Subiecte Oncologie

1. Ce este cancerul? Locul cancerului in patologia contemporana.

Cancerul este un grup de boli ale orgaismelor inalt pluricelulare, care reprezinta o crestere
anormala de celule cauzata de modificari in expresia a multiple gene conducand la dereglarea
balantei dintre proliferarea si moartea celulara, evoluand in final spre o populatie de celule cu
defecte genetice care, invadeaza tesuturile si metastazeaza in sedii la distanta, cauzand o
morbiditate semnificativa si in absenta tratamentului, moartea gazdei.
2. Factorii de risc exogen in cancer: factorul ocupational, tipuri de cancer
profesionale.Exemple.
Ocupationali (35 confirmati, 4% din cancere)
benzen, coloranti, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel, beriliu, azbest, talc, siliciu, praf
de rumegus.
Substanţele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate ca având un
rol etiologic în dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaţional arfi responsabil de circa 2-
4% din totalitatea deceselor prin cancer. Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale)
pot fi prevenite prin adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor
implicaţi (a se vedea capitolul „Profilaxia cancerului”).O menţiune specială este necesară în
ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge şi alte lichide biologice infectate – medicii şi
personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea
pot determina ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o varietate de
tumori maligne.

Exemple:
 industria chimică -vezică urinară
 mineri (aur) -bronşii, ficat, vezică
 construcţii, materiale ignifuge- bronşii, pleură, peritoneu
 gaze toxice- bronşii, laringe
 In fabrici de lipici -măduvă osoasă (leucemii)
 răşini schimbătoare de ioni -bronşii (small cell)
 mase plastice (PVC)- ficat (angiosarcom)
 Crom placaj, carton, metalurgie bronşii
 Dioxină hârtie, celuloză, incineratoare bronşii, LMNH
 Formaldehidă fixator tisular, sterilizare nazofaringe
 Hidrocarburi policiclice aromatice cărbune, gudron, vaselină piele, bronşii, vezică
urinară
 Naftilamină coloranţi, gaze de sondă vezică urinară
 Pesticide, erbicide organo-clorurate silvi-/agricultură, grădinărit bronşii, ovar, prostată,
colon,
 faringe; leucemii, LMNH, MM
 Praf de lemn cherestea, tâmplărie -nazofaringe (adenocarcinom)
 laringe, bronşii, BH
 radiologi -piele
 Radiaţiile ultraviolete (UV) marinari, fermieri -piele
 3. Factorii de risc exogen in cancer: stilul de viata.

Factorii de risc ai „stilului de viaţă”: fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea,

sedentarismul, factori reproductivi.

Fumatul este implicat ȋn aproximativ 21% din toate decesele prin cancer, ȋn
special ȋn ţările dezvoltate, riscul de cancer pulmonar la fumători fiind de 10-20
de ori mai mare comparativ cu populaţia generală. S-a observat o incidenţă
mai mare de neoplasme bronhopulmonare şi ORL la fumători.
Există ȋn prezent numeroase controverse cu privire la legătura dintre dietă şi
dezvoltarea unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp
uterin, prostată.
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc
pentru cancer, în relaţie cauzală cu tumorile de sferă ORL, esofag, rect, ficat;
unele studii semnalează asocierea pozitivă între alcool şi riscul de cancer de sân.
Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele
fiziopatologice – perturbări endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări
metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. – rămânând însă puţin înţelese.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de
cancer. Grupul de lucru IARC (7) a corelat obezitatea cu apariția neoplasmului
eso-/gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatic, de căi biliare,
renal, tiroidian, precum şi neoplasmul mamar la femeile în post-menopauză.

4. Factorii de risc exogen: factorii chimici, iatrogeni, farmacologici

 iatrogeni:
− citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamidă etc.)
− imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina)
− preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen)
− alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte)
− radioterapia şi alte surse de radiaţii ionizante

Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal (Tabel 1.3.):

• citostatice citotoxice
− agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
− derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin,
epirubicin) au efecte mutagenice la animalele de experienţă, dar
nedemonstrate la om
• preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale
− steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
• substanţe imunosupresive
− ciclosporina, azatioprina (transplant de organe, afecţiuni autoimune
 5. Care sunt cancerele induse de fumat? Argumentati relatia fumat- cancer.

Fumatul este implicat ȋn aproximativ 21% din toate decesele prin cancer, ȋn
special ȋn ţările dezvoltate, riscul de cancer pulmonar la fumători fiind de 10-20
de ori mai mare comparativ cu populaţia generală. Legătura dintre fumat şi cancer
a fost documentată epidemiologic ȋncă din anii ’60, cȃnd s-a observat o incidenţă
mai mare de neoplasme bronhopulmonare şi ORL la fumători. Deşi iniţial acest
obicei era atribuit sexului masculin, ȋn prezent numărul fumătorilor este
aproximativ egal la ambele sexe.

Cancere puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian,

laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele
pancreatice, renale şi gastrice.
Cancere probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul
de col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populaţia afro-americană),
hepatic. Relația fumat–cancer mamar rămâne controversată.
Fumul de ţigară conţine numeroşi carcinogeni
(3-metilcholantren, benzantracen şi benzopiren sunt elemente cheie ȋn
carcinogeneză) care, prin expunere cumulativă, contribuie la apariţia cancerului.

6. Dieta si cancerul
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare / conservare
a unor alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni
- transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa
potabilă) în nitrozamine (ex. Helicobacter pylori).
Substantele din alimente au fost asociate cu cancere in urmatoarele sedii:
 consumul crescut de grasimi: cancer de colon, prostata, mamar
 aminele policiclice: cancer gastric, colo-rectale, pancreatic, mamar
 dietele hipercalorice: cancer de san, endometru si colon
 diete sarate, cu alimente afumate: cancer de esofag si stomac
 nitratii si aditivii alimentari: cancerul de intestin
 proteinele animale (carnea rosie) – cancere de san, endometru, colon

7. Factori de risc endogen in cancer

Factori endogeni:
Factori genetici si epigenetici

-mutatii somatice - non-familiale

-mutatii germinale - mostenite (ereditare)
Factori imunologici: primar si dobandit
Factori endocrini si reproductivi
Factorul metabolic
 Terenul genetic – cancerul este o boala genetica. Progresia de la o celula normala spre
un cancer invaziv are loc in decurs de 5-20 ani si este influentata de facoti genetici
ereditari precum si de modificarile genetice somatice
Starea imunologica: multe afectiuni congenitale asociate
Cu diverse deficite imune au o tendinta marnata pentru aparitia limfoamelor maligne :
ataxia – telangiectazia, trisomia21,.
Factori endocrini: estrogenii au rol important indezvoltarea cancerului mamar si
endometrial, testosteronii –cancerul de prostata .

8. Care sunt cele mai frecvente cancere umane? De ce exista cancere mai frecvente
si altele mai rare?

Cele mai importante cancere umane in termenii incidentei, prevalentei si mortalitatii

sunt: bronho-pulmonar, cancerul mamar, cancerele colo-rectale, cancerele genitale
feminine (col, corp uterin si ovarian) , cancerul prostatic, cancerul gastric.
In Romania cele mai importante cancere sunt:
la barbati: bronho-pulmonar (90% cauzate de fumat), gastric, din sfera ORL
la femei: mamar, de col uterin, colo-rectal ( etiologie: factori alimentari)
În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în ţara noastră este într-o continuă creştere,
mai pregnantă în mediul urban, datorită:
• scăderii mortalităţii generale;
• creşterii duratei medii de viaţă a populaţiei;
• ameliorării calităţii diagnosticului, precizării cauzelor de deces şi acurateţei
raportărilor statistice;
• creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer datorită schimbării continue a
condiţiilor de viaţă şi muncă.

9. Indicatori in epidemiologia descriptiva a cancerului

Indicatori de morbiditate:

Incidenţa
măsoară probabilitatea dezvoltării bolii (riscul de cancer) şi compară ratele acesteia
între populaţii, fiind cel mai bun indicator al frecvenţei cancerului, foarte sensibil în
practica diagnostică şi/sau depistare.
Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală
într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual ca număr de
cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte rare), incidenţa se
exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane.

Prevalenţa
Aceasta reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie. Prevalența creşte odată cu
incidenţa şi cu durata bolii în comunitate, şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de
vindecare. Cancerele cu mortalitate redusă, şi cele în care metodele terapeutice actuale
permit o prelungire importantă a supravieţuirii, prezintă o prevalenţă mare, care însă
asociază costuri de îngrijire crescute. Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total
de persoane cu cancer (cazuri noi şi preexistente) aflate în viaţă la un moment dat
(prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică),
şi se exprimă ca număr de cazuri la 100.000 de persoane.
 Indici de mortalitate Serviciul de evidență a populației poate oferi date cu privire la
mortalitate, pe baza certificatelor de deces completate de medic. Ratele de mortalitate
sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000 de persoane pe an.
Creşterea mortalității prin cancer este dependentă de factori demografici (creşterea
populaţiei vârstnice), diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici (tratamentul
oncologic disponibil). Mortalitatea poate oferi informații cu privire la prognosticul
unor localizari oncologice sau eficiența diverselor strategii de depistare precoce și
prevenție. În localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea au valori similare.

10. Distributia cancerelor in functie de varsta: implicatii practice

Varsta
 este cel mai importanf factor de risc in cancer
 leucemiile acute limfoblastice sunt mai frcvente intre 3-4ani
 Cancerele testiculare cunosc un varf de incidenta inre 20-34 ani
 Cancerul de prostata – apare dupa 70ani, la 80ani incidenta foarte crescuta (80%)
 Toate cancerele pot apare la varste foarte fragede

11.Distributia cancerelor in functie de sex:

Una dintre trasaturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidentei in functie de
sex:ratele de incidenta specifice varstei sunt mai crescute la sexul masculin decat la sexul
feminin.Cu exceptia unor diferente explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni,
diferentele de incidenta la cele doua sexe nu pot fi explicate decat prin participarea unor
factori biologici inca obscuri.
Cu exceptia cancerului ovarian si mamar,cancerele colonului,vezicii urinare,tiroidei si
melanomului malign sunt mai frecvente la femei.Incidenta cancerului de san a crescut cu 33%
in perioada 1975-1985,dar cresterea cea mai semnificativa este prezentata de cancerul
bronhopulmonar,a carui incidenta a crescut cu 73% in aceeasi perioada,probabil din cauza
adoptarii de catre femei a obiceiului fumatului in multe regiuni ale lumii.
Cancerele oculare,ale glandelor salivare si ale colonului drept prezinta o frecventa
aproximativ egala la ambele sexe.
Cancerul bronhopulmonar reprezinta cel mai frecvent cancer la sexul masculin cu o crestere
de 44% in perioada1975-1985.Alte forme de cancer care au crescut semnificativ in aceeasi
perioada sunt:cancerele colo-rectale,prostata,vezica urinara,ORL,melanom si limfoame.Desi
unele dintre aceste cancere pot fi datorate unei precizii mai crescute si metodologiei de
estimare ,totusi exista o reala componenta etiologica ce a contribuit la aceasta crestere.
Cele mai frecvente cancere la barbati:
1.Bronho-pulmonar
2.Prostata
3.Colo-rectal
4.Gastric
Cele mai frecvente cancere la femei:
1.Mamar
2.Plaman
3.Colo-rectal
4.Col uterin.

12.Distributia geografica si temporala a cancerelor.Sugestii etiopatogenice si implicatii

practice.
Fiecare TM are distributia sa particulara.Unele cancere sunt distribuite in intreaga lume ,in
timp ce altele prezinta incidente crescute in unele regiuni si scazute in altele.CaBP sunt
frecvente la barbatii albi din America de Nord si foarte rare in Bombay.Cancerul de stomac
este frecvent in Japonia si rar in Bombay,cancerul de san are o incidenta crescuta la femeile
albe din Europa si SUA,o incidenta medie in Danemarca si scazuta in Japonia.Cancerul
esofagian este caracterizat printr-o enorma variatie a incidentei in intreaga lume.In general
una din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer inaintea varstei de 75 ani in tarile
dezvoltate.

13. Tipuri de preventie in cancer

Exista 3 tipuri de preventie in cancer: primara, secundara si tertiara.
Preventia primara: se refera la depistarea persoanelor susceptibile de a face cance inainte ca
boala sa apara si se ocupa mai ales cu indepartarea factorilor de risc
Preventia secundara si tertiara: se ocupa cu screeningul propriu zis al cancerelor in
populatie, cu depistarea unor leziuni precanceroase (in cazul preventiei secundare) si respectiv
al unor cancere in stadii cat mai precoce (in cazul preventiei tertiare).
Un studiu mai putin avansat implica complicatii scazutte ale bolii, ceea ce duce la o
imbunatatire a sperantei de viata a pacientului, bineinteles prin administratea unui tratament
adecvat.

14. Preventia primara si tertiara a cancerelor

Preventia primara= reprezinta depistarea pacientilor inainte de declansarea bolii. Scopul
principal al preventiei primare il reprezinta diminuarea frecventei cancerelor prin identificarea
si eventual suprimarea factorilor de risc. Indivizii nu sunt egali in fata riscului de cancer. In
cursul ultimilor 30ani, cercetarile epidemiologice au permis identificarea anumitor factori
numiti „de risc” in prezenta carora probabilitatea de a avea un cancer este crescuta.
Factorii de risc sunt foarte diversi incluzand: modul de viata, obiceiurile alimentare, factorii
de mediu, profesionali, hormono-genitali si genetici. Factorii de risc difera de la o localizare
canceroasa la alta si trebuie bine cunoscuti de catre medicul practician pentru ca au valoare
unui adevarat simptom.
Preventia tertiara= reprezinta diagnosticul si tratamentu cancerelor deja avansate, dar
asimptomatice sau in faza absentei complicatiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor
postterapeutice si o scadere a nivelelor de mortalitate.
Din punct de vedere practic, depistarea unui cancer corespunde preventei secundare si tertiare.
Actiunea de depistare se face prin controlul colectiv ce implica interventia guvernamentala.
Se bazeaza pe actiuni de informare a publicului si puterea de convingere a instantelor
implicate in asistenta sanitara. Medicii de familie joaca un rol important in cadrul preventiei
individuale prin actiunea sa de educatie sanitara. Acestia au un rol de educare in domeniul
sanatatii ce le permite sa asocieze depistarii si o educatie preventiva ( fumatul, alimentatie si
alcoolul). Medicul de familie are marele avantaj al increderii pacientilor sai. Datorita acestor
aspecte medicul de familie trebuie sa aiba o formatie oncologica minima. De asemenea
medicul de familie trebuie sa cunoasca metodologia de depistare.
Conceptul de depistare se bazeaza pe 2 ipoteze:
• Conceptul de preventie secundara porneste de la faptul ca neoplaziile evolueaza dupa
un model liniar pluristadial, de la o celula initiala la cancerul invaziv; aceasta presupune
existenta unei faze preclinice initiale, cu cat aceasta faza este mai lunga cu atat posibilitatea
de depistare este mai mare.
• Preventia tertiara se bazeaza pe ipoteza ca toate cancerele prezinta in cursul evolutiei
lor o faza localizata, suficient de lunga pentru a permite un diagnostic si un tratament mai
eficace in acest stadiu, cand nu sunt prezente complicatiile bolii.

15.Screening-ul si diagnosticul precoce al cancerelor: definitie, principii.

Depistarea cancerului se refera la procesul prin care un numar mare de oameni dintr-o
populatie sunt supusi la unul sau la mai multe teste destinate sa descopere cancerele oculte.
Depistarea reprezinta descoperirea prin examenul sistematic a unei boli deja existente
anatomo-patologic la un pacient ce nu prezinta simptome clinice de boala.
Termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce sau preventia primara si
implica testarea populatiei asimptomatice in vederea descoperirii bolii ascunse.Notiunea de
depistare precoce este definita de aceea de diagnostic precoce. Diagnosticul precoce semnific
descoperirea intr-un stadiu incipient a bolii deja existente,in faza asimptomatice.Simptomele
alerteaza pacientul care se adreseaza medicului pentru consult. Depistarea precoce prezinta un
interes esential prin faptul ca poate identifica leziunile precanceroase ce pot fi tratate
profilactic,ceea ce scade incidenta cancerelor invazive sau cancerelor in situ ce beneficiaza de
interventii chirurgicale.
Depistare precoce poate fi efectuata ca depistare de masa ce poate fi realizata ca screening
polivalent de masa,care poate fi inclus intr-un examen de sanatate.
Depistarea precoce individuala de catre medicul de familie in cazul unei consultatii motivate.

16. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un test de screening ideal?
o Sensibilitate şi specificitate crescută;
o „Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
o Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
 o Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
o Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer.

17. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un cancer pt a fi screenat?

o -cancer frecvent
o -prevalenta crescuta a formelor cu evolutie lunga preclinica
o -asocieri cu mortalitate si morbiditate crescuta
o -evolutie preclinica detectabila, faza preclinica nemetastatica lunga
o -detectarea preclinica a cancerului sa permita ameliorarea rezultatelor
o -existenta unor teste de screening eficace .
o Recomandarile de screening trebuie bazate pe dovezi stiintifice ( rezultatele studiilor
clinice randomizate) si sa fie fesabile economic .
o Programele de screening trebuie sa prezinte o rata crescuta de participare din partea
populatiei eligibile.
o Programele de screening pentru o anumita regiune geografica sa prezinte resursele
specifice disponibile pentru diagnostic si tratament care sa permita aplicarea
recomandarilor optime bazate pe resursele disponibile .
o Programele de screening sa fie sensibile la pacientii si providers.
o Programele de screening sa poata asigura urmarirea periodica a persoanelor depistate
cu teste pozitive, examinarea diagnostica si tratamentul prompt al cazurilor .
o Programele de screening trebuie sa fie cost-eficienta.
o Programele de screening trebuie sa fie monotorizate si evaluate regulat
18. Screening-ul cancerului de col uterin
Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului citologic
cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată la maximum 3 ani
după debutul activităţii sexuale, dar nu mai târziu de vârsta de 21 ani, şi se va efectua la
fiecare 2 ani (prin citologie cervicală convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani.
Ulterior, femeile care au avut trei frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani
prin oricare dintre aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV.
Persoanele cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la
dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie intraepitelială cervicală
[CIN] – de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu
există date actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente. Vârsta maximă
pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definită.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual după sistemul
Bethesda. Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia,
eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad
redus de risc vor fi urmărite periodic, până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut
trebuie tratate prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin rămâne aceea
legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea de screening, mai cu seamă
din categoria celor cu factori de risc crescut.
19. Screening-ul cancerului mamar
1. Autoexaminarea sânilor
Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul de
familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica
modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc., în relaţie cu reperele
anatomice normale – marginile coastelor, aria glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei), şi
de asemenea modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie,
retracţie, secreţii anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei
(bilateralitatea, examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea
anomaliilor ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a se aloca un
timp adecvat acestui examen.
2. Examenul clinic al sânilor
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta
din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară).

3. Examenul mamografic
Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o fiabilitate şi
eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte, cu circa 2 ani înainte de a
deveni simptomatice sau detectabile la palpare.

4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)

Se recomandă efectuarea anuală a IRM la femeile din categoria de risc crescut de apariție a
cancerului mamar.

20. Screening-ul cancerelor colo-rectale (CCR)

Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:

 evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT)
 recto-/sigmoido-colonoscopia
 colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
 examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
 irigoscopia cu bariu în dublu contrast
 testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale

La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50 ani, prin
examen rectal
anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-rectale,
diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai precoce, constând în tuşeu
rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie intestinală)
screening-ul se
va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă cu circa 5-10 ani mai mică decât
cea la care a
fost diagnosticată cel mai recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la
fiecare 1-2 ani;

21. Screening-ul Cancerului de Prostata

Cancerul de prostata este una din principalele cauze de deces la sexul masculine si incidenta
sa este in continua crestere.

Depistarea precoce a cencerului de prostata se poate face prin tuseu rectal anual,
ultrasonografia rectala si determinarea PSA. Eficacitatea acestor mijloace de screening nu este
clar definite.

PSA este o glicoproteina(serinproteaza asemanatoare kalicreinei) produsa de epiteliul ductului

prostatic atât al tesutului normal cat si tumoral si secretata in ductul prostatic. Rolul sau
constă in liza coagulului seminal după ejaculare, usurand navigarea spermatozoizilor spre
cervixul uterin. PSA-ul trece in circulatia sangvina difuzand prin stroma prostatica. PSA
reprezinta cel mai bun test de screening al cancerului prostatic, fiind folosit pe scara larga.
PSA este excellent marker de urmarire a evolutiei pacientilor cu cancer prostatic diagnosticat.
Specificaitatea acestuia nu este foarte mare deoarece PSA-ul poate fi crescut si in prostatite,
infarct prostatic, rezectie prostatica transuretrala si cateterizare uretrala. Datorita limitelor
acestui screening s-au facut eforturi pentru imbunatatirea specificitatii diagnosticului prin
determinarea unor indici ca: densitatea PSA, asocierea nivelelor cu vârsta, densitatea PSA in
zona de tranzitie prostatica, viteza PSA, nivelul PSA liber, raport PSA liber/PSA total. Acest
raport este util in discriminarea dintre cancer si patologia benigna, mai ales la pacientii cu
nivele crescute ale PSA(4-10ng/ml). Raportul este folositor si in stabilirea necesitatii unei
biopsii la un pacient cu nivel moderat crescut al PSA, la care biopsiile sistematice initiale au
avut rezultate negative. Cu cat procentul PSA-ului liber este mai mic, cu atât probabilitatea
malignitatii este mai mare.

Aproximativ 20% din barbatii cu cancer de prostata pot fi diagnosticati prin examinare rectala
singura, 45% vor prezenta tuseu rectal normal dar cu cresterea valorilor PSA si aproximativ
37%vor avea anomalii la ambele teste.

Pentru barbatii de rasa alba, cu istoric negative de cancer de prostate, depistarea precoce va
incepe de la vârsta de 50 de ani. Pentru cei ce prezintă un ris crescut precum negrii americai
sau cei cu o ruda de gradul 1 cu cancer de prostate, vârsta de incepere a supravegherii este 40
de ani cu examinari anuale.

Programele anuale de screening depisteaza numeroase cancere asimptomatice, dar daca

screeningul de prostate determina scaderea mortalitatii prin cancer de prostata, aceasta nu se
stie.
22.Screening-ul Neoplaziilor Cutanate

Melanomul malign este cauză cea mai frecventa a deceselor prin boli de piele, aceste decese
putand fi prevenite prin diagnosticare precoce si excizie.

Melanomul malign este o tumora care se dezvolte din celulele pigmentare ale epidermului
care sufera o degenerare maligna din cauză prezentei unor defecte de la nivelul genomului lor,
innascute(10% din cazuri), fie generate de actiunea radiatiei ultraviolete si are tendinta de a
metastaza. Apare mai frecvent la persoanele care au fost expuse sau se expun mult la soare si
la cele care au suferit arsuri solare mai ales in copilarie. Medicul de familie trebuie sa
evalueze leziunile pigmentare si sa indrume corespunzator pacientii pentru investigarea unor
potentiale maligne.In incercarea de a nu omite vreun melanom malign,medicul de familie va
trimite pentru examinare orice nev cu aspect neobisnuit.Daca se suspecteaza un melanom
malign trebuie palpati obligatoriu ganglionii limfatici deoarece afectarea lor nu reprezinta un
prognostic bun.

Caracteristici ale nevului benign: 1. este o leziune de mici dimensiuni(<5mm) 2. bine

circumscrisa 3. cu margini bine definite 4. colorat intr o singură nuanta,de la bej sau roz la
maron inchis.

Caracteristicile ale melanomului malign: 1.diametrul>6mm 2.margini neregulate si

asimetrice 3.pigmentul da impresia ca infiltreaza tegumentul inconjurator 4.suprafata leziunii
este neregulata 5.este partial proeminent si partial plan 6.are o diversitate coloristica
ingrijoratoare:roz,albastru,gri,alb si negru. 7.Societatea Americana Oncologica a propus
urmatoarea formula memotehnica: ABCD: Asimetrie , Bordura neregulata , Culori diverse ,
Diametrul>6mm. Pacientii cu un numar mai mare de nevi, prezintă statistic un risc crescut de
aparitie a melanomului,necesitand examinari periodice atente,mai ales daca leziunile sunt
atipice.

23. Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne?Fenotipul malign.

Proprietăţi caracteristice  celulei canceroase

Funcţia şi structura celulelor normale sunt riguros reglate în organism. În ţesuturile normale,
proliferarea celulară este strict controlată şi este declanşată numai de motive specifice
(înlocuirea celulelor prea îmbătrânite pentru a desfăşura funcţii normale, sau după leziunile
tisulare). Celulele canceroase prezintă proprietăţi anormale datorită modificărilor multiple
care le diferenţiază de cele normale

Caracteristicile cancerelor umane:

o Creşterea prolifeării celulare ( adesea autonomă)

o Apoptoză insuficientă

o Diferenţiere celulară alterată

o Metabolism alterat

o Instabilitate genică
 o Imortalizare ( creştere continuă după senescenţa replicativă)

o Invazia în diferite straturi celulare şi alte ţesutri ( cu perturbarea

arhitecturii celulare)

o Metastaze în ganglionii limfatici regionali şi în ţesuturi la distanţă

Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:

1.      Celulele canceroase- variabile în dimensiune şi formă- nucleul mai mare, cu mai mulţi
nucleoli, cromatina prezintă aspectul aparent de „hipercromatic” decât în nucleul normal, cu
mai puţină citoplasmă decât celula normală, raportul nucleu/citoplasmă este frecvent mai
mare iar în celula canceroasă nucleolii sunt mai mari şi mai proeminenţi.
2.      Celulele canceroase- mai puţin diferenţiate decât ţesuturile înconjurătoare. Pot prezenta
unele asemănări cu ţesuturile înconjurătoare dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă
identificarea ţesutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-şi îndeplini
funcţiile normale dar câştigă funcţii diferite (capacitate de migrare, sinteză de factori
hormonali care amplifică activităţi specifice organice).
3.      Celulele canceroase îşi pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi
ţesut. De asemenea, îşi pierd capacitatea de ancorare la ţesutul similar, permiţând migrarea
spre alte sedii ale organismului.Celulele maligne sunt capabile să crească fără să fie ataşate de
un substrat, exprimând independenţa de anocoraj.
4.      Celulele canceroase pierd markeri şi receptori de pe suprafaţă, modificându-şi
activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către sistemul imun, care nu le percepe ca
anormale.
5.      Procentul de celule care proliferează într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al
celulelor normale cu aceeaşi origine tisulară. Numărul de celule în mitoză este frecvent mai
crescut faţă de celulele normale; astfel, în celula canceroasă frecvent se pot identifica 20 sau
mai multe mitoze la 1000 de celule în timp ce în ţesutul benign sau normal, numărul mitozelor
este de mai puţin de 1 la 1000 de celule.
6.      Celulele canceroase se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, creând celule cu
leziuni genetice şi alterări structurale şi funcţionale. Mitozele anomale şi aspectul de „ celule
gigante” cu pleomorfism crescut ( variabilitate în formă şi dimensiuni) sau nuclei multipli
sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.
7.      Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morţii programate (pierderea
funcţiilor genelor supresoare). Aceste nu mai devin susceptibile să sufere apoptoza, o funcţie
care limitează numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală. Această funcţie previne
ca celulele cu defect să se mai replice ulterior.
8.      Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile să supravieţuiască cu oxigenare mai
redusă decât celulele normale, permiţând proliferarea chiar în condiţii de deficit de
nutrimente.
9.      Creşterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex. estrogeni în cancerul
mamar, testosteron în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factor de creştere
epidermal – EGF), sau enzime (ex. cicline, sau ciclin-kinaze).
10.  Evident, prezenţa invaziei în ţesutuile normale poate fi frecvent întâlnită indicând că
tumora a devenit invazivă şi poate deja metastaza.
11.  Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolată sunt numite în funcţie de ţesutul de
origine. Tumorile maligne îşi derivă numele în funcţie de localizare, comportament, ţesut şi
grad de stimulare a celulelor normale (diferenţiere).

Alte trăsături unice caracteristice celulelor canceroase sunt următoarele:

 a. Originea clonală – majoritatea celulelor canceroase par să aibă originea într-o singură
celulă anormală.

b. Instabilitatea genetică

c.  Pierderea inhibiţiei de contact şi creşterea independentă de substrat Celulele canceroase

pot creşte independent într-un mediu semisolid fără necesitatea unui substrat de aderenţă;
acestea continuăă să prolifereze chiar înafara unui substrat monostrat în cultura celulară.

d. Proliferarea progresivă independentă de factorii de creştere şi substanţele nutritive .

Celulele canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după consumarea
factorilor nutritivi din mediu de cultură, necesari pentru supravieţuire.

Caracteristicile fenotipului malign

Hanahan si Weinberg definesc in anul 2000 cele 6 capacitati ale cancerului (hallmarks)-

1.semnalizare proliferativa sustinuta,

2.sustragerea(insensibilitataea) semnalele inhibitorii ale cresterii(supresorii cresterii),

3.rezistenta la moartea celulara,

4.imortalitatea replicativa(replicare nelimitata),

5.inductia angiogenezei(neoangiogeneza tumorala)

6.invazia si metastazarea.

In 2011 ei adauga alte 2 capacitati si 2 conditii ale fenotipului malign-

7.eludarea(scaparea)mecanismelor de distrugere immune,8.inflamatia ce promoveaza tumora..

si conditile-a)instabilitatea genomica si mutatiile,b)reorganizarea metabolismului energetic

23.Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne?Fenotipul malign

Trasaturile celulelor maligne:

1. Origine si dezvoltare clonala

2. Instabile genetic
3. Morfologie anormala

4. Mai putin diferentiate

5. Dezorganizate

6. Pierd capacitatea de recunoastere si aderenta

7. Pierd sau isi altereaza markeri si receptori

8. Nemuritoare

9. Rata de proliferare inalta

10. Se divid in maniera intamplatoare

11. Pierd inhibitia de contact

12. Prolifereaza independent

13. Invadeaza.

Trasaturi fenotip malign:

- instabilitate genomica si susceptibilitate crescuta la mutatii spontane (proliferare

autonoma, insensibilitatea la supresorii cresterii)

- proliferare intensificata si diferentiere alterata

- imortalizarea (replicare nelimitata, apoptoza insuficienta)

- inductia angiogenezei

- invazia locala

- metastazarea

Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne

 Tumori benigne-Diferenţiate histologic ,Mitoze rare, Creştere lentă, Circumscrise şi

încapsulate ,Neinvazive şi compresive, Nemetastazante,

Tumorile maligne- Nediferenţiate (anaplazice) ,Mitoze frecvente, Creştere rapidă ,Infiltrative

şi neîncapsulate, Invazive şi distructive, Metastazante .

24.Care sunt trasaturile unei tumori maligne in comparatie cu una benignă ?

Tumorile benigne reprezintă mase celulare necanceroase- pot să apară în orice țesut sau

organ al corpului și nu metastazează niciodată, neavând capacitate invazivă ca tumorile
maligne. 
Tumorile benigne nu sunt deloc periculoase, însă dacă se descoperă o creștere tumorală
palpabilă, aceasta trebuie obligatoriu investigată. În general, se efectuează o biopsie pentru a
certifica tipul de tumoră și a diferenția tumorile benigne de tumorile canceroase sau maligne. 
Tumori maligne- tumori canceroase-periculoase deoarece au capacitate de invazie și
infiltrare la nivel local și capacitate de metastazare limfatică sau hematogenă, deci de
invazie la distanță a altor organe. Pot determina simptome sau nu, tumorile maligne în primul
stadiu fiind în general asimptomatice dar pe măsură ce cresc determină, la fel ca și tumorile
benigne fie simptome specifice organului la nivelul căruia se dezvoltă, fie simptome
generale. 

Tumori maligne versus tumori benigne

Tumorile maligne:

-celulele maligne invadeaza si distrug tesuturile normale din jur

- metastazeaza pe calea vaselor de sange, limfatice sau pe calea seroaselor in marile cavitati

-celulele tind sa fie anaplazice

- sunt neincapsulate

- au de regula o rata de crestere mai rapida, continua sa creasca , duc la deces

Tumorile benigne:

-cresc prin expansiune si sunt de obicei incapsulate, fara infiltrarea tesuturilor vecine, dar
putand sa le comprime

- nu metastazeaza,  raman localizate

- sunt de obicei asemanatoare cu tesuturile in care iau nastere

- au o rata de crestere mai lenta – mai multi ani

  Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne

 Tumori benigne-Diferenţiate histologic ,Mitoze rare, Creştere lentă, Circumscrise şi

încapsulate ,Neinvazive şi compresive, Nemetastazante,

Tumorile maligne- Nediferenţiate (anaplazice) ,Mitoze frecvente, Creştere rapidă ,Infiltrative

şi neîncapsulate, Invazive şi distructive, Metastazante .

 Cele 7 simptome „de alarmă” sunt:

1)  modificări ale tranzitului intestinal obişnuit, tulburări funcţionale digestive sau urinare;

 2)  modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar sau „aluniţă”);
3)  o plagă care nu se vindecă, o tumefacţie care nu dispare;

4)  hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de sânge
neobişnuită);

5)  un nodul palpabil sau o induraţie în sân sau oriunde altundeva;

6)  tulburări permanente de deglutiţie;

7)  persistenţa disfoniei sau tusei iritative.

25.Fazele de metabolizare a unui xenobiotic si contributia la procesul de carcinogeneza

    -xenobiotice (substanţe chimice nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv
carcinogenii chimici) .Cu importanta medicala-medicamentele,subst.cancerigene,compusi din
mediu,.Xenobioticele mai sunt cunoscute si sub denumirea de promedicamente sau
procarcinogeni.Xenobioticele pot fi metabolizate de tesuturi si organe-piele si plamanii
(bariere ),peretele stomacului,ficatul(rol principal).Exista si situatii cand xenobioticul
paraseste organismul uman neschimbat.In jur de 30 enzime catalizeaza reactiile implicate in
metabolismul xenobioticelor-substantele toxice sau precursorii lor metabolici (protoxici)pot
suferi-absorbtie,metabolism,stocare temporara,distributie sau excretie.O particularitate
importanta in metabolismul intermediar al xenobioticelor o au speciile care se formeaza intre
subst.ingerate si cele rezultate in urma excretiei-pot avea si ele efecte nocive.

Cel mai frecvent mecanism de acţiune al carcinogenilor chimici:un compus chimic electrofilic
(deficient în electroni) interacţionează cu sediile nucleofilice (sedii care donează electroni) ale
bazelor purinice şi pirimidinice din acizii nucleici ai structurii ADN. 

Carcinogenii descoperiţi au o mare varietate de structuri chimice.Majoritate trebuie iniţial

descompuşi chimic si apoi metaboliţii lor activi reacţioneaza cu ADN, ARN, proteinele
celulare. Multe xenobiotice sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate renal (direct). 
Rolul enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică: convertireacomponentelor străine,
lipofile (care s-ar acumula în organism) în forme hidrofile rapid excretabile. Enzimele insa se
comportă ca o „sabie cu două tăişuri”:deşi activarea metabolică este esenţială pentru epurarea
componentele toxice, metaboliţii generaţi sunt uneori înalt reactivi, şi determină leziuni
celulare.ADN-ul celular este considerat principala ţintă pentru majoritatea carcinogenilor-la
nivelul sau apar:mutaţii/modificări grosiere ale cromozomilor/ efecte epigenetice care vor
promova carcinogeneza. 

Reacţiile catalizate de biotransformarea enzimelor au fost împărţită în două faze (I şi II)

(datorită rolului lor secvenţial în conversia xenobioticelor):

1. Faza I (activare) - reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză –rezultand  compuşi intens

electronofili.Majoritatea carcinogenilor chimici- initial „activarea metabolică” (cu ajutorul
enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450 -CYP450 sau ale altor căi metabolice) si
iau naştere produşi activi intermediari ce vor reacţiona cu ADN celular şi/sau vor altera
mecanisme epigenetice.  Apoi  se formează „aducţi” ADN, în care carcinogenul chimic se
leagă direct la ADN pentru a promova mutaţii( necesari dar nu suficienţi pentru a determina
singuri un cancer).CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu
profiluri de inducţie – dar şi de inhibiţie – caracteristice; deşi implicate în mecanismele de
protecţie faţă de xenobiotice (detoxifiere), pot induce activarea procarcinogenilor la specii
intens electronofile.  Mai frecvent implicate în activarea carcinogenică sunt CYP1A1, 1A2,
1B1, 2A6 şi 3A4. 

2. Faza II (conjugare) -biotransforamarea produşilor activaţi prin reacţii de conjugare.

Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor oxidate anterior sunt rapid eliminaţi
(datorită creşterii semnificative a hidrofilicităţii). Nivelul tisular al enzimelor implicate este
controlat prin mecanisme genetice, distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe
reflectând atât aceste nivele, cât şi ce al expunerii la carcinogenii chimici. La om există o
puternică variabilitate individuală a activităţii acestor enzime- polimorfism genetic al
metabolismului- manifestat prin faptul că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la
agresiunea xenobiotică vor dezvolta o neoplazie.  În general, reacţiile de biotransformare de
fază II determină metaboliţi finali care sunt mai puţin toxici şi mai uşor de excretat.
Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a fost corelată cu unele particularităţi
metabolice

- reprogramarea metabolismului energetic

- eludarea distrugerii imune si promovarea cresterii tumorale de catre raspunsul inflamator. 

26)CARE SUNT MECANISMELE DE ACȚIUNE ALE UNUI CARCINOGEN
CHIMIC?
Numeroşi carcinogeni se găsesc în mediul înconjurător şi în alimentaţie jucând un rol în
etiopatogenia a aproximativ 65% din cancerele umane. Cel mai frecvent mecanism de acţiune
al carcinogenilor chimici este acela ca un compus chimic electrofilic (deficient în electroni)
interacţionează cu sediile nucleofilice (sedii care donează electroni) ale bazelor purinice şi
pirimidinice din acizii nucleici ai structurii ADN. Unii carcinogeni pot reacţiona direct cu
ADN-ul, deşi cei mai mulţi devin activi numai după activarea metabolică din organism,
formând ceea ce se numesc carcinogeni finali, moleculele care determină mutaţiile ADN.

27)INIȚIEREA-DEFINIȚIE,TRĂSĂTURI.
Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete”
dar permanente în ADN celular, sau alterarea ireversibilăa structurii genetice, rezultând o
celulă cu potenţial evolutiv spre clonă malignă. Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante
pentru iniţiere: metabolizarea carcinogenului, repararea ADN şi proliferarea celulară.

28)PROMOȚIA ȘI PROGRESIA-DEFINIȚIE,TRĂSĂTURI.
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de
diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii, sau, cu
alte cuvinte, procesul prin care este stimulată apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au
fost expuse în prealabil la un agent iniţiator. În general, promoţia poate fi privită ca o
expansiune clonală a celulei iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un
avantaj selectiv de creştere.
 Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate
achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare,
responsivitate hormonalăşi la citostatice etc.), apar secvenţial subpopulaţii celulare care
exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor maligne agresive.

29)CARCINOGENEZA PRIN FACTORI FIZICI.EXEMPLE.

Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane. Cel mai bine
cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile ionizante ,radiații ultraviolete,radiații infraroșii şi
azbestul. După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
-    Electromagnetice: radiaţii X şi γ.
-    Radiaţii α şi radiaţii β.

30) CARE SUNT MECANISMELE DE MUTAGENEZĂ ALE UNUI CARCINOGEN

FIZIC.
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate astfel în
oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare genică) sau prin
deleţia unor gene supresor tumorale (GST). Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante de către
ţesutul uman se face prin trei mecanisme: efect fotoelectric, efectul Compton şi generarea de
perechi de baze. Electronii rezultaţi pot provoca leziuni moleculei de ADN prin interacţiune
directă sau indirectă prin producerea de radicali liberi de O2, înalt reactivi. Leziunile produse
moleculei de ADN pot fi rupturi simple sau duble ale catenelor. Rupturile duble nu sunt
reparabile, astfel încât devin principala cauză de producere a malignităţii prin intermediul
radiaţiilor ionizante.

31. Efectele radiatiilor ionizante la nivel molecular

Radiatiile ionizante folosite in radioterapie pot fi administrate fie sub forma de fotoni
(Radiatii X) fie sub forma de particule (neutron, protonim, electroni). Indiferent de forma sa
de aministrare aceste radiatii “smulg” unul sau mai multi electoni din campul orbital al
nucleului unui atom si rezulta astfel unul sau mai multi electroni liberi si o molecula (atom)
ionizat. Acestia din urma sunt reactivi, instabili si agresivi astfel ca vor forma legaturi chimice
cu diversi atomi (molecule) inclusive ADN prin mecanism direct (mai rar) sau vor genera
radical liberi care vor ataca structuri cheie sau ADN-ul- mecanism indirect . In urma acestor
agresiuni apar leziuni radioinduse letale precum:
- rupturi ADN uni-/bilaterale
-alterari ale permeabilitatii membranei celulare
-Alterari ale reticulului endoplasmatic
-Alterari ale ribozomilor
Pe langa leziunile de la nivelul ADN-ului mai apar modificari la nivelul glucidelor si a
legaturilor ADN-proteina si ADN-ADN, perturbarea unor functii celulare importante
(apoptoza, semnalele de trasductie, sistemul lipid-peroxidazelor).
32. Carcinogeneza prin factori biologici. Exemple de cancere umane induse de virusuri.
Pe langa carinogeneza fizica si cea chimica, cancerul mai poate fi datorat unor factori
biologici precum virusuri, bacterii si paraziti. Cel mai adesea este datorat virusurilor cu o
incidenta crescuta mai ales in tarile slab dezoltate. Carcinogeneza virala este confirmata
epidemiologic ca mecanism atat in cazul neoplaziilor hematologice cat si a tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprietati oncogene au cateva caracteristici comune precum:
-prezenta in structura a unui acid nuclei (ADN/ ARN) de unde putem face si claficarea
 Virusuri ADN : OCODNAVIRUSURI
 Virusuri ARN: RETROVIRUSURI ONCOGENE
-producerea unor infectii permanente in forma lantenta clinic
-integrarea in genomul celulei gazda si imortalizarea acesteai (=celula prolifereaza nelimitat)
1. Virusuri ADN oncogene:
-papiloma virsurile umane (HPV)  cancere oro-faringiene, carcinol de col uterin, penis,
vulva, vagin, anus
-virsurile hepatice B si C (HBV, HCV)  carcinom hepatocelular, Colangiocarcinom,
LMNH (Limfom Malign Non-Hodgkiniene)
-virusul Epstein-Barr (EBV)  Carcinom nazofaringian, LMNH, Limfom Burkitt
2. Virusuri ARN oncogene:
HTLV= Human T-lymphotropic virus
-HTLV-1  Leucemii si Limfoame T ale adultului
-HTLV-2  Leucemia cu celule paroase
33. Care este mecanismul de mutageneza a virusurilor hepatice si HPV?
 Carcinogeneza prin HBV are doua mecanisme:
1. Direct— legat de integrarea genomului HBV in ADN-ul celular dar si de potentialul
functiilor oncogenice exprimate de unele gene virale precum gena X din HBV care are
rolul de a cofidica o proteina mica cu rol reglator si de asemena implicata in
transducerea semnalului si activarea transcriptiei.
2. Indirect—In cursul procesului infectios inflamatia coexista si regenerarea
hepatociletor favorizeaza acumularea de leziuni genetice ce pot duce la transformare
maligna.
 Mutageneza HPV-16.
 Genomul HPV consta intr-un lant ADN circular bicatenar care se poate imparti in 2
regiuni distincte:
1. Regiunea active ORF ce contine 7 gene numerotate de la E1 pana la E7 si au rolul
de a codifica proteinele virale necesare replicarii AND, regleaza transcriptia si rol
in transformarea celulara.
2. Regiunea reglatoare URR –promotorul genelor E6 si E7.
Principalele gene trasformate ale HPV-16 sunt E6 si E7 ce au rol in importalizarea
keratinocitelor.

34. Cancerul ca boala cu mecanisme genetice si epigenetice

Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de cancer provine
dintr-o singura celula care sufera mutatii rezultand astfel fenotipul malign al celulei. Aceasta
din urma este superioara celulelor normale prin avantaje legate de crestere si supravietuire.
Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv se face in decursul a 5-20 de ani si este
influentata de factori genetici (ereditari sau nu) dar si de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentati de:
 Mutatiile somatice, non-familiale, datorate factorilor de mediu
 Mutatiile germinale,ereditare, cu o tendinta pregnanta de agregare familiala, 5-10%
din cancere fiind din aceasta cauza. In aparitia cancerului pot participa si factorii
familiali dar si defecte genetice care cresc susceptibilitatea la agentii carcinogeni.
Depistarea precoce a cancerului in randul acestor persoane se face prin screening.
Sunt necesare mutatii multiple ale unor tipuri speficice de gene celulare pentru a da nastere
unui cancer iar riscul de aparitie al acestuia creste odata cu inaintarea in varsta.
Factorii epigenetici reprezinta alterarea functiilor unor gene si contribuie la cresterea
necontrolata a celulelor.Susceptibilitatea pentru cancer este modificata si de polimorfismul
genelor implicate in metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN si supresia tumorala.

35. Oncogenele-definitie, clasificare , implicare in dezvoltarea fenotipului malign,

exemple.
Protooncogene= gene care sufera o serie de mutatii in urma carora celula are un castig de
functie. Acestea se gasesc in celulele normale unde regleaza proliferarea celulara si
diferentierea celulara.
Mutatiile protocongenelor se transmit autosomal dominant, modificand fenotipul celulat intr-
un fenotip malign. Rezultatul acestor mutatii sunt reprezentante de oncogenele celulare,
varianta activata a protooncogenelor.
Rolul oncogenelor celulare:
-controlarea proliferarii celulare
-codificarea factorilor de crestere si a celor transcripionali celulari
Datorita acestor functii majore oncogenele sunt considerate “motorul” cancerului, celulele
crescand autonom, necontrolat si sufera transformari maligne. Produsul de sinteza a
oncogenelor se numeste oncoproteina si pot functiona ca factori de crestere sau receptori ai
acestora, molecule de semnal al trasnductiei, factori de transcriptie si componente ale ciclului
celular.
Clasificarea oncogenelor se face in functie de nivelul celular la care actioneaza:
1. Oncogene care codifica factori de crestere celulari (ex. PDGFRB)
2. Oncogene care codifica receptori ai factorilor de crestere (ex. EGFR, RET)
3. Oncogene care codifica componentele cailor de semnalizare intracelulara (ex.
RAS, ABL)
4. Oncogene care codifica proteine nucleare in special factori de transcriptie (ex.
MYC)
5. Oncogene care codifica proteine implicate in controlul ciclului celular (ex.
MDM2)
 S36 - Genele supresoare de tumori - definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea
fenotipului malign . exemple
Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării celulare. Versiunile
mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută. Ambele copii alele trebuie să fie
inactivate înainte ca funcţia genei supresoare de tumori să fie pierdută, rezultând absenţa unei
proteine normale (recesive).
GST sunt gene care blochează dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea creşterii şi
proliferării celulare. GST sunt deci gene normale a căror funcţie este inactivată prin mutaţii
care trebuie să se producă în ambele alele. Aceasta înseamnă că două evenimente sau mutaţii
trebuie să se producă în prima şi apoi în a doua alelă. Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor
gene conduc la proliferarea şi creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Genele
supresoare a creşterii tumorale se manifestă ca gene recesive la nivel celular, pentru
convertirea fenotipului fiind necesară pierderea sau mutaţia ambelor alele (inactivare alelică).
Genele supresoare a creşterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein şi Kinzler
(1996) în două categorii majore: gene gate-keeper („portar”) şi gene caretaker („îngrijitor”).
Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul
creşterii celulare de exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza). Funcţia acestor gene
este critică pentru supresia tumorală. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC, VHL, TP 53,
NF1 sau PTEN. Mutaţiile germinale ale tuturor acestor gene determină producerea unor boli
genetice cu risc crescut de dezvoltare a a canceruui care prezintă o transmitere dominantă ( a
se vedea sindromul Li-Fraumeni)
Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii
genomului.
Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara întregului
genom, inclusiv a protooncogenelor şi a genelor supresoare tumorale şi determină fenomenul
de instabilitate genomică.

S37. Locomotia celulelor maligne si invazia locala:etape, mecanisme

Locomoţia celulelor maligne în stromă
 Mobilitatea celulelor maligne prin breşa membranei bazale în stromă este un proces de
mare importanţă, nu numai în invazia locală dar şi în migrarea la distanţă a celulelor
maligne. În etapa invaziei locale locomoţia se produce prin MB spre stromă, la nivelul
zonei proteolizate a matricei extracelulare.
Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al
celulei. Pseudopodul serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi ca senzor de
chemotaxie. Inducţia pseudopodului este direcţionată şi reglată de suprafaţa celulei ligand
şi implică o mobilizare coordonată a elementelor citoscheletului ce interacţionează cu
suprafaţa internă a MB. Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară
adiacentă şi să-şi genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale.
Aceste două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intră
în alcătuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de actină (cu
proprietăţi contractile) şi vinculina (care leagă filamentele de actină în punctele de contact).
În celulele epiteliale de colon s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină
marchează tranziţia de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne. Variantele
celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de plăcile de
vinculină. Locomoţia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferiţi
ca origine care joacă rol de chemoatractanţi. Chemotaxia semnifică mobilizarea
direcţionată prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili
sau chemochinezie ce semnifică o motilitate întâmplătoare. Aceste proprietăţi sunt mediate
printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi din ţesuturile gazdei precum:
 fagmente de colagen;
 fragmente de complement;
 factori de creştere tumorală: FGF, PDGF, TGFβ, IFNα şi β, autotaxina etc;
 fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina, laminina şi
colagenul.
Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcţionată şi de factori imobili (haptotaxie)
precum laminina şi fibronectina.
Celulele maligne pot să-şi sintetizeze factori de stimulare a locomoţiei: „autocrine
motility factors” (AMF) ce implică activarea fosfolipazelor C şi A 2. Sinteza de AMF este
controlată de produsul oncogenei H–ras.
Invazia
Primul pas în procesul metastazării este invazia. Invazia matricei extracelulare este
reprezentată de pătrunderea celulelor maligne prin membrana bazală şi invazia structurilor
adiacente.
Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolvă în mai multe etape.
Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa evenimentelor biochimice din cursul invaziei
tumorale în matricea extracelulară este următoarea:
A. Modificări de adeziune celulară- detaşarea („ loosing up”) celulelor tumorale din
conglomeratul tumoral şi ataşarea (ancorarea) de componentele matrici extracelulare;
B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitică a MB;
C. Migrarea celulelor maligne în stromă.
Primul pas în procesul metzastazării este invazia. Celulele suferă modificări în adeziunile
intercelulare şi celulă-matrice astfel încât pot să se desprindă de tumoră. Achiziţionarea
fenotipului invaziv reclamă modificări în controlul genelor care controleză adeziunea
intercelulară ca şi degradarea matricii extracelulare ( MEC).
 S38 – Angiogeneza – def, etape, semnificatie implicatii terapeutice
Angiogeneza este un proces biologic normal, care începe în timpul vieţii fetale susţinând
creşterea ţesuturilor. În condiţii normale, angiogeneza este iniţiată în anumite procese
fiziologice (ovulaţie, ciclul menstrual, sarcină, dezvoltarea placentei, vindecarea plăgilor) sau
patologice (inflamaţie, retinopatie). În aceste condiţii, angiogeneza este înalt reglată, fiind
activată numai pentru perioade foarte scurte de timp şi apoi oprită. Dar angiogeneza joacă un
rol esenţial şi în creşterea tumorală şi metastazare. Proliferarea şi supravieţuirea celulelor
tumorale, ca şi a celor normale, este dependentă de un aport corespunzător de oxigen şi factori
nutritivi, precum şi de eliminarea cataboliţilor toxici.
Angiogeneza este un proces multistadial, secvenţial, ce porneşte de la celulele endoteliale
ale microcirculaţiei (studii recente, de exemplu în cancerul mamar, au condus chiar la ideea că
o creştere a densităţii microvascularizaţiei în ariile de angiogeneză tumorală constituie un
factor important de prognostic negativ).
Implică 2 elemente distincte: proliferarea celulară endotelială şi supravieţuirea vaselor de
neoformaţie, şi necesită trei etape:
• Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
• Proliferarea celulelor endoteliale;
• Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele vasculare
tumorale proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal, însă necontrolate şi
activate aleator.
Angiogeneza este un proces complex, coordonat prin echilibrul de factori pro- şi anti-
angiogenici; în condiţii normale, predomină fenotipul anti-angiogenic. Hipoxia reprezintă
principalul stimul al switch-ului angiogenic. În condiţii hipoxice, proteina hypoxia-inducible
factor 1α (HIF1α) nu mai este degradată,
inducând expresia crescută a anumitor gene: CXCR4 (promovează metastazarea organ-
specifică), LOX (gena lisinoxidază indusă de hipoxie), c-met, VEGF etc. De asemenea, gena
von Hippel-Lindau (VHL), responsabilă în mod normal de supresia expresiei genice induse de
hipoxie, prezintă adesea mutaţii la nivelul celulele tumorale. Alţi determinanţi ai
neoangiogenezei sunt: pH-ul scăzut, inflamaţia (sinteza de ciclooxigenază-2 [COX2],
prostaglandine), hipoglicemia. În condiţii hipoxice, pentru a iniţia şi regla angiogeneza,
tumora produce mai mulţi factori de creştere (VEGF, bFGF, PDGF, TGFβ-1, PlGF,
angiopoietin-2), ce interacţionează cu receptori tirozinkinazici (TKR) de pe suprafaţa a
multiple tipuri celulare, incluzând celulele endoteliale şi pericitele (celule din peretele
vascular, diferite de celulele endoteliale şi musculare, având în principal rol de susţinere;
contribuie şi la supravieţuirea celulelor endoteliale, prin semnale de contact şi paracrine). De
obicei, mai mulţi factori de creştere se pot lega la acelaşi TKR. Datorită acestei complexităţi,
angiogeneza poate fi inhibată pe multiple căi, însă, pe de altă parte, nu este suficientă
inhibarea unei singure astfel de căi de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase.
Etapele angiogenezei
Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Seria de evenimente ce alcătuiesc neoangiogeneza debutează cu vasodilataţia şi
creşterea permeabilităţii vasculare, ca răspuns la eliberarea de oxid nitric (NO). Supraexpresia
VEGF (stimulată de NO) creşte permeabilitatea vasculară prin intermediul redistribuirii
moleculelor PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule) şi a caderinelor VE
(vasculo-endoteliale). Acest fenomen permite extravazarea proteinelor plasmatice în spaţiul
extracelular şi determină
formarea unei matrice necesare „înmuguririi” celulelor endoteliale.
Degradarea membranei bazale
Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie să piardă contactul cu celulele
suportive (pericitele), iar matricea extracelulară înconjurătoare trebuie lizată, cu ajutorul unor
enzime specifice, printre care şi metaloproteinazele (MMP). Angiopoietina-1 amplifică
expresia genelor MMP-2, -3 şi -9 şi inhibă TIMP-2.
Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
După liza MEC, celulele endoteliale proliferează sub forma unei coloane care
pătrunde în spaţiul extravascular. Aceşti muguri endoteliali se dezvoltă iniţial ca nişte corzi
fără lumen, formarea acestuia fiind un proces încă neclar. Formarea lumenului poate fi
inhibată, natural, de către trombospondina-1.
Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară
Celulele vaselor de sânge mature necesită formarea unei noi MB şi prezenţa de celule
suportive (pericite în vasele mici, celule musculare netede în celelalte) pentru ca noul vas să
se stabilizeze şi proliferarea endotelială să fie inhibată. Acest proces este mai puţin exprimat
în angiogeneza tumorală, ceea ce explică structura anormală a vaselor şi formarea de reţele
anarhice. Faza finală a angiogenezei, şi anume fuziunea vaselor de sânge (pentru a crea
circuite închise) nu este înţeleasă, mai ales că unele vase de sânge se termină totuşi „în deget
de mănuşă” (dead ended).
Cascada angiogenezei
1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate produc şi eliberează factori de creştere
angiogenetici ( proteine) care difuzează în ţesuturile de vecinătate.
2. Factorii de creştere angiogenetici ( ex VEGF) se leagă de receptorii endoteliali
localizaţi pe celulele endoteliale sau de vasele de sânge preexistente în
vecinătate.
3. Odată ce factorii proangiogenetici se leagă de receptorii lor, celulele
endoteliale devin activate. Semnalele sunt transmise de la suprafaţa celulei
endoteliale la nucleu. Maşinăria celulei endoteliale începe să sintetizeze noi
molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolvă mici orificii în membrana bazală a tuturor vaselor de sânge
de vecinătate.
 5. Celulele endoteliale încep să se dividă ( proliferează) şi migrează prin fantele
create în membrana bazală a vaselor existente spre ţesutul tumoral ( tumora).
6. Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau integrinele
( avb3, avb5) servesc ca şi crampoane pe care se dezvoltă mugurii vasculari
care sunt împinşi înainte.
7. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse local şi dizolvă
ţesuturile din faţa mugurilor vasculari pe care aceştia se acomodează. Pe
măsură ce vasele se extind, ţesutul este remodelat în jurul vaselor.
8. Celulele endoteliale sub formă de muguri sunt remodelate pentru a forma un
tub vascular de sânge.
9. Tubi vasculari individuali se conectează la ansele vasculare prin care începe să
circule sângele.
10. În final, vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare
specializate ( celule musculare netede, pericitele) care oferă un suport
structural. Curgerea sanguină prin vase începe (3).

39)Tipuri de metastazare

Metastazarea poate fi definită ca procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din

tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, fluide) ale organismului, sau
transferul bolii maligne de la un organ la altul, fără ca între acestea să existe contact anatomic.
Actual, metastazarea este considerată o
afecţiune distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, care transformă o tumoră de organ
într-o boală a întregului organism (sistemică).
Circa 30% dintre pacienţii cu cancer au metastaze aparente clinic, şi (teoretic) 60% prezintă
micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumătate dintre pacienţii fără metastaze
evaluabile pot fi vindecaţi prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv,
tratamentul oncologic activ trebuie să includă de cele mai multe ori intervenţii sistemice
(chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].
Metastazarea este un proces multistadial, dinamic şi complex, constând dintr-o serie de
procese biologice subtile, interconectate, rezultate din interacţiunile gazdei cu tumora. Fiecare
pas în secvenţa metastatică („cascada metastatică”) este subiectul unor influenţe multiple,
toate fiind indispensabile celulei maligne pentru a supravieţui variaţiilor de mediu (prin
dobândirea de noi mutaţii), şi permiţându-i să invadeze ţesuturi vecine, să parcurgă sistemul
circulator, să extravazeze în ţesuturi noi, să dezvolte un sistem vascular propriu care să îi
susţină creşterea, şi uneori să permită metastazei să dea naştere la noi metastaze.
Etapa cea mai importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în
circulaţia sangvină/limfatică. Relativ puţine celule (0,1%) ajung la organul-ţintă, dacă rezistă
sechestrării şi distrucţiei circulatorii, dar şi altor interacţiuni potenţial letale cu organismul.
Celule maligne se pot răspândi la distanţă de-a lungul planurilor tisulare sau în
cavităţi, dar căile majore de metastazare sunt vasele de sânge şi/sau limfatice.
Diferite tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare. Ex. Cancerul
ovarian diseminează cu predilecţie pe seroasa peritoneală, în timp ce sarcomul de părţi moi
metastazează aproape numai visceral (plămân). Cancerele sferei ORL sau cele de col uterin
diseminează spre ganglionii limfatici regionali şi doar rareori spre sedii la distanţă. Cancerul
mamar sau melanomul malign pot să disemineze (chiar precoce) în ambele sensuri.
40) Cascada metastatica - proces biologic

1. Proliferarea tumorală necontrolată

2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice
(metastazare limfatică şi hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în
organe aflate la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor [1,2,3].

41) Metastazarea-proces biologic ineficient. Care este semnificația clinică si biologică a

procesului de metastazare
Invazia şi metastazarea sunt markerii biologici ai tumorilor maligne. Acestea
reprezintă şi sursa majoră de morbiditate şi mortalitate datorate cancerului. Din
acest motiv, aceste fenomene biologice sunt subiecte de studiu. Studiile pe
animalelele de experienţă au demonstrat că, în ciuda deversării în circulaţie a mii
de celule tumorale zilnic de la nivelul tumorii primare, numai câteva metastaze
sunt produse.Metastazarea apare ca un proces biologic ineficient şi se pare că numai anumite
subclone celulare prezintă combinaţiile de gene care permit completarea fiecărei etape a
procesului metastatic. Metastazarea apare ca rezultatul unor multiple anomalii care survin în
numeroase celule maligne ale tumorii primare. Aceste anomalii conferă tumorii o
predispoziţie de metastazare care a fost numită „semnătura metastatică”. Această semnătură
poate implica nu numai caracteristicile intrinseci ale celulelor tumorale dar şi caracteristicile
stromei, precum componentele stromei, prezenţa celulelor imune infiltrante şi
angiogeneza. Descifrarea mecanismelor metastazei, a originii acestora este foarte
importantă pentru tratamentul eficace şi prevenirea diseminării tumorale.

42.Mecanismele de supraviețuire a celulei maligne in cursul procesului de

metastazare. Citemia malignă.
Nișa premetastatică
Precondiţionarea ţesuturilor reprezintă o etapă-cheie, care ghidează formarea
metastazelor către organele specifice. Date recente au sugerat că formarea unei
„nişe premetastatice” este esenţială pentru colonizarea şi creşterea celulelor
tumorale extravazate. Factorul-cheie în acest proces nu a fost încă identificat,
dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNFα, TNFß, VEGFα .
Celulele dormante
Persistenţa în organism (sânge, limfă, ţesuturi) a unor celule maligne singulare
(sau micrometastaze) care nu prezintă o progresie aparentă este cunoscută sub
numele de dormanţă. Celulele dormante (frecvent observate în cancere mamare,
prostatice sau ȋn melanomul malign) pot rezida în plămân, ficat, măduva osoasă,
şi rezultă din ineficacitatea procesului metastatic (desfăşurat doar până la etapa
de extravazare). Incompatibilitatea celulă tumorală–micromediu sau capacitatea
insuficientă de angiogeneză determină arestul în ciclul celular şi dormanţa.
Transportul şi supravieţuirea celulelor în circulaţie (citemia malignă)
După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor
fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice
(celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% dinte acestea vor
fi distruse. Distrugerea celulelor maligne în cursul citemiei poate fi atribuită atât
unor caracteristici ale celulei tumorale (deformabilitate, agregabilitate de
suprafaţă, molecule de adeziune), cât şi unor factori din mediu-gazdă
(turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage, trombocite). Trecerea prin patul
capilar implică noi solicitări datorită forţelor de fricţiune şi oxidului nitric (NO)
produs de celulele endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce
pot influenţa soarta metastazării:
 vassodilataţie, agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le
„identifică” ca self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de
coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular, fibrină). şi circulă
sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică)
sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică).
Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector,
vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.

43.Circulația celulelor maligne prin sistemul limfatic. Particularități.

În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi
formarea unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în
aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este
prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie urmează (teoretic) dispoziţia
anatomică, în sensul drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea
diseminării tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi
evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
 distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
 colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi
eventual trecerea ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină
 depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor
ganglioni situaţi la nivele superioare
Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. Problema limfadenectomiei regionale la
momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se
consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling)
în cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
însă oferă un bun element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor
antineoplazice.
44.Colonizarea metastatică. Teoriile metastazării.
Teoriile metastazării- selectivitatea de organ a metastazelor .
De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor în organe:
1. Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalând că metastazele se întâlneau în special în ficat,
pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte organe ca rinichii,
cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia metastazelor (seed) nu este
întâmplătoare ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor (soil) (1,3,4).
2. Teoria hemodinamică (anatomică)
În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul
circulaţiei dintre tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii
anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuţia
metastazelor (teoria hemodinamică).
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi
atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în
relaţie clară cu tipul de cancer. Direcţia de diseminare a celulelor tumorale
poate fi influenţată de anatomia vaselor şi de microvascularizaţia de organ, dar
extravazarea în parenchim şi creşterea secundară este dictată de o multitudine
de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susţin că metastazarea
este un proces înalt selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza,
motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea
în patul capilar şi extravazarea celulelor în parenchimul organului-ţintă.