1. Ce este cancerul?

În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna un mare grup de
boli (între 150- 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ,
determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de detectare
precoce, diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere, potenţial de invazie şi metastazare, prognostic,
opţiuni terapeutice, evoluţie şi complicaţii.

Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează local şi poate disemina la
distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman, determinând o varietate enormă de aspecte clinice.

O masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi
neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după încetarea
stimulului care a determinat-o.

Cancerul, în fapt este un grup de boli caracterizat de creştere celulară necontrolată şi invazia cu diseminarea
celulelor din sediul de origine, sau sediul primar către alte sedii din organism la distanţă.

O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii.
In prezent, aproximativ 70% din pacienţii cu cancer supravieţuiesc mai mult de 5 ani.
Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi
diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii.

2. Factori de risc exogen in cancer: factorul ocupationala, tipuri de cancere profesionale

Factori exogeni:
 ocupaţionali: 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid, gazul azot iperita, coloranţi, acid sulfuric, arsenic,
cadmiu, crom, nichel, beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumeguş, etc.

Factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin adoptarea de măsuri adecvate de
prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi.
O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge şi alte lichide biologice
infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea
pot determina ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficienţei umane
dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere,
aceste tumori pot fi incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar.

3. Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne? Fenotipul malign
Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a dezvolta fenotipul malign.
1. Semnalizare proliferativă susţinută (autonomia faţă de semnalele de creştere)
2. Independenţa faţă de semnalele inhibitorii
3. Potenţial replicativ nelimitat
4. Rezistenţa la apoptoză
5. Angiogeneza susţinută
6. Activarea invaziei şi metastazării
7. Reprogramarea metabolismului energetic
8. Evadarea (sustragerea de mecanismele de distrucţie imună)

Achiziţia celor opt „capacităţi” ale sistemului imun este posibilă prin apariţia a a două „ condiţii favorizante”:
instabilitatea genică şi inflamaţia cronică.
Una din consecinţele importante ale inflamaţiei cronice este elaborarea de semnale proinflamatorii. Aceste
semnale sub forma citokinelor şi chemokinelor sunt capabile să iniţieze răspunsuri imune de tip înnăscut sau
dobândit.
Inflamaţia este un răspuns imun care facilitează capacitatea de achiziţiona capacităţile esenţiale ale cancerului.
De exemplu, celulele inflamatorii pot elibera factori de creştere şi enzime care promovează angiogeneza şi invazia.
De asemenea, celulele inflamatorii eliberează radicali liberi de oxigen care sunt mutagenici.
Cancere diferite exprimă fiecare dintre aceste „capacităţi” diferit. Aceste proprietăţi pot fi dobândite pas cu pas,
devenind mai evidente în stadiile variate în cursul progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre aceste
trăsături singure nu este specifică cancerului.
4. Caracteristici comparative intre tumorile benigne si maligne
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur. Tumorile benigne cresc prin expansiune şi
sunt obişnuit încapsulate, fără invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, cu consecinţe
negative asupra funcţiei acestora.
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine spre ganglionii limfatici şi spre alte
ţesuturi ale corpului uman, sau pe calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi
nu metastazează.
3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile din care iau naştere. Iniţial, unele tumori
maligne se aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca ulterior, pe măsura progresiei
procesului malign – prin invazie şi metastazare – să piardă aceste similitudini.
4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă o rată rapidă de creştere
(săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor
ani.
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii nutritive a gazdei, ducând în cele din
urmă la decesul acesteia. Aceste tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în organele
vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromiterea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele
mai frecvente sunt: caşexia, hemoragia şi infecţiile

5. Factori de risc exogen in cancer: stilul de viata

Fumatul
 Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian, laringian, esofagian, de vezică
urinară (relaţie directă), precum şi cele pancreatice, renale şi gastrice.
 Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-rectal, prostata
(mai ales la populatia afro-americana) şi hepatic. Relatia intre fumat si cancerul mamar ramane
controversata.

Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în fumul de ţigară; carcinogenii din
fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea mucusului de la suprafaţa tractului
respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului.

Dieta (alimentaţia)
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare / conservare a unor alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în unele alimente
sau în apa potabilă) în nitrozamine (ex. Helicobacter pylori).
Există o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas, endometru, hepatic).
Exista o corelaţie mai puternică intre dieta bogata in grăsimi si apariţia cancerului de prostată, prin creşterea sintezei
de testosteron.

Alcoolul:
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele carcinogene secundar leziunilor
tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în
ţesuturile expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau esofagiene). Alte
mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al
etanolului.
• radiologie diagnostica/intervenţionala: leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide
• radioterapie (radiaţii X, γ, electroni etc.): limfoame, sarcoame, neoplazii secundare în teritoriul iradiat

Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate contribui la prevenţia primară şi
secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer: neoplasmul gastric si eso-
gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal, tiroidian, precum şi
neoplasmul mamar la femeile in post-menopauză.
6. Factorii de risc exogen in cancer: chimici, iatrogeni/farmacologici:
Cancere induse iatrogen
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane.
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor ionizante depinde de tipul de
radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu
caracteristicile intrinseci ale organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).

Terapii medicamentoase (substante chimice)

Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă, în special în urma
tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei.
Medicaţiile potenţial carcinogene:
 citostatice citotoxice (cisplatin, ciclofosfamida)
 preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale (tamoxifen)
 substanţe imunosupresive (ciclosporina)
Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida care poate determina limfoproliferari
maligne inclusive limfoame.

7. Care sunt cancerele induse de fumat?Argumentati relatia fumat-cancer

 Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian, laringian, esofagian, de vezică
urinară (relaţie directă), precum şi cele pancreatice, renale şi gastrice.
 Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-rectal, prostata
(mai ales la populatia afro-americana) şi hepatic. Relatia intre fumat si cancerul mamar ramane
controversata.

Fumul de ţigară conţine numeroşi carcinogeni (benzopiren) care, prin expunere cumulativă, contribuie la apariţia
cancerului.
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în fumul de ţigară; carcinogenii din
fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea mucusului de la suprafaţa tractului
respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului. Ulterior, aceste substanţe trec printr-un proces de activare
metabolică din care rezultă forme reactive care se leagă de ADN, formȃnd produşi covalenţi care urmează a fi
procesaţi. Elementul cheie care poate influenţa susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn această situaţie este
variabilitatea individuală.

8. Dieta si cancerul; obezitatea si cancerul

Dieta (alimentaţia)
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare / conservare a unor alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în unele alimente
sau în apa potabilă) în nitrozamine (ex. Helicobacter pylori).
Există o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas, endometru, hepatic).
Exista o corelaţie mai puternică intre dieta bogata in grăsimi si apariţia cancerului de prostată, prin creşterea sintezei
de testosteron.

Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate contribui la prevenţia primară şi
secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer: neoplasmul gastric si eso-
gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal, tiroidian, precum şi
neoplasmul mamar la femeile in post-menopauză.
9. Factorii de risc endogeni în cancer (genetici, imuni, hormonali, metabolici)
Factorii genetici
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rămase nereparate, permit
modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple ale unor tipuri specifice de gene celulare pentru a da naştere unui cancer; riscul de a
dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă.

Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se referă la alterări ale
funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată.

Factorii imunologici
Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip
celular, care poate fi:
• primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-Aldrich etc.) – asociază în special
hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară.
• dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele imunosupresoare) – este mai frecvent,
şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate).

Factorii endocrini şi reproductivi

Estrogenii sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial.
Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ vârsta în momentul menarhăi,
la prima sarcină şi la menopauză; aceste date sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia
cancerului mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar.
Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a scade riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă
reprezintă un risc crescut pentru carcinoamele endometriale.

Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de prostată.

Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine, sau în primele 3 luni după
naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei
determină scăderea acestui risc într-o mică măsură.

Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este acumularea mutaţiilor şi
scăderea capacităţi de reparare a AND.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine, quinone,
aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică,
activitatea metabolică.

10. Care sunt cele mai frecvente cancere umane? De ce există cancere mai frecvente şi cancere rare?
Cele mai frecvente forme de cancer sunt: cancerul de sân, colo-rectal, bronho-pulmonar şi prostatic. Cancerul
bronho-pulmonar a fost cea mai importantă cauză de deces prin cancer, in special la sexul masculin, urmat de cel
colo-rectal, mamar şi gastric.

Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ, ignorând alte diferenţe clinice şi biologice,
cancerele se pot împărţi în trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente; patru localizări sunt mai importante în
termeni de incidenţă şi mortalitate: cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare şi de prostată.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include: cancerele cutanate (rareori letale, cu excepţia
melanomului malign), de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uterin şi ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de sănătate semnificative la grupe specifice
de vârstă şi în anumite regiuni: cancerele de părţi moi, cerebrale, testiculare şi osoase.
11. Indicatori în epidemiologia descriptivă a cancerului
Indicatorii de sănătate utilizați in epidemiologia descriptivă (incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea) permit aprecierea
statusului de sănătate a populaţiei
Indicatori de morbiditate: Incidenţa
Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală într-o anumită perioadă de timp
(de obicei 1 an), şi este exprimată uzual ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte
rare), incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane.
Indicatori de morbiditate: Prevalenţa
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri noi şi preexistente) aflate în viaţă la
un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă
ca număr de cazuri la 100.000 de persoane.
Indici de mortalitate
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000 de persoane pe an.
Creşterea mortalității prin cancer este depen¬dentă de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice),
diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici (tratamentul oncologic disponibil).

12. Distribuţia cancerelor în funcţie de vârstă. Implicaţii practice.

Legatura dintre vârsta si riscul de cancer a fost mult studiat si documentat. Tanand cont de faptul ca, in
medie, diagnosticul de cancer este stabilit in decada a sasea de viata, se considera ca este o boala a vȃrstnicului.
Totuşi, cancerul poate apare în orice moment al vieţii, existȃnd localizări mai frecvente inclusiv ȋn populaţia tȃnără,
precum neuroblastomul, leucemiile, tumorile osoase sau testiculare.
Cancerele pediatrice prezintă un profil de incidenţă specific: leucemii/limfoame pe primul loc, urmate de
tumori cerebrale şi cancere specifice: neuro-, retino-, hepato- sau nefroblastom (tumora Wilms), rabdomiosarcom.

În tumorile cerebrale, rezultatele terapeutice sunt modeste. În celelalte cancere mentionate, strategiile
terapeutice moderne au condus la vindecari în procente crescute. Tumorile specifice copilului în stadii incipiente se
vindeca în 80-90% din cazuri.

13. Distribuţia cancererelor în funcţie de sex. Implicaţii practice!

O trăsatura evidenta a cancerului este incidenţa în funcţie de sex, cu rate de incidenţă şi mortalitate specifice
vârstei mai mari la sexul masculin decât la cel feminin. Mai mult, prognosticul cancerelor pediatrice este mai
nefavorabil la băieţi comparativ cu fete. Aceasta diferenţă in incidenţă se observa indiferent de localizarea
geografica.
Principalele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă, la sexul masculin sunt plămânul, colonul
şi rectul, prostata, vezica urinara si stomacul; la sexul feminin principalele localizări sunt sânul, colonul şi rectul, colul
uterin, plămânul si ovarul. Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost: cancerul bronho-
pulmonar, colo-rectal, stomac, prostatic şi hepatic, iar la sexul feminin cancerul mamar, colo-rectal, pulmonar, col
uterin si pancreatic.
Mortalitatea prin cancer la ambele sexe este cel mai frecvent intalnita la pacientii cu neoplasm bronho-
pulmonar, ceea ce sugerează atat agresivitatea bolii, cat si diagnosticul in stadii avansate

14. Distribuţia geografică şi temporară a cancerelor. Sugestii etio-patogenice şi implicaţii practice.

Modul ȋn care localizarea geografică influenţează incidenţa cancerului este ȋncă incomplet elucidată, si poate implica
factori modificabili ai stilului sau mediului de viata şi factori genetici.
Exemplu: cancerul colorectal si mamar este redus in Japonia, insa emigrantii japonezi in SUA prezinta
ulterior un risc similar cu cel al populatiei americane. Mai mult, incidenta cancerului gastric este mai mare in
Japonia, incidenta care scade la persoanele care au emigrat in tarile vestice.

Ratele de incidenţă şi mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază în timp.

Un element care poate explica această variaţie ȋl reprezintă adoptarea unui mod de viaţă mai nesănătos
(fumat, sedentarism, factori alimentari etc.). Cu toate acestea, progresele terapeutice si diagnostice au influenţat
pozitiv incidenţa şi mortalitatea ȋn unele localizări oncologice.
Un exemplu este reprezentat de cancerul de col uterin, a cărui incidenţă şi mortalitate au scăzut ȋn urma
implementării screening-ului şi a programelor de vaccinare ȋmpotriva HPV. Mortalitatea prin cancer gastric a început
să scadă semnificativ din anii ’90, prezumtiv datorită metodelor mai bune de conservare a alimentelor.
15. Tipuri de prevenţie în cancer.
Tendința actuală este de a se pune accent pe măsurile preventive, pornind de la modelul de dezvoltare
liniară a cancerului, ceea ce presupune că o intervenție într-o etapă inițială poate reduce mortalitatea, morbiditatea
și costurile.
Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele de prevenţie: primară,
secundară şi terţiară.
1. Prevenţia primară: reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi suprimarea factorilor de risc (stilul
de viaţă, obiceiuri alimentare, factori de mediu, profesionali, hormonali şi genetici), cu pondere diferită de la
un individ la altul şi de la o neoplazie la alta.
2. Prevenţia secundară: identificarea şi tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere în stadii precoce,
fără expresie clinică, a căror eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă.
Include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor leziuni premaligne), şi pe de altă
parte diagnosticul precoce (diagnosticul bolii în faza asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în
prevenţia terţiară).
3. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-
regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă. Particular în oncologie, prevenţia
terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul
prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a supravieţuirii.

16. Preventia primara si tertiara a cancerelor

PREVENTIA PRIMARA
Principali FR (factori de risc) care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca:
 FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu)
- la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată, expunerea solară, obezitatea, absenţa
exerciţiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă şi/sau unele
infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare
- la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în mediul general (substanţe chimice,
radiaţii ionizante sau ultraviolete, câmpuri electromagnetice etc.)
 FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale)
genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea)
constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă)
biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)

Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice respective (strategii
populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc crescut (strategii de grup sau individuale).
Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică dar bogată în fibre vegetale, să
evite consumul neraţional de medicamente şi examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea excesivă la
soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a avea măcar o sarcină la vârstă
tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexuale cu parteneri multipli.

PREVENTIA TERTIARA
Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-regionale
şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja avansate
(invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi
scăderea morbidității. Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii
adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a
supravieţuirii.

17. Screening-ul si diagnosticul precoce al cancerelor: definitie, principii

Screening-ul (engl. to screen = a căuta) cancerului reprezintă acţiunea de depistare cancerului sau precursorii săi
la indivizii asimptomatici, cu scopul de a scădea morbiditatea şi mortalitatea.
Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
a. Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
b. Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică);
c. Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
d. Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
e. Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).
 Validitatea testelor de screening
a. acceptabilitate de către pacient
b. sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi.
c. specificitate  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală.
d. valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului de indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive
(respectiv fără boală şi cu teste negative).
e. randament  depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite şi cel al pacienţilor
examinaţi.
f. fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat

Evaluarea eficacităţii programelor de screening

a. reducerea nivelelor de mortalitate
b. ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor
c. identificarea leziunilor premaligne sau tumorilor in situ, cu scăderea incidenţei cancerelor invazive.

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:

 depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă într-o evaluare generală a stării de sănătate;
comportă obligatoriu un examen clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată).
 depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii motivate; prezintă dezavantajul imposibilităţii
desfăşurării de metode şi teste caracteristice unei acţiuni sistematizate, şi rezultatele nu trebuie generalizate.

18. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un test de screening ideal?
1. Sensibilitate şi specificitate crescută;
2. „Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
3. Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
4. Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
5. Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer

 sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi
bolnavi.
 specificitate  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală.

19. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un cancer pentru a putea fi depistat prin
screening?
1. Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
2. Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică);
3. Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
4. Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
5. Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).

 fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat

20. Screeningul cancerului de col uterin

Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului citologic cervico-vaginal
Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată la vârsta de 21 ani, şi se va efectua la fiecare 2 ani (prin
citologie cervicală convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani.
Ulterior, femeile care au avut trei frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare
dintre aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele cu anumiţi factori de risc
(infecţie cu HIV, imunosupresie, tratament prealabil pentru o displazie sau pentru cancer cervical) trebuie screenate
la intervale mai reduse. Nu există date actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente.

Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de
acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic, până la
remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale.
21. Screening-ul cancerului mamar
Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea examenelor să fie următoarea:
• în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare lunară, examen clinic anual,
mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
• în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual. Nu există o limită
superioară de vârstă pentru practicarea mamografiei.

Autoexaminarea lunara: se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul
de familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica modificările de ansamblu ale
sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc), şi de asemenea modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare
(culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii anormale).
Examenul clinic al sânilor: va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din inspecţia şi
palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale.

22. Screening-ul cancerelor colo-rectale

Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:
 evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT)
 [recto-/sigmoido-/]colonoscopia
 colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
 examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
 irigoscopia cu bariu în dublu contrast
 testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale
Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia.

Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:

 persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR;
 persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF], cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic
[HNPCC]), care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer;
 persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn)
 persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot transforma malign în 1/3 din cazuri.

Cand debuteaza screeningul:

La persoane fără factori de risc: de la vârsta de 50 ani, prin examen rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la
fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu: mai precoce, constând în tuşeu rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut: foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă cu circa 5-10 ani mai mică decât
cea la care a fost diagnosticată cel mai recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani.

23. Screening-ul cancerului de prostata

Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA), tuşeu rectal (TR) şi ecografie
endorectală (TRUS). Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are o sensibilitate şi specificitate de peste 90%.

Cand incepe screeningul:

La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă >10 ani: de la vârsta de 50
ani, prin dozarea anuală a PSA, TR şi/sau TRUS.
Pentru cei ce prezintă un risc crescut (cei cu o rudă de gradul I cu CP): de la 40-45 ani, prin examinări
anuale ale PSA, TR şi TRUS.

Pragul optim al PSA de la care se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită
„standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori.

24. Screening-ul neoplaziilor cutanate (MM)

Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a tegumentelor şi mucoaselor
la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate în
antecedente, expuneri intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată mai frecvent (anual).
Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai importantă decât aspectul acestora
la un moment dat, elementele esenţiale ale screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”:
A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări
B – border – margini neregulate
C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate
D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm
E – elevation – supradenivelare > 1 mm

25. Fazele de metabolizare a unui xenobiotic si contributia la procesul de carcinogeneza

Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri chimice, fără similitudini aparente.
Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi chimic pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN,
ARN, proteinele celulare. Cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice nealimentare provenite din mediul extern,
inclusiv carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).

Reacţiile catalizate de biotransformarea enzimelor au fost împărţită în două faze (I şi II) datorită rolului lor secvenţial
în conversia xenobioticelor:
1. Faza I (activare) include reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză care conduc la la formarea de compuşi intens
electronofili.. În această fază, majoritatea carcinogenilor chimici suferă, mai întâi „activarea metabolică” prin intermediul
enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450 (CYP450) sau alte altor căi metabolice. Pe parcursul activării iau
naştere produşi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor reacţiona cu ADN celular şi/sau vor altera mecanisme
epigenetice.
Tot ȋn carul acestei etape se formează „aducţi” ADN, în care carcinogenul chimic se leagă direct la ADN pentru a promova
mutaţii. Aceştia sunt necesari dar nu suficienţi pentru a determina singuri un cancer.
2. Faza II (conjugare) presupune biotransforamarea produşilor activaţi prin reacţii de conjugare: glucuronidare, sulfatare,
acetilare, metilare şi reacţii de glutation-conjugare. Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor oxidate anterior
sunt apoi rapid eliminaţi datorită creşterii semnificative a hidrofilicităţii.
În general, reacţiile de biotransformare de fază II determină metaboliţi finali care sunt mai puţin toxici şi mai uşor de excretat.
O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă agenţii alchilanţi – substanţe
citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea.

26. Care sunt mecanismele de actiune ale unui carcinogen chimic?

Carcinogeneza chimică – proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi fenotipic), de durată, ce
reflectă alterările genomice conducând la transformarea progresivă a celulei normale într-o celulă malignă.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea ADN poate corecta sau
introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea celulară este necesară pentru „fixarea” leziunii.
Carcinogeneza chimica prezinta 3 stadii:
Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar permanente ale
ADN-ului celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv
spre o clonă malignă.
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de
expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii.
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate achiziţionează proprietăţile
fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.),
apar secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor
maligne agresive.

27. Initierea: definitie, trasaturi

Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar permanente ale
ADN-ului celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv
spre o clonă malignă.
Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau intern (particularităţi metabolice),
apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de
proliferare, pentru „fixarea” leziunii fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii iniţiatori nu pot determina de unii
singuri malignizarea, însă unii pot juca şi rol de promotor, fiind consideraţi carcinogeni „compleţi” (ex. fumul de
ţigară).
 Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, şi multe vor
intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce
priveşte creşterea. Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi promovată de
evenimentele ulterioare.
INIŢIEREA
Ireversibilă, aditivă („cu memorie”)
Originea într-o celulă stem
Necesită diviziune celulară pentru „fixarea” leziunilor
Apariţie spontană posibilă
Manifestarea leziunilor depinde de condiţiile ulterioare de promoţie

28. Promotia si progresia: definitie, trasaturi

Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de
expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii.
Promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula
dobândeşte un avantaj selectiv de creştere. Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări
celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca rezultat apariţia unei celule
autonome.
Promotorii celulari:
• nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi reducerea perioadei de
latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei la un agent iniţiator)
• cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
• îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
Hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.

Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate achiziţionează proprietăţile
fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.),
apar secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor
maligne agresive.
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă emblemele progresiei;
neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul tumoral) şi cele epigenetice sunt, de asemenea, componente
importante, întrucât modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic.

PROMOŢIA PROGRESIA
Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de factorii de mediu,
Dependentă de administrarea substanţei promotor apoi ireversibilă
Dependentă de factori promotori exo-/endogeni Modificări morfologice distincte
Leziunea promovată este identificabilă

Tumori benigne sau maligne

29. Carcinogeneza prin factorii fizici. Exemple
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi altele, componente ale mediului
înconjurător), şi azbestul.

Radiaţiile ionizante
Radiaţia este o formă de propagare a energiei. După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
 electromagnetice: radiaţiile X şi γ
 corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
 corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni

Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete (RUV), care determină
leziuni ale ADN. La grupările etnice cu pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă
datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV.
 Exista o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV (în special de tip UVB) şi incidenţa crescută a
epitelioamelor cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare. Indirect, expunerea la RUV este asociată cu
carcinogeneza prin efectul imunosupresor - distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen din
stratul dermic profund).

Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate prin hipertermie cronică.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de leucemii la persoanele expuse
profesional.

Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar riscul de
cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei şi iniţiază
carcinogeneza. Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar putea include: generarea
de RLO, interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic.

30. Care sunt mecanismele de mutageneza ale unui carcinogen fizic?

Radiatiile ionizante:
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate astfel în oncogene (mutaţii
punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare genică) sau prin deleţia unor gene supresor tumorale (GST).
Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia, inversiunea
secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea secvenţelor de ADN (mecanisme
de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării ADN, inducând
instabilitate genică, iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor
subsecvente. Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral.
Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea GST

Radiatiile ultraviolete:
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie, sub forma dimerizării
pirimidinelor: fotoproduse de tipul dimeri de ciclobutan pirimidină şi pirimidin-pirimidonă. Dimerii de ciclobutan
pirimidină sunt cei mai frecvenţi produşi. Formarea de dimeri de pirimidină determină o flexiune în helixul ADN şi, ca
rezultat faptul că ADN-polimeraza nu poate citi configuraţia ADN.
Mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă deficitul de
reparare a acestor dimeri.
Indirect, expunerea la RUV este asociată cu carcinogeneza prin efectul imunosupresor - distrugerea celulelor
Langerhans (celule prezentatoare de antigen din stratul dermic profund).

Azbest:
Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar putea include: generarea de RLO,
interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic. Prin aceste mecanisme,
fibrele de azbest devin cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale şi perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor,
determinând aneuploidie.
În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial în controlul ciclului celular şi apoptozei, fie
activarea de protooncogene care stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce
implică supraproducţia factorilor de creştere tisulari.

31. Efectele radiatiilor ionizante la nivel molecular

Radiația interacționează cu moleculă de apă (organismele includ 55-60% apă) generȃnd specii reactive de
oxigen (SRO) pe măsură ce este pierdut un electron la fiecare etapă.
Radicalul OH este una din moleculele foarte reactive capabile să extragă electroni din orice moleculă din
calea sa pe care o transformă într-un radical reactiv care determină o reacție în lanț.
Aceşti radicali oxidativi determină mutații ale ADN precum: deleţia primară, translocaţii, inversarea
secvenţelor ADN.
Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar
aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente. Aceasta
are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral. Evenimentele finale
sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea GST
32. Carcinogeneza prin factori biologici. Exemple de cancere umane induse de virusuri
Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi bacterii sau paraziţi) reprezintă
28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în cele dezvoltate.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) şi
virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene).

Virusuri ADN oncogenice

Mecanism: integrarea genomului viral în cel al gazdei determinȃnd declanşarea proliferării celulare.
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane: papiloma virusurile
umane (Human Papilloma Virus, HPV), virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV).
HPV: CA col uterin, CA orofaringian.
EBV: CA nazofaringian, Limfom Burkitt
VH: CA hepatocelular

Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

Mecanism: utilizarea unei reverstranscriptaze, folosita în transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un
provirus ADN ce se integrează apoi în mod semirandomizat în genomul celulei infectate.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
HTLV-1: leucemii şi limfoame T ale adultului.
HTLV-2: etiologia leucemiei cu celule păroase
HIV: determina neoplazii prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA (sarcom Kaposi sau LMNH)

33. Care este mecanismul de mutageneza a virusurilor hepatitice si HPV?

Virusuri ADN oncogenice
Mecanism: integrarea genomului viral în cel al gazdei determinȃnd declanşarea proliferării celulare.
HPV:
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au specificitate pentru
diferite localizări. Această capacitate a HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o
interacţiune specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul genital în interval de 1-2 ani.
Persistenţa virusului în keratinocite este necesară pentru transformarea malignă. Toate tipurile histologice de cancer
cervical se pot asocia cu infecţia HPV.

Virusurile hepatitice B şi C:
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular şi potenţialul funcţiilor
oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV,
numită gena X, ce codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea semnalului şi activarea
transcripţiei.
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu HBV. În cursul procesului
infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot
conduce la transformarea malignă.

34. Cancerul ca boala cu mecanisme genetice si epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de alterări genetice
(mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN, deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale
aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea sau
supresia unor gene în regiune).
Epigenetica descrie diferenţele în expresia genelor care nu sunt atribuite modificărilor intrinseci în secvenţa
ADN ci a alterărilor care modifică capacitatea unei gene de a fi transcrise.

1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei; acestea pot fi dobândite după
expunerea la acţiunea factorilor de mediu, sau sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici,
hormonali, imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele
putând fi spontane şi stocastice.
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule precursoare care prezintă leziuni
genetice incurabile (monoclonalitate).
35. Oncogenele: definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea fenotipului malign
Oncogenele sunt gene care joacă un rol esenţial în controlarea proliferării celulare şi codificarea factorilor de
creştere şi factorilor transcripţionali. În celula normală, protooncogenele sunt reglatorii proliferării celulare şi
difereţierii normale; varianta activată (oncogena) este caracterizată de capacitatea de a promova creşterea celulară
în absenţa semnalelor mitogenice.
Proteinele codificate de oncogene pot funcţiona ca receptori pentru factorii de creştere, factori de creştere,
molecule de semnal al transducţiei, factori de transcripţie şi componente ale ciclului celular.

În funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în mai
multe categorii:
1. oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFRB)
2. oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, RET)
3. oncogene care codifică componentele căilor de semnalizare intracelulară (ex. RAS, ABL);
4. oncogene care codifică proteine nucleare în special factorii de transcripţie (ex. MYC);
5. oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (ex. MDM2).

Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
 activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme (ex. genele familiei ras; protooncogena ras codifică o proteină
membranară G responsabilă pentru transducţia semnalului celular; mutaţiile genei ras sunt implicate în 30% din
cancere inclusiv melanoame, plămân şi pancreas)
 activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomiale (au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii cu
potenţial activator al unor oncogene, în special în limfoame şi leucemii)
 activare oncogenelor prin amplificare genică, fenomen care are ca şi rezultat producerea mai multor copii ale unor
oncogene normale structural (ex. oncogenele myc şi erb).
 Activarea oncogenelor prin inserţie virală (mutaţie inserţională) precum în cazul retrovirusurilor oncogene de
exemplu HTLV1

36. Genele supresoare de tumori: definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea fenotipului malign
Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării celulare. Mutaţiile cu pierderea funcţiei
acestor gene conduc la proliferarea şi creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Genele supresoare
ale creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine
citoplasmatice (ex. APC, NF1) sau proteine nucleare (p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).

Genele supresoare ale creşterii tumorale au fost clasificate în două categorii majore: gene gate-keeper („portar”)
şi gene caretaker („îngrijitor”).
a. Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul creşterii celulare (de
exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza). Funcţia acestor gene este critică pentru supresia
tumorală. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC, VHL, TP53, NF1 sau PTEN.
b. Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului şi fac parte
din familia genelor de reparare ADN.
Între genele gate-keeper şi genele caretaker nu există o delimitare precisă. Astfel, genele BRCA1 şi BRCA2 sunt
gene gate-keeper prin activitatea lor, dar si de control a transcripţiei, şi gene caretaker prin intervenţia lor în calea de
reparare a rupturilor ADN bicatenare.

Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara întregului genom, inclusiv a
protooncogenelor şi a genelor supresoare tumorale şi determină fenomenul de instabilitate genomică.

37. Invazia locală: etape şi mecanisme.

Invazia tumorală este capacitatea celulelor tumorale de a rupe membrana bazală (MB) şi de a penetra în
stroma de vecinătate ca o trăsătură distinctă a malignităţii.
Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă modificări în controlul genelor care controlează adeziunea
intercelulară şi degradarea MEC. Secvenţa evenimentelor biochimice din cursul invaziei locale este următoarea:

Etapa I: Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul tumoral („loosing up”) şi ataşarea
(ancorarea) de componentele MEC;
Iniţial, înainte de aderare de MB, celulele maligne se rup din mediul celular local, fenomen numit detaşare.
Acesta are loc prin perturbarea moleculelor de adeziune (CAM) intercelulare şi a caderinelor, două familii de
molecule care mediază adeziunea homeotipică (de acelaşi tip) şi heterotipică (între tipuri celulare diferite).
 Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor structuri numite molecule de
adeziune (cell adhesion molecules, CAM). Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei normale ce se regăsesc şi pe
suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt: Receptorii pentru laminină, Integrinele.

Etapa II: Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB;

După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice (proteaze specifice) ce vor
degrada MEC şi stroma. Liza MB are loc într-o porţiune localizată foarte aproape de zona de adeziune celulară,
unde cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor proteazici prezenţi în matrice şi ser.
Sistemele enzimatice implicate în proteoliză:
 metaloproteinaze matriciale;
 proteaze serice (serin-proteaze);
 cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
 aspartaze şi treoninaze

Etapa III: Migrarea celulelor maligne în stromă

Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei. Acesta
serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi ca senzor de chemotaxie. Celula malignă trebuie să-şi
adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării
locale. Aceste două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intră în alcătuirea
citoscheletului: actina, tubulina, vinculina.
Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori diferiţi ca origine, care joacă rolul de
chemoatractanţi (chemotaxie: mobilizare cel mediata de factori solubili; haptotaxie: mediata si de factori insolubili;
chemokinezie: motilitate intamplatoare).

38. Angiogeneza tumorala: definitie, etape, semnificatii si implicatii terapeutice

Angiogeneza este procesul de formare de noi vase de sânge din reţeaua vasculară preexistentă prin creşterea şi
migrarea celulelor endoteliale în procesul numit de „înmugurire”. Implică 2 elemente distincte: proliferarea celulară
endotelială şi supravieţuirea vaselor de neoformaţie, şi necesită trei etape:
 Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
 Proliferarea celulelor endoteliale;
 Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele vasculare tumorale proprii) sunt
asemănătoare cu cele ale procesului normal, însă necontrolate şi activate aleatoriu. Activarea angiogenezei (swich
angiogenetic) în condiţii fiziologice sau patologice este determinată de balanţa dintre factorii po-şi anti-angiogenetici.
Switch-ul angiogenetic este o capacitate esenţială a cancerelor. Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului
angiogenic.

Etapele angiogenezei
1. Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Mediata de NO si supraexpresia VEGF.
2. Degradarea membranei bazale
Celulele endoteliale pierd contactul cu celulele-suport (pericite). Matricea inconjuratoare este lizata de
enzime specifice (ex MMP)
3. Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
Celulele endoteliale patrund in spatiul extravascular. Mugurii endoteliali incep sa formeze lumene.
4. Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară

Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional) este rezultatul dereglării
expresiei factorilor de creştere proangiogenici (VEGF, PDGF, EGF etc) şi a celor inhibitori (Angiostatin, Endostatin,
Fibronectina).

Terapia antiangiogenică poate modula vascularizaţia tumorală, concept ce poate explica efectul sinergic al
terapiei antiangiogenice şi citostatice. O strategie constă în a bloca acţiunea factorilor proangiogenetici la nivelul
receptorilor endoteliali, utilizând anticorpii monoclonali (ex. bevacizumab –Avastin, un anticorp monoclonal anti-
VEGF, cu eficacitate clinică în cancerele colo-rectale, bronho-pulmonare, mamare). Celula malignă poate dezvolta
însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau
activarea unor căi alternative
39. Tipurile de metastazare
Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o
parte a acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.

Metastazarea este de 2 tipuri: limfatica si hematogena:

1. Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale potenţialului de diseminare la
distanţă. În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi formarea unor
emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică).
Caracteristica acestui sistem circulator este prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie urmează (teoretic)
dispoziţia anatomică, în sensul drenării limfei.
2. Metastazarea hematogena se dezvolta in etape secventiale: patrunderea in vasele de sange; eliberarea
celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si circulatia celulelor maligne (citemia); oprirea la nivelul patului
capilar parenchimatos; multiplicarea si cresterea in stroma vasculara; expansiunea tumorala. După ce au
penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa
vaselor sau în cord) şi imunologice din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% dinte acestea vor fi distruse.

40. “Cascada metastatica”- proces biologic multistadial

Celulele tumorale suferă mai multe etape majore în cursul procesului metastazării: invazia, intravazarea, transportul,
extravazarea şi colonizarea metastatică. Acestea sunt reunite in cadrul cascadei metastatice:

„CASCADA” METASTATICĂ
1. Proliferarea tumorală necontrolată
2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice (metastazare limfatică şi
hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în organe aflate la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor

41. Metastazarea- proces biologic ineficient. Care este semnificatia clinica si biologica a procesului de
metastazare?
Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi subdivizat în patru etape: invazia,
intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi extravazarea, şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza

Desi metastazele au origine clonala (provin dintr-o singura celula) nu toate celulele sunt capabile sa
parcurga toate etapele necesare pentru a da nastere tumorilor metastatice.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient: etapa cea mai importantă pentru o
diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în circulaţia sangvină/limfatică. Deşi în marea majoritate a
cancerelor metastazarea în sediile de organ este de succes, totuşi numai 1 din 10.000 celule tumorale
supravieţuiesc transportului la distanţă. Astfel, metastazarea este cel mai ineficient fenomen biologic cunoscut în
natură!

Formarea de grupuri de celule tumorale în sedii ectopice, reprezintă o etapă foarte ineficientă în cascada
metastatică. În modelele experimentale, numai 2% din celulele maligne injectate în vascularizaţia hepatică formează
metastaze şi numai 0,002% formează metastaze persistente care vor creşte progresiv.
42. Teoriile metastazarii
De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea distribuirii metastazelor în organe:
Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar, semnalând că
metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte
organe ca rinichii, cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia metastazelor nu este întâmplătoare, ci
favorizată de anumite particularităţi ale organelor

Teoria hemodinamică (anatomică)

În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul circulaţiei dintre tumora primară şi
sediul de metastazare, ca rezultat al structurii anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica
distribuţia metastazelor (teoria hemodinamică).

Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi atribuite particularităţilor mecanice
şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în relaţie clară cu tipul de cancer. Metastazarea este un proces înalt
selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în
circulaţie, sechestrarea în patul capilar şi extravazarea celulelor maligne în parenchimul organului-ţintă

43. Mecanismele de supravietuire a celulei maligne in cursul procesului de metastazare.

După ce au penetrat în vase (intravazare), celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor fizice (ex. fluxul
turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice (celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste
80% dinte acestea vor fi distruse. Distrugerea celulelor maligne în cursul citemiei poate fi atribuită atât unor
caracteristici ale celulei tumorale (deformabilitate, agregabilitate de suprafaţă, molecule de adeziune), cât şi unor
factori din mediu-gazdă (turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage, trombocite).
Trecerea prin patul capilar implică noi solicitări datorită forţelor de fricţiune şi oxidului nitric (NO) produs de
celulele endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie,
agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor.

Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le „identifică” ca self faţă de
sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular,
fibrină). şi circulă sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică) sau ataşate de
trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică). Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de
fibrină cu rol protector, vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.

44. Circulatia celulelor maligne prin sistemul limfatic. Particularitati

În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi formarea unor emboli tumorali
compacţi ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem
circulator este prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie urmează (teoretic) dispoziţia anatomică, în sensul
drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminării tumorale, s-a evidenţiat
ulterior că există mai multe posibilităţi evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
 distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
 colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi eventual trecerea ulterioară a celulelor tumorale în
circulaţia sangvină
 depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor ganglioni situaţi la nivele superioare

Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale potenţialului de diseminare la
distanţă. Actual, se consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling) în cancerele
colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic, însă oferă un bun element prognostic şi poate
servi la individualizarea terapiilor antineoplazice

45. Principiile diagnosticului in cancer

Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale:
1. PRECOCITATE:
Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai rapidă a diagnosticului de neoplazie
(dacă este posibil, în perioada preclinică, sau cel puţin într-un stadiu iniţial al bolii, la apariţia primelor
simptome), ceea ce oferă cea mai bună şansă de vindecare în marea majoritate a tumorilor solide.
 2. CERTITUDINE
Diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză (antecedente, date despre debutul şi evoluţia
bolii), susţinut de mijloacele de explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică în
rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic. Diagnosticul definitiv de
tumoră malignă (respectiv benignă) va depinde deci de examinarea macro- şi microscopică (şi eventual
imunohistochimică etc.) a unui specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază)

3. FORMULARE COMPLETĂ
Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea necesară
precizarea tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor limfatici regionali şi
juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime (melanom malign, cancere de tub
digestiv, vezică urinară, uter etc.), gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a comorbidităţilor pacientului
prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.

46. Sindroamele paraneoplazice: definitie, semnificatie clinica, criterii diagnostice

Sindroamele paraneoplazice sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii maligne care
nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaţiunii (lor) tumorale (tumoră primară, adenopatii sau
metastaze).

În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice (SP) este importantă deoarece:
 pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu
iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii);
 pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii putând conduce la dispariţia simptomatologiei
paraneoplazice; totuşi, multe SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă predictibil după tratamentul
neoplaziei;
 pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau pentru a detecta mai precoce o
recidivă a acestuia;
 pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer în realitate localizat;
 pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea tratamentului;
 pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.

Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este necesară demonstrarea a cel puţin
trei dintre următoarele condiţii:
 existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
 scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau tratamentul activ al tumorii respective;
 existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral şi concentraţia sa
crescută în tumoră;
 sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul tumoral in vitro;
 existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi cea a nivelelor serice ale mediatorului

47. Sindroamele paraneoplazice endocrino-metabolice. Exemple!

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de hormoni „ectopici” (producţia unui hormon
de către o tumoră non-endocrină) prin sinteza şi eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau precursori de către
tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme biologic active care determină SP.

Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic [ADH])

Principala malignitate asociată cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar (CBP) microcelular (small cell).
Caracteristicile SIADH sunt cele ale unei hiponatremii hipotone euvolemice. Clinic, se traduce prin tabloul
intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie,
agresivitate, confuzie mentală, delir); crizele comiţiale pot completa tabloul clinic atunci când sodiul plasmatic scade
drastic (Na+ < 120mEq/l), culminând prin comă, datorită edemului cerebral.
Tratamentul SIADH include: restricţia hidrică, demeciclina şi perfuzii cu soluţii saline hipertonice.

Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop [ACTH])

În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă (HTA, anomalii SNC cu psihoză,
intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie musculară
proximală, echimoze). În unele cazuri SP este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolică,
hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet precoce şi intens.
Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo- şi glucocorticoizi şi creşterea
nivelelor de ACTH. Sindromul Cushing se observă în cancerele bronho-pulmonare (în special cele cu celule mici),
cele timice şi cele pancreatice.
Abordarea chirurgicală (adrenalectomia laparoscopică) este de elecţie la pacienţii în stadii localizate de
boală asociate cu sindromul Cushing.

Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică doar dacă
survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-
rP), cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapare în cazul recidivei.
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în hemopatii maligne,
carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată.
Prima măsură terapeutică presupune iniţierea hidratării parenterale cu minim 2 litri soluţie izotonă.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a se face si cu introducerea bisfosfonaţilor de generaţia I, II şi III (clodronat).

Hipocalcemia
Hipocalcemia paraneoplazică poate apărea secundar malnutriţiei cu deficit subsecvent de vitamina D,
hipomagneziemiei, tratamentelelor citostatice, sepsis-ului sau dezechilibrelor hormonului paratiroidian.
Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială şi
manifestări EKG (creşterea intervalului ST). Tratamentul simptomatic presupune administrarea exogenă de calciu.
Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză tumorală. Terapia sindromului
de liză tumorală se face cu soluţii perfuzabile şi alopurinol.
Hipoglicemia
Hipoglicemia paraneoplazică survine de obicei ȋn sarcoame, hepatocarcinoame şi cancere ale tranctului
gastro-intestinal (secretă un factor de creştere insulin-like). Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii
clasice (hipotensiune, transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice şi psihice. Tratamentul este paliativ
(perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical.

48. Sindroamele paraneoplazice generale, hematologice si cardiovasculare. Exemple!

GENERALE:
SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi caşexie, febră, amiloidoză, prurit,
transpiraţii.
Sindromul anorexie-caşexie (SAC)
Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul pancreatic (80%), cel esofagian sau cele
ale sferei ORL
Febra
Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale fără o cauză aparentă, în cursul
unei neoplazii evolutive. Cancerele cel mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH, leucemiile acute,
sarcoamele osoase, tumorile renale, în unele cazuri şi cancerele viscerale (gastrice şi hepatice primitive sau
secundare)
Amiloidoza
Acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de compoziţie variabilă în funcţie de etiologie).
Tablou clinic: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică şi diverse tulburări
neuro-vegetative.
Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase)
Defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită cronică predominantă la nivelul membrelor
inferioare), organomegalie (ficatul, splina şi ganglionii limfatici), modificări cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuză
tegumentară, hipocratism digital şi angioame cutanate).
Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu leziuni osoase frecvent
osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu).
CARDIO-VASCULARE:
Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele carcinoide.
Sindromul carcinoid
Este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin subţire, şi mai ales în prezenţa
metastazelor hepatice), rareori în alte tumori carcinoide. Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară.
Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Pot fi superficiale şi profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau).
Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă), în timp ce tratamentul neoplaziei
determină prevenirea eventualelor recidive

HEMATOLOGICE:
SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult
mai rar în unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică autoimună (AHAI),
hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele.
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales Hodgkin), a CBP, cancerelor
gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare
CID este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special cea promielocitară, LAM3), cancerul de prostată,
pancreas sau CBP.
Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul renal, care asociază frecvent
nivele crescute de eritropoietină.

49. Sindroamele paraneoplazice dermatologice si osteo-articulare. Exemple!

DERMATOLOGICE:
Apariţia lor precoce permite descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală. Biopsia cutanată este
utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau a unei etiologii non-maligne.
Acanthosis nigricans
Hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub forma unor pete confluente în placarde, rugoase, ce apar
progresiv şi simetric în axile, pliurile mari, gât, ombilic, şanţul submamar. cel mai frecvent asociată unui neoplasm
gastric (64%) sau CBP.
Keratoza seboreică eruptivă
Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele gastro-intestinale în 43% din cazuri,
dar se poate întâlni şi în cancere cutanate.
Pyoderma gangrenosum
Leziunile apar iniţial ca noduli roşii şi apoi se extind rapid, formând depresiuni necrotice, dureroase, ulcere infectate
cu margini rotunde eritematoase.
Apare asociat cu limfoamele maligne şi sindroamele mieloproliferative şi regresează odată cu răspunsul la
tratament.

OSTEO-ARTICULARE:
Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi hipercalcemia
paraneoplazica.
Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger
Se asociază în 80% din cazuri cu un CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
Clinic: artralgii simple, hipocratism digital, tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce hipocratismul digital persistă mai mult
timp.

50. Rolul anamnezei in stabilirea diagnosticului de cancer

Anamneza – un proces esenţial şi indispensabil pentru a putea genera o prezumţie de diagnostic şi pentru a
crea un plan de prevenţie corect şi complet.
Anamneza are valoare diagnostică, deoarece culegerea şi interpretarea datelor ne ajută să stabilim o
prezumţie de diagnostic, de la care pornesc următoarele investigaţii ce vor ajuta la stabilirea diagnosticului final. În
acelaşi timp, procesul are şi valoare emoţională, ajutând la crearea unei relaţii de încredere între medic si pacient şi
permiţându-i pacientului să-şi înţeleagă mult mai bine istoricul medical, prin explicaţii detaliate şi dialog deschis.
 Prin intermediul anamnezei, se vor obţine de la pacient informaţii precum:
 Bolile de care au suferit diverşi membri ai familiei
 Antecedentele personale fiziologice, cum ar fi vârsta primului ciclu menstrual (la femei) sau cea la care s-a
instalat andropauza (la bărbaţi)
 Condiţiile de viaţă şi de muncă
 Condiţiile de alimentaţie – dacă se identifică excese alimentare
 Utilizarea de lungă durată a anumitor medicamente
 Istoricul bolii cu toate simptomele asociate.

Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Este necesară o anamneză minuţioasă;
indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate aparatele şi sistemele, inclusiv tegumentele şi mucoasele,
statusul psihic şi neurologic etc. Iniţial se consemnează curba termică, tensiunea arterială, diureza, tranzitul
intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru calcularea corectă a dozei de
citostatic), şi se va preciza statusul de performanţă (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky,
fie pe cea ECOG/OMS
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut
şi evoluţie), susţinut de mijloacele de explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.

51. Care sunt “semnele de alarma” ale unui cancer?

American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome numite „de alarmă” care (deşi nu sunt nici caracteristice
unei anumite neoplazii, şi nici nu apar neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia) trebuie să ridice suspiciunea
de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive sau repetitive) şi să declanşeze investigaţii
diagnostice centrate pe simptom (ex. durerile osoase într-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei)

CELE 7 SEMNE ŞI SIMPTOME „DE ALARMĂ” ALE CANCERULUI

1. noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi;
2. plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar;
3. modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.);
4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice;
6. tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie);
7. persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător

52. Simptomele loco-regionale (directe si indirecte) ale unui cancer

1. Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate fi tumora primară, o adenopatie
regională sau o metastază. Sunt frecvent primele care apar, dar şi cele mai sugestive; pot fi depistate
întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie); o ulceraţie/plagă fără tendinţă de
vindecare; o leziune cutanată ce creşte rapid în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează

2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi au caracter funcţional.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
- Secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulente, la nivelul mamelonului, vaginului, rectului, foselor
nazale, cavităţii bucale.
- Scurgeri hemoragice sunt uneori patognomonice (metroragii după menopauză în cancerul de corp uterin).
- Semne de compresiune: mediastinale (sindromul de compresiune de cavă superioară: edem „în pelerină”,
turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate venoase), hipertensiune intracraniana (HIC)
- Obstructive : tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
- Perforativ: abdomen acut
- Infecţioase si semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul
unui membru inferior şi tulburări urinare
53. Care sunt simptomele sistemice in cancer?
Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt: senzaţia generală de rău,
astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile prelungite, transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea în greutate. În
limfoamele maligne, aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, prurit) sunt
expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate de semne şi simptome sistemice se pot datora
unui sindrom paraneoplazic, în funcţie de organul/sistemul afectat de către acesta.

Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia – senzaţia de saţietate
prematură / lipsa apetitului – mai ales în cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezentă la
circa 2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi în multe cazuri este primul simptom ce
determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6 luni
este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.

54. Semne si simptome in tumorile maligne pulmonare

Simptomele aparute pot fi consecinta a tumorii pulmonare primare, care poate determina compresiune locala
sau se poate extinde prin metastazare in restul organismului.
Simptomele cancerului pulmonar sunt clasificate ca fiind simptome induse de tumora primara, induse de
invazia locoregionala, aparute prin metastazare sau datorate unei productii hormonale ectopice anormale.

Simptomele cancerului pulmonar primar includ:

- Tuse: tusea poate ridica probleme si daca apare brusc, la un fumator cronic, si daca isi modifica principalele
caracteristici (daca devine mai violenta, mai chinuitoare, mai frecventa, daca isi modifica tonalitatea)
- Hemoptizie (expectoratia sangvinolenta sau franc hemoragica) apare la un procent semnificativ din pacienti.
- Wheezing: ca urmare a obstructii determinate de tumora sau poate sa apara ca urmare a inflamatiei interstitiale
care insoteste evolutia neoplaziei;
- Dureri toracice: apar la 1/4 din bolnavi. Durerea este adesea cronica, surda si se localizeaza difuz, fiind datorata
afectarii prin invazie tumorala, a structurilor din jurul plamanilor;
- Dispneea: poate sa fie cauzata de tumora in sine, care prin dimensiunile ei ajunge sa realizeze o compresie pe
structurile arborelui respirator, insa poate fi cauzata si de revarsatul pleural sau de extinderea si invadarea
parenchimului pulmonar.
- Infectii repetate pulmonare si de tract respirator superior, cum ar fi pneumonii sau bronsite. Un procent relativ
crescut din adenocarcinoame sunt localizate periferic, ceea ce se traduce clinic prin aparitia, pe langa simptomele
enuntate, si a revarsatului pleural si a durerii toracice foarte intense datorate infiltrarii neoplazice a pleurei si a
peretelui toracic.

Simptomele datorate extinderii locoregionale a tumorii sunt:

- Obstructie de vena cava superioara;
- Paralizie de nerv laringeu recurent;
- Paralizie de nerv frenic (determina paralizia diafragmei);
- Exercitarea de presiune si compresie pe plexul nervos simpatic, determinand instalarea sindromului
Horner;
- Disfagie datorata extinderii tumorii si comprimarii esofagiene pe care aceasta o exercita;
- Pleurezie;
- Compresie de cai respiratorii superioare.

Sindroamele paraneoplazice care pot insoti cancerul pulmonar apar mai frecvent in cazul carcinoamelor cu
celule mici si se manifesta adesea prin:
- Hipercalcemie, daca sunt secretati hormoni paratiroid like;
- Osteoartropatie hipertrofica pulmonara;
- Sindrom de hipercoagulabilitate;
- Sindrom Cushing in cazul tumorilor secretante de hormon adrenocorticotrop (ACTH);
- Astenie;
- Scadere ponderala;
- Anemie;
- Hiponatremie;
- Hipocratism digital.
55. Semne si simptome in tumorile maligne digestive
Cancerul colorectal este de obicei asimptomatic in stadiile incipiente. Simptomele cele mai frecvente, includ:
- durere abdominala (frecvent periombilicala)
- scaun sanghinolent sau scaun inchis la culoare, negricios (melena)
- tulburarea tranzitului intestinal normal (scaune frecvente, constipatie cronica)
- fatigabilitate marcata (oboseala accentuata)
- scaderea in greutate, apare relativ rar (cateva kilograme in ultimele luni)

Simptomele in cancerul gastric sunt variate si nespecifice: semne care evoca o tulburare a digestiei, dureri
care le amintesc pe cele ale unui ulcer, complicatii (hemoragie, stenoza si, in mod exceptional, perforatie gastrica),
flebite cu repetitie, febra prelungita, slabire importanta si fara cauza, anemie feripriva.

Cancerul esofagului: primele manifestari survin adesea intr-un stadiu avansat al bolii. Primul semn este o
disfagie (dificultate de a inghiti), mai intai intermitenta, apoi permanenta si dureroasa. Declinul starii generale este
rapid. Diagnosticarea se face prin fibroscopie.

Carcinomul hepatocelular: evolueaza silentios, pe fondul bolii cronice care ii favorizeaza aparitia. In ciuda
faptului ca initial acuzele sunt minime sau chiar complet absente, pe masura ce procesul se extinde, pacientul poate
deveni simptomatic, acuzand:
- Durere si sensibilitate la palpare, localizata in cadranul abdominal drept, uneori sub rebordul costal, insa de
cele mai multe ori difuz;
- Icter cutaneomucos; Prurit generalizat;
- Edeme gambiere; Ascita;
- Modificarea circumferintei abdominale;
- Casexie;
- Hemoragii digestive superioare (din varice esofagiene);
- Hepatomegalie si splenomegalie;

Exista si manifestari generale, care apar in majoritatea tipurilor de cancer si care se datoreaza existentei acestei
afectiuni consumptive: febra, astenie, scadere in greutate, lipsa poftei de mancare, greata, varsaturi, oboseala
generala si scaderea libidoului.

56. Examenul fizic in cancerul mamar

Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ:
1. Autoexaminarea sânilor
2. Examenul clinic al sânilor
3. Examenul mamografic
4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)

Examenul clinic al sânilor

Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în cancerul mamar datorită eficacităţii şi
simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie bine cunoscute şi corect
aplicate.
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din inspecţia şi
palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară).
Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele actuale pledând pentru
impactul său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.
Periodicitatea examenelor să fie următoarea:
 în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau
ecografie mamară la 2-3 ani.
 în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual.

57. Explorarile imagistice in cancer

Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie), ecografia, imagistica în rezonanţă
magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia,
limfografia etc. – pot preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum şi rapoartele acesteia cu organele
din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu explorările imagistice
pentru efectuarea de prelevări tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, în vederea certificării
malignităţii.
În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica joacă un rol important în urmărirea şi
identificarea eventualei recidive tumorale locale, regionale şi/sau la distanţă; anomaliile identificate fiind în general
foarte sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea obligatorie a fiecărei leziuni. Totuşi, o
anumită explorare imagistică nu trebuie în general recomandată de rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului.

Examinare cu raze X: Torace (leziuni pulmonare/mediastinale), Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaţie), Oase
(primul examen în caz de leziuni suspecte, Sân (screening, diagnostic).
Angiografia: scop diagnostic (angiosarcoame), scop preoperator.
Urografie: Diagnostic (tumori solide, metastaze), Preoperator (ureter/vezica urinară)
CT, RMN, Scintigrafie, Ecografie, PET scan (PET pt activitatea tumorala)

58. Investigatii hematologice si biochimice utile la pacientul cu cancer. Argumentati!

Modificari biochimice - metabolism glucidic, protidic, al acizilor nucleici si, mai putin, metabolismul lipidic si
hidro-electrolitic.
Cresterea nivelului seric al transaminazelor (TGP si TGO) poate fi cauzata de tumori mailgne hepatice,
primare sau secundare.
Printre semnele care ne indruma spre o boala hematologica se inscrie febra prelungita, care nu cedeaza la
tratamentul antibiotic. Poate fi prima manifestare a unei boli hematologice grave, ca leucemia acuta sau a unui alt tip
de cancer hematologic. Se recomanda efectuarea, pe langa testele bacteriologice, si a analizelor hematologice.
Se realizeaza hemoleucograma, este deosebit de utila in cancere hematologice, dar poate sugera
diagnosticul si in cazul unor tumori solide. VSH si fibrinogenul sunt markeri ai inflamatiei. O serie de markeri tumorali
sunt prezenti in sange.
Investigatiile hematologice si biochimice pot sugera diagnosticul, insa diagnosticul de certitudine se pune
doar dupa examinare anatomo-patologica.

59. Markerii tumorali: definiţie, clasificare, rolul markerilor tumorali

Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului, sunt substanţe, molecule,
receptori, etc. – prezente în mod normal în organism, sintetizate de tumora însăşi sau produse de gazdă ca răspuns
la agresiunea tumorală – care pot fi măsurate în sânge, secreţii, țesuturi şi utilizate în principal pentru monitorizarea
evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la tratament (rolul predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea
prezenţei tumorii.

Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):

1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP)
- antigenul carcinoembrionar (CEA)
- proteina S-100
- gonadotropina corionică (HCG)
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- tiroglobulina
- tirocalcitonina
- mioglobulin
- antigenul specific prostatic (PSA)
- beta2-microglobuline
3. Imunoglobulinele
4. Enzime specifice de ţesut:
- fosfataza acidă prostatică;
- neuron-specific-enolaza (NSE)
- gamma-glutamil-transpeptidaza (gGTP)
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 – sân, plămân;
- CA.19-9 – adenocarcinoame digestive, în special cancer pancreatic și de căi biliare;
- CA.72-4 – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas;
Oncogene şi produşii lor finali:
1. Factori de creştere
2. Receptori celulari
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;
3. Proteinkinaze:
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la: H-ras/ K-ras/ N-ras

Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante:

 depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în carcinomul medular tiroidian forma familială)
 diagnostic – (ex. AFP în hepatocarcinom, HCG în coriocarcinom) utilizați mai mult în diagnosticul diferențial,
 stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare)
 selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari, în stadiile precoce
 prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii
 măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale

60. Markerii genetici – utilitate practica in tratamentul cancerelor

Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica (studiului ARNm) şi proteomica
(studiul tuturor proteinelor organismului). Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice)
este cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea multiplelor specii de ARNm, prin două tehnici:
microarray (cipuri genetice) sau reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex.
Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu
neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice” pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai
studiat, două profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie

61. Aprecierea statusului de performanta la pacientul cu cancer.

Aprecierea statusului de performanta la pacientul cu cancer se face cu ajutorul scalelelor Karnofsky si OMS.
Indice Karnofsky:
100% normal, fara simptome, fara semne de boala
90% capabil de activitate normala si munca activa, dar cu semne minore de boala
80% activitate normala, cu efort; unele semne de boala prezente
70% capabil sa se ingrijeasca singur, incapabil de activitate normala, cu semne tolerabile de boala
60% ambulator; reclama asistenta ocazionala in activitatile zilnice si in ingrijirea proprie
50% necesita frecvent asistenta medicala
40% invalid; necesita ingrijiri speciale si asistenta permanenta
30% invaliditate severa; este indicata spitalizarea, totusi decesul nu este iminent
20% foarte bolnav; necesita spitalizare si tratament de sustinere activ
10% muribund (proces fatal cu evolutie rapida)
0% decedat

Indice OMS (SCOR ECOG):

0 =activitate normala, capabil de performante fizice similare perioadei dinainte de imbolnavire, fara restrictii
1 =simptome usoare, activitatea fizica restrictionata la cea sedentara: casnica, de birou
2 =activitate de autoingrijire posibila, <50% din perioada activa a zilei in pat
3 =simptome severe, >50% din perioada activa a zilei in pat, incapabil de activitate fizica
4 =simptome extrem de severe, nu se poate ingriji, petrece intreaga perioada activa a zilei in pat
5 =decedat

Statusul de performanta este important in evaluarea starii generale a pacientului, pentru a se putea decide mai
departe care este cea mai buna forma de tratament, care sa amelioreze suferintele pacientului.
62. Principiile stadializarii in sistemul TNM ale unui cancer
Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe descripţia tumorii primare (Tumor,
T0-T4), diseminării la ganglionii regionali (Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă (Metastasis, M0-1).
a. Stadializarea clinică (cTNM)
Clasificarea clinică (cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în urma examenului clinic şi explorărilor imagistice,
endoscopice sau chirurgicale asupra localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii primare, adenopatiilor şi/sau
metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice).
b. Stadializarea patologică
Clasificarea patologică (pTNM) este bazată pe datele achiziţionate înaintea tratamentului (cTNM), suplimentate sau
modificate în funcţie de datele obţinute prin biopsierea/rezecţia chirurgicală a formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea
microscopică.

Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor localizărilor tumorale:
1. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puţin citologic).
2. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele două clasificări: clinică (cTNM) şi
anatomo-patologică (pTNM).
3. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau pT, pN şi pM. Stadiul clinic este
esenţial în alegerea şi evaluarea tratamentului în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date
pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante.
4. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau M, se va alege categoria cea mai
joasă (adică forma mai puţin avansată).
5. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai înaltă categorie dintre acestea
pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu
de clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni), sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare
trebuie clasificată independent.
6. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în scopuri clinice sau de cercetare,
atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile de bază recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M
poate fi divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.).

63. Scopurile şi semnificaţia stadializării TNM în cancer

În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea, clasificarea şi înregistrarea datelor asupra
extensiei anatomice a neoplaziei.
Evaluarea implică colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigaţiile
endoscopice şi/sau imagistice şi a datelor de evaluare histologică.
Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale.
Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează un abord multimodal şi
disciplinat al evaluării pacienţilor.
Stadializarea este un instrument principal în decizia terapeutică, în primul rând referitor la intenţia curativă sau
paliativă a tratamentului; astfel, se exclude expunerea inutilă a pacienţilor la morbiditatea secundară unor acte
terapeutice ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând, stadializarea clinică este un element de decizie în
alegerea secvenţei terapeutice (tratament local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).
Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este un important factor prognostic în aproape toate tipurile de cancer.
Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul pacienţilor, ceea ce facilitează abordul
multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de comunicare (medic-medic, medic-pacient) şi de învăţare, cu condiţia
asigurării unei utilizări uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei şi terapiei cancerului, alături de
evaluarea şi ameliorarea programelor de control ale cancerului

64. Factorii predictivi în cancer

Factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o
anumită terapie (cu alte cuvinte, exprimă posibilitatea de răspuns la acel tratament).
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul pacientului oncologic, însă în
multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi predictivi.
Un exemplu de factor cu rol în principal predictiv, dar şi prognostic, este prezenţa receptorilor estrogenici şi
progesteronici la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului său la terapia hormonală, dar şi al
agresivităţii sale biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai recent, în cancerele gastrice) s-a demonstrat că
supraexpresia Her2/neu (receptorul factorului de creştere epidermal) are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar
este şi predictivă pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai Her2/neu.

65. Factori prognostici în cancer

Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului sau a bolii, disponibilă la
momentul diagnosticului (sau al iniţierii terapiei), care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea
generală, şi în general istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a estima şansa de
recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a bolii
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul pacientului oncologic, însă în
multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi predictivi.
Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele mamare, este numărul de ganglioni
limfatici axilari invadaţi; un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă şi va dicta în
mare măsură alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un impact minim asupra răspunsului la tratament.
Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor (ex. vârsta, statusul de
performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de
tumori (ex. histologia, localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau unui grup
restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de imunoglobulină secretată în mielomul
malign etc.).
Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii:
 factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii);
 factori legaţi de organismul pacientului (gazdă);
 factori în relaţie cu terapia (iatrogeni).

66. Grupe de „risc prognostic” în cancer. Exemple! ??

Analiza multifactoriala a factorilor de risc a dus la identificarea unor grupe de risc in cadrul acelorasi stadii de
boala. Spre exemplu in boala non-HD, de inalta malignitate, analiza multifactoriala a dus la elaborarea unor factori
prognostici, cu inalta semnificatie: astfel caracteristicile clinice care sunt direct legate cu supravietuirea si recidiva
postterapeutica sunt: varsta>60 ani, stressul de performanta<70%, valorile crescute ale LDH, stadiile ANN Arbor 3 si
4, prezenta afectarii ganglionare.
Riscul relativ individual de deces este astfel determinat prin adaugarea numarului de factori de prognostic
adversi prezenti in momentul diagnosticului. Se determina riscul relativ de decese in functie de grupa de risc in care
se incadreaza pacientul: risc scazut, intermediar, crescut.
In tumorile testiculare, un indice prognostic similar, a fost elaborat in urma evidentierii AfP>1000ng/ml,
HCG>5000 U/l, LDH>1,5XN, si prezenta metastazelor viscerale extrapulmonare. Au fost identificate in baza
acestora 3 categorii de risc: risc crescut cu 30-40% supravietuire la 5 ani, mediu cu 65-75% supravieturie la 5 ani, si
mic cu supravietuire 82-90%.
In cancerul mamar cu axila negativa, au fost identificate grupe de risc cu ajutorul factorilor prognostici
identificati prin analiza multifactoriala. Astfel dactorii de prognostic cu valoare semnificativa sunt: paciente>35 ani,
tumori cu dimensiuni > 1cm, grad de diferentiere scazut(3-4), absenta receptorilor estrogenici si progesteronici.
Astfel avem si aici 3 grupe de risc:
1. scazut: tumora<1cm, ER si PR prezenti, grad de diferentiere = 1, Varsta >35 ani
2.intermediar: marimea tum: 1-2 cm, ER si PR= prezenti, Grad de dif=1-2
3. crescut: tumora >2 cm, absenta ER si PR, gr de dif=2-3, varsta < 35 ani.
Pacientele din grupa de risc crescut necesita tratament adjuvant, pe cand pt cele din grupa cu risc intermediar,
tratamentul adjuvant devine optional.
67. Rolurile terapeutice ale chirurgiei în tratamentul cancerelor – principii de rezecţie în tumorile maligne.
Exemple!
Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este localizat la nivelul organului de origine,
rămânând metoda principală de tratament a majorităţii tumorilor solide.
Rolul chirurgiei în oncologie (singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante) poate fi împărţit în şase arii:
 Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie
 Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie)
 Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă
 Chirurgia urgenţelor oncologice
 Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor)
 Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
 Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o exereză cu intenţie radicală.
În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima linie de tratament, dacă intervenţia comportă un
risc vital sau probabilitatea unei recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator şi/sau cu noduli de
permeaţie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile fixate la marile vase,
carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu pelvin fixate la perete sau invadând plexul sacrat, tumorile de trunchi
cerebral

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui control local optim al leziunii, definit ca
eliminarea procesului neoplazic cu margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în
care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi
conservând, dacă este posibil, funcţia organului afectat.
Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi tranşa de secţiune.

68. Rolul diagnostic şi prognostic al chirurgiei în cancer. Exemple!

DIAGNOSTIC:
Diagnosticul de cancer nu poate fi susţinut fără confirmarea histologică a malignităţii pe calea unei biopsii iar
biopsia trebuie repetată în caz de diagnostic incert. În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă
din obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic, singurul care conferă certitudinea diagnostică
de malignitate.
Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru examenul histopat:
 Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)
o Implică aspirarea de fragmente tisulare printr-un ac ghidat în aria de suspiciune a bolii.
 Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)
o Tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special cu lumen mai mare (14-
16G),
o prevăzut cu dispozitiv de tăiere
 Biopsia incizională
o Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur diagnostic, utilizând
în general anestezia locală
 Biopsia excizională
o Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel încât marginile de rezecţie să fie
situate în ţesut sănătos.
Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:
 condiţiile anatomice;
 biologia tumorii;
 necesităţile examenului anatomo-patologic.

PROGNOSTIC:
Exemplu: Excizia ganglionilor loco-regionali
Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară, având o intenţie în primul rând
prognostică. Prezenţa şi extensia invaziei ganglionare reprezintă cel mai important factor de risc indicator al
dezvoltării bolii metastatice pentru multe cancere. De exemplu, statusul ganglionilor axilari în cancerul mamar
reprezintă cel mai important factor prognostic (împreună cu stadiul tumorii primare), la femeile în premenopauză.

69. Rolul profilactic al chirurgiei în cancer. Exemple!

Indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice se bazează pe testarea genetică, ancheta familială şi dorinţa pacientului.
Pentru a lua în considerare excizia profilactică a unui organ, sunt o serie de condiţii care trebuie împlinite:
- mutaţia genetică care poate cauza neoplazia trebuie să aibă o penetranţă înaltă
- metoda prin care sunt identificaţi indivizii la risc trebuie să aibă sensibilitate şi specificitate mare
- trebuie să existe o metodă pentru a verifica absenţa bolii în momentul pre- şi post-operator
- mortalitatea asociată intervenţiei chirurgicale sa fie relativ mică
- funcţia organului eliminat trebuie să fie înlocuibilă

Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele situaţii:
 Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de colon non-polipozic necesită colectomia profilactică.
Colectomia totală prin procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea inevitabilă a
carcinoamelor colorectale după diagnosticul de polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame);
pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani, ce prezintă displazie de mucoasă, ar putea de
asemenea beneficia de această intervenţie.
 La pacienţii cu esofag Barett se poate practica rezecţia esofagiană profilactică
 La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz, poate fi recomandată gastrectomia totală profilactică
 Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii
moştenite ale genelor BRCA1 şi 2 (Breast Cancer)
 Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic. Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului
în scrot) este în general recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu va aboli complet riscul
de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât

70. Radioterapia în cancer – tipuri de radiaţii, mecanisme biologice de acţiune

Tipuri de radiaţii ionizante
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi
corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)
Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în:
radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen, acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane)
radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale (izotopi), în
cursul procesului de dezintegrare.

Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate (particule
α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în
practica de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume.

În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă deoarece energia transferată
ţesuturilor este suficientă pentru a determina smulgerea unui (sau mai multor) electroni din câmpul orbital al
nucleului unui atom, rezultând electroni liberi şi un atom ionizat/molecula încărcată electric. Ambele sunt specii
reactive, instabile, ce vor forma legături chimice cu diverşi atomi sau molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct)
şi/sau vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare (mecanism indirect),
determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN uni- sau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei
celulare, ale reticulului endoplasmatic sau ale ribozomilor.
Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de proliferare se reia. În caz contrar,
celulele sunt distruse prin trei mecanisme:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă.
2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală.
3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică” (moartea celulară mitotică)

71. Bazele clinice ale radioterapiei in cancer: radiatii ionizante, tipuri de radioterapie si dispozitive de
radioterapie
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi
corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)se împart în: radiaţii X si radiaţii gamma (γ)
Radiaţiile corpusculare: electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai
unor elemente precum carbon, neon, argon).

În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai frecventă formă de radioterapie.
Radioterapia externă (RTE, teleterapia)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta
(exterioară bolnavului), administrată ca:
 radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică
 radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie
 radioterapie de megavoltaj: telegammaterapie, accelerator liniar, ciclotron
Se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial (1-6 cm): cancere de piele sau de mucoase, cancere
mamare după lumpectomie, adenopatiile loco-regionale superficiale.
Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia este o formă de radioterapie în care sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau în imediata
vecinătate a tumorii. În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de brahiterapie:
 endocavitară/endoluminală: sursele amplasate în diferite cavităţi sau lumene (ex. vagin, uter, trahee, esofag)
 interstiţială: sursele sunt ace rigide sau fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame, tumori
ale cavităţii bucale)
 de contact sau de suprafaţă: sursele se aplică direct pe leziune (ex. neoplazii cutanate).

72. Efectele secundare acute ale radioterapiei la pacienţii oncologici

Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament, în special prin afectarea ţesuturilor cu
multiplicare rapidă: epiderm şi fanere (radiodermită, alopecie), mucoasa oro-faringiană (mucozită) sau cea digestivă
(diaree, dureri abdominale, vărsături), măduva hematopoietică (anemie, neutropenie, trombopenie sau
pancitopenie).
Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de RT, reacţiile acute cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai
puţin severe, în multe cazuri vindecarea lor este incompletă, fiind urmate de sechele permanente. Două efecte
secundare (relativ frecvente) ale RT nu survin conform modelului asociat distrucţiei celulare: greţurile şi astenia.
Exemple:
Radio-dermita/mucozita. Apar ca urmare a distrugerii celulelor din stratul bazal al epidermului şi/sau mucoasei
aero-digestive, începând din săptămâna a doua de iradiere. Se manifestă clinic prin eritem, edem, ulceraţii acoperite
de membrane (care determină durere), şi chiar necroză (rar). Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţii
fungice (Candida albicans) sau bacteriene. Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene
corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate.
Alopecia. Apare întotdeauna la nivelul zonei iradiate, de obicei în timpul primelor săptămâni de iradiere, şi este
definitivă.
Inflamaţia glandelor salivare. În timpul terapiei pot apărea sialadenite sau parotidite radice, care se remit în câteva
zile (însă se pot solda cu xerostomie). Pot fi tratate cu aspirină sau antiinflamatoare nesteroidiene.
Disgeuzia. Tulburările sau pierderea completă/parţială a percepţiei gustului alimentelor apare ca urmare a
distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună de la încetarea tratamentului, prin regenerarea
celulelor gustative.
Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului, mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Debutează la
două săptămâni de la debutul iradierii, prin dureri retrosternale, pirozis, disfagie progresivă. Opţiunile terapeutice
sunt limitate şi constă în administrare de sucralfat, blocante H2, omeprazol, antiacide şi metoclopramid.

73. Efectele secundare tardive ale radioterapiei la pacienţii oncologici

Efectele intermediare şi tardive survin la câteva săptămâni (în general în primele 3 luni) şi respectiv după 6
luni până la 15-20 de ani după iradiere şi sunt în general permanente. Se manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie,
formare de fistule sau insuficienţe de organ. Tratamentele disponibile sunt puţin eficace.
Sechelele pe termen lung după RT sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de creştere care au
la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos central.
O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene şi/sau cancerigene, RT fiind încriminată
în producerea unor cancere secundare ce survin după un interval liber lung (10-15 ani) de la iradiere: leucemii
acute, mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide.
Exemple:
Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide, şi se manifestă prin secreţia
unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene,
administrarea preparatelor de „salivă artificială” (Salivart) şi substanţelor stimulante ale glandelor salivare
(pilocarpină).
Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă, care apare după trei luni de la terminarea tratamentului, datorită
tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se
precizează imagistic.
Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se manifestă prin trismus de diferite
grade. Nu există un tratament eficient, dar exerciţiile de întindere a masticatorilor pot preveni această complicaţie.
Pneumonita de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie, dispnee şi
hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios. Probabilitatea de apariție este mai mare în cazul asocierii
concomitente a chimioterap. Tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea
suprainfecţiei bacteriene.
Stricturile esofagiene. Reprezintă remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută, ce apar la peste 6 luni de la
tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în dilatarea endoscopică, cu sau fără stent.
Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat, devenind manifestă clinic după 1-2
ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu extinderea fibrozei și funcția pulmonară preexistentă
radioterapiei. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind evitarea suprainfecţiilor.

74. Integrarea radioterapiei în tratamentul multidisciplinar (RT adjuvantă/ preoperatorie/ definitivă/ paliativă,
asociată cu chimioterapia)
Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă/ preoperatorie (utilizată fie anterior unei intervenţii chirurgicale
radicale, fie în cazul unor tumori iniţial nerezecabile, pentru a permite rezecţia chirurgicală radicală, fie în cazul unor
tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie conservatoare), adjuvantă/postoperatorie (utilizată după
intervenţia chirurgicală radicală, în cazul unui risc crescut de recidivă loco-regională) sau exclusivă, „definitivă”
(utilizată pentru tumori de volum mic, radiosensibile sau inoperabile).

Radioterapia cu viză paliativă: în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen lung, tratamentul se
va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau
posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt acceptate efecte secundare majore.
Poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau
medulare), pentru restaurarea funcţiei unor organe cavitare (dezobstrucţie), în scop hemostatic etc.

Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
- secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar, tumori pediatrice, limfoame etc.
- concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerele loco-regional avansate de sferă ORL, cancerul de
col uterin, cancerul rectal, anal, vezical, bronho-pulmonar etc.

Indicatii exclusive RT:

-boala Hodgkin
-cancerele laringelui
-cancere col uterin,prostata, canal anal,rectal,pielii

75. Care sunt tratamentele sistemice în cancer?

Tratamentele sistemice ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întregul organism, includ actual
citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenţii hormonali (hormonoterapia), agenţii moleculari ţintiţi (terapiile
biologice), şi imunoterapia.
Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe utilizarea
unor substanţe care interferă cu metabolismul şi ciclul celular, determinând moartea celulei. Determină un număr
mare de efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerentă datorită insuficientei specificităţi a
citostaticelor pentru celulele tumorale.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin
suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular. Hormonoterapia este un mijloc
important şi eficace pentru a opri evoluţia tumorilor ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de către
hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide,
tiroidiene)
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor naturale de
apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea
celulelor imune.
Imunoterapia „activă” utilizează mijloace care să realizeze o stimulare (in vivo) a răspunsului imun intrinsec
fie nespecific cu citokine sau specific prin anticorpi sau vaccinuri. Acest tip de terapie acționează direct asupra
sistemului imun. Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de anticorpi şi celule înafara organismului
(ex vivo) urmată de administrarea acestora la pacient. Aceasta țintește mai ales tumora, dar poate utiliza și sistemul
imun.

Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc oferă
avantajul unor terapii antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a chimioterapiei asupra
ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare ţintite” (targeted therapies)
deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive pentru celula normală.
76. Clasificarea agenţilor citostatici citotoxici în raport cu mecanismul de acţiune şi ciclul celular. Exemple!
Clasificarea citostaticelor după sursă şi mecanismul de acţiune:
1. Agenţi alchilanţi: Saruri metalice (Cisplatin, Carboplatin), Nitrogen mustari (Ciclofosfamida, Mecloretamina).
2. Antimetaboliţi: Antagonisti de acid folic (Metotrexat), Analogi purinici (Allopurinol), Analogi pirimidinici
(Gemcitabina), Fluoropirimidine (5-Fluorouracil)
3. Produsi naturali:
A) AB antineoplazice: Doxorubicina (AB interfera cu transcriptia), Bleomicina (AB radiomimetic)
B) Inhibitori de topoizomeraza: Irinotecan (tpiz I), Etoposid (tpiz II)
C) Compusi cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune: Vincristina, Vinblastina (inhib mitotici)
D) Enzime, retinoizi si ag antitumorali diversi: Procarbazina

Agenţii alkilanţi prezintă capacitatea de a forma compuşi ataşaţi de ADN (aducţi ADN) prin legături covalente
prin intermediul unei grupări alkil. Agenţii alkilanţi bifuncţionali (compuşi cu 2 grupări grupări reactive,
exciclofosfamida) formează legături intra- şi intercatenare încrucişate în molecula ADN alterându-i structura dublu-
heliocoidală, previne separarea lanţurilor de ADN şi interferă cu replicarea ADN.
Antimetabolitii. Fiind analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, acţionează prin
competiţie cu aceştia pentru un sediu catalitic sau regulator al unor enzime-cheie, sau se incorporeaza in acizii
nucleici. Inhibând enzime critice implicate în sinteza acidului nucleic sau devenind incorporate în acidul nucleic,
aceştia determină codificări incorecte, avȃnd drept consecinţă moartea celulei prin inhibare sintezei de ADN.
Din produsii naturali: Antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei singure catene de ADN) şi II (derivaţii
din epipodofilotoxine, dar şi antraciclinele), Antracicline (Doxorubicina), Non-Antracicline (Bleomicina), Antimitoticele
(acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de proteinele microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în
faza M a ciclului celular)

Clasificarea citostaticelor în raport cu acţiunea în ciclul celular

 Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenţii alchilanţi) – acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv
pe celulele care nu sunt în diviziune (faza G0).
 Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele sunt în cursul parcurgerii fazelor active ale
ciclului mitotic, dar induc leziuni celulare indiferent de punctul din ciclu în care se găseşte celula la momentul
 respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepţia bleomicinei).
 Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice – eficacitatea lor depinde de starea proliferativă a celulei (nu şi în faza G0), şi în
plus sunt eficace numai dacă sunt prezente într-o anumită fază a ciclului celular (ex. G1 [L-asparaginaza], S [antimetaboliţii],
G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca, taxanii]).

77. Principiile chimioterapiei citotoxice

Experimente clasice au stabilit un set de reguli privind acţiunea citostaticelor, numite legile lui Skipper:
 toate celulele unei populaţii tumorale se găsesc în ciclul celular şi sunt egal sensibile la citostaticul citotoxic;
 accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea celulelor sunt independente de localizarea lor în organism şi de factorii
locali ai gazdei, cum ar fi aportul sangvin sau fibroza micromediului;
 sensibilitatea celulară nu se schimbă în cursul chimioterapiei, iar chimioterapia ucide o fracţie constantă de celule,
indiferent de alţi factori externi (micromediu, vascularizaţie)

Deşi aceste postulate sunt rareori valabile în cazul tumorilor solide, au contribuit la impunerea unor concepte
importante pentru chimioterapia actuală:
1. Legea fundamentală a chimioterapiei presupune o corelaţie inversă între volumul tumoral şi curabilitatea prin acţiunea
substanţelor citostatice citotoxice, care este dependentă de cinetica creşterii tumorale (mai eficace în tumorile cu fracţie
de creştere crescută).
2. Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară logaritmică, log-cell kill). Aceasta presupune
că o anumită doză de citostatic determină la fiecare administrare distrugerea aceleiaşi fracţii (şi nu a aceluiaşi număr) de
celule tumorale.
3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de celule şi nu este niciodată de 100%
(ipoteza Goldie-Coldman)
4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule tumorale letal pentru gazdă.
78. Principiile asocierii agenţilor chimioterapici citotoxici. Indicaţii şi rezultatele chimioterapiei,
chimiorezistenţa
Chimiorezistenţa poate fi:
a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate
atinge ţinta celulară (8).
b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică),
care poate fi:
 intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la rezistenţa (non-responsivitatea) iniţială (înainte de orice
tratament) a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign)
 secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de
succes.

Set de reguli care stau la baza regimurilor polichimioterapice:

1. Se combină numai agenţi cu eficacitate probată în monoterapie.
2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună (sumeze) toxicitatea şi să se evite toxicitatea critică pe anumite organe.
3. Citostaticele trebuie să aibă mecanisme de acţiune diferite sau sinergice. Aceasta permite atacul celulelor maligne simultan
la nivelul mai multor molecule-ţintă sau la căi biologice diferite, ceea ce ajută la diminuarea posibilităţii de instalare a
chimiorezistenţei.
4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă, ceea ce permite ca celulele tumorale care au
dezvoltat chimiorezistenţă să poată fi atacată de alte citostatice pentru care aceasta nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme de manieră ciclică, cu intervale cât mai scurte posibil între
cicluri, pentru a optimiza intensitatea/densitatea dozei, permiţând totuşi refacerea ţesuturilor normale.
6. Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei şi trebuie calculată individualizat pentru fiecare pacient,
ţinând cont de greutate, ȋnălţime, funcţie renală şi de toxicitatea cumulativă de organ a citostaticelor din protocol

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe:

 pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale);
 pentru a palia unele simptome la pacienţii cu cancere diseminate, când beneficiile potenţiale ale tratamentului îi
depăşesc efectele secundare;
 pentru a trata pacientul asimptomatic:
- când neoplazia este agresivă şi tratabilă (ex. cancerul pulmonar small cell, leucemia acută, limfoamele)
- când tratamentul va scădea rata de recidivă şi creşte intervalul liber de boală sau supravieţuirea absolută
(cancerul de colon stadiul III, cancerul mamar stadiul III, sarcoamele osteogene).
- în scopul de a permite o intervenţie chirurgicală conservatoare, mai puţin mutilantă (ex. cancerul de sân,
laringe, esofag, anus, osteosarcoamele).

Contrindicaţiile chimioterapiei:
 Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
 Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe, alte afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv tumoral al chimioterapiei

79. Integrarea chimioterapiei în tratamentul multidisciplinar

În prezent, chimioterapia este utilizată în diferite secvenţe terapeutice:
1. tratament primar – în cancerele chimiosensibile la care CHT este principala modalitate terapeutică
2. tratament iniţial sau neoadjuvant – în boala localizată, pentru care formele locale de tratament (chirurgia,
radioterapia sau ambele) sunt ineficace prin ele însele, sau în care acestea ar putea fi aplicate ulterior într-un
mod mai conservator (prezervarea organului afectat);
 3. administrate concomitentă (cel mai frecvent ȋmpreună cu radioterapia): se bazează pe efectul de
radiosensibilizare al unor citostatice, ceea ce determină efecte antitumorale crescute comparativ cu radio- sau
chimioterapia singură
4. tratament adjuvant – concomitent sau secvenţial după metodele locale de tratament (chirurgia, radioterapia
sau ambele);
5. tratament loco-regional – instilarea directă în sanctuare (intratecal) sau ca perfuzie directă ale sediilor specifice
ale corpului afectate de cancer (perfuzia de membru izolat ȋn melanomul malign al extremităţilor).
6. tratamet paliativ - în tumorile avansate sau pentru care nu există un alt tratament eficace, cu viză paliativă

Chimioterapia primara (de inductie): LA, BH, LMNH, MM, Ca ovarian, CBP cu celule mici, Ca testicul
Chimioterapia neoadjuvanta: Ca anal/ VU/ mamar/ col uterin/ G-E/ ORL/ ovarian/ CBP
Chimioterapia adjuvanta: Ca mamar/ colo-rectal/ Gastric/ pancreatic/ CBP non-microcelular/ T Wilms
Administrare concomitenta cu RT: Ca col uterin/ anal/ gastric/ pancreatic/ esofagian/ rectal/ VU/ CBP
Tratament loco-regional: Ca VU/ glioblastom/ Ca mamar.

80. Toxicitatea chimioterapiei: manifestări clinice, toxicitate acuta, cronica

Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate în trei categorii, în funcţie de momentul de debut:
 efecte toxice imediate, care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea chimioterapiei;
 efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei citotoxice;
 efecte toxice pe termen lung, care survin după mai mult de 7 zile de la administrarea citostaticului şi sunt adesea cumulative.

A) Toxicitatea acuta:
- Tx. Hematologica: mielosupresie (anemie, neutropenie, trombocitopenie). Se vor folosi f de crestere hematopoietici
- Tx. Mucoasa: stomatita, xerostomie, esofagita.
- Tx. Digestiva: emeza, tulburari de tranzit intestinal. Exista si chimioterapice fara potential emetogen (bleomicina,
busulfan, vincristina, HU)
- Reactii de hipersensibilizare si anafilactice
- Tx. Cutanata: reactii de fotosensibilizare, alopecia, sindrom mana-picior, extravazarea citostaticului la locul admin
- Tx. Vasculara: TE (TVA, TVP, TEP). Se face tratament cu heparine cu gr moleculara mica.

B) Toxicitatea tardiva:
- Tx. Specifica de agent:
- hepatică (metotrexat în doze mari);
- renală (cisplatin, metotrexat în doze mari);
- cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian);
- pulmonară (bleomicin);
- neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
- otică (cisplatin) etc.
- Carcinogeneza secundara: LMA post-chimioterapie
- Tx. Cardiaca: antraciclinele!! Efectele sunt frecvent cronice (pana la IC cong).
- Disfunctie gonadica: azoospermie, amenoree secundara
- Tx. Pulmonara: pneumonita/fibroza pulmonara; pneumonie de hipersensibilitate; edem pulmonar non-cardiogen
- Tx. Neurologica: alterare constienta, ototoxicitate, neuropatie periferica.
- Tx. Endocrinologica: menopauza precoce (in trat Ca mamar – semn de eficacitate)

81. Hormonoterapia cancerelor- definiţie, clasificare (tipuri de hormonoterapie), indicaţii, modalităţi de

acţiune, efecte secundare.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin
suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular.
Clasificare:
I.Hormonoterapie supresivă
- ovarectomie chirurgicală, radiologică
- orhiectomie
II.Hormonoterapie aditivă
a. competitivă:
- modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen.
- inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid, nilutamid
- antagonişti de receptor estrogen: fulvestrant
- antiandrogeni: fluoximesteron
- estrogeni: dietilstilbestrol
- androgeni: testosteron propionat
- progestine: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
b. privativă:
- agoniţşii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
- antagoniştii receptor GnRH: degarelix
- inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
- inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.

III.Hormonoterapie frenatorie
- hormonii tiroidieni: levotiroxina, liotironina
- hormonii somatostatinici - analogi somatostatinici: octreotid acetat, octrotid LAR
- corticosteroizii: dexametazonă, prednison.

Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau
radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa
fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.
Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a derivaţilor lor de sinteză sau a
compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă.

Tamoxifen: - Indicatii: Neoplasm mamar RE+, pre- si post-menopauza

- Efecte II: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare în primele 2 săptămâni de la
administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale şi scăderea densităţii osoase.
Antiandrogeni:
- Indicatii: Neoplasm prostata
- Ef II: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă
Estrogeni:
- Indicatii: Neoplasm mamar, in postmenopauza
- Ef II: cardiovasculare
Androgeni – Ef II: virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii

Agonisti LH-RH, Agonisti GnRH: Neoplasm mamar, Neoplasm prostata

Analogi somatostatinici: Sindrom carcinoid din tumorile neuro-endocrine
Inhibitori ai biosintezei de androgeni: Neoplasm prostata

82. Hormonoterapia aditivă în cancer

Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a derivaţilor lor de sinteză sau a
compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă.
I. Hormonoterapia competitivă
Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se
substituie hormonilor respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători.
A. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot inhiba proliferarea celulară prin
blocarea creşterii tumorale mediată prin RE sau blocarea creşterii mediată prin factorii de creştere tumorali
(antiangiogenici şi apoptotici).
Tamoxifen, cel mai cunoscut SERM (modulator selectiv al RE), se comportă ca un blocant de receptor la
nivelul ţesutului glandular mamar dar ca un agonist în uter, şi ficat. Ca rezultat, tamoxifen este un antiestrogen
foarte eficace în cancerul mamar care exprimă RE dar prezintă dezavantajul creşterii proliferării endometrului şi
riscului de cancer de corp uterin.
 B. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu efecte secundare minime:
ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni
(„puri”).
C. Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză
(dietilstilbestrol, estradiol, clorotrianisen), şi în cancerele de prostată metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă
în prezent, în primul rând datorită efectelor secundare cardiovasculare.
D. Progestinele
Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă (inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) şi una directă (inhibarea proliferării celulare). Au demonstrat o activitate importantă în cancerele mamare
şi endometriale şi au de asemenea unele rezultate în tumorile ovariene şi prostatice.

II. Hormonoterapia privativă

Hormonoterapia privativă determină blocarea surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-
RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
A. Inhibitorii funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi Gn-RH/antagoniştii Gn-RH)
Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determină o formă de castrare chimică, ce poate fi reversibilă dacă se aplică o
perioadă limitată de timp (de obicei mai puţin de un an). Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată
avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză. Antagoniştii de receptor GnRH: degarelix au
avantajul de a inhiba axul hipotalamo-hipofizar fără apariţia fenomenului de „flare-up” al analogilor.
B. Inhibitorii suprarenalei şi inhibiţia aromatazei
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei aromataza, ce se
găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi (ovar, glanda mamară, muşchi, ţesut adipos). Inhibitorii de
aromatază (IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determină o suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp,
blocarea aromatizării periferice a estrogenilor.
Se utilizeaza ca tratament de prima linie la pacientele cu cancer mamar în pre-menopauză, cu RE+, în asociere
cu supresia ovariană, şi în post-menopauză

83. Hormonoterapie supresivă în cancer

Hormonoterapia supresivă (ablativă)
Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau
radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa
fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.

În cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt echivalente cu castrarea radiologică.
Ratele de răspuns depind de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), în tumorile cu RE+ fiind înregistrate rate de
răspuns de 60-75% (cu durata medie de 6 luni), faţă de 30% în totalitatea cazurilor neselectate. Indicaţiile principale
ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase şi pleuro-
pulmonare) şi cele local-avansate la femeile în premenopauză. Hormono-responsivitatea este sugerată de evoluţia
lentă a bolii, răspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare şi localizările metastatice extraviscerale (cutanate şi
osoase).

În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii cu metastaze osoase sau cu

evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări de micţiune. Orhiectomia determină scăderea rapidă, cu până la
95% (până la un nivel bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evidentă a simptomelor în peste 50%
dintre cazuri şi un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni
(cu extreme care durează ani). Castrarea chirurgicală tinde să fie actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH
care obţine castrări temporare pe cale medicală

84. Ce este terapia moleculară ţintită în cancere? Mecanisme de acţiune

Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc oferă
avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a chimioterapiei
asupra ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare ţintite” (targeted therapies)
deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive pentru celula normală.
 Termenul „agenţi moleculari ţintiţi” (targeted) se referă la o clasă modernă de medicaţii, în creştere continuă
care ţintesc la nivel molecular ţinte moleculare specice celulei maligne precum: gene modificate, proteine sau căi
specifice de semnal biologic vitale pentru supravieţuirea celulei maligne incluzând expresia genelor, reglarea
creşterii, controlul ciclului celular, apoptoza şi angiogeneza, cu toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale
(comparativ cu chimioterapia).
Acest grup vast de agenţi include moleculele mici tirozinkinazice şi inhibitorii multikinazici, anticorpii
monoclonali, inhibitorii proteasomici şi ai histon-deacetilazei, agenţii de diferenţiere, agenţi amtiangiogenetici şi ai,
micromediului tumoral, blocanţi ai proceselor de reparare a ADN şi ai mecanismelor epigenetice aberante.
Un element important in tratamentul personalizat al cancerului îl reprezinta caracterizarea moleculara a
tumorii, pentru a identifica tinte potentiale terapeutice, precum si identificarea markerilor predictivi ai raspunsului la
terapiile tinta, pentru a putea identifica pacientii care vor beneficia cel mai mult de astfel de terapii personalizate.
La fel de important pentru succesul terapiilor ţintă îl reprezintă şi identificarea genelor „driver” (gene care
joaca un rol cheie in progresia tumorala si supravietuire) si „passenger” (gene a caror prezenta nu este
indispensabilă pentru supravietuirea si dezvoltarea tumorilor). Succesul clinic a unei terapii tinta o reprezinta
posibilitatea identificarii mutatiilor „driver” implicate in dezvoltarea unei tumori. Cu toate acestea, în cursul evolutiei
sale catre boala metastatică, uneori influentate si de tratamentele administrate, se intalnesc frecvent mutatii noi, cu
activarea altor cai de semnalizare sau modificarea statusului receptorilor de suprafata, justificandu-se astfel nevoia
de a rebiopsia o boala metastatica care isi schimba agresivitatea.
Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile pentru susţinerea creşterii şi
supravieţuirii tumorale. Orice agent (potenţial) care inhibă selectiv aceste ţinte critice poate prezenta un impact clinic
major.

85. Care sunt deosebirile dintre terapia moleculară ţintită şi chimioterapia citotoxică în cancere? Medicina
de precizie in cancer
În prezent, se folosesc din ce în ce mai mult terapiile moleculare, în monoterapie sau în combinație cu
chimioterapia. Spre deosebire de chimioterapia citotoxică a cărei eficienţă poate fi evaluată prin reducerea
dimensiunii tumorii (uni- sau bidimensională), în cazul terapiei antiangiogenice impactul major asupra tumorii se
observă prin necroza tumorală extinsă, fără a exista un impact semnificativ asupra dimensiunilor tumorale.
???

86. Terapiile anti-angiogenetice in cancer

Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial în creşterea şi metastazarea
tumorilor. Factorii de creştere a celulei endoteliale (VEGF) şi receptorii acestora (VEGFR) joacă un rol central în
proliferarea, migrarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale.

Inhibitorii VEGF şi VEGFR

Bevacizumab leagă VEGF-A, blocându-i interacţiunea cu receptorii de la suprafaţa celulelor endoteliale.
Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor endoteliale şi formarea de vase noi, respectiv creşterea tumorală şi
metastazarea. Este utilizat în terapia carcinoamelor colo-rectale, mamare, renale, glioblastom şi bronho-
pulmonare non-microcelulare metastatice. Unele efecte secundare pot avea potenţial fatal (perforaţia gastrică
sau intestinală la 4% dintre pacienţi, sau hemoptizia severă, mai ales în cancerele bronho-pulmonare scuamoase)
Sunitinib este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, c-Kit, Flt-3, CSF-1R) ce
determină blocarea proliferării celulare şi a angiogenezei. Se recomandă ca tratament de linia I la pacienţii cu
cancere renale metastatice şi de linia II la cei cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) avansate ce prezintă
progresie sau intoleranţă la imatinib.
Vandetanib este un TKI oral al căilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR şi RET, de care depinde
proliferarea celulară şi supravieţuirea. Este utilizat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat,
ameliorând supravieţuirea fără progresie.

87. Evaluarea rezultatelor terapeutice in cancer – răspunsul la tratament, eşecul terapeutic (recidiva)
Evaluarea răspunsului tumoral (a modificării volumului) reprezintă baza evaluării eficienţei terapeutice. Mai mult,
răspunsul obiectiv cât şi progresia bolii sunt “end-point”-uri utile în trialurile clinice.
Evaluarea răspunsului la tratament
Pentru a evalua calitatea rezultatelor metodelor terapeutice, se folosesc o multitudine de date, care trebuie interpretate
în context clinic. Astfel, putem evalua eficiența unei metode terapeutice prin:
 - Evaluare clinică: măsurarea directă a tumorilor palpabile (exemplu: măsurarea tumorilor mamare, a adenopatiilor,
a leziunilor cutanate),
- Evaluarea directă a leziunilor accesibile prin metode invazive: evaluarea tumorilor gastrice prin endoscopie
superioară digestivă, a tumorilor pulmonare prin fibroscopie,
- Măsurarea leziunilor prin tehnici imagistice: ecografie, radiografie, tomografie computerizată (CT), rezonanță
magnetică (IRM), scintigrafie,
- Urmărirea în dinamică a unor constante biochimice (probe hepatice, markeri tumorali)

Cea mai ușor de standardizat este urmărirea prin metode imagistice de înaltă performanță (CT, IRM). Pentru a crea
o serie de criterii internaționale, urmărirea pacienților oncologici se supune, în prezent, criteriilor RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors): definesc patru categorii principale de răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale),
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime măsurate),
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime măsurate şi creşterea cu minim 5 mm a cel
puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt îndeplinite).

Evoluţia leziunilor non-măsurabile se poate grupa în 3 categorii:

- răspuns complet – RC – definit prin dispariţia tuturor leziunilor şi reducerea diametrului în axul scurt al ganglionilor sub 10 mm,
- răspuns incomplet/boală stabilă –RI/BS – definit prin persistenţa leziunilor non-ţintă sau a nivelului markerilor tumorali
- boala progresivă – BP – definită prin progresia neechivocă .

Diagnosticul recidivei
Evaluarea riscului de recidivă se poate efectua prin integrarea istoriei naturale anticipate a neoplazei în funcţie de
datele de prognostic bazat pe factorii de risc biologic şi pe rezultatele tratamentelor anticanceroase administrate.
Interesul în depistare este ponderat de opţiunile terapeutice preconizate, principalul scop fiind depistarea precoce a
unei recidive curabile, accesibile tratamentului de salvare.
Recidiva poate fi locală şi la distaţă. Recidiva locală poate surveni:
 după un tratament conservator (ex: recidiva locală după tumorectomie pentru un cancer mamar);
 după un tratament radical, uneori de salvare prin radioterapie dacă tratamentul iniţial a fost chirurgical.

88. Contraindicaţiile trat oncologic activ (chirurgie, radio-, chimio-, hormonoterapie, terapii biologice)
Contrindicaţiile chimioterapiei:
• Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
• Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe (ex. insuficienţă renală/hepatică/cardiacă, infecţii severe, coagulopatii sau tulburări psihice), alte afecţiuni care
pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară în cazul administrării bleomicinei), sau perturbări serioase
ale valorilor unor constante hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- copii <3 luni, persoane vârstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
- inexistenţa condiţiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a urmări şi trata efectele toxice secundare;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv tumoral al chimioterapiei;
- calitatea vieţii, chiar în cazul prelungirii supravieţuirii, insuficientă pentru a se putea afirma obţinerea unui beneficiu
- tumoră cu creştere lentă, incurabilă, dar asimptomatică (chimioterapia ar trebui amânată, pentru a putea fi folosită în
scopul obţinerii paliaţiei simptomelor)

Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu evolutiv, în care trebuie
aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală urmând să fie
realizată ulterior
Radioterapie:
Contraindicatii:
- boli vasculare colagenice: lupus, sclerodermie, Raynaud, Sjogren.
- sindroame de hipersensibilitate (Ataxie-Telangiectazia, Anemia Fanconi) ?

89. Imunoterapia şi terapia genică în cancer. (imunoterapia/ imunoonco) Mecanisme de actiune. Exemple
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor naturale de
apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea
celulelor imune.
Gama de modalități utilizate în imunoterapia cancerului include citokine, terapii celulare, vaccinuri antitumorale,
modulatori ai punctelor de control immune (checkpoints), anticorpi bi-specifici „conectori” (cunoscuți și ca bi-specific
T cell engagers), anticorpi dual-specifici, molecule mici, virusuri oncolitice și adjuvanți imuni.
I. Imunoterapia pasivă (adoptivă)
Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de anticorpi şi celule înafara organismului (ex vivo) urmată
de administrarea acestora la pacient. Aceasta țintește mai ales tumora, dar poate utiliza și sistemul imun
Anticorpi monoclonali antitumorali
Anticorpii monoclonali care se leagă de Ag celulare de suprafaţă pot determina distrugerea celulelor tumorale prin:
- citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC);
- citotoxicitatea dependentă de complement (CDC);
- alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale;
- eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
Ex:
Rituximab este un anticorp himeric uman/murin direcţionat împotriva CD20 - o proteină transmembranară
exprimată pe limfocitul B malign şi normal. CD20 este exprimat în 90% din cazuri pe celulele B din LMNH şi în grad
mai redus pe LLC. Efectele citotoxice ale rituximab implică CMC, ADCC şi inducţia apoptozei. Este indicat în
tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joasă malignitate sau foliculare, cu antigen CD20+ şi
refractar la tratamentul convenţional, în asociere cu chimioterapia

II. Imunoterapia activă

Imunoterapia „activă” utilizează mijloace care să realizeze o stimulare (in vivo) a răspunsului imun intrinsec fie
nespecific cu citokine sau specific prin anticorpi sau vaccinuri. Acest tip de terapie acționează direct asupra
sistemului imun.
A. Stimularea celulelor efector
Administrarea citokinelor determină iniţierea producţiei unei cascade de citokine cu efecte atât stimulatorii
(amplificare) cât şi efecte inhibitorii/antagonice. Citokinele acţionează pe celulele ţintă prin legarea de un receptor
specific membranar care conţine subunităţi citokin-specifice şi de transducere a semnalului. Citokinele pot determina
distrugerea tumorii prin unul sau mai multe mecanisme generale sau pott acţiona indirect prin stimularea activităţii
anti-tumorale celulare sau a mecanismeloe efectorii umorale.
Ex: Interleukina-2 (IL-2)
IL-2 (citokină produsă de limfocitele T activate). IL-2 este un factor de creştere pentru celulele T care se leagă de
receptorul celulei T (TCR) stimulând secreţia de IL-2 şi expresia receptoilor IL-2 (CD25).

B. Factorii de creştere hematopoietici

Numeroase citokine afectează direct sau indirect hematopoieza. Actual, sunt utilizate în clinică citokine ca factori de
creştere hematopoietici utilizaţi pentru profilaxia neutropeniei febrile la pacienţii trataţi cu chimioterapice citotoxice
sau ca mobilizatori ai progenitorilor hematopizei pentru transplant.
Ex.: Factorii de creştere granulocitari macrofagici (M-CSF) stimuleză neutrofilelor şi monocitelor-macrofagice şi
promovează proliferarea dezvoltarea progenitorilor seriei eritroide, megakariocitice şi eozinofilice.
Factorul de crestere stimulator al granulocitelor (G-CSF) este produs de către macrofage, limfocite, fibroblaşti şi
celule endotelilate. Ca acţiune, stimulează producţia şi eliberarea granulocitelor în măduvă şi creşte capacitatea lor
de mobilizare în periferie.
C. Vaccinoterapia
În terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat de generarea sau amplificarea
răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale care pot
deveni ţinte specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de proteine exprimate doar într-un anumit
stadiu al diferenţierii celulare (ex. AFP, CEA), sau exprimate în cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel
superior în cele tumorale, cum sunt factorii de creştere, receptorii lor şi proteinele codate de oncogene
90. Checkpoint inhibitorii: exemple, mecanism de actiune, toxicitate
Doi receptori imuni de tip checkpoint au fost studiaţi mai activ în contextul imonoterapei clinice a cancerului:
CTLA4 (CD152) şi PD1 (CD279).
CTLA-4 este un receptor de tip inhibitor exprimat exclusiv pe celulele T care reglează amplitudinea activării
precoce a celulei T. CTL-4 reglează negativ activarea celulelor T, în faza precoce a răspunsului imun. Rezultatul
este scăderea activării celulelor T native şi cu memorie în ţesuturile limfoide având ca rezultat scăderea funcţiei
efectorii a celulelor T. Ipilimumab este un anticorp uman globulinic (IgG1) citolitic direcţionat împotriva antigenului
limfocitic 4 (CTLA-4).
O altă ţintă terapeutică promiţătoare este reprezentată calea checkpoint PD-1/PD-L1. Receptorul de moarte
programată (PD-1) este o proteină modulator de tip checkpoint exprimată pe suprafaţa celulelor T activate care
serveşte ca un reglator negativ al celulelor T. PD-1 are doi liganzi PD-L1 şi PD-L2. PD-L1 este exprimat pe
numeroase celule incluzând celulele T, celulele B, monocite şi APC uri şi celule epiteliale şi este stimulat ca răspuns
la citokinele proinflamatorii precum IFNϪ şi IL4. PD-L2 este exprimat numai pe APC şi pe celulele normale,
necanceoase. Dacă CTLA-4 este implicat în fazele precoce ale activării celulelor T, PD-1 acţionează în fazele
tardive ale răspunsului imun funcţionând pentru a preveni efectele distructive ale celulelor T în periferie.
În prezent, sunt aprobate medicaţii anti-receptor de moarte programată (PD-1): nivolumab,
pembrolizumab, lambrolizumab pentru melanomul malign metastatic şi nivolumab pentru cancerele bronho-
pulmonare non-microcelulare epidermoide

Toxicităţi mai frecvente ale blocantilor checkpoint (>10%):

Ipilimumab (anti CTLA4): diaree, rash, prurit, astenie, greţuri, vomismente. Scăderea apetitului şi dureri abdominale
Nivolumab (anti-PD1): astenie, rash cutanat, prurit, diaree şi greşuri.
Pembolizumab (anti-PD1): diaree, greţuri, prurit, rash, artralgie şi astenie

Toxicităţi rare (<10%) care ameninţă viaţa:

Colită şi riscul de perforaţie gastro-intestinală
Pneumonită
Reacţie anafilactică cu şoc
Diabet zaharat tip 1 cu comă ceto-acidozică
Miocardită şi insuficienţă cardiacă

91. Ce este medicina paliativă? Ce sunt tratamentele paliative în cancer? Scopuri, modalităţi de terapie
paliativa
„Îngrijirea paliativă este tratamentul administrat pentru a ameliora calitatea vieţii pacienţilor şi familiilor acestora care
se confruntă cu problemele asociate tratamentelor bolii, pentru prevenţia şi alinarea suferinţei prin identificarea
precoce, evaluarea impecabilă, tratamentul durerii şi altor probleme, fizice, psiho-sociale şi spirituale”.
Scopul îngrijirilor paliative este:
- alinarea (palierea) simptomelor
- maximizarea calităţii vieţii
- prelungirea potenţială a supravieţuirii

Durerea reprezintă un simptom frecvent (70%) în fazele avansate ale bolii canceroase. Controlul durerii este o
prioritate la pacienţii cu cancer fie că sunt trataţi curativ sau paliativ.Tratamentull durerii se face conform „scalei
durerii” OMS utilizând medicaţii opioide şi non-opioide.
Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:
Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se utilizează analgezicele non-opiode (acetaminofen
sau AINS), cu sau fără terapie adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia analgezice opiode slabe la analgezicele non-
opioide sau, alternativ asociaţii cu analgezice narcotice cu sau fără terapia adjuvantă. (Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în asociaţie cu un analgezic
neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă. (Morfina sulfat)
Greţurile şi vărsăturile survin în 70% din cancerele avansate; sughiţul, constipaţia, diareea, anorexia şi caşexia,
simptomele respiratorii, tusea, pruritul, limfedemul, simptomele psihologice ( anxeietate, depresie, frică) sunt alte
simptome care necesită un tratament adecvat.
Clase terapeutice de antiemetice :
a. antagoniştii receptorilor dopaminergici: metoclopramid
b. antagoniştiii de receptor serotoninergic (5HT3): ondansetron
c. antagoniştii de receptor NK-1: aprepitant, fosaprepitant (blochează substanţa P)
d. benzodiazepine:
e. corticosteroizii

Starea terminală necesită îngrijiri speciale şi o atenţie sporită acordată pacientului; aceasta se realizează prin
limitarea terapiilor şi investigaţiilor agresive şi prin susţinerea constantă a pacientului şi familiei sale. Îngrijirile stării
terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul medical al simptomelor fizice şi constă în:
 Necesitatea obţinerii calmării optime a durerii
 Necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort şi suferinţă
 Îngrijirile se vor aplica de către medici şi personal sanitar antrenat care manifestă o atitudine pozitivă pentru îngrijirea
paliativă
 Respectul pentru dorinţele pacientului
 Realizarea unei relaţii de încredere şi comunicare deschisă între medic–pacient–familie, ce permite depăşirea anxietăţii şi
pregăteşte familia şi pacientul pentru deces.

92. Tratamentul antialgic

Tratamentul durerii
Tratamentul durerii este un aspect esenţial în managementului cancerului.
Alegerea medicaţiei antalgice implică:
- selectarea unui tip de medicament în funcţie de tipul şi severitatea durerii
- alegerea unei rute de administrare în funcţie de patologia de bază şi de severitatea durerii
- utilizarea combinaţiilor medicamentoase şi nu combinarea preparatelor
- administrarea antalgicelor în trepte
- utilizarea medicaţiei co-adjuvante antalgice
- nu se va recurge niciodată la medicaţie de tip placebo

1. Terapia farmacologică
Principii de management farmacologic al durerii recomandate de raportul OMS:
1. Tratamentul oral (by mouth: ruta orală trebuie să fie totdeauna de preferat ori de câte ori este posibil -
evitarea injecţiilor IM dureroase)
2. Tratamentul va fi administrat la ore fixe (by the clock): bazat pe scheme fixe, şi nu după necesităţi. Se
vor evita administrările ocazionale corelate cu efcte adverse (greţuri, prurit, somnolenţă) şi nivele scăzute
corelate cu perioade de analgezie suboptimă; se va evita administrarea medicaţiei „la cerere” cu o singură
excepţie: controlul durerii lancinante ( breackthrough pain).
3. Abordarea în trepte a durerii (three-step ladder) conform recomandărilor OMS:

Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:

Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se utilizează analgezicele non-opiode
(acetaminofen sau AINS), cu sau fără terapie adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia analgezice opiode slabe la analgezicele
non-opioide sau, alternativ asociaţii cu analgezice narcotice cu sau fără terapia adjuvantă.
(Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în asociaţie cu un
analgezic neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă. (Morfina sulfat)
Observaţii:
 Dacă doza maximă de analgezic acoperă durerea, se va trece la treapta următoare şi nu lateral spre un
analgezic diferit cu eficacitate de grup similară.
 Abordul iniţial al durerii după scala OMS trebuie să corespundă nivelului de durere a pacientului.
 Individualizarea tratamentului
Principalele clase de co-analgezice:
1. Antidepresive: amitriptilină, imipramină, clonazepam
2. Anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină, clonazepam
3. Steroizii: dexametazonă, metilprednisolon, prednison
4. Antagonişti de receptori NMDA: ketamină, destometorfan, oxid nitros
5. Antagonişti α-adrenergici: clonidină
6. Neuroleptice: haloperidol
7. Benzodiazepinele: diazepam, midazolam

2. Terapia non-farmacologică
Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-laterală şi spinio-talamicǎ, cordotomie
percutană, comisurotomie etc.
Terapia intervenţionalǎ: blocajul nervilor simpatici/neurolizǎ, blocajul nervilor celiaci/neurolizǎ, blocajul individual al
nervilor/neuroliză.
Terapia psiho-socialǎ: organizarea îngrijirii la domiciliu, asistarea psiho-socială şi religioasă a pacienţilor şi familiei.

3. Algoritm de tratament al durerii canceroase

La pacienţii cu stare de sedare excesivă sau confuzie mentală, utilizarea unui neurostimulant sau de
Haloperidol se poate dovedi un tratament eficace contra efectelor secundare ale opioizilor în menţinerea analgeziei
pacientului cu reducerea efectelor secundare concomitente. Excepţional, introducerea opioizilor intradural sau
intratecal pot fi considerate dacă analgezia sistemică determină efecte secundare excesive.
Dacă durerea este localizată (ex. intercostală datorată infiltrării tumorale a peretelui toracic), blocajul
neurolitic este recomandat. În durerea difuză, tratamentul cu oxid nitros inhalat poate fi încercată. Abordul cognitiv-
psihologic va fi integrat de la debutul tratamentului şi trebuie utilizat împreună cu cel medical şi chirurgical.

93. Urmărirea postterapeutică a pacientului cu cancer

Urmărirea pacienților oncologici se supune, în prezent, criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors).
Definesc patru categorii principale de răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale)
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime măsurate)
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime măsurate şi creşterea cu minim 5 mm a cel
puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt îndeplinite).

Evoluţia leziunilor non-măsurabile se poate grupa în 3 categorii:

- răspuns complet – RC – definit prin dispariţia tuturor leziunilor şi reducerea diametrului în axul scurt al ggl sub 10 mm
- răspuns incomplet/boală stabilă (RI/BS) definit prin persistenţa leziunilor non-ţintă sau a nivelului markerilor tumorali
- boala progresivă – BP – definită prin progresia neechivocă

Frecvenţa evaluărilor ar trebui să fie la 6-8 săptămâni şi să coincidă cu terminarea unui ciclu de tratament.