PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE Diagnostic si stadializare

Pana la aparitia microscopiei in sec. XIX rolul chirurgiei era exclusiv terapeutic. Din momentul in care s-a putut preciza microscopic natura maligna a unei piese operatorii, rolul diagnostic al chirurgiei a devenit foarte important. Dar, in ultimii 50 ani implicatia diagnostica a chirurgiei este in scadere, pentru ca astazi este posibil un diagnostic anatomopatologic complet (tipul histologic, gradul de diferentiere, statusul receptorilor hormonali, diagnosticul diferential imunohistochimic etc.) pe piese de biopsie de cativa milimetri cubi, a caror recoltare nu necesita expertiza chirurgicala. De fapt, in vremea din urma marea majoritate a fragmentelor biopsice preterapeutice se recolteaza prin intermediul unor pense atasate sau nu unor endoscoape sau cu ajutorul unor ace speciale (tip Tru-Cut) care extrag o carota (fragment cilindric de circa 20/1-2 mm) din plina masa tumorala. Biopsiile sunt executate endoscopic la nivelul cavitatilor din sfera ORLmaxilofaciala (cavitate bucala, faringe, laringe) si la cel al tubului digestiv (esofag, stomac, duoden, colon, rect). Pentru tumorile situate in viscere parenchimatoase (plaman, ficat etc.) sau in diverse cavitati (peritoneala, toracica) se utilizeaza biopsia cu ace TruCut ghidate de obicei ecografic. Aceleasi ace se pot folosi pentru tumori mamare sau ale partilor moi (muschi, tesut adipos). Pentru tumorile sferei genitale (cu exceptia anexelor) biopsia se face cu pense ciupitoare (vulva, vagin, col uterin) sau chiurete (endometru). In majoritatea situatilor amintite biopsia apartine unor endoscopisti sau imagisti. Asadar, rolul chirurgului in prelevarea de fragmente tumorale in scop diagnostic a diminuat simtitor. Exista insa numeroase situatii in care biopsia trebuie facuta de chirurg prin prelevarea operatorie a unui fragment de tesut tumoral. Regulile generale dupa care se fac biopsiile au fost fixate de OMS inca in urma cu peste 40 de ani: tesutul recoltat trebuie sa fie reprezentativ pentru intreaga leziune; in abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice si cele evident infectate; trebuie evitata zdrobirea sau morselarea fragmentului biopsic; fragmentele biopsice de la nivelul tegumentelor si mucoaselor trebuie sa includa si o zona de tesut sanatos peritumoral; biopsia din formatiuni polipoide trebuie sa cuprinda si tesut de la baza de implantare a leziunii; tesutul tumoral si cel inconjurator trebuie manipulate cu delicatete pentru a reduce la minim diseminarea circulatorie a celulelor canceroase; in cazul leziunilor profunde trebuie evitata contaminarea cu celule maligne a tesuturilor indemne supraiacente; drenajul cu tuburi al plagilor de biopsie trebuie evitat pe cat posibil, iar efectuarea lui prin contraincizii este prohibita; biopsierea repetata a aceleiasi leziuni trebuie evitata si pentru aceasta trebuie facute toate eforturile ca la prima prelevare sa se obtina un material adecvat. Stadializarea tumorilor maligne este clinica (cTNM) si patologica (pTNM). Pentru stadializarea patologica, mai ales a categoriilor T si N, este nevoie de o interventie

chirurgicala care sa ofere anatomopatologului o piesa de rezectie cat mai completa in privinta tumorii primare si un numar adecvat de limfoganglioni pentru a putea preciza daca exista metastaze regionale (N+) sau nu (N0). Insa in ultimele decenii stadializarea preoperatorie prin metode paraclinice (limfografie, ultrasonografie, tomografie computerizata, rezonanta magnetica nucleara, tomografie cu emisie de pozitroni etc.) a atins performante de asa nivel incat adesea poate inlocui staging-ul chirurgical. Exista totusi doua localizari ale cancerului (ovariana si endometriala) in care stadializarea chirurgicala este inca un standard. Precizarea preterapeutica a statusului ganglionar (daca exista sau nu metastaze in limfonodulii regionali) are doua consecinte foarte importante. Prima este legata de controlul locoregional al cancerului. Daca exista limfoganglioni metastatici, extirparea lor amelioreaza controlul locoregional si chiar cel la distanta, la majoritatea tumorilor maligne. A doua este legata de controlul la distanta al cancerului, in sensul ca metastazele ganglionare sunt, in majoritatea cazurilor, martori ai existentei micrometastazelor. Deci reprezinta o indicatie pentru un tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie, biomodulator, etc.) S-a observat insa ca extirparea unor limfoganglioni lipsiti de metastaze (negativi) nu amelioreaza nici controlul local nici cel la distanta, in schimb are efecte secundare immediate (limfocel) si tardive (limfedem) extrem de suparatoare, care diminueaza calitatea vietii pacientilor. In efortul de identificare a grupelor limfoganglionare pozitive (respectiv negative) metodele clinice si imagistice sau dovedit a avea o valoare predictiva slaba. Exceptie fac limfografia si PET care sunt insa laborioase, consumatoare de timp si fata de care pacientii au o complianta scazuta. Lucrurile au fost rezolvate insa prin aparitia conceptului de ganglioni santinela si a metodei de identificare a acestuia. Ganglionul santinela este de obicei unic (pot fi si 2-3) si este reprezentat de primul ganglion, dintr-un bazin de drenaj al unui organ sau a unei regiuni anatomice, care primeste limfa de la tumora. Este primul ganglion care va primi, daca este cazul, celule neoplazice de la tumora primara. Dupa identificare se face extirparea lui in scop biopsic. Daca este negativ si restul limfoganglionilor sunt negativi in 95-100% din cazuri. Daca este pozitiv este posibil sa existe si alti limfoganglioni pozitivi. In aceasta ultima situatie trebuie continuata interventia cu o limfadenectomie regionala pentru a asigura un control locoregional maxim asa cum am amintit. In plus pozitivitatea limgoganglionului santinela are drept consecinta o terapie sistemica (de obicei chimioterapie citostatica), fapt de asemenea amintit. 2.Tratament In tratamentul tumorilor solide chirurgia continua sa aiba un rol primordial. Ea a suferit variatii si adaptari de-a lungul timpului in strinsa legatura cu datele de biologie tumorala si cu modelele de istorie naturala a cancerelor. Primul model de istorie naturala se refera la cancerul mamar si a fost elaborat de chirurgul american Halsted (1852-1922). El a fost larg acceptat si a fost extins la majoritatea tumorilor solide maligne. In esenta modelul spunea ca tumora primara se extinde centrifug prin limfatice asemanator unei pete de ulei pe apa. In consecinta operatia de cancer trebuia sa indeparteze organul malignizat si caile limfatice eferente (limfadenectomie). Era asadar o chirurgie de organ si de teritoriu limfatic.

Rezultatele, desi ameliorate locoregional, au ramas nesatisfacatoare in privinta controlului la distanta. In speranta ameliorarii supravietuirii s-a trecut la operatii supraradicale, avind ca rezultat mutilari tot mai mari. Cu toate acestea supravietuirile nu sau imbunatatit semnificativ. S-a ajuns astfel la modelul sistemic cu variantele sale, care sustinea ca in momentul diagnosticului, la majoritatea pacientilor exista deja micrometastaze. In consecinta variatiile in tratamentul local nu pot influenta major prognosticul pacientilor, soarta lor fiind decisa cu mult inainte, in perioada infraclinica a bolii, prin contituirea micrometastazelor la distanta. Consecinta terapeutica a fost reducerea in amploare a procedeelor chirurgicale, cu prezervarea la maximum a functiei diverselor organe. Astfel, in cancerul mamar s-a ajuns de la operatii radicale (Halsted) si supraradicale la interventii conservatoare de tipul sectorectomiei cu limfadenectomie axilara. In mod asemanator, in cancerul de rect s-a ajuns ca amputatia (anus contra naturii definitiv) sa fie in mare masura inlocuita cu rezectia (fara colostomie permanenta). Similar, in sarcoamele de parti moi ale membrelor, operatia s-a redus de la amputatie la rezectii largi cu pastrarea extremitatilor. Evident ca asigurarea unui control local asemanator celui rezultat din operatiile mutilante a putut fi asigurat doar prin asocierea chirurgiei cu radioterapia. Pe de alta parte ideea existentei micrometastazelor in momentul diagnosticului a dus la utilizarea tot mai frecventa a tratamentelor sistemice. In operatiile cu intentie curativa se indeparteaza tumora macroscopica si pe cat posibil extensiile locoregionale microscopice ale acesteia. Marginile de rezectie sunt controlate, de obicei, microscopic. In functie de starea macroscopica si microscopica a marginilor de rezectie s-a conturat notiunea de tip de rezectie: R0 - margini de rezectie microscopic negative; R1 - margini de rezectie microscopic negative dar microscopic pozitive; R2 - margini de rezectie microscopic pozitive. In operatiile paliative se lasa pe loc, in mod deliberat, tesut tumoral inextirpabil. Exista situatii in care se lasa in urma in mod voluntar tesut tumoral inextirpabil, in speranta ca tratamentele adjuvante (radio- dar mai ales chimioterapia) vor distruge tumora restanta. Este vorba in acest caz de operatii de reducere tumorala (debulking surgery). Experienta a aratat ca o parte din interventiile cu intentie curative se dovedesc in timp a fi fost de fapt paliative, prin faptul ca tesutul tumoral lasat pe loc fara intentie si care nu a fost distrus de terapiile adjuvante, a generat ulterior recidive locoregionale si/sau metastaze la distanta. Exista si fenomenul invers, insa mult mai rar: o operatie considerata initial ca paliativa, se dovedeste in timp curativa. Acest lucru este posibil datorita faptului ca aprecierea macroscopica a marginilor de rezectie este extrem de relativa iar aprecierea microscopica intraoperatorie (extemporanee) a acestora este dificila si consumatoare de timp si bani, ceea ce face ca ea sa fie rar utilizata. Desi rezectiile R0 reprezinta obiectivul major al operatiilor pentru cancer, trebuie amintit faptul ca o margine microscopic negativa nu scuteste pacientii in 100% din cazuri de o recidiva locala si invers. O margine microscopic pozitiva nu se soldeaza in toate cazurile cu o recidiva locala.

Mai exista si notiunea de margine apropiata (close margin), definita de cei mai multi anatomopatologi ca fiind tesut peritumoral microscopic indemn intre 1 si 5 mm. Desi pentru majoritatea tumorilor maligne o margine de siguranta macroscopic de 1-2 cm nu ofera o margine microscopic negativa in circa 90% din cazuri, rata de recidive locale este invers proportionala cu marimea marginii de siguranta. O operatie cu intentie curativa, pe langa extirparea tumorii primare, presupune si indepartarea limfonodulilor locoregionali (limfadenectomie). Scopul este dublu: prognostic si terapeutic. Astfel s-a constatat ca supravietuirea cea mai buna o au bolnavii cu ganglioni negativi (N0). Pe de alta parte ea scade pe masura cresterii numarului de ganglioni pozitivi (N+). Scopul terapeutic al limfadenectomiei reiese din observatia conform careia, la unele cancere, indepartarea limfonodulilor pozitivi amelioreaza controlul locoregional si uneori chiar supravietuirea. In plus pozitivitatea ganglionilor este, de multe ori, o indicatie de tratament sistemic prin care s-a obtinut inca o crestere a supravietuirii. Impactul prognostic si terapeutic al limfadenectomiei nu este identic la toate formele de cancer. La cele cu diseminare frecventa hematogena in perioada infraclinica, limfadenectomia are o semnificatie prognostica importanta dar un impact terapeutic minor (cancer mamar, cancer gastric). La cancerele cu extensie preponderent limfatica importanta prognostica este dublata de cea terapeutica (cancerul epidermoid al colului uterin). La nivel mondial, pe masura ce se implementeaza noi programe de screening si creste avertizarea populatiei in legatura cu cancerul, ajung sa fie tratate tot mai multe cazuri cu tumori incipiente, cu ganglioni nepozitivi. Pentru acestea limfadenectomia are doar un efect prognostic, cel terapeutic fiind nul. Este motivul pentru care s-a introdus in practica de fiecare zi identificarea ganglionului santinela prin care se evita limfadenectomiile inutile terapeutic. Operabilitatea tumorilor maligne este definita de stadiul bolii. In linii mari, stadiile I si II (chiar si III incipiente) sunt operabile, iar cele III si IV inoperabile. Este vorba de ponderea terapeutica si oportunitatea oncologica a chirurgiei: mare in stadiile incipiente (I si II) si mica in cele avansate locoregional si metastatice (III si IV). Operabilitatea se mai defineste si tehnic. Adica sunt considerate ca operabile acele leziuni care pot fi indepartate complet macroscopic. Protocolul operator trebuie sa descrie in amanunt tumora primara, starea ganglionilor regionali, existenta eventualelor metastaze la distanta si posibilele relicvate tumorale. Pentru prognosticul majoritatii bolnavilor cu cancer nu este importanta cantitatea de tumora extirpata cat cea ramasa pe loc. Un aspect modern si mult dezbatut de oncologia chirurgicala este prezentat de operatiile laparoscopice. Ele au fost utilizate atat in scop diagnostic cat mai ales terapeutic. Practic nu exista nici un tip de cancer in cavitatea peritoneala care sa nu fi fost rezecat laparoscopic. S-au facut inclusiv duodenopancreatectomii pentru cancer de pancreas. Exista argumente pro si contra acestei metode. Insa critica principala este legata de aerosolii cu celule canceroase care ar produce diseminare peritoneala si implantari la poarta de intrare a

trocarelor in abdomen. Aerosolii cancerosi se nasc prin pierderea si reinsuflarea repetata cu gaz a camerei de lucru (cavitatea peritoneala). Din acest motiv, pana la noi clarificari, operatiile laparoscopice pentru cancer sunt considerate experimentale si nu sunt indicate de rutina. Chirurgia metastazelor a fost introdusa in oncologie in ultimele trei decenii. Ea a fost practicata initial cu scop paliativ, avand in vedere ca vindecarile in stadiile IV (metastatice) erau practic nule. Cu timpul s-a remarcat ca respectand anumite criterii de selectie si asociind tratamente sistemice tot mai active, s-a ajuns la supravietuiri de neimaginat la inceputul oncologiei. Astfel in cazurile in care tumora primara este controlata si metastaza (sau metastazele) intereseaza un singur organ (encefal, plaman, ficat, os), rezectia acesteia poate oferi o supravietuire la 5 ani de circa 30%. Unele din aceste cazuri reprezinta chiar vindecari. Chirurgia urgentelor in oncologie se adreseaza in special cazurilor care se incadreaza in patru sindroame principale: hemoragice, obstructive, perforative si infectioase. Subiectul este dezbatut pe larg in capitolul Urgente oncologice. Aici facem doar precizarea ca adesea cazurile de cancer, ajunse pe masa de operatie cu unul din sindroamele amintite, sunt avansate locoregional si tratamentul chirurgical are o viza paliativa. Chirurgia paliativa are doua aspecte distincte. Primul l-am mentionat deja mai sus. Este vorba de operatiile a caror intentie initiala a fost curativa insa evolutia ulterioara a pacientilor a aratat ca vindecarea nu a fost posibila. Al doilea aspect se refera la sensul comun al interventiilor paliative. Este cazul pacientilor la care bilantul preterapeutic arata o boala prea avansata pentru a mai putea fi vindecat, insa ei prezinta suferinte care le altereaza serios calitatea vietii si necesita o operatie pentru ameliorarea acesteia. In general, aceste suferinte sunt incadrabile tot in cele patru mari sindroame amintite la urgente (hemoragice, obstructive, perforative si infectioase) insa modalitatea de prezentare nu este de urgenta, pacientii apeland la medic inainte ca suferinta sa fi devenit o amenintare iminenta a vietii. Masurile terapeutice sunt similare cu acelea amintite in capitolul de urgente oncologice. Chirurgia reconstructiva se adreseaza calitatii vietii pacientilor oncologici. Acest aspect a fost mult timp neglijat, atentia fiind focalizata asupra controlului, cu orice pret, al cancerului. In conditiile in care astazi controlul locoregional si la distanta progreseaza lent, chirurgia reparatorie face pasi uriasi inainte. Dezvoltarea sa a atins asa un nivel incat in unele tari a aparut chirurgia oncoplastica in postura de specialitate separata. In sfera ORL reconstructiile cervicofaciale se fac cu lambouri musculocutanate de obicei de pectoral mare cu pedicol pastrat sau cu transfer liber cu anastomoze vasculare. In reconstructia mamara postmastectomie (radicala modificata sau cu pastrarea tegumentului) se utilizeaza proteze de silicon, lambouri musculare sau musculocutanate de dorsal mare sau de drept abdominal sau combinatie de proteza si lambou. In toate cazurile in care se utilizeaza lambouri musculare, ca alternativa, pot fi folosite mesele de mare epiplon cu pedicol pastrat sau cu transfer liber, acoperite sau nu cu grefe tegumentare.

In rezectiile largi care necesita sacrificarea unor trunchiuri vasculare importante (care altadata ar fi necesitat o amputatie de membru) se utilizeaza cu succes protezele vasculare sintetice. La fel in rezectiile osoase intinse, amputatiile de membre au putut fi evitate prin utilizarea protezelor metalice si de material plastic. 3. Profilaxie Chirurgia profilactica se adreseaza in special starilor precanceroase sau asa numitor leziuni precursoare care in procente variabile (hiperplazia atipica epiteliala mamara, neoplazia cervicala intraepiteliala - 30%; polipoza colonica familiala - 100%) se transforma in cancer invaziv. De asemenea chirurgia profilactica se adreseaza unor persoane purtatoare de modificari genetice care predispun anumite organe la cancerizare. Exemplele clasice de situatii clinice in care chirurgia poate preveni aparitia unui cancer sunt: sindroamele MEN 2A si 2B, cancerul tiroidian medular familial, esofagul Barrett, cancerul gastric difuz ereditar, mutatia genelor BRCA 1si 2, colita ulcerativa, polipoza adenomatoasa colonica familiala, cancerul colorectal ereditar nonpolipozic si criptorhidia. In toate aceste situatii se extirpa in scop profilactic organul cu potential de malignizare. Astfel, in sindroamele MEN 2A si 2B si cancerul tiroidian medular familial, organul tinta al malignizarii este tiroida. Se indica tiroidectomie totala in cazul in care se depisteaza mutatia protooncogenei RET. In caz de esofag Barrett sau de cancer gastric difuz ereditar se indica o esofagectomie respectiv gastrectomie. Pentru mutatia genei BRCA - 1 se poate indica o mastectomie totala bilaterala. Daca exista o mutatie a genei BRCA - 2, anexectomia bilaterala este o optiune rezonabila, mai ales dupa 35 de ani sau daca femeia nu mai doreste sa procreeze. Pentru colita ulcerativa si polipoza adenomatoasa colonica familiala este indicata colectomia totala, in primul caz mai ales dupa 20 de ani de evolutie, iar in al doilea cat mai devreme, chiar in adolescenta. Criptorhidia se trateaza prin orhiectomie in caz de testicol nedescins si nonpalpabil. In restul cazurilor o orhidopexie este suficienta. PRINCIPIILE SI INDICATIILE RADIOTERAPIEI BAZELE FIZICO-CHIMICE ALE RADIOTERAPIEI

Efectele biologice ale radiatiilor atat asupra tesuturilor sanatoase, cat si a celor tumorale se bazeaza pe capacitatea lor de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor materiei (tesuturilor) prin care trec. Energia radiatiilor utilizate terapeutic este superioara energiei de legatura electron-nucleu atomic, astfel incat electronul va fi smuls din campul nucleului. Apare un electron liber si un atom (molecula) ionizat (). Ambele sunt specii reactive instabile, agresive chimic, care vor forma noi legaturi chimice cu diversi atomi sau molecule, generand radicali liberi care vor ataca in particular situsuri ale AND-ului sau alte structuri cheie celulare, amorsand leziuni letale. Radiatiile ionizante sunt electromagnetice (fotoni X ori y) sau corpusculare (electroni, protoni, neutroni, particule a, mezoni sau ioni grei). Asemanator undelor radio, infrarosii sau luminii, fotoni pot fi asimilati cu unde cu dublu camp, electric si magnetic, care se propaga in vid cu aceeasi viteza (3 x 108 m/s), dar cu lungimi de unda si implicit frecvente diferite.

Fotonii sunt emisi prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale (Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale (izotopi Cobalt 60, Cesiu 137). Cei X sunt generati prin bombardarea unei tinte din material des (de exemplu tungsten) cu electroni emisi termoelectric si accelerati printr-un camp electric (tubul Roentgen) si magnetic (acceleratoare de particule). Electronii incidenti fie vor ciocnii si dizloca electronii de pe orbitele atomilor constituenti ai tintei, cu ionizare si prin rearanjarea electronilor pe paturile interne pentru stabilizarea la energie potentiala minima emisie de radiatie X caracteristica cu frecventa specifica materialului tintei; fie vor strapunge norul de electroni orbitali iar in apropierea nucleului vor fi franati (prin atractie + cu -), pierderea energiei electronului fiind regasita, conform principiului conservarii energiei, in cea a fotonului X emis: radiatie X de franare. Nivelul energiei fotonilor terapeutici variaza de la 60 KV la 45 MV, randamentul in profunzime crescand cu energia. Materia biologica absoarbe fotonii prin efect fotoelectric, efect Compton sau generare de perechi. Pentru energii joase, utilizate in radiodiagnostic sau radioterapia conventionala superficiala (60 - 200 kV), fotonii sunt absorbiti preponderent prin efect fotoelectric, cu cedarea integrala a energiei unui electron, pe care il ejecteaza de pe o orbita interna (ionizare), acesta urmand sa interactioneze secundar cu electroni ai atomilor vecini, inclusiv ai celor din ADN. Rearanjarea electronilor atomului ionizat se face cu emisia radiatiei X caracteristice descrisa mai sus, cu antrenarea unui cerc vicios foton electron foton electron pana la epuizarea lor energetica. Efectul fotoelectric este proportional cu numarul atomic Z al elementelor stucturii absorbante, astfel incat oasele absorb mai mult (de aceea se vad mai bine pe radiografii fata de tesuturile moi). Pentru energii mai mari (200 kV - 2 MV) absorbtia fotonilor se realizeaza prin efect Compton, cu smulgerea unui electron periferic, caruia ii transfera doar o parte din energia sa, fotonul continuandu-si traiectoria, deviat, cu energie imputinata, dar capabil a elibera alti electroni prin ciocniri succesive. Si in acest caz, electronii secundari vor fi responsabili de efectele biologice (vezi mai jos). Deducem astfel ca fotonii sunt radiatii indirect ionizante. Efectul Compton este practic independent de Z, astfel incat absorbtia osului e foarte apropiata de a tesuturilor moi. In fine, pentru energii si mai mari (5-100 MV) fotonul este absorbit complet in nucleu, cu generare de perechi electron si pozitron. Ultimul, intalnind un electron orfan produce alti 2 fotoni. Electronii (particule beta), cu energii intre 6 si 21 MeV, sunt produsi in acceleratoare liniare sau betatroane pe principiul anterior mentionat, fara a mai ciocni o tinta de metal greu. Absorbtia lor se realizeaza prin ciocniri succesive cu electronii mediului iradiat, parcursul lor terapeutic fiind in general intre 1 si 5 cm, dependent de energie, cu maxim la circa din energie (de exemplu pentru 12 MeV, doza maxima = 100% va fi la 3 cm, pentru 9 MeV la 2.25 cm etc.). Electronii pot induce dizlocarea directa a legaturilor chimice covalente cu leziuni directe la nivelul ADN, energia lor fiind superioara celei de legatura intre doi atomi de carbon (sub 5 eV). Prin atenuare rapida, menajera structurile profunde fiind utilizati pentru iradierea tumorilor superficiale: cutanate, ale glandelor salivare, ganglionilor mamari interni sau cervicali. Protonii (p), neutronii (n), particulele a (nuclee de Heliu=2p+2n), mezonii si ionii grei (nuclee de carbon, neon sau argon) sunt particule de cel putin 2000 de ori mai

grele ca electronii. Cu exceptia neutronilor (lipsiti de sarcina electrica) pot fi accelerati prin campuri electromagnetice, in instalatii complexe si costisitoare. Neutronii se obtin in reactoare nucleare, prin procese de fisiune sau dezintegrare ori prin bombardarea cu particule alfa sau protoni a unei tinte specifice (beriliu de exemplu). Spre deosebire de electroni, aceste particule interactioneaza cu nucleul atomilor din materialul absorbant, dizlocand particule din acesta (protoni sau neutroni secundari), care initiaza in continuare ionizari. Ciocnirea neutronilor cu nuclee de hidrogen, carbon sau oxigen genereaza protoni de recul respectiv 3 sau 4 particule . este evident ca densitatea de ionizari va fi mai mare pentru aceste megaparticule comparativ cu electronii sau fotonii, transferul energiei fiind masiv, pe distante scurte, cu eficacitate biologica mare, asemanator cu numarul si distanta intre salturile pe luciul apei ale unei pietre mari fata de una mica, aruncate cu aceeasi forta. Geometric, avantajul acestor radiatii se traduce prin absorbtia lor la o anumita profunzime pe o distanta foarte scurta (peak-ul Bragg pentru protoni), cu minima iradiere atat a tesuturilor din fata, cat si a celor din spatele zonei de interes (melanoamele de coroida sau cordoamele de clivus fiind indicatiile de electie). Puterea de ionizare, prin transfer de energie, este mare pentru neutroni, protoni, particule si mica pentru fotoni si electroni. Astfel, iradierea cu un fascicul de electroni sau fotoni va transfera materiei prin care trece mai putina energie pe unitatea de lungime (TLE = transfer liniar de energie, exprimat in keV/m) decat un fascicul de aceeasi energie de neutroni sau protoni. Pe de alta parte, revenind la exemplul cu piatra aruncata tangent pe suprafata unui lac, pentru aceeasi piatra cu cat forta cu care o aruncam este mai mica, cu atat energia ei va fi absorbita de apa pe o distanta mai scurta. De aceea, fotonii X de 200 kV au TLE mai mare decat cei 20-30 MeV (Tabel I). Pentru utilizarea terapeutica fotonii sau electronii din fasciculul de radiatii sunt egalizati la aceeasi energie (asemanator cu un filtru cu toate ochiurile egale) si cadrate in forme geometrice (cerc, patrat sau dreptunghi) prin colimatoare de plumb. Debitul fascicului este conditionat de activitatea radioactiva a sursei de iradiere, scazand cu patratul distantei fata de sursa. Energia fascicului depinde de natura izotopului (de exemplu 1.25 MeV pentru Cobalt60) respectiv nivelul de accelerare al particulelor in accelerator. Cu cat energia este mai mare cu atat penetranta radiatiei este mai profunda, definind randamentul in profunzime. Tabel I. Transferul liniar de energie (TLE), eficacitatea biologica relativa (EBR) si efectul oxigenului (OER) pentru diferitele tipuri de radiatii 2. Bazele biologice ale radioterapiei La baza efectelor biologice ale radioterapiei sta capacitatea radiatiilor de ionizare a atomilor sau moleculelor din care este constituita materia. Unitatea de masura a radiatiei absorbite se numeste Gray (Gy), 1 Gy reprezentand energia de 1 Joule transferata unui kg de materie, capabila sa produca 2 x 1014 ionizari/gram de apa. Actorii principali responsabili de efectele biologice ale radiatiilor sunt electronii primari sau secundari (obtinuti prin efect Compton, fotoelectric sau generare de perechi vezi mai sus). Acestia pot altera structuri celulare vitale nucleare , citoplamatice sau membrane cel mai adesea indirect (60-70%), prin radioliza apei sau ionizarea oxigenului, ubiquitare in materia vie. Se genereaza astfel radicali liberi OH- sau O2-, puternic nucleofili, care dizloca cu usurinta fragilele legaturi de hidrogen ale bazelor complementare din structura ADN sau chiar pe cele covalente slabe. Mai rar, se pot

produce leziuni directe ale ADN (fara interventia radicalilor liberi). Ultimele sunt preponderente pentru radiatiile cu TLE ridicat, al caror efect nu depinde prin urmare de prezenta oxigenului, fiind la fel de eficiente si in tumorile hipoxice. Modificarile radioinduse la nivel celular sunt rupturi uni sau bicatenare ale ADN-ului, modificari de permeabilitate membrana, alterari ale functiei reticulului endoplasmic sau ribozomilor. Integritatea acestor structuri asigura supravietuirea si diviziunea celulara. Prin urmare, iradierea poate determina incetinirea, chiar anularea ritmului de proliferare, cu diferentierea sau moartea celulara. Tinta principala a radiatiilor este ADN-ul celular. In absenta altei agresiuni, rupturile unicatenare (RUC) sunt subletale intrucat pot fi fidel reparate de catre sistemele enzimatice ale celulelor normale in 4-6 ore. Celulele tumorale repara mai lent si cu erori. Prezenta abundenta a oxigenului (tumori bine vascularizate), este o sursa de radicali liberi care se acroseaza de ADN, ingreunand repararea, cu permanentizarea leziunilor. Astfel spus, oxigenul amplifica efectul radioindus. Raportul dintre doza de iradiere necesara penru obtinerea aceluiasi efect in absenta versus prezenta oxigenului defineste termenul OER din tabelul I (oxygen enhacement ratio), important pentru electroni si fotoni. Asocierea chimioterapiei sau repetarea iradierii inainte de repararea corecta a unei RUC creeaza premize pentru acumularea de leziuni subletale. In situatia in care survin 2 RUC apropiate fata in fata, ruptura devine bicatenara (RBC), letala, conform schemei din figura 1. repetarea iradierii, asocierea chimioterapiei Oxigen RUC (subletala) RBC (letala) + celulara Fig.1. Leziunile ADN radioinduse. Dozele utilizate de obicei in radioterapie (RT) sunt de 1.2-2 Gy/fractiune, una sau doua fractiuni/zi administrate la minim 6 ore interval, suficient de mari sa induca leziuni letale (putine) si subletale (multe) iar in acelasi timp suficient de mici si frecvente pentru a permite repararea leziunilor subletale radioinduse in celulele sanatoase, dar nu si in cele tumorale. Fractionarea (cresterea numarului de fractiuni) favorizeaza repararea, deci selectiv celulele sanatoase. Prin cresterea dozei/fractiune sporeste mecanismul leziunilor direct letale tumoral, dar din pacate, si iatrogen. Pentru minimalizarea toxicitatii, o solutie ar fi intercalarea unei pauze de cateva zile, care sa permita regenerarea celulelor sanatoase prin multiplicarea celor din vecinatate, neiradiate sau iradiate cu o doza subletala. Este evident insa ca acest respiro celulele tumorale supravietuitoare iradierii vor prolifera si ele, adesea chiar mai intens decat cele normale, anuland efectul fractiunii precedente. Rezulta prin urmare ca etalarea excesiva a RT (durata totala, de la prima pana la ultima fractiune) favorizeaza repopularea, cu precadere tumorala. Din acest considerent, administrarea dozelor curative pentru carcinoame nu trebuie sa depaseasca 8 saptamani (70-80 Gy/35-40 fr/7-8 saptamani). Fiecare zi peste acest interval se traduce practic prin pierdere de 1% din sansele de sterilizare tumorala!

In tumorile necrotice, insuficient vascularizate, mecanismul leziunilor subletale este compromis (mai putin oxigen mai putini radicali liberi), hipoxia fiind o cauza redutabila de radiorezistenta. Contingentul celulelor hipoxice scade sub iradiere, gratie reoxigenarii prin difuziune posibila prin apropierea de un vas nutritiv, anterior ecranat de cateva straturi de celule tumorale bine oxigenate si distruse de fractiunea precedenta. La dozele uzuale utilizate in radioterapie moartea celulara radioindusa nu se produce instantaneu, prin pulverizarea celulei ci cu ocazia mitozei (dupa prima, a doua sau maximum a 5-a mitoza, prin acumulare de leziuni subletale). In momentul angajarii mitozei, ADN-ul cu rupturi uni/bicatenare este duplicat pentru a fi transmis celulelor fiice, dar calitativ este de fapt un rebut incompatibil cu supravietuirea celulelor in cauza. Fenomenul mortii mitotice intarziate, programate, este valabil si in conditii fiziologice, pentru celulele imbatranite sau catalogate ca non-self, fiind un mecanism de mentinere a homeostaziei, cunoscut sub numele de APOPTOZA. Rearanjarea vicioasa a fragmentelor de ADN poate fi identificata ca translocatii sau deletii cromozomiale, cromozomi acentrici, dicentrici sau ca fragmente extranucleare (micronuclee). Distrugerea celulara sub iradiere este proportionata cu ritmul mitozei: cu cat tumora sau celulele sanatoase se multiplica mai rapid (mucoasa cailor digestive, tegumentul etc.) cu atat proportia celulelor supravietuitoare dupa o sedinta de iradiere va fi mai mica. Intr-un tesut tumoral sau normal, celulele sunt heterogene: unele sunt dormante (in faza G0 a ciclului celular), altele in G1, S (sinteza ADN), G2 sau M (mitoza), ultimele doua fiind cele mai radiosensibile. Altfel spus, o celula aflata in fazele M sau G2 va fi mai sever afectata de iradiere decat o alta surprinsa doar in G1 sau S. Repararea leziunilor ii va lua mai mult timp in prima situatie (cateva ore de obicei), astfel incat se va reangaja in ciclul celular mai tarziu, fiind ajunsa din urma, din punct de vedere al fazei ciclului celular, de cea care si-a revenit mai repede dupa fractiunea initiala de iradiere. Altfel spus, repetarea iradierii la un anumit moment va gasi celule resincronizate in mitoza, radiosensibile. La nivel tisular exista o heterogenitate celulara, de la cele dormante pana la cele stem, rare, dar vesnic proliferative. Tesuturile normale au un echilibru intre pierderea si productia de celule. Prin iradiere, tesuturile cu mitoze frecvente vor inregistra rapid pierderi celulare, uneori masive, dar compensate la fel de rapid prin ritmul alert de reinnoire celularea. Clinic se vor traduce prin reactii acute, pe parcursul sau cateva saptamani dupa terminarea iradierii, zgomotoase, dar efemere. Simptomatologia este organ specifica (eritem sau chiar denudare cutanata tip arsura, disfonie, disfagie/odinofagie, polakiurie, diaree). Prin contrast, cele cu activitate proliferativa lenta vor traduce tardiv (cu ocazia mitozei) depletia celulara, cu posibila decompensare de organ, legata nu atat de avalansa pierderilor, cat de incapacitatea sustinerii in acelasi ritm a sintezei celulare (Tabel II). Tabel II. Corelatia capacitatii proliferative tisulare cu efectul radioindus 3. Bazele clinice ale radioterapiei In functie de distanta dintre sursa de iradiere si tumora (DST) distingem:

a) Radioterapia externa (RTE), cu DST de 10-100 cm, randamentul in profunzime fiind proportional cu energia radiatiei si invers proportional cu DST, cu utilizare clinica diferita (Tabel III). Pacientul este culcat pe masa de iradiere in procubit sau decubit dorsal, in pozitie zilnic reproductibila. Proiectia campurilor de iradiere se deseneaza pe pielea pacientului, iar centrele acestora se tatueaza, pentru a asigura tintirea cat mai exacta a tumorii. b) Brahiterapia (BT, sinonim curieterapia), cu DST = 0-1 cm, sursa fiind plasata prin lumenul unor ace vectoare in plina tumora (brahiterapie interstitiala) sau in contact cu aceasta prin aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronsii, esofag, rect, cai biliare) respectiv pe suprafata leziunii (coroida, cutanat). Incarcarea radioactiva a aplicatoarelor/acelor vectoare este arareori manuala sau tot mai adesea din considerente de radioprotectie, automata, teleghidata din exteriorul salii de tratament (afterloading), prin cuplarea pacient - aparat de BT cu tuburi de transfer. Principalii izotopi utilizati in brahiterapie si caracteristicile lor fizice de baza sunt redate in tabelul IV. Tabelul IV. Izotopi utilizati in brahiterapie Sursa (conditionare) Radiu 226 Cesiu 137 (sfere) Cobalt 60 (ace) Perioada de injumatatire 1620 ani !!! 27 ani 5 ani Energie (MV) Utilizare clinica 1.4 0.66 1.25 0.3 0.027 0.021 Actual interzis Ginecologie Interstitial Endocavitar, contact, interstitial Prostata, SNC Prostata

Iridiu 192 (fire < 1 mm, 74 zile sfere 1.1 mm diametru) Iod 125 (seminte) Paladiu 103 (granule) 60 zile 17 zile

Obiectivul radioterapiei (RT) este controlul tumoral maxim cu minime complicatii severe. Similar chirurgiei, in scop curativ sau paliativ, RT se adreseaza cu precadere tumorii primare (T) sau/si ganglionilor limfatici regionali (N) si mai rar, pur paliativ, metastazelor la distanta (M). Cu exceptia carcinoamelor incipiente cutanate, ORL, de prostata ori col uterin, sau a histologiilor extrem de radiosensibile (Tabel V) curabile prin iradiere exclusiva, RT este asociata chirurgiei (pre-, per- sau postoperator), hipertermiei sau/si chimio- sau/si hormono-terapiei (concomitent sau secvential). Asocierile vizeaza fie sinergismul in acelasi volum tumoral (chimioterapia cu rol radiosensibilizator sau brahiterapia preoperatorie), fie cooperarea spatiala in tinte diferite (chirurgia si RT = local, chimio si hormonoterapia = la distanta + local).

Tabel V. Cancere curabile prin RT exclusiva: Carcinoame, stadii I-II Cutanat ORL Col uterin Prostata Doza curativa (RTE+/-BT) 60-80 Gy 60-80 Gy 60-90 Gy 70-145 Gy Control local la 5 ani 90% (fiecare)

Histologii foarte radiosensibile RTE Seminom std. I-II A Limfom Hodgkin std. IA-IIA Limfom non-Hodgkin IA 20-25Gy (I), 30-35 Gy (IIA) 30-40 Gy 30-40 Gy 90% (fiecare)

externa (RTE) sau/si brahiterapie (BT) Efectele radiobiologice sunt nespecifice, atat asupra celulelor tumorale, cat si a celor sanatoase. Exista o certa corelatie doza volum tumoral efect pentru probabilitatea obtinerii controlului local respectiv a aparitiei complicatiilor radioinduse. Pentru carcinoame de exemplu, care sunt cele mai frecvente tumori maligne, sterilizarea unei tumori macroscopice este iluzorie la doze totale de sub 50Gy/25 fractiuni/5 saptamani. Controlul local creste apoi abrupt cu doza, pana la 70Gy/35fr./7 saptamani pentru ca in continuare sa se majoreze foarte lent, in ciuda escaladarii dozei. Tumorile vegetante, bine vascularizate sunt mai radiosensibile decat cele infiltrative sau ulcerative, care contin mai multe celule hipoxice, radiorezistente (conform celor descrise in capitolele precedente). Curba complicatiilor severe este oarecum paralela cu cea a controlului local, decalata cu 15-20 Gy. Cu alte cuvinte, dincolo de o anumita doza, exacerbam mai mult iatrogenitatea decat eficacitatea terapeutica, in detrimentul pacientului. Indexul terapeutic, definit prin raportul control tumoral/complicatii severe este ingust in oncologie, de 1.2-1.5, fiind esentiala individualizarea protocolului de tratament in functie de histologia, stadiul, sediul tumorii (fata de proximitatea structurilor sanatoase critice sensibile la iradiere), dar si varsta sau comorbiditatile asociate ale pacientului. Dozele clasice recomandate pentru diverse situatii clinice (Tabel V) sunt un compromis derivat din realitatea clinica a obtinerii indexului terapeutic optimal: exceptand histologiile foarte radiosensibile sau, din contra, radiorezistente, 50 Gy pentru boala subclinica (microscopica), respectiv 70 Gy pentru cea macroscopica incipienta (stadii I-II) in fractionare clasica (2Gy/fractiune, 1 fr./zi, 5 zile/saptamana) asigura controlul local la 90% din cazuri, cu 10% complicatii.

Stadiile avansate, cu volum tumoral important, adesea necrotice, necesita doze net superioare (> 80 Gy), imposibil de administrat prin iradiere externa exclusiva fara majorarea inacceptabila a iatrogenitatii, toleranta structurilor critice (Tabel VI) fiind net depasita. Tabel VI. Pragul de toleranta al structurilor critice (in cazul iradierii in totalitate a structurii respective, cu fractionare clasica) si posibilele sechele radioinduse Structura critica Doza - Prag Sechele Cord Plaman Rinichi Ficat Intestin Maduva osoasa Maduva spinarii Trunchi cerebral Cristalin Ovar Testicul 40 Gy 20 Gy 23 Gy 20 Gy 40 Gy 40 Gy 40 Gy 40 Gy 2 Gy 5-15 Gy 5-20 Gy Pericardita Insuficienta respiratorie Nefrita insuficienta renala (daca bilaterala) Hepatita insuficienta hepatica Atrofie de micoasa malabsorbtie Pancitopenie Mielita transversa tetra/paraplegie Necroza tetraplagie, tulburari cardio-respiratorii Cataracta Menopauza Sterilitate

Reactiile acute apar pe parcursul sau scurt timp dupa terminarea iradierii. Simptomatologia este organ specifica (eritem sau chiar denudare cutanata tip arsura, disfonie, disfagie/odinofagie, polakiurie, diaree), zgomotoasa, dar efemera. Pacientul trebuie corect informat in prealabil asupra riscului lor de aparitie si asupra conduitei (antialgice, antiinflamatorii, antispastice etc.) pentru a interpreta acuzele ca firesti sub iradiere si nu ca semne de agravare ale cancerului. Reactiile tardive se instaleaza lent, la luni sau ani de zile dupa terminarea iradierii, torpide, dar progresive. Fibroza vasculara fiind mecanismul principal, tratamentul se bazeaza pe cresterea disponibilitatii locale de oxigen (pentoxifilina, hialuronidaza, nicotinamida, vitamina E, oxigen hiperbar), eficacitatea fiind limitata. Adeseori aceste complicatii pot fi numai stabilizate, fara a le elimina, motiv pentru care se incearca prevenirea lor prin respectarea constrangerilor de doza legate de toleranta structurilor critice.