Histologia Examenul histopatologic furnizeaz diagnosticul de certitudine, studiul i descripia morfologic precis a tumorii, elementele prognostice extrem de importante

i informaiile biologice necesare genezei, progresiei i riscului de recidiv al carcinoamelor mamare. Tipurile histologice Tipurile diferite ale carcinoamelor mamare iau natere din unitatea structural reprezentat de duetele glandulare (mari, mijlocii i mici) Clasificarea tumorilor glandei mamare se refer la aceea a Organizaiei Mondiale a sntii (OMS) a crei varianta simplificat este prezentat n tabelul 1. Discuia ulterioar are n vedere aceast clasificare. Tumorile maligne epiteliale ale glandei mamare: tumori neinvazive sau neinfiltrante (intraductale sau in situ') tumorile invazive. Tabelul 1. Clasificarea OMS a tumorilor mamare. I. Tumori epiteliale - Benigne: - papilomul intraductal - adenomul mamelonului - adenoame tubulare - non invazive - invazive - carcinoamele intraductale in situ (DC1S) - carcinoamele lobulare in situ (LCIS)

- Maligne

- carcinomul ductal invaziv - carcinomul ductal invaziv cu o component predominent intraductal - carcinomul lobular invaziv - carcinomul mucinos - carcinomul papilar - carcinomul tubular - carcinomul adenoid chistic - carcinomul secretam (juvenil) - carcinomul cu celule apocrine - carcinomul cu metaplazie - de tip: - scuamos(epidermoid) - fuziform - de tip cartilaginos i osos - tipul mixt - Alte tumori - boala Paget a mamelonului II. Tumori mixte ale esutului conjunctiv i epitelial fibroadenoame tumora philodes (cistosarcoma filodes) carcinosarcomul III. Tumori diverse tumori de esuturi moi tumori ale pielii tumori ale esuturilor hematopoetice i limfoide tumorile neclasificabile dup G. Bonadonna - Medicina Oncologica. Sesta ed. Masson, Milano 2000: 724 I. Carcinoamele neinvazive (in situ) 1. Carcinomul ductal neinvaziv sau neinfiltrat (carcinomul intraductal in situ - DCIS). DCTS (ductal carcinoma in situ) prezint o inciden de 4-5% din totalitatea carcinoamelor mamare i reprezint o variant particular de cancer mamar, mai curnd

devenind o entitate clinic. Frecvena sa este n cretere datorit utilizrii din ce n ce mai frecvent a mamografiei ca examen de screening. Obinuit DCIS este definit c o malignitate a epiteliului celular limitant ale duetului lactifer, fr prezentarea acestor celule prin membrana bazal. DCIS trebuie clar deosebit de carcinoamele lobulare in situ (20-30% din totalitatea carcinoamelor neinvazive). DCIS survine cel mai frecvent la femeile n premenopauz i este multicentric 50-70% cazuri. Se deosebesc termenii de: multicentric - se definete prin prezena a dou sau mai multe focare de cancer ce apar la distana > 5 cm n acelai sn de obicei n cadrane diferite sau prezena de focare de cancer independent fr relaie cu tumora primar. Multifocalitatea - prezena a dou sau mai multe focare de cancer la distan de mai puin 5 cm. n acelai sn sau prezena focarelor tumorale n vecintatea i n continuarea tumorii primare. DCIS este multifocal i multicentric. DCIS prezint expresie clinic uneori tumor palpabil i expresie mamografic: microcalcificri de aspect pulverulent. Diagnosticul este adesea ocazional n urma unei biopsii excizionale a snului. Astzi, DCIS poate reprezenta 20% din totalitatea carcinoamelor detectate mamografic i 12% din cancerele de sn nondiagnosticate. Studiile comparative ale factorilor de risc pentru DCIS au artat c acestea sunt similare cu aceea a carcinoamelor invazive (istoric familial, nuliparitate, vrsta la momentul primei nateri, biopsiile mamare prealabile). Exist argumente conform crora numerose DCIS nu progreseaz niciodat spre invazie i rmn localizate n sn fr progresie. Din acest motiv s-au studiat intensiv factorii prognostici care ar putea sugera progresia spre formele invazive n ultimii 10 ani. Astfel, morfologia nuclear, creterea gradului nuclear, creterea intraductal i prezena necrozei de tip comedo sunt cele mai importante trsturi ce pot sugera evoluia spre infiltrarea membranei bazale la fel c i factorii biologici precum prezena apoptozei extensive, modificrile genetice (ctig de: lq, 6q, 8q, pierderea de 17q), prezena angiogenezei (densitatea vascular) i expresia her-2/neu, absena bel -2 i a p53 ar fi n relaie cu tendina crescut la invazie. Au fost descrise 4 forme majore de carcinom ductal in situ. a. papilar/micropapilar cu celule epiteliale cuboide maligne de-a lungul canalului lactifer suficient pentru a forma proiecii papilare n lumenul ductal fr mitoze sau aipii, iar celulele rmn bine difereniate b. cribriform - celulele prolifereaz n lumenul ductal cu aipii formnd o reea de puni celulare. Spaii libere rmn aparent fr reeaua celular, sugernd termenul de cribriform"; se poate asocia i necroza c. solid - spaiile libere din forma cribriform devin mai nguste, cu celule cu grade crescute de anaplazie celular, celule destind lumenul duetului prin fiicuri" tumorale solide d. comedo - varianta comedo este caracterizat prin necroza celular ce se extinde de la centrul lumenului ductal ngustat spre un grup de celule maligne viabile. Necroza este asociat cu depozitele de calciu ce capt caracterele microcalcificrilor de aspect pulverulent" la examenul mamografic. Prezena necrozei (comedo) semnific o cretere rapid celular, deci o agresivitate biologic crescut. Timp de decenii, mastectomia a fost considerat tratamentul adecvat pentru DCIS. Motivaia teoretic ce susinea utilizarea mastectomiei includea prezena multifocalitii, multicentricitii i posibilitatea existenei unei forme oculte invazive. Conceptul multicentricitii a fost revzut i DCIS pare mai curnd a fi multifocal (focare multiple tumorale n acelai cadran cu tumora primar) dect multicentric (prezena focarelor multiple tumorale la distan n acelai sn). Din acest motiv, chirurgia conservatorie prezint un rol progresiv n tratamentul formelor precoce de boal. Forma DCIS cu necroza tip comedo i obinerea unor margini inadecvate de rezecie chirurgical reprezint cei mai importani factori prognostici n relaie cu recidiva de sn. LCIS - spre deosebire de DCIS, LCIS reprezint 20-30% din totalitatea carcinoamelor neinvazive mamare i nu are expresie clinic mamografic. LCIS este caracterizat macroscopic de proliferarea tumoral de aspect solid a celulelor mici i uniforme la nivelul lobulilor. Uneori este asociat cu DCIS. Celulele prezint o rat de proliferare redus, sunt tipic receptor estrogen negative (RE) i rareori supraexprim oncogena Herl/neu. LCIS este multicentric n 60-80% cazuri i frecvent bilateral. Incidena real a LCIS n populaie este dificil de apreciat dar rapoartele comunicate dup biopsii o

situeaz la 0,5%-3,6%. LCIS este frecvent diagnosticat la femeia tnr, media de vrst fiind ntre 44-46 ani. Riscul de a dezvolta cancer controlateral dup LCIS este de 10-25%. Adesea se identific o atipie celular gradual: neoplazie lobular (LN 1), LN 2, LN-3 (LN-3 -LCIS). LN-1 i LN-2 sunt uneori considerate hiperplazie lobular atipic. Riscul de a dezvolta carcinom mamar invaziv dup diagnosticul unui LCIS, netratat prin mastectomie este apreciat la 10-15% la 10 ani, ceea ce ar corespunde cu un risc de 1% pentru fiecare an, risc aproape similar de cancer mamar controlateral. Astzi, este general acceptat a se primi LCIS c un marker" de risc crescut pentru un cancer mamar invaziv dect ca un cancer n sine. Din acest motiv, atitudinea terapeutic pentru LCIS difer radical de aceea a DCIS care necesit un tratament imediat. LCIS este o leziune multifocal dar una nu obligatoriu precursoare de cancer! Se recomand, n general ca femeile depistate cu LCIS s fie examinate periodic la 4-6 luni anual i s se efectueze examenul mamografic anual. Urmrirea va fi permanent deoarece riscul de evoluie invaziv persista nedefinit. Caracteristicile clinice ale CIS sunt privite comparativ n tabelul nr.7.2. //. Carcinoame mamare invazive

Carcinoamele invazive ductale reprezint cea mai frecvent form de cancer mamar, cuprinznd aproximativ 70% din toate cazurile. Poate conine mai mult sau mai puin asociaii de componente intraductale (LCIS i DCIS). Formele invazive intralobulare reprezint 10-20% din toate cancerele mamare. 1. Carcinoame ductale infiltrative (carcinoame ductale invazive NOS) Peste 60-65% din carcinoamele glandei mamare nu prezinte aspecte particulare histologice care s permit un termen specific, altul dect acela de carcinom ductal infltrativ sau invaziv. Autorii anglosaxoni numesc aceast entitate NOS (not otherwise specified) - fr specificri particulare. NOS reprezint prototipul carcinomului mamar ca forma agresiv cu urmtoarele particulariti: n 10-15% cazuri este asociat cu alte forme histologice (forme mixte) iar n 20-30% din cazuri se gsete n forma pur microscopic prezint mai multe straturi de celule maligne adesea cu forme de tubuli, frecvent grad de difereniere nuclear I/II, uneori cu noduli tumorali solizi cu necroza central asociind DCIS la palpare un nodul, dur, greu la seciunea microscopic, aspectul gri, cenuiu, cu rezistena la seciune, uzual numit carcinom schiros" adesea prezint o configuraie de aspect stelat, iar necroza semnific prognostic nefavorabil metastazeaz frecvent n oase, plmn i ficat, riscul de metastazare ganglionar este crescut n trecut se deosebeau formele schiroase i comedo carcinomatoase (cu necroza) distincia ntre formele pure de NOS i formele de asociaie cu alte subtipuri histologice deoarece comportamentul biologic clinic aparine subtipului mai malign. 2. Carcinoamele lobulare infiltrative. Carcinoamele lobulare infiltrative reprezint 10-15% din tumorile mamare. Se caracterizeaz printr-o ngroare sau o tumora puin definit a snului ce survine adesea n cadranele supero-externe. Microscopic este compus din celule mici aranjate liniar (n ir indian") cu tendina de a crete n jurul duetelor i lobular. O mare proporie de tumori sunt multicentrice (55-70% cazuri) n acelai sn sau n snul controlateral n comparaie cu carcinoamele ductale infiltrative i adesea bilateral cu o frecventa de 10-55%. Carcinoamele lobulare infiltrative metastazeaz mai frecvent la nivelul meningelor (meningita carcinomatoas) sau pe suprafaa seroaselor, ovarelor i retroperitoneului, cu obstrucie intestinal i uretral. 3. Carcinoamele tubulare Sunt considerate carcinoame bine difereniate cu o frecven de 2% din tumorile mamare; peste 75% din cazuri sunt formate din tubuli glandulari delimitai de un singur strat de celule. Gradul de difereniere nuclear este sczut. Metastazele axilare ale carcinoamelor tubulare sunt rare, sunt de prognostic mai bun fa de carcinoamele ductale infiltrative sunt cel mai frecvent RE + i PR+. Macroscopic pot fi dificil de deosebit de o cicatrice radial (leziune proliferativ).

4. Carcinomul medular Reprezint 5-7% din totalitatea cancerelor mamare i 2% din carcinoamele mamare. Acestea tind s apar la vrsta tnr (<50 de ani) i n cadranele superioare. Adenopatiile axilare ce survin tind s fie mai mari. Microscopic carcinomul medular apare sub forma unor rulouri de celule (nu n rnduri) puin difereniate nuclear cu infiltraie masiv de limfocite (majoritatea limfocite T) i celule plasmotice cu limite nete i rareori asociat cu DCIS. Triada diagnostic (tumora circumscris, anaplazia citologic i stroma limfoid) le deosebete de formele ductale invazive (NOS) cu similitudini medulare. Carcinoamele medulare prezint o tendin mai redus de metastazare n ganglionii regionali i au un prognostic mai bun fa de formele infiltrative ductale. Sunt receptor estrogen (RE) - i receptor progesteron (PR) -, cu supraexpresie de oncogena HER-2/neu i sunt imunoactive pentru situaia p53. 5. Carcinoamele papilar-tubular Reprezint 1-2% din totalitatea carcinoamelor mamare i n 5% este asociat cu carcinoamele ductale invazive. Acesta tinde s survin la femeile vrstnice i este adesea multifocal n acelai sn. Prezint RE + i metastazeaz rar n ganglionii regionali. Prognosticul este mai bun fa de DCIS dar mai puin favorabil c al carcinomului medular. Carcinomul papilar - este rar n form pur, nu depete 2% din totalitatea cancerelor n postmenopauz. Poate atinge dimensiuni mari dar survenind mai ales la persoanele vrstnice, prezint un prognostic favorabil. 6. Carcinomul adenoid chistic n forma pur sau combinat mai mic 1% din cazuri. Existena s n forma invaziv este contestat, dar este acceptat forma in situ. Alte forme rare includ: forma apocrink, carcinoamele squamoase, carcinoamele cu celule fuziforme, carcino-sarcomul i carcinoamele Merkel. Carcinomul Paget (boala Paget) este un adenocarcinom intraepidermal al mamelonului. Boala Paget este caracterizat morfologic de prezena de celule mari ce conine cazeina, substane mucoide i chiar granule de melanin; aceste celule sunt situate profund n epiderm i nu invadeaz dermul. Clinic se manifest c modificri exematoide (eritem, prurit, durere, secreie mamelonar) n jurul mamelonului. Incidena carcinomului Paget variaz de la 1% la 4% i se poate asocia cu ale forme de carcinom mamar n circa jumtate din cazuri. Particular se poate asocia cu un carcinom intraductal, rareori cu un carcinom invaziv i ductal; se poate fi localizat la mamelon. De asemenea pot coexista leziuni asemntoare celor exematoide reprezentate de cuiburi de celule tumorale. 8. Carcinomul inflamator (mastita inflamatorie) Este o entitate clinic cu un substrat morfologic reprezentat de infiltrarea dermului i mamelonului de celule tumorale aflate n interiorul vaselor limfatice sau invazie dermic limfatic cu sau fr invazia vaselor limfatice (limfangioza dermic). Mastita carcinomatoas reprezint circa 1% din modalitile de debut. Se prezint ca un eritem difuz, cu induraia (capitonaj) pielii snului, uneori cu aspectul pielii n coaja de portocal" cu apariia embolilor tumorali ce mping vasele limfatice dermice. Mamografia poate indica edemul cutanat. Prognosticul este nefavorabil n absena tratamentului. 90% din cazuri prezint invazia ganglionilor axilari. Nu prezint RE i RPg. Poate fi asociat uneori cu sarcina i lactaia. 9. Cito sar cornul {tumora filodes) Prezint o component mixt malign, epitelial i conjunctiv. Tumora se prezint adesea c o masa de mari dimensiuni ce infiltreaz muchiul subiacent. Foarte rar tumora invadeaz ganglionii axilari, dar tinde s recidiveze local dup intervenie (mai ales cnd sunt prezente atipiile celulare). Prntre sarcoamele mamare se numr i angiosarcomul ce prezint caracteristicile clinice descrise la capitolul Sarcoame de pri moi". Limfoamele mamare sunt foarte rare i frecvent sunt de grad nalt de malignitate. 10. Alte neoplazii rare Angiosarcomul ce se dezvolt la nivelul unuia din membrele superioare dup un istoric ndelungat de 7.

limfedem postdisecie axilar i RT postoperatorie, reprezint o complicaie rar. Supravieuirea pacientelor cu angiosarcom este corelat cu gradul de difereniere precum toate sarcoamele de pri moi. Caracteristici tumorale 1. Gradul de malignitate - depinde de structura histologic i gradul de atipie histologic. Carcinoamele mamare sunt submprite n 3 grade n funcie de: gradul de difereniere al structurilor tubulare forma i dimensiunile nucleilor gradul de hipercromatism numrul mitozelor. Sunt curent n uz dou sisteme de grading n funcie de gradul de difereniere a structurilor tubulare: a. sistemul NSABP (metoda Fischer) ce combin gradul nuclear, gradul histologic i mitozele b. clasificarea Scarff- Bloom Richardson (SBR) ce utilizeaz un scor al combinaiilor privind: formarea tubulilor, plemorfismul nuclear i ratele mitotice. Se acord un punctaj: 3-5 puncte - gradul I (bine difereniate) 6-7 puncte - gradul II (moderat difereniate) 8-9 puncte - gradul III (slab difereniate). 2. Gradul histologic tisular ia n consideraie structurile ductale: a. duetele prezente mai mari de 75% cazuri (bine difereniate) b. duetele prezente 10-75% (moderat difereniate) c. duetele prezente < 10% (slab difereniate).

Gradul nuclear depinde de: mrimea nucleului densitatea coloraiei variaia formei. Gradul I: coloraie uniform a nucleilor prognosticul cel mai bun. Gradul II i III: prognostic nefavorabil 4. Mitozele: grad jos 0-3,3 mitoze/mm 3 grad mediu: 3,3 pn la 7 mitoze/mm3 grad crescut > 7 mitoze/mm3 Un grad crescut de anaplazie celular corespunde unei activiti proliferative msurabil prin indicele de legare al timidinei tritiate sau cu tehnic citometriei de flux. Att gradul de anaplazie ct i indicele de agresivitate biologic a tumorii constituie indicatori prognostici importani ce pot influena negativ att supravieuirea liber de boal fie supravieuirea global. Prezena unui coninut crescut de ADN (aneuploidia) nu este ntotdeauna corelat cu certitudinea unui prognostic nefavorabil n ciuda influenei negative a expresiei oncogenelor c-erb i a genei supresoare p53 i a angiogenezei. Dimensiunea tumorii reprezint cu certitudine un element prognostic foarte important, n general tumorile de dimensiuni mari, (>3cm) sunt asociate cu prezena metastazelor axilare. Termenul de carcinom mamar minim" a fost iniial adoptat pentru acele neoplazii mamare, ductale i lobulare, de tip invaziv i neinvaziv, pentru care volumul tumdral nu depete 0,5 cm. Mai recent, cea mai mare parte a histopatologilor au ajuns la concluzia de a defini carcinomul mamar minim, toate tumorile a cror diametru maxim pe piesa de rezecie nu depete lcm. Vechiul termen de microcarcinom (carcinom microinvaziv), era lipsit de specificitate i trebuie abandonat. Frecvena carcinoamelor mamare minime este de circa 10% i se ntlnete n special la tinere. Aceste pot fi identificate la mamografie (microcalcificri) sunt frecvent multicentrice i bilateral n 20% cazuri (DCIS n 13% iar LCIS 40%) determin metastaze n ganglionii axilari n 5% cazuri. Supravieuirea global la 10 ani a carcinomului mamar minim este foarte bun numai n absena prezenei ganglionilor axilari invadai. Unele tumori (carcinoamele medulare) conin n stroma un infiltrat limfoid ce este . considerat un semn de prognostic favorabil, fiind prealabil un rspuns imun al gazdei fa de tumora. n circa 30% cazuri de carcinoame mamare prezint invazia ganglionilor limfatici peritumorali sub forma de emboli tumorali (N-: 813%; N+: 40-45%), invazia vaselor sanguine poate atinge o prezen ntre 4-40% cazuri, iar invazia spaiilor perineurale se ntlnesc n 25% cazuri. Aceste aspecte morfologice pot interesa numai mamelonul (10-20%) i la infiltrarea dermului pielii extraareolare (5-10%) i constituie elemente prognostice nefavorabile, deoarece sunt frecvent asociate cu metastaze la distan chiar i la paciente fr invazia ganglionilor axilari (N-). Alte aspecte morfologice cu anumit importan reprezentat de necroza tumoral (factori nefavorabil) i prezena elastozei (factori favorabili). Multe carcinoame mamare pot fi multicentrice (incidena variaz ntre 9 i 75% din cazuri). Condiiile asociate cu o frecven crescut a multicentricitii: dimensiunea tumorii > 3 cm tumorile localizate la nivelul cadranelor centrale carcinomul

3.

lobular infiltrant prezena unei componente extinse extraductale asociate cu un carcinom ductal infiltrant prezena ganglionilor axilari pozitivi. incidena carcinoamelor mamare bilaterale este mai crescut n urmtoarele circumstane a. pacientele tinere b. cu invazia mamelonului c. cu dimensiuni ale tumorii > 2 cm d. histologia lobular e. istoric familial de carcinom bilateral. Studiile recente indic c: a. majoritatea tumorilor mamare secundare prezint o apariie clinic metacron dar sunt sincrone din punct de vedere biologic b. a dou neoplazie mamar nu influeneaz supravieuirea pacientei ce o prezint c. incidena metastazelor n snul controlateral este un eveniment rar d. pacientele ce prezint un risc de cancer mamar bilateral pot fi supravegheate prin examen mamografic i clinic sistematic. Ali biomarkeri tumorali s-au dezvoltat mult n carcinoamele mamare o dat cu apariia tehnicilor de utilizare a anticorpilor monoclonali. Receptorii hormonali estrogenici i cei progesteronici (RE, RPg) pot fi determinai prin tehnici biochimice i imunohistochimice. Astzi, se prefer tehnica imunohistochimic pe prelevrile bioptice (aspiratul pe ac subire, biopsia incizional i excizional). Este astzi confirmat c utilitatea clinic a determinrilor imunohistochimice. Tehnic imunohistochimic prezint avantajul de a putea fi efectuat chiar i pe cantiti reduse de esut (aspiraia cu ac din tumor sau revrsat pleural) i poate fi efectuat n orice laborator. De asemenea, prin tehnicile actuale de imunohistochimie este posibil a se identifica i ali parametri biologici precum, c-erb 2, neu, p53, markerii de angiogenez i p 170 (proteina de rezisten celular al citostaticelor) - a se vedea subcapitolul Factori prognostici.