Boala trofoblastic gestaional

Ruxandra Stanculescu
Conferentiar universitar
Departamentul 13 Obstetrica Ginecologie
Facultatea de Medicina Carol Davila, Bucuresti
Spitalul clinic de Urgenta Sf. Pantelimon, Bucuresti

Definiie
Boala trofoblastic gestaional, (BTG) este expresia leziunilor proliferative
benigne i maligne manifestate la nivelul trofoblastului vilozitii coriale.
Conceptul de BTG are n vedere faptul c mola hidatiform evolueaz sub
aspectul unei patologii benigne sau maligne. Aceste forme patologice difer prin
simptomatologie, aspect histopatologic, evoluie, atitudine terapeutic, supraveghere i
prognostic.

Aspecte generale de fiziopatologie i citogenetic

Trofoblastul este componenta principal a esutului placentar care asigur invazia
oului n straturile uterului, invazia vaselor sanghine uterine i declanarea procesului de
angiogenez. Trofoblastul sintetizeaz hormonul gonadotrop corionic (HCG).
Trofoblastul este alctuit din trei structuri distincte: sinciiotrofoblast,
citotrofoblast i trofoblast intermediar.
Sinciiotrofoblastul invadeaz stroma endometrial, implanteaz blastocistul i
produce HCG.
Citotrofoblastul aprovizioneaz sinciiumul cu celule, pentru a forma prelungiri ce
vor deveni vili corionici care acoper sacul corionic.
Vilii corionici adiaceni endometrului i stratului bazal al endometrului alctuiesc
placenta funcional care asigur schimbul nutritiv materno-fetal.
Trofoblastul intermediar este localizat n vili, la locul de implantare i n sacul
corionic.
Proliferarea celulelor din structura trofoblastului conduce la apariia BGT.
Patologia BGT este determinat genetic. Materialul citogenetic se combin n
mod diferit conducnd la apariia unei anume forme de BTG.

1
 Analiza studiilor citogenetice efectuate arat c n cazul concepiei normale
particip dou seturi de gene, din care un set patern i altul matern cu obinerea unui ft
viu.
Din punct de vedere citogenetic sarcina molar este o conseci a concepiei prin
participarea a dou sau trei seturi de gene anormale.
Mola complet este n procent de 90% de tip 46, XX i n procent de 10% de tip
46,XY.
Raportat la fenomenul de androgenez se difereniaz dou tipuri de mol
complet: mola complet androgenic homozigot sau heterozigot i mola complet
bipaternal.
Mola complet androgenetic de tip homozigot este prezent n procent de 80%
i deriv din duplicarea unui set haploid de cromozomi paterni astfel nct aceast form
de mol rezult din cromozomi paternali identici. n acest variant se obine fertilizarea
unui ovul ai crui cromozomi sunt abseni sau inactivai de ctre un spermatozoid cu
numr haploid de cromozomi care n cadrul meiozei realizeaz prin duplicare diviziunea
propriilor cromozomi ceea ce determin obinerea unui material genetic n care
cromozomii sunt de tip homozigot.
Mol hidatiform complet heterozigot apare ca urmare a fertilizrii ovulului de
ctre doi spermatozoizi, situaie ntlnit doar n procent de 20%.
O variant rar de mol complet este cea de provenien bipaternal, alctuit
din gene materne i paterne, dar care datorit eecului contribuiei genetice materne se
manifest ca genom paternal. Formele recurente de mol complet bipaternal apar n
prezena genelor autozomal recesive sau n situaia existenei mutaiilor pe NLRP7 pe
cromozomul 19q13.4.
Aadar, sarcina molar complet poate fi monospermic ca rezultat al fecundrii
unui ovul fr material genetic de catre un spermatozoid cu numr haploid de
cromozomi cu duplicarea setului de cromozomi paterni i obinerea unui ou cu 46
cromozomi de origine patern. Sarcinile molare complete sunt lipsite de embrion. Exist
i sarcini molare complete provenite din fecundarea de ctre doi spermatozoizi a unui
ovul fr material genetic ceea ce determin aparitia unui ou fr cromozomi materni, ou

2
care conine 46 cromozomi paterni fr prezen de ft intrauterin. Aceast variant de
mol complet este cunoscut sub denumirea de mol complet dispermic.
Contribuia genetic la formarea sarcinii molare pariale const n participarea a
trei seturi de gene (triploidie), din care dou seturi paterne i un set de gene materne prin
urmare raportul genetic este de 2:1. Sarcina molar parial are 69 cromozomi, 23
cromozomi provenii de la mam i 46 cromozomi de prigine patern ca urmare a
fertilizrii unui ovul de ctre doi spermatozoizi.

3
Fig. 1 Originea genetic a sarcinilor molare. (A) MHC monospermatice iau natere n urma pierderii genomului
nuclear matern nainte sau dup fertilizare i a dublrii genomului patern. Aceti diploizi androgenetici sunt produi
de concepie 46,XX, 46, YY, care
se consider c nu sunt viabili. (B) MHC dispermatice apar atunci cnd doi spermatozoizi fertilizeaz un ovul din care
s-a pierdut
genomul nuclear matern. Aceti produi de concepie androgenetici diploizi pot fi 46, XX sau 46, XY. (C) MHC
biparentale apar la

4
femei homozigote sau heterozigote pentru mutaiile NLRP7 sau KHDC3L. Aceti produi de concepie biparentali
au un fenotip de
MHC i pot fi 46, XX sau 46, XY. (D) MHP dispermatice sunt rezultatul fertilizrii unui singur ovul de ctre doi
spermatozoizi. Aceti produi de concepie triploizi diandrici pot fi 69, XXX, 69, XXY sau 69, XYY.

Material pt curs studen i Curricula unica dup Fig. M. J. Seckl et al. Sursa Boala trofoblastic
gesta ional : Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urm rire (2013).

Clasificarea Bolilor Proliferative Trofoblastice

1.Criteriul histopatologic
2. Criteriul de extensie

Criteriul histopatologic
Forme premaligne
Forme maligne

Formele premaligne sunt reprezentate de

- mola hidatiform parial

- mola hidatiform complet.

Formele maligne cunoscute i sub denumirea de neoplazie gestaional trofoblastica

(NGT) sunt ncadrate n 4 subtipuri reprezentate de

- mola invaziv,

- coriocarcinom,

- tumora situsului placentar

- tumora trofoblastic epitelioid.

Criteriul de extensie

Boala trofoblastic gestaional forme benigne

Tumori trofoblastice gestaionale forme maligne
Tumora trofoblastic gestaional - limitat la uter
Tumora trofoblastic metastatic la distan de uter

5
Informaii epidemiologice
Zone geografice
n privina incidenei patologiei trofoblastului studiile epidemiologice pun n
eviden prezena variaiilor geografice regionale. Datele statistice arat c incidena
sarcinii molare n lume este de aproximativ 1-3 cazuri la 1000 nateri. Sunt constatate
diferene geografice astfel n ct incidena BTG este mai mare n zone precum China,
Coreea, Japonia, Filipine i mai redus n Europa i America.
Vrst
Incidena BTG este mai mare la extremele de vrst. Incidena BTG este mai
mare la gravide peste 40ani, vrst la care boala se manifest mai ales sub forma de BTG
complet [11].
Factori de risc
- Sarcin molar n antecedente (sarcina molar repetat are risc de 1%)
- avortul spontan (inciden de 2-3ori mai mare de sarcin molar comparativ cu
femeile fr acest istoric).
- dieta srac n caroten i vitamina A,
- inducerea ovulaiei n tratamentul infertilitii
- existena de mutaii genice NLRP7 pe cromozomul 19q ;
- apartenena femeii la grupa sanguin A .
- utilizarea contraceptivelor orale pe termen lung.
Recurena
incidena sarcinii molare este apreciat la 1:75 la sarcinile urmtoare. Pentru
cazurile cu dou sarcini molare n antecedente riscul apariiei celei de a treia sarcini
molare este de 1:10.
Mortalitatea i morbiditatea
Cazurile de mol complet evolueaz n procent de 20% ctre forme de neoplazie
trofoblastic gestaional.
Mola parial poate progresa ctre forme maligne n procent mult mai sczut, de
numai 2-3%. Mola hidatiform poate prezenta metastaze, cel mai adesea pulmonare,
cerebrale, hepatice, intestinale, spelnice.

6
 Riscul de recidiv n primul an de la terminarea chimioterapiei este de 3% iar
riscul de boal trofoblastic gestaional secundar este de 1-2% la sarcinile urmtoare.

Descrierea leziunilor histopatologice

1.Mola hidatiform
Mola hidatiform poate fi reprezentat prin dou aspecte distincte: mola complet
i mola partial. Ambele forme se caracterizeaz prin degenerare hidropic a vilozitii
coriale, degenerarea stromei vilozitailor coriale, hiperplazia trofoblastului.

i. Mola hidatiform complet

Mola hidatiform complet se caracterizeaz prin absena embrionului,
degenerare hidropic a vilozitii coriale, hiperplazia citotrofoblastului i
sinciiotrofoblastului. Axul vilozitii coriale se hialinizeaz i este avascular.
Degenerarea hidropic la nivelul vilozitii coriale determin apariia chistelor
vilozitare.

ii. Mola hidatiform parial

Mola hidatiform parial se caracterizeaz prin prezena unui embrion anormal
care arareori se poate dezvolta. Exist tendina de oprire n evoluie a dezvoltrii
embrionare. Placenta prezint zone cu hiperplazie trofoblastic evident n
sincitiotrofoblast i degenerare hidropic a vilozitilor coriale ct i zone cu aspect i
funcionalitate normal.

2. Mola invaziv
Mola invaziv se caracterizeaz prin invazia vilozitilor coriale n miometru i
constatarea hiperplaziei trofoblastice n structura miometrial afectat. Originea acestei
entiti HP se regsete n stadiile precedente de mol hidatiform complet sau parial.
Prognosticul molei invazive const n regresie spontan sau evoluie spre
coriocarcinom localizat la uter sau n afara uterului. Aceste variante evolutive ale molei
invazive sunt extrem de rar ntlnite.

3. Coriocarcinomul gestaional
Coriocarcinomul gestaional se caracterizeaz prin afectarea n totalitate a
structurii trofoblastului, ( sinciiotrofoblast i citotrofoblast), vilozitatea corial este
avscular iar stroma este hialinizat.

4.Tumora trofoblastic a situsului placentar

Tumora trofoblastic a situsului placentar (TTSP) se caracterizeaz prin
interesarea numai a citotrofoblastului vilozitar n patul de inserie al placentei.

5. Tumora trofoblastic epitelioid

7
 Tumora trofoblastic epitelioid (TTE) reprezint patologia proliferativ a
trofoblastului intermediar. Aceasta se prezint macroscopic sub forma unei foriuni
tumorale intrauterine penetrante n peretele uterin dar cu respectarea suprafeei acestuia,
de aspect galbui cenuiu, nesngernd. TTE poate ocupa intreaga cavitate uterin sau
poate evolua endocervical. Microscpic tumora prezint alternane de zone necrozate cu
zone de hialinizare, celule trofoblastice cu atipii nucleare fr a prezenta vase de snge.

Stabilirea formei histopatologice de mol necesit explorarea HP a ntregii mase

placentare, a deciduei i materialului obinut prin curetarea patului de inserie placentar
ceea ce impune examinarea a cel puin 20 lame, ( Sommers, 1978). Diagnosticul de
certitudine imune efectuarea de teste imunohistochime ( index proliferare Ki67,
cytokeratin AE1/AE3, p63) capabile de a stabili diagnosticul diferenial dintre
coricarcinom, TTE, TTSP.

Diagnostic

Diagnostic clinic
Gravida prezint accenturi ale semnelor subiective de sarcin manifestate prin grea
i vrsturi repetate asociate uneori cu pierderi neregulate de snge cu mici vezicule,
acestea constiuind un semn patognomonic, dar inconstant prezent. Examenul local
vaginal evideniaz colul modificat specific strii gestaionale prin care se elimin
vezicule molare, uterul este mai mare dect vrsta gestaional, moale, greu delimitabil,
ovarele palpabile mrite n volum prin prezena chistelor luteinice. La examinri repetate
se constat faptul c volumul uterului suport modificri succesive de cretere i
descretere, uter n acordeon. Acest tablou clinic corespunde adesea formelor de hola
hidatiform benigne. Trebuie acordat atenie momentului n care aceste simptome se
manifest cel mai adesea raportat la prezena ntrzierii menstruaiei sau prezena
simptomelor accentuate de sarcina dup evacuarea acestei. De asemenea, trebuie reinut
faptul c unele din formele de NGT, manifestate tardiv nu recunosc o astfel de
simptomatologie. Astfel, singurele manifestri sunt menometroragia sau amenoreea n
absena altor acuze clinice.

Diagnostic paraclinic
- dozare beta-HCG cu valori mai mari de 100 000 mUI / ml;
- markeri tumorali: sistem antigenic comun trofoblast - leucocite, (TLX); subseturi
limfocitare, ( celule B, T, HK-natural killer) complex antigenic major de
histocompatibilitate, (MHC), antigene de suprafa, (LK 26 specificitate pentru
coriocarcinom), proteine placentare, (SP1, SP2, PP10);
- echografie: imagini echogene i anechogene ce ocup cavitatea uterin, parial sau
total, ( ecouri mixte), imagine patognomonic de fulgi de zapada; chiste ovariene
de dimensiuni crescute prin prezena chistelor luteinice.
- tomografia computerizat evideniaz penetrarea trofoblastului n miometru;
- rezonan magnetic.

Evoluia i complicaiile sarcinii molare

Sarcina molar complet evolueaz cel mult pn la 16 sptmni gestaionale.

8
 Sarcina molar parial caracterizat prin prezenta embrionului are urmtoarele
posibiliti evolutive:
- sarcina se oprete n evoluie n primele 8-9 sptmni gestaionale;
- poate evolua spre 28 sptmni gestaionale cu declanarea naterii premature;
- poate nate la termen, nou-nscutul prezent RCIU i malformaii expresie a
translocaiilor cromozomiale.
n evoluia sarcinii molare sunt descrise complicaii ce agraveaz prognosticul
matern precum: preeclampsia, eclampsia, CID, embolia pulmonar cu celule trofoblastice
sau viloziti coriale degenerate, ( N. Crian, Obstetrica, 1995)

Atitudinea obstetrical n boala trofoblastic gestaional

Atitudinea obstetrical n sarcina molar

Atitudinea obstetrical n sarcina molar difer n raport cu vrsta gestaional

Trimestrul I de sarcin
Evacuarea sarcinii molare n trimestrul I de sarcin se efectueaz prin aspiraie
urmat de control instrumentar cu cureta boant insistndu-se asupra raclrii patului de
inserie al placentei. Evacuarea sarcinii molare prezint risc crescut de perforaie uterin
i hemoragie. Materialul obtinut se trimite n totalitate la ex. HP.

Trimestrul II de sarcin
Evacuarea sarcinii molare n trimestrul II de sarcin se efectueaz chirurgical prin
procedura de mic cezarian- histerotomie urmat de extragerea coninutului uterin ce se
trimite la ex. HP. Controlul manual sau cel mai adesea instrumentar al cavitii uterine
intraoperator trebuie efectuat insistent. Ovarele transformate chistic nu trebuie abordate
chirurgical, regreseaz spontan i reprezint un criteriu de supraveghere a evoluiei
cazului dup evacuarea sarcinii molare.
Instalarea hemoragiei necorectate medicamentos impune practicarea
histerectomiei de hemostaz.

Dispensarizarea femeii dup evacuarea sarcinii molare

Evoluia post curetaj uterin este favorabil n condiiile n care uterul involueaz
n limite normale, dimensiunile ovarelor regreseaz i femeia nu pierde snge pe cale
vaginal.
Supravegherea paraclinic dup evacuarea sarcinii molare cuprinde:
- dozarea n dinamic a valorii serice a beta-HCG;
- echografie;
- examen ginecologic.

Dispensarizarea femeii const n dozarea din ser a nivelului de beta-HCG din

dou n dou sptmni pn cnd acesta numai este dozabil.
Nivelul de beta-HCG devine absent la 8 sptmni de la curetaj n 42 % din
cazuri. n condiiile n care dozarea de beta HCG demonstreaz absena acestuia se
recomand respectarea urmtoarei scheme de dispensarizare:
- n primul an de la avort dozarea beta-HCG se efectueaz lunar;

9
- n al doilea an de la avort dozarea beta-HCG se efectueaz din trei n trei luni.
- ncepnd cu prima menstruaie se indic utilizarea contraceptivelor orale

n condiiile n care dup un interval de 30 zile de la curetajul uterin nivelul seric de

beta-HCG depete 20 000 ui / l este indicat chimioterapia profilactic.

Atitudinea obstetrical n mola invaziv

Atitudinea obstetrical n mola invaziv const n evacuarea sarcinii prin curetaj
uterin pe cale vaginal sau prin intervenie chirurgical cunoscut sub denumirea de
mic cezarian. Mola invaziv determin metastaze cerebrale, pulmonare. Metastazele
pulmonare cu diametrul mai mare de 2 cm pot fi eradicate chirurgical. Evacuarea molei
invazive este urmat adeseori de regresia metastazelor cerebrale i pulmonare. Persistena
formaiunilor tumorale la distan reclam eradicare chirurgical. Exist risc crescut de
perforaie uterin i hemoragie la curetajul evacuator. Persistena nivelului crescut de
HCG dup 30 zile de la curetaj impune iniierea tratamentului cu citostatice.Tratamentul
const n monochimioterapie, iar n caz de rezisten la tratament se indic
polichimioterapia, (etopozid, metotrexat, acid folic, ciclofosfamid)

Atitudinea n coriocarcinom
Coriocarcinomul poate apare la 2 ani dup un eveniment obstetrical precum
natere spontan cu ft viu, avort, sarcin ectopic, mol hidatiform, ( risc crescut de
1000 ori mai mare fa de incidena coriocarcinomului la naterea normal).
Coriocarcinomul determin metastaze pulmonare, cerebrale, la nivelul ficatului,
rinichilor ct i la nivelul ovarelor i organelor genitale externe. Atitudinea
obstetrical corect const n iniierea tratamentului chimioterapic iar n situaia n care
exist rezisten la chimioterapie se impune efectuarea histerectomiei totale.

Atitudinea n TTE
TTE se dezvolt dup muli ani de la un eveniment obstetrical ( avort, sarcin).
Diagnosticul histopatologic impune efectuarea histerectomiei totale i urmrirea
cazului. Nu necesit chemoterapie cazurile la care se constat absena beta- HCG seric
i a metastazelor pulmonare, cerebrale, hepatice excluse prin tomografie computerizat.

Chimioterapia n boala trofoblastic gestaional

Chimioterapia este indicat n urmtoarele situaii:
- nivel crescut de HCG la 30 zile de la curetajul uterin evacuator, (HCG > 20 000 ui/l);
- nivel constant de HCG la trei determinri succesive, ( < 20 000 ui/l);
- uter subinvoluat cu pierdere de snge pe cale vaginal;
- tumor trofoblastic gestaional confirmat prin ex.HP cu excepia TTE.

Tratamentul const n monoterapie sau polichimioterapie. Se indic monoterapie

cu metotrexat sau polichimioterapie fiind recomandat asocierea de metotrexat cu
ciclofosfamida, cisplatinum, actinomicina D.

Scheme de protocol chemoterapic:

- metotrexat administrat n doz de 0,4mg/Kg corp i.v sau i.m, zilnic timp de 5 zile;

10
- metotrexat 1-1,5mg/Kg corp, i.m. n patru doze administrate la dou zile interval
asociat la 24 ore de la fiecare administrare cu acid folinic 0,1-0,15mg/kg.corp.
aceste scheme se pot repeta cu pauz de 1-9 zile n funcie de gravitatea cazului i
manifestrile secundare chimioterapiei.
- metotrexat (MTX) 50 mg prin injecie intramuscular repetat la fiecare 48 de ore,
pn la administrarea unui numr total de 4 doze asociat cu Folinat de calciu (acid
folinic) 15 mg oral la 30 de ore dup fiecare injecie cu MTX (ESMO Clinical
Practice Guidelines, 2014)
- actinomicina D este indicat n condiiile n care femeia nu tolereaz terapia cu
metrotrexat; se indic doze de 1,25mg/m2 i.v la interval de dou sptmni pn se
obine scderea nivelului de HCG sub 5mU/ml la trei determinri consecutive
- polichimioterapia const n aplicarea tratamentului asociat EMA- CO, ( etopozid,
metotrexat, acid folinic, ciclofosfamida); schema terapeutic se repet la dou
sptmni pn la obinerea a trei rezultate negative ale valorii HCG.

Investigaiile imagistice la pacientele cu NTG

Dup mol hidatiform

ECO Doppler pelvin

ECO Doppler pelvin

RMN pelvin
CT toracic/
abdominal
RMN cerebral
*/- CT-PET

Radiografie toracic
Met > 1 cm
CT toracic
Met >1 cm

RMN cerebral
Normal
Fr teste suplimentare
? met

Dup alt tip de sarcin sau n situaie de recidiv

ECO Doppler pelvin
RMN pelvin
CT toracic/
abdominal
RMN cerebral

11
*/- CT-PET
Dispensarizarea cazului dup chemoterapie
Dispensarizarea cazului dup chemoterapie const n determinarea cantitativ a beta
HCG secvenial dup cum urmeaz:
- n primele 6 luni lunar ( 6luni / 6determinri)
- urmtoarele 6 luni la interval de 2 luni ( 6luni / 3determinri)
- al doilea an la interval de 3 luni ( 12luni / 4determinri)
- urmtorii ani la interval de 6 luni ( 2x an)

Contracepia dup sarcina molar

Contracepia homonal este indicat dup evacuarea sarcinii molare.

Posibilitatea de apariie a sarcinilor molare recurente justific necesitatea continurii

programului de supraveghere a nivelului de HCG la toate sarcinile unei femei cu istoric
de sarcin molar n antecedente.

Bibliografie
1. Boala trofoblastica gestaionala Ruxandra Stnculescu Vasilica Bauic Patologia
ginecologic malign Tratat de Chirurgie Irinel Popescu, Constantin Ciuce, Ed. a II-a,
2014, Vol.5 Obstetrica i Ginecologie Coordonator Gheorghe Peltecu Ed Academiei
Romane cap 11.6, 227-241

2. John R. Lurain, MD Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology,

clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic
disease, and management of hydatidiform mole; www.AJOG, Reviews 2010

3.Lisa E Moore, MD, FACOG; Hydatiforme Mole; Medscape - reference 30 ian 2012

4. Seckl M. J,. Sebire N. J,. Fisher R. A,. Golfier F,. Massuger L i. Sessa C Gestational
trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 00: 1-12, 2013 doi:10.1093/annonc/mdt345

5. Bagshawe KD: Risk and prognostic factors in trofoblastic neoplazia, Cancer, 1976;
( 38) : 1375-1385

6. Ballon SC and col. The unique aspects of gestational trophoblastic disease, Obstet
Gynecol Survey, 1977,( 32) :407-412

7. Crian N, Obstetrica, (manual pentru studeni-ediia a II-a), Ed. Metropol , 1995:71-73,

99-100

8. Lewis JL: Current status of treatment of gestational trophoblastic disease, Cancer,

1976,(38), : 620-624

12
9.Gavrilescu T.H. Boala trofoblastic gestaional, 2000, Tratat de Obstetric,
Ed. Academiei Romne, Bucureti, pag. 983- 1001

10. Stnculescu Ruxandra Boala trofoblastic gestaional, 2004, Russu M,

Stnculescu R Obstetrica Note de curs i lucrri practice Ed. Niculescu, pag 197-202

11. Szulman AE, Surti U: The syndrome of hydatidiform mole. Cytogenetic and
morphologic correlation, Am J Obstet Gynecol, 1978, (131) : 668-670

13