena unor teste de depistare cu urmtoarele caliti:
a) un test de depistare trebuie s fie confortabil i acceptabil de ctre pacient, orice
disconfort determin un obstacol major n repetarea examinrii.
b) sensibilitatea noiune ce reprezint procentul de indivizi cu un examen pozitiv
numit adevrat pozitiv dintr-o populaie de adevrai bolnavi sau procentul de pacieni
cu testul negativ din cei etichetai ca fali negativi.
Un examen este considerat cu o bun sensibilitate cnd nivelele de adevrai
pozitivi sunt crescute i cnd falii negativi sunt puini ntr-o populaie ce nu cuprinde
dect bolnavi. Astfel, mamografia este un examen relativ sensibil pentru cancerul de sn,
deoarece este general pozitiv ntr-o populaie cu cancer.
Din contra, radiografia pulmonar prezint o sensibilitate redus n cancerele
pulmonare, deoarece ntr-o populaie canceroas nu este revelatoare la un numr mare de
cazuri.
c) specificitatea semnific probabilitatea ca un test s fie negativ ntr-o populaie
fr boal. ntr-o populaie, indivizii al cror test este negativ reprezint adevraii
negativi, n timp ce acei ce prezint testele pozitive reprezint falii pozitivi.
Un examen este caracterizat printr-o bun specificitate cnd nivelul de adevrai
negativi este crescut i acela de fali pozitivi este sczut ntr-o populaie fr boal. De
exemplu, frotiul citovaginal este un examen foarte specific pentru cancerul de col uterin.
Mamografia nu este specific pentru cancerul de sn pentru c adesea identific i
leziunile benigne (microcalcificrile). n practica depistrii, o modificare n sensibilitate
este obinut n detrimentul specificitii i invers. De exemplu, n cazul testului de
detectare a hemoragiilor oculte n materiile fecale (hemocult test). Specificitatea
acioneaz n stadiile preclinice fr boal la 99% din indivizi. Un bun test presupune o
foarte nalt specificitate de ordinul a 99%.
Una din dificulti o reprezint faptul c markerii tumorali pentru diferite cancere
nu sunt specifici numai pentru acele cancere. Pentru caracterizarea unui test se mai
utilizeaz i alte dou noiuni legate de prevalena bolii:
d) valoarea predictiv pozitiv ce reprezint procentul de indivizi bolnavi dintre cei
ce prezint un test negativ.
e) valoarea predictiv negativ ce reprezint procentajul pacienilor fr boal dintre
indivizii prezentnd un test negativ. Astfel, n timp ce sensibilitatea i specificitatea sunt
fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi sau sntoi, valorile predictive negative
i pozitive depind de frecvena bolii, adic de prevalena sa n populaia supus
investigaiei.
ONCOLOGIE GENERAL
139

f) randamentul bun depistarea trebuie s posede un bun randament, adic un raport
satisfctor ntre numrul leziunilor descoperite i numrul pacienilor examinai.
g) fezabilitatea privete posibilitatea de a aplica cu adevrat un program prevzut.
Trebuie s se in cont i de gradul de acceptabilitate a testului de ctre populaie, dar i
de evoluia mijloacelor tehnice existente.

- sensibilitate crescut;
- specificitate crescut;
- cost convenabil;
- fr riscuri;
- simplu de efectuat;
- uor de administrat;
- s poat fi utilizat ca test de mas;
- s conduc la un tratament precoce i s reduc mortalitatea specific prin cancer;
- cost sczut psiho-social i financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.
Tabel 11.2. Caracteristicele mai importante ce determin utilizarea unui test n
programele de screening

Evaluarea programelor de depistare

Evaluarea programelor de depistare trebuie s in cont de mai multe influene
printre care:
a) influena timpului de avans-diagnostic;
b) viteza creterii tumorale (tabel 11.3).
1. Intervalul de detecie (engl. lead time) este timpul datorat precocitii
diagnosticului (fig. 11.1).
n mod obinuit se presupune ca atunci cnd unele cancere sunt diagnosticate
naintea apariiei simptomelor (timp de avans-diagnostic) vor supravieui mai mult.
Figura 11.1 arat c supravieuirea cazurilor depistate pare mai lung ca aceea a
cazurilor diagnosticate, dei data decesului este aceeai n ambele cazuri.
Timpul normal este intervalul de timp la care ar fi diagnosticat un cancer n faza
simptomatic.
ntrebarea care se pune este: dac supravieuirea absolut este mai lung dup
diagnosticul n faza asimptomatic fa de aceea n faza simptomatic ?
Dac decesul survine la acelai interval de timp la care ar fi aprut oricum, atunci
depistarea nu face dect s creasc timpul n care pacientul i medicul cunosc
diagnosticul de cancer (pacientul triete aceeai perioad de timp dar cunoscnd c are
cancer !).
Dac un pacient A este diagnosticat precoce fa de un pacient B, datorit
screening-ului, dar amndoi vor deceda n acelai interval de timp, pacientul A pare s fi
avut o mai lung perioad de supravieuire, dar de fapt mortalitatea a fost neschimbat.
Timpul de avans-diagnostic apare deoarece supravieuirea pare s fie ntotdeauna
mai lung dac cancerele sunt depistate precoce. Aceast supravieuire mai lung poate fi
sau nu real, cert fiind prelungirea perioadei n care pacientul i cunoate boala.
Datorit timpului de avans-diagnostic, mortalitatea trebuie luat ca obiectiv n
evaluarea impactului asupra unui program de screening.



140
ONCOLOGIE GENERAL



Interval de

detecie






Detecie prin
Simptome
Deces
Natere

screening


Supravieuire

normal

Supravieuire

prin screening

Figura 11.1. Influena timpului de avans la diagnostic

2. Influena creterii tumorale (engl. length bias ) se datoreaz faptului c acele
cancere cu o evoluie lent i deci cu un prognostic favorabil, prezint o perioad
preclinic mai lung n care depistarea este posibil. Aceste cancere sunt cele mai
susceptibile de a fi detectate n programele de screening dar nu sunt reprezentative pentru
toate cancerele ce survin ntr-o populaie.
Cancerele descoperite prin screening vor avea o supravieuire mai lung deoarece
acestea posed istorii naturale mai lungi. Depistarea de mas tinde s selecioneze
neoplasmele cu evoluie lent i deci de prognostic mai bun. Cancerele diagnosticate n
faza clinic (ntre aciunile de screening) sunt cele susceptibile s fie maligniti rapid
evolutive.

interval de detecie (lead time bias)

timpul de cretere a tumorii (length bias)

erori voluntare (volunteer bias)

erori prin exces-diagnostic (overdiagnosis bias)

Tabel 11.3. Surse de eroare ntlnite n cursul aciunilor de evaluare a eficacitii
programelor de screening a cancerelor

Evaluarea rezultatelor depistrii

Evaluarea rezultatelor depistrii se face n termenii nivelelor de morbiditate i
mortalitate:
- prin reducerea nivelelor de mortalitate;
- prin ameliorarea calitii supravieuirilor, deoarece tratamentele cancerelor n
stadii localizate la momentul diagnosticului necesit tratamente mai puin grele, mai
puin mutilante, mai puin costisitoare fa de cele avansate, diagnosticate tardiv.
ONCOLOGIE GENERAL
141

Depistarea precoce prezint un interes esenial prin faptul c poate identifica
leziunile precanceroase ce pot fi tratate profilactic, ceea ce scade incidena cancerelor
invazive (de exemplu: displaziile cervicale) sau cancerele in situ ce beneficiaz de
intervenii chirurgicale conservatorii).
Depistarea precoce poate fi efectuat ca:
depistare de mas ce poate fi realizat ca screening polivalent de mas, care poate
fi inclus ntr-un examen de sntate; aceasta comport un examen clinic general, ca
aciune intit pe localizri (sn, col uterin, prostat) ce respect condiiile de: frecven a
leziunii, accesibilitate anatomic i posibilitate de vindecare.
depistare individual de ctre medicul de familie, n cadrul unei consultaii moti-
vate; prezint dezavantajul c nu poate desfura metodele i testele unei aciuni
sistematizate i nu trebuie deci generalizat.
Studiile din literatur ce privesc rezultatele screnning-ului sunt de 3 tipuri: studii
istorice, studii caz-control i studii prospective randomizate (SPR).
Studiul caz-control este o analiz retrospectiv ce compar rezultatele pacienilor cu
screening fa de cele fr screening (de control). Dei literatura abund de studii tip
cazuri-control, o mai bun eficacitate a programelor de screening este realizat de SPR.
SPR nltur influenele negative voluntare ale timpulului de avans-diagnostic i ale
timpului de evoluie tumoral prin distribuia ntmpltoare (random) n grupe de
screening i fr screening. Ambele grupe sunt ulterior analizate n termenii rezultatelor:
numrul de cazuri diagnosticate cu cancer, supravieuire, mortalitate specific prin
cancer, ani de via salvai, msuri de calitate a vieii i costuri financiare.

Cancer




Test de screening

Cancer mamar



Mamografie






Examinarea clinic a snului






Autoexaminarea snului
Cancer de prostat


Tueul rectal prostatic
Ecografia transrectal (TRUS)
Antigenul specific prostatic (PSA)
Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte
Sigmoidoscopia
Colonoscopia
Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)
Tabel. 11.4. Testele de screening mai frecvent utilizate n cancerele: mamare, col
uterin,
colo-rectale i de prostat

Metode de optimizare a testelor de screening

n ultimii ani au crescut cunotinele despre metodele de optimizare i maximalizare
a beneficiului programelor de screening. Acestea sunt:
1. aplicarea testelor de depistare trebuie s fie la optimul performanei. De exemplu,
sensibilitatea testului cito-vaginal pentru cancerele de col uterin depinde de priceperea
cu care acesta este efectuat.
2. focalizarea programelor de screening la grupele de mare risc (exemplu: brbaii
fumtori, n vrst de 50-60 ani, pentru cancerele pulmonare sau femeile cu
antecedente familiale pentru cancerele mamare).
142
ONCOLOGIE GENERAL

3. optimizarea testelor prin considerarea unui interval optim ntre teste n funcie de
istoria natural a neoplaziei respective.
4. o alt condiie a reuitei aciunii de depistare o constituie identificarea dificultilor i
pregtirea aciunii, care presupune:
a. o bun informare a publicului. O participare slab a populaiei int este datorat
blocajelor de comportament psihologic n faa anumitor examene: tueu rectal, examen
ginecologic, palparea snilor sau frica de boal, obstacolelor socio-economice (populaia
din mediile socio-economice defavorizate este mai puin accesibil n condiiile n care
reprezint adesea populaia cu risc crescut (cancerul de col uterin).
b. adaptarea informrii publicului prin mass media sau prin campanii naionale.
Progresele n acest domeniu sunt nc insuficiente deoarece informaia nu a fost bine
adaptat, fiind bazat numai pe noiunea de risc, n loc s fie focalizat pe valorizarea
individului; mesajul mass mediei nu este bazat pe aspectul educativ, util asupra
publicului
ci adesea spre subiectele de senzaie, considerate mai spectaculoase.

Rolul medicului de familie

Medicii de familie au un rol esenial pentru a asigura o cuprindere ct mai complet
a populaiei n aciunea de depistare.
Acetia au un rol de educare n domeniul sntii ce le poate permite s asocieze
depistrii i o educaie sanitar i preventiv (fumatul, alcoolul, alimentaia, igiena de
via). Medicul de familie are marele avantaj al ncrederii pacienilor si.
Datorit acestor aspecte, medicul de familie trebuie s aib o formaie oncologic
minim (formare gestual, palparea snilor, frotiul citovaginal, examenul cavitii bucale,
tueu pelvin). Formarea gestual trebuie nsuit ntr-un mediu spitalicesc alturi de
cunoaterea factorilor de risc, ce au rolul echivalent al unui veritabil simptom n cancer.
De asemenea, medicul de familie trebuie s cunoasc metodologia de depistare (cancerele
care sunt cele mai frecvent depistabile, intervalele de timp ntre examene, utilizarea
testelor paraclinice sensibile, specifice, puin costisitoare).
Medicul de familie trebuie s accepte o participare activ i direct la eforturile de
educaie sanitar i s se integreze n structurile de prevenie i depistare.

Tehnicile i rezultatele depistrii precoce n unele cancere

Cancerul de sn
Reprezint cea mai important neoplazie i principala cauz de mortalitate prin
cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este n mod
special crescut. Detecia precoce este esenial deoarece tumorile de mici dimensiuni
permit intervenii chirurgicale conservatorii.
Cel mai important factor de risc l reprezint istoricul personal de cancer mamar
precum i istoricul familial de neoplazie la una sau mai multe rude de gradul I (riscul
relativ de cancer mamar la persoanele cu istoric familial pozitiv este de 1,7).
Atunci cnd o femeie a avut deja un cancer mamar prezint un risc de 1% pe an de a
dezvolta un al doilea cancer mamar. Cnd una sau mai multe rude de gradul I au cancer
de sn n postmenopauz, riscul este de 3-10 ori mai mare fa de populaia normal.
Cnd una din rudele de gradul I (mam, fiic sau sor) a prezentat boala bilateral, riscul
crete de 5 ori, iar cnd survine i la vrsta postmenopauzei riscul crete la de 9 ori.
Sunt 3 proceduri stabilite pentru detecia precoce a unui cancer mamar: autoexami-
narea snilor, controlul clinic de ctre personajul specializat i mamografia (tabel 11.4).
ONCOLOGIE GENERAL
143

a. Autoexaminarea se va desfura ntr-o manier sistematic i instruit.
Mai multe studii sugereaz c femeile care i autoexamineaz atent snii pot
descoperi tumorile de mici dimensiuni deci au un prognostic mai bun.
Mai muli factori pot avea un impact negativ asupra autoexaminrii snilor precum:
- teama de autoexaminare;
- subiectivismul examenului;
- natura intim a gestului;
- disconfortul produs de examinarea snilor;
- frica de amputaie a snului.
Instrucia n vederea autoexaminrii trebui s prevad aceste obstacole i s
familiarizeze subiectul cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale
(marginile coastelor, aria glandular, anul submamar i vrful axilei). Se va insista
asupra tehnicii execuiei (presiuni adecvate i anomaliile esuturilor subiacente) i a
necesitii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu i medicul de
familie trebuie consultat n faa descoperirii oricrei anomalii.
b. Examenul clinic al snului de ctre medic
Examenul clinic are un rol esenial n cancerul mamar datorit eficacitii i
simplitii sale. Examenul fizic mamar efectuat de personalul medical este fiabil i fezabil
cu condiia ca regulile inspeciei i palprii s fie binecunoscute.
Cu ncepere de la vrsta de 35 de ani toate femeile trebuie s se supun unui examen
anual al snilor. Aceast recomandare devine indispensabil la femeile ce prezint unul
sau mai muli factori de risc.
Datele actuale pledeaz pentru ideea c aplicarea examinrii corecte a snilor
determin un impact pozitiv asupra mortalitii prin cancer mamar. Este de reinut c
examinarea clinic este benefic numai dac este efectuat foarte atent.
c. Examenul mamografic (examinarea snului cu raze X) sistematic, crete randa-
mentul i calitatea depistrii tumorilor mamare. Fiabilitatea sa este excelent, fiind capa-
bil s depisteze cancere mamare oculte, asimptomatice clinic i nedetectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 30-80% din cazurile cnd este prezent
(sensibilitatea sa nu este de 100%).
Specificitatea la femeile sntoase este de 91-95%. Aceasta nseamn c 5-9% din
toate femeile ce efectueaz o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, n timp ce numai
una pn la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevrat.
Att sensibilitatea ct i specificitatea mamografiei cresc pe msur ce femeia este
mai vrstnic, pentru c snul capt un caracter mai fluid (mai ncrcat cu grsime).
n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile tinere sau pe snii de aspect
dens a fost acuzat a predispune la cancer datorit expunerii la radiaii. Tehnicile actuale,
cu noile mamografe care limiteaz examenul la dou cliee fac aceast suspiciune
nejustitificat.
n absena unor studii speciale se admite ca periodicitatea examenelor de sn s fie:
n absena factorilor de risc: un examen clinic anual, un examen mamografic la 2-3
ani i autoexaminare lunar.
n prezena factorilor de risc crescui: un examen clinic anual, o mamografie anual,
mai ales la femei cu vrsta peste 50 de ani.




144
ONCOLOGIE GENERAL

Societatea American de Cancer (ACS) recomand:
- la femeile cu risc mediu de cancer, autoexaminare lunar la toate femeile de peste
20 de ani, examinarea clinic la fiecare 3 ani la femeile de vrsta 20-40 ani i anual dup
40 de ani; mamografia se va face la fiecare 1-2 ani la vrstele de 40-49 ani i anual dup
50 de ani.
- la femeile cu risc crescut, autoexaminare lunar, examinare clinic la 6 luni i
mamografie anual.
Beneficiile scontate prin depistarea cu ajutorul mamografiei sunt cel puin 3:
- creterea probabilitii de vindecare;
- linitirea pacientelor (confort psihic);
- un posibil beneficiu de cost prin depistarea bolii n stadiile ce necesit proceduri
terapeutice i ngrijire postoperatorie minim.
Cel mai important beneficiu scontat prin depistarea precoce a cancerului mamar este
creterea probabilitii de vindecare la femeile cu vrste peste 50 de ani.
Datele actuale demostreaz c numrul de cancere mamare depistate este ntre 2-6
la 1000 persoane.
Studiile randomizate ntreprinse pn n prezent indic faptul c beneficiile depis-
trii sunt mai semnificative la vrste peste 50 ani. Exist controverse n ceea ce privete
beneficiul n termenii supravieuirii dup screening mamografic la femeia sub 40 de ani.
Studiile recente apreciaz c 40% din cancerele la aceast grup pot fi identificate
mamografic. Se apreciaz n general c 10-15% din toate cancerele mamare pot fi omise
utiliznd numai examenul mamografic. Valoarea mamografiei pentru screening n cance-
rul mamar este bine stabilit.
Totui, utilizarea mamografiei ca mijloc diagnostic este mai puin eficace. n 1979
Moskowitz a fost primul care a artat diferena ntre detecie (screening) i diagnostic n
cancerul mamar. Detecia este procesul de identificare a anomaliilor mamare ce ar deveni
cancer.
Diagnosticul este procesul de identificare, dintre anomaliile deja existente n sn, a
leziunilor care sunt deja un cancer. Diferena dintre aceste noiuni este capital pentru
utilizarea optim a mamografiei.
n prezent, sunt necesare noi eforturi pentru a face ca medicii de familie s neleag
rolul autoexaminrii, examenului clinic al snului i mamografiei n aciunile de depistare
precoce a cancerului mamar.

Cancerul de col uterin
Carcinoamele invazive de col uterin au continuat s scad n inciden n ultimele
decade n numeroase ri ale Europei, probabil i datorit aplicrii programelor de
depistare n care testul Papanicolau (frotiul cito-vaginal) joac un rol central. Nu astfel
stau lucrurile i n ara noastr, unde neoplazia de col continu s ocupe un loc de frunte
ntre neoplaziile feminine (al II-lea cancer ca inciden dup cel mamar).
Cancerul de col uterin este ideal pentru screening deoarece prezint o faz lung de
evoluie preclinic, n cursul creia leziunile precanceroase i canceroase precoce pot fi
uor diagnosticate printr-un simplu test (testul Papanicolau). Cancerele cervico-uterine
pot fi depistate prin examen clinic, colposcopie i examen citologic (cito-vaginal).
Evoluia natural a cancerului cervico-uterin cu stadiile sale precursoare (displazie,
carcinom in situ) precum i accesul anatomic facil al colului uterin pentru examenele
repetate sunt circumstane favorabile pentru o depistare precoce. Testul cito-vaginal
Papanicolau reprezint un model de cost-eficien, uurin de aplicare i eficien. La
toate populaiile studiate introducerea frotiului cito-vaginal a determinat o reducere
ONCOLOGIE GENERAL
145

semnificativ a incidenei cancerului invaziv de col uterin ca i o deplasare a patologiei
diagnosticate spre stadiile precoce.
Succesul citologiei cito-vaginale s-a transpus n scderea incidenei cancerului de
col uterin, dar i-a deschis o serie de controverse cu privire la aplicarea acestei metode.
Odat cu reducerea pronunat a incidenei carcinomului cervical, mai muli pacieni
au fost depistai i costurile au crescut pentru fiecare caz de cancer de col adevrat
diagnosticat. De asemenea, au fost stabilite i mijloacele de cretere a eficienei
programelor de depistare n general prin:
- existena unui sistem de raportare a datelor;
- creterea numrului populaiei investigate;
- aspectele tehnice de efectuare a testului;
- optimizarea frecvenei de efectuare; n general se accept recomandarea ca testul
Pap s fie efectuat mai puin frecvent dup 2 teste anuale consecutive normale.
Recomandrile Americane College of Obstetricians and Gynecologists sunt:
fiecare din femeile cu vrsta peste 18 ani, care sunt active sexual trebuie supus
controalelor de depistare.
Dac o femeie prezint 3 controale anuale prin frotiu cito-vaginal normale poate fi
examinat ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu sunt date actuale care s
demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. n schimb, femeile ce prezint un istoric
de displazie de col uterin trebuie examinate cel puin o dat pe an.
Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat c ratele de
mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu
screening fa de cele fr screening.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col uterin
rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de femei n aciunea de
screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale
n multe ri europene occidentale, cancerele colorectale reprezint cea de-a doua
cauz de deces prin neoplazii.
Absena unor semne cardinale conduce frecvent la diagnosticul bolilor n faze
avansate.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial sau cancer colorectal;
pacienii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care n absena tratamen-
tului chirurgical profilactic prezint un risc foarte crescut de cancer;
pacienii cu colit ulcerativ;
cei cu polipi adenomatoi i viloi; polipii viloi se pot transforma malign n 1/3 din
cazuri.
Distribuia topografic tumoral este util n aciunea de screening a cancerelor
colorectale:
-75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic;
-60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene i accesibile sigmoidoscopului;
-30% din tumori sunt accesibile tueului rectal.
Mijloacele de depistare a cancerelor colorectale sunt:
-cutarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizat prin testul cu guaiac. Testul
hemocult cu guaiac este mai ieftin, dar este asociat cu numeroase rezultate fals pozitive i
negative. Aproape toi polipii de colon i peste 50% din toate cancerele colorectale nu pot
fi detectate cci nu sngereaz.
146
ONCOLOGIE GENERAL

Noile teste (Hemmocult-sensa i testele imunochimice pentru hemoglobin Heme-
select), par s aib o mai bun sensibilitate fa de vechile teste, fr s fie n dauna
specificitii.

a. Recomandrile de screening pentru cei cu risc sczut de cancer de colon
Societatea American de Cancer recomand ca persoanele asimptomatice s aib
un examen rectal anual cu ncepere de la 40 de ani; de la 50 de ani se introduce un test
hemocult anual i sigmoidoscopia la fiecare 3-5 ani.
Un studiu sugereaz c sigmoidoscopia poate reduce mortalitatea prin cancer de rect
i colon distal, iar examinarea odat la fiecare 10 ani poate fi aproape la fel de eficace ca
examenele mai frecvente.

b. Recomandrile de screening pentru cei cu risc crescut de cancer de colon
Nu exist recomandri pentru cei cu risc crescut dar este rezonabil a se ncepe
screening-ul membrilor familiilor pacienilor cu polipoz familial, prin sigmoidoscopie
flexibil anual ntre 10-12 ani.
Cei cu una sau mai multe rude de gradul I (prini, frai) ce dezvolt cancer colorec-
tal la vrste de 55 de ani, trebuie s aib un test hemocult fecal anual i o colonoscopie
sau o irigoscopie (clism baritat) cu dublu contrast la fiecare 5 ani, cu ncepere de la 35-
40 de ani. Membrii familiilor cu polipoz ereditar nefamilial necesit examinri
colono-
scopice mai frecvente.
Membrii familiilor cu istoric de cancere colorectale ereditare nepolipozice
(HNPCC) trebuie s aib un test hemocult anual i o examinare colonoscopic complet
la fiecare 2 ani, cu ncepere de la 24 de ani, sau de la o vrst cu 5 ani mai devreme dect
vrsta persoanei cea mai recent diagnosticat cu cancer familial. Colonoscopia trebuie
efectuat anual dup vrsta de 38 de ani. Sigmoidoscopia de screening (cea flexibil
preferabil celei rigide) este recomandat de numeroi experi la populaia de peste 50 de
ani. Reduceri cu peste 30% a mortalitii prin cancere de colon, la persoanele urmrite
prin sigmoidoscopie periodic la intervale de peste 10 ani, a fost sugerat de unele studii.
Dozarea ACE, dei produs de unele cancere colorectale, nu poate fi utilizat ca test
de screening pentru aceast boal. Pn n prezent nu exist markeri biologici pentru
aceast cancer. Se impune necesitatea unor metode mai bune pentru cei cu risc crescut i
ceilali. Analiza ADN din materiile fecale pentru depistarea mutaiilor oncogenei k-ras i
altor anomalii genetice pot fi utilizate n viitor pentru detecia precoce a cancerelor
colorectale.
Strategia de screening ideal pentru grupurile populaionale mari trebuie definit n
viitor.

Depistarea precoce a altor cancere

A. Cancerul de plmn
La un mare fumtor (peste un pachet/an) de la vrste peste 45 de ani, este raional
efectuarea unei radiografii toracice anuale. Cu toate acestea nu exist date ferme care s
susin c o asemenea conduit ar putea determina o reducere a mortalitii prin cancere
pulmonare.

B. Cancerul de prostat
Cancerul de prostat este una din principalele cauze de deces la sexul masculin i
incidena sa este n continu cretere.
ONCOLOGIE GENERAL
147

Depistarea precoce a cancerului de prostat se poate face prin: tueul rectal anual,
ultrasonografia rectal i determinarea PSA (valori normale sub 4ng/ml). Eficacitatea
acestor mijloace de screening este ns departe de a fi clar definit.
Aproximativ 20% din brbaii cu cancer de prostat pot fi diagnosticai prin
examinarea rectal singur, 45% vor prezenta tueu rectal normal dar cu creterea
valorilor PSA i aproximativ 37% vor avea anomalii ale ambelor teste.
Valorile predictive pozitive ale PSA peste 4ng/ml sunt constatate la 35%, n timp ce
valorile predictive pozitive ale PSA de peste 4ng/ml mpreun cu examinarea rectal
pozitiv se ntlnesc la 50% din cazuri.
Pentru brbaii de ras alb, cu istoric negativ de cancer de prostat, depistarea
precoce va ncepe de la vrsta de 50 de ani. Pentru cei ce prezint un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rud de gradul I cu cancer de prostat, vrsta de ncepere a
supravegherii este de 40 de ani cu examinri anuale.
Programele actuale de screening depisteaz numeroase cancere asimptomatice, dar
dac screening-ul de prostat determin scderea mortalitii prin cancer de prostat
rmne o ntrebare care nu i-a primit nc rspunsul.
Acesta va fi adus probabil de cele dou studii mari, prospective, randomizate aflate
n curs de desfurare.

C. Melanomul malign
n unele ri vestice melanomul malign prezint o rat crescut de inciden mai ales
la sexul feminin. n ultimii ani s-au nmulit cunotinele despre aspectele melanoamelor
precoce i ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce.
Dei nu exist studii randomizate pentru melanoame, detecia precoce a
melanomului prezint un impact favorabil asupra mortalitii acestei boli.
Biologia melanomului malign determin existena unei perioade lungi preclinice (n
special n melanoamele superficiale, ce reprezint 70% din totalitatea melanoamelor
cutanate maligne) i modificri ce pot fi uor recunoscute clinic de ctre un clinician
antrenat. Aceste caracteristici, ca i prognosticul bun dup excizia chirurgical, sunt
argumente puternice n favoarea aciunii de depistare precoce i n melanoamele maligne.
n prezena leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficient pentru
depistarea leziunilor. Tabelul 11.5 prezint principalele caracteristici ale leziunilor
cutanate maligne n contrast cu cele nemaligne.

D. Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizat n rile Europei vestice
pentru c acesta nu este frecvent.
Screening-ul de mas este utilizat n Japonia la persoanele cu risc crescut. Aceste
programe speciale includ studii radiologice foarte minuioase i endoscopice.
n Japonia, studiile fibroscopice rapide cu camere video gastrice au dovedit un
beneficiu n depistarea neoplaziei gastrice n stadii curabile.


E. Cancerele de tiroid
La cei cu istoric de iradiere a capului i gtului n copilrie trebuie ntreprinse
controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomand scintigrafia tiroidian.



148
ONCOLOGIE GENERAL

F. Cancerele hepatice
La cei cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroz, status de purttor de virus hepatitic
tip B) se recomand o supraveghere periodic a valorilor AFP.

H. Cancerul testicular
Examinarea fizic la cei de vrst medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat
pentru formaiuni tumorale. Autoexaminarea este simpl i uor de nvat. Raritatea bolii
pune n discuie valoarea altor proceduri mai agresive n practica clinic (precum biopsia
testicular).


Melanom
Leziuni benigne
Mrime:
peste 1 cm cu cretere n dimensiuni
sub 1 cm cu dimensiuni stabile

Culoare:
variabil, aspect de frunz de toamn
cafenie, palid cu naintarea n


vrst
Suprafaa: dur, supradenivelat, sngernd,
neted, aspect moale cu
(palpabil) descuamat vrsta

Contur: neregulat
rotund, oval

Pielea
prelungiri pigmentare i limita
net, halou alb
nconjurtoare: aspect eritematos

Senzaie
prurit, apsare absente
subiectiv:

Localizare:
torace posterior, scalp
pe ntreg corpul, mai ales pe

suprafeele expuse la lumina solar

Precursori:
nevi displazici, nevi congenitali, nevi
exces de expunere la soare n

proi gigani, leziuni actinice,
pielea de tineree i istoric familial de

aspect de predispoziie la ars de soare
leziuni i imagini simetrice

Ocupaie:
muncitori n ncperi
toi muncitorii
Tabel 11.5. Caracteristicile melanomului malign i leziunilor cutanate benigne

Concluzii

Depistarea precoce nu poate fi aplicat tuturor subiecilor indiferent de cancer i
vrst. Aceasta ar trebui precedat de un studiu de morbiditate n funcie de vrst i sex
pentru a permite un randament mai crescut.
ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaiile cu risc
crescut, vrstele cele mai expuse, localizrile tumorale cele mai frecvente i cancerele
cele mai accesibile la examenele de depistare simple i puin costisitoare.
Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exist i mijloacele terapeutice
mai eficace i o cretere a supravieuirii. Este necesar ca aciunile de depistare i de
prevenie s nu fie izolate de medicul de medicin general. Acesta poate face educaie i
realiza acte de detecie i de prevenie adaptat situaiei pacienilor si.
Deasupra tuturor, medicii trebuie s-i ajute pacienii s neleag importana
depistrii precoce i s contribuie prin educaie sanitar la aciunile de prevenie primar.


ONCOLOGIE GENERAL
149

Bibliografie selectiv

1. Daly N.- Schweitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
2. Love R.R.- Screening and early detection in: International Union Against Cancer
Manual of Clinical Oncology 5th edition, Springer Verlag, Berlin 1991:77-89.
3. MacDonald JC, Haller DG, Mayer RJ. Manual of oncologic therapeutics, 3th edition,
J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1995.
4. Sloan D.A.- Screening and early detection-UICC- Manual of Clinical Oncology, 7th
edition, edited by Pollock RE, Wiley-Liss, Inc.,1999:181-199.




150
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

CAPITOLUL 12

PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

Cancerul este un grup heterogen de boli caracterizate prin: proliferare necontrolat,
variabilitate genetic, invazie i metastazare. Cancerele difer nu numai unul de altul dar
i de la individ la individ. Din aceste motive sunt necesare sisteme de clasificare care s
identifice grupuri de cazuri care s manifeste similitudini n comportamentul clinic i
terapeutic. n general, pe msur ce extensia anatomic a neoplaziei crete, prognosticul
devine nefavorabil, opiunile terapeutice devin din ce n ce mai limitate i ansele de
vindecare diminu. De aceea, un sistem de clasificare bazat pe extensia anatomic a bolii
este util pentru a crea grupe cu similitudini clinice.

Definiie, concept

Stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne.
Printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului i indicaiilor terapeutice
n oncologie, cele ce privesc tumora (sediu, dimensiuni, rapoartele anatomice, prezena
adenopatiilor sau metastazelor) sunt n general exprimate sub forma unei categorii
stadiale. Aceasta permite includerea pacientului ntr-un grup cu indicaii terapeutice i
prognostic similare, faciliteaz schimbul de informaii prin stabilirea unui limbaj propriu
i contribuie la cercetarea i progresul terapeutic. Deci, un sistem bun de stadializare
trebuie s fie: valid, reproductibil, practic i universal.
Pentru a rspunde la aceste obiective, codul (categoria stadial) trebuie s fie
universal, iar metodele de investigare propuse pentru inventar trebuie s fie universal
acceptabile, accesibile i simplu de efectuat. Clasele definite prin acest cod trebuie s fie,
de asemenea, ct mai precise i s reflecte un prognostic gradual.
Clasificarea cancerelor prezint o dificultate particular din cauza numrului mare
de sedii anatomice i esuturi afectate de neoplazie dar i variabilitii genetice crescute
asociate cu aceasta.
Codurile utilizate n cancer se refer la noiunea de stadiu. Acesta presupune c
progresia tumoral se face n aceeai ordine (invazie local, invazie limfatic, metasta-
zare). Experiena demonstreaz c un asemenea raionament este adesea fals n practic
deoarece de cele mai multe ori cancerul poate debuta n forma diseminat.
Cu toate acestea, clasificarea stadial rmne larg utilizat mai ales pentru tumorile
solide (sn, ovar, uter), dei din ce n ce mai frecvent apare necesitatea ameliorrii clasi-
ficrii stadiale prin adugarea unor elemente de biologie tumoral.

Istoricul
sistemului de clasificare TNM

Sistemul de stadializare TNM a tumorilor maligne este un sistem de clasificare a
cancerelor bazat pe extensia anatomic, ce satisface criteriile menionate anterior.
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de
Pierre Denoix (Frana) ntre anii 1943-1952, pentru ca n 1950 Uniunea Internaional
Contra Cancerului (UICC) s-l adopte n definirea general a extensiei locale a tumorilor
maligne. n 1950, la ntlnirea UICC cu Comisia Internaional a Stadializrii n Cancer
s-a stabilit o tehnic general de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se reperele
furnizate de tumora primar (T), adenopatie (N) i metastaz (M) sistemul TNM.
n 1958 cnd au aprut primele stadializri pentru sn i laringe sistemul de
clasificare TNM a devenit aplicabil pentru toate localizrile.
ONCOLOGIE GENERAL
151

n viitor se susine dezvoltarea acestui sistem, deoarece este singura cale prin care
oncologii vor putea folosi un limbaj comun n compararea materialului clinic i evaluarea
rezultatelor tratamentului.


Principii de stadializare n sistemul TNM

Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe a pornit de la observaia practic a
supravieuirii mai crescute n cazul bolii localizate, fa de cazurile cu boala extins.
Stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea ratei de cretere i
extensie tumoral ct i pentru tipul tumoral i relaia gazd tumor.
Utilitatea sistemului TNM se concretizeaz n urmtoarele obiective:
- ajut clinicianul la stabilirea tratamentului;
- indic prognosticul;
- ajut la evaluarea rezultatelor postterapeutice;
- ajut la schimbul de informaii ntre diferite centre medicale;
- ajut la dezvoltarea cercetrii n cancer.
n clasificarea TNM intervin mai muli factori printre care:
- sediul anatomic, extensia clinic, tipul histologic;
- durata simptomelor sau semnelor;
- sexul, vrsta pacientului;
- gradul de difereniere.
Clasificarea TNM se bazeaz pe localizarea clinic i examenul histologic. Dup
clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului i a celei
mai eficace metode de tratament.


Regulile generale ale sistemului TNM

Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea
la nivelul unor localizri tumorale primare determinnd 3 componente:
T extensia tumorii primare;
N absena sau prezena extensiei bolii la ganglionii limfatici regionali;
M absena sau prezena metastazelor la distan.
Prin adugarea unui indice de la 1 la 4 fiecrei componente, se indic extensia bolii
(exemplu T0, T1, T2, T3, T4; N0, N1, N2, N3; M0, M1).
Regulile generale care se aplic tuturor localizrilor sunt urmtoarele:
1. Toate cazurile trebuie s prezinte confirmare histologic;
2. Pentru fiecare localizare sunt 2 clasificri: clinic i histologic:
a. stadializarea clinic (pretratament) numit i cTNM se bazeaz pe examenul
clinic, imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgical etc.
b. stadializarea anatomo-patologic (postchirurgical) notat pTNM se bazeaz
pe examinarea anatomo-patologic. Evaluarea se face din punct de vedere al
tumorii (pT) prin rezecia sau biopsia tumorii, a ganglionilor regionali (pN)
i a metastazelor la distan (pM).
3. Dup evaluarea TNM se stabilete stadiul bolii care rmne neschimbat de acum
nainte. Stadiul clinic este important n selectarea i evaluarea terapiei iar cel patologic
este folosit ca factor prognostic.
4. Dac exist dubii n stabilirea corect a TNM, este ales stadiul mai puin avansat.
5. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ se va lua n considerare
tumora cea mai mare iar numrul tumorilor este indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)].
152
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

n tumorile bilaterale n organe pereche (ovar, trompe uterine, tiroid, ficat) fiecare
tumor trebuie clasificat independent. n tumori multiplicitatea este un criteriu de
clasificare T.
6. Categoriile T, N, M i stadiile pot fi extinse n scop clinic i de cercetare n
subgrupe sau substadii.

Regiuni
anatomice
i localizri

Localizrile din clasificri sunt codificate numeric conform Clasificrii
Internaionale a Bolilor Oncologice (ICD 0, a doua ediie, OMS, Geneva, 1990).
Fiecare localizare cuprinde urmtoarele precizri:
- reguli de clasificare n vederea evalurii T, N, M;
- localizrile i subtipurile;
- definirea ganglionilor regionali;
- clasificarea TNM;
- clasificarea pTNM;
- grading-ul histologic;
- stadializarea;
- rezumatul pe localizri i sedii.
De fapt sunt dou clasificri TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazic:
clasificarea clinic (cTNM) i clasificarea patologic (pTNM).

Clasificarea
clinic TNM

Aceasta se bazeaz pe datele obinute n urma examenului clinic: examinarea fizic,
imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgical i alte determinri preterapeutice
relevante pentru fiecare sediu.
Aceast clasificare este utilizat pentru decizia iniial i are un important rol
prognostic. cTNM se aplic fiecrui caz cu cancer i reprezint cel mai important etalon
de comparaie dintre rezultatele diferitelor strategii terapeutice att pentru cazurile care
necesit chirurgie ct i pentru cele care nu necesit.
Sunt folosite urmtoarele notaii:

T tumora primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat;
T0 nu exist dovada tumorii primare;
Tis carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4 creterea i invazia tumorii primare.

N ganglionii regionali
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N0 nu exist metastaze ganglionare regionale;
N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu este considerat
metastaz limfatic ganglionar. Metastaza n oricare alt ganglion cu excepia celor
regionali se consider metastaz la distan.

M metastaza la distan
Mx metastazele nu pot fi evaluate;
M0 nu exist metastaze;
M1 metastaze la distan.
Categoriile M1 pot fi adnotate dup cum urmeaz:

ONCOLOGIE GENERAL
153

Pulmonar PUL
Mduva osoas MAR
Osos OSS
Pleura PLE
Hepatic HEP
Peritoneu PER
Cerebral BRA
Suprarenale
ADR
Ganglioni limfatici
LYM
Piele
SKI
Altele



Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii n stadializare (ex. T1a,
T1b etc.).

Clasificarea anatomopatologic pTNM

Aceasta folosete datele obinute naintea tratamentului, suplimentate sau modificate
de datele obinute dup explorarea chirurgical i dup examinarea patologic.
Clasificarea pTNM nu nlocuiete clasificarea cTNM n cazurile operate;
clasificarea TNM preoperatorie rmne neschimbat i pTNM este nregistrat separat.
pTNM este utilizat ca ghid de decizie pentru tratamentul postoperator i furnizeaz
detalii prognostice suplimentare.
Se folosesc urmtoarele notaii:

pT tumora primar;
pTx tumora nu poate fi evaluat histologic;
pT0 nu exist dovezi histologice ale tumorii;
pTis carcinom n situ;
pT1, pT2, pT3, pT4 creterea i invazia tumorii primare documentat histologic.

pN ganglionii regionali
pNx ganglionii regionali nu pot fi evaluai histologic;
pN0 nu exist metastaze ganglionare regionale din punct de vedere histologic;
pN1, pN2, pN3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade din punct de
vedere histologic.
Not: extensia direct a tumorii primare la ganglionii regionali nu este clasificat ca
metastaz limfatic ganglionar.
Dac nodulul tumoral este mai mare de 3mm n esutul conjunctiv al ganglionului
de drenaj, fr a avea dovezi histologice, atunci este clasificat drept ganglion regional n
categoria pN. Dac nodulul tumoral este mai mare de 3mm este clasificat n categoria pT.
Dimensiunile sunt un criteriu de clasificare pN; de exemplu, n cancerul de sn
msurtoarea se face dup extensia metastazei i nu dup mrimea ganglionului.

pM metastaza la distan
pMx metastazele nu pot fi evaluate histologic;
pM0 - nu exist metastaze histologic;
pM1 metastaze la distan certificate microscopic.
Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii de stadializare (exemplu:
pT1a, pT1b sau pN1a, pN2b, etc.).

Gradingul
histologic
G

n majoritatea tumorilor primare pot fi observate urmtoarele grade:
Gx-gradul de difereniere nu poate fi evaluat;

G1-bine difereniat;

G2-moderat difereniat;
154
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE


G3-slab difereniat;
G4-nedifereniat.
Not: gradele 3 i 4 pot fi reunite, n anumite circumstane n G3-4 slab difereniat
sau nedifereniat.


Simboluri adiionale

Adugarea unor simboluri adiionale nu afecteaz stadializarea n sine, indicnd
doar o analiz separat a cazului, dup cum urmeaz:
y dac clasificarea se face n timpul sau dup o terapie iniial multimodal;
r recidiv tumoral, dup un interval liber de boal;
a stadializare fcut dup autopsie;
m prezena unor tumori multiple n acelai organ.



Simboluri opionale

L invazia limfatic
Lx invazia limfatic nu poate fi evaluat;
L0 nu exist invazie limfatic;
L1 invazie limfatic microscopic;
L2 invazia macroscopic.
V invazia venoas
Vx invazia venoas nu poate fi evaluat;
V0 nu exist invazie venoas;
V1 invazia venoas microscopic;
V2 invazia venoas macroscopic.
Not: invazia tumoral a pereilor venelor este clasificat ca V2.

Factorul C

Factorul C sau factorul de certitudine reflect validitatea clasificrii n raport cu
metodele de diagnostic folosite i este opional.
C1 dovezi din metode standard (palpare, percuie, inspecie, radiografie standard,
endoscopie);
C2 dovezi obinute prin metode speciale (CT, US, limfografie, angiografie, scintigra-
fie, biopsie, citologie);
C3 dovezi provenite n urma unui act chirurgical, biopsie, citologie;
C4 dovezi ale extensiei bolii n urma unei chirurgii radicale i a examenului patologic;
C5 dovezi de la autopsie.
Acestea pot fi aplicate la clasificarea pTNM i cTNM.
Clasificarea cTNM este echivalent cu C1, C2, C3 iar pTNM cu C4.

Clasificarea tumorilor reziduale

Clasificrile TNM i pTNM nu iau n considerare i tratamentul, motiv pentru care
s-a suplimentat clasificarea cu simbolul R.
Simbolul R reflect status-ul post-tratament i eficacitatea terapiei, reprezentnd un
factor prognostic important.


ONCOLOGIE GENERAL
155

Categoriile R sunt:
Rx- prezena reziduului tumoral nu poate fi pus n eviden;
R0- nu exist reziduu tumoral;
R1- reziduu tumoral microscopic;
R2- reziduu tumoral macroscopic.

Stadializarea pe grupe

Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai precis. Din cele
4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult 24 de combinaii care sunt sintetizate
n cadrul stadiilor TNM.
Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distan ca
stadiul IV (cu excepia carcinomului papilar i folicular de tiroid), astfel nct i ratele
de
supravieuire de la stadiul 0 pn la stadiul IV difer semnificativ.
Dac metastaza la distan are exprimare microscopic, atunci clasificarea va fi
anatomo-patologic (pM1), indiferent de exprimarea clinic.

Rezumatul clasificrii

La sfritul fiecrei clasificri, pentru o mai uoar nelegere, exist un rezumat cu
punctele eseniale ale clasificrii pentru fiecare localizare n parte.

Alte clasificri corespondente

nc din 1985 OMS s-a implicat ntr-un program de stabilire a criteriilor pentru
diagnosticul patologic al tumorilor i astfel a rezultat Clasificarea Histologic Interna-
ional a Tumorilor ce conine definirea tipurilor tumorale i nomenclatura propus.
Clasificarea Internaional a Bolilor Oncologice OMS (ICD-O) este un sistem de
codificare topografic i morfologic a tumorilor, acesta fiind identic cu capitolul de boli
neoplazice din Nomenclatorul Sistematizat al Medicinei (SNOMED).
Se recomand s se foloseasc Clasificarea Histologic Internaional a Tumorilor
n domeniul cercetrii i facilitrii cooperrii ntre oncologi, iar ICD-O pentru bazele de
date.
Aceast clasificare este perfectibil. n cursul anilor pot surveni modificri n
funcie de evoluia cunotinelor i mbuntirea aprecierii prognostice (ex. cancerul de
testicul, mamar, pulmonar etc).
Dei sistemul TNM este simplu i reproductibil, detaliile variaz de la o localizare
la alta i nu se recomand ca oncologii s rein toate informaiile n memorie. De fapt,
memorarea nu reprezint caracteristica profesional esenial a oncologului; exist bro-
uri cu stadializarea TNM de felul livre de poche ce pot fi purtate zilnic i consultate la
nevoie. Desigur ns c odat cu practica clinic, anumite stadializri (ex. cTNM pentru
cancerele mamare, bronho-pulmonare etc.) devin foarte uzitate i involuntar memorizate.
n paralel cu clasificarea TNM circul i alte sisteme de clasificare.
Astfel, mai vechile clasificri Dukes (n cancerele colo-rectale) i Clark (n mela-
noamele maligne) sunt utilizate i n prezent n clinic.

Clasificarea Dukes:
- Dukes A - invazia mucoasei, submucoasei i muscularis propria fr
subseroas;
- Dukes B - invazia subseroasei, seroasei i a organelor nvecinate;
156
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

- Dukes C - extensia la ganglionii limfatici loco-regionali.

Clasificarea Dukes modificat Astler Coller:
- stadiu A limitat la mucoas;
- stadiu B1 invazia muscularis mucosae, submucoas i musculara propria dar
fr subseroas;
- stadiul B2 invazia subseroasei, seroasei i a organelor nvecinate;
- stadiul C1 invazia din stadiul B1, plus ganglionii limfatici invadai;
- stadiul C2 cuprinde stadiul B2 plus ganglionii limfatici invadai;
- stadiul D reprezint boala diseminat la distan.
Pentru melanoamele maligne se folosete i clasificarea Clark, pe 5 nivele:
- nivelul I invazia cuprinde epidermul dar fr penetrarea membranei bazale ( in
situ);
- nivelul II invazia este dincolo de membrana bazal, n dermul papilar;
- nivelul III invazia este la jonciunea dintre dermul papilar i dermul reticular;
- nivelul IV invazia depete dermul reticular;
- nivelul V leziunea invadeaz grsimea subcutanat.
n limfoamele maligne, clasificarea Ann Arbor din1971 rmne de utilitate n boala
Hodgkin i limfoamele non-hodgkiniene. Alte clasificri sunt utilizate n hemato-
oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide (clasificarea LAM) i
limfoide (clasificarea LAL), sindromul mielodisplazic etc.
Clasificarea Ann-Arbor din 1971 a fost modificat n 1989 la Conferina de la
Cotswold i este cea care se folosete n prezent.
- Stadiul I afectarea unei singure regiuni ganglionare limfatice sau a unei singure
structuri limfoide (splin, timus, inelul Waldeyer) sau a unei singure regiuni
extralimfatice (I E).
- Stadiul II afectarea a dou sau mai multe regiuni limfatice ganglionare de
aceeai parte a diafragmului (invazia ganglionilor hilari bilateral constituie stadiul II);
localizarea ntr-un organ extraganglionar i afectarea unei regiuni ganglionare de aceeai
parte a diafragmului (II E).
- Stadiul III afectarea ganglionilor limfatici de ambele pri ale diafragmului, cu
implicarea splinei sau localizarea prin contiguitate a unui organ extranodal (III E sau
ambele III SE).

- III 1 cu sau fr afectarea ganglionilor splenici, celiaci sau portali;

- III 2 cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau mezenterici.
- Stadiul IV leziuni diseminate n unul sau mai multe organe extralimfatice sau
esuturi cu sau fr implicare ganglionar.
La fiecare din categoriile stadiale de mai sus se pot aduga:
- A fr alte simptome;
- B cu febr peste 38oC, transpiraii nocturne, scdere ponderal cu > 10% n
ultimele 6 luni.
Dei UICC a fcut eforturi pentru a obine un consens internaional pentru toate
clasificrile elaborate, totui n localizrile cancerelor genitale feminine (col uterin, corp
uterin, vagin i vulv), Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i-a
pstrat propria clasificare, n care se ine seama numai de tumor. Din acest motiv UICC
a ncercat s-i adapteze propriul sistem la cel propus de FIGO, publicnd ambele
clasificri.

ONCOLOGIE GENERAL
157

Rolul i semnificaia stadializrii TNM

Stadializarea TNM joac un rol important n studiile de eficacitate a metodelor
terapeutice oncologice, n evaluarea eficacitii programelor de combatere a cancerului ca
i n studiile epidemiologice i de istorie natural.
Studiile eficacitii strategiilor terapeutice
Stadializarea servete ca baz de stratificare a pacienilor recrutai n studiile clinice
randomizate. Aceasta permite compararea rezultatelor terapeutice ale diferitelor proto-
coale i asigur echilibrul factorilor prognostici n fiecare subgrup de pacieni n studiu.
nregistrarea de rutin a stadiilor de boal n centrele de tratament a cancerelor
permite i aprecierea numrului de pacieni eligibili ntr-un studiu.
Multe din datele despre cancer sunt extrase din studiile retrospective, din
observaiile diferitelor centre oncologice sau din comunicri individuale. Capacitatea de a
avea un control al fiecrui stadiu reduce problemele de variabilitate individual a bolii.
Raportarea rezultatelor n funcie de stadiu determin date foarte clare despre subgru-
purile de pacieni ce au urmat anumite tipuri de tratament. Permite cercetrii clinice s
obin noi informaii prin observaia clinic sistematic a grupelor similare de pacieni.
Utilizarea universal a aceluiai sistem este necesar pentru a elimina tendinele
separatiste i potenial ireconciliabile ntre colile de oncologie n ceea ce privete
conduita n ngrijirea cancerului. Permite deci integrarea informaiilor din surse diferite
despre pacieni similari.
Studiile epidemiologice n cancer i registrele de cancer necesit date foarte precise
de inciden, mortalitate i supravieuire raportate n funcie de stadiile bolii maligne.
Sistemul de stadializare TNM permite aprecierea corect a bolnavilor n contextul unor
subgrupe specifice de boal.
Stadializarea contribuie la studiile de istorie natural a unei neoplazii, la identifi-
carea factorilor ce contribuie la prezentarea tardiv la medic n stadiile avansate de boal.

Rolul stadializrii n practica clinic
n practic, stadializarea implic trei momente separate: evaluarea, clasificarea i
nregistrarea datelor despre extensia anatomic a neoplaziei. Evaluarea implic colec-
tarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigaiile
endoscopice i/sau imagistice i a datelor de evaluare histologic. Clasificarea impune
analiza informaiilor i, eventual, reconcilierea unor date conflictuale.
nregistrarea datelor trebuie s in cont de regulile TNM, ceea ce ncurajeaz un
abord multimodal i disciplinat al evalurii pacienilor.
Stadializarea se dovedete un instrument de decizie terapeutic, dei nu este
singurul ! Stadializarea influeneaz diferitele aspecte ale deciziei terapeutice. Stadiul
unui cancer determin intenia terapeutic curativ sau paliativ a tratamentului; unul din
marile beneficii ale stadializrii este acela c exclude expunerea inutil a pacienilor la o
morbiditate terapeutic determinat de agresivitatea unor acte terapeutice ce nu ofer
anse reale de vindecare.
n al doilea rnd, stadializarea clinic este un element de decizie n alegerea unui
tratament primar la pacienii cu cancere potenial curabile. Astfel, clasificrile T i N
reflect, de multe ori limitele de rezecabilitate chirurgical. Similar, pentru numeroase
cazuri operate stadializarea pTNM furnizeaz informaii necesare despre valoarea unor
tratamente adjuvante (radio-chimioterapie).
Procesul de stadializare prin el nsui este un element de decizie terapeutic. Acesta
promoveaz o modalitate de abord raional i sistematizat de evaluare a pacienilor cu
158
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

cancer, ncurajnd clinicianul s fac un raionament despre extensia bolii nainte de
tratament. Reprezint un mijloc de a rezuma status-ul pacienilor, ceea ce faciliteaz
abordul multidisciplinar.
Stadiul bolii este un important factor prognostic n aproape fiecare tip de cancer.
Rolul stadializrii n comunicarea rapid a informaiilor
Stadiul bolii se dovedete a fi un limbaj de comunicare ntre doctorii de pretutin-
deni. n practica zilnic, medicii utilizeaz un limbaj de comunicare unul cu altul i cu
pacienii. Studiul bolii poate deveni un limbaj de nvare n educaia medical continu.
Articolele din revistele de specialitate, crile, raportrile de caz, standardele terapeutice
folosesc limbajul stadializrii TNM pentru a rezuma recomandrile i indicaiile terape-
utice. Stadializarea este deci utilizat pentru a crea, integra i disemina cunotinele ce
ghideaz practica oncologic. Din acest motiv, informaia trebuie s fie corect i exact.
Astfel, trebuie ntreprinse eforturi pentru a asigura utilizarea uniform a sistemului TNM.

Rolul stadializrii n controlul programelor de cancer
n cadrul programelor naionale de cancer ce prevd: prevenia, depistarea precoce,
tratamentul activ i terapiile de susinere, alocarea fondurilor pentru combaterea cance-
rului la nivelul unei societi avnd n vedere programe de asisten sanitar de depistare
sau tratament adresate stadiilor precoce sau avansate de boal malign. O analiz
economic necesit deci o evaluare prealabil, n termenii localizrii i stadiului tipurilor
de cancer cu care este confruntat societatea, pe baza crora se face analiza costurilor
financiare. Aadar, pentru fiecare pacient n parte, informaia despre stadiu este esenial.
Sistemul de stadializare TNM permite deci proiectarea resurselor destinate
cancerului alturi de evaluarea i ameliorarea programelor de control ale cancerului.

Concluzii

Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica oncologic.
n ciuda deficienelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex ce realizeaz
o legtur esenial ntre cercetarea tiinific i practica medical i ofer o contribuie
major la stadializarea bolii neoplazice.
Oncologii, odat diagnosticul de cancer stabilit, trebuie s nregistreze cu precizie
stadiul neoplaziei n sistemul TNM. Instituiile spitaliceti ce ngrijesc pacienii cu cancer
trebuie s se asigure c stadializarea este nregistrat cu acuratee n rutina zilnic i
trebuie s raporteze rezultatele n funcie de acest sistem. Procesul de nvmnt
oncologic trebuie s asigure nsuirea corect a sistemului TNM ca un standard de
practic curent la medicii rezideni.

Bibliografie selectiv

1. Sobin LH, Wittekind C.H.(ed)- International Union Against Cancer (UICC)- TNM
Cassification of Malignant Tumors. 5th edition, John Willey & Son, New York, 1997.
2. Daly N.- Schweitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
3. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Edit. Doin, Paris, 1989.
4. Mackillop W.J., Dixon P., Gospodarowicz M.K. O Sullivan B.- The role of cancer
staging n evidence-based medicine. n Pollock R.E (ed) UICC- Manual of clinical
Oncology. 7th edition, Willey-Liss, New York, 1999:215-223.
5. Fleming ID, Cooper JS, Henson JS, Hutter RVP, Kennedy BJ.- AJCC Cancer Staging
Manual, JB. Lippincott, Philadelphia,1997.
ONCOLOGIE GENERAL
159

CAPITOLUL 13

FACTORII PROGNOSTICI N ONCOLOGIE

Definiie, rol

Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de la practica
clinic curent la analiza complex a unor parametri (variabile: clinice, biologice,
terapeutice) susceptibili s influeneze evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea
rezultatelor unor studii clinice.
Dup stabilirea diagnosticului cert de malignitate i a extensiei bolii (stadializare),
un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l reprezint identificarea
factorilor
prognostici. Stadiul bolii nu este ns suficient pentru a determina un prognostic complet.
Un factor prognostic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau terapeu-
tic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat
cu o influen semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieuirii
fr semne clinice de boal.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabil
asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie. Un exemplu de
factor predictiv este prezena receptorilor estrogenici i progesteronici (RE, RPg) la
nivelul unei tumori mamare, ca indicator al rspunsului la terapia hormonal.
Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n:
- stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la
tratament;
- identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care s beneficieze de
o anumit terapie (individualizarea tratamentului);
- interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influena
rezultatele finale n termenii rspunsurilor terapeutice i a datelor de supravieuire;
- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime
la pacienii cu prognostic favorabil.

Clasificarea factorilor prognostici

Exist factori prognostici comuni majoritii neoplaziilor (gradul de difereniere tu-
moral, extensia anatomic, vrsta, etc.), specifici pentru anumite tipuri de tumori (histo-
logia, localizarea, gradul de rezecabilitate) i factori absolut specifici unei singure leziuni
(tipul de imunoglobulin secretat n anumite tipuri de tumori, markeri tumorali etc).
Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral pot avea o
importan variabil n funcie de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezult astfel o con-
stelaie variabil i heterogen de factori prognostici care caracterizeaz fiecare
neoplazie.
n linii generale, factorii prognostici (sau variabilele prognostice) pot fi grupai n
4 mari categorii:
factori legai de boal (de tumora malign);
factori n legtur cu pacientul;
factori n relaie cu terapia i personalul medical (factori iatrogeni);
factori legai de posibilitatea de urmrire dup tratament.
Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe subgrupe, dei nici o
clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din factorii prognostici menionai nu influ-
160
ONCOLOGIE GENERAL

eneaz independent tratamentul ci, numai n contextul unor interaciuni concomitente:
prin sumarea aciunilor sau anulndu-i reciproc efectele, acionnd direct sau indirect.
n plan practic, trebuie fcut distincia ntre factorii prognostici, identificabili la
momentul primului contact cu pacientul (sexul, vrsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.),
factori care sunt relevai odat explorarea chirurgical, factori relevai de examenul histo-
patologic al tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor, numrul
ganglionilor invadai) i factorii ce se verific la sfritul tratamentului (modificrile
clinice, histologice, dup chimio-radioterapie, rspunsul la tratament etc). Trebuie amintit
c unii factori prognostici pot fi indentificai n cursul evoluiei bolii maligne, alii n caz
de recidiv sau metastaze. n teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificil
stabilirea ponderii, a gradului de independen a factorilor prognostici ntr-un studiu
clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi semnificativ influenate de aciunea
factorilor prognostici. Rezultatele vor fi ntotdeauna mai bune la pacienii cu factori
prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscui i ierarhizai
ca putere de a influena supravieuirea.

Factorii legai de neoplazie (tumor)

a. Factori histologici

Tipul histologic
Histologia (varietatea morfologic) reprezint cu siguran unul din factorii cei mai
importani prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i
localizare. Aproape toate studiile clinice controlate tind s indice o semnificaie
important a subtipului histologic.
Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histiotipului este minor fiind
devansat de ali factori precum gradul de difereniere tumoral (sarcoamele de pri moi
ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv).

Gradul de difereniere histologic
n unele localizri, n ciuda unei diversiti hiosto-patologice, elementul prognostic
principal l reprezint gradul de difereniere histologic. Relevana prognostic a acestuia
poate s-i asume o valoare diferit, de la o neoplazie la alta.
Anumite subtipuri histologice prezint istorii naturale similare, ceea ce le dife-
reniaz este gradul de difereniere tumoral. De exemplu, cancerele pulmonare non-
small
sau tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc.
Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau citologice a cror
grupare n grade prezint o valoare prognostic. Astfel, n cancerele mamare, gradingul
Scarff Bloom i Richardson reunete: gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic
i pleomorfismul nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat c gradul de
difereniere tumoral este un factor prognostic independent i un element de decizie
terapeutic (n cancerele mamare stadiul I, cu axil negativ).
n cancerele de prostat, scorul histologic Gleason sau gradul de difereniere
histologic (G) din sarcoamele de pri moi sunt factori de mare importan prognostic i
contribuie la stadializare n multe neoplazii.

Gradul de invazie
Infiltrarea tumoral n esuturile subiacente, apreciat histologic dup exereza
chirurgical influeneaz semnificativ prognosticul;de exemplu:
ONCOLOGIE GENERAL
161

- clasificarea Dukes n cancerele colo-rectale;
- clasificarea Clark n melanoamele maligne;
- infiltrarea tumoral n miometru n adenocarcinomul de corp uterin se asociaz cu o
probabilitate crescut de invazie ganglionar i condiioneaz tratamentul.
Ali factori histologici cu valoare prognostic sunt: invazia tumoral vascular,
infiltrarea limfocitar a stromei, ruperea capsulei ganglionare i indexul mitotic.

b. Factorii clinici

n cadrul bilanului preterapeutic, clinicianul va trebui s gndeasc strategia
terapeutic n funcie de elementele prognostice extrase din datele istoricului bolii, a
examenului clinic, paraclinic i imagistic, susceptibile s determine evoluia ulterioar a
bolii maligne.

Stadiul clinic
Extensia bolii este unul din factorii prognostici deosebit de importani, probabil cel
mai important. Importana invaziei neoplazice la nivelul organului primitiv sau al ansam-
blului organismului reprezint factorul cel mai frecvent, identificat ca semnificativ n cele
mai multe studii. Clasificarea internaional TNM conine elementele de descripie cu
privire la: extensia tumorii primitive (T1,2,3,4), aspectul clinic al ganglionilor (N0,1,2) i
prezena metastazelor (M0,1) (a se vedea capitolul Stadializarea tumorilor maligne).

Extensia locoregional
Dimensiunea tumorii (msurat n diametrul su maxim) are o valoare prognostic
semnificativ. Acest parametru este inclus i n stadializarea TNM.
Astfel, cancerele mamare cu un diametru mai mic de 2cm prezint o supravieuire
de pn la 10-65% la 5 ani. La dimensiuni ale tumorii de la 5-7cm nivelele de supra-
vieuire scad la 40%.
Cancerul renal la adult prezint o supravieuire de 70% la 5 ani pentru un diametru
de 7cm i de mai puin de 30% la 5 ani cnd tumora msoar peste 15cm.
Un element prognostic esenial este reprezentat de extensia parietal: n cancerele de
colon i sigmoid nivelele de supravieuire sunt de 80% la 5 ani cnd leziunea este limitat
la mucoas, de 63% cnd infiltraia se extinde dincolo de seroas i de 38% la 5 ani cnd
tumora depete peretele recto-sigmoidian. Importana extensiei locoregionale este cel
mai adesea corelat cu nivelul de extensie ganglionar.
Sediul (localizarea iniial) este o noiune clasic, ca factor prognostic determinant.
Astfel, prognosticul melanomului malign cutanat localizat pe extremiti este mai
bun fa de localizrile cervico-faciale i tronculare. Evoluia este favorabil cnd
melanomul se dezvolt pe leziuni preexistente (nev cutanat), (45% supravieuire la 10
ani) fa de melanoamele maligne survenite de novo (2-7% supravieuire la 10 ani).
Cancerul de rect superior (nalt) prezint un prognostic mai bun (55% vindecare la 5
ani) fa de localizrile de la nivelul rectului inferior (45% rate de vindecare la 5 ani).
Localizri diverse n acelai organ pot reaciona la aceiai factori prognostici
(exemplu, glande endocrine i lacrimale). Nu acelai lucru se poate afirma despre alte
localizri precum: sn, pancreas, plmn, unde localizarea la nivelul diferitelor regiuni
anatomice poate avea un prognostic diferit.
162
ONCOLOGIE GENERAL

Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel, n cancerele
mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod semnificativ corelat cu
diseminarea metastatic la distan.
De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importana valorii
prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile n premenopauz.
Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate n funcie de
acest parametru prognostic.
Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este de 52% cnd
ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic pozitivi i 13% cnd sunt clinic
invadai.

Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic (circa 30% din toate
cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil care anuleaz semnificaia
majoritii
altora. De muli ani, prezena metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare.
Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-
rele testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate.
Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel, n cancerul
mamar metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un prognostic
mai bun fa de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei de a doua
localizri canceroase nu semnific neaprat o localizare metastatic, dar agraveaz
prognosticul (ex. n cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).

c. Factorii biologici

Markerii tumorali sunt substane eliberate de tumori sau n relaie cu prezena
acestora n organism (a se vedea capitolul Markerii tumorali). Unul din rolurile
markerilor tumorali este i cel prognostic.
Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul progresiv al bolii i
poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n coriocarcinom, cancerul de
testicul, limfoame maligne etc.).
Trebuie subliniat c pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea prognostic
este inconstant i nedemonstrat. Principalii markeri tumorali cu valoare prognostic
sunt:
- imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
- asociaiile de: LDH, AFP i HCG cu o valoare prognostic n cancerele testiculare
nonseminomatoase;
- antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice;
- catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare;
- dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici cu valoare prognostic semnificativ
mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz;
- citometria de flux (flow citometry) evalueaz activitatea unei tumori prin calculul
procentului de celule n faza S (de sintez a ADN i coninutul normal sau nu de ADN
al celulelor ploidia). Datele pe care aceast metod le aduce n numeroase tipuri de
tumori au o valoare prognostic semnificativ;


ONCOLOGIE GENERAL
163

- interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor oncogene celulare
(c-erbB, c-myc, c-raf etc.) sau a produilor acestora (ex. a receptorilor factorilor
epidermali de cretere) este n curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol
prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Astfel, numeroase studii implicnd mii de
pacieni au artat c anomalii ale c-erb2 (amplificare genic i supraexpresia
proteinei) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.
Recent, date surprinztoare experimentale sugereaz c i expresia joas a proteinei
c-erb2 este un puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu
tumori receptori-estrogen negativi.

d. Factorii terapeutici

Evoluia preterapeutic
Durata istoriei naturale a bolii poate avea o influen variabil asupra evoluiei sub
tratament. Neoplazia n stadiu localizat, fr prezena metastazelor regionale limfogan-
glionare, cu evoluie de durat, sugereaz o evoluie ulterioar favorabil.
Din contra, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimensiuni, cu
prezena eventual a metastazelor are un prognostic nefavorabil.
Din acest motiv, mrimea intervalului dintre primul simptom clinic i momentul
diagnosticului este un element de prognostic important pentru majoritatea neoplaziilor.

Tratamentul iniial
Corectitudinea primei secvene terapeutice are o mare importan n stabilirea
evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaiei
hotrtoare a primei secvene terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ.

Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor
obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare.
Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente (doze,
interval de timp, experiena echipei terapeutice).

Stadiul patologic
Verificarea patologic a extensiei anatomice reale a bolii poate aduga informaii
precise la factorii prognostici. Astfel, interesarea unor organe sau formaiuni la distan
sau extensia loco-regional a tumorilor solide (caracteristicile de infiltrare a tumorii
primare, prezena sau nu a infiltratului limfocitar peritumoral, extensia dincolo de capsula
sau seroasa organelor, numrul ganglionilor invadai, sediul acestora) verificat histo-
patologic este de prognostic nefavorabil.
Unii dintre aceti factori fac parte integrant din stadializarea unor tumori (ex.
clasificarea Clark pentru melanoamele maligne).

Simptomele i semnele asociate
Prezena unor simptome de boal sunt dovada afectrii unor organe vitale, n unele
cazuri existnd semne de importan prognostic precum: febra, transpiraiile, pierderea
ponderal n limfoame (sindromul B).



164
ONCOLOGIE GENERAL

Factorii ce privesc pacientul

Sexul
Cu excepia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul)
majoritatea celorlalte neoplazii demonstreaz un comportament diferenial n funcie de
sex. n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s fie mai puin sever
fa de brbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala
Hodgkin); fac excepie anumite localizri ca stomacul, glanda mamar, unde semnificaia
prognostic este invers.
n alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul
pulmonar, pancreatic nu se observ o diferen substanial ntre sexe.

Vrsta
Influena vrstei asupra tratamentului i tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor este
mai mic dect este obinuit presupus. Totui, pentru numeroase cancere, vrsta consti-
tuie un factor prognostic independent fa de alte variabile, de exemplu varietatea
histologic n leucemiile acute (leucemia acut are un prognostic invers proporional n
funcie de vrst).
Pentru unele neoplasme vrsta apare ca un element prognostic favorabil
(limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare).
Din contra, n unele neoplazii, vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil.
De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu
receptori estrogen negativi, de vrste sub 35 de ani reprezint grupa de prognostic
nefavorabil n cadrul grupei de paciente fr invazia ganglionilor axilari.
Din punct de vedere al practicii clinice vrstele avansate sunt mai frecvent asociate
cu alte boli cronice care limiteaz posibilitatea administrrii unui tratament agresiv.

Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente
prognostice.
Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit status de
performan) a pacienilor: scala Karnovschy i cea OMS (Zubrod).
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales
n neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-
plu: n limfoamele non-hodgkiniene sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit
tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice).
Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor prognostic important i n
cazul cnd survin i alte asociaii patologice.

Sarcina
La o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ
prognosticul prin limitarea posibilitii optime de tratament. Sarcina determin o
influen
nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate de col uterin i a melanoamelor
maligne.
n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ cnd neoplazia
survine la sfritul sarcinii sau n perioada de alptare. Sarcina nu pare s fie de
prognostic nefavorabil n formele fr invazie axilar dac se aplic tratamentul chiar
dac exist recomandarea de evitare a sarcinilor n cursul primilor 2-3 ani ce survin dup
terapie.

ONCOLOGIE GENERAL
165

Factorii psihologici i nivelul socio-cultural
Factorii psihologici condiioneaz acceptarea tratamentului i participarea
pacientului la programul terapeutic. Compliana pacientului exprim adeziunea sa la
tratamentul propus i cooperarea cu medicul curant. Aceasta depinde adesea de calitatea
dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural condiioneaz gradul de nelegere a aplicrii tratamentelor i
a urmririi pacienilor. Educaia poate fi o barier la mai multe nivele n aplicarea unor
tratamente.

Factorii iatrogeni

Dintre factorii iatrogeni se pot meniona:
a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influena prognosticul prin rapiditatea
cu care stabilete diagnosticul n momentul n care pacientul se prezint cu primele
simptome. Trebuie amintit c anumite cancere cu evoluie lent i conserv un bun
prognostic chiar i dup un diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive,
descoperite precoce au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare).
b. corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar. Valoarea primului gest
terapeutic este esenial n oncologie. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet
poate determina nu numai creterea posibilitilor de recidiv, dar mpiedic posibilitatea
ulterioar de a administra tratamentul optim.
Abordarea multidisciplinar reprezint un aport esenial pentru definirea secvenelor
terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.
Experiena medical dobndit de o echip medical care a tratat un numr mare de
neoplasme de un anumit tip poate conferi o competen care influeneaz prognosticul.
Calitatea relaiei medic-pacient reprezint un element prognostic. Capacitatea de a lua o
anamnez detaliat, de a executa un examen clinic competent, instrucia adecvat a
medicului curant conduc la o mai bun respectare a protocolului de tratament propus i
faciliteaz urmrirea periodic (supravegherea) pacientului.

Factorii care depind de instituia de tratament

Dotarea tehnic
Dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru un
abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic
nefavorabil este crescut. n situaia aplicrii unui tratament pluridisciplinar, posibilitatea
de a ndeplini secvenele terapeutice adecvate poate fi realizat n condiiile existenei
unor specialiti i a unor mijloace adecvate.

Condiiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ sau
paleativ, acurateea examenului anatomo-patologic al piesei de exerez sunt factori
prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori precum
tipul histologic (radiosensibilitatea tisular), doza de radioterapie, fracionarea dozei i
calitatea planului de iradiere, factori care trebuie avui n vedere n discutarea unor
rezultate terapeutice.
166
ONCOLOGIE GENERAL

Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de
administrare, protocoalele utilizate, tolerana la citostatice i rspunsul la tratament sunt
factori ce condiioneaz rezultatele terapeutice.

Posibilitile de control a rezultatelor
Controlul rezultatelor (rspunsul la tratament) ct i urmrirea pacienilor constituie
premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale unei recidive.
Posibilitatea de control eficace a pacienilor dup tratament i urmrirea lor n
teritoriu devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic
respectiv.
De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la instituiile
sanitare n funcie de teritoriul geografic, nivelul cultural i posibilitile economice.
n concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea inde-
pendente i de complexitate variabil n funcie de tipul neoplazic.

Analiza factorilor prognostici

Factorii prognostici sunt foarte numeroi; unii sunt n relaie cu factorul uman,
precum cei care depind de pacient sau de medic, i sunt de natur calitativ. Analiza
cantitativ a acestora este foarte dificil, dei importana lor este mare.
Anumii factori prognostici sunt asociai condiiilor terapeutice i incit la ameliora-
rea tehnicilor de tratament. Alii sunt n relaie cu caracteristicile clinice, histologice sau
biologice ale tumorilor.
Stabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognosticului poate face obiectul
unor analize precise. Aceast evaluare conduce la evitarea n bilanul preterapeutic a
factorilor redundani care antreneaz un cost psihologic i material inutil pentru bolnav i
societate.

Analiza multifactorial
Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de
recidiv n funcie de diveri factori prognostici.
n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai cunoscut n
oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul regresional Cox.
Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale este una dintre
cele mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca o metod acceptabil pentru a
determina importana relativ a potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni
dintr-un studiu clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele de
deces pentru cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezint valori minime
ale factorilor de risc. Un important rezultat, dup modelul regresional Cox este aprecierea
riscului relativ de deces la cei ce prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei
cu nivel bazal al acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea
factorilor prognostici semnificativi n condiiile aciunii simultane a tuturor celorlali
factori.
Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis identificarea unor aa
numite grupe de risc.

Aplicarea analizelor multifactoriale
Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe prognostice n cadrul
acelorai stadii de boal, cu o mare importan terapeutic.
ONCOLOGIE GENERAL
167

De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de nalt malignitate
unde analiza multifactorial a permis elaborarea unui model de factori prognostici cu
nalt semnificaie.
Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supravieuirea i
recidiva postterapeutic sunt: vrsta peste 60 ani, statusul de performan < 70%, valorile
crescute ale LDH, stadiile Ann Arbor III i IV, prezena afectrii extraganglionare.
Aceste trsturi au fost ncorporate ntr-un model ce identific grupele de pacieni
cu riscuri diferite de deces.
Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adugarea numrului de
factori de prognostic adveri prezeni la momentul diagnosticului. Se determin riscul
relativ de deces n funcie de grupa de risc n care se ncadreaz pacientul: risc sczut,
mediu (intermediar) i nefavorabil (high).
n tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat n urma
evidenierii prin analiza multifactorial a urmtoarelor variabile prognostice negative:
AFP > 1000ng/ml, HCG > 5000UI/l, LDH > 1,5xN i prezena metastazelor viscerale
extrapulmonare.
S-au identificat n baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc sczut-cu 82-89%
supravieuire la 5 ani; risc mediu-cu supravieuire de 65-75% la 5 ani i risc nefavorabil
(nalt) - cu 40-48% supravieuire la 5 ani.
n cancerul mamar cu axil negativ (N0), identificarea unor subgrupe de risc cu
ajutorul factorilor prognostici identificai prin analiza multifactorial a permis elucidarea
unei dileme terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un
tratament chimioterapic adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativ
negativ la pacientele cu cancere mamare i axila negativ sunt:
- pacientele cu vrste sub 35 de ani;
- tumori cu dimensiuni de peste 1cm;
- gradul de difereniere sczut (gradul 3-4);
- absena receptorilor estrogenici i progesteronici (ER i PgR).
Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc sczut, intermediar i crescut (cu cel
puin unul din factorii menionai prezeni) - vezi tabelul 13.1.

Factori
Risc sczut
Risc intermediar Risc crescut
Mrimea tumorii
<1cm 1-2cm >2cm
ER i PgR

+
+


Gradul diferenierii 1
1-2

2-3
Vrsta

>35ani

<35ani
Tabel 13.1. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativ

Din punct de vedere practic, pacienii din grupa risc crescut prezint indicaii pentru
tratamentul chimioterapic adjuvant, n timp ce n grupa cu risc intermediar, tratamentul
adjuvant este opional.
La femeile cu axil pozitiv, n funcie de numrul de ganglioni invadai pacientele
se mpart n 3 subgrupe:

1-3 ganglioni invadai;

> 4 ganglioni invadai;

8-10 ganglioni invadai (cu prognostic nefavorabil).
Tratamentul adjuvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu axil pozitiv,
vrst < 35 de ani, tumor > 1cm, grad de difereniere 3-4, receptori ER i PgR negativi.
168
ONCOLOGIE GENERAL

Recent, n cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacieni), analiza multivariat
a identificat 5 factori preterapeutici asociai cu o supravieuire mai scurt: statusul de per-
forman sczut (IK< 80%), valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x
valorile normale), nivele sczute de hemoglobin, prezena hipercalcemiei (> 10mg/dl) i
absena nefrectomiei prealabile. Media de supravieuire este de 20 de luni la pacienii cu
0
factori de risc, de 10 luni la pacienii cu 1-2 factori prognostici prezeni i de 4 luni la cei
cu 3 sau mai muli factori prognostici prezeni.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol important prin
ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu
tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin
rezultate similare, cu o diminuare ns a efectelor secundare cu impact asupra calitii
vieii. Cu alte cuvinte, devine posibil visul oncologilor de pretutindeni de
individualizare a tratamentelor oncologice.
Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile contribuind la
optimizarea indicaiilor terapeutice i, indirect, la succesele oncologiei moderne.


Bibliografie selectiv

1. Marty M., Errieau G.- Idees clefs en cancrologie, Sandoz,1991: 63-85.
2. Miron L.- Cancerul de testicul, Editura Polirom, Iai, 1999:87-93.
3. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W.- Survival and prognostic stratification of
670 patients with advanced renal cell carcinoma, J. Clin. Oncol. 1999,17(8): 2530-
2540.























ONCOLOGIE GENERAL
169

CAPITOLUL 14

DECIZIA TERAPEUTIC N CANCER

La nceputul secolului XXI, cancerul continu s rmn una dintre cele mai grave
probleme cu care se confrunt tiina medical.
Oncologia a fcut progrese considerabile n nelegerea etiopatogeniei, biologiei i
tratamentului afeciunilor maligne.
Aceste progrese, dei relativ puin spectaculoase sunt constante i susceptibile s
amelioreze permanent atitudinile terapeutice n majoritatea neoplaziilor. Volumul mare
de
informaii impune mereu revizuirea vechilor concepte i adoptarea de noi conduite
terapeutice, susinute de rezultatele numeroaselor studii clinice ntreprinse n numeroase
centre oncologice de prestigiu din ntreaga lume.
Oncologia clinic modern a devenit una dintre primele discipline clinice ce a
impus pe scar larg i din ce n ce mai perfecionat conceptul de organizare a planului de
tratament.
Ameliorarea progresiv a fiecrei modaliti terapeutice, dar mai ales utilizarea lor
ntr-o strategie terapeutic unitar, a permis pentru numeroase cancere creterea
numrului de vindecri, creterea supravieuirii, diminuarea efectelor secundare i a
sechelelor pe termen lung.
Astfel, dup De Vita n 1985 contribuia diverselor metode terapeutice la vindecarea
pacienilor cu cancer era:

- chirurgie 50,5%;

- radioterapie 27,5%;
-
chirurgie
i radioterapie 13,8%;

- chimioterapie 2,8%;
-
chimioterapie
i alte metode 5,5%.
Asocierea diverselor metode de tratament a aprut din necesitatea evitrii cauzelor
de eec specifice fiecrei modaliti i ameliorrii rezultatelor.

Principiile generale ale deciziei terapeutice n cancere

n ciuda diversitii neoplaziilor, exist totui cteva principii comune care permit,
n funcie de extensie i varianta histologic, asocierea judicioas a diferitelor metode n
strategii coerente.
Orice decizie terapeutic n oncologie este precedat de o etap de bilan global, ce
urmrete s ntruneasc elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice i imagistice (tabel 14.1).
Elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n definirea
factorilor prognostici caracteristici fiecrui bolnav. Factorii prognostici privesc tumora
malign (stadiul, varietatea histologic, markerii de agresivitate), pacientul (sexul, vrsta,
statusul biologic, boli asociate) i actul medical (momentul diagnosticului, metode
terapeutice efectuate, gradul de dotare i experiena oncologic a echipei de terapeui).
Cunoaterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice
difereniate, n funcie de grupa de risc i interpretarea n spirit critic a datelor din
literatur.



170
ONCOLOGIE GENERAL



Diagnostic cert de malignitate


Histopatologie



Markeri tumorali
Stadializare



Factori
prognostici


Decizie
1- abstenie terapeutic



Decizie 2






Radical




Paleativ



Primar

Adjuvant


RT






CHT






Chirurgie
Chirurgie


RT



CHT RT +/- CHT
CHT




RT = radioterapie, CHT = chimioterapie


Tabel 14.1. Algoritm de decizie terapeutic la pacienii cu cancer

Ca o regul general n oncologie, prima secven terapeutic prezint o valoare
prognostic important sub aspectul corectitudinii indicaiei i a calitii tehnice de
aplicare. O eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvene terapeutice influeneaz
negativ rezultatul final.
Pentru tumorile localizate, fr diseminare la distan, se impune aprecierea
markerilor de agresivitate (histopatologici i tumorali) cu valoare predictiv asupra
potenialului metastatic.
Atunci cnd potenialul metastatic este sczut (tumori cu evoluie lent, bine
difereniate), tratamentele locale, chirurgicale i radioterapice sunt susceptibile de a
determina, singure, vindecarea.
Aprecierea markerilor de agresivitate conduce la evaluarea riscului metastatic i la
decizia de administrare a terapiilor sistemice (chimio-, hormono-, imunoterapia). Decizia
secvenei terapeutice va trebui s in cont i de efectele secundare asociate n funcie de
starea general i potenialul biologic al pacientului.
ONCOLOGIE GENERAL
171

Tratamentele oncologice de regul sunt agresive i nsoite de efecte secundare
imediate i tardive (sechele i mutilri). Strategia terapeutic trebuie s reprezinte un
echilibru ntre ceea ce este biologic util i ceea ce este nociv. n tumorile diseminate,
tratamentele iniiale sunt cele sistemice. n faa unei tumori chimiorezistente, fr un rs-
puns terapeutic favorabil, abstenia terapeutic reprezint o atitudine logic n contextul
unei agresiviti inutile.
Oncologul devine adesea factorul de decizie al diagnosticului i tratamentului
pacientului cu cancer, n cadrul echipei pluridisciplinare.
n acest context sunt necesare urmtoarele principii (reguli) de management a
pacientului cu cancer:

A. Nu se ncepe niciodat tratamentul oncologic fr un diagnostic histologic.
Primul pas, esenial n evaluarea pacientului, este de a se stabili cu certitudine dac
acesta are sau nu cancer.
Procedura diagnostic trebuie s fie sigur i ct mai puin posibil invaziv.
Materialul biologic obinut trebuie s fie adecvat pentru a efectua un diagnostic de
certitudine.
Stabilirea diagnosticului numai pe cteva celule obinute prin citologie (spltur
bronic, sput, urin) sau prin puncia aspirativ cu ac fin impune mult pruden !
Diagnosticul histologic este n mod particular important n evaluarea unui pacient
care a mai avut un cancer n antecedente i prezint un nou simptom sau semn de boal (o
leziune osoas). n aceast situaie, este necesar s se documenteze dac acest nou
simptom sau semn este datorat unei recidive, unui cancer nou, diferit de primul, sau este
datorat altei afeciuni neoncologice, intercurente. Determinarea se va face numai pe baza
biopsiei.

B. Totdeauna se va proceda la stadializarea exact a pacientului.
Dei principiul pare evident, de multe ori clinicianul nu ader la acesta !
Odat diagnosticul precizat, trebuie ntreprinse toate procedurile necesare pentru a
determina ct de extins este boala neoplazic.
Stadializarea este cel mai bun indicator pentru tratament, dar i pentru prevenirea
complicaiilor unui tratament ce pot afecta sever calitatea vieii pacientului.
n procedura de stadializare se va lua n considerare istoria natural a bolii maligne.
De exemplu, sunt neoplazii care nu metastazeaz dect rar osos: cancerul colo-rectal,
limfoamele. n prezena durerilor osoase trebuie declanate investigaiile de cercetare a
scheletului.
Planificare stadial va lua n considerare secvena tratamentelor particulare fiecrui
stadiu de boal.
Astfel, odat stabilit indicaia unui tratament sistemic, cutarea altor determinri
metastatice nu are relevan practic.
Stadiul bolii trebuie nregistrat cu grij pentru a nu crea situaii confuze odat cu
evoluia bolii. Aprecierea rspunsului tumoral pe baza msurtorilor intelor terapeutice
tumorale stabilete dac pacientul a fost responsiv la terapia aplicat.

C. Se va recurge, pe ct posibil, la alegerea unei proceduri terapeutice
multimodale
Decizia terapeutic ar trebui luat n cadrul unui comitet de decizie din care s fac
parte oncologul medical, radioterapeutul, chirurgul oncolog, anatomopatologul (comisia
oncologic).
172
ONCOLOGIE GENERAL

n cadrul conferinelor de decizie se vor analiza pacienii, caz cu caz, n detaliu.

D. Fiecare decizie terapeutic va fi fcut cu spirit de compasiunepentru pacient i
va respecta calitatea vieii pacientului.
Impactul tratamentului asupra calitii vieii nu trebuie pierdut din vedere.
n general, exist tendina ca oncologul s supraestimeze durata de supravieuire a
pacienilor cu un factor de ordinul 3 sau 4 fa de supravieuirea real. Acest optimism
influeneaz i selectarea unei anumite decizii terapeutice pentru pacient.
Un foarte bun indicator al deciziei dac tratamentul poate ajuta cu adevrat
pacientul, este aprecierea status-ului de performan fizic al pacientului.
Statusul de performan a fost clar demonstrat a avea o foarte bun corelaie cu
supravieuirea i ansa de rspuns la tratament.
Statusul de performan va fi apreciat dup criteriile scalelor Karnofsky, ECOG
Zubrod sau Southern Oncology Group i trebuie s fie avut n vedere n determinarea
managementului pacientului.
Calitatea vieii i durerea pot fi apreciate obiectiv mai dificil, dar exist deja criterii
de msurare a acestora ca instrumente de lucru n studiile clinice.

E. Tratamentul administrat iniial trebuie s fie n doze maxime.
Odat decizia terapeutic luat, tratamentul efectiv trebuie administrat ct mai
repede, la intensitatea maxim posibil.
Relaia dintre intensitatea dozei i rspunsul la chimioterapie este bine documentat
pentru o serie de neoplasme (limfoame, cancer mamar, testicular, SCLC). Din acest
motiv
administrarea unui tratament n dozele maxim tolerate ntr-un interval scurt de timp este
un concept important.

F. Necesitatea de a include pacientul ntr-un studiu clinic
S-a estimat c pe plan mondial numai 3% din pacieni sunt eligibili n studiile
clinice i efectiv recrutai n acestea.
Oncologul este cea mai adecvat persoan pentru a decide care pacieni pot fi
inclui ntr-un studiu clinic. Studiile clinice (trialuri) sunt singurele n msur s aduc
rspunsuri la numeroasele ntrebri legate de problemele terapeutice ale cancerului. Din
acest motiv, acestea trebuie ncurajate prin recrutarea de pacieni.
Un alt concept practic este acela conform cruia, n afara studiilor clinice,
tratamentele administrate vor fi cele standard i nu cele n curs de studiu.
Atitudinea practic curent const n aplicarea armonioas, succesiv sau comple-
mentar a diferitelor mijloace terapeutice cu scopul eradicrii bolii n stadiile iniiale, iar
n stadiile avansate, prelungirea vieii cu asigurarea confortului fizic i psihic al
pacientului.
Decizia terapeutic n oncologie se bazeaz n primul rnd pe stadializarea bolii, pe
factorii de prognostic particulari fiecrei localizri i fiecrui pacient n parte.

Abordul pacienilor cu cancere n stadiile iniiale

Pacientul care se prezint la medic cu un neoplasm diagnosticat n stadii precoce va
obine beneficiile unei terapii curative.
Pentru majoritatea pacienilor, dar n mod particular pentru cei cu o evoluie limitat
a perioadei clinice detectabile a bolii, momentul deteciei precoce reprezint i cea mai
bun oportunitate de vindecare a bolii maligne.
ONCOLOGIE GENERAL
173

Primul specialist n cancer care ia contact cu pacientul cu cancer va trebui s
procedeze la elaborarea planului terapeutic care, n funcie de factorii prognostici, s
asigure pacientului ansele cele mai mari de vindecare.

1. obinerea certitudinii bolii canceroase prin examenul histopatologic;
2. stabilirea extensiei reale a cancerului primar;
3. evaluarea extensiei ganglionare i a existenei sau nu a bolii metastatice, innd
cont de istoria natural a bolii;
4. efectuarea consultului multidisciplinar (comisia de decizie oncologic) n
vederea primului abord terapeutic al cancerului;
5. aplicarea primului tratament la intensitatea optim (multimodal i maxim);
6. evaluarea categoriei factorilor de risc i a necesitaii aplicrii tratamentului
adjuvant, dup terapia primar;
7. stabilirea unei scheme de urmrire postterapeutic a pacientului n funcie de
riscul de recidiv al pacientului.
Tabel 14.2. Abordul pacienilor cu neoplazii n stadii iniiale

Obinerea evidenei histopatologice este o condiie subliniat anterior.
Biopsia cu ac subire poate servi pentru certificarea diagnosticului n prezena
malignitii, dar biopsia excizional este preferabil.
Tumorile de mici dimensiuni, n stadii incipiente, n funcie de localizare sau
histologie pot fi tratate prin chirurgie sau radioterapie.

Chirurgia
Chirurgia este indicat n cazul tumorilor limitate sau accesibile.
n stadiile tumorale iniiale (precoce), chirurgia are intenie terapeutic curativ.
Chirurgia poate fi radical (exereza de organ) sau limitat la tumor (tumorectomie,
lobectomie). Principiul de baz este acela de a obine margini de rezecie tumoral libere
(marginile de siguran), prin extirparea tumorii i eventual a ganglionilor regionali, fr
diseminarea celulelor neoplazice n cursul interveniei.
Chirurgia stadiilor tumorale localizate nu trebuie s rmn un gest izolat ci s se
integreze ntr-o strategie pluridisciplinar.

Radioterapia
Radioterapia se aplic tumorilor radiosensibile pentru obinerea sterilizrii esutului
tumoral n tumorile localizate. Indicaiile radioterapiei sunt aceleai cu ale chirurgiei, dei
rezultatele sunt discret inferioare celor obinute prin chirurgie.
Asocierea chirurgiei i radioterapiei se face n scopul ameliorrii controlului local i
a reducerii anselor de recidive locale.
Prin asociere, aceste dou modaliti terapeutice se completeaz reciproc: chirurgia
ndeprteaz centrul tumorii, mai radiorezistent, iar radioterapia acioneaz asupra
extensiilor tumorale microscopice, inextirpabile, periferice, radiosensibile.
Totodat, aceast asociere permite evitarea unor intervenii mutilante, operaiile
conservatorii fiind urmate de radioterapie cu sechele minime (de exemplu tratamentul
conservator al cancerului mamar).
Totui, n strategia terapeutic global nu trebuie uitat ca radioterapia este un mijloc
terapeutic locoregional i asocierea cu chirurgia va determina o cretere a controlului
local al tumorii prin scderea ratelor de recidiv local, dar va influena foarte puin sau
deloc supravieuirea n prezena bolii micrometastatice.
174
ONCOLOGIE GENERAL

n ultimele decade, odat cu nelegerea mai bun a noiunilor de biologie tumoral
i cu evidenierea posibilitilor de metastazare a tumorilor chiar i cu dimensiuni mici,
macroscopice, s-a impus necesitatea de a administra tratamente sistemice i n formele
precoce (stadiile I i II de boal).
S-a dezvoltat astfel conceptul de chimioterapie adjuvant, modalitate ce poate
asigura vindecarea n neoplasmele mamare, colo-rectale, testiculare, osteosarcoame.
Evaluarea necesitii de terapie adjuvant este un timp important al deciziei
terapeutice, dup gestul iniial chirurgical curativ.
Indicaiile de tratament adjuvant rezult din procedurile de stadializare iniial dar i
din datele sugerate de examenul histopatologic precum: dimensiunile tumorii, prezena
metastazelor n ganglionii loco-regionali, prezena invaziei tumorale n vasele sanguine i
limfatice, gradul de difereniere tumoral, absena receptorilor hormonali (n cancerele
mamare).
Pentru numeroi pacieni n stadii foarte precoce, se obin rezultate favorabile pe
termen lung dup tratamentul primar, riscul de recidiv fiind extrem de sczut i valoarea
terapiei adjuvante neglijabil.
Beneficiile terapiei adjuvante sunt adesea extrem de subtile i necesit studii pe
scar larg, cu durata de urmrire de mai muli ani (ex. 10-20 ani, n cancerul mamar)
pentru a afirma un beneficiu.

Cancerul mamar
Carcinoamele colo-rectale
Osteosarcoamele osteogenice
Tabel 14.3. Cancerele pentru care terapia adjuvant prelungete supravieuirea

n general, terapia adjuvant trebuie propus n dou circumstane:
- cnd riscul de recidiv depete pe acela de deces sau al efectelor secundare pe
termen lung;
- n localizrile maligne pentru care studiile mari, randomizate (cer urmrire suficient
n timp a rezultatelor), demonstreaz fr echivoc c terapia adjuvant amelioreaz
semnificativ statistic supravieuirea general, supravieuirea fr boal i scade riscul de
recidiv.

Cancerul mamar;
Cancerul bronhopulmonar non-microcelular;
Melanomul malign;
Cancerele sferei ORL;
Cancerele gastro-intestinale;
Cancerele genito-urinare masculine i feminine.
Tabel 14.4. Cancerele pentru care invazia ganglionilor regionali reprezint factor de
prognostic i de decizie terapeutic.

Prezena factorilor prognostici histopatologici, biochimici sau biologici agravani
pentru riscul de recidiv loco-regional sau metastatic indic necesitatea unui tratament
adjuvant (radio-, chimio-, hormonoterapic).
O condiie obligatorie a tratamentelor adjuvante este aplicarea acestora imediat dup
evidenierea factorilor de risc, pentru a aciona asupra diseminrilor microscopice, cnd
eficacitatea terapiei citotoxice este crescut.
ONCOLOGIE GENERAL
175

Abordul pacienilor cu cancere local avansate

Cancerul local-avansat se refer la un stadiu evoluat de extensie tumoral n organul
de origine sau evoluia sa n vecintate prin extensie direct la organele din jur sau pe
calea drenajului local spre ganglionii limfatici regionali.
Cancerul avansat poate fi o component evolutiv a oricrui pacient n timp.
Stadiul local-avansat reflect faptul ca boala este incurabil i poate conduce la
deces. Acest fapt nu trebuie s demobilizeze n aplicarea unui tratament agresiv al bolii.
Motivarea unui tratament agresiv de la nceputul diagnosticului este justificat de
urmtoarele argumente:
a. cancerele care sunt vindecabile n stadiile avansate sau metastatice sunt puine
(cancerul testicular, coriocarcinomul, boala Hodgkin, limfoamele non hodgkiniene de
malignitate nalt).
b. datele publicate privind rezultatele tratamentelor sau istoria natural a cancerelor
avansate sugereaz o supravieuire la 2-5 ani sczut, dar distribuia supravieuirii poate
fi
foarte larg, ceea ce presupune c o serie de pacieni vor beneficia de o supravieuire
lung, cu durat considerabil de boal asimptomatic.
c. dei statisticile terapeutice pot sugera nivele reduse de rspuns pentru protocoalele
terapeutice aplicate (rspuns foarte scurt, diferene nesemnificative de supravieuire)
pacienii sunt doritori de tratament i accept un beneficiu pe termen scurt.
d. uneori, identificarea unui subgrup care va rspunde la tratament confer un
beneficiu net ce nu poate fi obinut dect numai dup tratamentul agresiv.
e. n ciuda bolii avansate sau a metastazelor, tratarea bolii poate crea oportunitile
unor supravieuiri fr boal sau o ameliorare a calitii vieii.
Abordul pacientului cu boal avansat va parcurge etapele prezentate n tabelul 14.5
care pot crete probabilitatea unei supravieuiri mai lungi i a unei ameliorri a calitii
vieii.

1. obinerea confirmrii histologice a primei recidive a cancerului sau a oricrei recidive,
survenite dup orice interval de timp;
2. la momentul recidivei se va proceda la restadializare, prin proceduri neinvazive, a
tuturor sediilor cu boal simptomatic i a celor cu probabilitate crescut de a prezenta
metastaze;
3. se va trata activ i complet orice cancer avansat, indiferent de datele rezultatelor
statistice. Se va cere i o alt opinie despre conduita terapeutic.
Tabelul 14.5. Abordarea pacientului cu cancer avansat.

Cunoaterea evoluiei naturale a tumorii permite diferenierea ntre tumorile cu
evoluie pur loco-regional care pot fi tratate prin metodele loco-regionale (chirurgie,
radioterapie) i tumorile cu evoluie la distan ce necesit tratamente sistemice.
Tratamentele asociate, radiochirurgicale, sunt indicate n prezena factorilor de risc
pentru recidivele locale.
Acest tratament asociat poate asigura un control local bun dar riscul metastazelor
crete proporional cu stadiul bolii.
Chimioterapia cu aciune sistemic asigur o eficacitate maxim.
Cunoaterea istoriei naturale a subtipului histologic, a gradului de difereniere poate
furniza indicaii despre chimiosensibilitatea tumorii.
n formele local-avansate de boal, actul terapeutic loco-regional are o importan
redus asupra supravieuirii.
176
ONCOLOGIE GENERAL

n tumorile chimiosensibile, secvenele terapeutice vor cuprinde chimioterapia
neoadjuvant, urmat de chirurgie (cancerele mamare, osteosarcoame i limfoame).
Exist localizri pentru care, chiar i n stadiile avansate, tratamentul primar va fi i
cel chirurgical: cancerele renale, ovariene, rectale, gastrice, dup care se vor aplica
chimioterapia postoperatorie i radioterapia. Experiena a demonstrat c n cazul
cancerelor chimiosensibile, chimioterapia numit de inducie determin nu numai
reducerea incidenei metastazelor dar influeneaz i evoluia loco-regional, prin
reducerea volumului tumoral i a extensiilor ganglionare regionale.
Eficacitatea loco-regional a chimioterapiei poate determina n numeroase cazuri,
modificarea tratamentului loco-regional permind tratamente conservatorii nemutilante,
ce nu ar fi fost posibile anterior.
Dup chimioterapia de inducie se poate propune chirurgia i ulterior radioterapia,
chimioterapie de linia a doua sau hormonoterapia. Rezultate bune sunt actual obinute n
cancerele avansate din sfera ORL, mamar, pulmonar, vezic urinar, osteosarcoame.
Asocierea chimio-radioterapie a devenit frecvent pentru multe tumori solide
avansate loco-regional cu risc crescut de recidive locale i diseminri la distan.
Asocierea celor dou modaliti terapeutice are ca scop ameliorarea controlului
local i ameliorarea supravieuirii prin reducerea metastazelor la distan fr creterea
concomitent a toxicitii.
Chimioterapia permite ameliorarea aportului sanguin prin reducerea masei tumorale,
determinnd o reoxigenare celular i deci o mai bun radiosensibilitate a celulelor
tumorale.
Chimioterapia poate influena deci pozitiv iradierea prin reducerea proliferrii
celulare i modificarea cineticii tumorale, sincroniznd celulele ntr-o faz mai
radiosensibil a ciclului celular.
Radioterapia poate ameliora rspunsul celular la agenii citostatici prin reducerea
masei tumorale, ameliornd aportul sanguin, favoriznd accesul citostaticului la nivelul
tumorii.
Modalitile de aplicare a asocierii chimio-radioterapie sunt:
administrarea secvenial (una dup alta);
administrarea alternativ (intercalarea radioterapiei ntre ciclurile de chimioterapie);
administrarea concomitent (n acelai timp), de exemplu n cancerul ORL unde se
mizeaz i pe efectul radiosensibilizant al unor citostatice.

Abordul cancerelor metastatice

Un pacient este diagnosticat cu stadiul metastatic cnd bilanul preterapeutic
evideniaz prezena metastazelor n unul sau mai multe viscere.
n aceast categorie sunt inclui i cei tratai i vindecai local, la care au survenit
dup un interval de timp metastazele la distan.
O situaie particular o reprezint diagnosticarea metastazelor fr ca toate
mijloacele clinice, biologice i imagistice angajate s reueasc s precizeze punctul de
plecare (10-20% din pacieni).
n aceste situaii, cnd este diagnosticat boala generalizat, prognosticul este puin
legat de tratamentul tumorii primare.
n principiu, prezena metastazelor semnific un prognostic rezervat, boala este
incurabil i media de supravieuire nu depete 7-12 luni. Aceasta nu este o regul
absolut.
ONCOLOGIE GENERAL
177

Tratamentele actuale citostatice au determinat modificarea istoriei naturale a unor
cancere n stadiul metastatic, precum limfoamele Hodgkin sau non-Hodgkin de malig-
nitate nalt i a altor tumori precum: nefroblastom, coriocarcinom placentar sau tumorile
testiculare.
n general, pacienii cu boal metastatic constituie un grup heterogen, cu prog-
nostic diferit, n cadrul cruia terapia sistemic poate obine rezultate favorabile.
Pentru toate neoplaziile, pacienii cu stare general bun (IK > 70% sau PS=0-1), cu
metastaze osoase i pulmonare ar constitui subgrupa de prognostic favorabil (mai ales n
cancerele testiculare, coriocarcinom, cancere mamare).
Pacienii cu stare depreciat (IK< 70%), cu metastaze viscerale (hepatice, cerebrale)
constituie grupa de prognostic nefavorabil, pentru care aplicarea unei terapii agresive este
contraindicat.

Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) poate fi curativ ntr-un numr redus de cazuri cu boal
metastatic (tumori germinale testiculare, coriocarcinom, limfoame).
Cel mai frecvent, CHT este paleativ, obinnd remisiunea sau stabilizarea evoluiei
bolii. Un status de boal staionar (BS) poate fi un rezultat terapeutic convenabil n
grupa de prognostic nefavorabil. Chimioterapia poate determina i un efect antalgic
asupra metastazelor osoase sau hepatice.
Astfel, fiecare caz n parte trebuie cntrit cu grij, beneficiul terapeutic potenial
contrabalansnd toxicitatea tratamentului. Oncologii medicali, aa cum s-a artat, tind s
supraestimeze rezultatele unei chimioterapii agresive.
n general, n boala metastatic, dac dup dou cure de chimioterapie nu se obine
un rezultat obiectiv, se renun la chimioterapie.
n cazul unui rspuns favorabil, se va continua chimioterapia pn la obinerea
rspunsului obiectiv maxim, dup care se va sista. Nu se recomand chimioterapia de
ntreinere.

Hormonoterapia
Indicaiile hormonoterapiei se limiteaz la tumorile hormonodependente (n practica
clinic, cancerele mamare i prostatice).
n cancerele mamare metastazele cutanate i osoase sunt susceptibile de a prezenta
receptori hormonali pozitivi i deci de a reaciona la tratamentele hormonale.
Cancerele de prostat cu metastaze osoase sunt n general responsive la manevrele
hormonale supresive (castrarea chirurgical sau chimic cu compui LH-RH) sau aditiv
(cu estrogeni de sintez, antiandrogeni steroidieni sau nesteroidieni).

Chirurgia
n stadiul metastatic, atunci cnd este necesar, chirurgia tumorii primare trebuie s
fie ct mai puin mutilant viznd, n primul rnd intenia paleativ (ex. derivaii
digestive
sau urinare). Chirurgia metastazelor este indicat n situaii particulare: metastazele
osoase osteolitice (intervenie de consolidare); metastazectomia (hepatic, pulmonar sau
cerebral), n cazul metastazei unice, poate constitui o eventualitate.

Radioterapia
Este o modalitate terapeutic paliativ n controlul simptomelor precum durerea,
hemoragia. Iradierea metastazelor osoase este indicat datorit efectului antalgic.
Metastazele hepatice dureroase pot beneficia de iradiere.
178
ONCOLOGIE GENERAL

Oncologia a devenit o specialitate multidisciplinar n care opiunile terapeutice, ce
cuprind mai multe modaliti, sunt susceptibile de a obine rezultate favorabile la un
numr din ce n ce mai mare de bolnavi cu cancer.

Reabilitarea bolnavilor de cancer

Cancerul este o boal care, prin ea nsi i prin tratamentul ei, produce multiple
efecte fizice i psihoemoionale, uneori invalidante.
Obiectivele readaptrii sunt:
ncurajarea unei atitudini pozitive fa de pacientul cu cancer, explicnd
posibilitile terapeutice n funcie de psihologia personal a bolnavului.
ncurajarea autonomiei pacientului i includerea lui n procesul decizional privind
diagnosticul i tratamentul.
Facilitarea unor posibiliti terapeutice complexe moderne, n echip i rspndirea
acestora n corpul medical, dar i n rndul pacienilor i familiilor acestora.
ncurajarea educaiei prin mass media a publicului i fotilor bolnavi care s-i
formeze grupe de autoajutor.
Reabilitarea trebuie s ajute bolnavul s-i menin potenialul fizic, psihic, social n
limitele induse de boal i de efectele planului terapeutic; aceasta ncepe precoce, din
momentul diagnosticului i continu fr ntrerupere.


Bibliografie selectiv:

1. Geoffrey W. Clinical Oncology. Applton & Lange, Norwalk Connecticut 1993, 29-
90.
2. Marty M, Errieu G. Idees clefs en cancrologie, Sandoz, Paris, 1991, 147-160.
3. Neal J.A., Hoskin P.J.- Clinical Oncology, Basic Principles and Practice, 2th-edition,
Arnold, 1997,16.
4. Prietsman TJ.- Cancer chemotherapy: an introduction, 3th edition, Springer-Verlag,
London, 1989.


















ONCOLOGIE GENERAL
179

CAPITOLUL 15

PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL N ONCOLOGIE

Rolul chirurgiei n oncologie

Chirurgia reprezint cel mai vechi tratament al cancerelor, care pn n urm cu
cteva decenii a fost singurul. n ultima decad se asist la o evoluie continu a alternati-
velor terapeutice la tratamentul chirurgical. Astfel, radiologia intervenional, endoscopia
terapeutic, radioterapia i chimioterapia ofer opiuni potenial mai puin invazive ce
rea-
lizeaz o bun paleaie a simptomelor determinate de tumor. De asemenea, progresele n
tehnicile chirurgicale i o nelegere mai complex a biologiei tumorale au permis
evoluia strategiilor terapeutice chirurgicale n cancer.
Tratamentul chirurgical continu s ofere singura speran de vindecare la majo-
ritatea pacienilor cu tumori solide maligne. De asemenea, intervenia chirurgical poate
oferi o paleaie optim la pacienii cu boal malign avansat. Chirurgia rmne trata-
mentul de elecie n cancerele pentru care nu exist alternative mai eficace i mai sigure.
n lumina acestor date, obiectivele chirurgiei n cancere sunt:
1. tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign chirurgia cu
scop profilactic;
2. stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii i a tipului histologic de malignitate:
rol diagnostic;
3. stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii rol n
stadializare;
4. tratamentul major al tumorilor maligne:
a. cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu extensie loco-
regional;
b.n scop citoreductiv n formele avansate;
c. n scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz viaa
pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii.
5. tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
6. cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
7. n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele n
puseu evolutiv. n aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile s dimi-
nueze faza acut a bolii maligne pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare.

Rolul profilactic al chirurgiei
Rezultatele dezamgitoare ale chirurgiei n tumorile maligne n stadii avansate, la
momentul diagnosticului, au impus eforturi de identificare a leziunilor cu potenial de
progresie spre malignitate. Chirurgii oncologi trebuie s fie educai n spiritul
recunoaterii leziunilor ce prezint un risc crescut de evoluie spre tumori maligne.
Atunci cnd aceste anomalii sunt descoperite trebuie aplicat chirurgia profilactic
ce poate preveni dezvoltarea ulterioar a malignitii, cu prognostic vital.
Situaiile n care chirurgia poate juca un rol profilactic sunt:
- criptorhidia asociat cu un risc crescut de cancer testicular ce poate fi prevenit prin
efectuarea orhiopexiei la vrste ct mai precoce.
- polipoza colonului, colita ulcerativ i sindromul familial Linch II sunt asociate cu
risc crescut de cancer de colon.
180
ONCOLOGIE GENERAL

Colectomia profilactic este tratamentul indicat n cadrul polipozei colonice i a
colitei ulcerative. Pacienii cu risc familial crescut vor fi urmrii periodic. La cea mai
mic suspiciune de evoluie spre malignitate vor fi supui colectomiei profilactice.
- carcinomul mamar existena pacienilor cu risc crescut de cancer mamar,
antecedentele heredo-colaterale de cancere mamare, prezena unui cancer n
antecedente, prezena leziunilor de carcinom lobular in situ, pot sugera alternativa
terapeutic profilactic a mastectomiei bilaterale la femeile care o accept.
Leziunile displazice mamare de tipul hiperplaziei ductale atipice impun o urmrire
riguroas i un tratament chirurgical corespunztor pn la mastectomia profilactic.
- cancerul ovarian familial; incidena familial a cancerelor ovariene, mamare i cele de
colon i endometru pot sugera posibilitatea unei ovarectomii bilaterale profilactice la
femeile n postmenopauz, cu prezena acestor factori de risc.
- carcinomul cervical studiile au dovedit posibilitatea de progresie a unor leziuni
inflamatorii de col uterin (cervicite cronice) spre un carcinom invaziv.
Depistarea prin screening de mas a leziunilor discariotice (frotiu clasa III) impun
tratamentul chirurgical.
- cancerul esofagian; metaplazia cilindric a esofagului distal este corelat cu
dezvoltarea displaziei i a carcinomului esofagian.
Pacienii cu leziuni metaplazice esofagiene pot fi monitorizai prin endoscopii
seriate cu prelevri bioptice multiple. Dezvoltarea carcinomului in situ poate impune o
esofago-gastrectomie polar superioar.
- cancerele tiroidiene medulare (parafoliculare); acestea ar putea fi evitate prin
tratamentul chirurgical al hiperplaziei celulelor parafoliculare diagnosticate la
persoanele cu risc familial.

Rol diagnostic al chirurgiei
Rolul diagnostic al chirurgiei este major i const din obinerea de esut tumoral n
vederea examenului histologic. Examenul histopatologic este singurul care confer
certitudinea diagnostic de malignitate, fapt ce face ca procedurile bioptice s necesite, de
multe ori, intervenia chirurgului.
Exist mai multe metode prin care se pot obine esuturi suspecte pentru examenul
histopatologic incluznd: biopsia aspirativ, biopsiile incizionale i cele excizionale.
a) Puncia biopsie cu ac subire (fine needle aspiration biopsy-FNAB) presupune
introducerea unui ac subire la nivelul esutului suspect i aspirarea materialului pentru
examenul histologic. Este cea mai simpl metod diagnostic i este uor de efectuat.
Aceasta implic aspirarea de celule i fragmente tisulare.
Puncia aspirativ are o valoare crescut numai n prezena unui rezultat pozitiv i
nu exclude prezena malignitii n caz de rezultat negativ.
Analiza citologic a materialului poate reprezenta o tentativ diagnostic i nu
exclude posibilitatea unei biopsii excizionale n cazurile cu rezultat negativ la puncia-
citologie.
Cu toate acestea, rezeciile chirurgicale majore nu trebuie ntreprinse numai pe baza
unei biopsii aspirative.
b) Puncia-biopsie cu ac gros presupune obinerea unui nucleu tisular prin
introducerea unui ac special cu lumen mai mare pentru efectuarea prelevrii esuturilor
prin puncie bioptic: Vim-Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill.
Aceast posibilitate de prelevare tisular se poate utiliza pentru diagnosticul
tumorilor suspecte ale snului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os i esut moale,
vezic urinar, cavitate peritoneal.
ONCOLOGIE GENERAL
181

Cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficient pentru diagnosticul
histologic al majoritii tipurilor tumorale.
c) Biopsia incizional
Presupune extirparea unui fragment tumoral (sub form de pan) pentru examenul
histo-patologic la parafin. Biopsia incizional este adesea necesar pentru diagnosticul
maselor tumorale mari, care reclam proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia
local. Biopsia incizional este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de pri
moi i al sarcoamelor osoase.
Biopsia incizional este indicat i pentru formaiunile tumorale subcutanate
profunde sau musculare atunci cnd puncia aspirativ cu ac fin sau puncia bioptic este
insuficient pentru stabilirea diagnosticului.
Tratamentul cancerelor mucoaselor viscerale nu poate fi iniiat dect dup o biopsie
incizional. Se vor lua msuri de precauie speciale pentru evitarea contaminrii
esuturilor nconjurtoare n momentul prelevrii biopsiei.
Incizia impus de biopsia incizional trebuie efectuat astfel nct o intervenie
chirurgical ulterioar s ridice n bloc cicatricea postrezecie, datorit riscului de
diseminare tumoral de-a lungul traiectului incizional.
Biopsia incizional sufer de acelai dezavantaj ca acela al punciei aspirative cu ac
fin sau al punciilor bioptice: poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru
ntreg esutul implicat, astfel nct biopsia nu exclude prezena cancerului n masa
tumoral restant.
d) Biopsia excizional
Presupune ndeprtarea complet a formaiunii tumorale suspecte, astfel nct
marginile de rezecie s fie n esut sntos.
Biopsia excizional este posibil cnd tumora are dimensiuni de 2-3cm putnd fi
extirpat astfel nct s nu interfere cu excizia larg impus de intervenia chirurgical
definitiv. Biopsia excizional se realizeaz n sala de operaie i ofer material suficient
pentru diagnosticul histopatologic i evaluarea markerilor histopatologici.
Biopsia excizional este de preferat celei incizionale, cnd este posibil, deoarece
extirparea ntregii zone asigur esut suficient pentru examenul anatomo-patologic.
Alegerea procedeului diagnostic este dictat de:
- condiiile anatomice;
- biologia tumorii;
- necesitile anatomo-patologului.
Urmtoarele principii trebuie s stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:
- locul biopsiei trebuie ales astfel nct cicatricea ulterioar s poat fi nlturat printr-
o procedur chirurgical definitiv. Locul biopsiei este extrem de important, n
general acesta trebuie orientat longitudinal pentru a se obine o sutur optim.
- esutul extirpat trebuie s fie reprezentativ pentru ntreaga leziune, implicnd i
prelevarea mai multor mostre atunci cnd se impune.
- evitarea zonelor hemoragice necrotice sau cert infectate n momentul selectrii locului
biopsiei.
- manipularea atent a formaiunii tumorale pentru prentmpinarea contaminrii
esuturilor sntoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea cmpurilor).
- includerea n limitele de rezecie i a unor margini de esut sntos sau a esutului de
la baza leziunii n cazul biopsierii unor leziuni polipoide sau proliferative.
- biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitii de implantare direct a
celulelor maligne eliberate din esutul tumoral.
182
ONCOLOGIE GENERAL

- biopsiile repetate la nivelul aceleai leziuni trebuie evitate; se va face tot efortul de a
obine material adecvat dup prima prelevare bioptic.
Chirurgia joac de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la
pacienii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Rol de stadializare (bilan preterapeutic)
Actul chirurgical deine un rol important n stadializarea bolii neoplazice.
Definirea precis a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etap obligatorie
dup cea diagnostic.
Exemple ale rolului chirurgiei n stadializarea neoplasmelor sunt:
- laparotomia exploratorie pentru identificarea i inventarierea leziunilor metastatice;
exemplul cel mai bun l reprezint cancerul ovarian unde chirurgia iniial ca mijloc
de stadializare este structurat n timpi, bine codificai, cu recoltarea biopsiilor
multiple de pe faa abdominal a diafragmului i spaiile parieto-colice.
- biopsierea ganglionilor loco-regionali n cancerele de sn, colon, testicul, vezic
urinar, cu intenie n primul rnd prognostic.
De exemplu, statusul ganglionilor axilari n cancerul mamar reprezint cel mai
important factor prognostic dup stadiul bolii, la femeile n premenopauz.
Laparotomia exploratorie pentru biopsierea ganglionilor celiaci este util n
stadializarea cancerului esofagian i implicit n stabilirea oportunitii esofagotomiei la
pacienii cu cancere esofagiene.
Laparotomia exploratorie face parte din bilanul limfoamelor i permite marcarea
zonelor care trebuie iradiate.
Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului i pentru
stadializarea bolii neoplazice i se pot realiza n neoplaziile viscerelor toracice sau
abdomino-pelvine, att prin tehnicile clasice (toracotomie, laparotomie) ct i prin
tehnicile minim- invazive (toracoscopie), laparoscopie etc.
Chirurgia de bilan are ca scop principal aprecierea stadiului evolutiv i a extensiei
bolii, n vederea deciziei terapeutice.
Aceasta poate fi util n evaluarea rezultatelor chimioterapiei (reinterveniile
exploratorii tip second look n cancerul ovarian).

Rolul terapeutic al chirurgiei
Chirurgia rmne mijlocul terapeutic cel mai important n vindecarea cancerelor.
Aceast afirmaie este ns valabil numai pentru tumorile limitate la organul de origine.
Din nefericire, circa 70% din pacieni se prezint cu micrometastaze n afara sediului de
origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionar locoregional este un
indicator al prezenei bolii micrometastatice nedectabile. n aceste situaii chirurgia nu
mai poate obine singur vindecarea, fiind necesar asocierea altor proceduri terapeutice
adjuvante.
Rolul terapeutic al chirurgiei n cancere este unul esenial i poate fi:
A. tratamentul curativ, radical al tumorilor primare, singur sau n asociaie cu alte
proceduri terapeutice adjuvante;
B. scop cito-reductiv, n formele avansate (de reducere a masei tumorale);
C. paleativ, pentru combaterea unor simptome acute (urgene oncologice);
D. rezecia chirurgical a metastazelor;
E. de bilan postterapeutic;
F. scop de reconstrucie i reabilitare.



ONCOLOGIE GENERAL
183



Stadiul I

Stadiul II



Stadiul III




Stadiul IV




Figura 15.1. Indicaiile, performanele chirurgiei, radioterapiei i chimioterapiei

A. Chirurgia radical a tumorii primare
Chirurgul care abordeaz o tumor malign este confruntat cu 3 probleme majore:
- identificarea acelui stadiu de boal la cei ce pot fi vindecai numai prin tratamentul
local;
- dezvoltarea i selectarea tratamentului local lund n considerare morbiditatea
terapeutic i calitatea vieii;
- aplicarea acelor tratamente adjuvante pentru creterea controlului local i combaterea
bolii metastatice.
Selectarea terapiei adecvate a unui cancer variaz n funcie de pacient, de sediul
tumorii i de experiena chirurgului.
n cele mai multe situaii, alegerea terapiei chirurgicale definitive presupune
posibiliti de obinere de limite tisulare adecvate, suficient de sigure pentru terapia
local. Din punct de vedere al extensiei, interveniile chirurgicale sunt largi (extinse) sau
limitate (conservatorii).
Rezeciile locale largi, n care formaiunea tumoral este extirpat n esut normal
pn la o limit de securitate oncologic, pot reprezenta mijlocul terapeutic adecvat
pentru neoplasmele cu ritm lent de cretere, grad de difereniere nalt, fr metastaze n
ganglionii regionali.
Extensia interveniei va fi aleas cu mare atenie pentru a obine margini de
siguran n esut sntos, problema sechelelor postoperatorii rmnnd n plan secundar.
Definirea acestei margini va fi n funcie de biologia tumoral, gradul de difereniere
tumoral i localizarea anatomic.
Dac limita de rezecie n esut sntos nu este confirmat de examenul
histopatologic (absena marginilor libere tumorale) atunci trebuie luate n discuie
opiunile postoperatorii precum:
- supravegherea clinic;
- reintervenia ulterioar;
- chimioterapia adjuvant sau radioterapia.
Principalele intervenii radicale curent utilizate n oncologie sunt:
- laringectomia i faringo-laringectomia;
- mastectomia radical sau modificat;
- lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionar;
- esofagectomia cu esofagoplastie;
184
ONCOLOGIE GENERAL

- gastrectomia total i duodenopancreatectomia;
- hemicolectomia dreapt sau stng;
- rezecia anterioar de rect;
- amputaia abdominoperineal;
- cistectomia radical cu derivaie;
- prostatectomia radical;
- histerectomia radical cu anexectomie bilateral;
- vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionar inghinal.
Aceast enumerare nu este complet, dar multe dintre aceste intervenii chirurgicale
sunt mutilante i nsoite de sechele severe.
Din acest motiv, dei radicalitatea ampl rmne scopul major n orice situaie,
conceptul su este astzi mai elastic, adic presupune luarea n calcul a riscului
complicaiilor mai curnd dect a consideraiilor oncologice.
Tendina actual este de evoluie spre o chirurgie mai limitat i chiar conservatorie,
n anumite situaii bine precizate, innd cont de posibilitile altor modaliti terapeutice
disponibile dup actul chirurgical, susceptibile s amelioreze supravieuirile pe termen
lung. Conceptul tratamentului conservator este posibil numai prin integrarea de la nceput
a gestului chirurgical ntr-o strategie global ce asociaz radio- i chimioterapia.

B. Rezecia radical cu limfadenectomie loco-regional de necesitate
Cnd boala malign este localizat, scopul este curativ i radical: ndeprtarea
complet a tumorii locale i a ganglionilor loco-regionali.
Condiiile optime pentru acest tip de intervenie sunt ndeplinite cnd ganglionii
limfatici sunt situai adiacent de tumora primar, sau cnd exist o cale de drenaj limfatic
ce poate fi extirpat fr afectarea organelor vitale.
Prototipul acestui tip de intervenie este cel preconizat de W. Halstedt ce a aplicat
principiul exciziei n bloc a ganglionilor limfatici n cancerul mamar.
Aceast tehnic a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologic n
trecut.
n prezent, se accept ca indicaie disecia n bloc a ganglionilor limfatici
regionali atunci cnd exist interesarea clinic a ganglionilor de ctre tumora metastazat.
Prezena invaziei ganglionilor regionali reprezint o indicaie major pentru
chimioterapia sistemic adjuvant.
Exereza unei tumori este considerat radical dac cuprinde o margine adecvat
de esut sntos, n afara pseudocapsulei tumorale (n cazul sarcoamelor de pri moi)
dovedit prin verificri multiple bioptice n patul de exerez.

C. Disecia profilactic a ganglionilor limfatici locoregionali (de principiu)
Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor, naintea
progresiei spre un stadiu ganglionar se face n scop de stadializare i prognostic.
Extirparea ganglionilor regionali este aplicat n cancerele mamare, melanomul malign,
cancerele de colon.
Din punct de vedere clinic sunt considerai ca invadai acei ganglioni ce au depit
dimensiunile de 2 cm n diametru.
n scopul ameliorrii preciziei depistrii ganglionilor invadai i diminurii riscului
efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinel.
Aceasta presupune injectarea intratumoral a unui colorant vital i prelevarea la
momentul diseciei numai a ganglionilor marcai (melanom malign, cancerele mamare).
ONCOLOGIE GENERAL
185

n mod clasic, se difereniaz evidarea ganglionar de necesitate (extirparea
ganglionilor clinic invadai), cu rol curativ, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor
fr semne evidente de invazie), cu rol prognostic.

D. Interveniile chirurgicale lrgite (extinse)
Conform concepiei halstediene, interveniile chirurgicale lrgite au fost preconizate
cu intenia de a crete controlul local i de a ameliora supravieuirea.
Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie i ngrijire postoperatorie, au fcut
posibile interveniile radicale lrgite care uneori pot oferi o ans pentru vindecare,
imposibil de obinut prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteraia pelvin,
ce const n extirparea organelor pelvine (vezic, uter, rect) i a ntregului esut moale
pelvin. Funcia colonului este restabilit prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid), sau la nivel
tegumentar.
Dup interveniile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieuirea la 5 ani fr
recidive nu o depete pe aceea a interveniilor radicale obinuite, adic 20-25% (legea
tot sau nimic).
Treptat, aceste exereze largi au fost nlocuite de interveniile limitate cu pstrarea
minim a anatomiei i funciei organului respectiv.
Interveniile limitate sau conservatorii se bazeaz pe o mai bun cunoatere a
evoluiei naturale a bolii i a factorilor prognostici. Intervenia Halstedt a fost mai nti
nlocuit de intervenia tip Pattey n cancerul mamar (cu conservarea muchiului mic
pectoral) i ulterior cu chirurgia conservatorie (tumorectomie, lumpectomie,
sectorectomie, segmentectomie) cu rezultate de supravieuire pe termen lung (la10-20 de
ani) identice, cu condiia respectrii indicaiilor operatorii.
Amputaia abdomino-perineal pentru cancerul colorectal este n declin fa de
tehnicile conservatoare fr colostomie (cu anastomoz colo-rectal), lobectomia este
preferat n locul pneumectomiei n cancerele pulmonare rezecabile.
Trebuie fcut distincia ntre exereza larg, cu intenie curativ (macroscopic
complet) i exereza paleativ care las pe loc esutul tumoral nerezecabil. Aceast
noiune de exerez curativ este pur macroscopic, n realitate prezena bolii
microscopice decide evoluia pacientului.
Trebuie avut n vedere distincia dintre noiunea de inoperabilitate (pacieni ce nu
au fost propui pentru intervenie chirurgical datorit altor afeciuni asociate) i cea de
nerezecabilitate chirurgical (ce se refer la imposibilitatea tehnic de a efectua o rezecie
tumoral complet).

E. Interveniile chirurgicale conservatorii
Numeroase tumori sunt localizate la nivelul unor organe vitale a cror exerez
chirurgical poate determina infirmitate definitiv cu sechele funcionale i/sau
psihologice majore.
Scopul tratamentului conservator este de a obine vindecarea sau controlul local
evitnd interveniile mutilante. n principiu, acesta implic exereza tumoral economic
urmat fie de radioterapie, fie de chimioterapie adjuvant sau de ambele. Indicaiile
standard ale tratamentelor chirurgicale conservatorii sunt:
- cancerele mamare secvena tumorectomie (segmentectomie), disecie ganglionar
axilar i radioterapie;
- cancerele de rect inferior rezecie endoscopic i radioterapie de contact
(curieterapie);
186
ONCOLOGIE GENERAL

- cancerele de vezic urinar rezecie endoscopic optimal urmat de chimioterapie
cu Cisplatin i 5-Fluorouracil sau cistectomie parial i brahiterapie cu 92Ir;
- sarcoamele de pri moi i osteosarcoamele, unde controlul local se poate obine fr a
recurge la amputaie, prin asocierea preoperatorie de chimio-radioterapie urmat de
intervenia chirurgical conservatorie i eventual de reconstrucie.
Conceptul tratamentului conservator este posibil numai prin integrarea, de la nceput
a gestului chirurgical ntr-o strategie global ce asociaz radio- i chimioterapia.

F. Chirurgia citoreductiv
Chirurgia citoreductiv urmrete reducerea volumului tumoral (debulking
surgery) pentru a crete eficacitatea chimio- i radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are
rol
n eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de boal minim chirurgical. Este indi-
cat n tumorile pentru care exist metode eficace de control a leziunilor reziduale, pre-
cum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului i n fazele avansate ale bolii neoplazice.

G. Interveniile chirurgicale de tip second look (de control)
Se refer la tipul de intervenie de control ce se practic n absena semnelor clinice,
biologice, i imagistice de boal.
Acest tip de intervenie, utilizat iniial n cancerele de colon, a cunoscut un succes n
chirurgia cancerului de ovar, unde n absena semnelor clinice de boal s-au descoperit
leziuni peritoneale n 50% din cazuri.
Interveniile second look trebuie deosebite de cele n care reintervenia
chirurgical se practic n prezena semnelor clinice, biologice sau imagistice de boal
sau cnd dup prima intervenie chirurgical nu s-a reuit extirparea n totalitate a
formaiunii tumorale i pacientul a urmat alte tratamente complementare. n acest caz,
gestul chirurgical este cunoscut sub numele de al doilea efort chirurgical. Acest tip de
intervenie se impune ori de cte ori rspunsul la chimio- sau radioterapie este favorabil.
De exemplu, n cancerele ovariene n stadiul III, chirurgul experimentat poate obine
un reziduu tumoral optim(<1cm) la aproximativ 50% din paciente. Morbiditatea
chirurgiei tip second look este redus i mortalitatea este rar.
Una dintre dilemele actuale este dac interveniile de tip second look contribuie la
prelungirea semnificativ a supravieuirii n cancerele ovariene. Deoarece studiile clinice
actuale nu atest aceasta, interveniile second look nu sunt considerate un standard
terapeutic n cancerele de ovar.

H. Chirurgia paleativ
Chirurgia paleativ urmrete ameliorarea calitii vieii pacientului, permite
ameliorarea strii generale i a tulburrilor funcionale.
O intervenie paleativ este justificat pentru a elimina: durerea, hemoragia, infecia,
ocluzia intestinal sau complicaiile lor.
Exemple de intervenii chirurgicale paleative sunt:
-colostomia;
-gastro-entero-anastomoza;
-cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
-mastectomia simpl (de toalet) n tumorile ulcerate, suprainfectate ale snului,
care se poate practica i n prezena metastazelor la distan;
-amputaia toracic sau pelvin pentru tumorile dureroase ale extremitilor;
- interveniile efectuate pentru controlul durerii.
ONCOLOGIE GENERAL
187

I. Chirurgia metastazelor
Chirurgia metastazelor constituie un capitol recent i important de progres al
oncologiei. Este stabilit c unii pacieni cu cancere colorectale i metastaze hepatice pot
supravieui mai mult dup rezecia hepatic a metastazelor. ntr-adevr, singura speran
la pacienii cu metastaze hepatice o constituie rezecia acestora. Ca principiu general,
pacienii cu un singur sediu metastatic ce pot fi supui metastazectomiei fr risc de
morbiditate, trebuie operai.
Numeroi pacieni cu un numr redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale
pot fi propui pentru metastazectomie. Aceast modalitate este o alternativ, mai ales la
cei ce nu rspund la chimioterapie.
Rezecia metastazelor pulmonare, n sarcoamele de pri moi i cele osoase poate
vindeca peste 30% din pacieni. Curele de vindecare pot crete atunci cnd sunt susinute
de chimioterapia sistemic.
Interveniile chirurgicale n boala metastatic pot avea loc i n scopul plasrii unor
catetere pentru perfuzia loco-regional tumoral a citostaticelor (administrarea de 5-FU la
nivelul arterei hepatice n metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje n plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgenelor oncologice
Pacienii neoplazici cu urgene necesit o intervenie chirurgical.
Acestea implic tratamentul hemoragiilor, perforaiilor, drenajul abceselor,
dezobstrucia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul insuficienelor respiratorii
n cancerul laringian sau tiroidian, al perforaiilor n cancerele digestive, hemoragiilor din
cancerele ORL.
Fiecare categorie de urgen chirurgical este unic i necesit o abordare
individualizat. La aceasta se adaug particularitile pacientului oncologic care poate
prezenta: neutropenie, trombocitopenie, febr, risc de infecii etc.

K. Chirurgia de reconstrucie i reabilitare
Tehnicile chirurgicale de reconstrucie au progresat astfel nct pot fi propuse i
pacienilor cu cancer ce au suferit mutilri i amputri.
Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrant a chirurgiei oncologice. Diversele
plastii utilizeaz lambouri cutanate sau marele epiplon.
Reconstrucia snului dup mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-vaginale,
reconstruciile cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstruciile osoase sunt exemple ale
acestui domeniu.
Pierderea funciilor, mai ales a extremitilor, poate fi adesea reabilitat prin
proceduri chirurgicale.
Acestea includ liza contracturilor sau transpoziii musculare pentru a restaura
funcia muscular ce a fost compromis prin chirurgie radical sau radioterapia
prealabil.

Locul chirurgiei n strategia terapeutic oncologic

Chirurgia este o modalitate esenial de tratament a cancerului.
La nceputul secolului, chirurgia reprezenta singurul mijloc de vindecare a
pacienilor cu tumori benigne i maligne. Astzi, rolul chirurgiei rmne considerabil
(evaluat n 1983 la 60% vindecri a cancerelor la 5 ani prin chirurgie singur).
188
ONCOLOGIE GENERAL

Importana gesturilor chirurgicale s-a redus considerabil datorit progreselor
mijloacelor diagnostice i terapeutice, dei uneori pentru tumorile voluminoase numai o
intervenie mutilant poate asigura un control local i chiar o vindecare.
Chirurgia cancerelor poate fi curativ, paleativ, diagnostic (explorativ),
reconstructiv i hormonosupresiv.
Deoarece 70% din pacienii cu cancer prezint la momentul diagnosticului
micrometastaze i/sau extensie loco-regional ce face ineficace actul chirurgical izolat,
acesta nu trebuie s rmn singura modalitate terapeutic ci trebuie integrat ntr-o
strategie mutimodal, cu asocierea tratamentelor adjuvante.
Chirurgul ce trateaz cancerul trebuie s fie familiarizat cu istoria natural a tipu-
rilor de cancer, cu principiile i posibilitile chirurgiei, radioterapiei, chimio-, hormono-
i imunoterapiei.
n multe situaii, chirurgul este n postura de a decide i aciona singur, fie datorit
caracterului imprevizibil al unei tumori descoperit intraoperator (situaia interveniilor
efectuate n urgene), fie datorit indicaiei efective a chirurgiei ca modalitate consacrat
de tratament a cancerului. Cu toate acestea, elaborarea strategiei terapeutice globale se
face n urma consultului cu specialitii din departamentul de radio- i chimioterapie.
Conceptele noi tind permanent s impun noi strategii, care le nlocuiesc pe cele
considerate clasice i cu care chirurgul trebuie s fie familiarizat. Tumori care pn ieri
erau considerate fie incurabile, fie cu risc crescut de recidiv dup chirurgie, beneficiaz
azi de avantajele tratamentului multimodal. Existena unui compartiment de anatomo-
patologie experimentat n diagnosticul tumorilor maligne este fundamental.
Chirurgul trebuie s cunoasc metodologia prelevrii bioptice att a tumorii ct i a
ganglionilor din staiile anatomice locoregionale. Orice tratament chirurgical al unei
tumori trebuie nsoit de examenul histopatologic.
Chirurgul trebuie s cunoasc o serie de indici de agresivitate tumoral semnalai n
buletinul histopatologic. Astfel prezena invaziei tumorale n vase (emboli tumorali),
absena marginilor de rezecie tumoral indemne, prezena metastazelor ganglionare etc.
sunt indicatori ceri c tratamentul oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecie
chirurgical, chiar dac aceasta a fost executat n cele mai optime condiii de securitate
oncologic.
n intervalul postoperator, pacientul va fi supus consultului oncologului medical i
radioterapeutului ce vor decide conduita ulterioar.
Chirurgul prefer intervenia n esuturile nemodificate de alte tratamente anterioare
deoarece:
- sunt mai uor de recunoscut limitele macroscopice ale neoplaziei n toate
compartimentele;
- procesele de cicatrizare i evoluia postoperatorie pot evolua optim;
- recunoaterea planurilor anatomice este mai puin dificil.
Cu toate acestea, n funcie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomic i tipul
histologic, gestul chirurgical poate s nu fie primul n succesiunea modalitilor
terapeutice preconizate. n multe situaii, precum cancerele mamare local-avansate,
cancerele sferei ORL, cancerele esofagiene, tumorile trebuie convertite la intervenia
chirurgical.
Chirurgia poate fi precedat de radio- sau chimioterapie, secven ce poate ameliora
considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul chirurgical necesit o precizare iniial a
unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologic riguroas.
Chirurgia oncologic, datorit multiplelor implicaii n profilaxia, diagnosticul i
tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distinct de chirurgia general.
ONCOLOGIE GENERAL
189

Aceasta necesit cunotine de biologie tumoral, istorie natural, factori prognostici,
radio- i chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate i integrate n cadrul unui
program pluridisciplinar.

Bibliografie selectiv

1. Anderson JH, Cooke TH- The role of the surgery in oncology n Taylor J. Cooke,
Guillou P (ed) Esssential general surgical oncology Churchill Livingstone, 1996;27-34.
2. Taylor I, Cooke TG., Guillou P.- Essential General Surgical Oncology. Churchill
Livingstone, New York 1996: 35-44.
3. Edwards M J. Principles of surgical oncology. n:- PollockR.E.(ed) UICC Manaual
of Clinical Oncology, 7th ed, Wiley-Liss Inc, New York, 1999:235-250.