51.

Cancerul căilor biliare

(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-cancerele căilor biliare sunt rare
-apar cu frecvență mai mare la femei
-vârsta medie 60-65 ani
-incidența este mai mare la indienii nativi americani, israeliți și japonezi
-incidența cancerului de ducte biliare intrahepatice pare să fie în creștere
-mai puțin de 1/3 din cancerele căilor biliare sunt ale ductelor extrahepatice
-combinat cancerul vezicii biliare și cancerul căilor biliare reprezintă 2/3 din toate
cancerele tractului biliar
-jumătate din pacienții cu cancere de tract biliar au istoric de colecistectomie pt litiază
-tumorile maligne ale ductelor intrahpatice sunt mai puțin frecvente decât HCC și nu au
nicio legătură cu ciroza

-cancerul vezicii biliare este cea mai frecventă neoplazie a tractului biliar
-cancerul vezicii biliare – a 5-a cauză de cancer al tractului digestiv
-1-2% din operațiile la nivelul tractului biliar: cancer vezică biliară

Factori de risc:
Pt căi biliare:
-boală Crohn
-litiază coledociană
-fibroză chistică
-colită ulcerativă cronică
-colangită sclerozantă primară
-infecția cu Clonorchis sinesis
-anomalii congenitale ale tractului intra- și extra hepatic
-fibroza hepatică congenitală
-boala polichistică
-staza cronică în ductul biliar
-infecții
-istoric de expunere la agentul de contrast thorotrast

Pt vezică biliară:
-risc mai mare la femei
-incidența este dublă pt indienii americani sud-vestici (au o incidență de 2-3 ori mai mare
de litiază veziculară), incidență mai mare în Peru, Ecuador
-vârsta înaintată (boala este rară sub 40 ani, frecvent la 65)
-colecistita cronică și litiaza vezicii biliare se asociază în 50-75% din cazuri cu cancerul
de vezică biliară. 1% din pacienții cunoscuți cu litiază mai mult de 20 ani dezvoltă cancer de
vezică biliară. Cei cu litiază de dimensiuni mari prezintă un risc crescut. Calcificarea peretelui
vezicii biliare (vezica de porțelan) crește riscul la 10-60%.
 -polipii inflamatori sau de colesterol sunt asociați cu un risc crescut. Adenoamele
papilare sau non-papilare ale vezicii biliare pot conține carcinom in situ, transformarea malignă
este totuși rară
-colita ulcerativă crește riscul de cancer biliar extrahepatic de 5-10 ori
-industria cauciurilor – incidență crescută și debut timpuriu

Istorie naturală
-cancerele tractului biliar sunt anatomic împărțite în cele intrahepatice ale 1/3 superioare
ale tractului biliar, inclusiv hilul, 1/3 medie și 1/3 inferioare și ale ductului cistic
-tumorile Klatskin = tumori aflate la joncțiunea dintre ductul hepatic drept și stg, de
obicei mici, sunt ratate la laparotomie
-adenocarcinoamele sunt localizate la nivelul ductului hepatic drept sau stg sau a ductului
hepatic comun și sunt frecvent schiroase, determinând constricție, sau difuz infiltrative sau
nodulare și pot mima o colangită sclerozantă sau strictură
-adenocarcinoamele ductului comun biliar sau ale ductului cistic sunt adesea
ulcerate și pot avea un prognostic mai bun
-carcinoamele ductului cistic sunt rare și determină distensia vezicii biliare înainte de
apariția icterului

-cancerul vezicii biliare implică adesea ficatul, stomacul și duodenul prin extensie directă
-principalele situsuri de metastazare: ficat, organe adiacente, ggl regionali, peritoneu,
organe la distanță
-pentru prevenirea cancerului vezicii biliare se recomandă colecistectomia (rata
mortalității după colecistectomie: 1%)

Factori prognostici

Factori de progn. nefav. pt căi Factori de progn. pt vezică biliară:

biliare: -supraviețuirea mediană a pacienților cu
-dimensiunea tumorii cancer de vezică biliară este 6 luni
-cașexia -după rezecție: 27% la 1 an, 19% la 3 ani și
-status de performanță prost 13% la 5 ani
-bilirubină 9 sau peste 9mg/dL -după rezecție la 5 ani: st I 65-100%, st II
-boală multicentrică 30%, st III sub 15%, st IV 0
-localizare hilară sau proximală -stadiul bolii este cel mai important factor
-grad tumoral mare prognostic
-histologie sclerotică -tumorile slab diferențiate asociate cu icter
-invazia ficatului au o supraviețuire proastă
-implicare nodală -tiparul de ploidie nu se corelează cu
-stadiu avansat supraviețuirea

Follow-up
Colangiocarcinom intrahepatic
-RMN multifazic/CT A+P cu SDC și CT T la 3-6 luni primii 2 ani, apoi la 6-12 luni până
la 5 ani, sau după indicație clinică
 Colangiocarcinom extrahepatic
-imagistică la 3-6 luni pt 2 ani, apoi la 6-12 luni pt 5 ani sau după indicație clinică

Vezică biliară
-imagistică la 3-6 luni primii 2 ani apoi la 6-12 luni până la 5 ani sau după indicație
clinică
-CEA și CA19-9 după indicație clinică

Clasificare TNM
-
Clasificare histopatologică
-majoritatea cancerelor vezicii biliare sunt adenocarcinoame (80%) secretoare de
sialomucine
-alte tipuri de cancere ale vezicii biliare: adenoacantoame, carcinom adeno-scuamos,
cc nediferențiat (anaplastic, pleomorf, sarcomatoid), cu elemente tip coriocarcinom sau celule
mici

-carcinoamele căilor biliare sunt 95% adenocarcinoame, pot avea focare de cc in situ
-se pot întâlni tumori cu histologie mixtă și de HCC și de colangiocarcinom, dar de cele
mai multe ori acestea sunt HCC cu diferențiere focală ductală
-alte histologii ale căilor biliare: cc anaplastic, cc scuamocelular, chistadenocarcinom,
melanom malign primar, leiomiosarcom, carcinosarcom, metastaze ale unor cancere (sân,
mielom, limfom)

Simptomatologie
Căi biliare Vezică biliară
-icterul este prezent la majoritatea pacienților -absența unor simptome specifice face ca
-durere abdominală detecția în stadii incipiente să nu fie posibilă
-scădere ponderală -de obicei dg este în timpul chirurgiei
-febră pentru semne comune care mimează o
-stare generală de rău boală benignă a colecistului
-hepatomegalie -durere 79%
-simptomatologia este de durată două ori mai -icter
lungă la pacienții cu tumori proximale, ale -anorexie
1/3 superioare a tractului biliar față de cei cu -grețuri și vărsături
tumori ale 1/3 inferioare -scădere în greutate
-fatigabilitate
-prurit
-masă abdominală

Diagnostic
Anamneză (factori de risc, istoric familial de mutații BRCA1/2)
Examen fizic: femeie vârstnică cu simptome cronice biliare care s-au modificat în
frecvență/severitate, hepatomegalie, masă la nivelul hipocondrului drept
Probe biologice: creșterea FAL (de două ori limita normală în căi biliare), anemie,
bilirubină crescută (nivel peste 7.5mg/dL în cancerul de căi biliare), leucocitoză/reacție
leucemoidă (tipic pt cancer de vezică biliară: creșterea FAL fără creșterea bilirubinei), creșterea
transaminazelor și a timpului de protrombină (căi biliare), CA19-9 (căi biliare), CEA.
Eco abdominală – dilatarea ductului comun biliar sau a ductelor biliare
intrahepatice, litiază biliară, îngroșarea peretelui vezicii biliare, masă tumorală în vezica biliară
CT/RMN – masă tumorală/sugerarea situsului/originii carcinomului. RMN poate
diferenția tumorile de vezică biliară de ficat, colangioRMN pt evaluarea stenozării tractului
biliar, evaluare vasculară preoperatorie a venei porte
PTHC (colangiografie transhepatică percutană) – cel mai specific pt tumorile ductului
biliar proximal, modificată în 80% din cazuri și diagnostică în 40% din cancerele vezicii biliare
ERCP – cel mai bun pt tumorile ductului biliar distal, permite diagnostic de țesut în
25% din cazurile de cancer al vezicii biliare
Esofagogastroduodenoscopie sau colonoscopie pt colangiocarcinomul intrahepatic
Serologie pt hepatitele virale (pt colangiocarcinomul intrahepatic)
IgG4 serică pentru a exclude colangita autoimună
Consult gastroenterologic
Angiografie/Portovenografie – în cazuri selecționate pt evaluarea extensiei bolii și
rezecabilitate
Explorare laparoscopică de stadializare – evaluarea suprafețelor peritoneale, hepatice și a
țesuturilor adiacente vezicii biliare pentru evaluare potențialului de rezecabilitate.
Vezică biliară: mutație BRAF, IDH1/2, ERRB2, BAP1, ARID1A, PBRM1
Testări: MSI/MMR/TMB, NTRK
Consult chirurgical, evaluarea rezervei hepatice, +/- drenaj biliar (în cazul prezentării cu
icter sclero-tegumentar)

Indicație terapeutică și principalele asocieri de chimioterapie

Vezică biliară:
Boală rezecabilă: colecistectomie + rezecție hepatică în bloc + limfadenectomie +
excizia ductului biliar dacă este implicat
Boală nerezecabilă: tratament sistemic, studiu clinic, RTE paliativă sau BSC
Se poate lua în considerare chimioterapia neoadjuvantă/studiu clinic înainte de operație

După intervenție:
*R0, N0 sau cc in situ la margine: observație sau tratament sistemic (preferat) sau
studiu clinic (preferat) sau chimioRTE cu FU
*R1 sau N+:
-tratament sistemic (preferat)
-studiu clinic (preferat)
-chimioRTE cu FU
-chimio cu FU/Gem urmat de chimioRTE cu FU
-chimioRTE cu FU urmat de chimio cu FU/Gem
*R2 – tratamentul bolii nerezecabile

Colangiocarcinom intrahepatic
Boală rezecabilă – rezecție + limfadenectomie regională / laparoscopie de stadializare
Boală nerezecabilă:
-tratament sistemic
-studiu clinic
-EBRT + FU concomitent
-tratamente locoregionale: EBRT sau terapii arteriale
-BSC
Boală metastatică:
-tratament sistemic
-studiu clinic
-tratament locoregional (EBRT, terapii arteriale)
-BSC

După operație:
R0, fără boală reziduală: observație sau tratament sistemic sau studiu clinic
R1 sau N+:
-tratament sistemic
-chimioRTE cu FU
-chimio cu FU/Gem urmat de chimioRTE cu FU
-chimioRTE cu FU urmat de chimiot cu FU/Gem
-studiu clinic
R2: tratamentul bolii nerezecabile

Colangiocarcinom extrahepatic
Rezecabil: chirurgie
Nerezecabil: drenaj biliar (dacă se indică) și tratament:
-tratament sistemic
-studiu clinic
-EBRT cu FU
-EBRT paliativ
-BSC
Boală metastatică:
-tratament sistemic
-studiu clinic
-BSC

După rezecție:
R0, N0, cc in situ la margine:
-observație
-tratament sistemic
-chimioRTE cu FU
-studiu clinic
R1 sau N+:
-tr sistemic
-chimioRTE cu FU
-chimio cu FU/Gem urmat de chimioRTE cu FU
-chimioRTE cu FU urmat de chimio cu FU/Gem
-studiu clinic
R2 – tratamentul bolii nerezecabile
Doze RTE:
-EBRT: 45Gy/1.8Gy/fr cu boost de 50-60Gy/1.8-2Gy/fr
-SBRT: 30-50Gy/3-5fr

Tratament neoadjuvant
Alte recomandări
-5FU+Oxali
-CAPEOX
-Gem+Cape
-Gem+Cis
-Gem+Cis+nab-PTX (2B)
-GemOx (2B)
-5FU
-Cape
-Gem

Tratament adjuvant
Preferat: Capecitabină (cat 1)
Alte recomandări:
5FU+Oxali
CAPEOX
Gem+Cape
Gem+Cis
Cape+Cis (cat 3)
5FU
Gem

Concomitent cu RTE:
5FU sau Cape

Tratamentul bolii nerezecabile/metastatice

Preferat: Gem+Cis (cat 1)
Alte recomandări:
5FU+Ox
5FU+Cis (2B)
Cape+Cis (2B)
CapeOx
Gem+nab-PTX
Gem+Cape
GemOx
Gem+Cis+NabPTX (2B)
5FU
Cape
Gem

În anumite circumstanțe
Larotrectinib sau Entrectinib pt fuziuni NTRK
Pembrolizumab pt MSI-H/dMMR

Linii subsecvente
Preferat: FOLFOX
Alte recomandări:
FOLFIRI (2B)
Regorafenib (2B)
Opțiunile din prima linie
În anumite circumstanțe:
Entrectinib sau Larotrectinib pt fuziuni NTRK
Pembrolizumab pt MSI-H/dMMR/TMB-H
Pemigatinib sau Infigratinib pt colangiocarcinom cu fuziune FGFR2 sau rearanjament
Ivosidenib – colangiocarcinom cu mutație IDH1
Dabra+Trame pt BRAF-V600E
Nivo (2B)
Lenvatinib+Pembrolizumab (2B)
Dostarlimab-gxly pt MSI-H/dMMR