1

54. Cancerul corpului uterin

epidemiologie istorie natural clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluie indicaie terapeutic principalele asocieri de chimioterapie Cancerul de corp uterin EPIDEMIOLOGIE Cancerul de corp uterin sau de endometru (CE) era considerat clasic o neoplazie a femeii vrstnice. Maximul de inciden este la vrstele de 5565 ani, dar CE atinge i femeia tnr (sub 40 ani). Este al IV-lea cancer genital feminin ca frecven, ocupnd locul 7 ca numr de decese prin cancer. n 2004, CE a devenit cea mai frecvent neoplazie ginecologic n SUA (40.320 cazuri noi i 7.090 de decese anual), i este pe cale s devin cancerul genital feminin cel mai frecvent n toate rile dezvoltate [1,2]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru cancerul de corp uterin sunt: Vrsta avansat Obezitatea (80%), dieta hipercaloric, bogat n lipide Cicluri menstruale anovulatorii/ neregulate, infertilitate

Hipersecreia/ secreie prelungit de estrogeni endogeni Expunerea exogen la estrogeni (inclusiv la tamoxifen)
crete riscul relativ de dezvoltare a CE x 2.3

nuliparele au risc de CE x 2 comparativ cu femeile cu 1 copil, i x 3 fa de cele cu 5 copii menarha precoce, menopauza tardiv (menopauza la >52 ani crete riscul de CE x 2.4)

Boala polichistic ovarian, tumorile ovariene de granuloas (secretante de estrogeni) Boli cronice hepatice avansate, HTA, DZ tip II (posibil efect al hiperinsulinemiei) [3]

Cancerul de corp uterin

HISTOLOGIE Hiperplazia adenomatoas de endometru este considerat leziune precursoare a CE. Adenocarcinomul reprezint forma cea mai frecvent de carcinom endometrial (75-80%), avnd mai multe grade de difereniere (4 grade n ultima clasificare), de la formele G1, bine difereniate (cu structur glandular n 95% din tumor), la cele G4, nedifereniate (cu < 50% structur glandular). Diferenierea epidermoid (carcinom adenoscuamos) poate fi observat n 30-50% cazuri. Forme mai rare sunt carcinomul mucoepidermoid sau cel seroadenomatos [2]. DIAGNOSTIC Examen clinic Diagnosticul de CE poate fi evocat de apariia unor scurgeri hematice vaginale n post-/ perimenopauz (n special cnd se asociaz cu nuliparitate, obezitate, diabet zaharat i/sau hepatopatii), i de examenul colposcopic pozitiv (displazie endometrial) Simptomul cel mai frecvent ntlnit (80-90%) este hemoragia uterin (metroragia) n postmenopauz; pacientele pot prezenta i leucoree sau secreie sero-sangvinolent. La pacientele cu uter mrit de volum i blocarea tumoral a canalului vaginal poate apare piometria i hematometria. Durerea pelvin apare foarte rar; uneori pot aprea dureri lombare datorit invaziei ganglionilor paraaortici. Investigaii paraclinice Ca investigaii diagnostice pot fi utile: histeroscopia (definete mrimea i poziia uterului, localizarea i extensia neoplaziei intrauterine), chiuretajul endocervical cu biopsie endometrial, chiuretajul fracionat sub anestezie general, echografia transvaginal i frotiul cito-vaginal (valoare limitat). n majoritatea cazurilor, dac uterul nu prezint dimensiuni crescute i nu exist semnele extensiei extrauterine a bolii, investigaiile de rutin const n radiografie toracic i examene hematologice i biochimice uzuale. Investigaiile stadiale mai complexe precum examenul CT, examenele radiografice cu bariu, cistoscopia, echografia abdomino-pelvin,

Cancerul de corp uterin

urografia sunt indicate la pacientele ce prezint semne ce sugereaz extensia bolii la alte organe i sisteme. Imagistica prin rezonan magnetic (IRM) este util n evaluarea profunzimii invaziei miometriale. STADIALIZARE Clasificrile utilizate n cancerul de endometru sunt clasificarea TNM AJCC/UICC din 1997, care a rmas nemodificat n noua clasificare din 2002 (ediia a 6-a), i clasificarea FIGO din 1988 [4].
TABEL 6. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO 1988 a CE
Categoria TNM Stadiul FIGO T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evideniat To fr evidena tumorii primare Tis 0 CIS (carcinom preinvaziv) T1 I tumor limitat la corpul uterin
T1a T1b T1c T2a T2b T3a IA IB IC

T2

T3 i/sau N1

IIA IIB IIIA IIIB IIIC

II III

tumora invadeaz colul uterin dar nu se extinde n afara uterului tumora prezint invazie local i/sau regional
afectare endocervical numai glandular invazia stromei cervicale

tumor limitat la endometru tumora invadeaz < 1/2 din grosimea miometrului tumora invadeaz > 1/2 din grosimea miometrului

T4 M1

T3b N1

IVA IVB

tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare i/sau intestinal metastazele la distan (excluznd metastazele la vagin, seroasa uterin sau anexe, incluznd cele la ganglionii intraabdominali, alii dect cei paraaortici i/sau ganglionii inghinali)

tumora afecteaz seroasa i/sau anexa (prin extensie direct sau metastaz) i/sau celulele canceroase sunt prezente n ascit sau n lichidul de spltur peritoneal afectare vaginal (prin extensie direct sau metastaz) metastaza la ganglionii pelvini i/sau paraaortici

N (adenopatiile loco-regionale) Ganglioni regionali (categoria N) sunt considerai cei pelvini (hipogastric, obturator i iliac intern), cei iliaci comuni i externi, cei parametriali i sacrai i cei paraaortici. No absena adenopatiilor regionale metastatice N1 adenopatii metastatice prezente pTNM Clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T,N i M clinice. pNo - Este necesar examinarea a cel puin 10 ganglioni pelvini. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis Stadiul IA T1a Stadiul IB T1b Stadiul IC T1c Stadiul IIA T2a Stadiul IIB T2b Stadiul IIIA T3a No No No No No No No Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo

Cancerul de corp uterin

Stadiul IIIB Stadiul IIIC Stadiul IVA Stadiul IVB T3b T1-3 T4 orice T No N1 orice N orice N Mo Mo Mo M1

PROGNOSTIC n prognosticul carcinoamelor de endometru sunt implicai factori: uterini:

tipul i gradul de difereniere histologic invazia (profunzimea) n miometru invazia colului uterin interesarea spaiilor capilare

extrauterini:

Supravieuirea la 5 ani este n medie de 75-90% n stadiul I de boal, de 50-65% n stadiul II, de 20-40% n stadiul III, i 10% n stadiul IV de boal [3]. PRINCIPII DE TRATAMENT CE este neoplazia ginecologic cu nivelul cel mai nalt de operabilitate i curabilitate.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

invazia anexelor pozitivitatea citologiei peritoneale metastaze ganglionare pelvine i para-aortice localizarea bolii extrauterin (anexe vs. vagin vs. ganglioni limfatici)

Chirurgia este elementul diagnostic i terapeutic determinant al CE. Datorit necesitii de a determina gradul de invazie, invazia n miometru, diseminarea limfatic, metastazarea ovarian, tubar i peritoneal, este obligatoriu ca gestul chirurgical s se fac pe cale abdominal, dup chiuretajul bioptic. De regul, se practic histerectomia cu anexectomie bilateral, prin laparotomie median subombilical. Tipul de histerectomie practicat este cel mai frecvent acela al unui gest extrafascial, fr disecie parametrial [5]. Limfadenectomia pelvin i paraaortic se recomand n absena unor tumori reziduale intraperitoneale, n urmtoarele circumstane:
invazie tumoral a >50% din grosimea miometrului, a istmului i colului uterin, sau a anexelor i/sau altor structuri extrauterine variante histologice seroase cu celule clare nedifereniate, sau scuamoase ganglioni retroperitoneali vizibili sau palpabili

Cancerul de corp uterin Limfadenectomia poate fi evitat n urmtoarele circumstane:

tumor limitat numai la endometru (stadiul I) tumor G1-2 (posibilitate < 1% de diseminare la ganglionii limfatici) [2,6].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) i asum un rol important n CE, ca: intervenie postoperatorie pe ganglionii pelvini i vagin (tratament adjuvant) tratament unic (definitiv, curativ) la pacientele n stadiul I de boal neoperabile nici pe cale vaginal (eventualitate extrem de rar!) terapie paliativ la pacientele cu boal local avansat (stadiul III-IVA) [2,5,6,10]. Radioterapia postoperatorie Se administreaz RT extern cu energie nalt (DT de 44-50 Gy n 5-7 sptmni) pe volumele int: ganglionii pelvini, ganglionii lomboaortici, vaginul n totalitate. Se poate administra o doz suplimentar (boost) de 5-10 Gy, numai pe sediile unde au fost demonstrate metastazele ganglionare. Radioterapia definitiv Se administreaz RT extern pe volumul tumoral pelvin (DT 44-50 Gy n 5-6 sptmni) i curieterapie endocavitar. Acelai tratament se va efectua n recidivele vaginale. Acest tratament este justificat cnd riscul operator depete 10-15%. Rezultatele RT definitiv (sub aspectul controlului local i a ratelor de supravieuire) sunt n general bune, mai ales n relaie cu stadiul clinic precoce, o variant histologic puin agresiv i utilizarea brahiterapiei n completarea tratamentului. Supravieuirea fr boal la 5 ani se situeaz ntre 87.8% (stadiul I) i 49% (stadiul IVA), iar controlul local la 10 ani pentru aceleai stadii a fost de 87%, i respectiv 68%. Brahiterapia (curieterapia) endocavitar Prin metoda after-loading HDR n tandem se administreaz o doz intracavitar de 40-50 Gy n punctul A. La pacientele cu boal avansat, cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, se administreaz att RT intrauterin (DT 30-35 Gy n punctul A) ct i RTE pelvin (DT 40-50 Gy); DT cumulativ (RTE + brahiterapie) nu trebuie s depeasc 80 Gy.

Cancerul de corp uterin Frecvena complicaiilor atribuite RT atinge 4-5% prin brahiterapia singur, i 10-15% prin asocierea RT externe [3].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia

Cancerul endometrial exprim frecvent att receptori hormonali estrogeni (RE), ct i progesteronici (RP), iar expresia crescut de RP se coreleaz invers proporional att cu stadiul bolii ct i cu gradul de difereniere tumoral, fiind totodat un factor de prognostic independent (n unele studii) n stadiile precoce de CE. Agenii hormonali utilizai n CE sunt:
Medroxiprogesteron acetat (DepoProvera) 0.4-1 g/sptmn I.M. x 6 lunar Medroxiprogesteron oral (Provera) 150 mg/zi P.O. zilnic Megestrol acetat (Megace) 40-80 mg P.O. x 4/zi (160 mg/zi) Tamoxifen 10 mg P.O. x 2/zi Inhibitori de aromataz (ex. anastrozol, letrozol) n curs de investigaie [2,3,5,6].

Progesteronul i derivatele progestinice reprezint medicaia de elecie n fazele avansate sau n recidiva CE. Circa 20% dintre pacientele neselectate vor rspunde la terapia cu progestine, utilizat perioade ndelungate (ani) [7,8]. Progestinele determin un rspuns terapeutic obiectiv n 20-40% din cazuri (15-25% dintre pacientele cu recidive loco-regionale sau metastaze), cu efect benefic asupra statusului de performan i a calitii vieii [9]. Factorii cu valoare predictiv pentru rspunsul favorabil la progestine sau alte terapii hormonale sunt:
paciente de vrste avansate tumori bine difereniate evoluie lent, interval lung ntre diagnostic i recidiva tumoral nivele crescute de RE i RP [8,9,10].

Unele studii au demonstrat c hormonoterapia postchirurgical cu progestine nu determin un prognostic mai bun. n consecin, hormonoterapia nu se recomand ca tratament adjuvant n cancerele de endometru. Tamoxifen a fost utilizat ca terapie de salvare de ctre muli clinicieni, dar ratele de rspuns terapeutice nu au fost semnificative (rspuns complet + rspuns parial = 10%). Anastrozol a demonstrat pn n prezent doar o activitate minim (RP = 9%) [2,3,4].

Cancerul de corp uterin

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Exist puine date cu privire la eficacitatea chimioterapiei (CHT) n CE, deoarece prognosticul este n general favorabil dup intervenia chirurgical, iar formele iniial avansate sunt rare. Chimioterapia adjuvant
Nu exist actual o chimioterapie considerat standard n cancerele de endometru!

Justificarea utilizrii CHT adjuvante ar decurge din rezultatele ncurajatoare determinate de diferite asocieri citostatice n studiile pilot. Unii autori opiniaz pentru administrarea CHT adjuvante n anumite circumstane, cnd riscul de recidive la distan depete 20%: anumite stadii I (cu invazie miometrial profund) i toate stadiile II de boal tumori cu histologie de celule clare sau seroase papilare absena receptorilor hormonali valori ale CA125 crescute preoperator Chimioterapia paliativ Astzi, chimioterapia n CE i gsete indicaie n formele avansate de boal, dar beneficiile acesteia sunt reduse i pe termen scurt. Supravieuirea median de la momentul debutului chimioterapiei este de circa 1 an [2,3,10]. Numai trei citostatice clasice au fost considerate active n cancerele de endometru: ciclofosfamida, doxorubicin i cisplatin. Acestea determin rate de rspuns de circa 20%, cu durat median de 3-6 luni. ntre citostaticele recent testate, ifosfamida, epirubicin i paclitaxel par s fie mai active. Timpul pn la progresie (TTP) este redus n majoritatea studiilor (4-6 luni), iar supravieuirea medie este de 7-10 luni. Pacientele cu rspuns complet la CHT pot prezenta intervale fr progresie a bolii de mai muli ani, dar sunt reduse ca numr. Trebuie avut n vedere c intensitatea dozei la unii ageni chimioterapici este limitat de vrsta avansat i radioterapia pelvin prealabil la multe paciente.
Monoterapia

Ifosfamid 1.2 g/m/zi I.V., 5 zile consecutiv, asociat cu uromitexan (MESNA) ca uroprotector, determin rspunsuri complete (RC) n 6% din cazuri i rspunsuri pariale (RP) n 18% din cazuri (studiu GOG). Paclitaxel 250 mg/m I.V. (perfuzie 24h) repetat la fiecare 3 sptmni, asociat cu factori de cretere, a determinat RC n 14% din cazuri i RP n 21% din cazuri (studiu GOG).

Cancerul de corp uterin

Epirubicin 25-20 mg/m, 3 zile consecutiv, repetat la fiecare 3 sptmni, a determinat RC n 9.5% din cazuri i RP n 18% din cazuri (studiu EORTC) [10]. Monoterapia cu topotecan (0.8 mg/m2/zi vs. 1.5 mg/m2/zi, 5 zile consecutiv) este tolerabil la pacientele cu CE metastatice/ recidivate chimionaive, dar cu RT prealabil (studiu ECOG) [11].

Polichimioterapia

Dei asocierea cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamid (PAC) a determinat RR global (RC+RP) de 45%, iar asocierea paclitaxel, epirubicin, cisplatin a obinut n studii recente rspunsuri globale n 85% din cazuri (RC 46%, RP 38%), nu exist dovezi clare c polichimioterapia poate ameliora semnificativ rezultatelor fa de monoterapie [10,12]. Asociaia doxorubicin-cisplatin este standardul actual; dei are un impact de asemenea minim asupra supravieuirii la majoritatea pacientelor; produce ns un grad mai redus de neuro- i hematotoxicitate, ce nu reclam utilizarea G-CSF, ca n cazul asociaiilor citostatice triple. Concluzii privind administrarea chimioterapiei n CE: - Nici un regim de chimioterapie nu este considerat standard actual. - Utilizarea CHT trebuie limitat la tumorile n stadiul IV, paciente cu boal recidivat sau non-responsive la terapia hormonal. - CHT poate fi utilizat n asociaie cu hormonoterapia; asociaiile testate mai recent (carboplatin, paclitaxel; carboplatin, metotrexat, 5-fluorouracil, medroxiprogesteron; paclitaxel, cisplatin, doxorubicin, [etoposid, medroxiprogesteron]; etc.) induc rate de rspuns mai crescute dect cele istorice, dar nici un studiu de faz III nu a demonstrat pn n prezent o ameliorare a supravieuirii [3].

n general se accept c polichimioterapia determin rate de rspuns (RR) crescute fa de monoterapie i este de preferat la pacientele cu status bun de performan. Comparativ cu monochimioterapia, rspunsurile la asociaiile chimioterapice au o durat de 4-8 luni i sunt asociate cu o supravieuire medie < 9-12 luni [11]. Intenia tratamentului este ns paliativ, iar decizia privind alegerea regimului trebuie bazat pe necesitile individuale i acceptul pacientei la toxicitate semnificativ [2].

TABEL 7. Protocoale de chimioterapie utilizate n cancerele de endometru [15]

Monoterapie Doxorubicin 60 mg/m Se repet la fiecare 3 sptmni. Epirubicin 20-25mg/m/zi Se repet la fiecare 3 sptmni. Ifosfamid 1.2 g/m/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. Paclitaxel 250 mg/m Se repet la fiecare 3 sptmni. I.V. I.V. I.V. I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1 zilele 1-3 zilele 1-5 ziua 1

Cancerul de corp uterin

Polichimioterapie Doxorubicin 45 mg/m Cisplatin 75 mg/m Se repet la fiecare 4 sptmni. Paclitaxel 175 mg/m Epirubicin 70 mg/m Cisplatin 50 mg/m Se repet la fiecare 3 sptmni. I.V. I.V. I.V. (perfuzie 3h) I.V. I.V. ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 1 ziua 1

STRATEGIE TERAPEUTIC
Hiperplazia endometrial

histerectomia total abdominal sau salpingo-ovarectomia bilateral reprezint tratamentul de elecie pentru pacientele cu hiperplazie endometrial persistent (eecul terapiei corecte cu progestine).
Stadiul I

Terapia trebuie individualizat dup cum urmeaz [3]:

Boala de risc sczut: stadiul IA, IB (sau IC cu grad de difereniere crescut G1)

histerectomie total pe cale abdominal cu salpingo-ovarectomie bilateral este considerat adecvat, dac nu exist contraindicaii medicale (ex. obezitate morbid), la paciente cu:
tumori moderat sau bine difereniate (G1-2) citologie peritoneal negativ invazie < 50% n grosimea miometrului tumor prezent n istmul cervical metastaze anexiale sau extrauterine histologie cu celule clare, seroase, nedifereniate sau scuamoase adenopatii pelvine (vizibile sau palpabile) Este recomandat limfadenectomia selectiv a ganglionilor pelvini i paraaortici n scopul stabilirii indicaiei terapeutice ulterioare. Dac ganglionii sunt negativi (No) nu se recomand nici un tratament postoperator.

radioterapia postoperatorie (iradiere pelvin total pe cmpuri multiple, incluznd toi ganglionii loco-regionali, cu protecia intestinului subire, DT 45-50 Gy cu fracionare standard) se poate indica la pacientele atent selectate (datorit riscului de complicaii intestinale 4%) care prezint:
tumori slab sau nedifereniate (G3-4) invazia a > 50% din grosimea miometrului celule tumorale n istmul cervical sau metastaze extrauterine ganglioni pelvini pozitivi i ganglioni paraaortici negativi invazie vascular i/sau invazie cervical

Cancerul de corp uterin

10

n cazul histologiei papilar-seroase (care se coreleaz cu rate mai crescute de recidive vaginale i abdominale superioare), RT se va administra pe ntreg abdomenul pn la doza de 30 Gy dup care se suplimenteaz pe cmp limitat pn la DT de 50 Gy.

radioterapia singur este recomandat la pacientele cu risc sczut care nu sunt candidate la chirurgie din motive medicale, dar ratele de vindecare sunt mai reduse.
Boala de risc crescut: stadiul IB cu G3, stadiul IC cu G2 sau orice stadiu cu G3:

histerectomie total cu anexectomie bilateral i limfadenectomie selectiv RT adjuvant (DT 45-50 Gy) RT singur dac exist contraindicaii pentru intervenia chirurgical
Stadiul II

Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase modaliti de asociere a RT intracavitare i RT externe (pre-/postoperatorii) cu histerectomia i salpingo-ovarectomia bilateral. Cnd este identificat histologic prezena invaziei stromei colului uterin, se recomand RT adjuvant (RT extern i iradierea endovaginal). Extensia la colul uterin crete riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a vaginului i a parametrelor, care vor trebui de asemenea iradiate. Tratamentul determin supravieuiri la 5 ani de 80% i obinerea unui control local n 90% cazuri. Stadiul IIA Tratamentul este identic cu cel al stadiilor I de risc crescut. Stadiul IIB Opiunile terapeutice standard sunt: histerectomie, salpingo-ovarectomie bilateral i limfadenectomie pelvin i paraaortic, urmate de RT postoperatorie combinarea brahiterapiei intracavitare cu RTE, urmat de histerectomie i salpingo-ovarectomie bilateral histerectomie radical i limfadenectomie pelvin numai n cazurile selectate. chimioterapia adjuvant nu este recomandat de rutin datorit datelor insuficiente; poate fi luat n considerare n circumstanele n care riscul recidivelor la distan depete 20% (vede supra).

Cancerul de corp uterin

Stadiul III

11

n general, pacientele n stadiul III sunt inoperabile dac tumora este extins la peretele pelvin, caz n care se recomand tratamentul radioterapic iniial. Opiunile terapeutice n stadiul III sunt: chirurgie i/sau asocierea brahiterapiei intracavitare i RTE hormonoterapie pacientele ce nu sunt candidate la chirurgie sau RT vor fi tratate cu ageni progestinici radioterapia abdominal total (whole abdominal iradiation) trebuie luat n considerare la pacientele cu citologie tumoral pozitiv din lichidul de spltur peritoneal sau micrometastaze prezente n etajul abdominal superior, dar aceasta rmne o alternativ agresiv, cu beneficii incerte fa de RT pelvin singur [3]. Pacientele n stadiul III prezint frecvent metastaze n abdomenul superior i n sedii extraabdominale (plmn, ficat, oase, creier). Din aceste motive, chimioterapia ar putea fi propus la aceste paciente, dar numai n cadrul unor studii clinice. Situaii particulare: pacientele cu metastaze ovariene sunt considerate ca un subgrup de prognostic relativ mai bun (dac acestea sunt izolate i singulare), supravieuirea fr boal la 5 ani putnd atinge 60-82% dup histerectomie i RT extern pelvin (DT 45-50 Gy n fracionare clasic, cu boost de 30 Gy la suprafaa vaginului prin brahiterapie cu cilindri sau colpostate). pacientele cu extensie parametrial prezent trebuie tratate cu RT preoperatorie (extern i intracavitar). pacientele cu extensia bolii la ganglionii paraaortici prezint o rat crescut de recidive i rate de supravieuire fr boal de aproximativ 30% dup histerectomie i RT adjuvant pe pelvis i ganglionii paraaortici (DT 45-50 Gy, cmpuri extinse); s-a sugerat c prezena afectrii tumorale extrauterine multiple ar fi singurul element de prognostic nefavorabil. pacientele cu tumori extinse la peretele pelvin sunt considerat inoperabile i vor fi tratate cu radioterapie definitiv.
RT postoperatorie cnd sunt identificai ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale RT preoperatorie cnd parametrele sunt invadate tumoral

Cancerul de corp uterin

Stadiul IV

12

Tratamentul standard n stadiul IV de CE este dificil de definit. Recomandrile terapeutice depind de sediul metastazelor sau al recidivei bolii. exenteraia pelvin poate fi luat n considerare la acele paciente cu:

radioterapia paliativ se poate indica pentru:

boala tumoral voluminoas pelvin (stadiul IVA) recidiva pelvin (RT extern cu boost intracavitar) metastaze ganglionare metastaze la distan (stadiul IVB)

boala extins numai la vezica urinar sau rect (n esutul tumoral poate fi verificat statusul receptorilor hormonali!) recidiv pelvin central dup iradiere

n cazul recidivei vaginale izolate, RT (dac nu a fost administrat) poate fi curativ. hormonoterapia determin rate de rspuns la 15-30% din paciente i se recomand la cele fr simptome majore i fr prezena de metastaze viscerale amenintoare de via:

chimioterapia iniial trebuie luat n considerare numai la pacientele cu simptome majore subiective, cu metastaze viscerale ce amenin viaa sau la cele cu boal n progresie sub/dup terapia endocrin:

se ncepe cu hormonoterapie cu progestine la momentul progresiei se trateaz cu agoniti de GnRH numai dac pacienta a avut rspuns prealabil la hormonoterapie sau dac a prezentat o perioad de stabilizare a bolii de peste 6 luni rspunsul la hormonoterapie dureaz circa 1 an

monochimioterapie cu doxorubicin, epirubicin, un derivat de platin sau paclitaxel la pacientele fr semne de evolutivitate important; alegerea chimioterapicului va ine cont de toxicitatea de organ i efectul potenial asupra localizrii metastatice. polichimioterapie (asocierea cisplatin cu doxorubicin reprezint probabil protocolul cel mai eficace disponibil actual) la acele paciente cu simptome majore sau cu viaa n pericol datorit evoluiei bolii maligne [2,3,10].

Boala recidivat pelvin

La pacientele tratate numai cu RT pentru recidive pelvine izolate au fost raportate date privind supravieuiri la 5 ani mai mari de 51%. Factorii ce prezint un impact negativ asupra evoluiei pacientelor sunt: volumul crescut al recidivei, vrsta tnr, invazia pelvin (comparativ cu cea vaginal) i tratamentul recidivei cu RT extern singular (fa de brahiterapia vaginal adiional).

Cancerul de corp uterin

13

Tratamentul recidivei pelvine const obinuit n RT extern cu suplimentare prin brahiterapie cu ajutorul colpostatelor, cilindrilor, sau implantelor interstiiale. URMRIRE Supravegherea posttratament sugerat actual ar include examinarea fizic, msurarea CA125, i citologie vaginal la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, apoi anual. Majoritatea recidivelor survin n primii 3 ani dup terapia primar [3]. Sarcomul uterin EPIDEMIOLOGIE Sarcoamele uterine (SU) reprezint <1% din neoplaziile ginecologice i 2-5% din cele uterine. Pot surveni la vrste cuprinse ntre 30-80 ani. Vrsta medie de apariie pentru leiomiosarcom este de 50 ani, pentru endometrioza stromal de 40 ani i pentru sarcoamele stromei endometriale sau tumori mlleriene mixte de 60 ani. Circa 50% dintre paciente sunt menstruate la momentul debutului clinic, i 50% sunt nulipare. HISTOLOGIE Leiomiosarcomul este cel mai frecvent tip histologic (40-70% dintre SU; 0.2% dintre tumorile maligne ale uterului). STADIALIZARE Stadializarea FIGO utilizat pentru carcinoamele endometriale este aplicat i SU. STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I

Opiunile terapeutice sunt: chirurgie singur (histerectomie total pe cale abdominal, salpingoovarectomie bilateral, limfadenectomie pelvin i paraaortic selectiv)
Se recomand examenul citologic al lichidului de spltur peritoneal.

Cancerul de corp uterin

14

radioterapie (RT) pelvin adjuvant n stadiile I-II de boal, determin o reducere semnificativ a recidivelor n cmpul de iradiere, dar nu i ameliorarea supravieuirii. chimioterapie (CHT) adjuvant la pacientele cu boal msurabil, ifosfamid a determinat rate de rspuns (RR) de 32.2% n sarcoamele mezodermale mixte i de 17.2% n leiomiosarcoame.
Stadiile II-III

Pacientele cu SU n stadiile II-III vor fi tratate similar cu cele aflate n stadiul I de boal.
Stadiul IV

n prezent nu exist un tratament standard pentru sarcoamele uterine n stadiul IV. Supravieuirea la 5 ani este de 15%; 80% dintre paciente decedeaz n primii 2 ani de la diagnostic. Pacientele trebuie incluse n studii clinice. Chimioterapia este indicat n tratamentul pacientelor cu metastaze la distan, n recidivele pelvine i/sau abdominale sau n boala local avansat. Un numr redus de citostatice au demonstrat eficacitate n sarcoamele adultului. ntre acestea, doxorubicin este reinut ca fiind cel mai eficace, capabil s induc rspunsuri globale la 25% din pacieni, cu 5% rspunsuri complete (RC). Ifosfamid este considerat citostaticul cel mai activ n sarcoamele mixte (studiu GOG de faz II RR 32.2% n tumorile mixte mezodermale i 33.2% n sarcoamele de strom endodermal), dar nu i n leiomiosarcoame. Cisplatin nu este activ n sarcoamele mixte mezodermale, dar este la fel de activ ca terapie de linia I sau II n leiomiosarcoame. Asociaia clasic CYVADIC (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, dacarbazin) obine rspunsuri n 45% din cazuri. Asociaia doxorubicin cu dacarbazin sau ciclofosfamid nu este mai activ dect doxorubicin singur n boala avansat. Leiomiosarcoamele rspund variabil la CHT convenional, n funcie de sediu i gradul de difereniere; sunt forme particular agresive de SU, care rspund la terapia cu doxorubicin, dar nu i la ifosfamid sau ciclofosfamid. Alte citostatice (cisplatin, etoposid, dacarbazin) prezint o activitate modest spre minim.

Cancerul de corp uterin

15

O combinaia actual cu rezultate promitoare este gemcitabina cu docetaxel (RR 53%, incluznd 3 RC). Toxicitatea a fost important, dar cu o rat acceptabil de sepsis neutropenic (6%) [19].
TABEL 8. Protocoalele de CHT utilizate actual n SU recidivate/ metastatice
Ifosfamid 1.2-1.5 g/m/zi I.V. MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid Se repet la fiecare 3 sptmni. Ifosfamida 1.2-1.5 g/m/zi I.V. MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid Cisplatin 20 mg/m/zi I.V. Se repet la fiecare 3 sptmni (8 cicluri). Paclitaxel 175 mg/m Carboplatin AUC 5 Se repet la fiecare 3 sptmni. I.V. I.V. zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 zilele 1-4 ziua 1 ziua 1

Hormonoterapia cu progesteroni este indicat n recidive, precedat cnd este posibil de chirurgia de citoreducie; poate fi propus ca terapie adjuvant numai n acest tip de tumori. Sarcoamele stromei endometriale cu grad redus de malignitate prezint receptori progestinici i pot rspunde la doze crescute de progesteroni (ex. megestrol acetat 240-360 mg/zi P.O.)
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Burke TW, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancers of the uterine body. n: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1341-1359. DePaolo G, Stefanon B, Mangili G. Neoplasie del corpo dellutero. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1119-1131. Annunziata CM, Birrer MJ. Endometrial cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:237-245. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:160-165. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancers. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326. Harris EER, Wei SJ, Chu Ch. Cancer of the uterus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2273-2310. Barakat RR, Greven KM, Markman M. Endometrial cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:475-499. Fukuda K, Mori M, Uchiama M, et al. Prognostic significans of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;69:220-225. Dai D, Wolf DM, Litman ES, et al. Progesterone inhibits human endomtrial cancer cell growth and invasiveness: down-regulation of celular adhesion molecules through progesterone B receptors. Cancer Res 2002;62:881-886. Flemming GF, Montag AC, Mundt AJ, et al. Uterine malignancies. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:928-950.

Cancerul de corp uterin

16

11. Walder S, Levy DE, Lincon ST, et al. Topotecan is an active agent in first line treatment of metastatic or recuurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Study E3E93. J Clin Oncol 2003; 21:2110-2114. 12. Randal ME, Brunetto G, Muss HB, et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomised phase III trial of Gynecologic Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2. 13. Weber B, Mayer F, Bourgnoux P, et al. What is the best chemotherapy regimen in recurrent or advanced endometrial carcinoma? Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:453. 14. Greven K, Winter K, Underhill K, et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative radiotherapy combined with cisplatin/ paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:168-173. 15. Miron L. Cancerul de corp uterin. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iai: Editura Kolos, 2005:432-450. 16. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:262-266. 17. Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1573-1594. 18. Chambers SK. Molecular biology of gynecologic cancers. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1594-1597. 19. Fleming GF. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007; 25(20):2983-2989.

Cancerul de corp uterin Carcinomul endometrial

17

Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire M. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120 Inciden Incidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n funcie de vrst continu s creasc. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesit confirmare histopatologic. Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj n vederea evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i paraaortici, precum i efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilateral. n cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuirii este controversat [III, B]. Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO), prezentat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO. Stadiul I Ia Tumor nu depete uterul Tumora nu depete endometrul

Cancerul de corp uterin Ib Ic Stadiul II IIa IIb Stadiul III IIIa IIIb IIIc Stadiul IV IVa IVb

18

Tumora invadeaz mai puin de jumtate din grosimea miometrului Tumora invadeaz mai mult de jumtate din grosimea miometrului Tumora invadeaz colul uterin Este invadat numai poriunea glandular a endocolului Este invadat stroma colului uterin Tumora depete uterul Tumora invadeaz seroasa i/sau anexele i/sau citologia peritoneal este pozitiv Tumora invadeaz vaginul Tumora disemineaz la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici Tumora invadeaz organele din vecintate sau metastazeaz Tumora invadeaz vezica urinar i/sau mucoasa intestinal Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali)

Gradul de difereniere n caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de difereniere histologic, dup cum urmeaz: - G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid nonepidermoid, fr organizare sub form de morul - G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid nonepidermoid, fr organizare sub form de morul Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3). nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologic (inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale hepatice i renale. Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului i limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bun modalitate de diagnosticare a extensiei locale i locoregionale a bolii este IRM cu substan de contrast [I, A]. Nu exist ns o metod optim, preoperatorie sau intraoperatorie (seciune la ghea), de determinare a riscului individual. n pn la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrial (subtipul i gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit n urma evalurii histologice finale. Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei. Aproximativ 75% din paciente au boal stadiul I n momentul diagnosticului i pot fi ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de supravieuire): o Risc sczut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid o Risc intermediar: stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid o Risc crescut: stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid

Cancerul de corp uterin

19

stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat. Strategie terapeutic Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de ali factori de risc clinico-patologici. Stadiul I (i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant. (ii) Risc intermediar: radioterapia pelvian adjuvant reduce semnificativ riscul de recuren pelvian/vaginal, ns nu influeneaz supravieuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vrsta 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie superficial, rata de recuren locoregional este > 15%, astfel nct se recomand efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B]. (iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomand radioterapie pelvian. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvant pe baz de sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii (PFS) [I, A]. Stadiul II Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I. Stadiul IIb: histerectomie radical extins, salpingo-ooforectomie bilateral i limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomand radioterapie pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal). Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [I, A]. Stadiile III i IV La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de citoreducie maximal. Tratamentul pacientelor cu boal stadiul III diagnosticat numai prin citologie peritoneal pozitiv este similar cu cel al pacientelor cu boal stadiul I sau II, fiind individualizat n funcie de datele clinico-patologice. Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii. Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline i paclitaxel. Combinaia cisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administrat cu suport hematologic) crete semnificativ PFS i OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicin, dar totodat are toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [I, A]. Combinaia cisplatin/doxorubicin crete semnificativ PFS i OS la pacientele cu boal rezidual stadiul III/IV comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A]. Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare combinaia carboplatin/paclitaxel [III, B].

Cancerul de corp uterin

20

Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele recomandate n cazul cancerului ovarian avansat. Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active mpotriva tumorilor care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B]. Monitorizare Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct de obicei se recomand evaluri la intervale de 3-4 luni prin anamnez, examinare fizic i examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr semnificativ de recurene sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit c folosirea de rutin a investigaiilor imagistice sau efectuarea periodic a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu. Bibliografie
1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology 1999; 212: 711718. 2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288. 3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463468. 4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 24542460. 5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519. 6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838. 7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368. 8. Hgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503. 9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040. 10. Lambrou NC, Go mez-Marn O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653658. 11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448. 12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166.

Cancerul de corp uterin

21

13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicin cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.