Diagnosticul, stadializarea, markerii

tumorali şi factorii prognostici în

oncologie

Lucian Miron
Oncology Dept., “Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy Iasi
 Tematică:

Semne clinice in cancer locale şi sistemice

Sindroamele paraneoplazice-semnificaţie clinică
Principiile diagnosticului in cancer
Stadializarea în cancere: sistemul TNM (obiective, principii, rol, importanţă
practică)
Markerii tumorali: clasificare, rol, valoare practică
Evaluarea preterapeutica- factorii prognostci in cancer-agresor (T), gazda şi
tratament
 I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA
Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmăreşte stabilirea
certitudinii prezenţei bolii.

Diagnosticul reprezintă elementul de bază deoarece permite tratamentul şi

evaluarea prognostică a pacienţilor.

Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor etio-patogenice,

examenele de laborator, studiile imagistice pe localizări, diagnosticul
patologic, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici reprezintă paşii
procesului diagnostic în oncologie.
Simptom- ceea ce este relatat subiectiv de pacient
Semn clinic – ceea ce se poate evalua obiectiv (tumora, adenopatie,
hiposodemie, etc.)
Sindrom- ansamblu de simptome si semne
Evoluţia clinică a unui cancer
 Simptome locale in cancer

Locale– directe: tumora

adenopatii
metastaze

- indirecte: hemoragice
obstructive/compresive
perforativ
` infecţios
 Simptome clinice locale

Semnele directe:

Tumora

Adenopatia regională - reprezintă cel mai frecvent semn direct întâlnirt la

60-70% din pacienţii cu cancer, motivul principal de prezentarea la medic.
Adenopatii periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere
mamare, bronho-pulmonare, melanoame şi cancerele digestive.
Metastaza
Tumora (T) - cancerul mamar
 CANCERUL MAMAR
Presented with global enlargement, induration of the skin and peau d’orange
aspect of right breast (occurred in February 2006, during breast-feeding).

HISTORY
– no family history of cancers
– first period: age 13, last period: March 2006; pregnancies: 1 (age 31), abortions: 0
– no personal history of relevant diseases/ hospital admissions

DIAGNOSIS
March 2006
– Oncology admission/ evaluation:
 ECOG PS 0, no significant complaints
– Fine needle aspiration biopsy:
 malignant cytology, with aspects of ductal invasive carcinoma (G3)
Adenopatia periferica (N)
 Metastaza (M) meta cutanate de melanom

Clinice (noduli cutanaţi):

– ≥10mm
– Fotografie color cu riglă
– De preferat evaluarea imagistică când e posibilă
Metastaze cutanate de melanom malign
Metastaze cutanate post-mastectomie
 Diagnosticul clinic

1. Masă tumorală mamară palpabilă (90%)

2. Adenopatie axilară
3. Asimetrie mamară
4. Modificări cutanate
5. Secreţii mamelonare
6. Retacţia, invaginarea mamelonului
7. Metastaze la distanţăta: os, plaman, ficat,
 Semne locale indirecte

Semnele indirecte mai frecvente sunt:

Secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului,
rectului, foselor nazale, cavităţii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce
sunt patognomonice (metroragii după menopauză în cancerul de corp
uterin).
Semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de
compresiune de cavă superioară: edem „în pelerină”, turgescenţa
jugularelor, ectazii cutanate venoase)
hipertensiune intracraniana (HIC)
Obstructive : tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee,
sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
Perforativ: abdomen acut
Infectioase si semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene,
dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior şi tulburări
urinare
Sindromul de cava superioară
Sindromul de cava superioară
 Simptomele cancerului
Suspiciuoss simptoms:
Simptome loco-regionale:
- Simptome directe: tumori, adenopatii ( 60-70%), metastaze
- Simptome Indirecte: -hemoragice - hematemeza, melena, rectoragie,
hemoptizie, hematurie, metroragie.
-simptome de compresiune (durere), obstructive,
-simptome neurologice (nevralgie, parestezie,
tulburari sfincteriene)
-sindroame infecţioase
Simptome generale astenie
pierderea ponderală / anorexia/ cachexia (SAC)
febră
prurit
deteriorarea stării generale
 Cele “7 simptome de alarmă în cancer”

1. Tumori, noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi;

2. Plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar;
3. Modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.);
4. Modificări ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. Pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice;
6. Tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie);
7. Persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător
SINDROAMELE PARANEOPLZICE
 Definiţie

Sinroamele paraneoplazice (SP, syn = acelaşi, dromos = cale, para

= alături) sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu
evoluţia bolii maligne care NU sunt datorate efectelor fizice directe
ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor ( nu sunt datorate
efetului local).

Sunt semne şi simptome care NU reprezintă efectul direct al tumorii

primare, adenopatiilor sau metastazelor
 Importanţa practică a SP

Recunoaşterea SP este importantă deoarece:

pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, recunoaşterea SP
permite diagnosticul într-un stadiu iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul
evolutiv al bolii);
pot mima boală metastatică şi descurajează astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer localizat;
complicaţiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecţii)
contribuind la întârzierea tratamentului;
pot fi utilizaţi ca markeri tumorali pentru a urmări evoluţia sub tratament sau
pentru a detecta o recidivă;
uneori, pot reprezenta o problemă clinică semnificativă, care poate deveni
uneori chiar letală.
SP pot evolua paralel cu boala neoplazică şi tratamentul eficace al malignităţii
poate conduce la dispariţia acestor sindroame.
 Mecanisme SP

Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme:

tumora eliberează proteine active biologic sau polipeptide, precursori
hormonali, factori de creştere, citokine, prostaglandine, proteine fetale
(ACE, AFP) sau imunoglobuline şi enzime produse şi eliberate de
tumoră; hormoni „ ectopici” producţia de hormoni de către tumori
„non-endocrine”
fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi supresie
imunologică;
producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic
inactivi;
realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau
bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate;
cauze necunoscute.
 Principii diagnostice

Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din următoarele trăsături:
1. Diagnostic de excludere
2. Scăderea nivelului mediatorului biologic secretat, observată după
îndepărtarea sau tratamentul tumorii;
3. Demonstrarea existenţei unui gradient arterio- venos al concentraţiei serice
de mediator de-a lungul patului tumoral şi concentraţia crescută a
mediatorului în tumoră;
4. Demonstrarea sintezei şi secreţiei hormonului de către ţesutul tumoral in
vitro;
5. Demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului său de celulele
tumorale în cultură;
6. Existenţa unei corelaţii temporare între mărimea tumorii şi nivelele serice ale
mediatorului
 Sindroamele paraneoplazice în cancerele bronho-
pulmonare
Endocrine Hematologice
   Hypercalcemia (ectopic parathyroid hormone)
   Cushing's syndrome    Anemia
   Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone    Leukemoid reactions
   Carcinoid syndrome    Thrombocytosis
   Gynecomastia
   Hypercalcitonemia    Thrombocytopenia
   Elevated growth hormone    Eosinophilia
   Elevated prolactin, follicle-stimulating hormone, luteinizing
hormone
   Pure red cell aplasia
   Hypoglycemia    Leukoerythroblastosis
   Hyperthyroidism    Disseminated intravascular coagulation
Neurologic
   Encephalopathy Cutanate:
   Subacute cerebellar degeneration    Hyperkeratosis
   Progressive multifocal leukoencephalopathy    Dermatomyositis
   Peripheral neuropathy
   Polymyositis    Acanthosis nigricans
   Autonomic neuropathy    Hyperpigmentation
   Eaton-Lambert syndrome    Erythema gyratum repens
   Optic neuritis
Skeletal    Hypertrichosis lanuginosa acquista
   Clubbing Altele :
   Pulmonary hypertrophic osteoarthropathy
   Nephrotic syndrome
   Hypouricemia
   Secretion of vasoactive intestinal peptide
with diarrhea
   Hyperamylasemia
   Anorexia or cachexia
I. Sindroame paraneoplazice endocrine-(prin producţia de
hormoni ectopici)

Ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome – ACTH-like ( Brown 1928)

Cushing syndrome- cortisol ↑
Syndrome of inapropiate antidiuretic hormone production ( SIADH,
Schwartz-Barter) – hyponatremia
Hipocalcemia
Hipoglicemia
Osteogenous osteomalacia ( osteomalacia + hipofosfatemia)
- small cell lung cancer carcinoma
- bronchial carcinoma
- thymic carcinomas
- pancreas
1. Sindromul producţei de hormon adrenocorticotrop-
Sindromul Cushing

Protrotipul unui SP descris in 1928 de Browni

Secreţia de cantităţi de: ACTH: POMC propiomelanocortin ce conţine ACTH prin
supraproducţia oncogenei
Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urină, 17-
cetosteroizi urinari) şi creşterea nivelelor de ACTH.
Clinic: obezitate facio-tronculară, hirsutism, HTA, diabet zaharat şi hiperplazie de
suprarenale
Măsurarea secreţiei urinare pe 24 de ore a cortizolului ( cortizol liber urinar)
reprezintă standardul de aur diagnostic pentru verificarea existenţei unei
hipercortizolemii endogene.
Cancere: CBP non small, small cell lung cancer, tumorile carcinoide,
feocromocitomul,neuroblastomul, cancerul tiroidian medular
Sindromul Cushing paraneoplazic
 2. Sindromul secreţei inadecvate de hormon antidiuretic (Bartter-
Schwartz Syndrome-SIADH)

Clinic: hiposodemie, intoxicaţie cu apă, cefalee, astenie, confuzie, delir,

convulsii.
Criteriile de diagnostic ale sindromului de secreţie inadecvate de ADH sunt:
Na seric < 135mEq/l;
osmolaritate plasmatică <280mOsm/l;
osmolaritate urinară >100mOsm/l;
natriureză crescută (Na+ > 20mEq/l).
Cancere: - CBP non microcelular (NSCLC)
- CBP small cell (SCLC)
- cancere ORL
- Boli pulmonae
- Citostatice: ciclofosfamida, ifosfamida, vincristina, vinorelbina,
cisplatinul.
Sindromul SIADH
 3.Hipercalcemia
Datorata producţiei de parathormonului (PTH), parathormon peptid like (PTH-rf),
hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fără metastaze osoase au devenit cauza
principală a hipercalcemiilor maligne atingând, după unii autori, 80-90% din totalitatea
cazurilor.
Hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer în
absenţa metastazelor osoase, cu semne biologice de hiperparatiroidism care
regresează după tratamentul tumorii şi reapare în cazul recidivei. Hipercalcemia
datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazi!.
Sunt 4 elemente principale ce diferenţiază hipercalcemia tumorală de hipercalcemia prin
hiperparatiroidie:
alcaloza metabolică;
diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH)2 vitamina D;
diminuarea osteocalcinei serice;
nivele normale sau scăzute de PTH (măsurate prin dozare radioimunologică) în
contrast cu creşterea AMP ciclic crescut;
dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenţial.
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în:
- carcinoamele epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancerele ovariene;
- cancerele tiroidiene;
- cancerele de prostată;
- cancerele mamare;
- hemopatii maligne: mielom multiplu, LMNH, metastaze de carcinom mamar,remal,
pulmonar
 4. Hipoglicemia

Hipoglicemia este un sindrom frecvent

Asociat cu tumorile mari toracice, retroperitoneale, hepatoame
mezotelioame şi limfoame
Se datorează hormonului somatostatin-like (insulin-like)
Se asociază mcu sindromul de caşexie-anoreie.
 5.Hipocalcemia

Tumorile asociate cu metastaze osoase, cum ar fi de san, de prostata, si

cancerul pulmonar poate duce la hipocalcemie.

Pacienții cu metastaze osteoblastice si hipocalcemie au crescut de

aviditate scheletic pentru calciu, implicând astfel depunerea rapidă a
calciului în oase drept cauza a hipocalcemiei.
Factorii care contribuie asociate cu hipocalcemie includ deficitul de vitamina
D asociaţa cu cneoplazia maligne, hipomagneziemie severă, datorită
pierderii renale paraneoplazica de magneziu, precum și dezechilibru
hormon paratiroidian.
Hipocalcemia poate apărea, de asemenea, la pacientii ale caror tumori
secreta calcitonina (de exemplu, carcinom medular a tiroidei și, mai rar,
cancerul de sân, cancerul colorectal, CPCM, si carcinoide)
 Ginecomastia

Prin producţia de estrogeni induşi de HCG-teratoame, seminoame, cancer

bronho-pulmonar, pancreas
 II. Sindroame paraneoplazice hematologice

Anemia - normocitară, normocrpmă sau uşor hipocromă

Eritocitoză- cancerul renal, hemangioblastom, hepatocarcinom.
Granulocitoză > 15 x 10 9 fără infecţie sau leucopenie
Granulocitopenie
Eosinophilia şi bazofilie
Trombocitoză
Trombocitopenie
Tromboflebită
Coagulopatii
Endocardită nebacteriană trombotică
Coagularea intravsaculară diseminată (CID) – prostată, san, pancreas, ovar,
sindrom carcinoid, neuroblastom, rabdomiosarcom, LAM. Prin enzime
trombin- like.
Ocazional CID + anemia hemolitică microangiopatică ( cancerul gastric).
 Sindroame paraneoplazice renale

Glomerulopatii

Leziuni microvasculare - hemolitic-uremic syndrome after use of

chemotherapeutics (Mitomycin C)

Sindrom nefrotic
Artropatia hipertrofică osteopneumică
 IV. Sindroame paraneoplazice dermatologice
Disorders of keratinisation – hyperkeratosis, acrokeratosis (Bazex’s syndrome)

Disorders of cutaneous discoloration and depositation

Vascular abnormalities: flushing, vasculitis, purpura, cutaneous ischemia, migratory

thrombophlebitis

Endocrine and metabolic lesions: accompanied by polyartralgia, fever and

eosinophilia.
Bullous disorders (Waldenstrom’s macroglobulinemia)

Colagen- vascular disease

Disorders of hair- sudden change in pattern or quality of hair
Skin syndromes associated with internal malignancy - Muir-Torr syndrome, Cowden’s
disease, Gardner’s syndrome, mucosal neuroma syndrome, nevoid basal cell
carcinoma syndrome (Gorlin-Gotz)
Miscellaneous lesions: erythema gyratum repens, necrolytic migratory erythema,
multicentric reticulocytosis.
 Muschi şi articulaţii

Polimiozite şi dermatomiozite+ modificri cutanate- modificări simerice,

proximale , lent progresive+ eritem facial şi nazal, edeme.
Poliartrite asimetrice- cancer pulmonar şi limfoame.
Osteoartropatia hipertrofică osteopneumică
 Manifestări dermatologice

Achantosis nigrigans
Hipertricosis (langinosa acquista)_lamân,mamar, intestin, vezică urinară +
lanugo
Eritroderma
Vasculite
Pioderma gangrenosum
Erupţii buloase
Ichtiose
Alopeci
Prurit generalizat
Acanthosis nigricans
hiperkeratosis and darkened intertriginous areas
Stomatitis, typical of that seen in essentially all cases
of paraneoplastic pemphigus
Nodules of inflammatory non-Hodgkin lymphoma
in the skin, associated with profound paraneoplastic acquired ichthyosis causing
an asteatotic eczema pattern.
Acrokeratosis paraneoplastica este rară dar diferită de
dermatoza descrisă de Bazex et al. in 1965
Thromboangeita obliterans
Erythema gyratum repens as presenting sign of squamous
cell carcinoma of lung in smoker.
Sindromul Weber Christian
 Sindroamele neurologice

Encefalomielită - cancerul bronho-pulmonar microcelular (SCLC)

Degenerare cerebeloasa- CBP, ovar,uter boala Hodgkin-antiAc anti cel. Purkinje
Miopatia carcinomatoasa- paraplegie flascasimilar cu scleroza amiotrofică laterală
Neuropatie periferică-SCLC
Sindrom Eaton-Lambert- exclusiv în SCLC- astenie, dureri osteoarticulare pelvine,
impotenţă, miastenie-like- produs de anticorpii Ig G ce blochează canalele de calciu care
asigură fluxul de acetilcolină.
Miastenia gravis in timoamele maligne
 Sindroame paraneoplazice neurologice
Neuropatii senzitive subacute şi encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu cancerele
bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple în interiorul sistemului
nervos central şi periferic.
Encefalita limbică- perturbări de memorie, agitaţie şi convulsii ( diagnostic diferenţial cu
encefalita herpetică), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.
Neuropatia autonomă- tulburări urinare, intestinale, vezicale şi hipotensiune posturală.
Degenerararea cerebeloasă progresivă- dificultate progresivă la mers, diplopie şi vertije.
Pierederea de vedere paraneoplazică- perturbări retineiene cu hiperpigmentare
retinianăasociată cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire.
Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal descrisă iniţial la
copii cu neuroblastom.
Tulburări de neuron motor periferic paraneoplazice ( în limfoamele maligne hodgkiniene şi non
hodgkiniene.
Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilităţii distale progresivă la nivelul
membrelor inferioare ( SCLC, prostată, endometru, limfoame şi carcinom renal)
Dezordini ale joncţimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton, frecvent în
SCLC.
Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate musculară- neuromiotonia paraneoplazică,
sindrom de contracurii spontane şi continuui cu origine periferică.
Sindroame dermatomiozitice- asociată cu cancere mamare la femei, cu cancere bronho-
pulmonare şi gastro-intestinale la bărbaţi.
Tulburări de mişcare – sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC, carcinom
renal şi limfom Hodgkin).
 Manifestări neurologice

Subacute peripheral neuropathy and encephalomyeloneuritis

Limbic encephalitis
Progressive cerebellar degeneration
Paraneoplastic visual loss
Opsoclonus - myoclonus
Paraneoplastic motor neuron disorders
Paraneoplastic peripheral neuropathies
Neuromuscular junction disorders
Dermatomyositis
Movement disorders
 Criterii de diagnostic ale unui SP

Criteriile de diagnostic ale unui SP:

1. Diagnostic de cancer;
2. Simptome fără legătură cu acţiunea directă a tumorii sau a
metastazelor (infiltraţie, compresie);
3. Absenţa unei alte cauze non-neoplazice;
4. Paralelism evolutiv.

Se atribuie fiecăruia câte un 1 punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic.

a. dacă scorul obţinut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este
cert; 4 = cert
b. dacă sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este
probabil (în absenţa criteriului de acţiune directă a tumorii); 3 = probabil
c. dacă unul sau două criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va
fi considerată ca posibilă; 1-2 = posibil
 SP – Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate, frecvent, apariţia

unui asemenea sindrom este independentă de stadiul evolutiv al bolii; din
punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul
paraneoplazic al unui sindrom.
Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezintă un interes
practic major deoarece permit:
depistarea unui cancer într-un stadiu precoce, deci curabil;
urmărirea evoluţiei bolii sub tratament;
detectarea eventualelor recidive.
În cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor
paraneoplazice reprezintă cea mai bună alternativă
 Etape în managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICĂ

II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI

III. STADIALIZARE

III. EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ- evaluarea prognostica

IV. Tratament

V. Urmărirea posterapeutică
 II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICA

Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmăreşte stabilirea

certitudinii prezenţei bolii.

Diagnosticul reprezintă elementul de bază deoarece permite tratamentul şi

evaluarea prognostică a pacienţilor.

Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor etio-patogenice,

examenele de laborator, studiile imagistice pe localizări, diagnosticul
patologic, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici reprezintă paşii
procesului diagnostic în oncologie.
 How does cancer kill you?

Blocarea directă: ocluzie intestinală, obstrucţie bronşică

Insuficienţă de organ: ocluzie intestinală, insuficienţă hepatică,etc.

Efecte secundare: infecţii bacteriene, sângerare

Tulburări de nutriţie – caşexie 40%

 Principiile diagnosticului în cancer

Precocitatea diagnostică

Certitudinea diagnostică

Diagnostic complet
 Cele 7 simptome “de alarmă” in cancer

1. Modificări ale tranzitului intestinal obişnuit, tulburări funcţionale digestive sau

urinare;
2. Modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar
sau „aluniţă”);
3. O plagă care nu se vindecă, o tumefacţie care nu dispare;
4. Hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de
sânge neobişnuită);
5. Un nodul palpabil sau o induraţie în sân sau oriunde altundeva;
6. Tulburări permanente de deglutiţie
7. Tuse persistenta sau modificarea caracterului unei tuse
 Etape in managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA

II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI

III. STADIALIZARE

III. EVALUAREA PRETERAPEUTICA – STABILIREA CATEGORIRI

PROGNOSTICE

IV. TRATAMENT

V. URMĂRIRE POSTERAPEUTICĂ
 Examen histologic
Mărimea tumorii

Tip histologic

Status ganglionar axilar

 Certificarea diagnosticului prin biopsii

Calibru ac Sensibilitate Specificitate

____________________________________________________

FNA (21G) 52-95% 95-100%

Tru-Cut (14G) 68-84% 100%
Biopty cut 18G 93-96% 100%
Biopty cut 14G 88-98% 100%
Mammotomie 100%
Biopsie excizională 100%
Ţesut tumoral = cheia diagnosticului (“The tissue is the
issue!” )

Citologie din lichid pleural, ascită, serozităţi;

Citologia din brosaj
Citologia după puncţia aspirativă cu ac fin (FNA);
Biopsia cu ac cu dipozitiv - Core biopsy
Biopsie incizională
Biologia excizională
Examen histologic postchirurgical
 Informaţii diagnostice
Clinical information - tumor localisation, tumor size, macroscopic invasion,
distant metastases
Resected material – macroscopic appearance, texture , structural relation to
surrounding tissue
Light microscopy - differentiate between carcinom, sarcoma, melanoma,
neuroendocrine differentiation, small round cell and
spindle cell.
Immunohistochemistry – specific antibodies recognize surface antigens or
intracellular proteins.
Molecular marker: estrogen receptor ( RE), HER-2/neu ( EGFR), Ki-67
Blotting procedures- DNA ( southern blot), RNA ( northern blot) and proteins
extracted from tumor
In situ hybridisation – identification and visualisation of specific DNA/ RNA
sequences with probes
PCR and in situ PCR - identification of single copies of specific DNA/ARN
sequences
Histologie maligna
 Informaţii histologice
______________________________________________________________________
Tip histologic Sursa Exemples
___________________________________________________________________
Carcinoma Epithelial tissue ( adeno or squamous) Adenocarcinoma ( lung,
breast, colo-rectal)
Sarcoma Connective tissue Osteosarcoma ( bone),

liposarcoma
(fatty tissue),
rhabdomiosarcoma
(skletal muscle).
Leukemia Hematopoietic cells Acute lymphocitic
leukemia,
chronic
myelocitic leukemia
Lymphoma Lymphatic tissue Hodgkin’s disease, non-
Hodgkin’s

___________________________________________________________________
BIOMARKERII TUMORALI
 Biomarker: definiție
Biomarker:-ul este o caracteristică ce este evaluată și măsurată
obiectiv ca indicator al unor procese biologice normale, al unor
procese patologice sau al unor răspunsuri farmacologice la o
intervenția terapeutică.1

1
Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharm Ther 2001
 Markerul tumoral

Biomarker:-ul este o caracteristică care pate fi masurată sau

evaluată obiectiv ca indicator al unor procese biologice normale,
al unor procese patologice sau al unor răspunsuri farmacologice
la o intervenția terapeutică.1

Marker diagnostic – identifică o categorie particulareă de boală

Marker pronostic- indică riscul rezultatelor adverse independent

de tratament

Marker predictiv – indică răspunsul sau lipsa de răspuns la o

intervenţie terapeutică specifică
Care sunt atributele unui biomarker pentru
utilizare clinică?

1. Reproductibil să poată fi măsurat în mod repetat,

utilizând metode simple și sigure

2. Relevant furnizează informații despre boală

care sunt relevante clinic

3. Aplicabil utilizarea sa în practica clinică este

posibilă

4. Validat validare tehnică și clinică pornind de

la seturi de date independente
MARKERII SERICI „CLASICI”
 Biomarkerii serici - clasificare
Oncofetal proteins
 Carcinoembryonic antigen (CEA)
 α-fetoprotein (AFP)
Hormons
 Human chorionic gonadothropin (HCG)
 Calcitonin, cathecolamin and metabolites
 Ectopic hormones
Isoenzymes
 Prostatic acid phosphatase and PSA
 Alcaline phosphatase (AF)
 Lactic dehidrogenase (LDH)
 Gammaglutamil transpeptidase (GCT)
 Neuron-specific enolase (NSE)
Imunoglobuline and specific proteins:
 Prostate specific antigen (PSA)
Mucins and other glycoproteins:
 CA-125 (ovarian)
 CA-15-3 (breast cancer)
 CA-19-9 ( digestiv)
 Prostatic specific antigen (PSA)
Diverse tumoral markers
 Polyamides
 Nucleoside
 Tissue popipeptidic antigene (TPA)
 Acute-phase protein
New molecular markers: p53, APC, RAS
 Marker tumorali de uz clinic curent

CA 15-3 Mamar, ovarian, pancreatic, colo-rectal

CA 125 Ovar, sân, colo-rectal, pancreatic, lung
AFP Hepatocellular, ovarian, germ cell
CEA Colo-rectal, thyroid, gastric, ovarian, hepatocellular, lung.
LDH Germ cell, lung, melanoma
PSA Prostate
ß hCG Ovarian, testicular, trophoblstic ( coriocarcinoma)
THYROGLOBULIN Thyroid
ER, PR Breast
Her-2/neu Breast, gastric.
 Nivele de evidență
Nivel de Criterii “Medicina bazată pe dovezi”
evidență

I -Metaanaliza;
-Studii clinice controlate prospective, cu putere statistică mare, ce au
avut ca obiectiv principal testarea utilității markerului

II Studii clinice prospective în care studiul markerului este un obiectiv

secundar

III Studii retrospective, dar la scară mare (peste 200 pacienți/grup) și/ sau
includerea unei analize multivariate

IV Studii mici, retrospective, al căror design nu corelează markerul cu

rezultatele tratamentului

V Observații rezultate din cazuri clinice individuale

 Utilitatea clinică a markerilor tumorali

 Screening şi depistare precoce: PSA

 Diagnostic: HGG, Immunoglobuline G, IgA, IgM
 Pronostic si predicţie (raspuns la tratament): IgG, LDH, AFP, RE,RPg, Her2
 Supravegherea recidivei: AFP, LDH, CA 125,CA15.3
 Biomarkeri ai biologiei tumorale: Ki 67,
 Markeri tumorali serici in urmărirea pacienţilor
Oncologici
Sân: CA15-3, CA 27.29, CEA, circulating cells

Colon: CEA, CA-19.9

C. Ovarian: CA 125, HE-4

Prostate: PSA

Markeri germinali: ß-hCG, AFP, LDH

Boala trofolastică: ß-hCG

Plămân: nici unul

Melanoma: nici unul

 Biomarkeri corelați cu prognosticul tumorilor
solide

Localizare Marker Nivel de

evidență
Sân RE, RP tisular I, II
HER2
uPA/ PAI-1 tisular (pt. N0)
Expresia genică (Oncotype DX) (N0, RE+)
Colon/ intestin Nici unul (ACE circulant?, CTC?) III
Pulmonar Nici unul
Melanom LDH III
Ovar Nici unul
Prostată Nici unul
Tu. Cel. Germinale (b) AFP, Beta hCG, LDH II-III
Coriocarcinom (f) Beta hCG III
 Rolul biomarkerilor în monitorizare
(nivel evidență II-III)
Localizare Marker Situația specifică

Sân CA 15-3, CA27.29, ACE, CTC M

Colon ACE LR*, M

Pancreas CA 19-9 M (+ imagistica)

Pulmonar Nici unul

Melanom
LR Nici unul
- Monitorizarea pac. cu boala locoregională, după trat. primar/ adjuvant, pt. decelarea
recurențelor asimptomatice
Ovar CA 125 LR, M
*recidive / metastaze rezecabile HE-4 M (CA125-)
M - Monitorizarea unor pacienți selectați cu boală metastatică
Prostată PSA LR, M

Tu. cu celule germinale (b) AFP, Beta hCG, LDH LR, M

Coriocarcinom (f) Beta hCG LR, M

 Ghid ASCO - rolul biomarkerilor în CCR
Marker Recomandări
ACE -Nu este util pentru screening.
-Determinarea preoperatorie poate fi făcută dacă facilitează
stadializarea și planificarea intervenției.
-Determinarea postoperatorie va fi făcută la fiecare 3 luni la pac. st. II-III
pentru cel puțin 3 ani după dg., DACĂ pacientul este candidat pentru
chirurgie sau terapie sistemică.
-ACE este markerul de elecție pentru monitorizarea CCR metastatic în
cursul tratamentului sistemic.
Totuși, datele existente sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea
de rutină a ACE ca singur indicator pentru monitorizarea pacienților sub
tratament.
Dacă nu avem alte metode simple pentru a obiectiva un răspuns, ACE
va fi determinat la începutul tratamentului. Două valori crescute peste
valoarea inițială sunt suficiente pentru a considera boala în evoluție
chiar în absența coroborării cu datele imagistice.

K-RAS Toți pacienții având un CCR metastatic care sunt candidați pentru
terapie cu Ac anti-EGFR vor fi testați pentru mutația K-RAS într-un
laborator acreditat. Dacă se detectează mutația K-RAS în codonii 12-13,
atunci pacienții respectivi nu vor beneficia de Ac anti-EGFR.
Rolurile biomarkerilor în oncologie
MARKERII IMUNOHISTOCHIMICI
 Markeri imunohistochimici de diagnostic diferenţial

Cytokeratina Broad range of carcinomas, menigioma, some sarcoma

Epithelial membrane antigen (EMA) Cracinoas, menigioma, sarcoma.
Citokeratin ( CKs) Epidermoid carcinomas
NSE Small cell lung cancer
Desmin Sarcomas ( smooth or skeletal muscle, stromal sarcoma)
S100 Melanoma, sarcomas ( neural, lipomatous, chiondroid)
astrocytoma, GIST, some adenocarcinomas, histiocitic.
Vimentin Sarcomas, renal cell carcinoma, endometrial, lung and
other carcinomas, lymphoma/leukemias, melanoma.
CD 117 GIST, mastocytosis, seminoma.
 Markeri esentiali in cancerul mamar!

Receptori estrogeni (RE)

Receptori progesteronici (RP)

Status Her2/neu - imunohistochimie,

FISH, CIS

Markerul de proliferare Ki67 > 14%

Biologia HER2 : localizarea genei HER2 pe cromozomul 17

Normal interphase nucleus HER2/neu/c-erbB-2

and metaphase spread Chromosome 17 centromere

17 17
HER2 Biology: HER2 Gene Is Amplified in 25% of Breast
Cancers

Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182.

HER2/neu/c-erbB-2
Chromosome 17 centromere
 HER2 Biology: “Single Copy” Overexpression

IHC

Southern blot

H&E
FISH
Slamon D, et al. Science. 1989;244:707-712. Pauletti G, et al. Oncogene. 1996;13:63-72.
 Subtipuri moleculare de cancer mamar
“Luminal A” : RE pozitiv +/ RP pozitiv + şi HER2– negativ/
Ki67↓(<14%): tratament: hormonoterapie singură
“Luminal B”: RE+/ RP+/ HER2 negativ si Ki 67 ↑(>14%);

tratament: hormono+/-CHT
“Luminal B: RE+ RP+ HER2 pozitiv, orice Ki67:
tratament: hormono + CHT
“Her2+++” (non luminal): ER–/ PR–/ HER-2 pozitiv
tratament: CHT + anti HER2
“Bazal like” (triplu negativ): ER–/ PR–/ HER-2–
tratament: CHT
Immunohistochemical diagnosis: criteria for GIST

Accurate diagnosis is critical for appropriate patient management

It is important to consider GIST in the differential diagnosis:
– CD117 or KIT protein: positive in 95% of cases
– CD34: positive in 70% of cases (not specific for GIST, desmoid tumors)
– Smooth muscle: actin (SMA)- positive in 40% of cases
– Nerve: S100: positive in 5% of cases
– Desmin: positive in 2% of cases, MyoD1
– Morphological stains: hematoxylin and eosin ( HE)
– PDGFR: helpful for the identification of KIT-negative GIST
Tumori gastro-intestinale stromale (GIST)

Mesenchymal neoplasms
Located primarily in the gastrointestinal
(GI) tract, omentum, and mesentery
Usually stain positive for KIT (also called
CD117)
 KIT and PDGFRA: Structure

KIT PDGFRA
- Ligand binding site
- 5 IgG domains

Exon 9
Cell membrane
Exon 11 Exon 12
Exon 13 Exon 14
Tyrosine kinase
domains
Exon 17 Exon 18

IgG, immunoglobulin G.
Images courtesy of C. Corless.
Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535; Corless C et al. J Clin Oncol. 2005;23:5357-5364. 5
MARKERII MOLECULARI
„ Semnătura genetică”
 Diagnosticul molecular

“ Molecular diagnostics” in the context of cancer generally refers of

analysis of nucleic acid ( DNA or RNA) in patients stamples to detect
markers for purpose of diagnosis or prognosis.

Most of these markers are aquired during cancer development and

restricted to neoplastic cells.
 Evaluation of HER2 Testing in Paraffin-Embedded
Tissues
Correlation of HER2/neu Gene Amplification With
Overexpression in Frozen and FFPE Tissues

5 - 10
2-5
> 10
Amplification Level :

1
12.5 kb -
Southern
(DNA)

4.4 kb - Northern
(mRNA)

p185 - Western
(protein)
Multitumor
Paraffin-Embedded
Tissue Block
Frozen Paraffin-Embedded
IHC Tissue
(protein)
% Women 27% 63% Press MF, et al. Cancer Res. 1993;53:4960-4970.
Frozen Tissue Press MF, et al. Cancer Res. 1994;54:2771-2777
Slamon D, et al. Science. 1989;244: 707-712. Press MF, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3095-3105.
 Semnatura genetica

1. ONCOGENE : EGFR, RAS, RAF, MEK, PI3K

2. GENE SUPRESOARE: p53, Rb, p21

3. GENE DE REPARARE: BRCA ½, PARP, MSI

 Signature & mutational processes
in human cancer
Alexandrov LB et al . Nature 2013, 500, 415

Prevalence of somatic mutations across cancers

What is breast cancer ? The old perception
The New Family of Diseases Perception / Molecular Portraits
Expresia genică in microarray cu analiza expresei genice diferite in cancerul
mamar - analyzed by hierarchical clustering using 476 cDNA intrinsic clones set =
“predictive signature”

(A). The cluster dendrogram showing the

subtypes of tumors colored as: luminal
type A (dark blue); luminal type B (yellow);
luminal type C (light blue); normal breast-
like (green); basal-like (red); ErbB2+ (pink).
(B). The full cluster diagram scaled down. The
colored bars on the right represent the
inserts presented in C-G.
(C). ErbB2 amplicon cluster
(D). Novel unknown cluster
(E). Basal epithelial cell-enriched cluster
(F). Healthy breast-like cluster
(G). Luminal epithelial gene cluster
containing ER
[Sorlie S, et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001] [Sorie et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001]
 Tumor-Tissue Samples

Tissue Bank Pathology Lab Biomarker

Tehnologia de secvențiere ‹›

• Secvențiere tip next-generation

– Folosind platforma Illumina HiSeq2000 NGS
– Sunt necesare programe bioinformatice sofisticate, putere
semnificativă a calculatorului şi capacitate de stocare a datelor
– Poate detecta simultan:
• Înlocuitori de bază ai mutațiilor
• Mici deleții/inserții
• Rearanjamente
• Copii ale numărului de modificări
– Sensibilitatea şi specificitatea pentru țesutul FFPE este >99%,
pentru > 5% frecvență alelică

115
 Slide 10

Presented By Roman Thomas at 2014 ASCO Annual Meeting

 Treating patients according to genomic
the MOSCATO IGR PHASE 1 experience profile

Targeted therapy
according to the Biopsy metastases
genomic profile Whole genome
profile

Identification of the
Genomic Alteration

Presented by: Antoine Hollebecque et al.

Secvențierea de ultimă generație poate fi utilizată pentru a
identifica toate modificările prezente în genele cancerului ‹›

Fluxul de lucru al genomului de cancer profilat

14-21 zile

118
 Driver Mutations in NSCLC (AdenoCA)

NSCLC
New biomarker scenario
Liquid Biopsy: Cell Free Tumor DNA

• Cell free tumor DNA is cell-free DNA released

from a solid tumor

• cfDNA ≠ CTCs
• Origin: Necrotic or apoptotic tumor cells
• Concentration: 0.01% to 60% of total DNA
• Nature: small DNA fragments (<120 bp)
• Clearance: Kidney → Urine
• Markers: mutations, translocations

120
 ‹›

121 CONFIDENTIAL
 Slide 9

Presented By Roman Thomas at 2014 ASCO Annual Meeting

 Number of altered cases Number of altered cases Number of altered cases

Ce
PI tux
3K im
M /m M ab
EK TO EK ,E
16 Ri 16 rlo
PI 2, CD nh CD 2, tin
3K Ce ibi K4 Ce ib
/m t
K4
/6 to CD / 6i t ux
TO ux Tr rs nh im
R im as inh K4 ab
inh ab tu ib /6 ibi
t
re Tu za ito or re
ibi s bu m rs
inh s sis
to ist ab ibi ta
PI rs an FG lins ,P PI3 to nc
3K ce er K/ rs e
PI /mT
FR tu
zu PI3 TO m
3K O PI3 inh m
/ R K/ ib ab K/ Ri
n
Tu mT inh m ito Tu m
bu O i TO rs bu TO hibi
Ri t
lin R in bito Ri Nu lins nh ors
s hib rs PI nh
tli ibi
ito 3K ibi ns to
rs /m to ,M rs
PA TO rs
RP R DM
Ve inh PA in hib 2i
m ib nh
u it RP ito Tr ib
So rafe ors M inh rs as ito
ra n EK ibi tu rs
CD feni ib Nu 2 1 6 to za
m
K4 b, , rs ab
Ce /6 i Sun
tli
n Ce PI , Pe
tu nh itin CD s, M tuxi 3K rt u
x i K 4 D ma /m zu
Tr ima bito ib
as PA /6 i M2 b re TO m
tu b, E rs RP nh in R ab
za r i ib hi sist CD inh
ma loti AK nhib itor bito ance K4 ibi
to
b, nib T/ ito s rs /6 rs
W Pe ER PI3 rs inh
nt rtu
p zu tar K/m ibi
to
Re ath
sis wa m Ce ge TO rs
ab tux ted R
ta im th inh PI3
nc y inh ab era ibi K/
et
o V ibito , E pi to m
CD rlo es rs TO
em r s K4 tin Ri
FG ur
af / 6 ib nh
FR en
AU
RK hi in ibi
to
inh ib, b Cr rs
ibi M AK inh itor izo
to EK T/ ibi s
rs i CD PI3K tors
CD tini
K4 b,
K4 /m /6 A L
FG /6 i TO inh K in
FR nhi R in ibi hi
in bit hib CD to bit
K4 rs or
hib or ito / s
ito s rs DN 6 in
PI3 rs M hib
K/ i
Cr m Ti
nh tors
izo TO ib
ti Ri PA ito
CD nib, CD nh rs
K4 AL ibi RP
K4 to
AU /6 i K in NO 6 i/ rs PA inh
RP ib
RK nhi h TC hi n i
inh bito ibito H bit W inh tors
nt ibi
ibi rs rs
to
inh or
ibi s p t
rs to AK ath ors
IG rs T/ wa
F1 PI
CD -R FG 3K y inh
K4 In FR /m ib
hib
/6 ito Va inh TO itor
R
inh CD rs nd ib
ibi K4 e
Ve tan ors it inh s
PI to ibi
3K rs
Ve /6
m inh m to
/m ur ib, S rs
TO
ur i af
PA CD afe bito en uniti
RP R K4 ni rs ib nib
PI inh inhi CD /6 in b
3K ib bit
/ i o K4 hi Cr
NO mTO tors rs RA /6 bito izo
TC R F1 inh rs tin
PI H in Da inhi ibito ib,
3K inh hibi sa bit rs AL
/m ibi tor tin or NO Ki
TO tor s ib s, TC nh
Ri s Ve H ib
PI nh PA m CD in ito
3K ibi ur K4 hib rs
/ to RP afe
CD mTO rs inh nib CD /6 i ito
rs
K4 nh
K4 R ibi
to / ib
CD /6 in inhi rs PA 6 in ito
K4 hi bito RP h rs
/6 bit r Re inh ibito
sis
inh ors s ibi rs
ibi PI3 tanc tors
to DN
rs M K, e t
m oV
CD FG T in TO e
LUNG CANCER 310/342 (85.2%) of specimens harbored ≥1 actionable alteration

K4 FR hib R i mu
CD /6 in inh ito M nh ra
ibi fen
AP
K4 hib ibi rs K/ to ib
BREAST CANCER 246/273 (86.9%) of specimens harbored ≥1 actionable alteration

to PI 3 rs , M
PA /6 in itor rs K/ EK
RP hi s
b La m i
DN inh ito pa TO
M ibit rs tin Ri
Ti o ib, nh
ibi
nh rs Pe to
ibi rtu rs
to zu
COLORECTAL CANCER 103/133 (88.1%) of specimens harbored ≥1 actionable alteration

rs m
FG ab
Genele cele mai frecvent modificate în funcție de tipuri de tumori

AK FR
T/
P I3 CD inh
K/ K ib
mT So 4/6 itors
FG OR ra inh
FR fe i
inh inh So nib bito
PI ibi ra , S rs
ibi 3K to fe u
PI to / m rs SM nib nitin
3K rs TO O ,S
/m Ri in u ib
ER TO nh VE hi niti
i R ibi
to
GF bit
2i o
nib
Va nhib inh rs nh rs
nd ito ib ibi
et rs ito to
SM an rs rs
O ib,
IG inhi Sun PI
F1 bit iti 3K
- o n / m
RA R In rs ib TO
F1 hib
inh ito R inh
ibi rs ibi
to to
rs rs
 Mutations in small cell lung cancer

Presented By Roman Thomas at 2014 ASCO Annual Meeting

 Personalized medicine: ‘right’ Therapy for the
‘right’ Patients at the ‘right’ time
Personalisierte Therapie: Future:
•Klinische Kriterien •Gene Signatures und Molecular
(Tumor/Patienten Faktoren) Subtyping könnten die Wahrscheinlichkeit
•Individuelle Behandlungsziele einer Therapiewirkung unter Vermeidung
•Patienten Wünsche (e.g. Benefit vs unnötiger Nebenwirkungen herbeiführen.
Toxizität)
•Biomarkers: RAS wt or mt, Her2, KIT

Treatment A

Treatment B

Expression Treatment C
profiling
 Molecular Profiling:
the next revolution in medicine

• early disease diagnosis

• individualized therapy tailored to patients and their disease
• response prediction (thereby reducing costs)
• reduced side effects from therapy
 ‹›

Furnizarea și integrarea informațiilor moleculare complete în tratamentul

cancerului
128 CONFIDENTIAL
 Markeri tumorali -concluzii

Identificarea unor biomarkeri adecvați este o condiție sine qua non a

realizării unor tratamente moleculare țintite eficace.

Utilizarea adecvată a biomarkerilor este constituie o modalitate de

creștere a eficacității măsurilor de profilaxie primară și secundară, a
selecției pacienților pentru terapii personalizate și a monitorizării
acestora.

Utilizarea incorectă a markerilor tumorali în monitorizare poate duce la

evaluări greșite și poate dezorienta conduita clinică (“marker terrorism”).

În epoca terapiei personalizate, utilizarea biomarkerilor în toate

ipostazele, de la diagnostic la predicție și monitorizare, trebuie făcută
rațional, cost-eficient, respectând medicina bazată pe dovezi.
 Etape în managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA

II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI

III. STADIALIZARE

III. EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ- EVALUAREA PROGNOSTICA

 Examenele imagistice în cancer

X- ray thorax (pulmonary/ mediastinal lesions)

abdomen (suspected ileus or perforation)
bones (first choice in the presence of bone pain)
mammography (screening)
Angiography
Ultrasonography
CT (computer tomography)
MRI (magnetic resonance imaging)
PET (positron emission tomography)
 Evaluarea diagnostică
Similar to that of other malignancies:
– Endoscopy
– Endoscopic ultrasonography
– Computed tomography (CT)
 essential for evaluating the primary tumor
and treatment response
– Magnetic resonance imaging (MRI)
– 18-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (18FDG-PET)
 highly sensitive in detecting early tumor response
 Evaluarea răspunsului la tratament

Imatinib-induced cystic alterations in hepatic metastases from GIST.

(A) Before treatment.
(B) After 10 weeks' treatment (400 mg imatinib daily); all hepatic lesions with a solid appearance
changed into cystic ones, indicating a favorable response to imatinib.

Imatinib therapy usually changes density of tumor masses in GIST

Myxoid degeneration has been seen in the histopathologic samples in clinical
trials.
Rolul IRM – esenţial în stadializarea preoperatorie a
cancerului rectal !
 Examene imagistice
EXAMEN COMPUTER TOMOGRAF (CT)
CT best for liver, lymph node and lung disease
– in liver, triple phase spiral CT needed (3mm slicing)
– may only pick up necrosis
MRI may be better for liver imaging (yet to be proven), but is best for
pituitary tumors in MEN1

Ecografia abdominală

Can be useful for large lesions in liver

and lymph nodes
Can be combined with biopsy
If via endoscope, may find pancreatic
tumors (insulinomas) at 2 mm
Limited role in staging
 Evaluarea raspunsului la tratament (PET)

PET-hypermetabolic
area
STADIALIZAREA CANCERELOR
SISTEMUL TNM
 Stadializarea cancerelor

Stadializarea este procesul de stabilire a extensiei anatomice a unei tumori

maligne cu includerea pacientului într-un grup relativ omogen pentru care
tratamentul şi prognosticul sunt similare.

Stadiul unui cancer este descripţia acestuia ( uzual în stadii de la I la IV) a cât
de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea în consideraţie mărimea
tumorii, cât de profund a penetrat, dacă a afectat organe adiacente.
Stadializarea cancerului este importantă deoarece stadiul bolii la momentul
diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravieţuire şi
tratament, care se schimbă frecvent în funcţie de stadiu ...” ( definiţia
stadializării cancerului enunţată în enciclopedia Wikipedia).

Stadializarea permite simplificarea indicaţilor terapeutice, contribuie la

evaluarea rezultatelor terapeutice, facilitează schimbul de informaţii şi
ontribuie la dezvoltareacercetării în oncologie.
 Obiectivele stadializarii TNM

1. Ajută clinicianul la planificarea tratamentului

2. Furnizează anumite informaţii prognostice
3. Ajută clinicianul la evaluarea rezultatelor terapeutice
4. Facilitează scimbul de informaţii între centrele de tratamnnt
5. Contribuie la continuarea cercetării în cancer
6. Susţine activităţile de control ale cancerului
 Reguli de stadializare- sistemul TNM

1. Toate cazurile trebuie confirmate histoogic. Carcinoamele sunt

stadializate TNM.
2. Sunt desrise câte 2 stadializări pentru fiecare stadializare
- clinică cTNM
- postoperatorie pTNM
3. După evaluarea T,N,M şi pT,pN, pM aceste categorii sunt grupate în 4
stadii
4. Când sunt dubii cu privire la T,N şi M se acordă treapta cea mai joasă
5. În cazul existenţei de tumori primare multiple într un organ se
stadializează tumora cea mai mare.
6. Fiecare stadiu T,N şi M este subâmpărţit în subgrupe
Ghidul de clasificare TNM UICC ed 7a
 Definiţii T N M
Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii:
T – tumora primară
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată;
T0 – nu există dovada tumorii primare;
Tis – carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4 – creşterea şi invazia tumorii primare.
N – ganglionii regionali
Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi;
N0 – nu există metastaze ganglionare regionale;
N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade.
Notă: extensia directă a tumorii primare în ganglionii regionali nu este
considerată metastază limfatică ganglionară. Metastaza în oricare alt
ganglion cu excepţia celor regionali se consideră metastază la distanţă.
M – metastaza la distanţă
Mx – metastazele nu pot fi evaluate;
M0 – nu există metastaze;
M1 – metastaze la distanţă
Lung cancer TNM
Categorii terapeutice in cancerele bronho-pulomnare

I
25%
II IV
27%
IIIA 45%

IIIB Chemotheray
+
Suportive care
Radiotherpie
paliative
Surgery ±
± Chemiotherapie
RT ±
± Surgery
Chimioterapi
e
The combination of the T, and M cathegories results in
grouping into stages: I, II, III or IV.

Stage I (T1 N0 M0): Primary tumor is limited to the organ of origin. There is no
evidence of nodal or vascular spread. The tumor can usually be removed by surgical
resection; long-term survival is from 70% to 90%.
Stage II (T2 N1 M0): Primary tumor has spread into surrounding tissue and lymph
nodes immediately draining the area of the tumor (‘‘first-station’’ lymph nodes).
The tumor is operable, but because of local spread, it may not be completely
resectable; survival is 45% to 55%.
Stage III (T3 N2 M0): Primary tumor is large, with fixation to deeper structures.
First-station lymph nodes are involved; they may be more than 3 cm in diameter
and fixed to underlying tissues. The tumor is not usually resectable, and part of the
tumor mass is left behind; survival is 15% to 25%.
Stage IV (T4 N3 M1): Extensive primary tumor (may be more than 10cm in
diameter) is present. It has invaded underlying or surrounding tissues. Extensive
lymph node involvement has occurred, and there is evidence of distant metastases
beyond the tissue of origin of the primary tumor. Survival is under 5%.
Cancer pulmonar stadializarea TNM
 Stadializarea TNM 2009 cancer bronho pulmonar
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată; sau
tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne în spută sau lavaj bronşic, dar care nu
poate fi vizualizată prin imagistică sau bronhoscopie
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală şi fără invazie,
(demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)*
T1a tumoare de maxim 2cm în dimensiunile maxime
T1b tumoare mai mare fe 2cm dar nu mai mare de 3cm în dimensiunile maxime
T2 tumoră mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din următoarele trăsături::
- invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină
- invadează pleura viscerală
- este asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea
hilară, dar nu cuprinde întregul plămân
T2a tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm în dimensiunile maxime
T2b tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm în dimensiunile maxime
T3 tumoră mai mare de 7cm sau una care invadează direct una din următoarele structuri: peretele toracic (inclusiv tumorile de sulcus superior), diafragm, nervul
frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal: sau tumorile în bronhia principală la mai puţin de 2cm distal de carenă dar fără invazia carenei: sau asociată cu
atelectazie sau pneumonita obstructivă a întregului plămân sau noduli tumorali separaţi în acelaşi lob ca tumora primară.

T4 tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separaţi în lobi pulmonari controlateral de tumora primară.
sau tumora cu pleurezie malignă**
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
No fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare
N2 metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali şi/sau subcarinali
N3 metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari
M (metastazele la distanţă)
Mx Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo Metastaze la distanţă absente
M1 Metastaze la distanţă prezente
M1a noduli tumorali separaţi în lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau pleurezie malignă sau pericardită.
M1b metastaze la distanţă
pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo – Examinarea histologică după limfadenectomie va include ≥6 ganglioni hilari şi mediastinali
 Stadializare TNM CBP- Gruparea pe stadii clinice
Gruparea pe stadii:
Cancer ocult Tx No Mo
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a,b No Mo
Stadiul IB T2a No Mo
Stadiul IIA T2b N1 Mo
T1a,b N1 Mo
T2a N1 Mo
Stadiul IIB T2b N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA TT1a,b N2 Mo
T3 N1, N2 Mo
T4 N2 Mo

Stadiul IIIB T4 N2 Mo
Orice T N3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
TNM Cancer mamar
 Cancer mamar –stadializare TNM

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
T0 fără tumora primară
Tis carcinom ductal/ lobular in situ (DCIS/ LCIS), boala Paget a
mamelonului fără evidenţa tumorii primare
T1 tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim
T1a tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim
T1b tumoră între 0.5-1 cm în diametru maxim
T1c tumoră > 1 cm în diametru maxim
T2 tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim
T3 tumoră > 5 cm
T4 tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic/piele
T4a extensie la peretele toracic
T4b edem (inclusiv aspectul de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie
T4c prezenţa concomitentă de T4a şi T4b
T4d carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă)
Dimensiunile tumorii- element prognostic

Tumor size
5y Survival

< 1 cm
92.6%

1 – 1.9 cm
90.9%

2 – 2.9 cm
84.5%
Elkin EF, Hudis C, Begg CB, Schrag D. The effect of changes in tumor size on
breast carcinoma survival in the US: 1975–1999. Cancer 2005;104:1149
 Cancer mamar TNM – gruparea pe
stadii clinice
 Staging of Colorectal Cancer

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

Cancerul de colon-stadializarea TNM
 CRC: Understanding progression

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

 Cancerul colo-rectal -stadializarea TNM 2009

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi definită
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora ce invadează submucoasa
T2 tumora ce invadează muscularis propria
T3 tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă
T4 tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează
peritoneul visceral
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă,
colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară
M (metastazele la distanţă)
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente
 Cancer de colon-TNM 2009

TNM STADIU Extensie Supravieţuire la 5 ani(%)

___________________________________________________
Tis N0M0 0 Carcinoma in situ Most likely to be normal
T1 N0 M0 I Mucosa or submucosa > 90%
T2N0 M0 I Muscularis propria >85%
T3N0 M0 IIa Subserosa/pericolic tissue >80%
T4N0M0 IIb Perforation in viscerel 72%
peritoneum or organ invasion
T1-T2 N1M0 IIIa <3 LN 60- 83%
T3-4 N1 M0 IIIb <3LN 42- 64%
T1-4 N2 M0 IIIc >4LN 27- 44%
Any T any N M1 IV metastaze la distanţă <10
_______________________________________________________________
 Etape in managementul pacientului oncologic

I. SUSPICIUNEA DIAGNOSTICA
II. CERTIFICAREA DIAGNOSTICULUI

III. STADIALIZARE

III. EVALUARE PRETERAPEUTICA – categoria prognostică

IV. TRTATAMENT
V. URMARIRE
EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ:
CATEGORIA PROGNOSTICĂ
 Alegerea opţiunii terapeutice

Factori Factori
legati de legati de
boala pacient
Riscuri Beneficii

Tratamente
disponibile

Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi25–vi30, 2011
 Categorii prognostice preterapeutice
I. Factori tumorali:
 Stadiu
 Ganglioni regionali
 Grad de diferenţiere (G)
 Markeri tumorali serici
 Markeri moleculari : RE, RP, HER-2, Ki67

II. Factori legati de pacient:

 Status de performanţă ( IK, ECOG)
 Funcţia organelor: examinare clinică, teste de laborator, examen ECG
ECG, ecografia etc.

III. Factori legati de tratament: Timul până la diagnostic

Răspunsul la tratament
Supravieţuirea fără boală ( DFS)
Progression free survival (PFS)
Survival without symptoms
Toxicitatea postterapeutică
 Markeri tumorali!

Receptori estrogeni (RE)

Receptori progesteronici (RP)

Status Her2/neu - imunohistochimie,

FISH, CIS

Markerul de proliferare Ki67 > 14%

Factori ai gazdei (organsmului) - Status de performanţă-
scala Karnofsky (IK)

100 – Nu prezintă acuze subiective; Nu existã dovezi ale bolii.

90 - Capabil de a-și desfășoare activitatea nomal; semne minore de boală sau
simptomatologiei.
80 - Unele semne sau simptome de boală prezente, activitate cu efort
70 – Se îngrijeşte singur; în imposibilitatea de a-și desfășoare activitatea
normală sau de a face locul de muncă activă
60 - Necesită asistență ocazională dar este capabil să aibă grijă de cele mai
multe nevoi personale.
50 - Necesită asistență permanent și de îngrijire medicală frecvente.
40 - persoane cu handicap; necesită o îngrijire specială și asistență.
30 - grav handicap; spitalizare a indicat, cu toate că moartea nu este iminentă.
20 - Foarte bolnav, spitalizarea este necesar; necesită tratament activ de
susținere
10 - Moartea; procese fatale progresing rapid.
0 - Decedat
Factori prognostici gazda- status de performanţă (PS) -
scala ECOG/ OMS/ Zubroad

0 Asimptomatic; activitatea normală (KI = 100)

1 Simptomatic, ambulator, capabil să desfășoare activități de viata de zi cu zi
(KI = 80-90)
2 - Simptomatic, în pat mai puțin de 50% din zi; are nevoie de asistenta
medicala de ingrijire ocazional (IK = 70-60)
3 - Simptomatic in pat mai mult de 50% din zi; are nevoie de asistenta
medicala de ingrijire (KI = 50-40)
4 - La pat; poate avea nevoie de spitalizare (IK = 30, 20,10)
5 - Mort
 Status de performanţă ( IK şi OMS/ ECOG/ Zubroad)
Indicele Karnofsky ECOG/ OMS/ Zubrod
__________________________________________________________________________________
100 = normal; fără simptome, fără semne de boală 0 = activitate normală, capabil de
90 = capabil de activitate normală dar cu semne minore performante fizice similare
de boală perioadei de boală dinainte de
îmbolnăvire, fără restricţii.
80 = activitate normală cu efort; unele
semne de boala prezente
70 = capabil sa se îngrijească singur, 1 = simptome uşoare
incapabil de activitate normala activitatea fizica restricţionată
sau de muncă activă la cea sedentara: casnică, de
birou (capabil sa trăiască cu
semne tolerabile de boala)
60 = ambulator; reclamă asistenţă ocazională 2 = activitate de autoîngrijire
în activităţile zilnice şi în îngrijirea < 50% din timp în pat
proprie posibilă,
50 = necesită frecvent asistentă medicală
40 = invalid; necesită îngrijire specială şi asistenţă 3 = simptome severe,> 50%
permanentă din timp în pat sau fotoliu,
incapabil de activitate fizică
30 = invalidare severă; este indicată spitalizarea, totuşi
moartea nu este iminentă
20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome extrem de severe,
şi tratament de susţinere activ necesar nu se poate îngriji,
100% din timp în pat
10 = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă)
0 = moarte 5 = decedat
_______________________________________________________________ _______________________
 Factori in relaţie cu tratamentul

Debutul bolii
Timpul de latenţă diagnostică- timpul pana la diagnostic “ delay”
Apariţia şi sucesiunea în timp a noi simptome
Momentul primului diagnostic şi primul tratament
Răspunsul tumorii
Timpul până la progresie a bolii (DFS)
Timpul de supravieţuire fără simptom
Timpul de supravieţuire generală (OS)
 Terapia cancerului mamar

Presupune abordari terapeutice personalizate

Radioterapie
Terapie Anticorpi Ghidarea tratamentului:
molecul monoclonali
ara
tintita
 Statusul receptorilor hormonali
 Status HER2/neu
Chimioterapie  Durata de timp fara recidiva
 Extensia si impactul clinic al
metastazelor (“criza viscerala”)
 Tratamentul anterior
 Simptomatologie prezenta
 Preferinta pacientului
Chirurgie  Efecte adverse estimate
Terapie anti
angiogenica  Accesibilitatea tratamentului

Terapie hormonala

Beslija et al. Annals of Oncology 20: 1771–1785, 2009

 Definirea răspunsului la tratament-tumori solide

Definirea răspunsului în cazul tumorilor solide:

Remisiune completă (RC): dispariţia tuturor manifestărilor tumorale în timpul

terapiei
Remisiune parţială (RP): reducerea tumorii cu mai mult de 30% (produsul a
două diametre), fără apariţia altor manifestări tumorale în timpul tratamentului
Boala stabila (BS): reducerea tumorii cu mai puţin de 30% (produsul a două
diametre), fără modificări în mărimea tumorii în timpul tratamentului
Progresia bolii mărimii tumorale sau manifestarea clinică a unor tumori noi, în
timpul tratamentului (BP)
 Plan de management pacient oncologic

I. Suspiciunea diagnostică - semne de prezentare

II. Certiicarea diagnosticului de cancer – biopsie- examen HP
III. Stabilirea extensei reale a bolii
IV. Încadrarea prognostică şi terapeutică - evaluarea prognostica
V. Tratament activ/paliatv/ de susţinere
VI. Evaluarea răspunsului la tratament
VII. Urmărire şi evaluare periodică
 Dimensiunile calităţii vieţii

• Bunăstarea emoţională sau psihică

• Relaţiile interpersonale
• Bunăstarea materială enjoy
• Afirmarea personală
• Bunăstarea fizică your
life
• Independenţa;
• Integrarea socială;
• Asigurarea drepturilor fundamentale ale omului
 Concluzii
Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile
imagistice pe localizări, diagnosticul patologic, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici
reprezintă paşii procesului diagnostic în oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include
date despre debut şi evoluţie), este susţinut de mijloacele de explorare imagistică ( ex.
ecografic, computer tomografic, rezonanţă magnetică nucleară şi certificat de examenul
histopatologic.
În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească condiţii de: precocitate, certitudine şi să fie
complet. Recunoaşterea precoce se referă la recunoaşterea bolii de la primele semne care, în
cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, în faţa „simptomelor de alarmă” trebuie sî se
gândească şi la posibilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer în
stadii incipiente, când tratamentul obţine vindecarea.
Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică. Pentru a fi relevantă în
practica clinică, stadializarea cancerului trebuie să previzioneze evoluţia bolii sau să poată fi
utilizată pentru a selecta metode de tratament. Este de aşteptat ca în urma progreselor în
tratament, ameliorării rezultatelor şi identificării altor factori prognostici ca tratamentul să devină
tot mai individualizat, adaptat fiecărui pacient.
Cunoaşterea extensiei anatomice este de asemenea necesară pentru a minimaliza efectele
secundare ale tratamentului, a ameliora metodele de diagnostic şi, în special caracterizarea mai
exactă a extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea unor grupe mai
omogene de pacienţi cu caracteristici similare de boală şi factori de prognostic asemănători
pentru o boală specifică. În ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex
ce realizează o legătură esenţială între cercetarea ştiinţifică şi practica medicală şi oferă o
contribuţie majoră la stadializarea bolii neoplazice.