Epidemiologie

Etiologie

Cancerul nu este o boala materna ;

Cea mai veche descriere a cancerelor umane (Smith, 3000 – 1500 ani IC) : tumori mamare descrise in
papirusurile egiptene.

 Karkinos = rac, crab

Dimensiunea problemei este reflectata de datele despre morbiditate si mortalitate
 Boala scumpa  importante resurse materiale + preventie, diagnostic, tratament, urmarire ;

Boala canceroasa
o afectiune genetica complexa - produsa de acumularea unor modificari genetice si epigenetice,
mostenite si dobandite in gene multiple ;
o o clona celulara – capata un set complet de capacitati distinctive, definitorii (“the hallmarks of
cancer”), prolifereaza intes si formeaza o tumora care evolueaza multistadial, creste necontrolat
si disemineaza la distanta ;
CANCERUL reprezintă :
 problema de sanatate publica mondiala
 a doua cauza de deces, dupa bolile cardio-vasculare;
In anul 2012 pe plan mondial s-au inregistrat :
- 14 milioane de cazuri noi
- 10 milioane de decese prin cancer
Incidenţa cancerului arata o tendinta de creştere continua.
OMS estimeaza ca anual apar 9 milioane de cazuri noi- jumatate din cazuri in tarile in curs de
dezvoltare.
Se prevede ca in 2020:
 numărul cazurilor nou diagnosticate in întreaga lumeţ sa cresca la 15 milioane,
 boala neoplazica sa devină principala cauza de deces in tarile dezvoltate;
Principalii factori responsabili de frecventa in creştere a cancerului:
 capacitatea mai mare de a controla si de a elimina bolile infectioase, altadata fatale
 creşterea speranţei de viata frecventa
 creşterea populaţiei vârstnice crescuta
Alti factori importanti, responsabili de frecventa in crestere a cancerului :
 Cresterea incidentei anumitor forme de cancer, ca urmare a stilului de viata, cu expunere mai
frecventa la factorii de risc – EX : can. bronhopulmonar, ca urmare a extinderii fen. de tabagism ;
 Progresele tehnicii medicale : imbunatatirea diagnosticului, mai alex a localizarii profunde,
altadata ramase nedecelabile

Epidemiologie

1
 epi = peste; demos = popor; logos = stiinta;
Stiinta studiului distributiei si determinantilor bolilor (factori de raspandire, conditii, cauze) in
populatia umana;
 Epidemiologia cancerului:
- urmareste identificarea tuturor factorilor implicati in aparitia bolii;
- are un rol important in elucidarea mecanismelor de producere precum si in combaterea
si prevenirea acesteia;

 Epidemiologia cancerului se bazeaza in primul rand pe studiul:

o morbiditatii si mortalitatii,
o incidentei,
o ratei de supravietuire.

 Incidenta cancerului :
- masoara frecventa de aparitie a cancerului intr-o populatie, intr-un anumit interval de
timp
- variaza cu:
- varsta, sexul, rasa;
- de la un grup de populatie la altul;
- perioada cronologica de inregistrare.

Nr . de cazuri noi de cancer intr−o populatie

Incidenta= x 100.000
Populatia totala∈acel moment

Incidenta = numarul de cazuri noi ce apar intr-o populatie cu risc de boala intr-o anumita
perioada de timp (de obicei 1 an) si este exprimata uzual la 100.000 locuitori.

La copii, cancerele fiind foarte rare, incidenta se exprima ca numar de cazuri la 1.000.000 loc.

 Prevalenta = estimarea nr. total de persoane (cazuri noi si preexistente) cu cancere care sunt in
viata la un moment dat (prelevanta punctiforma) sau dupa o perioada definita de timp
(prevalenta periodica) .

Nr . de persoane cu cancer intr −un anumit moment

Prevalenta= x 100.000
Populatiatotala ∈acel moment

Nr . de decese princancer intr −un anumit moment

Mortalitatea= x 100.000
Populatia totala∈acel moment

 Studiul morbiditatii:
- este mai dificil;
- dar mai complex;

2
 - se face pe baza unui registru de morbiditate, care colecteaza date asupra unui teritoriu
mai mult sau mai putin limitat.

 Studiul mortalitatii:
- nr deceselor care apar intr-o populatie, intr-un interval de timp, raportat la populatia totala, la
mijlocul intervalului studiat
- este mai usor de efectuat;
- foloseste certificatele de deces, care sunt usor accesibile.

ANALIZA SUPRAVIETUIRII

o Ratele de supravietuire
- reprezinta proportia persoanelor in viata, la un interval de timp specificat dupa diagnostic,
- de obicei acest interval de timp este de 5 ani
- se utilizeaza pentru a masura progresele terapeutice, eficienta depistarii precoce.

o Ratele de supravietuire relativa

- compara proportia de pacienti cu cancer, care sunt in viata la 5 ani dupa diagnosticare, cu
proportia corespunzatoare a persoanelor din aceeasi categorie de varsta si sex fara cancer, din
populatia generala, dupa ajustarea pentru alte cauze de deces.
 Este utilizata pentru a masura progresele terapeutice, precum si eficienta
diagnosticarii precoce a bolii in populatie
VARSTA
o Frecventa imbolnavirilor creste
- progresiv dupa 40 de ani:
- numar mai mare de cazuri la varste inaintate, dupa 60-70 ani;

o La copii:
- predomina tumorile embrionare
- Tumora Wilms - in peste 90% din cazuri la varste <7 ani
- Neuroblastomul - cea mai comuna tumora solida extracraniala la copii
- Rabdomiosarcomul
- Sarcomul Ewing
- Limfoame

o La adult:
- se observa o crestere a incidentei cancerului pulmonar, colorectal, mamar;
- varfurile pentru leucemie si tumorile sistemului nervos apar nu numai la varste inaintate ci si
in prima copilarie, sugerand influenta unor factori prenatali, cu posibilitatea carcinogenezei
intrauterine.
o Un aspect interesant este legat de cancerul testicular:

3
 - are un varf de aparitie la adultul tanar;
- creste incidenta in timp, care ramane insa inexplicabil;

SEXUL

o Una din trasaturile cele mai frecvente ale cancerului este profilul incidentei in functie de
sex:

o La barbati, mai frecvente sunt: o La femei, mai frecvente sunt:

- cancerul pulmonar, prostata - cancerele de vezica biliara, cai biliare
- cancerul rinofaringian, gastric, extrahepatice, tiroidian ;
- cancerul renal, pancreatic
- ratele de incidenta specifice varstei
sunt mai crescute la sexul masculin decat la
sexul feminin.

Cancerele oculare, ale glandelor salivare si ale colonului drept au o frecventa aproximativ egala la
ambele sexe.

Evolutia in timp a numarului de cazuri noi de cancer si decese prin cancer, in Romania

Cazuri noi de cancer Decese prin cancer

An Nr. cazuri noi An Nr. Decese
1970 2400 1997 113.58/100000
2003 52000 2003 38000
2012 78700 2012 48300
2015 81306 2015 49857

RASA
o Frecventa de aparitie a multor cancere variaza intre gruparile rasiale datorita:
- influentelor genetice intre rase;
- unor factori legati de aspecte culturale distincte,
- comportament social sau statut economic.

o Populatia alba din SUA prezinta rate crescute ale:

- cancerului colorectal, prostata, corp uterin, san, testicul
- care au fost partial corelate cu consumul de ridicat de carne si grasimi

4
 o Populatia de culoare din SUA are cele mai ridicate rate globale de mortalitate prin cancer decat
orice alta grupa rasiala.
o Incidenta unor cancere este de asemenea mai ridicata la negri fata de alte rase:
- multe din cancerele datorate fumatului (plaman, pancreas);
- cancerele legate de fumat si alcool (cavitate bucala, esofag, laringe)
- negrii din SUA au cele mai mari rate ale cancerului de prostata din lume, explicatia
fiind necunoscuta.

STANDARDUL SOCIO-ECONOMIC SI MEDIUL DE PROVENIENTA

-Poate influenta rata de supravietuire si mortalitate prin afectarea accesului la diagnostic si

tratament
 Cancerul de col uterin de 4 ori mai frecvent la femeile cu status socio-economic scazut ;
 Cancerul de esofag, mai frecvent la categoria cu venituri scazute ;
 Cancerul de san si corp uterin mai frecvent la grupurile cu standard socio-economic ridicat ;

 Cele mai frecvente localizari la barbati :

- in tarile dezvoltate : - in tarile in curs de dezvoltare :
cancerul prostatic cancerul gastric
pulmonar pulmonar
colorectal cavitate bucala-faringe
gastric hepatic
esofagian
colorectal

 La femei :
- in tarile dezvoltate : cancerul de san, colorectal, gastric, pulmonar;
- in lumea a treia : cancerul de col uterin, san, gastric, cavitate bucala, colorectal.

VARIATII INTERNATIONALE

Exista diferente intre tarile cu status socio-economic diferit:

o in tarile in curs de dezvoltare sunt mai frecvente cancere de ficat, esofag, cap-gat, col
uterin

o in tarile dezvoltate se observa o incidenta mai mare a cancerelor pulmonare, mamare, colo-
rectale, de endometru.

o Cancerele prezinta distributii geografice diferite.

Exista regiuni cu rate deosebit de ridicate pentru unele cancere:
- cancerul esofagian in China si Iran;
- cancerul hepatic si limfomul Burkitt in unele regiuni din Africa si Asia;
- cancerul gastric in Japonia.

5
 TENDINTE ACTUALE DE EVOLUTIE A BOLII NEOPLAZICE IN LUME

 In tarile industrializate, numarul cazurilor de cancer si probabilitatea de diagnostic a unei

neoplazii este mai mare decat in tarile subdezvoltate, datorita :

A ) Expunerii anterioare mai timpurii la carcinogenii din mediul ocupational,

B ) Apatitiei mai rapide a epidemiei de tabagism,
C) Stilului de viata vestic (alimentatie hipercalorica, activitate fizica scazuta)

CAUZELE DE DECES PRIN CANCER PENTRU ANUL 2003, IN ROMANIA

La sexul masculin : La sexul feminin :
Plaman San
Colon- Rect Colorectal
Stomac Col uterin
Prostata Plaman
Vezica urinara Stomac
Hepatic Ovar
Pancreas Pancreas
Ficat
Cerebral
Corp uterin

BARBATI FEMEI
2008 2012 2008 2012
1. Plaman Plaman Glanda mamara Glanda mamara
2. Colon Colon Colon Col Uterin
3. Prostata Prostata Col Uterin Colon
4. Gastric Vez. Urinara Plaman Plaman

 Tendintele evolutive arata cresterea incidentei neoplaziilor bronhopulmonare si colo-rectale la

barbati, iar la femei cancerele glandei mamare si de col uterin.
 Mortalitatea pe grupe de varsta arata o crestere constanta incepand cu varsta 55-64 ani.
 Tendintele de evolutie ale mortalitatii standardizate a principalelor localizari in perioada 1960
-2003 releva ca la ambele sexe, cu exceptia cancerului gastric, aflat in scadere, celelalte localizari
inregistreaza cresteri, care sunt considerabile pentru:
- cancerul bronhopulmonar la barbati (in anul 2003 valori de 46,5 0/0000)
- cancerul de san la femei (in anul 2003 - 16,1 0/0000).
 Cancerul mamar ocupă locul I atât ca incidenţă, cât şi ca mortalitate prin cancer.

6
  25% din cancere apar în premenopauză şi se estimează că această proporţie va creşte, datorită
îmbunătăţirii screeningului, diagnosticului şi raportării.
 În România, cancerul mamar reprezintă 29% din cazurile noi diagnosticate, fiind pe locul I
cu o incidenţă de 56.84 la 100000 de locuitori şi o mortalitate de 39 la 100000 locuitori.
 Supravieţuirea la 5 ani este de peste 88%, deşi prognosticul pacientelor sub 35 de ani este mai
rezervat .
> Zilnic, cca 20 de femei sunt diagnosticate cu cancer mamar, supravieţuirea acestora fiind cu
7% mai mică decât a femeilor peste 40 de ani ;

 In context european, Romania se situeaza in randul tarilor cu valori medii ale mortalitatii
globale prin cancer, care sunt in plina ascensiune in ultimile doua decenii, aspect similar cu al
celorlalte tari foste comuniste.

SISTEME DE SUPRAVEGHERE A CANCERULUI

Supravegherea cancerului = componenta esentiala a oricarui program de profilaxie si control al

cancerului.
Scop:
- culegerea sistematica, analizarea, interpretarea, diseminarea datelor referitoare la aparitia bolii
neoplazice intr-un teritoriu.
Registrul institutional de cancer inregistreaza toate cazurile de cancer diagnosticate si tratate intr-un
anumit spital
Registrul teritorial de cancer are ca si obiectiv principal culegerea si clasificarea informatiei referitoare la
toate cazurile noi de cancer care apar intr-o populatie delimitata pe criterii geografice.
In Romania, ordinul nr. 219/1980, reactualizat prin ordinul nr. 871/2002, reglementeaza declararea
nominala obligatorie si evidenta bolnavilor de cancer.
Raportarea trebuie sa includa toate tumorile diagnosticate si tratate, prevazute in Clasificarea
Internationala a Maladiilor pentru Oncologie:
- cancere in situ,
- cancere metastatice,
- leziuni preneoplazice,
- tumori benigne ale sistemului nervos
Diagnosticate prin:
- examen histologic,
- examen radiologic
- examinari de laborator,
- observatie clinica
- autopsie
- examen citologic
Cancerul cuprinde un grup de cateva sute de afectiuni, deosebite prin:
- localizare,
- morfologie,
- aspecte clinice,
- raspunsul la tratament.

7
Cea mai importanta clasificare a neoplasmelor se bazeaza pe:
- topografie,
- morfologie (histologie),
- comportament – tendinta de invazie a altor tesuturi:
- malign,
- benign,
- in situ,
- nesigur: “borderline” sau cu potential malign scazut

FACTORII ETIOLOGICI AI BOLII NEOPLAZICE

 Afirmarea rolului etiologic se bazeaza pe:

- stabilirea unei corelatii intre expunerea individului sau a unui grup de indivizi la actiunea
acestor factori;
- demonstrarea unei frecvente a acestei expuneri la indivizii care au facut boala, fata de cei
fara boala.
 Factorii etiologici dupa natura lor sunt factori:
- exogeni (care actioneaza din mediul inconjurator);
- endogeni (proprii organismului)

FACTORI EXOGENI
AGENTII FIZICI

1. Radiatii ionizante
 Localizarea, tipul si momentul de aparitie al cancerelor determinate de radiatii depind de:
o modul de iradiere;
o doza absorbita.
 Caracteristica cancerelor radioinduse este aparitia tardiva, dupa 10 ani sau mai mult si
persistenta riscului pentru o perioada de peste 30 de ani.
 Supravietuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima si Nagasaki au prezentat o incidenta
crescuta a:
- leucemiilor si tumorilor solide;
- cancerelor tiroidiene in special.
 Dupa accidentul de la Cernobil din 1986 s-au inregistrat:
o multiple cazuri de leucemii la personalul de interventie;
o cancere tiroidiene la populatia din regiune.
 Iradierile terapeutice pentru diverse afectiuni benigne ca hipertrofia timica, micoze ale capului
practicate inainte de 1950 au dus la o incidenta crescuta a cancerelor tiroidiene si cutanate in zona
iradiata.
 Dupa iradierea unui cancer in copilarie, secundar pot apare sarcoame osoase, sarcoame de parti
moi
 Dupa iradierea unui cancer de col uterin poate apare un sarcom osos, sarcom de parti moi sau
cancer de vezica urinara

8
  Iradierea unui cancer mamar poate duce la aparitia unui cancer pulmonar
 In cazul cancerelor aparute la copii exista posibilitatea aparitiei unor mutatii genetice care pot
influenta aparitia celui de al doilea cancer, independent de iradierea efectuata.
 Pe de alta parte radioterapia este asociata frecvent cu chimioterapia, care deasemenea deseori
poate avea efect mutagen.
 Ingerarea accidentala de substante radioactive determina tumori osoase cum s-a intamplat la
muncitorii care in anii 1930 aplicau vopsele fosforescente cu radiu pe cadranele ceasurilor.

2. Radiatii UV

 Radiatiile ultraviolete au energie joasa si penetranta scazuta.

 Deoarece pielea este cea care absoarbe radiatiile aceasta reprezinta prima tinta pentru
carcinogeneza.
 Argumentele care sustin asocierea intre cancerele cutanate si radiatiile ultraviolete sunt
urmatoarele:
o cancerele cutanate apar predominant in regiunile expuse la lumina solara: cap, gat, brate,
maini si buze la femei, torace la barbati;
o cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagra la care pigmentul cutanat protejeaza
pielea de raditiiile ultraviolete;
o incidenta cancerelor cutanate si nivelul de expunere la razele solare sunt intr-o corelatie
directa;
o cancerele cutanate pot fi induse in laborator pe animale de experienta prin expunerea
repetata la radiatiile ultraviolete;
 Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazo-celulare care sunt invazive
local dar nu devin aproape nicioata metastatice.
 Carcinoamele spinocelulare sunt mai agresive si cu metastazare mai frecventa.

3. Corpi straini
 Fibrele de azbest sau de sticla inhalate in cursul diverselor procese tehnologice, favorizeaza
aparitia cancerelor pulmonare, mezoteliale, intestinale, fiind mai expusi muncitorii din navala
unde se utilizeaza astfel de materiale.
 Fibrele de azbest au efect citotoxic, genotoxic, induc lezarea ADN-ului.

AGENTII CHIMICI

 In mediul extern exista o multime de substante chimice care actioneaza asupra organismului, in
diferite moduri, fiind implicati in etiologia multor cancere.
 Aminele aromatice – benzidina determina cancere ale vezicii urinare.
 Pulberile de nichel si crom determina leziuni degenerative ale mucoasei cailor respiratorii
 Azbestul – cancere mezoteliale
 Uleiuri minerale pot determina cancere cutanate la mecanicii si sudorii care lucreaza cu aceste
substante.
 Praful de rumegus este incriminat in aparitia cancerului de rinofaringe.

9
  Cr, Ni, fumul de tutun, hidrocarburi policiclice raspunzatoare de aparitia cancerlui pulmonar.
1. Tutun
 Reprezinta principalul factor incriminat in etiologia cancerului.
 Principalele cancere produse de fumat sunt:
o cancerele bronhopulmonare (87% din cancere bronho-pulmonare sunt datorate
fumatului),
o cancerele cailor aero-digestive superioare;
o cancerele cavitatii bucale;
o esofag;
o pancreas;
o vezica urinara;
o col uterin.
 In fumul de tigara pe langa nicotina, oxid de carbon, s-au identificat nitrosamine, hidrocarburi
aromate policiclice a caror efect cancerigen a fost demonstrat experimental.
 Riscul cancerigen este corelat cu doza cumulativa (pachete-ani), incidenta deceselor prin CBP
creste la 10 pachete - ani
 Un fumator de 40 tigari pe zi are sanse sa traiasca cu 8 ani mai putin ca un nefumator.
 Inhalarea pasiva a fumului de tigara este la fel de nociva ca si fumatul activ.

2. Alcool
 Intervine in 3% din cancerele umane.
 Consumul de alcool este in relatie cauzala cu cancerele cavitatii orale, faringelui, laringelui,
esofagului si ficatului.
 Alcoolul actioneaza sinergic in asociere cu fumatul in determinarea unora dintre cancerele
mentionate.
 In cazul cancerele de ficat, exista argumente puternice ca acesta determina ciroza, care este un
factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorita actiunii leziunilor cronice determinate de
abuzul de alcool.
 Alcoolul pur nu este carcinogen prin el insusi la animale si pare sa-si exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum ciroza hepatica) sau prin facilitarea asimilarii
carcinogenilor prin expunerea tisulara (in cancerele cavitatii bucale si a celui esofagian).
 Exista o relatie directa doza – efect in cazul cancerului de esofag, riscul fiind de 25 de ori mai
mare pentru mariii consumatori de alcool.
 Au fost studiate si cancerele altor organe in ceea ce priveste relatia etiologica cu consumul de
alcool.
 Astfel, exista date contradictorii cu privire la asocierea dintre cancerul de san si consumul de
alcool.
 Unele studii au raportat o crestere a riscului de cancer mamar de 1 – 1.5 ori in cazul consumul
crescut de alcool.
 Cancerul de rect a fost asociat inconstant consumului de alcool si in particular celui de bere.
 Nu pare sa existe nici o relatie cu cancerele de stomac, colon, pancreas, sau pulmon.

10
3. Alimentatie
 Este implicata in etiologia a cca 35% din cancere.
 Exista numeroase date in favoarea ideii ca dieta este un factor implicat in etiologia unor cancere
precum cele de colon, stomac, pancreas, san, ovar, corp uterin, prostata.
 Aceasta ipoteza este sprijinita de incidenta diferitelor tipuri de cancer in diferite regiuni ale lumii.
 De exemplu, cancerul de stomac este cel mai frecvent in Japonia, America de Sud, tari Est-
europene.
 Pe de alta parte, cancerele de colon, pancreas, san, ovar, endometru si prostata sunt mai frecvente
in SUA, tarile Vest-Europene, Australia si Noua Zeelanda fata de alte regiuni ale lumii.
 Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica aceste
variatii ale incidentei intre diferitele tari.
 Consumul de peste afumat si de carne conservata prin fum a fost incriminat in producerea
cancerului de stomac.
 Datele epidemiologice indica faptul ca consumul crescut de grasimi, proteine, sare, si o dieta
saraca in fibre vegetale este asociata cu un risc crescut pentru cancerul de colon.
 Incidenta cancerului mamar este crescuta in tarile unde exista consum crescut de grasimi saturate
(SUA, Scandinavia).
 Procesul de preparare al alimentelor poate determina substante cu potential cancerigen
(producerea de hidrocarburi policiclice aromatice se produc la frigerea sau afumarea carnii).
 O serie de substante adaugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru ale conferi culoare,
gust, dulceata sau o anumita consistenta pot determina efecte potential mutagene.
 Factorii din dieta pot juca si un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume si fructe a fost
asociat constant cu un risc scazut pentru cancerul de colon.

4. Substante chimice diverse

 Citostaticele si imunosupresivele prin scaderea rezistentei organismului favorizeaza aparitia
tumorilor maligne-neoplazii ale tesutului hematopoetic.
 Bolnavii cu transplante renale, care urmeaza tratament imunosupresiv au o incidenta mai
crescuta a limfoamelor maligne.
 Amfetaminele pot produce limfoame maligne.
 Preparatele hormonale, in special compusii de estrogeni pot cauza cancer mamar, de endometru,
vagin.
 Efectul cancerigen al dietilstilbestrolului se poate manifesta si la a doua generatie: fetitele a caror
mame au urmat tratament estrogenic inainte sau in timpul sarcinii, au prezentat frecvent cancere
de vagin sau col uterin, la o varsta cu totul neobisnuita pentru aceste localizari.
5. Radonul
 Gaz radioactiv
 Descendent din seria Uraniului
o se formeaza prin dezintegrarea U238-Ra226-Rn222
 Toti acesti radionuclizi emit radiatii alfa
 Raspandire
o cantitati mari in soluri si in roci , ca si in materialele de constructii

11
 poate fi transportat prin intermediul mediilor poroase , in special prin fenomenul de
o
convectie
URANIU-238 T1/2=4.5x105ani
RADIU-226 T1/2=1.6x103ani
RADON-222 T1/2=3.8 zile
POLONIU-210 T1/2=138 zile
PLUMB-206 STABIL

 Studiile epidemiologice – expunerile la niveluri crescute de radon determina cancere bronho-

pulmonare
 Majoritatea acestor studii implica minerii din minele de urania
 Ponderea deceselor prin cancere pulmonare(comparativ cu populatia generala) datorate expunerii
la radon variaza intre0.3-13% si este in functie de concentratia ambientala
 Acesr risc este crescut intr-o maniera aditiva la indivizii fumatori

AGENTII BIOLOGICI
1. Virusuri ADN
 Cel mai important este virusul hepatitei B
o principalul factor cancerigen pentru ficat.
 In 75-90% din cazurile de cancer hepatic este recunoscuta etiologia virala.
 HPV Papilomavirusurile de tip A au rol in producerea tumorilor benigne si maligne localizate in
regiunea ano-genitala.
 HPV sunt impartite in virusuri cu :
o risc scazut HPV 6, 11
o risc crescut HPV 16, 18, 31, 35, 39, 45
 85-90% din cancerele cervicale contin HPV cu risc crescut.
 Infectia cu HPV este prezenta in cca 25% din cancerele peniene ( in special HPV16), vulvare si
perianale.
 Virusul Epstein-Barr implicat in geneza limfomului Burkitt si a cancerului de rinofaringe in
anumite zone: sudul Chinei, Africa Centrala,
o in aceste zone aceste doua tumori sunt endemice.
 Herpesvirusul sarcomului Kaposi denumit si HSV-8
o Infectia este rara, se caracterizeaza printr-o latenta virala si clinica prelungita
o Infectia poate fi definitiva
o In conditiile unei imunodepresii sau imunodeficiente persoanele infectate cu KSHV-8 pot
dezvolta sarcoame Kaposi

2. Virusuri ARN (retrovirusuri)

 Se impart in trei clase, respectiv tipuri B, C, D.
o cele mai studiate sunt retrovirusurile de tip D sau limfotropice umane – HTLV.
 Din aceasta categorie fac parte:
o HTLV I virusul leucemiei umane cu celule T tip I,
 izolat de la bolnavii cu leucemii sau limfoame cu celule T, ale adultului,

12
  forma acuta este caracterizata prin infiltratrea agresiva a mai multor organe,
invadand ganglionii limfatici, ficatul, splina, tegumentul, plamanul.
 HTLV II (Virusul leucemiei umane cu celule T tip II)
o a fost identificat la pacienti cu leucemie cu celule paroase (este cunoscuta extinderea
endemica a acestei infectii virale la pigmeii din Africa, triburi de indieni din America de
Nord si Panama)
 HTLV III sau HIV, agentul etiologic al Sindromului Imunodeficientei Castigate - SIDA.
o Caracteristca acestor virusuri este infectarea limfocitelor TH.
 Virusul Hepatitei C este un factor etiologic dovedit al cancerului hepatocelular, desi nu are
implicare directa in oncogeneza.
o VHC face parte din familia Flavovirusurilor si este transmis prin produse de sange
contaminat, perinatal, pe cale sexuala.
o Infectia cu VHC este cronica in 75-80% din cazuri.
o Din pacientii cu ciroza, anual 1-4% dezvolta cancer hepatic.
3. Paraziti

 Schistosoma haematobium este singurul parazit corelat cu producerea cancerului de vezica

urinara.

FACTORI ENDOGENI
1. Terenul genetic
 Terenul genetic intervine in etiologia cancerelor umane in aproximativ 5-10% din cazuri.
 Singurele forme cu adevarat ereditare sunt:
o retinoblastomul si
o nefroblastomul Wilms
 pentru care s-a putut preciza localizarea cromozomiala a genelor a caror mutatie duce la aparitia
cancerului.
 In aceasi categorie de forme ereditare sunt introduse si alte afectiuni:
o polipoza recto-colica;
o sindromul de nev displazic;
o sindromul adenomatozei endocrine multiple;
o neurofibromatoza;
o neuroblastomul;
pentru care riscul de malignizare sau transmitere ereditara este apreciabil, chiar daca leziunile
cromozomiale nu au fost inca precizate.
 In cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trasaturi genetice.
Astfel
 pentru unele cancere exista dovezi concludente ale participarii factorului familial,
 in timp ce altele survin la indivizi care prezinta unele defecte genetice care ii fac mai
susceptibili la agentii carcinogeni.
 Anumite tumori prezinta o inalta penetrabilitate familiala.
De exemplu,
 circa 40 % din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului)

13
  20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) si neuroblastoame prezinta o
transmitere autosomal dominanta.
 Un alt exemplu de boala ereditara este polipoza adenomatoasa familiala (PAF) cu o rata de
penetranta de 80% intre membrii familiei, reprezinta 1% din cancerele colo-rectale.
 Cancerele de colon pot surveni aproape la toti pacientii cu PAF, netratati.
 Acesti pacienti prezinta o predispozitie crescuta si pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere
precum tumori subcutanate si osteosarcoame.
 Pana in prezent sunt cunoscute peste 50 de forme de cancere ereditare.
 Cancerul de san a fost mult timp considerat ca fiind un cancer familial.
 Asociatii similare au fost notate si pentru cancerele ovariene.
 Studiile genetice au relevat asocierea cancerului de san cu alte cancere precum cele de:
 ovar,
 endometru,
 colon,
 sarcoame de parti moi,
 tumori cerebrale
 leucemii.
 Sindromul Li Fraumeni prezinta transmitere autosomal dominanta a cel putin 6 tumori
o consta in asocierea unor cancere de san in premenopauza ,
o tumori cerebrale,
o sarcoame de parti moi la copil,
o osteosarcom,
o leucemii,
o carcinom adreno-cortical,
 ce afecteaza membrii diferiti ai unei familii.
 Acestea sunt legate de pierderea prin deletie a unei gene localizate pe cromozomul 17 numita
p53.

2. Factori endocrini
 Anumite tumori se asociaza cu unele aspecte endocrine, aici incadrandu-se:
 la femei
o cancerele glandei mamare,
o cancerul de ovar,
o cancerul de endometru
 la barbati,
o cancerele de prostata si testicul
 cancerele tiroidiene pentru ambele sexe.
 Debutul precoce al menarhei, instalarea tardiva a menopauzei sunt factori de risc pentru
cancerul mamar, numeroase studii au demonstrat substratul hormonal printr-un exces de
estrogeni si prolactina si un deficit progesteronic.

14
 CONCLUZII

 Factorii de mediu (stilulde viata) determina 80% din totalitatea neoplaziilor –ar putea fi prevenite
 30% sunt determinate de tutun
 35% dieta alimentara
 3%consumul de alcool
 5% factorul ocupational si produsele alimentare
 1% consumul de medicamente si procedurile medicale
 3% factori geografici-expunere la soare

It is easy to kill cancer cells , but the challenge is keeping the patient alive at the same time.....!

Oncologie

Curs 2

Cancerogeneza
Un individ uman adult este compus din 10 15 celule care toate se dezvolta dintr-o singura celula,
respective ovulul fecundat. Dupa atingerea maturitatii, numarul de celule ramane constant desi in
fiecare zi mor aproximativ 1012 celule.
Celulele cu defecte ale ADN-ului sau care pot fi periculoase pentru organism (limfocite T
reactive) sunt eliminate printr-un process fiziologic de inducer programata a mortii sau apoptoza.
Inlocuirea celulelor distruse se face prin proliferarea unor celule care au capacitatea de
regenerare si de a da nastere la celule differentiate, fenomen care este evident mai ales la nivelul
epiteliilor (tegumente, tub digestiv, aparat respirator) si maduvei hematogene.
In anumite conditii, celulele care in mod normal nu se regenereaza (ficat, os) isi pot relua
activitatea proliferativa.
Cresterea si dezvoltarea unei fiinte vii este posibila, datorita informatiei genetice care in timpul
evolutiei speciilor s-a selectionat si diversificat atingand gradul de complexitate al mamiferelor si omului.
Unitatea tesuturilor si organelor este mentinuta de matricea extracelulara si prin numeroase si
complexe legaturi functionale care regleaza procesele de crestere si diferentiere a celulelor conform
programului genetic si a necesitatilor de moment ale individului respective.
Cancerogeneza (deviere de la normal) nu poate fi inteleasa decat cunoscand mecanismele de
crestere si diferentiere celulara, mecanisme care gratie biologiei molecular au fost descifrate in ultimii
10-15 ani.
Cancerogeneza=procesul castigarii de catre o celula a unor proprietati care permit
transformarea ei maligna:
 Process multistadial care include stadiile de initiere si promotie
 Delimitata de progresia tumorala prin care intelegem evolutia fenotipului malign intr-o
tumora deja constituita.

Initierea

15
  Este prima etapa in acest proces multistadial de lunga durata
 Corespunde unei alterari ireversibile a genomului in urma actiunii mutagene a diferitilor
agenti fizici, virali sau chimici.

Cancerogeneza chimica
Pentru a putea deveni cu adevarat cancerigene, diferitele substante chimice cu care organismul
vine in contact, trebuie activate in specii electrofilice puternic reactive
 Procesul are loc in diferite tesuturi si
 Este dependent de anumite sisteme enzimatice specifice, controlate genetic.
Organismul se apara impotriva xenobioticelor prin sistemele enzimatice existente, care au rol de
epurare nespecifica si asigura eliminarea lor.
 Sub influenta acestora, xenobioticele fiind hidrofobe, sunt transformate in metaboliti
hidrofili care pot fi astfel eliminati prin urina si bila.
Leziunile produse sunt asemanatoare cu cele produse de radiatii si virusuri.
Intr-o prima etapa, prin actiune covalenta, se formeaza aducti carcinogen-ADN, care daca nu
sunt reparati, pot duce la mutatii si cancer.

Cancerogeneza fizica
Radiatiile ionizante produc leziuni specifice ale ADN-ului care pot fi:
-rupturi simple sau duble ale catenelor ADN-ului
-translocatii cromozomiale
-mutatii punctiforme
Rupturile simple pot fi reparate, la fel si cele duble daca sunt situate la distanta.
Rupturile situate fata in fata sau cele situate la numai cateva perechi de baze nu sunt reparabile.
DSB = double strand break:
 Sunt cauza principala a efectelor biologice ale radiatiilor
 Produc mutatii transmisibile ereditar daca afecteaza celulele germinale sau daca are loc
transformarea maligna in cazul celulelor somatice.

Radiatiile ultraviolete produc mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie sub forma unei
dimerizari a pirimidinelor la care se asociaza si importante mecanisme imunologice.

Cancerogeneza virala
Virusurile oncogene se pot grupa in virusuri cu ADN sau oncodnavirusuri si virusuri cu ARN sau
retrovirusuri. Virusurile cu ARN cuprind 3 familii: Oncovirusurile care include virusurile oncogene umane
HTLV-1 si 2, Lentvirusurile si Spumavirusurile.
Actiunea virusurilor cu ADN se desfasoara in 3 etape:
 In prima etapa se produce integrarea stabila a ADN-ului viral in genomul celulei gazda
 Prin aceasta integrare, celula gazda capata proprietati noi cum ar fi relativa
independenta fata de factorii de crestere, motilitate crescuta, modificari antigenice ale
structurii membranei celulare
 In a doua etapa celulele se pot divide nelimitat
 In a treia etapa celula prezinta toate atributele fenotipului malign
Virusul HBV intervine in cancerogeneza prin mai multe mecanisme:
 Insertie mutationala

16
  Activare transcriptionala printr-o proteina X HBV sau declansarea unui raspuns
imun si a regenerarii hepatice dupa distrugerile celulare provocate de infectia
virala.
Virusurile cu ARN sunt integrate in genomul celular cu ajutorul transcriptazei inverse, dupa
integrare celula gazda utilizeaza propriile ei mecanisme pentru transcrierea genelor virale. In acest
proces, oncegenele devin manifeste prin mecanism direct sau indirect.
Mecanismul direct caracterizeaza actiunea virusurilor rapid transformante, care avand oncogene
produc cancerizarea in cateva saptamani.
Macanismul indirect caracterizeaza virusurile lent transformate, care sunt lipsite de oncogene
proprii si determina cancerizarea dupa o perioada de latenta de luni sau ani, cum este in cazul virusurilor
de tip D si in special HIV.

Promotia
Este a doua etapa a procesului de cancerizare:
 Stadiul in care alterarea cronica a expresiei informatiei genetice a celulei initiate duce la aparitia
uneia sau mai multor celule neplazice
 Cuprinde totalitatea conditiilor care favorizeaza sau forteaza proliferarea celulei initiate
 Fenomen reversibil, cel putin partial, capabil de modulare prin regim alimentar, factori de
mediu, factori hormonali.

Initierea este un proces ireversibil si aditiv produs prin actiunea genotoxica asupra ADN-ului
celular, deci corespunde unor leziuni ale ADN-ului ireversibile.
Celulele initiate sunt o sursa pentru dezvoltarea ulterioara a leziunilor preneoplazice daca vor
beneficia de actiunea cronica a unor agenti promotori.
Agentii promotori sunt compusi lipsiti de activitate cancerigena sau mutagena, dar cand sunt
administrati impreuna cu carcinogeni, efectul este sinergic.
O categorie extrem de importanta de promotori o constituie factorii endogeni, in majoritate cu
structura steroidica.
Estrogenii reprezinta principalii hormoni steroidieni cu actiune cancerigena, intervin prin
stimularea proliferarii celulare.
Efectul promotor este in general mai puternic pentru celulele initiate decat pentru cele normale.

17
 Progresia
Progresia unei celule neoplazice in tumora maligna este ultimul stadiu al cancerogenezei care se
desfasoara pana la moartea gazdei sau la eradicarea bolii cu mijloacele actuale de tratament.
Progresia se caracterizeaza prin modificari ala materialului genetic care variaza de la alterari in
numarul si aranjamentul genelor, pana la alterari ale cariotipului.
Pentru a se produce invazia tumorala si metastazarea este necesar ca celula timorala sa isi
dezvolte functii specifice care sunt:
-desprinderea din tumora primara di depasirea barierelor tisulare
-patrunderea in curentul circulator
-extravazarea
-fixarea si proliferarea in alte structuri decat cele de origine.

GENELE CANCERULUI
Pentru ca o celula normala sa se transforme intr-o celula canceroasa sunt necesare in medie 6
mutatii.
Rata medie a mutatiilor este de aproximativ 10 6 per gena si per celula.
Aparitia cancerului este explicata prin 2 mecanisme:
1. Unele mutatii stimuleaza proliferarea celulara, determinand o populatie numeroasa de
celule tinta pentru mutatiile urmatoare.
2. Unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului genom determinand astfel cresterea ratei
globale a mutatiilor.

18
 Modificarea comportamentului celular normal avand consecinta inclusiv fenotipul malign, este
rezultatul modificarii functiilor genelor normale in urma unor mutatii de natura chimica, fizica sau
datorita introducerii unor oncogene virale.
Genele care contribuie direct la transformarea maligna a unei celule sunt numite gene
oncogene, termen rezervat initial doar pentru proto-oncogenele activate sau mutate, sau pentru
secventele oncogene virale.
Oncogenele, considerate si factori reglatori ai proliferarii, sunt localizate in diferite
compartimente celulare corespunzatoare functiilor pe care le au:
-factori de crestere
-receptori
-transductia semnalului
-factori nucleari de transcriptie.
Denumirea de gene ale cancerului este mai corecta si defineste toate genele care sub o forma
sau alta participa la cancerogeneza, respectiv:
 Oncogenele propriu-zise
 Genele tumoral-supresoare
 Genele participante la transductia semnalului , controlul mecanismelor de proliferare celulara
sau in procesele de reparare.
Dupa rolul si efectul lor in procesele de proliferare si diferentiere celulara, genele celulelor
mamifere sunt clasificate in 4 familii, care au contributia lor la procesul de cancerogeneza:
 Gene implicate in procesul de reparare ale ADN si controlul fidelitatii acestuia
 Gene care controleaza sistemele de metabolizare a moleculelor exogene xenobiotice
 Gene tumoral-supresoare, recesive sau anti-oncogene: determina inhibarea proliferarii
celulare
 Proto-oncogenele

Gene implicate in procesul de reparare ale ADN si controlul fidelitatii acestuia: daca sunt
pierdute sau inactivate, celula devine instabila genetic si mult mai sensibila la actiunea factorilor
mutageni.
 Rolul acestor gene este de a repara leziunile celulare inainte de declansarea
mitozei, de a opri progresia celulei in ciclu in prezenta unor leziuni incomplet
sau incorect reparate si de a elimina celulele cu leziuni irecuperabile
 Deficienta functionala a acestor gene este asociata cu risc crescut de cancere
cum este cazul xerodermei pigmentosum.

Gene care controleaza sistemele de metabolizare a moleculelor exogene xenobiotice, descrise

mai sus.

Proto-oncogenele: sunt gene a caror mutatie duce la stimularea anarhica a proliferarii si/sau o
dereglare a diferentierii celulare.
 Actiunea lor este dominanta in sensul ca o singura copie activata este suficienta
pentru a produce malignitatea.
 Proto-oncogenele sunt definite ca fiind secvente genice normale care contribuie
direct la transformarea maligna a unei celule.

19
  Astazi se cunosc peste 50 astfel de gene, mai mult de 80% apartinand familiei
ras, dar ele sunt asociate doar cu o mica proportie de cancere, circa 15%, si mai
frecvent cu leucemii si limfoame, decat cu tumori solide.
 Proto-oncogenele, pentru a deveni oncogene, trebuie activate sau cu alte
cuvinte, sa se produca o mutatie.
 Functia normala a proto-oncogenelor respectiv a proteinelor codificate, este
crescuta prin aceasta mutatie care poate fi prin:
o Mutatie punctiforma sau inlocuirea unei singure baze (ras)
o Transformare reciproca (myc)
o Amplificare genica (myv)
o Deletie (fos).
Proto-oncogena RAS a fost identificata in 15-20% din cancerele umane.
Mutatii apar in cancerul de:
-pancreas 80-90%
-colo-rectal 30-60%
-piele 30-50%
-seminom 25-40%.
Proto-oncogena ERB-B2 apartine unei familii de gene ce codifica receptorii pentru factorii de
crestere. Este amplificata in cancer:
-mamar 20-30%
-ovarian
-gastric
-pulmonar.
Amplificarea ERB-B2 prin mutatie induce transformarea maligna si indica o tendinta a tumorilor
spre invazie locala si metastazare.
In cancerul mamar, supraexprimarea proteinei ERB-B2 se coreleaza cu raspuns slab la tratament
hormonal si citostatic si prognostic nefavorabil.
Proto-oncogena c-MYC – principala actiune a genei MYC este promovoarea diviziunii celulare si
inducerea apoptozei.
Activarea proto-oncogenei se realizeaza prin translocatie, amplificare (cancer pulmonar cu
celula mica, cancere ginecologice, colo-rectale) sau mutatie (cancer recto-colic, mamar, ovarian,
prostata).
Proto-oncogena BCL:
 BCL 2 cu rol in reglarea apoptozei
 Alterari ale BCL 2 au fost descrise in limfoame, cancer mamar, pulmonar,
prostata.

Gene tumoral-supresoare, recesive sau anti-oncogene: determina inhibarea proliferarii

celulare: pierderea activitatii acestor gene, de natura ereditara sau castigata, favorizeaza aparitia
cancerelor prin suprimarea mecanismelor fiziologice de inhibitie a proliferarii celulare. Actiunea lor este
recesiva, ceea ce inseamna ca ambele copii trebuie sa fie pierdute sau inactivate prin mutatii pentru a
face posibila dezvoltarea fenotipului malign.

Oncogenele, considerate si factori reglatori ai proliferarii, sunt localizate in diferite

compartimente celulare corespunzatoare functiilor pe care le au:
-factori de crestere
-receptori
-transductia semnalului

20
 -factori nucleari de transcriptie.

Genele supresoare sunt gene celulare normale a caror functie este inactivata prin mutatii, dar
care trebuie sa se produca in ambele alele.
 Aceasta inseamna ca doua evenimente sau mutatii trebuie sa se produca in prima si apoi
in a doua alele.
 Au rol in controlul cresterii si diviziunii celulare.

Gena Rb a fost descoperita initial in retinoblastom, a fost ulterior identificata si in alte tumori ca
osteosarcom, cancer pulmonar cu celule mici, sarcoame de tesuri moi, cancere mamare si genitourinare.
Gena p53 este situata pe cromozomul 17p, intervine in procesele nucleare de replicare a ADN si
transcriptie ARN fiind cel mai frecvent mutata in cancer. Este inductor al apoptozei, botezata “gardianul
genomului”. Integritatea genei p53 este esentiala pentru protectia antitumorala. In aproximativ 50% din
TM – mutatii ale p53.

In general, primul eveniment inactivator este relativ discret sau o “mutatie mica”, dar al doilea,
este o adevarata “mutatie mare” prin care are loc pierderea unei mari parti sau chiar a intregului
cromozom pe care este situata gena supresoare.
Spre deosebire de oncogene, mutatiile genelor supresoare pot fi transmise ereditar si de fapt
tumorile ereditare sunt caracterizate de deletii cromozomiale sau pierderea heterozigozitatii.
Tumorile cu predispozitie ereditara sunt:
-retinoblastomul
-tumora Wilms
-neurofibromatoza Von Recklinghausen
-polipoza adenomatoasa familiala
-sindromul Li Fraumeni
-cancerul mamar familial
Studiul lor a permis identificarea primelor gene supresoare al caror prototip sunt Rb si p53.

Cancerul mamar familial

Riscul de a dezvolta cancer mamar familial depinde de:
-numarul persoanelor afectate
-gradul de rudenie
-varsta la care a fost diagnosticat cancerul
In marea majoritate sunt mutatii ale BRCA1 si BRCA2. O femeie care a mostenit o mutatie in
BRCA1 sau BRCA2 prezinta un risc de 85% de a dezvolta cancer mamar in timpul vietii. Purtatorii de
mutatii germinale in BRCA1 si BRCA2 au risc moderat de a dezvolta cancer de col uterin, endometru,
prostata.
Tumorile mamare BRCA1 difera de cele aparute sporadic fiind mai agresive si cu prognostic
rezervat. Nu prezinta RP (receptori pentru progesteron) si RE (receptori pentru estrogeni) in 90% din
cazuri. Majotitatea sunt slab diferentiate. Prezinta un ritm de dezvoltare rapid cu invazia precoce a
ganglionilor axilari.

Indicatii de testare BRCA1/2

-Estimarea probabilitatii crescute de a fi purtator de mutatie se va face pe baza criteriilor de mai
sus si a istoricului personal sau familial (rude de gradul I, II sau III in aceeasi linie parentala – materna sau
paterna) pentru oricare din urmatoarele caracteristici (conform ESMO, 2015 si ASCO, 2015).
-Cancer de san diagnosticat sub 50 de ani

21
 -Cancere de san primare multiple in acelasi san sau in ambii sani
-Cancer de san si cancer de ovar
-Cancer de san la un barbat
-Cancer de san triplu negativ (pentru receptorul de estrogen , receptorul de progesteron si
HER2/neu).
-Cancer pancreatic asociat cu cancer de san/ovar prezent la aceeasi persoana sau in aceeasi linie
parentala
-Evrei Ashkenazi in ascendenta
-2 sau mai multe rude cu cancer de san sau o singura ruda cu cancer de san, dar cu varsta <50 de
ani
-3 sau mai multe rude cu cancer de san diagnosticat la orice varsta
-Mutatie patogena BRCA1/BRCA2 deja identificata in familie

In esenta, boala canceroasa:

-poate fi considerata o boala genetica
-transformarea maligna nu reprezinta trecerea brusca de la o crestere normala la una
tumorala
-este un proces multistadial care se desfasoara pe parcursul a 10-20 de ani
Aceasta evolutie este determinata de asocierea mutatiilor aparute la nivelul genelor
responsabile de controlul proliferarii celulare, genelor implicate in mentinerea integritatii genomului,
genelor reglatoare ale apoptozei.

CLINICAL PRACTICE
Testarea genetica pentru riscul de cancer este predictiva, dar nu raporteaza cu certitudine de
100% ca o persoana va dezvolta un cancer.
Niciun test genetic nu poate raporta cu certitudine de 100% ca o persoana va dezvolta un
cancer, dar poate indica daca aceasta are un risc mai mare de cancer decat populatia generala.
Testarea genetica are limite si implicatii psihologice: poate cauza depresie, anxietate sau
sentimente de vinovatie.
Daca o persoana nu are mutatia, in timp ce alti membri ai familiei au aceasta mutatie, poate
aparea un sentiment de vinovatie.
Poate provoca tensiune in familie, poate da un sentiment fals de securitate, poate oferi
rezultate neconcludente.
O persoana poate avea o mutatie unica, care nu este cunoscuta ca afectand riscul de cancer sau
gena poate avea o mutatie care nu este detectata prin testele disponibile.
Multe tipuri de cancer nu pot fi legate doar de o anumita gena, iar unele gene pot interactiona
in moduri imprevizibile cu alte gene sau factori din mediu.
Ar putea fi imposibila calcularea riscului ca o mutatie identificata sa poata fi corelata cu
determinismul cancerului, ceea ce poate duce la anxietate si nesiguranta.
Este costisitoare. Poate induce nesiguranta legata de confidentialitate. Unele persoane se tem
ca rezultatele testelor lor pot duce discriminare genetica sau se simt nesiguri cu privire la mentinerea
confidentialitatii informatiilor lor genetice. Acestea sunt preocupate de posibile consecinte ale
rezultatelor pozitive, daca ajung sa fie cunoscute de angajator (discriminare privind asigurarea de viata
sau de sanatate).
Estimarile de risc si diversele statistici se aplica unei populatii si nu unui individ si ele ar trebui
interpretate cu precautie.

22
 Celula tumorala
Caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblasti
tratate cu diversi cancerigeni.
Celule tumorale prezinta o serie de modificari morfologice si metabolice, care se reflecta in produsii
pe care ii secreta sau in compozitia si structura membranei celulare, pe baza carora pot fi identificate.

Modificari morfologice

Aspectul celulelor tumorale este:

- mai putin diferentiat decat al celulelor tesutului de origine;
- au nucleu voluminos;
- raport nucleocitoplasmatic ridicat, datorita citoplasmei mai reduse;
- citoplasma este de obicei bazofila (datorita unui continut crescut de ARN)

Modificari biochimice

Acumularea acidului lactic in celule ca urmare a glicolizei anaerobe (printre primele anomalii
identificate de Warburg);
Dereglarea sintezei enzimatice, enzimele tumorale sunt mai putin responsive la mecanismele
normale de control.
Producerea de cantitati excesive de substante normale cum este sinteza de imunoglobuline in
mielomul multiplu, serotonina in tumorile sistemului APUD, catecolamine in neuroblastoame.
Producerea de substante de tip embrionar (in mod normal in tesuturile adulte secretie acestora este
suprimata).
De exemplu alfa-fetoproteina, o alfa globulina prezenta in mod normal in ficatul fetal, dispare
imediat dupa nastere, este prezenta in tumorile disembrionare si hepatoame dar si in afectiuni hepatice
care determina citoliza.

Modificari ale suprafetei celulare

Mai multe enzime de pe suprafata celulelor sunt modificate in tumori cum ar fi colagenazele,
proteazele;
Cresterea sarcinilor electrice negative care permite depozitarea unor cationi;
Tranportul transmembranal si permeabilitatea sunt afectate;
Modificari ale citoscheletului;
Modificari de mobilitate si crestere-celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un substrat si
cresterea lor nu mai este inhibata de contactul cu alte celule – ele devin mobile si migreaza la distanta,
au capacitatea de a se fixa in tesuturi diferite de cele de origine.
Modificari antigenice:
- antigene oncofetale;
- antigene noi;
Suprafata celulei prezinta multiple structuri antigenice, caracteristice tipului de celula, care se
modifica in cursul proliferarii si diferentierii.

23
 La celulele tumorale expresia acestora este alterata.

TESUTUL TUMORAL SI FENOTIPUL MALIGN

Transformarea neoplazica a unei celule reprezinta doar o prima etapa din lunga istorie naturala a
cancerului.
Celula tumorala, o data aparuta determina prin diviziuni succesiva si in final constituirea tesutului
tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign:
- proliferarea excesiva si infinita
- migrarea anormala
- instabilitatea genetica
Proliferare excesiva - presupune cresterea continua a numarului de celule care devin “nemuritoare”-
clinic se manifesta prin cresterea progresiva a volumului tumoral pana la moartea gazdei.
Migrare anormala se caracterizeaza prin capacitatea de a depasi barierele anatomice, de a se fixa si
creste in locuri diferite de tesutul de origine creand noi colonii celulare sau metastaze.
Clinic se manifesta prin invazie locala si metastaze la distanta.

Heterogenitate genetica care se exprima printr-un comportament biologic foarte diferit al celulelor
tumorale.
Celulele tumorale fiice dobandesc noi calitati reproductive si/sau functionale.
Doar celulele clonogenice si cele stem reprezinta un obstacol major in calea controlului tumorii,
deoarece sunt singurele capabile de autoreplicare.
Din punct de vedere biologic, cancerul este consecinta acumularii la nivelul genomului celular a unor
modificari care determina erori ale transcriptiei informatiei genetice la nivel citoplasmatic.
Unele din aceste modificari permit autonomia diviziunii celulelor, altele invazia locala, altele
angiogeneza si diseminarea metastatica.
In toate organele si tesuturile organismului numarul de celule este mentinut constant, adaptat
perioadei de crestere si necesitatilor organismului.
Spre deosebire de caracterul strict reglat al cresterii celulelor normale si de durata lor de viata finita
in timp, cresterea tumorala este:
– intotdeauna excesiva,
– cu o productie de celule care depaseste pierderile celulare,
– celulele au o capacitate infinita de proliferare, comportandu-se ca si cum ar fi
nemuritoare.
Prin diviziunile celulelor se formeaza o proliferare clonala care initial este izolata, si distincta de
restul tesutului care a aparut.
In aceasta prima faza, clona este lipsita de legaturi vasculare cu gazda si nutritia celulelor se face
numai prin difuziune si imbibitie, aceasta etapa reprezinta etapa avasculara sau alba a neoplaziei.
Focarele tumorale, in aceasta corespund carcinoamelor in situ, identificate in diferite organe, cum
sunt colulul uterin, sanul.
Din cauza limitarilor impuse de conditiile de nutritie, focarele tumorale nu pot depasi, 1-2 mm in
diametru.
Cresterea lor in continuare facand absolut obligatorie stabilirea unei legaturi vasculare cu
organismul gazda.

24
 Tesutul tumoral, datorita heterogenitatii proliferative a celulelor, cuprinde urmatoarele
compartimente celulare:
– Compartimentul proliferativ sau compartimentul celulelor aflate in diviziune, celulele
se afla angajate in ciclul celular si este raspunzator in cea mai mare parte de cresterea
volumului tumoral.
– Compartimentul celulelor mature, care sunt viabile dar neproliferative. Sunt diferite de
celulele in repaus deoarece nu mai sunt capabile de diviziune.
– Compartimentul de pierderi celulare Q- corespunde celulelor care mor sau sunt
eliberate din tumora prin mecanisme ca exfolierea sau diseminarea.
Compartimentul celulelor in repaus sau G0 cuprinde celule care se gasesc in afara ciclului celular, in
anumite conditii de exemplu dupa anumite tratamente cum ar fi radioterapia sau chimioterapia pot
reintra in compartimentul proliferativ.
Aceste celule se mai numesc Q Quiscent, linistite reprezinta o sursa a repopularii si trebuie distruse
pentru a obtine vindecarea pacientului.
Cresterea in dimensiuni a unei tumori este determinata de:
- proportia celulelor proliferative, respectiv coeficietul de crestere GF;
- durata ciclului celular (Tc–time cycle);
- pierderea de celule Q

Expresia matematica a timpului de dublare - TD

TD = (GFxTc)-Q

Cresterea tumorala se masoara prin timpul de dedublare respectiv numarul de zile in care tumora isi
dubleaza volumul.
Ritmul de crestere al tumorilor umane, prezinta mari variatii ale timpului de dublare, chiar si pentru
tumori de acelasi tip histologic.
TD este o apreciere generala a cresterii numarului de celule si nu ofera informatii asupra
comportamementului proliferativ al celulelor individuale.

Perioada de evolutie oculta

Istoria naturala a cancerului se desfasoara de la aparitia primei celule maligne pana cand
numarul acestora atinge aprox. 10¹² celule, cantitate care reprezinta limita letala a cresterii, cand
volumul tumoral devine incompatibil cu supravietutirea organismului gazda.
In aceasta evolutie, diagnosticul clinic al bolii neoplazice nu este decat un moment care
marcheaza sfarsitul unei lungi perioade premergatoare, subclinice, si incepul perioadei clinice, de durata
variabila, dar intotdeauna mai scurta decat prima.
Pragul de detectabilitate clinica a unei tumori este de circa 109, ceea ce reprezinta de tesut de 1cc, 1 gr
sau 1 ml.

Plecand de la o celula de 10 mm diametru, o tumora atinge aceste dimesiuni, dupa circa 30 de

dublari din totalul de 45-47,cate sunt necesare pentru atingerea limitei letale.
In concluzie, 2/3 din istoria naturala a cancerului se desfasoara subclinic.

25
 Determinarea perioadei oculte de evoltie a bolii are un interes mai mult teoretic dar
determinarea momentului initierii metastazelor si volumul lor in momentul diagnosticului tumorii
primare are un real interes practic.

Invazia este definita ca extinderea celulelor tumorale in afara limitelor anatomice naturale ale
tesutului de origine si constitue prima etapa a unui proces complex care este metastazarea.

Invazia locala (IL) este rezultatul unor interactiuni complexe intre celulele tumorale si matricea
conjunctiva extracelulara (ME).
ME la mamifere se prezinta sub doua forme:
- Membrana bazala (MB)
- Stroma interstitiala.
Depasirea sau ruperea MB este una dintre cele mai importante caracteristici ale tumorilor
maligne

Distrugerea ME de catre celulele tumorale se desfasoara in trei etape:

1) atasarea celulelor tumorale la MB, proces in care intervine laminina si fibronectina
2) degradarea selectiva a MB ca urmare a eliberarii de catre celulele tumorale, dar si de celulele
normale a enzimelor proteolitice
3) traversarea de catre celulele tumorale a MB, prin fenomene de locomotie activa.

Deplasarea celulelor tumorale este facilitata de circulatia lichidului interstitial de-a lungul planurilor
anatomice.
Extensiile tumorale in spatiile interstitiale sunt de obicei mai importante decat pot fi determinate
clinic sau cu ocazia explorarii chirurgicale.
Existenta acestor diseminari este atestata de frecventa crescuta a recidivelor locale dupa chirurgie,
chiar in situatiile in care rezectia a fost in tesut microscopic sanatos.

Angiogeneza ( procesul de neovascularizatie)

Presupune formarea unei retele vasculare proprii, este un proces complex in care cresterea
capilarelor se face intr-o anumita secventa;
In primul rand celulele endoteliale trebuie sa degradeze membrana bazala, apoi sa migreze si sa
prolifereze iar in final sa formeze o noua membrana bazala;
Mec. Angiogenezei tumorale sunt asemanatoare cu cele normale dar sunt necontrolate(induse de
tumora)
Inductia angiogenezei este mediata de o serie de molecule care sunt eliberate atat de tumora cat si
de celulele gazdei precum celulele endoteliate, mezenchimale
 Factorul de crestere al endoteliilor VEGF
 Familia factorilor de permeabilitate vasculara VPF
 Factorul de crestere epidermal EGF
 Factorul de crestere trombocitar PDGF
 Factorul de necroza tumorala TNF
Extensia angiogenezei este determinata de balanta intre factorii de crestere care stimulaza si factorii
care o inhiba.

Stabilirea legaturilor vasculare cu gazda, marcheaza trecerea in etapa vasculara sau rosie a
neoplaziei, moment de mare importanta in transformarea calitativa a tumorii.

26
 Din acest moment, cresterea tumorala se accelereaza, tesutul neoplazic, trecand de la
dependenta la o relativa independenta, prin asigurarea aportului de substante nutritive si factori de
crestere

Pentru a genera noi vase sunt 3 etape:

1. distrugerea locala a laminei bazale endoteliale;
2. proliferarea celulelor endoteliale;
3. migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a membranei bazale;

Etapele procesului de metastazare

1. Invazia vaselor limfatice si sanguine
Dupa depasirea membranelor bazale, celulele tumorale migreaza la distanta pe principale cai de
metastazare care sunt sistemele limfatic si vascular sanguin.
Carcinoamele disemineaza cu predilectie pe cale limfatica in timp ce tumorile mezenchimale
intereseaza mai frecvent calea vasculara.
Celulele tumorale patrund in limfatice, apoi luate de torentul circulator ajung in ganglionii limfatici
regionali, fie prin intermediul jonctiunilor permeabile, fie prin intermediul anastomozelor veno-limfatice
si ulterior trec in circulatia generala.

Interesarea ganglionilor limfatici respecta in general drenajul limfatic al organului tumoral, fiind
destul de caracteristica si sugestiva pentru caracterizarea tumorii primare.
Exista si posibilitatea ca celula tumorala sa treaca printr-un ganglion fara sa se opreasca sau sa-l
ocoleasca si sa afecteze un ganglion situat la un nivel superior sau extraregional “sarind” peste ganglionii
intermediari.

Intesitatea interesarii ganglionilor regionali apreciata prin numarul de ganglioni invadati sau prin
marimea suprafetei ganglionare, inlocuita de tesutul tumoral este corelata cu volumul tumoral total
avand o ridicata valoare prognostica pentru aparitia recidivelor locale sau metastazelor la distanta.

Diseminarea pe cale sanguina este un proces extrem de rapid.

In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin invazie directa sau prin intermediul anastomozelor
cu sistemul limfatic.

O data patrunse in lumenul vascular, celulele pot prolifera in zona de invazie, sau mai frecvent
sunt transportate pasiv pana in reteaua vasculara a diverselor organe.
Marea majoritate a celulelor tumorale identificate in vasele sanguine sunt insa moarte, ele fiind
distruse prin actiuni mecanice sau imnologice.
Diseminarea sub forma de agregate tumorale sau emboli tumorali se produce mai frecvent
decat sub forma de celule izolate.

2. Oprirea celulelor in lumenul capilar

Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite in primul fitru capilar intalnit: pulmonar
pentru circulatia generala si ficat pentru circulatia porta.
In oprirea celulelor un rol important il joaca starea endoteliului vascular, adezivitatea celulara si
coagulabilitatea sanguina.

27
 3. Extravazarea si stabilirea metastazelor
Celulele oprite in reteaua vasculara determina o reactie inflamatorie acuta nespecifica
asemanatoare oricarei embolii, care poate favoriza sau inhiba procesul de metastazare.
Extravazarea se poate produce prin migrarea activa sau prin degradarea membranei bazale.
O data ajunse in spatiul interstitial, celulele tumorale formeaza micrometastaze.
Prin aceasta intelegand numai leziunile a caror nutritie este realizata numai prin difuziune.

Cresterea in continuare necesita inducerea procesului de neovascularizatie care se face pe

seama retelei vasculare locale, ca raspuns la actiunea factorilor angiogenetici eliberati de celulele
tumorale.
In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin invazie directa sau prin intermediu
anastomozelor cu sistemul limfatic
In afara caii circulatorii, tumorile care cresc in diverse organe cavitare pot disemina si prin
insamantare directa, prin desprinderea de fragmente care se insereaza pe suprafete mucoase sau
seroase.
Prin acest mecanism pot lua nastere metastaze pulmonare cu punct de plecare un cancer
bronsic sau in caile aero-digestive superioare, celulele tumorale fiind aspirate in timpul miscarilor
respiratorii.
Insamantarile accidentale in urma unor punctii sau interventii chirurgicale, pe liniile de sutura,
pe traiectul tuburilor de dren sau a acului de punctie se produc prin aceleasi mecanisme.

Metastazarea este un atribut esential la malignitatii cu mare importanta practica pentru ca

marea majoritate a bolnavilor mor prin evolutia acestor leziuni secundare.
Metastazele sunt cresteri tumorale distincte si separate de tumora primara si reprezinta un tip
special de invazie.
Procesul de raspandire a celulelor maligne din tumora primara in alte organe, tesuturi, umori ale
organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau tesut cu care nu se afla in
contact anatomic direct.
In general metastazele reproduc caracterele morfologice si functionale ale tumorii primare dar, fara
sa fie obligatorie o identitate perfecta intre ele, la fel cum nu exista o relatie direct proportionala intre
volumul leziunii primare si aparitia lezinilor secundare.
Tumorile cu ritm rapid de crestere sunt in general mai metastazante dar ritmul de crestere nu este
obligatoriu identic cu cel al tumorii primare si de multe ori evolutia lor poate domina tabloul clinic, sau
invers metastazele pot ramane latente sau stationare timp indelungat.

Procesul de metastazare se desfasoara in mai multe etape: dupa ce se produce invazia locala,
celulele migreaza la distanta de tumora primara din care s-au detasat, patrund in vasele sanguine unde
sunt transportate de torentul circulator pana se opresc in lumenul capilarelor diverselor organe.

Dupa extravazare, in parenchim care constitue asa-numita invazia secundara, pentru a o distinge de
invazia primara, la nivelul leziunii initale, fomarea tumorilor metastatice implica staAbilirea legaturilor
vasculare pentru asigurarea aportului nutritional.
Etapele esentiale ale formarii M1 sunt similare pt toate tumorile:
 Invazia vaselor sangvine si limfatice
 Oprirea celulelor in lumenul capilar

28
  Extravazarea
 Metastazarea este un proces secvential selectiv

METODE DE DIAGNOSTIC SI MARKERI TUMORALI

O tumora maligna se anunta prin anumite semne de alarma sau suspiciune care pot fi:
A. Directe
B. Indirecte
A. Semnele directe:
 Masa tumorala care corespunde:
 Tumorii primare
 Adenopatiei
 Metastazelor

Semnele directe sunt:

- Cele mai sugestive
- Experia directa a unei formatiunii tumorale

Adenopatiile tumorale;
- Sunt cele mai frecvente semne directe
- Pt 60-70% din pacienti sunt motivul principal al consultatiei

Limfoamele maligne
Cancerul ORL Sunt recunoscute prin aceste adenopatii
C.gl.mamare

Leziuni Tumorale cutanate care isi schimba culoarea si dimensiunile; se pot identifica cu
usurinta
- Pete pigmentare
- Excrescente

Un semn negativ al acestor leziuni si al cancerului

- Indiferent de sediu, la inceput NU DOR
- Numai in mod exceprional sunt sensibile

B. Semne indirecte
- Sunt cele mai frecvente
- Initial au caracter functional
- Persistenta lor nelinisteste pacientul det. sa se prezinte la medic.

 Scurgeri anormale
Cu aspect:

29
 - Seros
- Puriform
- Hemoragic
La nivelul:
- Mamelonului
- Vaginului
- Rectului
- Foselor nazale
- Cavitatii bucale
 Semne de compresiune la niv. mediastinului:
- Edem in pelerina asociat cu
- Dispnee, disfagie
- Turgescenta venelor jugulare
- Circulatie colaterala

 In tumorile abdominale se descriu:

- Tulburari de tranzit
- Icter mecanic
- Sdr. hemoroidale

 Tumorile intracraniene
- Sdr. de hipertensiune intracraniana Cefalee varsaturi; Semne neurologice de focar

Semnele neurologice:
- Nevralgii rebele
- Paralizii
- Tulburari sfincteriene

 Sdr. paraneoplazice
- Degetele hipocratice – cancer Bbronhopulmonar
- Flebita migratoare – Cancer de prostata
-tumori pelvine ginecologice

Semne generale nespecifice

- Scadere in greutate
- Febra fara o cauza aparenta
- Transpiratii profuze
- Prurit
- Anorexie

Semne biologice
- Anemie in cancere:
 Renale
 Digestive
 Limfoame
- VSH crescut

30
Metode de diagnostic
Examenul clinic ramane in continuare foarte important
- Rezolva o parte din problemele de diagnostic
- Permite orientarea corecta a investigatiilor suplimentare
La incheierea examenului clinic exista urmatoarele posibilitati:
 Evidentierea tumorii:
- Examen ginecologic cu valve
- Tuseu rectal
- Examen ORL
- Palparea sanului
 Evidentierea unor elemente suplimentare de suspiciune: Orienteaza catre investigatiile
urmatoare
Exemplu:
In prezenta undei disfonii, laringoscopia indirecta:
- Evidentiaza o paralizie de coarda vocala-ceea ce va determina continuarea investigatiilor spre
mediastin

Se poate intampla ca examenu clinic sa fie negativ:

- Nu aduce nici o informatie utila pt. Diagnostic
- Dar nu poate infirma prezenta unei tumori primare
Aititudinea in continuare depinde de ecperienta medicului pt. a parcurge alte examinari

Examenele neinvazive
- Teste biologice, de laborator
- Hemoleucograma
- VSH
- Completate cu teste specifice tumorii suspicionate:
 HCG- tum. germinale
 AFP- in tum. germinale
 Catecolaminele- neuroblastom
 Fosfataza acida si PSA- cancer de prostata
 CA125- cancer ovarian

Diagnosticul imagistic
- Dezvoltarea tehnicilor moderne de imagistica –ameliorarea considerabila a depistarii
tumorilor in organele abdomino-toracice sau la nivelul SNC
- In acelasi timp, nici un examen imagistic (CT, IRM, Ecografie) nu permite altceva decat:
 Interpretarea unor imagini
 Nici una nu inlocuieste examenul AP, pt. stabilirea diagnosticului de cancer

Examinari radiologice de rutina:

 Examinari cu raze X:

31
 - Torace
- Abdomen
- Oase
- San
 Angiografia
- Diagnostic- angioame, angiosarcoame
- Preoperator – variabilitatea vascularizatiei
 Urografia
- Diagnostic
- Preoperator- pt. ureter, VU, anatomia ureterului
 Examenul CT
- Diagnostic
- Preoperator-in multiple localizari
 AVANTAJE: diag. limitat al tum. mici
 DEZAVANTAJE:
o Cost crescut
o Alergie la subs. de contrast

 Examenul IRM
- Are la baza capacitatea nucleilor magnetici (in principiu apa) de a avea o frecventa de
rezonanta care este proportionala cu marimea campului si este unica la toti nucleii de acelasi
fel si in acelasi mediu. IRM-ul produce imaginea de distributie a nucleilor de hidrogen in
corp
- Subs. de contrast care asigura vizualizarea este GADOLINIUM.
Utilizat in:
- Diagnostic
- Preoperator- in special in localizarile SNCm sistem musculoscheletic, pelvis
 AVAnTAJE: imag. coplanare
 DEZAVANTAJE:
o Vizualizare slaba a ggl.
o Cost crescut
o Nu prezinta avantaje fata de CT la mediastin, torace

 Scintigrafia
- Diagnosticul si stadializarea tum. osoase
- Metastaze- Tc 99
- Cancer tiroidian- Ion 131
 AVANTAJE: sensibilitate crescuta
 DEZAVANTAJE: cost crescut

 Examenul PET-CT
- Leziuni morfologice cu pana la 6-12 luni inainte ca acestea sa poata fi evidentiate la noivel
anatomic prin investigatiile clasice cum sun CT, IRM
- Este:
 Noninvaziv
 Nedureros
32
  Rapid
- Radiotrasorul utilizat: FLORDEOXYGLUCOZA (FDG-F18), similara glucozei care are
afinitate pt radionuclidul F-18.
- Permite:
 Aprecierea extinderii bolii
 Localizarea tum.
 Evaluiaza rsp. la tratament apreciind eficienta acestuia
 Detecteaza leziunile reziduale (micrometastazele) sau recidivele
 Evita procedurile de diag. invazive
 DEZAVANTAJE: pret crescut
 CONTRAINDICATII: graviditatea
 Ecografia
- Diagnostic
- Preoperator
- Ghidarea biopsiilor cu ac fin – cap, gat, torace, san, abdomen, pelvis (VU, prostata, col, uter-
transvaginal), extremitati- tumori de tesuturi moi
 AVANTAJE:
o Cost scazut
o Sigura
o Stadializare buna pt. infiltratia profunda si pt adenopatii
 DEZAVANTAJE: utilizarea limitata in explorarea tractului respirator si digestiv
 Examinari endoscopice

Tehnici invazive
- Urmaresc recoltarea de material pt:
1. Examenul citologic
 Citologia exfoliativa
 Amprenta tumorala
 Citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tum. solide
2. Biopsia tumorala
 Prin prelevari directe
 Interventii chirutgicale in vederea examenului HP
3. Examenul HP, singurul care permite certitudinea diag. de malignitate
4. Examenul imunohistochimic (IHC)- are la baza localizarea diferitilor constituienti tisulari
cu ajutorul anticorpilor a diverselor antigene tisulare.

- Odata stabilit diag. de malignitate este necesar sa se efectueze anumite investigatii specifice
fiecarei localizari neoplazice pt:
- A stabili extinderea reala a bolii
- Aprecierea agresivitatii cancerului si a reactivitatii bolnavului =Bilantul preterapeutic

Stadializarea cancerului
Principiile stadializarii tum. maligne

33
- Stadializarea este procesul de stabilire a extinderii anatomice cu includerea bolnavului intr-
un grup pt. care tratamentul si prognosticul sunt similare
- Stadiul bolii este numai una din caracteristicile tum. si a bolnavului
- In mod obisnuit satdializare se face preterapeutic
 Prin metode clinice neinvazive- Stadializarea clinica
 Prin metode invazive, chirurgicale in cazul localizarilor inaccesibile explorarilor
directe( tub digestiv, ovar, rinichi)
 Pe baza explorarilor chirurgicale completate cu examenul HP se stabileste calsificare
postchirurgicala sau HP

Stadializarea
- Prevede un minimum de investigatii obligatorii specifice localizarii respective
- Corespunde unui standar accesibil majoritatii centrelor de tratament
- De face in general dupa sistemul TNM propus in 1952 de Denoix pt. cancerul mamar si
extins ulterior de Unitatea Internationala contra Cancerului si la alte localizari

Sist. TNM descrie boala in 3 compartimente:

T- tumora primara
N- adenopatie regionala
M- metastaze la distanta
Calsificare canerelor reprezinta o dificultate particulara datorita:
- Numarului mare de sedii anatomice si tesuturi afectate de neoplazie
- Varuabilitatii genetice crescute asociate cu aceasta

Stadiile clinice
- Sunt specifice fiecarui tip de tumora si localizare
- Au, in general, urmatoarea semnificatie:
¤ Stadiul 0 – cancer in situ (fara depasirea membr. bazale, fara invazie locala, fara extensie
regionala sau la distanta)
¤ Stadiul 1 – tum. ptimara de volum mic, fara adenopatie sau metastaze
¤ Stadiul 2 – extesie locala asociata cu invazie ggl. minima
¤ Stadiul 3 – tum. depaseste orgaul interesat, asociata sau nu cu o adenopatie importanta
¤ Stadiul 4 – tum. cu extensie locala importanta, cu adenopatie locoregionala importanta
sau metastaze la distanta

Reguli generale ale sist. TNM

- Sist. TNM se bazeaza pe un set de reguli ce au fost modificate pt. aplicarea la niv. unor
localizari primare determinand 3 componente:
 T=extensia tum. primare
 N= absenta sau prezenta extensiei bolii la ggl. limfatici regionali
 M= absenta sau prezenta metastazelor la distanta
- Prin adaugarea unei numerotari de la 1 la 4, la fiecare componenta se indica extensia bolii
( Ex: T0, T1 T2, T3, T4, N0, N1, N2, N3, M0, M1)
- Descrierea tum. primare –T – se face baza:
 Criteriilor dimensionale – se exprima in cm (cand este masurabila)
 A profunzimii invaziei (in peretele organelor cavitare)

34
  Nr. de structuri anatomice interesate
- Adenopatia regionala- se descrie ca:
 Numar
 Mobilitate
 Localizare topografica in raport cu drenajul normal
- Metastazele se descriu prin absenta sau absenta lor , nr, localizare

Stadializarea clinica ( cTNM) se bazeaza pe:

- Examen clinic
- Examen imagistic
- Endoscopie
- Biopsie
- Explorari chirurgicale etc

Stadializarea anatomo-patologica (postchirurgicala) (pTNM)- se baseaza pe examinarea

anatomo-patologica
- Evaluarea se face din pct. de vede al tum. (pT) prin rezectia sau biopsia tum., a ggl. regionali,
si al metastazelor la distanta

- Dupa evaluarea TNM se stabileste sadiul bolii care ramane neschimbat de acum inainte
 Stadiul clinic este important in selectarea si evaluarea terapiei iar cel patologic este
folosit ca factor de prognostic
- Daca exista dubii in stabilirea corecta a TNM, este ales stadiul mai redus (mai putin avansat)
- In cazul tum. multiple simultate in acelasi organ, se va lua in considerare tum. cea mai mare,
iar nr. tum. este indicat in paranteze ( Ex: T2(m) sau T(5))
 La tum. simultate in organe pereche (ovar, trompe uterine), fiecare tum. trebuie
clasificata independent
- Categoriile de T N M si stadiile pot fi extinse in scop clinic si de cercetare in subgrupe sau
substadii

Sunt folosite urmatoarele notatii:

T-tum. primara
Tx- tum. primara nu poate fi evaluata
T0 – fara semne de tumora primara
Tis- carcinom in situ
T1, T2, T3, T4 – cresterea si invazia tum. primre

N- ggl. regionali
Nx – ggl. regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze ggl. regionale
N1, N2, N3 – invadarea ggl. regionali in diferite grade dpdv al dimensiunii, localizarii, fixarii

NOTA: extensia directa a tum. primare in ggl. regionali este clasificata ca metastaza ggl.
Metastaza in oricare alt ggl. decat in cei regionali se considera metastaza la distanta

M- metastaza la distanta

35
Mx – metastazele nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze
M1 – metastaze la distanta

Categoriile M1 pot fi adnotate dupa cum urmeaza:

Pulmonar PUL ( C34)
Osos OSS (C40, 41)
Hepatic HEP (C22)
Cerebral BRA (C71)
Piele SKI (C44)
Maduva osoasa MAR (C42.1)
Pleura PLE (C38.4)
Peritoneu PER (C48.1,2)
Suprarenale ADR (C74)
Ggl. limfatici LYM (C77)
Altele OTH
Pt. localizarile cu mare specificitate exista subcategorii in stadializare ( Ex: T1a, T1b etc)

Clasificarea AP –pTNM
- Aceasta foloseste datele obtinute inaintea tratamentului, suplimentate sau modificate de
datele obtinute dupa explorarea chirurgicala si dupa examinarea patologica.
- Clasificarea TNM preoperatorie ramane neschimbata si pTNM este inregistrata separat.
- pTNM este utilizat ca ghid de decizie pt. tratamentul postoperator si furnizeaza date
suplimentare prognostice
- Clasificarea pTNM nu inlocuieste calsificare cTNM in cazurile operate

Gradingul histologic
- Gradul histologic de diferentiere exprima gradul de malignitate al tum.
- In majoritatea tum. primare pot fi observate urmatoarele grade:
G – gradul histologic
Gx – gradul de diferentiere nu poate fi evaluat
G1 – bine diferentiat
G2 – moderat diferentiat
G3 – slab diferentiat
G4 – nediferentiat

Rolul si semnificatia stadializarii TNM

Stadializarea TNM joaca un rol imp:
- In studiile de eficacitate a metodelor terapeutice oncologice
- In evaluarea eficacitatii programelor de combatere a cancerului
- In studiile epidemiologice si de istorie naturala

Studiile eficacitatii strategiilor terapeutice

Stadializarea serveste ca baza de stratificare a pacientilor recrutati in studiile randomizate

36
 Aceasta permite compararea rezultatelor terapeutice ale diferitelor protocoale si asigura
echilibrul factorilor prognostici in fiecare subgrup de pacienti in studiu

Rolul stadializarii in practica clinica:

Evaluarea implica colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice ,
examenul fizic, investigatiile endoscopice si/ sau imagistice si datele de evaluare histologica.
Pe langa extensia anatomica, bilantul preterapeutic trebuie sa aprecieze si rezistenta sau
reactivitatea organismului.
Determinarea reactivitatii organismului se poate face prin:
- Aprecierea indicelui de performanta
- Urmarirea curbei ponderale

Dupa cum este capabil bolnavul:

- Sa se ingrijeasca singur
- Sa depuna o anumita activitate
- Sa lucreze
- Dupa cat de intense sunt semnele bolii

Se acorda un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofscky, respectiv Zubrod

MARKERI TUMORALI

Prin markeri tumorali se inteleg substantele produse direct de tumora sau ca raspuns la prezenta
ei, care pot fi dozate in diversele lichide biologice, in special sange si urina.
CLASIFICARE
Markerii tumorali pot fi grupati in doua mari categorii:
 produsi directi ai celulelor tumorale si
 reactivi, produsi de organism ca rezultat al prezentei neoplaziei
Markerul tumoral ideal ar trebui sa prezinte urmatoarele caracteristici
Specificitate tumorala 100%-nedetectabil in tumorile benigne
Specificitate de organ 100% -produs exclusiv de o singura entitate tumorala
Sensibilitate 100%- indica prezenta si numai in a catorva celule canceroase

Markeri produsi direct de tumora

Majoritatea markerilor sunt produsi ai celulelor tumorale si reprezinta diferiti constituenti ai
membranei celulare sau sunt sintetizati activ de celule. Markerul poate fi un constituent celular
normal, dar prezent in exces, sau un produs metabolic anormal sau ectopic
a) Antigene oncofetale - sunt substante intalnite in mod normal in crusul dezvoltarii embrionare
si care dispar in viata adultului.
 carcinoembrionar (CEA),
 alfa-fetoproteina (AFP)

37
  antigenul oncofetal pancreatic (POA),

AFP este o proteina plasmatica fetala majora, cu structura similara sero-albuminei.

Este o componenta majora a plasmei fetale, atinge concentratia maxima de 3mg/ml in sapt a 12 de
sarcina. Dupa nastere, concentatia plasmatica scade, la adult val N<20ng/ml
Valori constant crescute au fost inregistrate in :
- cancere hepatice
- tumori germinale testiculare si ovariene
- dar si in anomaliile congenitale ale tubului neural.
Valori crescute se intalnesc si in :
- hepatita virala
- ciroza hepatica
- metastaze hepatice

CEA este o glicoproteina care se gaseste la niveluri ridicate la bolnavii cu :

- adenocarcinoame de colon si rect
- san
- plaman
- stomac
- vezica urinara
- esofag si
- pancreas in stadii avansate, niciodata in stadii incipiente.
Depistat si in afectiuni benigne :
- ciroza hepatica
- boli pulmonare
- pancreatite
- fumatori cronici

POA este semnificativ corelat cu cancere pancreatice si gastrointestinale, dar este crescut si in
pancreatite.

HE4 (Proteina epididimala umana 4)

-prezinta eficacitatea cea mai mare in detectarea cancerului ovarian epitelial, avand o
sensibilitate mai buna decat a CA-125 markerul GOLD standard pentru aceasta afectiune (72,9%
vs 43,3% la o specificitate de 95%)
-sensibilitatea HE4 este net superioara in stadiul 1 de boala (45,9% la o specificitate de 95%),
situatie in care determinarea izolata de CA125 este lipsita de importanta .
HE4 prezinta urmatoarele indicatii clinice:
-monitorizarea evolutiei bolii si a recurentelor la pacientele avand cancer ovarian epitelial
-impreuna cu CA125 , estimarea riscului de cancer ovarian epitelial la femeile premenopauza si
postmenopauza care prezinta masa pelvina.

TAG 72, util pentru diverse tumori epiteliale: san, ovar, tub digestiv.

CA 50- marker pentru cancer pancreatic si colorectal (monitorizare)

38
Carbohidrat antigen 27-29 (CA 27-29) se intalneste frecvent in circulatia sanguina a pac cu
cancer mamar, dar si in cancer colon , gastric, renal, pulmonar, pancreas si in afectiuni benigne-
sarcina, endometrioza, chiste ovariene

Alte glicoproteine: reprezinta antigene specifice de organ sau de diferentiere, ceea ce permite de
multe ori confirmarea diagnosticului in cazuri incerte sau o unor metastaze cu punct de plecare
neprecizat.
Printre cele mai specificec si cu aplicabilitatea cea mai larga este antigenul prostatic
specific (PSA), pentru cancerul de prostata.
Pare sa aiba una din caracteristicile unui marker tumoral ideal-specificitatea tisulara.
Concentratia sa este legata de stadiul si volumul tumoral

Enzime: cresterea enzimelor sau a izoenzimelor este in multe cazuri suficient de specifica pentru
facilitarea sau orientarea diagnosticului. Aplicabilitatea cea mai larga o au urmatoarele enzime:
 fosfataza acida prostatica: este pozitiva in cancerul de prostata, in special in formele in
care depaseste capsula, dar corelatia cu volumul tumoral este destul de aproximativa;
 fosfatazele alcaline: sunt crescute in metastazele osoase sau hepatice indiferent de
originea tumorii primare sau in osteosarcom. Fosfataza alcalina placentara este intalnita
in concentratii ridicate in tumorile ovariene si seminom;
 lacticdehidrogenazaza (LDH): indicator util dar nu absolut al volumului tumoral in
limfoame si metastaze hepatice;
 gamma-glutamil transpepidaza (GGT): crescuta in metastazele hepatice, aportul ei
diagnostic creste in combinatie cu LDH si fosfataza alcalina;
 enolaza neuro-specifica (NSE): este o enzima glicolitica recent introdusa in diagnosticul
si monitorizarea cancerului pulmonar cu celule mici, fiind corelata cu volumul tumoral.

Tumor M2-PK
- detectarea in materiile fecale este utila in screening-ul tumorilor colorectale;
- detectarea in plasma, impreuna cu cea a markerilor tumorali conventionali, poate fi folosita in
diagnosticul si monitorizarea evolutiei diverselor tumori digestive.
Deoarece Tumor M2-PK reprezinta un marker al
activitatii metabolice, cresteri ale concentratiei sale in plasma sunt intalnite in diverse tipuri de
tumori: gastrointestinale, mamare, pulmonare, renale si prostatice.

Hormoni: secretiile hormonale pot reprezenta o secretie normala dar in exces sau o productie
ectopica in mod normal non-endocrine:
 gonadotropina corionica umana, fractiunea β-HCG produsa in mod normal de
placenta este asociata tumorilor trofoblastice si testiculare;
 calcitonina si tirogolbulina sunt markeri specifici cancerului tiroidian medular, respectiv
formelor bine diferentiate;
 glucagonul, insulina, polipetidina gastrointestinala (GIP) etc. sunt prezente in cantitati
crescute in diverse tumori digestive.

39
  In tumorile carcinoide dozarea serica sau urinara a serotoninei sau a acidului 5-
hidroxiindolacetic, catabolit al serotoninei, precursor al 5-hidroxitriptofanului, ofera
posibilitatea atat a diagnosticului, cat si urmaririi evolutiei bolii;
 catabolitii urinari ai catecolaminelor -acidul vanilmandelic (VMA) pentru adrenalina
si noradrenalina sau acidul homovanilic (HVA) pentru dopamina, sunt crescuti in
neuroblastom si feocromocitom;
 diverisi hormoni ectopici: ACTH, ADH, parathormon etc. care apar in sindroame
paraneoplazice de obicei asociate cancerelor bronhopulmonare.

Oncogene: constitue categoria cea mai recenta a markerilor biologici.

Amplificarea oncogenelor N-myc, HER 2 ras sau C-erb corespunde unei agresivitati
crescute in neuroblastom, cancere pulmonare sau mamare.
Fata de ceilalti markeri biologici, oncogenele caracterizeaza mai fidel potentialul evolutiv
al tumorii respective si nu sunt atat de dependente de volumul sau extinderea tumorala.
Myc -In cancere pulmonare, mamar, gastric, renal, prostata
C-erB-2- supraexprimat in adenocarcinoame genitale care includ neoplazii mamare , ovariene,
endometriale
P53-deletia sau utatia genei reprezinta cel mai frecvent defect genetic intalnit
BRCA1, BRCA- mutatiile care apar constituie factori de risc pentru cancer mamar si ovarian
DD3(PCA3) este gena ARNcea mai specifica pentru CP fiind prezenta in peste 95%dintre
tumorile prostatice primare sau in determinarile secundare prostatice.
DD3 este localizat la nivelul cromozomului 9si apare exclusiv in celulele epiteliale prostatice.

Oncogena HER-2/neu situata pe cromozomul 17 codifica sinteza unei proteine

transmembranare cu greutate moleculara de 185kDa ce face parte din familia receptorilor tirozin-
kinazici.
Acesti receptori prezinta omologie structural si functionala cu receptorul pentru factorul de
crestere epidermal.
2 din cei 4 membri ai familiei, HER-1 si HER-2/neu sunt frecvent asociati cu cancerul de san.

Factorii de crestere care se leaga de receptorul HER-2 stimuleaza cresterea si diviziunea

celulara .
Amplificarea genei HER -2 /neu determina acumularea receptorilor la nivelul suprafetei celulare
si are ca rezultat diviziunea celulara continua.
Supraexpresia oncogenei HER-2/neu se intalneste in 25-30% din cancerele mamare precum si in
cancerele ovariene , colorectale, pulmonare sau ale glandelor salivare.

Determinare serica a HER -2/neu este mult mai utila ca marker de prognostic decat de diagnostic
, deoarece numai 5-10% din pacientele cu cancer de san au la momentul stabilirii diagnosticului
valori crescute ale oncoproteinei.

Concentratiile ridicate ale HER-2/neu inregistrata inainte de inceperea tratamentului specific

seasociaza cu o masa tumorala mare, cu invazia ganglionilor limfatici si cu un stadiu avansat.

MARKERII TISULARI AI CANCERULUI MAMAR

Biomarkeri prognostici(de supravietuire)

40
Factorii de risc ai diseminarii metastatice infraclinice , cei mai studiati apartin familiei
proteazelor si inhibitorilor acestora.

Cei mai performanti , la analiza multifactoriala:

-activatorul urokinazic al plasminogenului (uPA)
-inhibitorii activatorilor plasminogenului (PAI1 si PAI2)
Ansamblul acestor parametri (uPa, PAI 1, PAI2) permit definirea unei subpopulatii purtatoare a
unei neoplazii fara interesare ganglionara.(N0)

In cancerul mamar populatia N0 reprezinta o populatie cu un risc redus , in care 30 % dintre

pacienti au o evolutie catre metastazare la 10 ani.

In contrast, la pacientii cu interesare ganglionara (N+) concentratia redusa a acelorasi parametri ,

defineste o subpopulatie cu evolutie lenta care raspunde bine la terapie.

Biomarkeri predictivi (raspunsului ;la tratament)

Receptorii hormonali

Prima dozare a receptorilor hormonali a fost realizata in 1972 pentru a selection pacientii
susceptibili de a raspunde la castrare , care reprezenta, la acea data, singura modalitate de
supresie hormonala , in cadrul tratamentului paliativ.

Multiple studii au aratat relatiile existente intre prezenta receptorilor hormonali si raspunsul la
hormonoterapia antiestrogenica , asociata, sau nu chimioterapiei.

Mai mult, durata raspunsului este in relatie direct proportionala cu concentratia receptorilor.
Utilizarea receptorilor estrogenici (RE) permite o predictie a raspunsului la tratament in 75% din
cazuri.

 Lipsa de precizie este data de absenta raspunsului anumitor tumori RE+

 Acest fenomen poate fi explicat prin hetereogenitatea expresiei RE in celulele tumorale
sau de prezenta unor receptori deprivati de actiunea biologica.
 Receptorii progesteronici (RP) a caror sinteza este indusa de RE sunt utilizati pentru a
creste valoare predictive a RE.
 Un paradox aparent a fost descris in cazul tumorilor aparute in postmenopauza , care
prezinta un nivel foarte ridicat de RE
-aceste tumori prezinta o evolutie naturala rapida dar raspund extreme de bine
la hormonoterapie , sugerand existenta unei stimulari hormonale de catre factori
endocrini endogeni , asociati unei activitati aromatazice tisulare peritumorale.

Dozarea receptorilor hormonali continua sa joace un rol central in orientarea tratamentului

hormonal.

Se considera in prezent ca receptorii hormonali se coreleaza in special cu raspunsul la tratament

si mai putin cu evolutia bolii.

41
Anumite tumori RE+ nu raspund la tratamentul hormonal ceea ce face necesara dozarea
secventiala a receptorilor atat in tumora primitive , cat si in metastaze, pentru ajustarea
protocoalelor terapeutice.

Markeri asociati proliferarii tumorale

Cuantificarea potentialului de crestere a unei tumori poate fi evaluat histologic prin:
-aprecierea numarului mitozelor
-grading-ul histopatologic
-indicele cu marcare cu timidinaTLI(thymidine-labeling index)
-determinarea imunohistochimica a proteinelor nucleare in functie de faza ciclului cellular
Ki67(Mib1)
-masurarea procentului de celule aflate in faza S sau
-distributia AND-ului obtinuta la citometria in flux.

Tumorile aneuploide au o evolutie defavorabila, fata de cele diploid.De asemenea, amplificarea

fazei S induce un risc crescut de recidiva si deces.

Markeri tumorali diversi: din aceasta categorie fac parte poliamidele si imunoglobulinele.
Concentratia lor este crescuta in diverse lichide biologice si sunt un indice nespecific al
agresivitatii pentru tumori digestive, mamare, ovariene, prostatice, sarcoame, leucemii sau
limfoame.
Imunoglobulinele de tip monoclonal, sunt crescute in multe afectiuni limfoproliferative si
tumori epiteliale.
Antigenul Ki-67 marker al ciclului cellular si al proliferarii celulare, exprimat in toate fazele
ciclului celular mai putin in G0.
Procentul celulelor tumorale in Ki67 poate fi corelat cu parametrii de agresivitate sau de
progresie tumorala.

Produsi reactivi, indicatori ai raspunsului organismului

In afara markerilor produsi direct de celulele tumorale, organismul, ca raspuns la prezenta
tumorii, elibereaza o serie de substante care reflecta desfasurarea reactiilor de aparare, de tipul
mecanismelor inflamatorii nespecifice, sau reprezinta mediatori imunologici specifici.

a)Substante care reflecta modificarile biologice induse de tumora: prezenta unui neoplasm
induce o serie de reactii locale si generale ale organismului gazda, care pot fi evidentiate
biochimic. In mare parte acesti indicatori biochimici sunt nespecifici si apartin grupului mare de
proteine inflamatorii de faza acuta: α1-, α2- si β-globulinele, proteina C reactiva, feritina etc.
In ultimii ani, rezultate interesante au fost obtinute cu un inhibitor al tripsinei asociat tumorilor
(TATI), in special in cancerele ovariene, pancreatice dar si in afectiuni benigne. Cresterea TATI
corespunde unei disfunctii tisulare care in cancer este corelata cu invazia tumorala, dar fara sa fie
specifica.
b)Markeri ai raspunsului imunologic: monitorizarea reactiei imune antitumorale este posibila
prin determinarea unor citokine, dintre care cele mai folosite in prezent sunt receptorii pentru
IL 2, neopterina si factorul de necroza tumorala (TNF).

APLICATIILE CLINICE ALE MARKERILOR BIOLOGICI TUMORALI

42
Depistare
In sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom si
in aceste situatii, persistenta unor valori ridicate reprezinta o indicatie ferma de chimioterapie,
chiar si in absenta unei confirmari histologice.
Supravegherea indivizilor cu polipoza familiala include dozarea periodica a CEA pentru
depistarea unei posibile transformari, completand informatiile endoscopice.
Dozarea calcitoninei in familiile cu cancer tiroidian medular sau a AFP la bolnavii cirotici sau
purtatori cornici ai virusului hepatitei B pot indentifica leziunile maligne in stadii foarte precoce.
Diagnostic, clasificare si stadializare, valoare prognostica
In anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau in prezenta unor metastaze cu punct de
plecare neprecizat, markerii prezenti sau absenti pot orienta diagnosticul.
Dozarea antigenului prostatic specific sau al fosfatazei acide prostatice la un bolnav cu
metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic.
In tumorile abdominale la copii, dozarea VMA si HVA este o indicatie de rutina pentru
diagnosticul de neuroblastom.
Dozarea markerilor permite stabilirea originii celulare a diferitelor tumori, cum este cazul
tumorilor testiculare: chiar daca aspectul histologic corespunde unui seminom pur, un test pozitiv
pentru AFP indica fara dubii existenta unei componente neseminomatoase si conduita terapeutica
trebuie adaptata acestei variante tumorale.
Valorile initiale crescute ale markerilor sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele fiind
corespondentul unui volum tumoral important. Cresterea CEA in tumorile de rect si colon este
corelata semnificativ cu severitatea prognosticului, ca si pentru NSE in cancerul pulmonar cu
celule mici.
Monitorizarea tratamentului si supravegherea postterapeutica
Dozarea secventiala a markerilor permite corelarea valorilor lor cu evolutia favorabila sau nu a
bolii.
Un tratament eficace local sau sistemic trebuie sa duca la normalizarea valorilor
markerilor. Perioada de injumatatire a multor markeri este cunoscuta si este folosita pentru
monitorizarea tratamentului.
CEA revine la normal dupa o perioada intre 15 zile si 2 luni dupa exereza chirurgicala
completa a unui cancer de san, colon sau rect. In tumorile seminomatoase HCG se normalizeaza
dupa 3-4 saptamani dupa orhiectomie, iar AFP in cca 2 saptamani.
Acelasi lucru se observa si dupa chimio- sau radioterapie daca tumora raspunde la tratament.
Valorile stationare corespund unei rezistente la tratament care trebuie modificat pentru a obtine
rezultatul dorit.
Cresterea markerilor dupa o perioada de normalizare anunta o resuta a bolii care poate
preceda, cu cateva luni chiar, manifestarea ei clinica.
Markeri tumorali nu pot diagnostica singuri in absenta histologiei prezenta unei tumori
maligne cu exceptia hepatocarcinomului unde exista consensuri internationale.

Abordare proteomica
Tehnologiile “omice” implica genomica (studiul genomului in totalitate),
transcriptomica(studiul intregului ARNm) si proteomica (studiul tuturor proteinelor
organismului).

43
 Dintre aceste 3 tehnologii , transcriptomica sau determinarea profilului expresiei genetice ,
este cea mai utila in practica.
Determinarea expresiei profilului genetic implica masurarea multiplelor specii de ARNm.
Aceasta poate fi realizata prin 2 tehnici “microarray”(cipuri genetice) sau “multiplex reverse
trascriptase-polymerase chain reaction “(RT-PCR).
Principala utilizare clinica o reprezinta determinarea prognosticului la pacientii care sunt
diagnosticati cu neoplazii.
Desi au fost raportate “semnaturi genetice” pentru cateva tipuri de neoplazii, cancerul mamam
este cel mai studiat.
Doua profiluri au fost studiate in detaliu: MammaPrint si OncotypeDX
MammaPrint este un profil alcatuit din 70 de gene care erau cunoscute ca factori predictori la
pacientele cu cancer mamar fara implicare ganglionara (N0) cu varste <55 ani.
In 2007 , FDA a aprobat folosirea MammaPrint pentru stabilirea prognosticului la pacientele mai
tinere de 61 de ani.
OncotypeDX masoara expresia a 21 de gene (16 in relatie cu neoplazia si 5 de control) folosind
RT-PCR pentru tesuturile tumorale fixate la parafina sau prin formaldehida.
In present principalul sau rol al tesutului este reprezentat de predictia recurentei la pacientele cu
cancer mamar nou diagnosticat cu N0 si ER+ tratate cu Tamoxifen in adjuvanta .
Eficacitatea poate fi exprimata in termenii beneficiului absolut sau relative.
Beneficiul relativ , referindu-se la supravietuire, este exprimat ca un risc relativ (cunoasterea
riscului de deces dintr-un grup) sau in “odds ratio”( sansa de a supravietui intr-un grup
controlat).
Probabilitatea sau rata de hazard este utilizata pentru a exprima riscul relativ.(11,13)

Utilitatea cea mai crescuta a markerilor tumorali este reprezentata de supravegherea

postoperatorie si monitorizarea tratamentului la pacientii cu boala avansata.
 Cu exceptia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut in ser la toti
pacientii, chiar si in prezenta bolii avansate .Prin urmare in anumite situatii trebuie
utilizati si markerii de linia a 2-a.
 Cresteri tranzitorii ale concentratiilor pot fi observate dupa introducerea unei noi metode
terapeutice,
 Amplificarea este datorata apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale si
NU sunt datorate progresiei bolilor.
 Bolile benigne pot induce cresteri ale valorilor markerilor tumorali.
 Aceste cresteri pot fi trecatoare sau persistente, in functie de anomalie.
 Totusi amplificarile observate in cazul bolilor benigne sunt rareori , de magnitudinea
celor observate in contextul bolii maligne .
 Este important de mentionat faptul ca multi dintre markerii disponibili , in present nu
satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitatii clinice.
Printre acestia sunt inclusi CA19-9 in cancerul de pancreas, SCC in carcinoamele
scuamocelulalre, NSE , cromogranina si calcitonina in tumorile neuroendocrine si
citokeratinele specifice in diferite tipuri de carcinoame.

SINDROAME PARANEOPLAZICE (SP)

44
  sunt o asociere de simptome si semne, fara legatura directa cu manifestarile locale ale
tumorii primare, adenopatiei sau metastazelor.
 pot insoti evolutia neoplaziei,
 pot sa dispara dupa tratamentul acesteia si sa reapara in momentul recidivei bolii.
 frecventa in clinica este de 7-10% dar daca sunt cautate sistematic ajung la 30-50%.

Localizarile primare cel mai frecvent asociate cu SP:

 cancerul pulmonar (in special cu celule mici),

 carcinomul mamar,
 adenocarcinomul de colon, prostata si pancreas,
 neuroblastomul.

Importanta practica a SP rezulta din urmatoarele aspecte:

 pot reprezenta primul semn al bolii, deci permit un diagnostic precoce, cu instituirea
prompta a tratamentului;
 la bolnavii neoplazici cunoscuti, pot fi confundate cu evolutia metastatica a bolii si
astfel sa se renunte la tratamente curative sau, invers, manifestarile metastatice sa fie
considerate SP si tratate ca atare;
 pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru monitorizarea evolutiei;
 SP sunt o problema clinica cu rasunet asupra starii generale si confortului bolnavului,
uneori chiar cu risc vital, al caror tratament poate oferi ameliorari importante ale calitatii
vietii.

PATOGENIA SINDROAMELOR PARANEOPLAZICE

SP sunt produse prin diverse mecanisme:

 secretia de factori polipeptidici
 leziunile autoimune.

Principalul mecanism - secretia de catre tumori non-endocrine a unor proteine biologic

active sau polipeptide, care actioneaza asupra unor organe situate la distanta

Aceste proteine pot fi:

 hormoni peptidici sau precursorii lor,
 factori de crestere,
 interleukine,
 citokine,
 prostaglandine,
 proteine fetale, ca antigenul carcinoembrionar sau alfa-fetoproteina,
 imunoglobuline,

45
  enzime etc.

Trei ipoteze explica fenomenul secretiei peptidice de catre tumori:

a) ipoteza depresiunii genetice - codul genetic detine informatia necesara initierii secretiei
petidice, in mod normal reprimata, dar care in cazuri patologice poate fi activata (depresiune);

b) conceptul celulelor APUD - celule care au aparatul genetic si enzimatic necesar sustinerii
acestor secretii hormonale: aceste celule fac parte constitutiva din tumorile non-endocrine,
secretante de factori peptidici.

c) ipoteza hibridizarii celulare - acorda o semnificatie deosebita aspectului biologic al eliberarii

factorilor polipeptidici de catre tumora: secretia polipeptidica serveste proliferarii si creeaza un
avantaj celulelor neoplazice, constituindu-se intr-un mecanism autocrin, de autostimulare.

CLASIFICAREA SI FORMELE CLINICE ALE SINDROAMELOR

PARANEOPLAZICE

1. Sindroamele paraneoplazice endocrine

1.1. Sindromul Cushing:

 prototipul SP endocrine,
 produs de concentratii crescute de ACTH,
 Frecventa : 15-80% din cancerele bronhopulmonare, dar nu întotdeauna este si
recunoscut.

Tabloul clinic tipic:

 este cel al unui cancer pulmonar cu celule mici, la un bolnav mai in vârsta
 evoluează cu o alcaloza hipokalemica inexplicabila.

Cauza sindromului Cushing ectopic:

 exces de ACTH cu alta origine decat hipofiza.

Nivelul constant marit de ACTH produce o hiperplazie suprarenala, cu secretie crescuta

de mineralocorticoizi, glucocorticoizi si androgeni, care explica tabloul clinic.

Bolnavul prezinta:

 hipokalemie,

46
  hiperglicemie,
 hipertensiune, edem,
 astenie
 scadere in greutate

Semnele clasice (hiperpigmentare, striuri cutanate, obezitate caracterisitca, facies lunar)

sunt mai putin frecvente, datorita evolutiei clinice de scurta durata la bolnavii cu sindromul
hormonal ectopic.
In afara cancerului bronhopulmonar, sindromului Cushing ectopic se intalneste la bolnavi cu:
 tumori carcinoide,
 pancreatice,
 feocromocitom,
 neuroblastom,
 timom sau cancer tiroidian medular.

Corelarea acestor tipuri tumorale cu sistemul APUD este bine cunoscuta si permite
încadrarea lor in fiziopatologia generala a SP endocrine.
Diagnosticul de sindrom Cushing este precizat prin determinarea nivelului plasmatic al
ACTH si in cazurile incerte prin urmărirea variaţiei diurne a cortisolului.

Diagnostic diferential-adenom pituitar, productia ectopica de ACTH si adenomul de

suprarenala

 Test cu doze mici de dexametazona –de supresie a ACTH, la persoanele sanatoase

secretia de ACTH este suprimata, la cei cu secretie ectopica si sindrom Cushing-nu
 Dozele mari de Dexametazona suprima ACTH-ul din sindromul Cushing si nu pe cel
ectopic si din adenomul de suprarenala
 Nivelul seric de ACTH este scazut la pacientii cu adenom SR si crescut in sindr Cushing
si secretie ectopica

Tratament

 interventie chirurgicala
 Ketoconazol
 Chimioterapie
 Ocreotide

1.2. Hipercalcemia.

Majoritatea hipercalcemiilor se intalnesc la bolnavii cu:

47
  metastaze osoase care cel mai frecvent au un punct de plecare - mamar,
 pulmonar
 renal,
 in cursul evolutiei unui mielom multiplu sau limfom non-Hodgkin.
 Tabloul clinic al hipercalcemiei, de intesitate variabila si foarte proteiform, evolueaza cu
manifestari:
 gastrointestinale: anorexie, greturi, varsaturi, constipatie;
 neurologice: oboseala, astenie, depresie, letargie;
 renale: poliurie, polidipsie, insuficienta renala;
 cardiace: tulburari de ritm, stop cardiac.
Caracterisiticile generale ale hipercalcemiei, asociata sau nu metastazelor osoase, sunt:
 debutul acut
 evolutia rapida,
 impune un tratament de urgenta.
Primele masuri:>12mg/dl
 rehidratarea bolnavului .>2l/2 ore(prin rehidratare sau chiar fortarea
diurezei se asigura filtrarea glomerulara si eliminarea calciului)
 mobilizarea lui (reduce resorbtia osoasa).
Masurile specifice
 administrarea calcitoninei sau a mitramicinei
 administrare bisfosfonati.

1.3. Sindromul secreţiei tumorale inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)
SIADH se caracterizeaza prin:
 hiponatremie,
 hipoosmolaritate plasmatica
 hiperosmolaritate urinara >20mEq/l
Combinatia hiponatremiei cu hipoosmolaritatea plasmatica produce intoxicatie cu apa si
tulburari neuropsihice diverse care pot simula metastaze cerebrale
Clinic - cefalee, - modificari psihice,
- stari confuzionale, - convulsii,
- letargie, -coma.

Diagnosticul se stabileşte de obicei cu mult înainte de tabloului clinic, daca se face determinarea
electroliţilor serici.

Cele mai frecvente tumori asociate cu SIADH:

 cancerul pulmonar cu celule mici

48
  limfoamele maligne,
 afecţiuni benigne neurologice (traumatisme, infecţii)
 infecţii pulmonare
 după unele medicamente (clorpromazina, alcool, ciclofosfamida etc.).
Tratamentul SIADH urmareste: refacerea echilibrului electrolitic Na<130mEq/l
 restricţia aportului de lichide la cca. 500ml/24h, in cazurile uşoare
 administrarea de soluţii saline hipertone, cu furosemid, in cazurile grave.

1.4. Alte SP endocrine, mai putin frecvente sunt:

 hipoglicemia asociata tumorilor mezenchimale si hepatice:
- manifestarile clinice:
- stari de agitatie psihomotorie,
- convulsii
- coma.
-cauze: - eliberarea de catre tumora a unor hormoni peptidici IGF ( insulin grow factor)
1 si 2 din grupa somatomedinei, care pot avea actiuni „insulin-like”;hipermetabolismul glucozei
- Tratamentul de urgenta consta in administrarea de Glucoza 33%
- Excizie chirurgicala
- Doze mari de cortizon
 osteomalacia hipofosfatemica
- expresia unei tumori benigne mezenchimale cu secretie ectopica de molecule
PTH-like.
- vindecarea este posibila prin exereza tumorii.
 hipertiroidism:
- produs printr-un exces de TSH ectopic sau de HCG care stimuleaza si tiroida.
- apare in cursul evolutiei unor tumori trofoblastice (coriocarcinom, mola
hidatiforma)

2. Sindroamele paraneoplazice neurologice

 Recunosc in general un mecanism autoimun.
 In functie de segmentul interesat, pot fi:
-cerebrale, - ale nervilor periferici,
-spinale, - jonctiunilor neuromusculare .
Cele mai importante sunt:
2.1. Degenerescenta cerebrala subacuta
 evolutie rapida spre dementa
 modificari lichidiene importante (limfocitoza, proteinorahie);
2.2. Sindromul miastenic Eaton-Lambert
 scaderea fortei musculare in special la centura pelvina si coapse,
 uscaciunea gurii,

49
  disfagie,
 disartrie
 parestezii periferice;
2.3. Dermatomiozite si polimiozite:
 scaderea progresiva a fortei musculare pentru grupele musculare
proximale,
 modificari enzimatice musculare
 VSH crescut;
 diverse neuropatii senzoriale si motorii.

2.4. Diverse neuropatii senzoriale si motorii.

Sindroame paraneoplazice neurologice

1. Cerebrale: cc. pulmonar, prostata, colorectal, ovar, col

- degenerescenta cerebrala subacuta uterin
- dementa cc. pulmonar
- encefalita cc. pulmonar, limfom Hodgkin
- neurita optica/retinopatie cc. pulmonar, mamar
- leucoencefalopatie multifocala leucemii, limfoame
progresiva limfoame
- angioendotelioza cc. pulmonar, ORL
2. Spinale cc. pulmonar, rinichi
- scleroza laterala amiotrofica limfoame
- mielopatie necrotica subacuta
- neuropatie motorie subacuta
3. Nervi periferici cc. pulmonar
- neuropatie senzoriala cc. pulmonar, san, gastrointestinal
- neuropatie senzitivo-motorie periferica limfoame
- polineuropatie ascendenta acuta (Guillain- cc. pulmonar
Barré) cc. pulmonar, stomac, ovar
- neuropatie gastrointestinala si autonoma cc. pulmonar, stomac, ovar
(Sindrom Ogilvie) timom, limfoame, cc san
4. Musculatura si jonctiune
neuromusculara:
- polimiozite si dermatomiozite
- sindrom miastenic (Eaton Lambert)
- miastenia gravis

3. Sindroame paraneoplazice hematologice

50
3.1. Eritrocitoza
 hipereritropoetina pentru cancerele renale,
 cancerul renal, hepatocarcinom secundar nivelului crecut de eritropoetina
 Daca hematocritul este>55- flebotomie si tratamentul tum primitive

3.2. Anemia
 anemia normocroma normocitara cronica, consecinţa a TNF alfa, de scădere a acţiunii
eritropoetinei (tipul cel mai frecvent de anemie)

3.3. Granulocitoza - întâlnita in:

 boala Hodgkin,
 limfoame,
 tumori solide gastrointestinale,
 melanom

3.4. Granulocitopenia
* secundara chimioterapie
* secundara radioterapiei
* secundara infiltraţiei medulare de către celulele tumorale.
 tratamentul presupune administrarea de factori de crestere leucocitari.

3.5. Trombocitoza - întâlnita in:

 limfoame,
 leucemii,
 carcinoame
 poate surveni ca urmare a secreţiei crescute de trombopoetina.

3.6.Tromboflebita
 este rezultatul unui dezechilibru intre coagulare si fibrinoliza.
 cel mai frecvent risc de tromboza il are cancerul de pancreas.

4. Sindroame paraneoplazice digestive

4.1. Enteropatia cu pierdere de proteine
 S-a evidentiat o permeabilitate crescuta a mucoasei intestinale la proteine din cauza
ulceraţiei, obstructiei limfatice, anomaliilor de arhitectura celulara.
 Hipoalbuminemia poate fi întâlnita in toate cancerele digestive, limfoame cu interesare
intestinala.

4.2. Anorexia si casexia

51
  cel mai comun sindrom paraneoplazic, afectează 50% din pacienţi. 15% din pacienţi
pierd mai mult de 10% din greutatea corporala, fiind considerat un factor de prognostic
negativ.
 TNF alfa este principalul responsabil pentru inducerea casexiei

Clinic:
- anorexie, - anemie,
- scădere in greutate, - astenie,
- atrofia muşchilor, - alterarea metabolismului tuturor substratelor energetice.
Tratamentul
 suplimente nutritive si calorice astfel incat proteinele sa fie crutate de a fi utilizate in
procesul de obtinere intracelulara a energiei.
 medicamentos -> stimulente ale apetitului de genul: - corticosteroizi,
- agenti progestativi,
- antidepresive,
- analgetice.
5.Sindroame paraneoplazice dermatologice
Expresia dermatologica a malignitatii este foarte diversa si se poate manifesta sub forma de
leziuni:
 pigmentare,
 eritematoase
 metabolice
Cele mai importante sunt:
Acanthosis nigricans:
 hiperkeratoza localizate in axile, pe zonele de flexura, in regiunea
 hiperpigmentare cervicala si anogenitala
 majoritatea bolnavilor cu aceasta leziune prezinta un adenocarcinom digestiv, de obicei
gastric;
Erythema gyratum repens:
 se asociaza cu cancerele mamare sau pulmonare
 se manifesta sub forma unei eruptii arciforme care progreseaza rapid spre periferie, in
timp ce zona centrala, foarte pruriginoasa, se descuameaza;
Eritemul migrator necrotic:
 patognomonic pentru un cancer pancreatic,
 se prezintă sub forma unor zone cu eritem veziculos si eroziv pe membre,
 asociat frecvent cu stomatita.

Sindroame paraneoplazice dermatologice

52
 1. Leziuni pigmentare – diskeratoze: Tumora primara
Acanthosis nigricans Stomac, ORL, tumori abdominale diverse
Semnul Leser-Trelat (keratoza seboreica) Limfoame, tumori digestive
Boala Bazex ORL, plaman, tub digestiv
Sindromul Sweet Limfoame
2. Leziuni eritematoase:
Erythema gyratum repens San, plaman
Dermatita exfoliativa Limfoame
Eritemul migrator necrotic Pancreas
3. Leziuni endocrine si metabolice
Paniculita nodulara sistemica Pancreas
Porfiria cutanata Ficat
Hirsutismul Ovare, suprarenale
4. Alte leziuni:
Hipertricoza Plaman, colon
Ichtioza Limfoame

Diagnosticul diferential in sindroamele paraneoplazice

1. Leziune directa (invazie, compresiune) produsa de tumora primara
2. Anomalii vasculare
3. Infectii (virotice, microbiene)
4. Dereglari hidroelectrolitice
5.Reactii adverse de toxicitate indusa de tratamente antitumorale (citostatice, imunoterapie,
radioterapie, antibiotice, hormoni)

Alte sindroame paraneoplazice: Febra

Poate surveni la pacientii oncologici din mai multe motive:

 infectie,
 reactie la medicamentele administrate,
 reactie la transfuzii,
 febra paraneoplazica-indusa de tumora - poate fi explicata prin secretia unor citokine –
IL1.
 Din punct de vedere diagnostic, cea mai importanta investigatie este verificarea
hemogramei pentru o eventuala neutropenie (75% din sindroamele febrile la
neutropenici sunt de etiologie infectioasa, fata de 20% la cei cu hemograma normala)

In cazul in care temperatura corporala a pacientului este peste 38,5°C sau sub 36°C, mai ales
in conditiile unei neutropenii – se administreaza antibiotice, in rest tratamentul se poate limita la
AINS sau AIS.

Neutropenia

53
  definita de OMS- scaderea nr absolut de polinucleare neutrofile circulante sub 1500
celule/mm3
 Este caracterizata prin profunzime si durata
 Durata neutropeniei de grad 4 este in medie 3-5 zile , in functie de mielotoxicitatea CMT
administrate

CHIRURGIA
Chirurgia reprezinta cel mai vechi tratament al cancerelor care pana in urma cu cateva
decenii a fost si singurul tratament.
Numarul bolnavilor vindecati prin chirurgie exclusiva nu depaseste 30% din totalitatea
cazurilor oncologice. Pentru ceilalti pacienti boala evolueaza in continuare cu metastaze la
distanta.
Reconsiderarea chirurgiei nu trebuie privita ca un regres sau stagnare a specialitatii in
raport cu celelalte metode de tratament ci, din contra corespunde unei evolutii ascendente bazate
pe cunoasterea evolutiei naturale a diferitelor localizari si pe dezvoltarea unor tehnici
chirurgicale specifice.

Obiectivele chirurgiei:
 tratarea unor leziuni cu inalt potential de transformare malinga – chirurgia cu scop
profilactic
 stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii si al tipului histopatologic – rol in
diagnostic
 stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii – rol in stadializare
 tratamentul tumorilor maligne

 cu intentie de radicalitate - oncologica in boala localizata

 in scop citoreductiv, in formele avansate
 in scop paliativ pentru combaterea unor simptome grave care pericliteaza
viata pacientilor si are ca scop ameliorarea calitatii vietii

 tratamentul recidivelor tumorale si rezectia metastazelor :cu intentie de control (second

look) sau de screening terapeutic
 in scop de reconstructie a reperelor anatomice dupa terapia curativa
 Singura contraindicatie absoluta a chirurgiei: Neoplasmele in puseu evolutiv.

1.Rolul profilactic al chirurgiei

54
 Criptorhidia – este asociata cu risc crescut de cancer testicular,care poate fi prevenit prin
efectuarea orhiopexiei la varste precoce
Polipoza colonului, colita ulcerativa – sunt asociate cu risc crescut de cancer colon.
Colectomia profilactica este tratamentul polipozei colonice si a colitei ulcerative fiind o
alternativa profilactica;
Carcinomul mamar
-pacientele cu antecedente heredocolaterale mamare, prezenta unui cancer in antecedente,
prezenta unui carcinom lobular in situ,
- paciente cu risc crescut de cancer mamar se poate efectua terapie profilactica
- mastectomie bilaterala la femeile care o accepta.
-Leziunile displazice mamare, de tipul hiperplaziei ductale atipice, necesita urmarire
riguroasa si un tratament chirurgical corespunzator pana la mastectomie profilactica.
Cancerul ovarian familial – se poate sugera posibilitatea unei ovarectomii bilaterale
profilactice la femeile in postmenopauza in prezenta acestor factori de risc
Carcinomul cervical – datorita posibilitatilor de progresie a unor leziuni inflamatorii spre un
carcinom invaziv, depistarea precoce a leziunilor de displazie impun tratament chirurgical
adecvat
Cancerul esofagian – metaplazia cilindrica a esofagului distal se coreleaza cu dezvoltarea
dizplaziei si a carcinomului esofagian. Pacientii pot fi monitorizati prin endoscopii seriate cu
prelevari bioptice multiple astfel incat la aparitia carcinomului in situ se impune esofago-
gastrectomie polara superioara
Cancerele tiroidiene medulare – ar putea fi evitate prin tratamentul chirurgical al
hiperplaziei celulelor parafoliculare, diagnosticate la persoanele cu risc familial

2. Rolul diagnostic al chirurgiei

a) punctia biopsie cu ac subtire

- presupune introducerea unui ac subtire la nivelul tesutului suspect si aspirarea
materialului pentru examenul HP;
- este cea mai simpla metoda diagnostica si este usor de efectuat;
- are valoare crescuta numai in prezenta unui rezultat pozitiv dar nu exclude prezenta
malignitatii in cazul unui rezultat negativ.

b) punctia biopsie cu ac gros

- presupune obtinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai
mare, pentru efectuarea prelevarii tesuturilor prin punctie bioptica;
- se utilizeaza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale sanului, prostatei, uter, ficat, os,
sfera ORL, cavitate peritoneala.

c) Biopsie incizionala
- presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul HP la parafina;

55
 - este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de parti moi si al sarcoamelor osoase sau
cand punctia aspirativa cu ac fin este insuficienta pentru stabilirea diagnosticului;
- biopsia incizionala prezinta acelasi dezavantaje ca acela al punctiei aspirative cu ac fin,
adica portiunea extirpata sa nu fie reprezentativa pentru intregul tesut implicat astfel incat
biopsia nu exclude prezenta cancerului in masa tumorala restanta

d) Biopsie excizionala
- presupune indepartarea completa a formatiunii tumorale suspecte, astfel incat,
marginilie de rezectie sa fie in tesut sanatos;
- biopsia excizionala este posibile cand tumora are dimensiuni de 2-3 cm, putand fi
extirpata, astfel sa nu interfere cu excizia larga impusa de interventia chirurgicala definitiva;
- biopsia excizionala este de preferat biopsiei incizionale, cand este posibil, deoarece,
extirparea intregii zone suspecte asigura tesut suficient pentru examenul HP.

Alegerea procedeului de diagnostic depinde

 conditiile anatomice,
 biologia tumorii
 necesitatile anatomo-patologului.

Principiile care stau la baza biopsiilor chirurgicale sunt:

 tesutul extirpat trebuie sa fie reprezentativ pentru intreaga leziune, implicand si

prelevarea mai multor mostre, atunci cand se impune;
 evitare zonelor hemoragice, necrotice sau infectate in momentul selectarii locului biopsiei
 locul biopsiei trebuie ales astfel incat, cicatricea ulterioara sa poate fi inlaturata printr-o
procedura chirurgicala definitiva
 biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitatilor de implantare directa a
celulelor maligne eliberate din tesutul tumoral
 biopsiile repetate la nivelul aceleiasi leziuni trebuie evitate.

3. Rolul de stadializare

Definirea precisa a extensiei bolii reprezinta a doua etapa obligatorie dupa diagnostic.
Exemple ale rolului chirurgiei in stadializarea neoplasmelor sunt:
- laparatomia exploratorie pentru identificarea si inventariere leziunilor metastatice; de
exemplu in cancerul ovarian, chirurgia initiala reprezinta o metode de stadializare bine codificata
cu recoltarea biopsiilor multiple de pe suprafata abdominala a diafragmului, spatiile parieto-
colice;
- biopsierea ganglionilor loco-regionali in cancerele de san, colon, testicul cu intentie
prognostica. De exemplu starea ganglionilor regionali axilari in cancerul mamar, reprezinta cel
mai important factor de prognostic dupa stadiul bolii.

56
 4. Rolul terapeutic al chirurgiei

a) tratamentul curativ, radical al tumorilor primare singura sau in asociatie cu alte proceduri
terapuetice adjuvante,
b) scop cito-reductiv al formelor avansate,
c)paleativ pentru combaterea unor simptome acute (urgente oncologice),
d) rezectia chirugicala a metastazelor (metastazectomie),
e) de bilant postterapeutic,
f) scop de reconstructie si reabilitare.

A. Chirurgia radicala a tumorii primare

Principalele interventii radicale curent utilizate in oncologie sunt:

1. laringectomia si faringo-laringectomia
2. mastectomia radicala sau modificata
3. lobectomia sau pneumectomia cu evidarea ganglionara
4. esofagectomia cu esofagoplastie
5. gastrectomia totala si duodenopacreatectomie
6. hemicolectomia dreapta sau stanga
7. rezectia anterioara de rect
8. amputatia abdominoperineala
9. cistectomia radicala cu derivatie
10. prostatectomia radicala
11. histerectomia radicala cu anexectomie bilaterala
12. vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionara inghinala.

B. Rezectia radicala cu limfadenectomia loco-regionala de necesitate

Cand boala maligna este localizata, scopul este curativ si radical: indepartarea completa a
tumorii locale si a ganglionilor loco-regionali.
Conditiile optime pentru acest tip de interventie sunt indeplinite cand ganglionii limfatici
sunt situati adiacent de tumora primara, sau cand exista o cale de drenaj limfatic ce poate fi
extirpata fara afectarea organelor vitale.
Prototipul acestui tip de interventie este cel preconizat de Halstedt care a aplicat
mastectomia radicala cu excizia in bloc, a ganglionilor axilari, in cancerul mamar.

C. Extirparea profilactica a ganglionilor limfatici regionali

57
 Extirparea profilactica a ganglionilor regionali este aplicata in cancerele mamare, melanomul
malign, cancerele de colon.
In scopul imbunatatiruii preciziei depistarii ganglionilor invadati si a diminuarii riscului
efectelor secundare a limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinela.
Aceasta tehnica presupune injectarea intratumorala a unui colorant vital si prelevarea la
momentul disectiei numai a ganglionilor marcati.

D. Intervetiile chirurgicale largite

Au fost preconizate cu scopul de a creste controlul local si a ameliora supravietuirea si uneori

pot oferi sanse pentru vindecare imposibil de obtinut prin alte metode terapeutice.
Un exemplu este exenteratia pelvina care consta in extirparea organelor pelvine vezica, uter,
rect si a intregului tesut moale pelvin.
Functia colonului este restabilita prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor la nivel intestinal, de preferat, sau la nivel tegumentar.
Treptat aceste exereze largi au fost inlocuite de intervetii limitate, conservatorii cu pastrarea
minima a anatomiei si a functiei ornaului respectiv.
De exemplu operatia Halstedt a fost inlocuita cu operatia de Patey, cu conservarea
muschiului mic pectoral, si ulterior cu chirurgie conservatorie, tumorectomie, sectorectomie.

E. Interventiile chirurgicale conservatorii

Scopul tratamentului conservator este de a obtine vindecarea sau controlul local, evitand
situatiile mutilante.
Interventiile chirurgicale conservatorii presupun o exereza tumorala urmata de radioterapie
locoregionala si chimioterapie.

F. Chirugia citoreductiva

Urmareste reducerea volumului tumoral pentru a mari eficacitatea chimio si radioterapiei

ulterioare.
Aceasta nu are rol in eradicarea ci in obtinerea statusului de “boala minima chirugicala”.

G. Interventiile chirurgicale de “second look”

Se refera la interventiile de control care se practica in absenta semnelor clinice, biologice si

imagistice de boala.
Utilizate initial in cancerele de colon, intervetiile de second look, au cunoscut un succes in
chirurgia cancerului de ovar, unde in absenta semnelor clinice de boala s-au descoperit leziuni
peritoneale in 50% din cazuri.

58
 La ora actuala se discuta daca interventiile de tip second look, contribuie la prelungirea
semnificativa a supravieturii in cancerele ovariene.
Studiile clinice actuale nu atesta acest aspect, interventiile second look nu sunt considerate un
standard terapeutic in cancerele ovariene

H. Chirurgia paliativa

Urmareste ameliorarea calitatii vietii pacientului, permitand ameliorarea tulburarilor

functionale.
O interventie paliativa este justificata pentru a elimina durerea, hemoragia, infectia, ocluzia
intestinala sau complicatiile lor.
Exemple de interventii chirurgicale paliative sunt:
 colostomia,
 gastroenteroanastomoza,
 cistectomia,
 mastectomia simpla sau de toaleta, in cazul tumorilor ulcerate
suprainfectate ale sanului care se poate practica si in prezenta
metastazelor la distanta

I.Chirugia metastazelor

Reprezinta un capitol mai nou si un important progres al oncologiei.

Se stie ca unii pacienti cu cancere colorectale si metastaze hepatice, pot supravietui mai mult
dupa rezectia hepatica a metastazelor.
Ca principiu general, pacientii cu un singur sediu metastatic ce pot fi supusi
metastazectomiei trebuie operati.
De asemenea, metastazele unice cerebrale, hepatice, pulmonare, au indicatie pentru
metastazectomie.

J. Chirurgia urgentelor oncologice

Aceasta implica tratamentul hemoragiilor perforatiilor, dezobstructia organelor vitale.

De exemplu insuficientele respiratorii in cancerul laringian sau tiroidian, hemoragii in
cancerele ORL.
Fiecare categorie de urgenta chirugicala este unica si necesita o abordare individualizata.

K. Chirurgia de reconstructie si recuperare

Poate fi propusa la pacientii care au suferit mutilari si amputari.

59
 Exemple ale chirurgie de reconstructie:
 reconstructia sanului dupa mastectomie,
 inchiderea fistulelor vezico-vaginale,
 reconstructiile cervico-faciale in chirurgia ORL.

In functie de stadiul bolii, de localizarea anatomica, de tipul histopatologic, actul chirugical

poate sa nu fie primul in succesiunea metodelor terapeutice preconizate.
In multe situatii, cum sunt cancerele mamare local avansate, cancerele sferei ORL, cancerele
esofagiene, tumorile trebuie reconvertite la interventia chirurgicala.
Chirurgia poate fi precedata de radioterapie sau chimioterapie, secvente terapeutice ce pot
ameliora considerabil rezultatele pe termen lung.
Chirurgia cancerelor poate fi terapeutica (curativa, paliativa), diagnostica, reconstructiva,
hormonosupresiva.
In concluzie elaborarea strategiei terapeutice globale se face in urma deciziei comune a
chirurgului, oncologului, radioterapeutului.

Diagnosticul precoce al cancerului

 Reprezintă depistarea cancerului
• înainte de apariţia simptomelor şi a semnelor caracteristice
• în fază localizată, fără extensie regională sau metastaze la distanţă
 Este cea mai eficace modalitate de reducere a mortalităţii oncologice
 Justificare:
• Orientează prevenţia secundară prin identificarea leziunilor precanceroase
care pot fi îndepărtate
• Creşte rata vindecărilor prin tratamente locale
• Permite un tratament mai simplu şi mai puţin mutilant prin identificarea
leziunilor de volum mic
 Se bazează pe istoria naturală a cancerului:
 Etapa precanceroasă (precursor al cancerului) – se poate evidentia doar biologic, apoi
microscopic si ulterior macroscopic
 Faza preclinică – după depăşirea membranei bazale şi înainte de apariţia primului
simptom
 Metodele de evidentiere a cancerului în această fază depind de localizarea şi
dimensiunea tumorii
 Faza clinică – apariţia primului simptom în funcţie de localizarea tumorii

Stările precanceroase
60
 -dezordini tisulare care, dupa un interval de timp, predispun la aparitia unui cancer invaziv
(fără ca această evoluţie să fie obligatorie)
OMS deosebeşte:
- condiţiile precanceroase
- leziunile precanceroase

Condiţiile precanceroase
Implica risc genetic sau congenital crescut
Definitie – stare biologică sau clinică care prezintă o tendinţă anormal de crescută de a
evolua spre cancer fara o relaţie cunoscută cu factori cancerigeni specifici.
Exemple de condiţii precanceroase:
 Anomalii cromozomiale sau genetice
 Afecţiuni cu transmitere genetică cu risc de cancerizare:
• Polipoza rectocolică familială
• Xeroderma pigmentosum boala cu determinism genetic Pacientul
prezinta la nivel tegumentar o serie de pete rosiatice, care vor aparea si se
vor accentua dupa expunerea la soare Atingerea oculara este foarte
evidenta, pacientul prezentand – fotofobie, conjunctivita, leziuni corneene
si leziuni maligne palpebrale
• Neurofibromatoza Recklinghausen. Disgenezii (digenezia testiculară
care însoţeşte criptorhidia)
 Leziunile precanceroase sau precursorii tumorali reprezintă:
 o etapă preliminara a bolii canceroase
 rezultatul acţiunii unor factori cancerigeni externi sau endogeni bine cunoscuţi şi
definiţia lor este histologică
 Includ: hiperplazii atipice, metaplazii, displazii
 Metaplazie = transformare morfologica a unui ţesut într-un alt tip
tisular
 Displazie = leziune avansată constituită în clonă celulară cu
morfologie şi fenotip anormale, exprimate prin neregularităţi ale
nucleului şi pierderea polarităţii

Displaziile se împart în trei grade:

 Uşoare
 Intermediare
 Severe (cu grad ridicat) includ şi carcinomul in situ (CIS) – reprezintă cea mai avansată
formă de leziune precanceroasă epitelială
 Aspectul clinic al acestor leziuni este diferit:
61
 • macroscopic epiteliul poate fi normal,
• modificările se pot evidenţia prin examen microscopic al
frotiului sau biopsia zonei suspecte
• poate avea aspect de leucoplazie, hiperkeratoză,
papilomatoză sau eritroplazie

Precursorii tumorali

Reprezintă condiţii anormale premergătoare cronologic cancerului, dar care nu sunt urmate
obligatoriu de evoluţie spre malignitate.
Se pot defini astfel: Modificari histologice asociate unui risc crescut de cancer
S-au indentificat precursori pentru principalele localizări tumorale

Pielea şi organele genitale interne

 Condiţii precanceroase:
 Afecţiuni genetice rare - Xeroderma pigmentosum
 Procese iritative – cicatrici actinice, ulcer cronic de gambă, radiodermite,
kraurozis vulvar
 Leziuni precanceroase:
 Keratozele actinice
 Leucoplaziile
 Eritroplaziile vulvare
 Boala BOWEN (carcinom intraepitelial al pielii sau mucoaselor organelor
genitale interne)
 Boala PAGET a mamelonului (plăci eritematoase cu descuamare furfuracee
centrală)
 Nev displazic congenital sau dobândit (precursorul cel mai comun al melanomului
malign)

Col uterin
 Conditiile precanceroase:
 Cicatrici cervicale
 Ectropion
 Infectii virale
 Leziunile precanceroase:
 Displazia, in majoritate diagnosticate la varste <35 ani
 Carcinomul in situ, diagnosticate la 35-45 ani.
 Carcinomul invaziv,diagnosticate la 45-49 ani.
 Depistarea leziunilor precanceroase prin examen citologic sistematic si tratarea lor in
timp util conduce la scaderea cancerelor invazive.

62
  In lipsa tratamentului se apreciaza ca aprox. 2/3 din carcinoamele in situ evolueaza spre
carcinom invaziv intr-un interval de 1-10 ani.

Caile aero-digestive superioare si arborele traheo-bronsic

 Conditiile precanceroase
 Fibroza submucoasa produsa de fumat, carenta de fier si lichenul plan
 Leziunile precanceroase
 Leucoplazia – leziune benigna observata in special la barbati cu varsta intre 40 si
70 ani.
 Eritroplazia (Queyrat) – modificari mucoase de culoare rosie corespunzatoare
unei displazii agravante, cu risc ridicat de transformare maligna
• Localizari: buza, fata ventrala a limbii si planseul bucal
 Metaplazia pavimentoasa – in procesle inflamatorii cronice
 Evidentiate prin examen cito-histologic al materialului recoltat cu
ocazia endoscopiei

Sanul
 Conditia precanceroasa – predispozitia familiala, probabil genetica
 Leziunile precanceroase – depistate de obicei prin mamografie incluse in categoria
mastozelor chistice, in particular al mastopatiilor proliferative
 Reprezentate de hiperplaziile atipice ductale si lobulare, carcinoamele ductale si
lobulare in situ
 Prezinta risc de 10-30% de evolutie spre carcinom invaziv
 Carcinomul lobular in situ – indicator al riscului de cancer invaziv
 Carcinomul ductal in situ – precursor real al cancerului invaziv

Tubul digestiv
 Conditiile precanceroase esofagiene:
 mega-esofag,
 esofagite,
 cicatrici postcaustice,
 reflux gastro-esofagian
 Leziuni precanceroase esofagiene:
 Esofagita cronica
 Atrofia
 Displazii de gravitate crescanda
 Carcinomul in situ

 Conditiile precanceroase gastrice:

 Aclorhidria gastrica cu sau fara atrofie gastrica, in particular in cadrul maladiei
Biermer
63
  Leziuni precanceroase gastrice:
 Metaplazia intestinala pe fondul gastritei atrofice si evolueaza spre displazie si
apoi in 8-10% din cazuri spre leziuni invazive.
 Conditii precanceroase recto-colice:
 Polipoza rectocolica familiala
• caracterizata de > 100 polipi, caracter familial si ereditar
• Colita ulceroasa
• Boala Crohn
 Leziunea precanceroasa:
 Polipul adenomatos izolat sau apartinand unei polipoze

Semne de alarma incipiente ale cancerului

 Modificarea tranzitului intestinal si urinar
 Ulceratie persistenta, care nu se vindeca – cavitate bucala
 Hemoragie sau secretie neobisnuita
 Aparitia unui nodul la nivelul sanului sau in alta regiune
 Disfagie sau indigestie
 Modificarea semnificativa a unui nev cutantat
 Tuse persistenta sau disfonie

Grupe de populatie cu risc crescut

Identificarea grupelor de populatie cu risc crescut permite urmarirea persoanelor cu risc si sfatul
genetic
1.Grupa de risc pentru cancerul mamar
 -Sexul feminin
 -Varsta>45 ani
 -Predispozitia familiala
 -Activitatea ovariana prelungita( pubertate precoce, menopauza tardiva)
 -Celibatul, nuliparitatea, prima nastere >30ani
 Antecedente patologice ale sanului- cancerul mamar, mastoza fibro-chistica, carcinomul
ductal, si lobular in situ

2.Grupa de risc pentru cancerul de col uterin.

Factori de risc:
 Debutul precoce al vietii sexuale
 Statut socio-economic scazut
 Infectii ginecologice frecvente, in special virale (papiloma virus, herpes virus)
 Cervicitele cronice
 Leziuni precanceroase- carcinimul intraepitelial

64
3.Grupa de risc pentru cancerul de endometru
• postmenopauza
Factori de risc:
 Nuliparitatea
 Ciclurile anovulatorii
 Sindromul Stein-Leventhal,
 Menopauza tardiva,
 Tratamentul estrogenic fara asociere cu progestative
 Obezitatea
 Alimentatie hipercalorica
 Precursorul cancerului invaziv – hiperplazia adenomatoasa
 Triada clinica: hipertensiune arteriala, diabet, obezitate
 Antecedente heredo-colaterale – cancerul de endometru, san, colon

4.Grupa de risc pentru cancerele cailor aero-digestive superioare (CADS)

• Barbati peste 40 ani – 90-95%
Factorii de risc:
• Alcoolismul
• Tabagismul
• Igiena buco-dentara deficitara
• Antecedente de cancer

5.Grupa de risc pentru cancerul bronho-pulmonar

 Factorii de risc:
• Tabagismul, mai ales cu debut la varsta tanara
• Industria azbestului, nichelului, cromului, uraniului
• Poluarea
• Bronsita cronica cu metaplazie pavimentoasa

6.Grupa de risc pentru cancerul gastric

• Risc egal pentru cele doua sexe
• Varsta > 45 ani
Factori de risc:
- Alimentatie saraca in legume si fructe si bogate in alimente sarate si afumate
- Gastrita atrofica cu metaplazie intestinala – leziunea precanceroasa cu evolutie accentuata
de anemia Biermer.

7.Grupa de risc pentru cancerul colo-rectal

• Varsta > 45 ani la ambele sexe
 Antecedete heredo-colaterale sau polipoza recto-colica familiala
65
  Antecedente personale de rectocolita hemoragica, boala Crohn, polipoza familiala difuza
 Factori de risc:
 Alimentatia saraca in fibre, bogata in grasimi animale

8.Grupa de risc pentru cancerul cutanat

 Varste > 60 ani
 Marinari, agricultori, pescari – expunere la radiatii UV
 Factori de risc:
 Afectiuni genetice – xeroderma pigmentosum
 Afectiuni cutanate cronice – arsuri, supuratii, ulcerul de gamba,
 Factori profesionali – expunerea la gudron, arsenic, nitrati

HORMONOTERAPIA

 este definita ca tratamentul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea surselor de hormoni

sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular

 principalele cancere hormono-dependente sunt: san, prostata, endometru, in mai mica masura
tiroida.

 diversele metode de HT pot fi grupate in 2 mari categorii:

 HT ablativa in cancerele de san si prostata

 HT aditiva in cancerele san, prostata, endometru

 HT de frenare in cancerul tiroidian.

Hormonoterapia ablativa sau subpresiva

 consta in suprimarea unei secretii hormonale prin chirurgie sau iradiere

 castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare

 orhiectomia in cancerele de prostata

 indicata in cazurile avansate cu metastaze osoase

 interventia chirurgicala suprima 95% din secretia de testoteron cu

rezultate asemanatoare tratamentelor cu estrogeni dar lipsita de efectele
secundare ale acestora.

 in 50% se obtine involutia prostatei si un efect antialgic net asupra

metastazelor osoase.

 durata remisiunii este insa limitata la 1-2 ani si, spre deosebire de
anexectomie, raspunsul initial nu poate fi repetat de alte tratamente
hormonale.

66
Hormonoterapia aditiva

 utilizeaza hormoni sexuali si derivatii lor de sinteza sau compusii nesteroidici

 actiunea lor poate fi competitiva sau privativa

 HT competitiva se realizeaza cu compusi care au afinitate crescuta pentru receptorii citosolici,

ceea ce le permite sa se substitue hormonilor respectivi

 totodata aceasta substituire declanseaza al doilea mecanism de inhibitie a stimulilor hipofizari

tropi corespunzatori

Estrogenii

 folositi mult in trecut in tratamentul cancerelor mamare metastazate si in cancerele de prostata

metastazate;

 azi se folosesc mult mai putin datorita efectelor secundare cardiovasculare.

Preparate utilizate:

 estradiol,

 dietilstilbestrol

 clorotrianisen (TACE),

 estramustin este o combinatie de estrogen + agent alchilant

Androgenii:

 au fost utilizati in cancerul mamar insa datorita rezultatelor modeste nu se mai folosesc.

 mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cacerul mamar este necunoscut desi
dovezi experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si
productia de estrogeni.

Preparetele disponibile sunt:

 testosteron propionat

Progestativi

 modul de actiune este indirect asupra axului hipotalamo-hipofizar si consta in inhibarea

prohormonilor gonadotrofinici hipofizari si o actiune directa de inhibare a proliferarii celulare.

- megestrol acetat (Megace),

67
 - medroxiprogesteron acetat (Farlutal)

sunt preparatele cele mai utilizate in linia a-II-a si a-III-a de tratament hormonal.

 medroxiprogesteronul determina si o crestere a apetitutului si castig ponderal, motiv pentru care

sunt utilizate si in terapia simptomatica

Antiestrogenii

 inhiba proliferarea celulara prin mecanism de competitie blocand receptorii de estrogeni.

 medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul.

 alte preparate de generatia a-II-a sunt:

1. Toremifen,
2. Raloxifen.
3. Fulvestrant-antagonist competitiv a RE , indicat in neoplasmul mamae avansat locoregional sau
metastazat, cu RE prezenti
-afinitate de 100 de ori mai mare pentru RE fata de Tamoxifen

INHIBA COMPLET EXPRESIA RE!

-in cancerele mamare avansate Tamoxifenul este utilizat ca prima linie de

tratament la pacientele cu cancer mamar metastazat, cu receptori de estrogeni si progesteroni
pozitivi, determinand rate de raspuns de 60-70%.

Tamoxifenul se fixeaza pe RE din citosolul tumoral pe care il blocheaza si impiedica actiunea

estrogenilor, ceea ce determina inhibarea cresterii tumorilor de san estrogen-dependente.

REACTII ADVERSE :

-evenimente tromboembolice inclusiv tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara –riscul
acestora creste cand Tamoxifenul este combinat cu citostatice.

-modificari endometriale, inclusic hiperplazie, polipi, cancer endometrial si sarcom uterin.

-modificari la nivelul enzimelor hepatice sau anomalii hepatice

-agranulocitoza asociata necrozei hepatocitare.

Antiandrogenii

 steroidieni (acetatul de cyproteron)

 nesteroidieni flutamidul (Flutamid, Bicalutamid);

acestia actioneaza asupra dihidrotestosteronului prin blocarea receptorilor citozolici si nucleari.

68
Hormonoterapia privativa

 determina o blocare a surselor de hormoni fie prin:

 suprimarea stimulilor hipofizari prin acelasi mecanism de reglare (analogii LH-RH),

 fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii antiaromatazici).

Inhibitorii functiei hipofizare si gonadice (analogi LH-RH)

 determina o forma de castrare chimica ce poate fi reversibila daca se aplica pe o perioada limitata
de timp (sub un an).

 analogii LH-RH disponibili sunt:

 Leuprolid acetat(Eligard),

 Goserelin acetat (Zoladex)

 Triptorelina(Diphereline)

 indicatiile analogilor LH-RH sunt cancerele de prostata avansate, cancerele mamare avansate la
femeile in premenopauza, determina scaderea nivelelor testosteronului si estrogenilor cu rezultate
echivalente cu cele obtinute prin castrare chirurgicala.

 se produce o hipofizectomie farmacologica selectiva si reversibila pentru ca nu afecteaza secretia

endocrina a celorlalte glande si care se mentine atat timp cat se administreaza acesti analogi.

Inhibitori ai functiei suprarenale si inhibitorii aromatazei

 Androgenii circulanti, secretati de suprarenala sunt convertiti in estrogeni sub actiunea enzimei
aromataza care converteste androgenii la estrogeni.

 Aromataza se gaseste nu numai in suprarenale dar si in unele tesuturi precum tesutul adipos,
ovare, muschi, glanda mamara.

 Antiaromatezele determina o suprarenalectomie chimica si in acelasi timp blocarea aromatazei

periferice a estrogenilor.

Din acestia fac parte:

 inhibitorii nesteroidieni de generatia I - aminoglutetimid,

 inhibitorii nesteroidieni de generatia a II - Fadrozol, Anastrazol

(Arimidex)

 Inhibitori steroidieni – Formestan, Exemestan

69
Hormonoterapia frenatorie

 dupa tiroidectomie, pentru cancer tiroidian, se administreaza hormoni tiroidieni cu scopul de a

inhiba secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de crestere pentru carcinoamele
tiroidene)

 Analogi somatostatinici: ocreotid, lanreotid sunt utilizati in tratamentul tumorilor neuroendocrine

pe baza identif recep de somatostatin in 80-90% din acestea mai ales cand se manifesta sindrom
carcinoid.

CHIMIOTERAPIA

 -CH se bazeaza pe aplicarea unor medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul
celular si citoliza produsa duc la inhibarea cresterii tumorale.

 Scopul principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici este prevenirea ca celulele canceroase

sa se multiplice, sa invadeze, sa metastazeze si in final sa ucida gazda.

 Majoritatea citostaticelor actuale isi exercita efectele asupra multiplicarii celulare si cresterii
tumorale;

 Deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a celulelor normale si canceroase,

citostaticele exercita efecte toxice asupra tuturor celulelor cu rata rapida de diviziune:

 maduva osoasa,

 celule mucoaselor,

 celulelor germinale.

 Scopul selectiei unui citostatic eficace, este acela de a indetifica agenti citostatici cu efect
inhibitor al cresterii tumorale dar cu efecte minime asupra celulelor normale.

 Agentii chimioterapici pot fi grupati in functie de actiunea lor in ciclul celular; daca celulele sunt
in ciclul celular activitatea acestora este mai crescuta in anumite faze ale ciclului

Actiunea citostaticelor in raport cu ciclul cellular

Clasa I – Ciclo-nespecifice – actioneaza in toate fazele, inclusiv G0:

 Derivati ai platinei, antracicline

Clasa II – Fazo-specifice – actioneaza numai intr-o anumita faza a ciclului celular:

 G1 – asparaginaza

70
  S – antimetaboliti, camptotecine

 G2 – bleomicina

M – alcaloizi de Vinca, taxani

Clasa III – Ciclo-specifice – actioneaza in toate fazele ciclului celular, nu si in G0:

alchilati,
5FU.

Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa II), cresterea dozei peste anumite limite nu va duce la
cresterea efectului antitumoral, intrucat actioneaza numai asupra celulelor aflate intr-o anumita faza a
cicluclui celular.
Expunerea prelungita la citostatic poate creste eficacitatea intrucat un numar mai mare de celule
va intra in faza in care sunt sensibile la actiunea citostaticului respectiv.
Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I, III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu cat mai
mare cantitatea de citostatic administrata, cu atat este mai mare fractiunea de celule distrusa.

Clasificarea citostaticelor

1. AGENTII ALCHILANTI - actioneaza prin trasformarea lor metabolica in produsi intermediari

reactivi, proces numit alchilare care formeaza legaturi covalente cu moleculele biologic nucleofilice (care
au un exces de electroni).

 bazele ADN sunt tinta preferentiala a procesului de alchilare.

 determina toxicitate predominent hematogena

 REPREZENTANTI

1.1. Derivati de nitrogen mustar

 Ciclofosfamida unul din cele mai utilizate citostatice; prezinta toxicitate vezicala, determina
greturi varsaturi, alopecie,

 Mecloretamina (nitrogen mustar) – unul din primele citostatice utilizate;

 Azi se utilizeaza limitat numai in tratamentul bolii Hogdkin

 Clorambucilul (leukeran) care se utilizeaza in leucemia limfatica cronica, boala Hogdkin.

 Melfalan utilizat in mielomul multiplu, cancer de ovar, mamar.

 Ifosfamida utilizat in sarcoamele de parti moi, LMNH, tumori germinale testiculare.

71
  Pentru a preveni toxicitatea vezicala, pecinetul va fi hidratat – 2 litri/zi, asociat cu Mesna sodium-
2mercato etan sulfonat care asigura uroprotectie

1.2. Nitrozuree:

 Carmustin - BCNU efecte adverse – melosupresia cumulativa care apare la 4-6 saptamani de la
tratament

 Lomustin – CCNU in tumorile SNC datorita proprietatii singulare de traversare a

barierei hemato-encefalice

 Streptozocin utilizat carcinomul celulelor insulare pancreatice.

1.3. Alchil-sulfonati:

 Busulfan utilizat in leucemia mieloida cronica.

1.4. Alti agenti alchilanti:

 Dacarbazina melanomul malign, sarcoame de parti moi, limfoame non Hodgkin,

 prezinta toxicitate digestiva si mielotoxicitate.

 Poate determina sindrom pseudogripal: febra, hoptensiune,

mialgii

 Extravazarea locala determina durere severa si necroza

tesuturilor.

 Procarbazina sau Natulan –in BH in protocolul MOPP.Se adm oral

 Temozolomida – tumori cerebrale

2. DERIVATII DE PLATINA

Cisplatinul

 actioneaza in modalitatea unui agent alchilant fazo-nespefic;

 activ in majoritatea tumorilor solide:

 cancer de testicul,

 vezica urinara,

 ovar, ORL,

 bronhopulmonar;

 are activitate si de radiosensibilizator dar prezinta toxicitate renala

72
  50-75mg/m2/la 3 saptamani

 Determina neuro, ototoxicitate, emeza puternica

Carboplatinul analog al cisplatinului

 dezvoltat pentru a diminua efectele toxice renale ale cisplatinului,

 este mielotoxic,

 determina trombocitopenie.

 Oxaliplatin-neurotoxicitate- neuropatie periferica senzitiva

 Indicatii – cancer colo-rectal

3. ANTIBIOTICE ANTITUMORALE SI INTERCALANTE

prin intercalare intre bazele AND si astfel impiedica replicarea si/sau transcrierea AND-ului

3.1. Antraciclinele sunt printre cele mai active citostatice

 Doxorubicina = Adriamicina neuroblastom,

sarcoame de parti moi, -

san,

vezica urinara,

bronhopulmonar,

limfoame,

gastric.

Moderat emetogene

Puternic cardiotoxice, in functie de doza ;

Insuficienta cardiaca poate apare dupa administrarea de Adriamicina

Apar frecvent cardiomiopatii

 Iv, 60-75mg/m2, in bolus-determina in caz de extravazare accidentala durere , eritem care

progreseaza spre necroza atona

 Epidoxorubicina (Farmorubicin)

 Marele dezavantaj: efecte cardiotoxice, acute si cronice,

dependente de doza.

73
  Determina alopecie la 3 - 4 saptamani.

 90-120mg/m2 , in bolus la 21-28 zile

 Daunorubicina leucemii acute nonlimfocitare.

Bleomicina tumori testiculare,

cancere ORL,

limfoame,

vulva,

col uterin.

Efecte secundare:

 leziuni pulmonare si fibroza care sunt dependende de doza,

 sindroame febrile,

 hipotensiune.

Mitomicina C

 tumorile solide ale tubului digestiv,

 cancerele bronhopulmonare

Mitoxantron

 leucemii,

 limfoame,

 cancere mamare, de prostata hormonorezistente, ovariene

Mithramicina

 in tratamentul hipercalcemiilor din metastazele osoase,

 tumori germinale testiculare

Actinomicina D

 coriocarcinom,

 nefroblastom.

74
 4. ANTIMETABOLITI

 printre primele citostatice introduse in clinica,

 exercita efect citostatic interferand competitiv fie cu metabolitii normali, precursorii AND si
ARN, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza ARN si AND.

 actiunea se exercita in faza S a ciclului celular.

4.1. Antifolati

Metotrexat – poate fi administrat i.v., intratecal, intrarterial, indicat in limfoame, osteosarcoame

4.2. Analogi pirimidinici

 5 - Fluorouracilul - utilizat in cancerele de colon , mamare, ORL

 Capecitabina (Xeloda )- indicat in cancere de colon si mamare)

 Tegafur-asociere de uracil si ftorafur-in trat cancere colorectale avansate

 Gemcitabina - utilizat in cancerele bronhopulmonar, sfera ORL, pancreas, vezica urinara, ovar

4.3. Analogi purinici

 Fludarabina - este indicat in LLC, limfoame nonhodgkiniene de malignitate joasa

 6-Mercaptopurina – indicat in leucemii

 6-Tioguanina - indicat in leucemii

4.4. Analogi de adenozina

Cladribina in hemopatii limfoide

4.5. Uree substituita

Hydroxiureea - utilizata in leucemia mieloida cronica

4.6. Antifolati cu tinte multiple

Pemetrexed(Alimta) – cancerul bronhopulmonar non-microcelular

Antimetabolitii

75
  prezinta o curba doza-raspuns de aspect neliniar, adica dupa o anumita doza nu sunt distruse mai
multe celule in ciuda cresterii dozelor (5 FU este o exceptie), spre deosebire de alchilanti.

 determina rar mielosupresie severa prelungita si nu cresc riscul de malignitate secundara

5 Produsi naturali vegetali:

Citostatice cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune.

1. Alcaloizii de Vinca: a ciclului celular actioneaza in faza M a ciclului celular, impiedica diviziunea
celulara,prin legarea de proteinele microtubulilor

 Vincristina,

 Vinblastina

 cancerul bronhopulmonar,

 hemopatii malinge,

 cancer mamar

 Vinorelbin - utilizat in special in cancerul bronhopulmonar nonmicrocelular

 2. Taxanii: determina polimerizarea microtubulilor si stabilizarea sa ( inhiba depolimerizarea)

 Paclitaxel derivat din scoarta arborilor din Pacific, Taxus brevifolia

 activitate in cancere bronhopulmonare,

 ovariene, mamare

 ORL

 Determina o hipersensibilitate manifestata prin hipotensiune arterial,

bronchospasm, dispnee, urticaria cauzate de eliberarea histamine.
Acestea se Previn prin administrarea medicatiei antihistaminice cu 30
min inainte si cu 12 si 6 ore inainte de perfuzia cu Paclitaxel se
administreaza dexametazona

 Docetaxel - in cancerul bronhopulmonar,ovar san, pancreas, prostata

 Efecte adverse hematologice – neutropenie, anemie, trombocitopenie

 Alopecie, greturi, varsaturi, parastezii

 Cabazitaxel – cancer prostata hormonorefractar

3. INHIBITORII DE TOPOIZOMERAZA

Antitopoizomerazice de tip I:

76
  Irinotecan -CPT-11 – ind in cancere colon, rect metastazate rezistente la 5-Fu, gastric, esofag,
bronhopulmonar

 Topotecan sau Hycamtin

 formeaza legaturi covalente cu topoizomeraza I in momentul clivarii ADNului,

blocand procesul de reparare al AND bicatenar care prin rupere conduce la
moarea celulei

 utilizat in cancerele ovariene metastatice rezistente la alte tratamente, tratamentul

cancerelor bronhopumonare microcelulare si nonmicrocelulare

 determina neutropenie, trombocitopenie

 Se adm 1,5mg/m2, 5 zile consecutiv, la 21 zile interval

Antitopoizomerazice de tip II:

 Etoposid -VP-16 activ oral, iv

 -in protocoalele de PCT in cancere testiculare, bronhopulmonare non-

microcelulare, limfoame maligne, leucemii

 100mg/m2x5 zile

CINETICA CELULARA SI VOLUMUL TUMORAL

 Eficacitatea si administrarea citostaticelor sunt influentate de diferentele cinetice

intre tesuturile normale si tumorale ca si de volumul tumoral.

 Celulele in proliferare sunt mai sensibile la actiunea citostaticelor iar diferentele cinetice intre
tesuturile tumorale si cele normale conditioneaza marimea dozelor administrate si implicit
intensitatea fenomenelor toxice sau gradul de distrugere celulara.

 Tesuturile normale cu turn-over rapid, cum sunt maduva hematopoetica,

mucoasele digestive, parul sau gonadele, sunt foarte sensibile la actiunea
citostaticelor, pentru care sunt adevarate tesuturi tinta.

 Reactiile acestor tesuturi sunt cele care in primul rand limiteaza marimea dozelor si ritmul de
administrare.

 Numarul celulelor stem proliferative in tesuturile normale este mai redus decat in tumori, dar
dupa o distrugere celulara masiva, ele vor reintra in ciclu.

Din acesta cauza, administrarea citostaticelor se recomanda sa se faca in perioade scurte, de 24 - 48 ore,
deoarece in cazul unor tratamente prelungite celulele stem atrase in ciclu vor fi distruse in proportie mult
mai mare si efectul diferential intre tesutul tumoral si tesuturile normale se pierde, eficacitatea
chimioterapiei fiind diminuata.

77
  Reluarea administrarii citostaticelor trebuie facuta imediat cand tesuturile tinta normale s-au
refacut, intervalul de timp fiind determinat de citostaticul folosit si toxicitatea lui specifica:

 6 saptamani pentru CCNU (toxic trombocitar),

 2 saptamani pentru ciclofosfamida (toxic hematopoetic),

 3 saptamani pentru farmorubicin.

 Moartea celulelor intr-o proportie intotdeauna constanta, pentru aceeasi doza si unitate
de timp defineste fenomenul de ucidere sau moarte logaritmica, log Kill, identic cu
moartea celulara prin iradiere.

Rezulta legea fundamentala a CMT, si anume proportionalitatea inversa intre

numarul de celule sau volumul tumoral si curabilitatea prin citostatice.

 Caracteristicile cinetice ale tumorii determina alegerea citostaticului.

 Tumorile cu proliferare rapida sunt mai bine influentate de citostaticele de clasa a II fazo-
specifice si a III ciclo-specifice (ciclofosfamida) pentru a nu afecta celulele stem normale, care in
mod obisnuit se afla in in faza Go.

 Tumorile lent proliferative raspund la citostatice din clasa I, ciclo-nespecifice (agenti alchilanti,
cisplatin cu tratamente prelungite si intermitente.

REZISTENTA LA CITOSTATICE

 Rezistenta la citostatice este unul din cele mai frustrante aspecte ale CMT: dupa evolutii extrem
de favorabile, de lunga durata, asistam frecvent la resute ale bolii care nu mai raspund la nici un
citostatic, in timp ce efectul lor asupra tesuturilor normale este la fel de puternic ca si cel initial.

 Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta.

 Rezistenta temporara este expresia unor sanctuarii farmacologice create in anumite zone (spatiu
extravascular, tesut cerebral, testicul), datorita unor particularitati ale microvascularizatiei, care se
opun difuziunii drogului.

 Rezistenta temporara poate fi secundara unor modificari in cinetica celulara, cunoscand ca

sensibilitatea lor este conditionata de pozitia in ciclul celular.

 Rezistenta permanenta, de natura genetica, este cea mai importanta, fiind principala cauza a
esecurilor CMT.

 Rezistenta permanenta poate caracteriza de novo celulele tumorale sau sa fie indusa de o
expunere prealabila la unul sau mai multe citostatice.

 Rezistenta specifica a unui anumit citostatic

 Celulele tumorale, dupa expunere la un citostatic, pot sa dezvolte rezistenta fata de altele,
neinrudite din punct de vedere chimic sau al actiunii lor.

78
Acest fenomen constituie rezistenta multidrog sau pleiotropica, care poate aparea spontan, fara un contact
prealabil cu un citostatic., se datoreste amplificarii genei mdr

 Doza de citostatice este un factor decisiv in CMT care, corect utilizat, obtine efectul terapeutic
maxim.

 Doza de citostatice se calculeaza in raport cu suprafata corporala a bolnavului, este corelata cu

debitul cardiac si rata de perfuzare a rinichilor si ficatului, principalele organe care intervin in
detoxifiere si eliminare.

 Doza se calculeaza in mg/m2.

 Scaderea dozelor poate avea efecte dezastruoase in ceea ce priveste rezultatul terapeutic, iar doze
cu 20% inferioare valorilor optime reduc cu mai mult de 50% rata vindecarilor.

 In acelasi timp, este valabil si fenomenul invers: cresterea dozelor cu 30-50% poate produce
diferente substantiale in raspuns atat pentru tumorile voluminoase, cat mai ales pentru CMT
adjuvanta, situatie in care pot creste semnificativ frecventa si durata supravietuitorilor fara resute.

 Intesitatea dozei este definita ca nivelul de citostatic administrat pe unitatea de timp,

 - exprimat in mg/mm2/saptamana, in functie de calea de administrare.

 Intensitatea dozei in polichimioterapie se raporteaza fata de o schema standard.

Principiile asocierii chimioterapicelor

 sa determine efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minima pentru gazda, pentru fiecare
citostatic din asociatie

 sa ofere un spectru de actiune care sa includa si subpopulatiile chimiorezistente dintr-o tumora

 sa previna sau sa intarzie aparitia unor noi clone celulare citostatic-rezistente

Alegerea unei scheme de chimioterapie este condusa dupa urmatoarele principii:

 In asocierile de citostatice se aleg cei mai activi agenti in monochimioterapie, de preferinta acele
citostatice care induc remisiune completa

 se aleg citostatice cu mecanisme diferite de actiune pentru a obtine efecte aditive sau sinergice
asupra tumorii

 citostaticele trebuie administrate in doze si scheme optime

 intervalele de timp intre administrari vor fi cat mai scurte posibil dar fara a determina toxicitate
asupra tesuturilor sensibile

Contraindicatiile tratamentului chimioterapic

Contraindicatii absolute

79
  boala neoplazica in stadiu terminal

 administrarea la gravide (se initiaza tratamentul numai dupa intreruperea sarcinii)

 bolnavii denutriti, casectici, comatosi

 pacientii cu neoplasme curabile prin interventie chirurgicala sau radioterapie curativa

 insuficienta medulara recenta- neutrofile< 1500

 -trombocite<1000000

 - HB<8g/dl

Contraindicatii relative

 grade severe de insuficienta renala, hepatica, cardiaca dozele de citostatice se administreaza in

functie de valoarea constantelor biologice

 asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infectii severe, tulburari psihice

 in caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot fi agravate de administrarea
citostaticelor(de ex. Fibroza pulmonara poate fi agravata de administrarea Bleomicinei)

 chimiorezistenta tumorii

 copii de varsta sub 3 luni

 pacienti necooperanti

 persoane varstnice, debilitate

 depresie psihica sau lipsa de cooperare

 varsta mai mare de 75 ani

 anemie sub 8g/dl, hiponatremie

Efectele toxice acute ale medicatiei citostatice

 O anumita toxicitate este inerenta si trebui acceptata datorita lezarii cu predilectie a tesuturilor
rapid proliferative, respectiv, maduva hematopoetica, mucoasele digestive, tegumentele si
fanerele sau gonadele.

 Fenomenele toxice sunt in mare parte reversibile, in general cele la nivelul tesuturilor cu turn-
over crescut si organismul se reface mai mult sau putin rapid in functie de particularitatile
farmacodinamice ale citostaticului.

80
  Fenomenele toxice determina limitarea atat a dozei cat si ritmului de administrare a citostaticului,
dar fara aceste reactii secundare o chimioterapie nu poate fi eficace.

Toxicitatea hematologica

 este cea mai frecventa dintre toxicitati si este legata de utilizarea majoritatii citostaticelor.

 Exceptie Bleomicina, VCR, Asparaginaza

 afecteaza toate liniile hematopoetice.

 dupa administarea citostaticului:

 leucocitele scad cel mai rapid datorita duratei de viata foarte scurt de 1-2
zile,

 urmeaza trombocitele de 4-7 zile

 foarte rar scad eritrocitele, durata de viata 120 zile,

 scaderea leucocitelor are loc progresiv, incepand din zilele 3-4, pana cand ajunga la o valoare
minima sau nadir, in zile 7-10 dupa care se refac treptat.

 revenirea la normal a numarului de leucocite se face in 3-4 saptamani, cu exceptia

nitrozureelor, pentru care este necesar o perioda mai lunga de 6-7 saptamani.

 pe linie eritrocitara – anemii (ce justifica administrarea de concentrat eritrocitar, eritropoetina)

 linia alba: neutropenii care pot determina infectii.

 linia plachetara: trombocitopenii implica risc de hemoragii (valori intre 30-100000/mm justifica
administrarea de concentrate plachetare); pana la valori de 50000 nu necesita tratament specific.

Toxicitatea digestiva

 este mai putin grava ca toxicitatea hematologica,

 rareori impune suspendarea tratamentului, dar poate fi foarte suparatoare pentru pacient, incat sa
determine pacientul sa refuze sa continue tratamentul, respectiv lipsa de complianta.

Manifestari:

 greturi, varsaturi mai ales dupa CDDP, DTIC; Antracicline, Alchilanti, Metotrexat, 5-Fu

 varsaturile sunt acute, intarziate, care apar dupa 48 si anticipatorii

(inainte de incepe chimioterapia)

 diaree dupa 5-FU, CPT-11

 constipatie dupa alcaloizii de Vinca, care produc un ileus paralitic prin toxicitate
neurologica,

81
  toxicitate mucoasa mai ales dupa MTX

 Toxicitatea digestiva este datorata lezarii constante de catre citostatice a mucoasei intestinului
subtire, ale carui celule epiteliale prezinta un turn-over rapid

 Toxicitatea cardiaca

Disfunctia VS

Ischemia miocardica

HTA

Prelungirea intervalului QTc

Disfunctia ventriculului stang

-Cardiotoxicitatea indusa de antracicline

-acuta imediat dupa perfuzia cu antracicline de obicei reversibila

-forma cronica progresiva cu debut precoce pe parcurusul terapiei sau in primul an de

tratament

-forma cronica progresiva cu debut tardiv apare la cel putin 1 an dupa incheierea tratamentului
in unele cazuri nu se asociaza cu manifestari clinice pana la 10-20 ani dupa prima doza de
tratament

Agentii alchianti

-ciclfosfamida – revarsate pericardice, miopericardita ifosfamida- poate induce IC

Ischemia cardiaca

-antimetaboliti- 5FU : 1-68%

-inhibitori ai polimerizarii tubulilor- Paclitaxel- ischemie si ifarct miocardic- 5% pactienti

-agenti endocrini- inhibitori ai aromatazei

-agentii tintiti Sunitinib- leziuni ischemice cardiace

HTA

Inhibitorii VEGF – Bevacizumab

Rata HTA depinde si de factori ce tin de pacient inclusiv varsta, comorbiditati

 Toxicitatea pulmonara – complicatia cea mai grava este fibroza pulmonara produsa de
Bleomicina.

82
  Nefrotoxicitatea si cistita hemoragica

 Insuficienta renala dupa Cisplatin, Metotrexat(in doze mari)

 Toxicitatea vezicala este frecventa dupa ciclofosfamida, si mai ales dupa ifosfamida,
datorita produsului lor metabolic, acroleina.

 Acumularea in vezica determina toxicitate locala, care se manifesta sub forma unei cistite
banale cu disurie, polakiurie, dar fara febra sau hematurie.

 Toxicitate mucoasa

 Stomatita-dupa Metotrexat, 5-Fu, , mai rar alterare gust, xerostomie, esofagita

 Alopecia

 este semnul cel evident al toxicitatii dar si al eficacitatii chimioterapiei,

 este temporara, cu durata variabila in functie de administrare

 Modificari cutanate

 leziuni eritematoase sau urticariforme, pot fi generalizate sau localizate in zona de administrare.

 ele apar la cateva ore dupa injectare si dispar apoi spontan

 alte leziuni pot fi hiperpigmentari care pot persista 2-3 saptamani dupa chimioterapie

Efecte toxice cronice

 Manifestari toxice hepatice determinate de Metotrexat si Citarabina, Manifestarile constau in

dureri abdominale, superioare, hepatomegalie, ascita, icter, crestere ponderala

 Toxicitate neurologica periferica se manifesta sub forma neuropatii-polinevritei si sindromelor

subocluzive : Vincristin, Cisplatin, Taxani, Oxaliplatin

 Tulburari psihice-procarbazina

 Surditate-cisplatin

Complicatiile tardive 

Al doilea cancer – riscul unui al doilea cancer (mai frecvent o leucemie acuta sau un limfom non-
Hodgkin) dupa chimioterapie este crescut in cazul utilizarii unor agenti alchilanti, care au si proprietati
mutagenice, de exemplu mustargen, procabazina.

Sterilitate – riscul sterilitatii dupa chimioterapie depinde de citostaticele folosite (mai mare la alchilanti),
de dozele acestora, iar la femei creste cu varsta.

Depresie imunologica

83
MODALITATI SPECIALE DE ADMINISTRARE A CMT

 CMT IN PERFUZIE CONTINUA se administreaza timp de 48-120 ore, cu sisteme de pompa

programabila care permit mentinerea unei expuneri prelungite a celulelor tuimorale la agentii
citotoxici si totodata o ameliorare a tolerantei pacientului la efectele secundare immediate ale
citostaticelor (mai ales toxicitatea hematologica). Citostaticele utilizate sunt 5- FU, C-DDP, ADR

 CMT INTRAPERITONEALA este un mijloc de a obtine o concentratie crescuta de substante

citotoxice in contat direct cu seroasa peritoneala. Sunt utilizate in special in cancere digestive si
ovariene: 5- FU, C-DDP, Taxol, Thiotepa

 CMT intravezicala

CMT INTRAARTERIALA

 consta in admistrarea citostaticului direct in artera nutritiva a tumorii, dupa introducerea

unui cateter intra-arterial pe cale chirurgicala sau radiologica, permitand cresterea
concentratiei intratumorale a produselor citotoxice si expunerea minima sistemica la
efectele secundare.

 cele mai utilizate localizari sunt metastazele hepatice, tumorile hepatice primitive,
tumorile cerebrale recidivate, sarcoamele extremitatilor

CMT ORALA

 scopul acestei modalitati terapeutice este acela de a obtine o durata de expunere mai lunga la
medicament si reprezinta o modalitate comoda de administrare in conditiile de ambulator la cei cu
status biologic depreciat.

 cele mai frecvente citostatice utilizate sunt Lomustina (CCNU), Capecitabina (Xeloda)

CMT INTENSIVA (high dose)

 se bazeaza pe cresterea cantitatii de citostatic administrata pe unitatea de timp (saptamana)

pentru a permite ameliorarea nivelurilor de raspuns si prelungirea supravietuirii.

 se poate realiza fie prin cresterea dozelor de medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre
administrari sau asociind cele doua modalitati.

 Administrarea factorilor de crestere hematopoetici si a celulelor stem hematopoetice periferice a

permis cresterea dozelor unor agenti citostatici.

HORMONOTERAPIA

 este definita ca tratamentul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea surselor de hormoni

sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular

84
  principalele cancere hormono-dependente sunt: san, prostata, endometru, in mai mica masura
tiroida.

 diversele metode de HT pot fi grupate in 2 mari categorii:

 HT ablativa in cancerele de san si prostata

 HTaditiva in cancerele san, prostata, endometru

 HT de frenare in cancerul tiroidian.

Hormonoterapia ablativa sau subpresiva

 consta in suprimarea unei secretii hormonale prin chirurgie sau iradiere

 castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare

 orhiectomia in cancerele de prostata

 indicata in cazurile avansate cu metastaze osoase

 interventia chirurgicala suprima 95% din secretia de testoteron cu

rezultate asemanatoare tratamentelor cu estrogeni dar lipsita de efectele
secundare ale acestora.

 in 50% se obtine involutia prostatei si un efect antialgic net asupra

metastazelor osoase.

 durata remisiunii este insa limitata la 1-2 ani si, spre deosebire de
anexectomie, raspunsul initial nu poate fi repetat de alte tratamente
hormonale.

Hormonoterapia aditiva

 utilizeaza hormoni sexuali si derivatii lor de sinteza sau compusii nesteroidici

 actiunea lor poate fi competitiva sau privativa

 HT competitiva se realizeaza cu compusi care au afinitate crescuta pentru receptorii citosolici,

ceea ce le permite sa se substitue hormonilor respectivi

 totodata aceasta substituire declanseaza al doilea mecanism de inhibitie a stimulilor hipofizari

tropi corespunzatori

Estrogenii

 folositi mult in trecut in tratamentul cancerelor mamare metastazate si in cancerele de prostata

metastazate;

 azi se folosesc mult mai putin datorita efectelor secundare cardiovasculare.

85
 Preparate utilizate:

 estradiol,

 dietilstilbestrol

 clorotrianisen (TACE),

 estramustin este o combinatie de estrogen + agent alchilant

Androgenii:

 au fost utilizati in cancerul mamar insa datorita rezultatelor modeste nu se mai folosesc.

 mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cacerul mamar este necunoscut desi
dovezi experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si
productia de estrogeni.

Preparetele disponibile sunt:

 testosteron propionate

Progestativi

 modul de actiune este indirect asupra axului hipotalamo-hipofizar si consta in inhibarea

prohormonilor gonadotrofinici hipofizari si o actiune directa de inhibare a proliferarii celulare.

 megestrol acetat (Megace),

 medroxiprogesteron acetat (Farlutal)

sunt preparatele cele mai utilizate in linia a-II-a si a-III-a de tratament hormonal.

 medroxiprogesteronul determina si o crestere a apetitutului si castig ponderal, motiv pentru care

sunt utilizate si in terapia simptomatica.

Antiandrogenii

-Inhiba proliferarea celulara prin mecanism de competitie blocand receptorii de estrogeni

-medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul

-alte preparate de generatia a2-a sunt : Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant(antagonist competitiv a RE,
indicat in neoplasmul mamar avansat loco-regional sau metastazat, cu RE prezenti ; afinitate de 100 de ori
mai mare pentru RE fata de tamoxifen, inhiba complet expresia RE)

86
-In cancerele mamare avansate, Tamoxifenul este utilizat ca prima linie de tratament la pacientele cu
cancer mamar metastazat, cu receptori de estrogeni si progesteroni pozitivi, determinand rate de raspuns
de 60-70%.

Tamoxifenul se fixeaza de receptorii estrogenici din citosolul tumoral, pe care ii blocheaza.

-Impiedica actiunea estrogenilor, ceea ce determina inhibarea cresterii tumorilor de san estrogen-
dependente.

Reactii adverse :

-Evenimente tromboembolice – inclusiv tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara- riscul
acestora creste cand tamoxifen este coadministrat cu citostatice

-Modificari endometriale, inclusiv hiperplazie, polipi, cancer endometrial, sarcom uterin

-Modificari ale nivelului enzimelor hepatice sau anomalii hepatice

-Agranulocitoza asociata necrozei hepatocitare

RADIOTERAPIA

Radioterapia este o specialitate clinică care utilizează ca agent terapeutic radiaţiile ionizante.
Radioterapia urmăreşte distrugerea tumorii în volumul iradiat sau altfel spus controlul evoluţiei
locale sau loco-regionale a tumorii.
Fizica in radioterapie:
 Radiatii ionizante
 Fascicul de radiatii
 Dozimetrie
Radiatiile ionizante:
 Poseda energie suficienta pentru a ioniza atomul (scoate un electron sau adauga unul
atomului neutru d.p.d.v. electric)
 In urma reactiei de ionizare ia nastere un ion “incarcat” (+sau-)
 Ionul va afecta legaturile chimice.
 Daca ionul afecteaza (direct sau indirect) molecule critice, cum ar fi ADN-ul, rezultatul
ar putea fi lezarea, mutatia sau moartea celulei.
Radiaţiile ionizante:
Electromagnetice:
-Radiaţiile gamma sunt emise de elemente radioactive:
naturale: Radiu, Poloniu, Radon,
artificiale: Co-60, Cs-137.

-X-produse in tuburile Roentgen

Corpusculare: electronii, protonii, mezonii pi, particule alfa( nuclee, atomice de Heliu, Argon).
Surse de radiatii ionizante:
-Nuclee radioactive (Henri Becquerel (1852-1908)-Descoperitorul radioactivitatii, 1896)
-Tuburi de radiatii X (W.C.Roentgen, descoperitorul radiatiilor X, 1895)
Tipuri de radiatii:
87
-Radiatia direct ionizanta-energia este depusa de particula in mod direct materiei (electroni,
protoni)
-Radiatia indirect ionizanta-particula primara transfera energia particulei secundare, care la
randul sau va determina ionizarea (fotoni, neutroni).
-Fasciculul de radiatii=ansamblul de particule care se deplaseaza aproximativ paralel intr-o
directie
-Fascicule paralele-produse de acceleratoare
-Fascicule conice-produse de surse radioactive sau tuburi de radiatii X

În RTE (radioterapia externa)

 Sursa de iradiere este situată la distanţă de volumul tumoral.
 Doza în mediu iradiat depinde de puterea sursei, exprimată prin debitul fasciculului şi de
energia lui, masurată în KeV sau MeV care determină puterea de pătrundere în
profunzime.
 Debitul radiatiei scade invers proporţional cu pătratul distanţei şi pentru eliberarea
dozelor necesare, sursele de radiaţii folosite în radioterapia externă trebuie să fie foarte
puternice.

RTE prezintă următoarele forme (în raport cu nivelul de energie):
 RT superficială cu energie 60-160 - iradierea tumorilor cutanate, superficiale;
 RT de ortovoltaj sau convenţională cu energie între 160-300 KV - indicate în
tratamentul tumorilor cutanate.
 RT de supravoltaj, cu energie de 300-500 KV, cu randament în profunzime de 35-40%
la 10 cm.
 Instalaţii de ortovoltaj sau conventionala cu energie intre 160-300KV-indicate in
tratamentul tumorilor cutanate
 RT de megavoltaj sau cu radiaţii de mare energie >1MV sau MeV.
La acceleratoarele liniare medicale:
Energie fotoni=6,10,15,18 MV
Energie electroni=4,6,12,15 MeV
-randamentul in profunzime este de 50-80% la 10 cm
Radioterapia 1D:Instalatii de ortovoltaj (U=120-400Kv-tub de radiatii X conventional)
Radioterapia 2D:Instalatii de telecobaltoterapie
 Volumul tinta este definit in relatie cu reperele anatomice
 Extinderea campurilor de iradiere se bazeaza pe:
o Cunostintele de anatomie
o Caracteristicile bolii
o Examinarea fizica, palparea
o Masuratorile fizice ale pacientului
 Informatiile referitoare la distributia de doza sunt limitate la un plan
semnificativ pentru intregul volum tinta
 Selectarea nivelului de energie este foarte important
 Protectia organelor critice (organe la risc) se bazeaza pe imagini
radiografice si experienta.
Radioterapia 3D:
Volume tinta:

88
 GTV-gross tumor volume
CTV-clinical target volume
PTV-planning target volume
PRV-planning organ at risk volume
-sunt definite in mod specific pentru fiecare localizare neoplazica
Simularea si efectuarea planurilor de tratament in radioterapia 3DCRT:
-se face pentru fiecare camp, modelat pentru a iradia doar testul tinta
-se bazeaza pe imagistica 3D:CT, IRM, PETCT

Avantajele radiaţiilor de mare energie

 
 randament în profunzime crescut
 protecţia tegumentelor
  simplificarea dozimetriei
 utilizarea de fascicule colimate (imprimarea unei anumite secţiuni geometrice în vederea
adaptării fascicolului cât mai strict la dimensiunile volumul tumoral)
  fascicolele de electroni sunt produse de acceleratori liniari sau betatroane;
 caracteristicile fascicolelor de electroni se bazează pe caracteristicile procesului de
absorbţie: doza este ridicată încă de la nivelul porţii de intrare şi se menţine într-un platou
după care scade brusc.
Pentru electroni:
 domeniul optim de energie: 10 - 18 MeV,
 profunzimea utilă este de 1.5 - 4 cm.
 indicaţiile fasciculelor de electroni sunt:
 iradierea postoperatorie a ganglionilor mamari interni,
 tumori superficiale cutanate, de glande salivare,
 adenopatii.
 recidive în teritoriu iradiat
Telecobaltoterapia cu radiaţii gamma:
 energie înaltă de 1.25MeV în medie (1,17-1,33Mev, )
 doza maximă se situează la 5 mm profunzime sub piele
 randamentul în profunzime este de 55% la 10 cm.
Telecobaltoterapia permite iradierea
 majorităţii tumorilor solide, mai ales celor puţin profunde până la 10 cm
 sferei ORL,
 encefal,
 sân,
 tumorile membrelor.

Fotonii de 18 MeV au următoarele caracteristici:

 au doza maximă la 3 cm sub piele,
 iradiere omogenă,
 diminuarea fenomenului de penumbră,
 posibilitatea de a iradia tumori de dimensiuni mici,
 sunt produşi în acceleratoare de particule
 fascicolele de iradiere sunt colimate

89
 ceea ce determină o anumită secţiune geometrică în vederea adaptării lor la dimensiunile
volumului tumoral

Acceleratoare de electroni
 Complexitatea capului de iradiere, pentru operarea cu multiple energii
 diverse filtre de omogenizare
 camere monitor
 colimatoare
 RT cu intensitate modulata:
 -Iradierea pe volume tinta concave
 -min.5 campuri coplanare
 -gradientul dose crescut in proximitatea organelor de risc

RT stereotactică
 Radioterapie conformaţională cu o imobilizare riguroasă a pacientului
 Masca specială - cadru stereotactic fixat în craniul pacientului- dacă doza este unică
 Indicaţii
 tumori SNC
 T< 5 cm diametrul maxim,
 T la distanţă de structuri critice
Radiochirurgie Stereotactica (SRS)
Gammaknife: focusat in isocentru
LINAC: colimatoare cilindrice, mini MLC

BRAHITERAPIA (BT)
 sursele de radiaţii utilizate sunt situate în contact cu ţesutul tumoral;
 doza eliberată depinde de
 cantitatea totală a materialului radioactiv,
 repartiţia în volumul tumoral
 de durata expunerii;
 sursele fiind plasate în imediata vecinătate sau chiar în volumul tumoral, distribuţia sau
geometria lor joacă un rol foarte important datorită scăderii intensităţii dozei invers
proporţional cu pătratul distanţei
 la o distanţă de 2 cm de sursă, doza scade astfel la 25% faţă de doza măsurată la 1cm
Avantajul BT
 permite administrarea unei doze ridicate într-un volum limitat
 scăderea dozei la periferie.
Indicaţiile majore ale BT sunt:
 tumorile de mici dimensiuni cutanate,
 sfera ORL, col uterin, corp uterin, cancer mamar.
Indicaţii mai recente sunt:
 cancerele de canal anal şi rect,
 cancerul de esofag
 cancerele bronşice
 cancer prostată
Principalii factori limitativi:
90
  localizarea anatomică, accesibilă şi volumul tumoral.
Sursele utilizate în BT:
 Cs-137,
 Ir-192, I-125,
 Au-198.
Tipuri de BT (după modul de amplasarea surselor în raport cu ţesut tumoral):
 Endocavitară - sursele radioactive sunt plasate în diverse cavităţi ale organismului cu
ajutorul unor aplicatoare – cel mai frecvent – BT cancerului de col uterin
 Interstiţială - sursele sunt sub forma unor ace rigide sau sârme flexibile implantate direct
în ţesutul tumoral;
 principalele localizări sunt:
 sânul,
 vezica urinară,
 cancerele cavităţii bucale
 De contact sau de suprafaţă: sursele sunt montate într-un mulaj care se aplică pe
leziune.

Radioterapia metabolică

Utilizarea izotopilor în practică se bazează pe fixarea selectivă a acestora pe ţesutul

tumoral.

dezintegrarea izotopilor efecte clinice

 eliberarea de radiaţii urmărite.

Cele mai frecvente tratamente folosite:

 Sr-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerul de prostată,
 I-131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene
 F-32 pentru anumite sindroame mieloproliferative.

Alte indicaţii speciale

RT corporală totală utilizată în asociere sau nu cu chimioterapia cu doze mari, urmate de
transplantul de măduvă osoasă în leucemiile acute şi limfoamele maligne
Iradierea hemicoporeală utilizată în scop antialgic
 pe hemicorp inferior până la L4-L5 cu doza de 8Gy
 pe hemicorp superior, cu doza de 6Gy, în
 cancere de prostată,
 cancere mamare cu metastaze osoase multiple
RT cu neutroni: în tumori inoperabile cu hipoxie tisulară importantă:
 cancere ORL,
 prostată,
 sarcoamele fetei
RT cu protoni:
 melanom coroidian,
91
  condrom,
 tumori cerebrale
 tumori cerebrale la copii (craniofaringiom)
Radioterapia este arta de a lovi o tinta invizibila cu radiatia invizibila utilizand:
-Planificarea tratamentului: Simulare, Calcularea dozelor
-Metode pentru cresterea preciziei tratamentului:Pozitionarea, translatia
parametrilor expunerii de la statia de simulare la statia de planificare si apoi la unitatea de
tratament.

Efectele biologice ale radiaţiilor

 sunt consecinţele ionizărilor produse în urma interacţiunii radiaţiei cu materia;
 sunt determinate în mare parte de cantitatea de energie care se administrează materiei vii
 trebuie măsurată această energie cu precizie.
 Cantitatea de energie administrată se numeşte doza.
 Doza absorbită se măsoară în Gy (Gray)
 1Gy = 1J/kg
energia necesară pentru a produce 2·1014 ionizări / gram.

Energia cedată
de un fascicul  numărul de ionizări produse

radiaţiile se caracterizează prin

Transferul liniar de energie, TLE
↔
Energia transferata mediului pe unitatea de lungime a traiectoriei.

EFECTE RADIOBIOLOGICE
În urma interacţiunii radiaţiilor ionizante cu materia, o parte din energia cinetică a radiaţiei este
transferată electronilor atomilor componenţi ai mediului.
Consecinţa acestui transfer este ionizarea atomilor mediului prin expulzarea unui
electron pe o orbita superioară.
Leziunile celulare pot fi produse
 direct, prin degradarea ADN-ului de către radiaţii
 indirect prin acţiunea radicalilor liberi derivaţi din oxigen, formaţi prin radioliza apei,
care alterează în mod secundar, structuri moleculare cu rol vital pentru celulă.

MECANISME DE ACŢIUNE
l ACŢIUNE DIRECTĂ
– afectare directă a ADN
l ACŢIUNE INDIRECTĂ
– afectarea moleculelor din preajma AND şi producerea de radicali liberi

92
Pentru că radicalii liberi au o viaţă foarte scurtă (10-10sec), numai cei formaţi în jurul ADN
(2-3nm), pot participa la efectul indirect.

Efectele radiaţiilor
Radiaţiile ionizante interacţionează la nivel celular prin:
• ionizare
• modificări chimice
• efecte biologice

Leziunile produse pot fi :

 letale - ireparabile si privesc funcţiile vitale ale celulei. Moartea celulara nu este
imediata decât in cazul unor iradieri cu doze mari (câteva sute de Gray) intr-o singura
şedinţa.
 subletale care nu conduc imediat la moartea celulei ci, prin acumulări succesive induc
moartea după o perioadă de timp.
 potenţial letale, pot fi letale daca diviziunea celulara urmează imediat (în ţesuturile cu
rată crescută de proliferare şi tumori germinale) şi care pot fi reparate daca sunt condiţii
favorabile.
 Celula canceroasă nu îşi repară complet leziunile (mutaţii) spre deosebire de celula
normala, determinând moartea, preponderent in celulele maligne fata de cele normale
(efect selectiv).
În RT, moartea celulară nu este imediată, în sensul că o celulă iradiată îşi continuă
existenţa aparent normal, până în momentul mitozei.
Datorită rupturii AND-ului, celula are dificultăţi în repartizarea egală a cromatinei între
cele două celule fiice, fapt care se manifestă prin apariţia unor cromozomi anormali (dimetrici,
acentrici).
Aceste modificări sunt fatale şi moartea se produce:
 în momentul încercării mitozei,
 cu ocazia primei mitoze după iradiere
 sau după un număr variabil de diviziuni.
Deoarece efectul iradierii devine manifest in momentul diviziunii celulare, ţesuturile cu
activitate proliferativa intensa răspund mai rapid funcţional si morfologic decât cele cu activitate
mitotica redusa sau absenta.
Populaţiile celulare se pot clasifica in funcţie de caracteristicile lor cinetice:

93
  ţesuturi cu turn-over rapid, cu index mitotic ridicat:
 epiderm,
 epiteliu intestinal,
 măduva osoasa,
 gonadele,
 răspund foarte prompt la iradiere deoarece mitozele sunt frecvente iar efectele
acute sunt tranzitorii.
 ţesuturi cu turn-over absent sau lent, cu index mitotic scăzut:
 ficat,
 tiroidă,
 endoteliu vascular
 ţesut conjunctiv
 moartea mitotică este un fenomen rar, care nu se va manifesta funcţional decât la
mai mult timp de la iradiere.
 din acest motiv, reacţiile acute sau imediate după iradiere sunt absente, dar
sechele si complicaţiile tardive pot fi foarte grave.
 ţesuturi cu turn-over absent, cu index mitotic absent:
 SNC,
 organe de simt,
 medulara,
 suprarenala

Reacţiile de apărare ale organismului au fost schematizate sub forma celor 4R ai

Radiobiologiei
 Reoxigenare
 Redistributia
 Reparare
 Repopulare
 Radiosenzitivitatea
Reoxigenarea:

Redistributia:

94
 -Celulele au o radiosensibilitate diferita pe parcursul fazelor ciclului celular
-Cea mai mare radiosensibilitate este in timpul fazei S precoce si perioada tardiva a
fazelor G2/M ale ciclului celular.
-Celulele au radiosensibilitatea diferita pe parcursul fazelor ciclului celular.
-Distributia celulelor in diferite faze ale ciclului celular nu este ceva care poate fi
influentat in mod obisnuit-cu toate acestea, radiatia insasi induce o blocare a celulei in faza G2,
ceea ce conduce la o sincronizare.
Reparare:
-Toate celulele isi repara modificarile produse de radiatii
-Acesta este parte a procesului normal de reparare a ADN
-Este esential sa permitem tesuturilor normale sa isi repare toate modificarile produse de
radiatii inainte de a administra o noua fractiune de doza de radiatii.
-Aceasta conduce la un interval minim de 6 ore intre fractiunile de doza
-Coloana vertebrala pare a avea un proces de reparare mai lent-de aceea, pauzele intre
fractiuni trebuie sa fie de cel putin 8 ore atunci cand este iradiata coloana vertebrala.
-*Procesul de reparare incepe imediat dupa iradiere si pentru dozele uzuale in RT este
probabil complet in 3 ore.
-*Repararea intracelulara este mai evidenta spre sfarsitul fazei S a ciclului celular si este
expresia unui proces metabolic.
-*Celulele bine exigenate se refac mai rapid si mai complet decat cele in hipoxie
Repopulare:
-Celulele cresc chiar si in timpul radioterapiei
-Pentru celulele din tumora aceasta repopulare contravine efectului dorit al radioterapiei
de a distruge aceste celule
-Timpul de repopulare a celulelor tumorale variaza in timpul radioterapiei-la inceput
poate fi lenta (datorita hipoxiei), dar dupa prima fractiune apare o accelerare a repopularii.
-Repopularea va fi luata in considerare atunci cand se prelungeste timpul total de
tratament, cum ar fi pauzele programate sau neprogramate (ex.in vacante, defectiuni ale
instalatiei)

Radiosensibilitatea celulară
 definită ca susceptibilitatea celulară la acţiunea letală a radiaţiilor
 radiosensibilitatea inerenta sau esenţială
 determinată de constituţia celulară
(conţinutul in AND al celulei)
 identică pentru toate celulele de mamifere, indiferent dacă sunt tumorale sau
normale.
 variază cu fazele ciclului celular;
 fazele G2 si M sunt radiosensibile,
 faza S este rezistentă.
 Radiosensibilitatea unei celule este
 maxima în faza G2 faza premitotică,
 minima în faza S de replicare a ADN-ului
 intermediara în G1.
 Radiosensibilitatea aparentă (condiţionată)
radiosensibilitatea determinată de condiţiile în care se efectuează iradierea.

95
 Factori care influenţează efectul biologic al radiaţiilor ionizante:
 Factorul timp
Orice iradiere se defineşte prin
doza totala (Gy) cantitatea de energie absorbita de mediul iradiant sau
densitatea masică a energiei absorbite.
 Etalarea durata totala a RT, exprimata în zilele de la debutul la sfârşitul RT.
 joaca un rol esenţial în toleranţa imediată la RT.
 Fracţionarea numărul de şedinţe în care este divizata doza totală.
 Fracţionarea în mai multe şedinţe permite o reparare parţiala a
leziunilor subletale produse de fiecare şedinţa ţesuturile sănătoase
se repara mai rapid.
 Doza administrata pe şedinţa este de 1,8-2 Gy/zi.

Gradul de oxigenare al ţesuturilor

 Celulele in hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile.
 Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte efectul acesteia, combinându-se
cu radicalii liberi pentru a forma molecule hiperoxigenate.
 În ţesuturile normale toate ţesuturile sunt bine oxigenate.
 În tumori, oxigenarea este neomogenă datorită anarhiei vasculare procentul de celule
hipoxice într-o tumora variază între 1-50% în funcţie de tipul histologic, şi mai ales de
volumul tumoral.
 Procentajul de celule hipoxice creste cu volumul tumoral.
 Hipoxia constituie astfel un factor de radiorezistenta.

Calitatea radiaţiilor ionizante

Puterea de ionizare
-este mai mica pentru radiaţiile electromagnetice (fotonii gamma),
-radiaţiile corpusculare (neutronii alfa) determina un număr mare de ionizări.
-cu cat TLE este mai ridicat, cu atât efectul biologic al radiaţiei respective este mai
important.
-particulele grele (neutronii, protonii, particulele alfa) determina ionizări crescute si au un
efect biologic mai pronunţat fata de fotoni.
Debitul dozei
-Reprezintă doza administrata pe unitatea de timp; este exprimata in cGy/minut.
-In RTE, debitul dozei este ridicat 75-120Cgy/minut

96
Răspunsul la iradiere
-defineşte ritmul regresiei tumorale după o anumita doza de radiaţii,
 sau rata de apariţie a unor leziuni specifice după iradiere,
Radiocurabilitatea
-se refera la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de ritmul ei de regresiune.

Ordinea radiosensibilităţii ţesuturilor :

 hemopatiile maligne
 leucemii,
 limfoame,
 boala Hodgkin
 seminoame,
 disgerminoame,
 sarcomul Ewing,
 carcinoamele microcelulare pulmonare,
 carcinoamele epidermoide cutanate,
 adenocarcinoamele de:
 sân,
 endometru,
 digestiv,
 glande endocrine,
 sarcoame de părţi moi,
 osteosarcoame,
 melanomul malign.

Structura critica Doza prag (Gy) Sechele

Cord 40 Pericardita
Intestin 40 Atrofie de mucoasa-
malabsorbtie
Enterita radica
Maduva osoasa 40 Pancitopenie
Maduva spinarii 40 Mielita transversa-
tetra/paraplegie
Trunchi cerebral 40 Necroza-tetraplegie, tulburari
cardio-respiratorii
Rinichi 23 Nefrita-Insuf. Renala
Plaman 20 Insuf. Respiratorie
Fibroza pulmonara
Ficat 20 Hepatita-Insuf. Hepatica
Testicul 5-20 Sterilitate
Ovar 5-15 Menopauza
Cristalin 2 Cataracta

Doza necesara controlului tumoral corespunde valorii care asigura distrugerea celulelor
tumorale in 90% din cazuri si depinde de 3 factori:
1. Caracterul macroscopic al creşterii tumorale.

97
  Leziunile proliferative, vegetante răspund mult mai favorabil la RT decât
cele infiltrative.
 Răspunsul diferit se explica prin vascularizaţia locala deficitara in
tumorile infiltrative care creează zone de hipoxie, hipoxia fiind cunoscut
ca factor de radiorezistenta.
2. Tipul histologic
 limfoamele si seminomul răspund foarte bine la iradiere fata de tumorile
epiteliale sau sarcoame
 in consecinţa dozele pentru controlul tumoral sunt mai
reduse.
3. Volumul tumoral
 Cu cât o tumora este mai voluminoasa, scad şansele de a fi controlata prin RT.
 Boala subclinică poate fi sterilizata in 90% din cazuri cu doze de 40-50Gy/20-25fr./4-5
săptămâni.
 Leziunile avansate T3-T4 necesita doze mai ridicate, 60-80Gy dar care totuşi nu pot
asigura controlul decât in proporţie de 15-30% din cazuri.
Creşterea volumului iradiat determina:
 reacţii acute intense
 risc mare de complicaţii
 sechele tardive.
Planul de tratament trebuie sa aprecieze exact aceşti doi parametri:
 volumul iradiat
 doza administrata depinde succesul terapeutic.
Indicaţiile generale ale RT
RT curativa
RT exclusiva este indicata in funcţie de:
 istoria naturala a tumorii - se considera ca acele tumori cu evoluţie loco-regionala pot
beneficia de RT in volum limitat
 cancer col uterin,
 sfera ORL,
 rect,
 prostata
 radiosensibilitate - tumorile radiosensibile sunt tumori cu indicaţie de RT primara

 metastaze ganglionare a unei tumori germinale testiculare

 neoplasme bronhopulmonare cu celule mici,
 Caracterul de inoperabilitate al unei tumori
(datorita localizării anatomice si extensiei loco-regionale):
 cancerul de rinofaringe,
 măduva spinala,
 trunchi cerebral
 datorita statusului biologic depreciat al pacientului (vârsta, boli asociate)
RT citoreductivă - poate converti la operabilitate tumori fără indicaţie chirurgicala
RT complementara chirurgiei sau chimioterapiei

 când actul chirurgical este considerat incomplet (cu prezenţa de restanţe tumorale
macroscopice)
98
  după tratamentul chimioterapic s-a obţinut remisiunea clinică în:
 neoplazii diseminate
 tumori embrionare
 cancere pulmonare microcelulare
RT preventivă sau profilactică
 cu scopul de a împiedică o recidiva locala sau apariţia metastazelor prin distrugerea
focarelor microtumorale
 indicaţiile cele frecvente sunt:
 RT encefalului in leucemiile acute limfoblastice si in cancerele
microcelulare pulmonare,
 RT in adenopatiile retroperitoneale in seminoame testiculare
RT paliativă
 antalgică – în:
 metastazele hepatice
 metastazele osoase
 decompresivă – în:
 metastazele cerebrale,
 medulare,
 sindromul de compresiune de vena cava superioara
 hemostatică – în:
 hematurii,
 hemoragii
 citoreductivă şi de confort - la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare
compresive)

Locul RT în strategia terapeutică

 Scopul RT este de a asigura controlul şi vindecarea locoregională a tumorii.
 RT reprezintă şi un mijloc terapeutic de paliaţie:
 antalgică,
 decompresivă,
 hemostatică,
 citoreductivă.
Indicaţiile RT exclusive sunt:
 tumorile mici,
 cancerele radiosensibile (limfoame, seminoame),
 cancere inoperabile (prin topografie, extensie loco-regionala, vârstnici,
refuzul chirurgiei invalidante, existenta metastazelor)

Asocieri radio-chirurgicale
Motivaţia principala a asocierii RT cu chirurgia este acea ca mecanismele de eşec al celor
două metode terapeutice sunt diferite:
Chirurgia permite exereza masei tumorale centrale, mai puţin a ţesuturilor periferice
adiacente tumorii,
RT înregistrează însă un eşec în controlul centrului tumorii datorita caracterului
voluminos al masei centrale, cu vascularizaţie săraca, deci anoxică.

99
 RT preoperatorie
Avantajele RT preoperatorii sunt:
 sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii
 reducerea diseminării tumorale in timpul intervenţiei chirurgicale
 reducerea volumului in cazul tumorilor voluminoase, pentru a permite rezecţia ulterioara
Dezavantajele sunt:
 întârzierea intervenţiei chirurgicale cu riscul de a lasă să evolueze leziunea
tumorală nedetectabilă la bilanţul iniţial
 dificultatea chirurgiei pe ţesut iradiat
 creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii,
 întârzierea cicatrizării plăgii,
 fibroza,
 limforagie post-radică,
 daca intervalul intre RT si chirurgie depăşeşte 2 luni, modificările vasculare sunt
definitive si fibroza post-RT reprezintă un factor defavorabil pentru intervenţia
chirurgicala.

Indicaţii ale RT preoperatorii sunt:

 cancere de col uterin, corp uterin
 cancere rectale cu extensie la ţesuturile vecine
 cancere de vezică urinară
 sarcoame de părţi moi, când tumora depăşeşte 5-10 cm

RT postoperatorie
Avantaje
 indicaţie mai precisă,
 avantajul stabilirii extensiei tumorale

individualizarea factorilor de risc cu evitarea unor iradieri inutile în special în

localizările în care stadializarea clinică este insuficientă (tumori rectale, ovariene, cerebrale)
RT reduce riscul de recidiva locala de 2-3 ori este indicată în
 tumorile ORL tratate prin chirurgie radicală,
 cancere mamare tratate prin mastectomie radicală, cancere de rect
cu extensie parietală,
 cancere de corp uterin cu invazia miometrului,
 sarcoame de părţi moi cu risc de recidivă, tumori cerebrale.
RT intraoperatorie
 Constă în iradierea cu abdomenul deschis pe masa de operaţie a unor tumori profunde
după expunerea chirurgicală.
 Necesită echipament particular:
 sala de operaţie apropiată de sala de iradiere,
 condiţii speciale de sterilitate.
 Indicaţiile sale rămân experimentale pentru cancerele de stomac, rect.

Terapia moleculara tintita

100
 Terapia moleculara tintita reprezinta cel mai dinamic si mai recent capitol al cercetarii in oncologie
impulsionat de recenta descifrare completa a genomului uman.
La nivelul celulelor tumorale, inca din stadiile de cancer timpuriu apar numeroase mutatii care cauzeaza o
lezare importanta a genomului si instabilitatea acestuia.
Din aproximativ 100 000 gene cat cuprinde genomul uman, activitatea alterata a unui nr. mic de oncogene,
este responsabila de transformarea maligna a unei celule normale in celula maligna.
Asa cum semnatura unei persoane sau amprentele digitale sunt distincte de la un individ la altul si celulele
au semnaturi unice, caracteristici identificabile, legate de rolul lor in organism.
In cursul transformarii unei celule normale in celula maligna aceste “semnaturi” se modifica, iar aceste
modificari devin un semnal unic al prezentei acestor celule.
Spre deosebire de medicatia citostatica care actioneaza prin distrugerea celulelor tumorale aflate in procesul
de replicare a ADN-ului si de diviziune pentru formarea de noi celule, agentii moleculari tintiti interfereaza cu
evenimentele moleculare cheie responsabile de fenotipul malign.

AGENTII MOLECULARI TINTITI

Actioneaza prin influentarea proceselor de control al cresterii, diviziunii, raspandirii celulelor maligne
precum si a modificarii semnalelor care obliga celula tumorala sa moara natural – apoptoza- prin inhibarea
semnalelor de crestere, inibitori ai angiogenezei, agenti inductori ai apoptozei.
Terapiile moleculare tintite se pot utiliza combinat cu citostatice a caror toxicitati nu se suprapun.

Conditiile terapiei tintite

1. -medicamentul trebuie sa aiba una sau mai multe tinte moleculare specifice;
2. -tinta sa aiba un rol cauzal si nu doar corelativ in dezvoltarea cancerului – sa fie relevanta biologic.
3. -blocarea tintei va impiedica cresterea tumorii – in urma utilizarii medicamentului, prezenta tintei este corelata
cu un beneficiu clinic.

Dupa functia tintelor moleculare in biologia celulara, acestea se impart in:

1. Functia de semnalizare celulara:
-factori de crestere si tirozin kinazele receptorilor factorilor de crestere.
-oncogene si farnesyl-transferaza
-proteine ale ciclului celular (ciclina D1)
-protein kinaze (PKC, PKA, MAPK)
-COX-2
2. Apoptoza:
-Mdm 2
-Bcl-2
3.Transcriptia genelor:
-deacetilarea histonelor
-ADN-metiltransferaza
4.Angiogeneza si metastazarea:
-factori angiogenetici si receptorii acestora (VEGF- factorul vascular endothelial de crestere , VEGFR,
receptorul factorul ui vascular endothelial de crestere )
-proliferarea celulelor endoteliale.
-metaloproteinaze
A.SEMNALIZAREA CELULARA
Inhibitori ai factorilor de crestere membranari

I.BLOCAREA ACTIVARII EGFR – Epidermal growth factor receptor poate fi realizata de:

 A. Anticorpi monoclonali care se fixeaza de portiunea extracelulara a receptorului. Reprezentanti:

1. CETUXIMAB (ERBITUX)
-carcinoame colorectale metastatice in asociere cu chimioterapia la pacientii care prezinta gene K-ras de tip
salbatic.

101
-carcinoamele scuamoase ORL in asociere cu radioterapia, in cancerele cap si gat recidivate sau metastatice.

2. PANITUMUMAB - Anticorp monoclonal (IgG2)

- Tinta o reprezinta EGFR
- Status necesar KRAS Wild-type
- Este aprobat in tratamentul cancerului colorectal metastatic care exprima EGFR
- Tinta o reprezinta receptorul CD52
- Status necesar CD52 pozitiv

 B. Inhibitori Tirozinkinazici – molecule “mici” . Reprezentanti:

1. ERLOTINIB ( TARCEVA)
-carcinoamele bronhopulmonare “non-small cell”, ca tratament de linia a doua sau a treia in monoterapie.
Amelioreaza supravietuirea globala.
-carcinoamele pancreatice, ca tratament de linia 1 in asociere cu gemcitabine.
Amelioreaza supravietuirea fata de chimioterapia singura.

2. LAPATINIB
Inhibitor reversibil de tirozin-kinaza atat pe receptorul ErbB1 (EGFR) cat si pe ErbB2 (Her-2 neu)
-actiune duala de blocare atat a tirozin-kinazei EGFR, cat si tirozin-kinazei Her-2 neu.
-cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2
-dupa esecul terapiei cu Trantuzumab
-se administreaza oral.

Toxicitatea inibitorilor EGFR

-este redusa.
A. Inhibitori Tirozinkinazici – molecule “mici”
1. Rash-ul cutanat este “marca” tratamentului cu inhibitori ai EGFR (50-78% din cazuri)
 Intensitatea acestuia poate fi corelata cu eficacitatea tratamentului.
 Dispare dupa intreruperea tratamentului.
 Poate fi usor controlat printr-o scurta intrerupere si reducere a dozelor (pt
toxicitatea de gr.≥3)
2. Diareea
 A doua toxicitate, ca frecventa
 Usoara si responsive la tratament cu loperamida in maoritatea cazurilor.
3. Pneumopatia interstitiala difuza
 Complicatie grava care necesita intreruperea tratamentului
 Incidenta scazuta (sub 1%)
B.Anticorpii monoclonali
1. Sindromul de eliberare al citokinelor
 apare frecvent, in special la prima perfuzie.
 Manifestari: febra, frison, hipotensiune mergand pana la bronchospasm cu dispnee si angioedem.
 Se mai pot asocia: greata, varsaturi, fatigabilitate, cefalee, rinita, prurit, urticarie, roseata.
 Simptomele apar in general intre 30min si 2ore de la debutul perfuziei si cedeaza la reducerea vitezei sau
intreruperea temporara a acesteia, antihinstaminice, paracetamol, bronodilatatoare, solutii saline.

II.BLOCAREA RECEPTORULUI HER -2/NEU

1. TRANSTUZUMAB (HERCEPTIN)
-Blocheaza domeniul extracelular al receptorului HER-2
-Receptorul Her-2/neu este exprimat in 20-30% din cancerele mamare si are efecte de stimulare a cresterii tumorale
si potentialului de metastazare.
-amelioreaza supravietuirea in asociere cu chimioterapia de linia1 (taxani, doxorubicin)
-cancer mamar metastatic cu supraimpresie a proteinei HER-2/neu
-utilzat in monoterapie ca tratament de linia a 2-a si a 3-a.

102
 2. LAPATINIB
- Actiune duala de blocare atat a tirozin-kinazei EGFR, cat si a tirozin-kinazei Her-2 eu.
- tirozin-kinazei ErbB1 –
- Cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2.

III.BLOCANTI BCR-ABL SI C-KIT

1. IMATINIB (GLIVEC)
- Este un inhibitor al tirozin-kinazelor corespunzand receptorilor bcr-abl, c-kit (CD-117 receptor pentru factorul de
crestere granulocitara) si PDGFR (platelet derived growth factor receptor)
- Foarte activ – leucemia granulocitara cronica (tinta este bcr-abl) – tumorile stromale gastro-intestinale (tinta este c-
kit) – tratamentul standard de linia 1.
- Aprox 85% din tumorile stromale gastro-intestinale prezinta mutatii active ale c-kit.
- Studiile au aratat o supravietuire de 90% la 5 ani la pacientii cu LMC, tratati cu Imatinib

IV.MUTATIA GENEI BRAF

1. VEMURAFENIB
- Tinteste mutatia V-600E a genei BRAF la pacientii diagnosticati cu melanom malign metastatic care au aceasta
mutatie.
- 60% din pacientii cu melanom malign prezinta mutatia V600 BRAF.
- Pacientii cu melanom malign metastatic cu mutatia identificata la acest nivel prezinta o supravietuire generala mai
mare la cei tratati cu Vemurafenib comparativ cu cei tratati cu Dacarbazina
- Administrare orala – tb 240mg – 4tb/zi
- Reactii adverse – infectii cutanate, carcinoame bazocelulare, scuamoase, eritrodisestezie palmoplantara (sdr mana-
picior)

V.INHIBITORI mTOR

- mTOR – malian target of rapamycin

- mTOR – protein kinaza care regleaza sinteza unor proteine necesare pentru progresia celulei in ciclul celular,
proliferare, angiogeneza si supravietuire

1. TEMSEROLIMUS
- Cancerele renale cu celule clare si fara celule metastatice
- Efecte adverse – digestive, mucozite, rash maculopapular, acnee. hematologice (anemie, trombocitopenie)
- administrare – 25 mg i.v. / saptamanal
2. EVEROLIMUS
- Cancerul renal metastatic

VI.INHIBITOR AL CAII HEDGEGOH

1. VISMODEGIB
- inhibitor al caii Hedgehog
- Calea de semnalizare Hedgehog joaca un rol important in reglarea cresterii si dezvoltarii in primele etape ale vietii,
devenind apoi mai putin activa la dulti.
- Calea de semnal Hh ramane inactiva la adulti, iar reactivarea in tesuturile adulte duce la dezvoltarea unor tumori
precum carcinoame bazocelulare, meduloblastoame, cancer pancreas.
- Semnalul anormal al caii Hedgehog este implicat in 90% dintre cazurile de carcinom bazocelular.
- in carcinomul bazocelular, calea de semnalizare Hedgehog devine mai activa decat normal. Semnalizarea caii
Hedgehog cu ajutorul proteinei Smo conduce la activarea unor oncogene si inductia genelor tinta pentru calea
Hedgehog, multe din aceste gene sunt implicate in proliferare, supravietuire si diferentiere celulara.
- Vismodegib se leaga de proteina transmembranarar smoothened (SMO), blocand aceasta cale, se incetineste
cresterea si diseminarea celulelor tumorale.

103
Indicatii:
- carcinomul bazocelular avansat local, inoperabil, inadecvat pentru radioterapie sau interventii chirurgicale
- se administreaza oral – tb 150mg/zi
Efecte adverse:
- disgeuzie,
- alopecie,
- spasme musculare,
- fatigabilitate

B. ANGIOGENEZA
- Angiogeneza tumorala (neoangiogeneza) reprezinta formarea de noi vase sanguine din endoteliul sistemului
vascular existent, ca raspuns la celulele preneoplazice si neoplazice.
- Antiangiogeneza este o forma de terapie tintita care utilizeaza medicamente care impiedica tumora sa produca noi
vase sanguine pentru a-si sustine cresterea tumorala
INHIBITORI AI ANGIOGENEZEI
1. BEVACIZUMAB (AVASTIN)
Anticorp monoclonal impotriva VEGF (factor de crestere al endoteliului vascular)
- aprobat in 2004
- Determina regresia unora din vasele tumorale
- Normalizeaza vasele tumorale restante, imbunatateste accesul citostaticelor in tumora, inhiba dezvoltarea vaselor
noi sau recurente
- HTA este una din cele mai frecvente reactii la adm. bevacizumab
- Doze recomandate – 5mg/kg corp i.v. la 2 saptamani
- Este aprobat pentru administrare in:
* cancerul metastatic al colonului,
* cancerul pulmonar “non-small”, cu celule scuamoase, tratamentul de prima linie in asociere cu saruri de platina
* cancerul de san metastatic in asociere cu paclitaxel,
* cancerul renal avansat

2. SORAFENIB (NEXAVAR)
- Tinte multiple tirozin-kinaze si serinkinaze din celule si vasele tumorale
- tinte VEGFR2 si raf-1
- tratament de linia a doua in carcinoamele renale
- In carcinomult hepato-celular local avansat metastazat
- Activ tumorile stromale gastrointestinale
- Doza – 400mg p.o. zilnic
- Reactii secundare – hematologice, digestive (diaree, greata, varssaturi), cutaneo-mucoase, alopecie, sindrom mana-
picior

3. SUNITINIB (SUTENT)
- Inhibitor oral de tirozin-kinaze multiple care determina blocarea proliferarii celulare si angiogeneza
- tinte: VEGFR, PDGFR si c-kit
- terapie de linia intai sau de salvare in carcinoamele renale metastatice si ca terapie de salvare in tumorile stromale
gastrointestinale rezistente la imatinib

Profilaxia cancerului

PROFILAXIA CANCERULUI
Ì se bazeaza pe cunoasterea factorilor etiologici ai bolii neoplazice.
Ì dupa scopul urmarit si momentul inerventiei, actiunile de prevenire a cancerului pot fi
sistematizarte in 3 grupe principale:

104
 Ì profilaxie primara,
Ì secundara
Ì tertiara
Ì dupa datele din 1983 ale Societatii Americane de Cancer se estimeaza ca aplicarea masurilor de
profilaxie conform cunostintelor actuale ar putea avea ca rezultat o diminuare cu aproape doua
treimi a morbiditatii si mortalitatii oncologice.
A) Profilaxia primara
Ì Urmareste identificarea si controlul factorilor de mediu sau ai organismului care influenteaza
aparitia cancerului si include actiunile pe care o colectivitate sau un individ le pot intreprinde
pentru a a-i evita
Ì Principalul factor etiologic al cancerului este tutunul, al carui totala eliminare ar avea
ca rezultat o scadere drastica a morbiditatii si mortalitatii oncologice, in special
pentru cancerele pulmonare si ORL.
Ì In prezent, in intreaga lume se desfasoara adevarate campanii impotriva fumatului, dar rezultatele,
cu putine exceptii sunt modeste, deoarece gradul de dependenta la nicotina este mai puternic
decat la alcool.
Ì Societatea Americana de Cancer recomanda un regim alimentar de protectie impotriva bolilor
neoplazice
Ì Evitarea obezitatii: incidenta cancerelor de corp uterin, vezica biliara rinichi, stomac, colon, san
este crescuta la persoanele obeze
Ì Diminuarea consumului total de grasimi: excesul de grasimi din alimentatie este asociat cu cancer
de san, colon sau prostata
Ì Consum mai mare in fibre alimentare: cereale, fructe, zarzavaturi.Incidenrta cancerului de colon
este mai scazuta la persoanele cu regim vegetarian
Ì Consum zilnic de alimemte bogate in vitamina A si C. vitamina A scade riscul cancerelor
pulmonare, laringiene, esofagiene
Ì Includerea in alimentatie de zarzavaturi din familia cruciferelor (varza, conopida), care reduc riscul
cancerelor gastrointestinale si ale aparatului respirator
Ì Consumul de alcool cu moderatie.
Ì Cei care consuma excesiv alcool, in special fumatorii, prezinta un risc crescut de
aparitie a cancerelor cavitatii bucale, laringelui, esofagului
Ì Consum moderat de alimente pregatite sau conservate in fum, sare, nitriti. Aceste alimente sunt
cunoscute ca favorizand cancerul de stomac si esofag
Ì Exercitiul fizic, prin consumul de energie si prin efectul imunomodulator, poate sa aiba o actiune de
profilaxie primara.
Ì Alte actiuni de profilaxie primara:
Ì diminuarea expunerilor la soare, in special intre orele 10-15, cand
intensitatea radiatiei ultraviolete este maxima,
Ì vaccinurile impotriva hepatitei epidemice, cancerului de col uterin

B) Profilaxia secundara

105
Ì Consta in identificarea si modificarea prin actiuni adecvate a semnelor si simptomelor care cu
mare probabilitate sugereaza iminenta aparitiei unui cancer invaziv
Ì In acest cadru sunt cuprinse actiunile de depistare si urmarire a grupelor de risc crescut pentru
anumite localizari, tratamentul precursorilor tumorali, chimioprofilaxia si modificarea modului de
viata la persoanele cu factori de risc.
Ì profilaxie secundara inseamna masuri de depistare a leziunilor precanceroase, diagnosticul
precoce la persoane asimptomatice
Ì Actiunile de screening au fost initiate pentru mai multe localizari, dar singurele cu
o adevarat eficace sunt cele pentru cancerul de col uterin, san, prostata
o neconcludente pentru cele digestive, (cu exceptia cancerului gastric in Japonia)
cavitate bucala, vezica urinara, prostata
o fara valoare pentru cancerul pulmonar.
Ì Pentru cancerul de col uterin se utilizeaza examenul citologic vaginal, care permite depistarea
leziunilor precanceroase ale colului uterin, care cu tratamente minime, sunt vindecabile in proportie
de 100%.
Ì Pentru cancerul mamar se utilizeaza ca metoda de screening mamografia, examenul clinic efectuat
de medic specialist si autopalparea.
Ì In Japonia unde cancerul gastric este o problema importanta de sanatate publica, actiunile de
depistare, folosind examenul baritat cu radiografii in 6 incidente standard s-au soldat cu rezultate
favorabile, dar care in alte tari, de exemplu in Finlanda nu au putut fi reproduse
Ì Depistarea cancerelor de colon si rect cu ajutorul testului hemocult nu a dat rezultate in masura sa
justifice organizarea unor actiuni de masa.
Ì Impedimentul major al actiunilor de depistare este costul crescut atunci cand prevalenta bolii nu
este atat de ridicata incat numarul de bolnavi identificati sa justifice pretul pe care comunitatea este
obligata sa il suporte.
Ì Cunosterea grupelor de risc si mai ales a factorilor de risc individual ofera medicului posibilitatea de
a pune un diagnostic precoce la persoane asimptomatice cu ajutorul contoalelor periodice.
Ì Anumite investigatii sunt efectuate in functie de varsta si se repeta cu o anumita peridiocitate,
sunt orientate spre principalele organe susceptibile de a face un cancer.
Ì Diagnosticul precoce al cancerului la bolnavii asimptomatici in multe cazuri inseamna vindecarea,
dar pentru aceasta este nevoie de o atitudine activa, informativa din partea medicului si de
aderare la programul de control periodic din parte bolnavului.
Dintre recomandarile Societatii Americane de Cancer pentru diagnosticul precoce la persoane
asimptomatice, mentionam
 Rectoscopie, M, F, persoane peste 50 ani, dupa 2 examinari negative la 1 an interval, se repeta
la 3-5 ani
 Testul hemocult - M, F, peste 50 ani, anual
 Tuseul rectal - M, F, peste 40 ani, anual
 Examen citologic vaginal - F, peste 18 ani, dupa 3 sau mai multe examinari consecutive negative
se repeta la interval de 2-3 ani

106
  biopsie de endometru - F, la menopauza pentru femeile cu risc crescut, nulipare, obezitate,
cicluri anovulatorii, metroragii, tratamente cu estrogeni
autopalpare san F, peste 20 ani-lunar
examen clinic al sanului - F, 20-40 ani, se repeta la 3 ani
 Mamografie - initiala de referinta F = 35 - 39 ani
- la 1-2 ani, F = 40 - 49 ani
- anual, F < 50 ani
 Consultatii periodice si educatie sanitara M, F, peste 40 ani, anual (include examenul tiroidei,
ganglionilor limfatici, testicol, tegumente, cavitate orala)
Chirurgia profilactica
 O alta modalitate de profilaxie secundara consta in indepartarea chirurgicala a anumitor leziuni
cunoscute prin potentialul lor de malignizare.
 De exemplu corectarea criptorhidiei este un exemplu, la fel mastectomia bilaterala in cazul
unui carcinom lobular in situ.
Chimioprofilaxia reprezinta un aspect aparte al profilaxiei cancerului, posibilitatea de prevenire a
cancerului cu ajutorul unor agenti chimici cu actiune inhibitorie sau chiar de reversie a procesului de
cancerogeneza.
 Chimioprofilaxia se bazeaza pe numeroase date de epidemiologie care au relevat rolul protector sau
favorizant al unor factori existenti in alimentatie si au demonstrat interferenta lor cu mecanismele
biochimice ale cancerogenezei.
 Din cei 600 agenti chimioprotectori identificati, numai cativa au trecut in etapa de aplicare clinica,
din care amintim:
- Acidul ascorbic si alfa-tocoferol (vitamina E) fac parte din grupa agentilor antioxidanti care
inhiba formarea carcinogenilor din grupul nitroso, factori cauzali in cancere esofagiene si
gastrice
- Fenolii actioneaza prin mecanism antioxidant, fiind inhibitori ai cancerogenezei
- Indolii se gasesc in cantitati mari in crucifere au capacitatea de a bloca actiunea cancerigena a
hidrocarburilor aromatice policiclice.
- Sarurile de seleniu si calciu au efecte protectoare asupra mucoasei digestive.
- Inhibitori ai proteazei. Sunt sintetici (leupeptin) sau naturali( orez, porumb, cereale) au o
puternica actiune anticancerigena pentru san, colon, prostata, cavitate bucala, faringe.
- Retinoizii includ toti analogii naturali si sintetici ai vitaminei A si sunt implicati in inducerea
diferentierii celulare prin mecanisme multiple.
 Sunt cei mai utilizati agenti chimioprotectori, sunt foarte eficace in diverse etape ale
cancerogenezei, se pare prin activarea si supresia oncogenelor specifice si au efecte
protexctoare asupra unor organe: glanda mamara, esofag, aparat respirator, pancreas, vezica
urinara.
 Retinoizii isi exercita efectul protector impotriva cancerului prin alte mecanisme decat cele care
intervin in procesele fiziologice normale si pentru a fi activi in acest sens, trebuie administrati in
doze superioare celor fiziologice, respectiv doze farmacologice.
- Antiinflamatoarele nesteroidiene actioneaza probabil indirect prin inhibitia prostaglandinelor
Hormonii si antihormonii

107
 Marea majoritate a agentilor chimioprotectori sunt activi in carcinoame si de aceea studiile in curs de
desfasurare se adreseaza cavitatii bucale, cailor aero-digestive superioare si plamanului, esofagului,
colonului, stomacului, glandei mamare, colului uterin si tegumentului. Dintre rezultatele publicate
mentionam:
 eficacitatea retinoizilor de a reduce metaplazia epiteliului bronsic la fumatori si de diminuare a
recidivelor in cancerul pulmonar,
 diminuarea polipilor colorectali dupa vitamina C, beta-caroten, vitamina E, piroxicam, si calciu,
 ameliorarea displaziilor cervicale dupa retinoizi.
 Un rol aparte ocupa chimioprofilaxia cancerului mamar cu tamoxifen, singur sau asociat cu
retinoizi, la femeile cu leziuni benigne sau bolnave cu cancer mamar in antecedente (diminueaza
frecventa bilateralizarii).
 De asemenea in cancerele ORL pentru profilaxia celui de al 2-lea cancer de administreaza
retinol palmitat si N acetil cisteina.
C) Profilaxia tertiara
 Urmareste identificarea si modificarea consecintelor si sechelelor psihologice, sociale,
economice si fizice asociate cu diagnosticul, tratamentul, recuperarea si urmarirea continua a
bolnavilor si familiilor lor.

108