SUBIECTE ONCO

1. Ce este cancerul? Fenotipul malign. Locul cancerului in patologia contemporana.

În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru

a desemna un mare grup de boli (între 150- 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice
vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte
diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de detectare precoce, diagnostic, stadiu de diferenţiere
celulară,rată de creştere, potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi
complicaţii.
În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna un mare
grup de boli (între 150- 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice
ţesut sau organ, determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de
debut, posibilităţi de detectare precoce, diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere,
potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi complicaţii.
Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune problema definirii
criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală, indiferent de ţesutul de origine.
Cancerul, în fapt este un grup de boli caracterizat de creştere celulară necontrolată şi invazia cu
diseminarea celulelor din sediul de origine, sau sediul primar către alte sedii din organism la distanţă.
Câteva aspecte trebuie comentate. Mai întâi, cancerul este considerat un grup de boli, adică o „
patologie”.
In anul 2000, Hanahan şi Weinberg au identificat principiile care formează baza de înţelegere
logică a diversităţii remarcabile pe care o reprezintă cancerul . Aceştia au propus şase
„capacităţi”(hallmarks) ale cancerului pe care le-au definit ca fiind „capacităţi distinctive şi
complementare care permit tumorii creşterea şi diseminarea metastatică”. Capacitatea a fost definită ca
acea proprietate funcţională dobândită care permite celulei canceroase să supravieţuiască, să prolifereze şi
să disemineze. Cele şase capacităţi (emerging hallmarks) iniţiale erau:
1. semnalizare proliferativă susţinută
2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii creşterii
3. capacitatea de invazie şi metastazare
4. imortalitatea replicativă ( replicare nelimitată)
5. inducţia angiogenezei
6. rezistenţa la moartea celulară - apoptoza(Fig. 1.1).
În anul 2011, în lumina noilor achiziţii în domeniul biologiei tumorale, aceiaşi doi cercetători
constatând valabilitatea celor şase capacitati iniţiale au identificat alte două noi capacităţi:
- eludarea (scăparea) distrugerii imune
- reorganizarea metabolismului energetic
şi două condiţii favorizante (enabling characteristics) care fac posibilă achiziţionarea celor şase
capacităţi ale fenotipului malign:
1. instabilitatea genomică şi mutaţiile
2. inflamaţia cronică (5).
Comună tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterări de a induce la nivel celular fenotipul
malign, ale cărui trăsături principale includ:
 tendinţa de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de
autoreînnoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică);
 răspuns accentuat la factorii stimulatori ai creşterii;
 rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii;
 capacitate de diviziune nelimitată;
 capacitate de a creşte în organe diverse, într-un micromediu foarte diferit faţă de
cel de provenienţă;
 creştere rapidă a ratei mutaţiilor, care permit generarea rapidă a unor noi
 variante de celule-fiice;
 nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia în ţesuturile
înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice;
 capacitate de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie (angiogeneza);
 capacitate de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evita distrugerea de către
celulele efectorii ale sistemului imun.
O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii. In prezent,
aproximativ 70% din pacienţii cu cancer supravieţuiesc mai mult de 5 ani.
Riscul de a dezvolta cancer ȋnainte de 75 de ani se poate apropia de 35% (peste 1 la
3) în unele țări.
Dintre acestea, 57% (8 milioane) din cazurile de cancer noi si 65% (5,3 milioane) din
decesele de cancer au avut loc în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii.
Aproape jumatate din toate cazurile de cancer noi si ceva mai mult
de jumatate din totalul deceselor provocate de cancer apar in Asia, și un sfert din povara
globală are loc în China.

2. Factorii de risc exogeni in cancer: factori ocupationali, cancere profesionale.

Exemple.

Factorii de risc exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:

· ai „stilului de viaţă”: fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea,sedentarismul, factori
reproductivi.
· de mediu ambiental: aflatoxina, erionitul, radiaţiile solare (RUV), radonul
· ocupaţionali: 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid, gazul azot
iperita, coloranţi, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel, beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri
minerale, praf de rumeguş, etc.
· biologici: virusuri (HVB/HVC, EBV, HPV-16/-18/-33, HTLV-1/-2 etc.),bacteria (Helicobacter
pylori), paraziţi (Opistorchis viverinii, Schistosoma haematobium).

Acţiunea unui agent exogen respectă cinci paşi ȋn cursul carcinogenezei:

1. Factorul exogen pătrunde ȋn interiorul unei celule somatice sau acţionează asupra acesteia, ȋn
special atunci cȃnd celula nu prezintă mecanisme defensive suficiente.
2. Ulterior, acesta acţionează asupra unei ţinte structurale sau biochimice importante situată la
nivelul celulei (cel mai frecvent ADN-ul).
3. Se produce perturbarea unei funcţii celulare anume
4. Această perturbare are un efect pro-tumoral la nivelul genomului
5. Efectul/evenimentul apărut la nivel genomic va determina o serie de caracteristici ȋn celulele-
fiică care vor caracteriza tumora malignă. Cel mai frecvent, alterarea unei gene sau a funcţiei unei gene va
determina o anume caracteristică tumorală sau diverse combinaţii ale acestor caracteristici.
Factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge şi alte lichide
biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecţie cu virusurile
hepatitice B şi C; acestea pot determina ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom
hepatocelular.
EXEMPLE: industria chimică, mineri (aur), radiologi, marinari, fermieri, silvi-/agricultură,
grădinărit, mase plastice (PVC), cărbune, gudron, vaselină.

3. Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne?

 Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomo-patologului sau
biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini diferite prezintă caracteristici distincte.
Cancerul este caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la dereglarea
programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un dezechilibru între replicarea şi moartea
celulară care favorizează creşterea unei populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici
ce diferenţiază o tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina în
ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi ţesuturi la distanţă în organism.
Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de complexitate care
pot deveni insurmontabile.
Se desemnează sub termenul de transformare celulară malignă ansamblul de evenimente care fac
ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se poate manifesta în principal prin diverse
modificări:
 morfologice (pierderea asemănărilor cu ţesutul de origine)
 biochimice (dereglarea proliferării şi a apoptozei)
 biologice (dobândirea unui fenotip transformat)
 imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente)
Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:
Provin dintr-o singură celulă care conţine o acumulare de mutaţii cu rol iniţiator, cu alte cuvinte
cancerul are origine şi dezvoltare clonală.
Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează (localizare),
comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale(diferenţiere), tipurile principale fiind:
 carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%); de
exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal,prostată etc.) sunt
denumite adenocarcinoame.
 sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase)
 limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice)
 astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos)

4. Caracteristici comparative intre tumorile maligne si cele benigne .

 Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur.

Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără invazia ţesuturilor
vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de masă, cu consecinţe negative asupra funcţiei acestora
şi putând chiar pune în pericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau prin secreţia unor
substanţe biologic active, precum hormonii, care modifică mecanismele homeostatice normale.
 Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine spre
ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe calea seroaselor în marile
cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi nu metastazează.
 Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile din care iau naştere.
Iniţial, unele tumori maligne (în particular cele cu creştere mai lentă şi mai puţin invazive, cu alte
cuvinte „bine diferenţiate”) se aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca
ulterior, pe măsura progresiei procesului malign – prin invazie şi metastazare – să piardă aceste
similitudini.
 Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă o rată
rapidă de creştere (săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne care prezintă o creştere lentă
pe parcursul a mai multor ani.
 Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii nutritive a
gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste tumori comprimă şi invadează
 ţesuturile vecine, metastazează în organele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând
compromiterea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia, hemoragia şi
infecţiile.

TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE

Diferenţiate histologic Nediferenţiate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Creştere lentă Creştere rapidă
Circumscrise şi încapsulate Infiltrative şi neîncapsulate
Neinvazive şi compresive Invazive şi distructive
Non-metastazante Metastazante

5. Factori de risc exogen: stilul de viata ( fumat, alimentatie, obezitate, alcool)

Fumatul ( 7. Care sunt cancerele induse de fumat? Argumentati relatia fumat-cancer).

Fumatul este implicat ȋn aproximativ 21% din toate decesele prin cancer, ȋn special ȋn ţările
dezvoltate, riscul de cancer pulmonar la fumători fiind de 10-20 de ori mai mare comparativ cu populaţia
generala.
Deşi iniţial acest obicei era atribuit sexului masculin, ȋn prezent numarul fumătorilor este
aproximativ egal la ambele sexe.
 Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, orofaringian,
laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele pancreatice, renale şi
gastrice.
 Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul de
col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populatia afroamericana) şi hepatic. Relatia intre
fumat si cancerul mamar ramane controversata.
Deşi nicotina este responsabilă pentru dezvoltarea dependenţei, această substanţă nu este
considerată carcinogenă. Fumul de ţigară conţine numeroşi carcinogeni (3-metilcholantren, benzantracen
şi benzopiren sunt elemente cheie ȋn carcinogeneză) care, prin expunere cumulativă, contribuie la apariţia
cancerului. Evaluarea consumului se face prin calcularea numărului de „pachete-ani”, acesta fiind direct
proporţional cu riscul de apariţie al cancerului.
Mai mult, există ȋn prezent dovezi care susţin faptul că şi fumatul „pasiv” trebuie evitat pentru a
reduce riscul de cancer. Sevrajul poate scădea ȋn timp riscul de cancer, acesta fiind echivalent cu cel din
populatia generală după 10- 15 ani de sevraj ȋn cazul unui fumător (ȋn funcţie de numărul de „pachete-
an”).
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în fumul de ţigară;
carcinogenii din fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator, determinȃnd un
proces inflamator local şi modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea
mucusului de la suprafaţa tractului respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului. Ulterior, aceste
substanţe trec printr-un proces de activare metabolică din care rezultă forme reactive care se leagă de
ADN, formȃnd produşi covalenţi care urmează a fi procesaţi. Elementul cheie care poate influenţa
susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn această situaţie este variabilitatea individuală.

Dieta (alimentaţia) (8. Dieta si cancerul. Obezitatea si cancerul)

Există ȋn prezent numeroase controverse cu privire la legătura dintre dietă şi dezvoltarea unor
cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată.
a) Dieta bogata in grăsimi (cancerul mamar sau de colon este controversată) ,apariţia cancerului
de prostată, prin creşterea sintezei de testosteron.
b) Consumul de carne roşie
 - consumul de carne roşie sau procesată şi dezvoltarea cancerului de colon. (se presupune că
eliberarea unor factori carcinogeni prin prepararea cărnii la temperaturi ȋnalte joacă un rol cheie).
c) Consumul de fructe, legume şi fibre (cancerului de colon)
d) Dulciuri şi alimente cu index glicemic ridicat
- Faptul că insulina şi IGF (Insulin growth factor) sunt implicate ȋn proliferarea celulară a stat la
baza mai multor studii care au evaluat corelaţia dintre indicele glicemic şi incidenţa cancerului.
- Există, ȋnsă, o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas, endometru,
hepatic).
e) Consumul de peşte (acizi graşi omega-3)
f) Vitamine şi minerale
- Vitamina D – cancer colorectal.
- Calciu – scăderea riscului de cancer de colon.
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare /conservare a unor
alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor (concentraţie ridicată în
unele alimente sau în apa potabilă) în nitrosamine (ex. Helicobacter pylori).

Sedentarismul şi obezitatea (8. Dieta si cancerul. Obezitatea si cancerul)

Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate contribui la
prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân, avȃnd şi un rol modest ȋn scăderea
riscului de neoplasm uterin şi prostatic.
Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele fiziopatologice –
perturbări endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. –
rămânând însă puţin înţelese.
cancerul de endometru – risc x 5 la femeile cu un câştig ponderal ≥20 kg după vârsta de 18
ani, sau la cele obeze.
cancerul de colon – incidenţă crescută atât la bărbaţii cât şi la femeile obeze; interacţiunea cu
sedentarismul şi obezitatea este mediată de hiperinsulinemie şi rezistenţa la insulină, via factor de creştere
insulin-like (IGF), creşterea nivelului plasmatic al glucozei şi diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea
recunoscuţi ca factori de risc.
carcinomul renal – mecanism încă neexplicat, mai ales la femei.
adenocarcinom esofagian – prin creşterea prevalenţei bolii de reflux gastroesofagian
(BRGE) şi a esofagului Barett (leziune metaplazică precursoare); unele studii indică şi o
contribuţie a obezităţii independentă de BRGE.
cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric cardial (datorat şi
metaplaziei Barett), cancerul ovarian şi de col uterin (date limitate), limfoamele – risc mai redus; sunt
necesare însă studii suplimentare pentru a defini complet relaţia acestor neoplazii cu obezitatea.

Alcoolul
Consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai mare la adult şi în descreştere la vârstnici; de
asemenea, bărbaţii consumă băuturi alcoolice mai frecvent şi în cantităţi mai mari. În Europa, limita
recomandată a consumului de etanol este de 14 unităţi de alcool pe săptămȃnă, echivalentul a 6 pahare de
175 ml de vin sau 6 beri de 500 ml cu 4% alcool.
Enzimele implicate în metabolizarea etanolului sunt alcooldehidrogenaza (ADH – oxidează
etanolul la acetaldehidă) şi aldehiddehidrogenaza (ALDH – metabolizează acetaldehida la acetat).
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc pentru cancer, în
relaţie cauzală cu tumorile sferei ORL, esofagului, rectului, ficatului; unele studii semnalează asocierea
pozitivă între alcool şi riscul de cancer de sân.
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele carcinogene
secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei
şi asimilării carcinogenilor în ţesuturile expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele
sferei ORL sau esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de N-
nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.

6. Factori de risc exogeni in cancer: chimici, iatrogenic/farmacologici.

 Radiaţiile ionizante
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane.
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor ionizante depinde de
tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi câmpul de iradiere; de asemenea, sunt
corelate cu caracteristicile intrinseci ale organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).
Experienţa actuală privind cancerele produse de radiaţii este ilustrată prin cazuri datorate
expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite după expuneri medicale, în
contextul:
radiologiei diagnostice/intervenţionale – explorările repetate pot induce (rar) leucemii,
cancere de piele sau alte tumori solide; unele substanţe de contrast (Thorotrast® – emite particule α)
asociază un risc crescut de cancer hepatic.
radioterapiei (radiaţii X, γ, electroni etc.) pentru afecţiuni oncologice (mai ales la vârste
tinere: limfoame, sarcoame etc.) şi non-oncologice (spondilită anchilopoietică, mastită algică postpartum,
hipertrofie timică sau micoze ale scalpului la copil) – induce, tardiv, neoplazii secundare în teritoriul
iradiat: leucemii şi limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezică urinară, vagin, sân, plămân,
glande salivare, cavitate bucală, nazofaringe, tiroidă,
creier, os, piele etc.
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă (până la 25- 30 de ani) între
expunerea la radiaţii şi apariţia tumorii, interval ce depinde însă de momentul iradierii, de tipul de radiaţii
şi de mărimea suprafeţei iradiate.

 Terapii medicamentoase
Un număr de substanţe chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, deşi redus, în
etiopatogenia cancerelor.
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă, în special în
urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei.
Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal:
citostatice citotoxice
agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin, epirubicin) au efecte mutagenice
la animalele de experienţă, dar nedemonstrate la om
preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale
steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
substanţe imunosupresive
ciclosporina, azatioprina (în transplantul de organe, afecţiuni autoimune)

9. Factori de risc endogen in cancer ( genetici, imuni, hormonali, metabolici)

FACTORI GENETICI
Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de cancer provine
dintr-o singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la fenotipul malign, acesta conferind un
avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de celulele normale. Progresia de la un ţesut normal spre un
cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau nu
(modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rămase
nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnant de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind după expunerea la
variaţi agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru
a da naştere unui cancer; riscul de a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în
vârstă.
Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 5- 10% din cazuri, în
aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme ereditare sau cu predispoziţie genetică. Astfel,
pentru unele cancere există dovezi concludente ale participării factorului familial, iar altele survin la
indivizi cu anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni.
Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere
ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic).
Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se referă
la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea secvenţei ADN), contribuind la creşterea
necontrolată. Susceptibilitatea pentru un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul)
genelor implicate în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală.

FACTORI IMUNOLOGICI
Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului.
Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit
imunitar de tip celular, care poate fi:
primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott- Aldrich etc.) –
asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară,
deoarece asociază o incidenţă redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului testicular.
dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere
cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau
prezenţa localizărilor multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă.
FACTORI HORMONALI (ENDOCRINI SI REPRODUCTIVI)
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile (care exprimă
receptori hormonali – sân, prostată, endometru).
Estrogenii
Sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial. Rolul terapiei de
substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea simptomelor postmenopauzale şi profilaxia
osteoporozei, este controversat în prezent. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică
„netamponată” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele datesugerează că
tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate
de progestine – la femeile în postmenopauză, nu ar creşte acest risc.
Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice include:
 vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date
sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia cancerului
mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai îndelungată a
organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în
apropierea menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce
probează un efect protector al sarcinii.
 utilizarea contraceptivelor orale nu influenţează semnificativ riscul de cancer
 mamar. Totuşi, se menţionează o uşoară creştere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele
care au utilizat contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani / primei sarcini, sau continuă să
le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă precoce şi cele cu istoric familial de
cancer mamar.
 administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii
(cu intenţia de a preveni avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ 1,5 ori mai mare
pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame vaginale la descendente.
 medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a
scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut pentru
carcinoamele endometriale.
Testosteronii
Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de prostată.
Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine, sau în primele 3
luni după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a
criptorhidiei (orhiopexie în primii 2 ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea acestui
risc într-o mică măsură.
Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este acumularea
mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai puţin probabilă, dar nu mai puţin
importantă, este cea legată de leziuni celulare endogene, produse de substanţele oxidante acumulate prin
procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine,
quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror concentraţie variază cu dieta,
activitatea fizică, activitatea metabolică.
Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În particular,
inflamaţia cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi creşterea sintezei de RLO de către
celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze, citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule.
Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative, inclusiv
enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation S-transferaza.

10. Care sunt cele mai frecvente cancere umane? De ce exista cancere mai frecvente si cancere
rare?
Cele mai frecvente: c. de san, colo-rectal, bronho-pulmonar si prostatic. C. bronho-pulmonar a
fost cea mai importanta cauza de deces prin cancer, in special la sexul masculin, urmat de cel colorectal,
mamar si gastric.
Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost: cancerul bronho-pulmonar,
colo-rectal, stomac, prostatic şi hepatic, iar la sexul feminin cancerul mamar, colo-rectal, pulmonar, col
uterin si pancreatic.
Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ, ignorând alte diferenţe
clinice şi biologice, cancerele se pot împărţi în trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente; patru
localizări sunt mai importante în termeni de incidenţă şi mortalitate: cancerele bronho-pulmonare, colo-
rectale, mamare şi de prostată.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include: cancerele
cutanate (rareori letale, cu excepţia melanomului malign), de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas,
rinichi, esofag, col uterin şi ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de sănătate
semnificative la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni: cancerele de părţi moi, cerebrale,
testiculare şi osoase.
 De exemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-3% din totalul neoplaziilor, dar este cea mai
frecventă neoplazie a adultului tânăr de sex masculin cu vârste între 15-35 de ani.
Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie a bolii neoplazice prin
intermediul a trei parametri: persoana, locul şi timpul.

11. Indicatori in epidemiologia descriptive a cancerului: incidenta, prevalenta, mortalitate.

Indicatorii de sănătate utilizați in epidemiologia descriptivă (incidenţa, prevalenţa şi

mortalitatea) permit aprecierea statusului de sănătate a populaţiei.

Indicatori de morbiditate: Incidenţa

Incidenţa măsoară probabilitatea dezvoltării bolii (riscul de cancer) şi compară ratele acesteia
între populaţii, fiind cel mai bun indicator al frecvenţei cancerului, foarte sensibil în practica diagnostică
şi/sau depistare.
Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală într-o
anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual ca număr de cazuri la 100.000 de
persoane. La copii (cancerele fiind foarte rare), incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de
persoane.
Incidenţa Număr de cazuri noi de cancer într-o perioada detimp specificată / Populaţia totală
la inceputul perioadei de timp

Indicatori de morbiditate: Prevalenţa

Aceasta reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie. Prevalența creşte odată cu incidenţa şi cu
durata bolii în comunitate, şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare. Cancerele cu mortalitate
redusă, şi cele în care metodele terapeutice actuale permit o prelungire importantă a supravieţuirii,
prezintă o prevalenţă mare, care însă asociază costuri de îngrijire crescute.
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri noi şi
preexistente) aflate în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de
timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă ca număr de cazuri la 100.000 de persoane.
Prevalenţa Număr total de cazuri de cancer într-o perioada detimp
specificatăPopulaţia totală în timpul acelei perioade de timp

Indici de mortalitate
Serviciul de evidență a populației poate oferi date cu privire la mortalitate, pe baza certificatelor
de deces completate de medic.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000 de persoane pe
an.
Mortalitatea Număr total de decese prin cancer într-o populaţie într-operioada de timp
specificatăPopulaţia totală în acel moment
Creşterea mortalității prin cancer este dependentă de factori demografici (creşterea populaţiei
vârstnice), diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici (tratamentul oncologic disponibil).

12. Distributia cancerelor in functie de varsta. Implicatii practice.

Legatura dintre vârsta si riscul de cancer a fost mult studiat si documentat. Tinand cont de faptul
ca, in medie, diagnosticul de cancer este stabilit in decada a sasea de viata, se considera ca
este o boala a vȃrstnicului. Totuşi, cancerul poate apare în orice moment al vieţii, existȃnd
localizări mai frecvente inclusiv ȋn populaţia tȃnără, precum neuroblastomul, leucemiile, tumorile osoase
sau testiculare.
 Cancerele pediatrice prezintă un profil de incidenţă specific: leucemii/limfoame pe primul loc,
urmate de tumori cerebrale şi cancere specifice: neuro-, retino-, hepato- sau nefroblastom (tumora
Wilms), rabdomiosarcom.
Principalele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă, la sexul masculin sunt
plămânul, colonul şi rectul, prostata, vezica urinara si stomacul; la sexul feminin principalele localizări
sunt sânul, colonul şi rectul, colul uterin, plămânul si ovarul.

13. Distributia cancerelor in functie de sex. Implicatii practice.

O trăsatura evidenta a cancerului este incidenţa în funcţie de sex, cu rate de incidenţă şi
mortalitate specifice vârstei mai mari la sexul masculin decât la cel feminin. Mai mult, prognosticul
cancerelor pediatrice este mai nefavorabil la băieţi comparativ cu fete. Aceasta diferenţă in incidenţă se
observa indiferent de localizarea geografica. O posibilă explicaţie poate fi dată de diferenţele ȋn expresia
genică ȋntre femei şi bărbaţi. Acestea se pot corela cu profilurile
epigenetice diferite sau cu existenţa unor variante genetice ale genelor implicate ȋn diverse etape
ale metabolismului, care sunt specifice unui anume gen. Mai mult, aceste diferenţe sunt exprimate şi la
nivel metabolomic sau proteomic.
Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost: cancerul bronho-pulmonar,
colo-rectal, stomac, prostatic şi hepatic, iar la sexul feminin cancerul mamar, colo-rectal, pulmonar, col
uterin si pancreatic.
Mortalitatea prin cancer la ambele sexe este cel mai frecvent intalnita la pacientii cu neoplasm
bronho-pulmonar, ceea ce sugerează atat agresivitatea bolii, cat si diagnosticul in stadii avansate, in ciuda
progreselor importante in ceea ce priveşte tratamentul. Pe de alta parte, desi neoplasmul mamar este
cancerul cel mai frecvent diagnosticat la femei, se afla pe primul loc in ceea ce priveste prevalenta la 5 ani
si pe locul trei in ceea ce priveste mortalitatea, acest
lucru sugerand faptul ca, desi este o afectiune agresiva, pacientele au o supravietuire mai
indelungată, atat datorita progreselor terapeutice, cat si a diagnosticului precoce.

14. Distributia geografica si temporara a cancerelor. Sugestii etio-patogenice si implicatii

practice.
Caracteristici de loc (variaţii geografice)
Modul ȋn care localizarea geografică influenţează incidenţa cancerului este ȋncă incomplet
elucidată, si poate implica factori modificabili ai stilului sau mediului de viata şi factori genetici.
Exemplu: cancerul colorectal si mamar este redus in Japonia, insa emigrantii japonezi in SUA
prezinta ulterior un risc similar cu cel al populatiei americane. Mai mult, incidenta cancerului gastric
este mai mare in Japonia, incidenta care scade la persoanele care au emigrat in tarile vestice.
Caracteristici de timp (variaţii temporale)
Ratele de incidenţă şi mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază în timp. Un
element care poate explica această variaţie ȋl reprezintă adoptarea unui mod de viaţă mai
nesănătos (fumat, sedentarism, factori alimentari etc.). Deşi în unele cazuri poate fi implicată
precizia crescută a metodologiei de diagnosticare, există totuşi şi o reală componentă etiologică.
Cu toate acestea, progresele terapeutice si diagnostice (implementarea programelor de screening)
au influenţat pozitiv incidenţa şi mortalitatea ȋn unele localizări oncologice. Un exemplu este reprezentat
de cancerul de col uterin, a cărui incidenţă şi mortalitate au scăzut ȋn urma implementării screening-ului şi
a programelor de vaccinare ȋmpotriva HPV. Mortalitatea prin cancer gastric a început să scadă
semnificativ din anii ’90, prezumtiv datorită metodelor mai
bune de conservare a alimentelor.

15. Tipuri de preventie in cancer

 Cancerul a devenit, treptat, cea mai importantă patologie ce atrage după sine o serie de consecințe
ce implică atât o profundă suferință umană cât și o presiune constantă asupra sistemelor de sănătate.
Tendința actuală este de a se pune accent pe măsurile preventive, pornind de la modelul de
dezvoltare liniară a cancerului, ceea ce presupune că o intervenție într-o etapă inițială poate reduce
mortalitatea, morbiditatea și costurile.
Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele
de prevenţie: primară, secundară şi terţiară.

1. Prevenţia primară are ca scop principal reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi,
eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de diverşi, incluzând stilul de viaţă, obiceiuri alimentare,
factori de mediu, profesionali, hormonali şi genetici, cu pondere diferită de la un individ la altul şi de la o
neoplazie la alta.

2. Prevenţia secundară presupune identificarea şi tratamentul unor leziuni precanceroase sau

cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie
invazivă şi metastazantă. Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei sale şi include,
pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor
leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul bolii în faza
asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în prevenţia terţiară).

3. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia
recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi
tratamentul cancerelor déjà avansate (invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar
permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea morbidității.
Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante
(chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a
supravieţuirii.

16. Preventia prima si tertiara a cancerelor.

Clasificarea factorilor de risc –preventia primara
Principali FR care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca:
FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu)
la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată, expunerea solară,
obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi
reproductivă şi/sau unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare
la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în mediul general
(substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete, câmpuri electromagnetice etc.)
FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale)
genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea)
constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă)
biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Factorii care influenţează riscul individual de cancer includ:
Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor ce metabolizează substanţele chimice
implicate în carcinogeneză.
Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care afectează capacitatea
de a induce apoptoza şi de a reduce rata mutaţiilor.
Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor ce codifică diverse proteine
reglatorii implicate în creşterea, diferenţierea şi senescenţa celulară.
Susceptibilitatea „dobândită” ca o consecinţă a unor evenimente patologice cunoscute a creşte
riscul de cancer – diverse infecţii (EBV, HPV, HVB etc.), antecedente neoplazice, boli inflamatorii
cronice (colita ulceroasă).
 Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică dar bogată în
fibre vegetale, să evite consumul neraţional de medicamente şi examenele radiologice prea dese, precum
şi expunerea excesivă la soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a
avea măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexual cu parteneri multipli.
Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia recidivei
loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul
cancerelor déjà avansate (invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o
diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea morbidității.
Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante
(chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a
supravieţuirii.

17. Screening-ul si diagnosticul precoce al cancerelor: definitii, principii.

Screening-ul (engl. to screen = a căuta) cancerului reprezintă acţiunea de depistare cancerului

sau precursorii săi la indivizii asimptomatici, cu scopul de a scădea morbiditatea şi mortalitatea.
Screening-ul cancerului presupune o intervenţie de sănătate publică, coordonată, la un nivel
general, precum efectuarea unui test sau a unei examinări, la un grup de indivizi asimptomatici (aparent
sănătoși), cu scopul de a identifica leziuni preneoplazice sau neoplazice în stadii incipiente. Prin urmare,
screnningul nu este o acțiune de diagnostic și își propune reducerea mortalității prin cancer (deoarece
majoritatea neoplaziilor sunt curabile în stadii incipiente),
reducerea suferinței induse de neoplaziile avansate și tratamentul acestora și reducerea costurilor
generale de tratament (întrucât tratamentul neoplaziilor în stadii avansate genrează costuri mari).
Screning-ul face parte din cadrul prevenției secundare.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening

1. Neoplazia căutată trebuie să reprezinte o problemă importantă de sănătate
publică (prin incidenţă şi consecinţe) la populaţia vizată.
2. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie să fie bine studiate şi clar
identificate.
3. Neoplazia trebuie să aibă o perioadă de latenţă asimptomatică (preclinică) recognoscibilă,
sau un stadiu simptomatic de boală precoce detectabil.
4. Trebuie să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu boală precoce, iar
rezultatele acestui tratament trebuie să le depăşească pe cele obţinute în boala avansată.
5. Trebuie să fie disponibile teste sau metode de examinare corespunzătoare inclusiv pentru
leziunile premaligne sau borderline
6. Testul sau examinarea utilizată trebuie să fie acceptabile atât pentru populaţie (sigure, non-
invazive) cât şi pentru profesioniştii din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de screening (simple,
reproductibile).
7. Trebuie să existe o strategie unitară de screening (metodologie, vârstă de debut, intervale
de testare) al populaţiei vizate.
8. Trebuie să fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naţional.
9. Riscurile şi incovenientele derivate din activitatea de screening, atât cele fizice cât şi cele
psihologice, trebuie să fie depăşite de beneficiile testării.
10. Costurile screening-ului, atât cele sociale cât şi cele financiare (incluzând însă şi costurile
diagnosticului cert de boală şi tratamentului pacienţilor diagnosticaţi) trebuie să fie cât mai reduse.

19. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un cancer pentru a fi depistat prin
screening?
 CONDIŢIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER
Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică);
Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale)

18. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un test screening ideal?
CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING „IDEAL”
Sensibilitate şi specificitate crescută;
„Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer.

21. Screening-ul cancerului mamar.

Cancerul mamar este principala cauză oncologică de deces la sexul feminin. Detecţia sa precoce
este esenţială deoarece este capabilă să modifice progresia naturală a bolii şi, mai mult, permite intervenţii
chirurgicale conservatorii.
Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ:
1. Autoexaminarea sânilor
Este cea mai simplă, dar şi cea mai controversată metodă.
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor includ: teama de boală, subiectivismul,
natura intimă a gestului, disconfortul produs, frica de amputaţia sânului.
Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul de
familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica:
 modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni
etc., în relaţie cu reperele anatomice normale – marginile coastelor, aria glandulară, şanţul
submamar şi vârful axilei)
 modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie,
retracţie, secreţii anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei (bilateralitatea,
examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea anomaliilor
ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a se aloca un timp adecvat
acestui examen.
2. Examenul clinic al sânilor
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din
inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară).
3. Examenul mamografic
Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o fiabilitate şi
eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte, cu circa 2 ani înainte de a deveni
simptomatice sau detectabile la palpare.
Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc direct proporţional cu vârsta pacientei,
pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (radiotransparent) pe măsură ce se încarcă cu grăsime şi
ţesutul glandular se atrofiază.
În concluzie, screening-ul cancerului mamar prin mamografie sau prin asocierea mamografiei la
examenul clinic a dus la o reducere a mortalității cu până la 20%-30% și în ciuda disensiunilor cu privire
la vârsta inițierii mamografiei ca test de screening, ghidurile americane recomandă efectuarea unei
mamografii de la vârsta de 40 de ani, în fiecare an.
4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)
 Examenul IRM al sânilor este o metodă sensibilă (75%) în depistarea cancerelor mamare oculte,
în curs de evaluare (ca metodă de screening) la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare
să prezinte o specificitate de 95%, în special la femeile purtătoare de mutaţii BRCA.
În prezent, examenul IRM şi mamografia sunt privite ca metode complementare de screening (cu
o sensibilitate combinată de circa 95%) la femeile tinere cu risc crescut.
Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea examenelor să fie
următoarea:
în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare lunară, examen
clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie
anual. Nu există o limită superioară de vârstă pentru practicarea mamografiei.

20. Screening-ul cancerului de col uterin.

Rolul depistării precoce este bine stabilit în cancerul de col uterin, mortalitatea prin acest tip de
cancer scăzând cu circa 70% în ultimii 30 de ani în ţările cu programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului citologic cervico-
vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată la vârsta de 21 ani, şi se va efectua la
fiecare 2 ani (prin citologie cervical convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani. Persoanele
cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la dietilstilbestrol,
tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie intraepitelială cervicală [CIN] – de grad 2/3, sau pentru
cancer cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse.Femeile care au avut trei frotiuri negative
consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre aceste două metode, opţional asociată cu
testarea ADN pentru HPV. Nu există date actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai
frecvente.
Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia, eventual cu
utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi
urmărite periodic, până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin procedure loco-
regionale ablative/excizionale.

22. Screening- ul cancerului colo-rectal.

În cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă cea de-a doua cauză de
deces prin neoplazii la ambele sexe, absenţa unor semne clinice specifice conducând frecvent la
diagnosticarea în faze avansate/metastatice.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR;
persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF], cancerul colo-
rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă un
risc foarte crescut de cancer;
persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), mai ales dacă au
fost diagnosticate la vârste tinere;
persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot transforma malign în
1/3 din cazuri.
Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:
evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT)
[recto-/sigmoido-/]colonoscopia
colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
irigoscopia cu bariu în dublu contrast
 testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale
Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia, însă fiecare opţiune prezintă avantaje şi
dezavantaje care pot varia în funcţie de localizarea leziunii, factori individuali ce ţin de pacient, şi
experienţa practică.
La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50 ani, prin examen
rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-rectale,
diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai precoce, constând în tuşeu rectal şi
FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie intestinală)
screening-ul se va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă cu circa 5-10 ani mai mică
decât cea la care a fost diagnosticată cel mai recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la
fiecare 1-2 ani; consultaţia poate include şi consiliere genetică (la cei cu sindroame genetice).

23. Screening-ul cancerului de prostata.

Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA), tuşeu rectal (TR)
şi ecografie endorectală (TRUS).
La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă >10 ani, depistarea
precoce va începe de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală a PSA, TR şi/sau TRUS. Pentru cei ce
prezintă un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu CP, vârsta de iniţiere a
supravegherii este de 40-45 ani, prin examinări anuale ale PSA, TR şi TRUS.
Puncţia-biopsie prostatică după creşterea PSA sau identificarea de modificări la TR (noduli sau
induraţia prostatei) a condus la diagnostic în 15-25% din cazuri, comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste
similare fără modificări la TR.
Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are însă o sensibilitate şi specificitate de peste 90%. Mai
mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii specifice de boală (obiectivul
esenţial al oricărei acţiuni de screening). Dozarea PSA la bărbatul sănătos a condus la creşterea incidenţei
CP (supradiagnostic), însă efectul screening-ului şi intervenţiei terapeutice precoce asupra mortalităţii
prin CP rămâne incert.

24.Screening-ul neoplaziilor cutanate ( melanomul malign )

Biologia particulară a melanomului malign (MM), ca şi prognosticul bun după excizia
chirurgicală (în stadii localizate), sunt argumente puternice în favoarea acţiunii de depistare precoce în
MM, care prezintă un impact favorabil asupra mortalităţii prin această boală.
Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a tegumentelor şi
mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente familiale, leziuni precanceroase sau
cancere cutanate în antecedente, expuneri intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată mai
frecvent (anual).
Până în prezent un singur studiu clinic a evidenţiat valoarea autoexaminării ca metodă de
depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare), experţii nu au căzut până în prezent
de acord asupra unui ghid de screening.
Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai importantă decât
aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale screening-ului MM au fost sintetizate în
„regula ABCDE”
 DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL MM: REGULA „ABCDE”
A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări
B – border – margini neregulate
C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate
D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm
E – elevation – supradenivelare > 1 mm

25.Fazele de metabolizare ale unui xenobiotic si contributia la procesul de carcinogeneza.

Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri chimice, fără similitudini
aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi chimic pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să
reacţioneze cu ADN, ARN, proteinele celulare. Cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice
nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu
pot fi eliminate renal ca atare (direct).

Reacţiile catalizate de biotransformarea enzimelor au fost împărţită în două faze (I şi II) datorită
rolului lor secvenţial în conversia xenobioticelor:
1. Faza I (activare) include reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză care conduc la la
formarea de compuşi intens electronofili.. În această fază, majoritatea carcinogenilor chimici suferă, mai
întâi „activarea metabolică” prin intermediul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450
(CYP450) sau alte altor căi metabolice. Pe parcursul activării iau naştere produşi activi intermediari (ex.
epoxizii) ce vor reacţiona cu ADN celular şi/sau vor altera mecanisme epigenetice.
Tot ȋn carul acestei etape se formează „aducţi” ADN, în care carcinogenul chimic se leagă
direct la ADN pentru a promova mutaţii. Aceştia sunt necesari dar nu suficienţi pentru a determina
singuri un cancer.
2. Faza II (conjugare) presupune biotransforamarea produşilor activaţi prin reacţii de
conjugare: glucuronidare, sulfatare, acetilare, metilare şi reacţii de glutation-conjugare. Compuşii rezultaţi
din transformarea substanţelor oxidate anterior sunt apoi rapid eliminaţi datorită creşterii semnificative a
hidrofilicităţii.
În general, reacţiile de biotransformare de fază II determină metaboliţi finali care sunt mai
puţin toxici şi mai uşor de excretat.
O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă agenţii alchilanţi –
substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea.

26. Care sunt mecanismele de actiune ale unui carcinogen chimic?

Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi fenotipic), de
durată, ce reflectă alterările genomice conducând la transformarea progresivă a celulei normale într-o
celulă malignă. Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea ADN poate
corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea celulară este necesară pentru „fixarea”
leziunii.
Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete”
dar permanente ale ADN-ului celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule,
rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă.

Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de
diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii, sau, cu alte cuvinte,
procesul prin care este stimulată apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la
un agent iniţiator.
 Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate
achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare,
responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în
grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor maligne agresive.

27. Initierea- definitie, trasaturi.

Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete”
dar permanente ale ADN-ului celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule,
rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă.
Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante pentru iniţiere: metabolizarea carcinogenului,
repararea ADN şi proliferarea celulară.
Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, şi
multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă tumorală deoarece nu a dobândit, încă,
autonomie în ceea ce priveşte creşterea. Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă
nu va fi promovată de evenimentele ulterioare.
INIŢIEREA
Ireversibilă, aditivă („cu memorie”)
Originea într-o celulă stem
Necesită diviziune celulară pentru „fixarea” leziunilor
Apariţie spontană posibilă
Manifestarea leziunilor depinde de condiţiile ulterioare de promoţie

28. Promotia si progresia – def, trasaturi.

Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de
diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii, sau, cu alte cuvinte,
procesul prin care este stimulată apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la
un agent iniţiator. prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un avantaj selective de creştere.
Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare ce au loc în cursul
perioadei de latenţă tumorală şi care au ca rezultat apariţia unei celule autonome.
Agenţii promotori sunt complet lipsiţi de activitate cancerigenă sau mutagenă, dar când sunt
administraţi în asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic.
Promotorii tumorali determină creşterea, dar nu şi diferenţierea celulară, putȃnd determina la
anumiţi indivizi proliferări pre-neoplazice (papiloame, polipi etc.).
Multe dintre aceste leziuni vor regresa, dar câteva celule pot dobândi mutaţii adiţionale critice şi
vor evolua către malignitate. Spre deosebire de iniţiatori, majoritatea promotorilor nu realizează legături
covalente cu ADN şi, în general, nu determină mutaţii şi nu manifestă genotoxicitate în administrarea pe
termen scurt. Trebuie amintit că hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de
iniţiere.
Promotorii celulari:
nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi reducerea
perioadei de latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei la un agent iniţiator)
cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolic
 Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate
achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare,
responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în
grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor maligne agresive.
Deşi majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această etapă a dezvoltării lor
ele pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin acumularea independentă a unor mutaţii
multiple în diferite celule.
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă emblemele
progresiei; neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul tumoral) şi cele epigenetice sunt, de
asemenea, componente importante, întrucât modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi
potenţialul metastatic.

PROMOŢIA
Reversibilă, non-aditivă
Dependentă de administrarea substanţei promotor
Dependentă de factori promotori exo-/endogeni
Leziunea promovată este identificabilă
PROGRESIA
Iniţial reversibilă şi influenţată de factorii de mediu, apoi ireversibilă
Modificări morfologice distincte

29. Carcinozeneza prin factori fizici

Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi altele,
componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.

Radiaţiile ionizante
Radiaţia este o formă de propagare a energiei. După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
 electromagnetice: radiaţiile X şi γ
 corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
 corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni

Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete
(RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice cu pigmentare melanică crescută, incidenţa
cancerului cutanat este redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV.
Exista o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV (în special de tip UVB) şi
incidenţa crescută a epitelioamelor cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare. Indirect,
expunerea la RUV este asociată cu carcinogeneza prin efectul imunosupresor - distrugerea celulelor
Langerhans (celule prezentatoare de antigen din stratul dermic profund).

Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate prin hipertermie
cronică.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de leucemii la
persoanele expuse profesional.

Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar
riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa
pleurei şi iniţiază carcinogeneza. Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar
putea include: generarea de RLO, interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns
inflamator cronic.

30. Care sunt mecanismele de mutageneza ale unui carcinogen fizic?

Radiatiile ionizante:
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate astfel în oncogene
(mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare genică) sau prin deleţia unor gene supresor
tumorale (GST).
Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia,
inversiunea secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea secvenţelor
de ADN (mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau
reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în
replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente. Aceasta are ca finalitate modificări în expresia
oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral. Evenimentele finale sunt activarea
protoncogenelor şi/sau inactivarea GST

Radiatiile ultraviolete:
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie, sub forma
dimerizării pirimidinelor: fotoproduse de tipul dimeri de ciclobutan pirimidină şi pirimidin-pirimidonă.
Dimerii de ciclobutan pirimidină sunt cei mai frecvenţi produşi. Formarea de dimeri de pirimidină
determină o flexiune în helixul ADN şi, ca rezultat faptul că ADN-polimeraza nu poate citi configuraţia
ADN.
Mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă
deficitul de reparare a acestor dimeri.
Indirect, expunerea la RUV este asociată cu carcinogeneza prin efectul imunosupresor -
distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen din stratul dermic profund).

Azbest:
Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar putea include: generarea
de RLO, interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic. Prin
aceste mecanisme, fibrele de azbest devin cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale şi perturbă mitoza
şi segregarea cromozomilor, determinând aneuploidie.
În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial în controlul ciclului celular şi
apoptozei, fie activarea de protooncogene care stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin
mecanisme auto-/paracrine ce implică supraproducţia factorilor de creştere tisulari.

31. Efectele radiatiilor ionizante la nivel molecular.

Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate astfel în oncogene
(mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare genică) sau prin deleţia unor gene supresor
tumorale (GST).
Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul electronilor puşi în
mişcare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton şi generarea
de perechi de baze. Electronii rezultaţi pot provoca mutaţii ale ADN printr-o interacţiune directă şi/sau
una indirectă (prin generarea de compuşi intermediari numiţi specii reactive la oxigen, prin producţia
aberantă a radicalilor liberi de O2 (RLO), din hidroliza apei, proces cunoscut ca radioliză). Leziunile
ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break, SSB/ DSB). Rupturile
situate faţă în faţă sau cele separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile, astfel încât DSB
devin cauza principală a efectelor biologice ale radiaţiilor
Radiația interacționează cu moleculă de apă (organismele includ 55-60% apă) generȃnd specii
reactive de oxigen (SRO) pe măsură ce este pierdut un electron la fiecare etapă.
Radicalul OH este una din moleculele foarte reactive capabile să extragă electroni din orice
moleculă din calea sa pe care o transformă într-un radical reactiv care determină o reacție în lanț.
Aceşti radicali oxidativi determină mutații ale ADN precum: deleţia primară, translocaţii,
inversarea secvenţelor ADN.
Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării ADN, inducând instabilitate
genică, iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor
subsecvente. Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare
tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea GST.

32. Carcinogeneza prin factori biologici. Exemple de cancere umane induse de virusuri.
Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi bacterii sau
paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în cele
dezvoltate.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau
oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene).

Virusuri ADN oncogenice

Mecanism: integrarea genomului viral în cel al gazdei determinȃnd declanşarea proliferării
celulare.
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane:
papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV), virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi
virusul Epstein-Barr (EBV).
HPV: CA col uterin, CA orofaringian.
EBV: CA nazofaringian, Limfom Burkitt
VH: CA hepatocelular

Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

Mecanism: utilizarea unei reverstranscriptaze, folosita în transcrierea copiei lanţului ARN
monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integrează apoi în mod semirandomizat în genomul celulei
infectate.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
HTLV-1: leucemii şi limfoame T ale adultului.
HTLV-2: etiologia leucemiei cu celule păroase
HIV: determina neoplazii prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA (sarcom Kaposi sau
LMNH)

33. Care este mecanismul de mutageneza a virusurilor hepatice si HPV?

Dovezi epidemiologice susţin legătura între infecţia cronică cu HBV, ciroza hepatică şi
carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
Genomul HBV poate fi identificat în majoritatea CHC la pacienţii din zonele geografice
endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China şi Filipine); geografic, ratele crescute de
purtători HBV (Ag HBs) coincid cu incidenţa crescută a CHC.
CHC survine obişnuit după decade de la infecţia cronică hepatică cu HBV care induce leziuni
hepatice urmate de regenerare.
 Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN cellular şi potenţialul
funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu expresia
unei gene a HBV, numită gena X, ce codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea
semnalului şi activarea transcripţiei.
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu HBV. În cursul
procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni
genetice care pot conduce la transformarea maligna.

Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus Papiloma cu tropism genital, dintre care
subtipurile HPV de „risc crescut” – 16, 18, 31, 33, 45 (şi mai puţin constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56,
58, 66, 68, 73, 82) – se asociază cu neoplazia intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv de col
uterin.
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au
specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a HPV de a prolifera într-un situs anatomic
particular poate reflecta o interacţiune specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în
transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul genital în interval
de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară pentru transformarea malignă. Toate tipurile
histologice de cancer cervical se pot asocia cu infecţia HPV. Identificarea concomitentă a mai multe
subtipuri de HPV nu conferă riscuri suplimentare; totuşi, infecţia HPV persistentă şi încărcătura virală
crescută cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.
Infecţia cu virus HPV reprezintă un factor major de risc si pentru cancerele orofaringiene din care
45%- 90% sunt pozitive pentru infecţia cu HPV.

34. Cancerul ca boala cu mecanisme genetice si epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de: -- -
alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN, deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN,
amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN)
- epigenetice .(modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea sau supresia unor
gene în regiune). Epigenetica se referă la modificări ereditare ale expresiei genelor în celulele somatice
diferite de cele din secvenţa primară a bazelor ADN (ex. modificări în statusul de metilare a ADN)
determinând activarea sau supresia unor gene.
Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la bazele moleculare
ale cancerului, merită reţinute:
1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei;
acestea pot fi dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu,
sau sunt moştenite pe linie germinală.
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule
precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).

35. Oncogenele- definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea fenotipului malign. Exemple!

I. Oncogenele reprezintă variantele mutante (activate) ale unei clase de gene normale
protooncogene care codifică proteine implicate în recepţia şi transmiterea (transducţia) semnalelor ce
stimulează proliferarea sau inhibă apoptoza.
Transformarea celulei normale într-una malignă necesită o serie de mutaţii ale oncogenelor care
contribuie la neoplazie când funcţia acestora este alterată. Oncogenele promovează creşterea
autonomă a celulelor canceroase, iar corespondentul lor celular normal este reprezentat de
protooncogene.
 Acestea sunt gene celulare normale sunt denumite proto-oncogene, iar variantele lor activate -
oncogene celulare (c-onc). Aceste gene stimulează continuu creşterea, conducând la proliferarea
necontrolată şi la transformarea malignă. Oncogenele sunt gene dominante la nivel celular, iar mutaţia (cu
câştig de funcţie) a unei singure alele poate avea o contribuţie semnificativă la tumorigeneză, o singură
alelă mutantă (activată) este suficientă pentru modificarea fenotipului celular. Oncogenele reprezintă
„motorul” cancerului! Cancerul este rezultatul supra activării oncogenelor! Activarea oncogenelor în
celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
- mutaţii punctiforme cu câştig de funcţie (15% din cancere, ex. genele RAS,RAF, BRAF)
- translocaţii cromozomiale
- amplificae genică- producerea mai multor copii ale genelor (ex. MYC, ERB)
- inserţia virală în genomul –gazdă a unor oncogene fără correspondent uman ( ex.
Antigenelevirale HPV tip 16, E6 şi E7)
Protoonogenele funcţionează normal într-o mare varietate de procese biologice. În funcţie de
nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în mai
multe categorii:
- oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFᵦ-platelet derivated growth factor,
FGF 4-fibroblatic growth factor type 4))
- oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, PDGFR, VEGFR)
- oncogene care codifică proteine de semnalizare intra-celulară: tirozin-kinaze (ex. SRC, ABL)
serin-treonin-kinaze (AKT1, RAF1, MOS, P1M1) sau GTP-aze (RAS);
- oncogene care codifică factori de transcripţie, codificaţi de genele MYC, FOS , JUN;
- oncogene care codifică proteine de remodelare a cromatinei (ex. MLLT1);
- oncogene care codifică reglatori ai ciclului celular (ex. ciclina D)
- oncogene care codifică inhibitori ai apoptozei (ex. gena BCL2 care codifică o proteină
mitocondrială).
Fiind gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la
nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionară.
Diviziunea celulară este declanşată de semnale de transducţie care sunt stimulate când factori
decreştere se leagă de receptori de suprafaţă, şi aceste căi conţin proto-oncogne implicate în lanţul de
semnal biologic.

36. Genele supresoase de tumori (GTS)- definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea

fenotipului malign.
Genele supresoare de tumoral (GST) sunt gene care acţionează în sens opus oncogenelor
deoarece inhibă proliferarea (prin oprirea ciclului celular) sau promovează apoptoza celulelor normale. –
gene ale căror funcţii sunt pierdute în cursul carcinogenezei.
GST determină inhibarea proliferării celulare. GST sunt gene recesive la nivel celular deoarece
ambele alele trebuie să fie inactivate (mutaţii cu pierderea funcţiei) pentru a se produce transformarea
malignă.
Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută. Ambele copii alele
trebuie să fie inactivate înainte ca funcţia genei supresoare de tumori să fie pierdută, rezultând absenţa
unei proteine normale. Aceasta înseamnă că două evenimente sau mutaţii trebuie să se producă în prima şi
apoi în a doua alelă. Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferarea şi creşterea
celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor
mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare în cancerele ereditare:
- deleţii
- recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen la nivelul celulelor somatice;
- pierderea unui cromozom asociată cu duplicarea cromozomului restant.
- pierderea unei copii funcţionale a unei gene supresoare a creşterii tumorale a fost denumită
pierderea heterozigozităţii (loss of heterozygosity, LOH). Pierderea heterozigozităţii este mecanismul cel
mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin moştenirea unei gene supresoare a
creşterii tumorale mutante.
Genele supresoare ale creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori
membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1) sau proteine nucleare ( p53,
Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).
Genele supresoare ale creşterii tumorale (GST) au fost clasificate de Vogelstein şi Kinzler (1996)
în două categorii majore:
 gene gate-keeper („portar”)
 gene caretaker („îngrijitor”).
Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul creşterii celulare
(de exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza). Funcţia acestor gene este critică pentru supresia
tumorală. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC, VHL, TP53, NF1 sau PTEN. Mutaţiile germinale ale
tuturor acestor gene determină producerea unor boli genetice cu risc crescut de dezvoltare a cancerului şi
prezintă o transmitere genetică de tip dominant ( a se vedea sindromul Li-Fraumeni)
Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea stabilităţii genomului
şi sunt astăzi considerate ca făcȃnd parte din familia genelor de reparare ADN. Între genele gate-keeper şi
genele caretaker nu există o delimitare precisă. Astfel, genele BRCA1 şi BRCA2 sunt gene gatekeeper
prin activitatea lor dar si de control a transcripţiei şi gene caretaker prin intervenţia lor în calea de
reparare a rupturilor ADN bicatenare.
Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara întregului
genom, inclusiv a protooncogenelor şi a genelor supresoare tumorale şi determină fenomenul de
instabilitate genomică. Enzimele care promovează degradarea proteinelor de către proteosomi
funcţionează ca gene supresoare.

37. Invazia locala: mecanisme si etape.

Invazia tumorală este capacitatea celulelor tumorale de a rupe membrana bazală (MB) şi de a
penetra în stroma de vecinătate ca o trăsătură distinctă a malignităţii.
Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă modificări în controlul genelor care controlează
adeziunea intercelulară şi degradarea MEC. Secvenţa evenimentelor biochimice din cursul invaziei locale
este următoarea:
Etapa I: Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul tumoral
(„loosing up”) şi ataşarea (ancorarea) de componentele MEC;
Iniţial, înainte de aderare de MB, celulele maligne se rup din mediul celular local, fenomen numit
detaşare. Acesta are loc prin perturbarea moleculelor de adeziune (CAM) intercelulare şi a caderinelor,
două familii de molecule care mediază adeziunea homeotipică (de acelaşi tip) şi heterotipică (între tipuri
celulare diferite).
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor structuri numite
molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM). Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei
normale ce se regăsesc şi pe suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt: Receptorii pentru
laminină, Integrinele.

Etapa II: Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB;

După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice (proteaze specifice)
ce vor degrada MEC şi stroma. Liza MB are loc într-o porţiune localizată foarte aproape de zona de
adeziune celulară, unde cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor proteazici
prezenţi în matrice şi ser. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză:
 metaloproteinaze matriciale;
 proteaze serice (serin-proteaze);
 cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
  aspartaze şi treoninaze

Etapa III: Migrarea celulelor maligne în stromă

Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei.
Acesta serveşte ca organit de direcţionare a mişcării celulei şi ca senzor de chemotaxie. Celula malignă
trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să genereze o forţă de propulsie necesară
pătrunderii şi migrării locale. Aceste două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare
fibrilare care intră în alcătuirea citoscheletului: actina, tubulina, vinculina.
Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori diferiţi ca origine, care
joacă rolul de chemoatractanţi (chemotaxie: mobilizare cel mediata de factori solubili; haptotaxie:
mediata si de factori insolubili; chemokinezie: motilitate intamplatoare).

38. Angiogeneza tumorala- definitie, etape, semnificatii si implicatii terapeutice.

Angiogeneza este procesul de formare de noi vase de sânge din reţeaua vasculară preexistentă
prin creşterea şi migrarea celulelor endoteliale în procesul numit de „înmugurire”. Implică 2 elemente
distincte: proliferarea celulară endotelială şi supravieţuirea vaselor de neoformaţie, şi necesită trei etape:
 Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
 Proliferarea celulelor endoteliale;
 Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele vasculare tumorale

proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal, însă necontrolate şi activate aleatoriu. Activarea
angiogenezei (swich angiogenetic) în condiţii fiziologice sau patologice este determinată de balanţa dintre
factorii po-şi anti-angiogenetici. Switch-ul angiogenetic este o capacitate esenţială a cancerelor. Hipoxia
reprezintă principalul stimul al switch-ului angiogenic.

Etapele angiogenezei
1. Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Mediata de NO si supraexpresia VEGF.
2. Degradarea membranei bazale
Celulele endoteliale pierd contactul cu celulele-suport (pericite). Matricea
inconjuratoare este lizata de enzime specifice (ex MMP)
3. Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
Celulele endoteliale patrund in spatiul extravascular. Mugurii endoteliali incep sa
formeze lumene.
4. Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară

Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional) este

rezultatul dereglării expresiei factorilor de creştere proangiogenici (VEGF, PDGF, EGF etc) şi a celor
inhibitori (Angiostatin, Endostatin, Fibronectina).

Terapia antiangiogenică poate modula vascularizaţia tumorală, concept ce poate explica efectul
sinergic al terapiei antiangiogenice şi citostatice. O strategie constă în a bloca acţiunea factorilor
proangiogenetici la nivelul receptorilor endoteliali, utilizând anticorpii monoclonali (ex. bevacizumab –
Avastin, un anticorp monoclonal anti-VEGF, cu eficacitate clinică în cancerele colo-rectale, bronho-
pulmonare, mamare). Celula malignă poate dezvolta însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile
antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor căi alternative.
 39. Tipuri de metastazare.
Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în
alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ
(sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.

Metastazarea este de 2 tipuri: limfatica si hematogena:

1. Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia
celulelor maligne şi formarea unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în
aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este prezenţa ganglionilor limfatici,
a căror invazie urmează (teoretic) dispoziţia anatomică, în sensul drenării limfei.
2. Metastazarea hematogena se dezvolta in etape secventiale: patrunderea in vasele
de sange; eliberarea celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si circulatia celulelor maligne
(citemia); oprirea la nivelul patului capilar parenchimatos; multiplicarea si cresterea in stroma
vasculara; expansiunea tumorala. După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă
faţă barierelor fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice din
circulaţie, mediu ostil în care peste 80% dinte acestea vor fi distruse.

40.”Cascada metastatica”- erapele metastazarii ( proces biologic multistadial).

1. Proliferarea tumorală necontrolată
2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice
(metastazare limfatică şi hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în
organe aflate la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor.

41. Metastazarea- proces biologic ineficient. Care este semnificatia clinica si biologica a
procesului de metastazare?
Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi subdivizat în patru etape:
invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi extravazarea, şi implică supravieţuirea (redusă) a
celulelor tumorale la numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza.
Desi metastazele au origine clonala (provin dintr-o singura celula) nu toate celulele sunt capabile
sa parcurga toate etapele necesare pentru a da nastere tumorilor metastatice.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient: etapa cea mai
importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în circulaţia
sangvină/limfatică. Deşi în marea majoritate a cancerelor metastazarea în sediile de organ este de succes,
totuşi numai 1 din 10.000 celule tumorale supravieţuiesc transportului la distanţă. Astfel, metastazarea
este cel mai ineficient fenomen biologic cunoscut în natură! Celule maligne se pot răspândi la distanţă de-
a lungul planurilor tisulare sau în
cavităţi, dar căile majore de metastazare sunt vasele de sânge şi/sau limfatice.
 Teoretic, toate neoplasmele prezintă capacitatea de a produce metastaze, dar această trăsătură
esenţială a fenotipului malign are o variabilitate considerabilă.
Unele tumori sunt foarte agresive şi formează metastaze cu frecvenţă crescută (ex. cancerele
bronho-pulmonare microcelulare, melanoame, carcinoamele pancreatice), în timp ce altele sunt relativ rar
metastaice în ciuda invaziei locale (ex. glioblastoamele multiforme, carcinoamele bazo-celulare).
Formarea de grupuri de celule tumorale în sedii ectopice, reprezintă o etapă foarte ineficientă în
cascada metastatică. În modelele experimentale, numai 2% din celulele maligne injectate în vascularizaţia
hepatică formează metastaze şi numai 0,002% formează metastaze persistente care vor creşte progresiv.
Diferite tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare.

42. Teoria metastazarii.

De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea distribuirii
metastazelor în organe:
Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer
mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se întâlneau în ficat, pulmon, os, creier şi
suprarenale, fiind însă absente în alte organe ca rinichii, cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că
distribuţia metastazelor nu este întâmplătoare, ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor.
Teoria hemodinamică (anatomică)
În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul circulaţiei dintre
tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii anatomice a sistemului vascular, este
suficient pentru a explica distribuţia metastazelor (teoria hemodinamică).
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi atribuite
particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în relaţie clară cu tipul de cancer.
Direcţia de diseminare a celulelor tumorale poate fi influenţată de anatomia vaselor şi de
microvascularizaţia de organ, dar extravazarea în parenchim şi creşterea secundară este dictată de o
multitudine de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susţin că metastazarea
este un proces înalt selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea,
intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea în patul capilar şi extravazarea celulelor maligne în
parenchimul organului-ţintă.
În prezent, se presupune că există o modulare specifică de organ a fenotipului
metastatic individual al celulelor tumorale.

43. Mecanismele de supravietuire a celulei maligne in cursul procesului de metastazare.

După ce au penetrat în vase (intravazare), celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor fizice
(ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice (celulare/umorale) din circulaţie,
mediu ostil în care peste 80% dinte acestea vor fi distruse. Distrugerea celulelor maligne în cursul
citemiei poate fi atribuită atât unor caracteristici ale celulei tumorale (deformabilitate, agregabilitate de
suprafaţă, molecule de adeziune), cât şi unor factori din mediu-gazdă (turbulenţe sangvine, celule NK,
macrofage, trombocite).
Trecerea prin patul capilar implică noi solicitări datorită forţelor de fricţiune şi oxidului nitric
(NO) produs de celulele endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce pot influenţa soarta
metastazării: vasodilataţie, agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor.

Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le „identifică” ca

self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de
creştere tisular, fibrină). şi circulă sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare
homeotipică) sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică). Aceste
embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector, vor fi sechestrate ulterior la
nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.
 44. Circulatia celulelor maligne prin sistemul limfatic. Particularitati
În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi formarea unor
emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică).
Caracteristica acestui sistem circulator este prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie urmează
(teoretic) dispoziţia anatomică, în sensul drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminării
tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi evolutive ale neoplaziei la nivelul
ganglionilor limfatici:
distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi eventual trecerea
ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină
depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor ganglioni situaţi
la nivele superioare

Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale potenţialului de
diseminare la distanţă. Actual, se consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale
(sampling) în cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic, însă oferă un
bun element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor antineoplazice

45. Principiile diagnosticului in cancer

Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale:
1. PRECOCITATE:
Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai rapidă a
diagnosticului de neoplazie (dacă este posibil, în perioada preclinică, sau cel puţin într-un stadiu
iniţial al bolii, la apariţia primelor simptome), ceea ce oferă cea mai bună şansă de vindecare în
marea majoritate a tumorilor solide.

2. CERTITUDINE
Diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză (antecedente, date despre
debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele de explorare imagistică (radiografii, ecografii,
computer tomografie, imagistică în rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de
examenul histopatologic. Diagnosticul definitiv de tumoră malignă (respectiv benignă) va
depinde deci de examinarea macro- şi microscopică (şi eventual imunohistochimică etc.) a unui
specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază)

3. FORMULARE COMPLETĂ
Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de
asemenea necesară precizarea tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul
ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în
profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.), gradul de
diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a
comorbidităţilor pacientului prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.

46. Sindroamele paraneoplazice: definitie, semnificatie clinica, criterii diagnostice

Sindroamele paraneoplazice sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia
bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaţiunii (lor) tumorale
(tumoră primară, adenopatii sau metastaze).
 În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice (SP) este
importantă deoarece:
pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor permiţând
diagnosticul neoplaziei într-un stadiu iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii);
pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii putând conduce la
dispariţia simptomatologiei paraneoplazice; totuşi, multe SP (în special cele cu etiologie imună sau
neurologică) nu se rezolvă predictibil după tratamentul neoplaziei;
pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau
pentru a detecta mai precoce o recidivă a acestuia;
pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un
cancer în realitate localizat;
pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea
tratamentului;
pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.

Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este necesară

demonstrarea a cel puţin trei dintre următoarele condiţii:
 existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
 scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau tratamentul activ
al tumorii respective;
 existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator de-a lungul
patului tumoral şi concentraţia sa crescută în tumoră;
 sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul tumoral in vitro;
 existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi cea a nivelelor
serice ale mediatorului

47. Sindroamele paraneoplazice endocrino-metabolice. Exemple!

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de hormoni „ectopici”
(producţia unui hormon de către o tumoră non-endocrină) prin sinteza şi eliberarea de citokine, proteine,
hormoni sau precursori de către tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme biologic
active care determină SP.

Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic [ADH])

Principala malignitate asociată cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar (CBP) microcelular
(small cell).
Caracteristicile SIADH sunt cele ale unei hiponatremii hipotone euvolemice. Clinic, se
traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături) şi
manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mentală, delir); crizele comiţiale pot completa
tabloul clinic atunci când sodiul plasmatic scade drastic (Na + < 120mEq/l), culminând prin comă, datorită
edemului cerebral.
Tratamentul SIADH include: restricţia hidrică, demeciclina şi perfuzii cu soluţii saline
hipertonice.

Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop [ACTH])

În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă (HTA, anomalii SNC cu
psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului adipos, catabolism proteic, striuri cutanate,
atrofie musculară proximală, echimoze). În unele cazuri SP este recunoscut numai pe baza datelor
biologice: alcaloza metabolică, hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet precoce şi intens.
 Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo- şi glucocorticoizi şi
creşterea nivelelor de ACTH. Sindromul Cushing se observă în cancerele bronho-pulmonare (în special
cele cu celule mici), cele timice şi cele pancreatice.
Abordarea chirurgicală (adrenalectomia laparoscopică) este de elecţie la pacienţii în stadii
localizate de boală asociate cu sindromul Cushing.

Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică
doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al parathormonului (PTH), numit
parathormon-related protein (PTH-rP), cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după
tratamentul tumorii şi reapare în cazul recidivei.
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în hemopatii
maligne, carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, mamare, tiroidiene şi de
prostată.
Prima măsură terapeutică presupune iniţierea hidratării parenterale cu minim 2 litri soluţie
izotonă. Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a se face si cu introducerea bisfosfonaţilor de generaţia
I, II şi III (clodronat).

Hipocalcemia
Hipocalcemia paraneoplazică poate apărea secundar malnutriţiei cu deficit subsecvent de
vitamina D, hipomagneziemiei, tratamentelelor citostatice, sepsis-ului sau dezechilibrelor hormonului
paratiroidian.
Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă cardiacă,
hipotensiune arterială şi manifestări EKG (creşterea intervalului ST). Tratamentul simptomatic presupune
administrarea exogenă de calciu.
Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză tumorală. Terapia
sindromului de liză tumorală se face cu soluţii perfuzabile şi alopurinol.
Hipoglicemia
Hipoglicemia paraneoplazică survine de obicei ȋn sarcoame, hepatocarcinoame şi cancere ale
tranctului gastro-intestinal (secretă un factor de creştere insulin-like). Simptomatologia clinică este aceea
a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune, transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice şi
psihice. Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical.

48. Sindroamele paraneoplazice generale, hematologice si cardiovasculare. Exemple!

GENERALE:
SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi caşexie, febră,
amiloidoză, prurit, transpiraţii.

Sindromul anorexie-caşexie (SAC)

Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul pancreatic (80%), cel
esofagian sau cele ale sferei ORL

Febra
Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale fără o cauză aparentă, în
cursul unei neoplazii evolutive. Cancerele cel mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH,
leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, în unele cazuri şi cancerele viscerale (gastrice şi
hepatice primitive sau secundare)
 Amiloidoza
Acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de compoziţie variabilă în funcţie de etiologie).
Tablou clinic: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică
şi diverse tulburări neuro-vegetative.

Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase)

Defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită cronică predominantă la nivelul
membrelor inferioare), organomegalie (ficatul, splina şi ganglionii limfatici), modificări cutanate
(hiperpigmentare, infiltrare difuză tegumentară, hipocratism digital şi angioame cutanate).
Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu leziuni osoase frecvent
osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu).

CARDIO-VASCULARE:
Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele carcinoide.

Sindromul carcinoid
Este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin subţire, şi mai ales
în prezenţa metastazelor hepatice), rareori în alte tumori carcinoide. Atingerea cardiacă este tardivă, prin
insuficienţă valvulară.

Tromboflebitele paraneoplazice (TP)

Pot fi superficiale şi profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau).
Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă), în timp ce
tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive

HEMATOLOGICE:
SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale
limfocitelor B şi mult mai rar în unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică autoimună (AHAI),
hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi
trombocitozele.
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales Hodgkin), a CBP,
cancerelor gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi uneori poate preceda diagnosticarea tumorii
primare
CID este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special cea promielocitară, LAM3), cancerul
de prostată, pancreas sau CBP.
Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul renal, care asociază
frecvent nivele crescute de eritropoietină.

49. Sindroamele paraneoplazice dermatologice si osteo-articulare. Exemple!

DERMATOLOGICE:
Apariţia lor precoce permite descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală.
Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau a unei etiologii non-
maligne.

Acanthosis nigricans
Hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub forma unor pete confluente în placarde,
rugoase, ce apar progresiv şi simetric în axile, pliurile mari, gât, ombilic, şanţul submamar. cel mai
frecvent asociată unui neoplasm gastric (64%) sau CBP.
 Keratoza seboreică eruptivă
Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele gastro-intestinale în
43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancere cutanate.
Pyoderma gangrenosum
Leziunile apar iniţial ca noduli roşii şi apoi se extind rapid, formând depresiuni necrotice,
dureroase, ulcere infectate cu margini rotunde eritematoase.
Apare asociat cu limfoamele maligne şi sindroamele mieloproliferative şi regresează odată cu
răspunsul la tratament.

OSTEO-ARTICULARE:
Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi
hipercalcemia paraneoplazica.

Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger

Se asociază în 80% din cazuri cu un CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
Clinic: artralgii simple, hipocratism digital, tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce hipocratismul digital
persistă mai mult timp.

50. Rolul anamnezei in stabilirea diagnosticului de cancer.

Anamneza – un proces esenţial şi indispensabil pentru a putea genera o prezumţie de diagnostic şi
pentru a crea un plan de prevenţie corect şi complet.
Anamneza are valoare diagnostică, deoarece culegerea şi interpretarea datelor ne ajută să stabilim
o prezumţie de diagnostic, de la care pornesc următoarele investigaţii ce vor ajuta la stabilirea
diagnosticului final. În acelaşi timp, procesul are şi valoare emoţională, ajutând la crearea unei relaţii de
încredere între medic si pacient şi permiţându-i pacientului să-şi înţeleagă mult mai bine istoricul medical,
prin explicaţii detaliate şi dialog deschis.

Prin intermediul anamnezei, se vor obţine de la pacient informaţii precum:

 Bolile de care au suferit diverşi membri ai familiei
 Antecedentele personale fiziologice, cum ar fi vârsta primului ciclu menstrual (la femei)
sau cea la care s-a instalat andropauza (la bărbaţi)
 Condiţiile de viaţă şi de muncă
 Condiţiile de alimentaţie – dacă se identifică excese alimentare
 Utilizarea de lungă durată a anumitor medicamente
 Istoricul bolii cu toate simptomele asociate.

Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Este necesară o anamneză
minuţioasă; indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate aparatele şi sistemele, inclusiv
tegumentele şi mucoasele, statusul psihic şi neurologic etc. Iniţial se consemnează curba termică,
tensiunea arterială, diureza, tranzitul intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală
(pentru calcularea corectă a dozei de citostatic), şi se va preciza statusul de performanţă (starea generală a
pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea ECOG/OMS.
Examen fizic general
 Trebuie executat complet, sistematic şi metodic.
 Iniţial se consemnează înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru
 calcularea dozei de chimioterapice). La începutul examenului se precizează
 statusul ponderal (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky,
 fie pe cea ECOG/OMS/Zubrod.
Examenul local
 Pentru fiecare localizare oncologică abordabilă, examenul local se va orienta asupra leziunilor
primare şi va urma anumite reguli particulare de execuţie, respectând etapele clasice: inspecţia, palparea,
percuţia şi (rar) auscultaţia.
Examenul local (al leziunii tumorale) va urmări realizarea condiţiei unei „ţinte” terapeutice,
măsurabile (aprecierea celor două diametre maxime), ce va fi urmărită în vederea evaluării răspunsului la
tratament.
După examenul clinic se formulează un diagnostic clinic (unul sau mai multe) de supoziţie care
va orienta explorările ulterioare.
Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizărilor; se solicită: curba termică, curba
diurezei, curba ponderală, tensiunea arterială, tranzitul intestinal.
Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice
clinice de supoziţie (diagnostic diferenţial) care au rolul de a orienta explorările ulterioare.

51. Care sunt “semnele de alarma” ale unui cancer?

American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome numite „de alarmă” care (deşi nu sunt
nici caracteristice unei anumite neoplazii, şi nici nu apar neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia)
trebuie să ridice suspiciunea de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive sau
repetitive) şi să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom (ex. durerile osoase într-un cancer
mamar vor indica efectuarea scintigrafiei)

CELE 7 SEMNE DE ALARMA SUNT:

1. noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi;
2. plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar;
3. modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.);
4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice;
6. tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie);
7. persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător

52. Simptomele loco-regionale directe si indirecte ale unui cancer.

- Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate fi
tumora primară, o adenopatie regională sau o metastază. Sunt frecvent primele care apar, dar şi
cele mai sugestive; pot fi depistate întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme
minore, durere nespecifică).
Principalele semne directe sunt:
 un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie);
 ulceraţie/plagă fără tendinţă de vindecare; o leziune cutanată ce creşte rapid în
dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează.
Un element important – care trebuie bine cunoscut de către medici şi pacienţi – este caracterul
indolor, în stadiile iniţiale, al leziunii maligne (tumora primară şi adenopatii, indiferent de sediu), aceasta
fiind una din cauzele principale de întârziere a diagnosticului, alături de frica pacienţilor de a fi
diagnosticaţi cu cancer şi de speranţa de (auto)vindecare.
- Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi au
caracter funcţional.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
 Secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulente, la nivelul mamelonului,
vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale.
  Scurgeri hemoragice sunt uneori patognomonice (metroragii după menopauză în
cancerul de corp uterin).
 Semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de
cavă superioară: edem „în pelerină”, turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate venoase) ,
hipertensiune intracraniana (HIC)
 Obstructive : tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame
hemoroidale, polakiurie, nicturie.
 Perforativ: abdomen acut
 Infecţioase si semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri
de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior şi tulburări urinare.

53. Care sunt simptomele sistemice in cancer?

Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt: senzaţia generală
de rău, astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile prelungite, transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea
în greutate. În limfoamele maligne, aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere
ponderală, prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate de semne şi
simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, în funcţie de organul/sistemul afectat de
către acesta.
Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia – senzaţia de saţietate
prematură / lipsa apetitului – mai ales în cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este
prezentă la circa 2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi în multe cazuri este
primul simptom ce determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea
iniţială în decurs de 6 luni este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.

54. Semne si simptome in tumorile maligne pulmonare

Simptomele aparute pot fi consecinta a tumorii pulmonare primare, care poate determina
compresiune locala sau se poate extinde prin metastazare in restul organismului.
Simptomele cancerului pulmonar sunt clasificate ca fiind simptome induse de tumora primara,
induse de invazia locoregionala, aparute prin metastazare sau datorate unei productii hormonale ectopice
anormale.

Simptomele cancerului pulmonar primar includ:

- Tuse: tusea poate ridica probleme si daca apare brusc, la un fumator cronic, si daca isi modifica
principalele caracteristici (daca devine mai violenta, mai chinuitoare, mai frecventa, daca isi modifica
tonalitatea)
- Hemoptizie (expectoratia sangvinolenta sau franc hemoragica) apare la un procent semnificativ
din pacienti.
- Wheezing: ca urmare a obstructii determinate de tumora sau poate sa apara ca urmare a
inflamatiei interstitiale care insoteste evolutia neoplaziei;
- Dureri toracice: apar la 1/4 din bolnavi. Durerea este adesea cronica, surda si se localizeaza
difuz, fiind datorata afectarii prin invazie tumorala, a structurilor din jurul plamanilor;
- Dispneea: poate sa fie cauzata de tumora in sine, care prin dimensiunile ei ajunge sa realizeze o
compresie pe structurile arborelui respirator, insa poate fi cauzata si de revarsatul pleural sau de
extinderea si invadarea parenchimului pulmonar.
- Infectii repetate pulmonare si de tract respirator superior, cum ar fi pneumonii sau bronsite. Un
procent relativ crescut din adenocarcinoame sunt localizate periferic, ceea ce se traduce clinic prin
aparitia, pe langa simptomele enuntate, si a revarsatului pleural si a durerii toracice foarte intense datorate
infiltrarii neoplazice a pleurei si a peretelui toracic.

Simptomele datorate extinderii locoregionale a tumorii sunt:

- Obstructie de vena cava superioara;
- Paralizie de nerv laringeu recurent;
- Paralizie de nerv frenic (determina paralizia diafragmei);
- Exercitarea de presiune si compresie pe plexul nervos simpatic, determinand instalarea
sindromului Horner;
- Disfagie datorata extinderii tumorii si comprimarii esofagiene pe care aceasta o exercita;
- Pleurezie;
- Compresie de cai respiratorii superioare.

Sindroamele paraneoplazice care pot insoti cancerul pulmonar apar mai frecvent in cazul
carcinoamelor cu celule mici si se manifesta adesea prin:
- Hipercalcemie, daca sunt secretati hormoni paratiroid like;
- Osteoartropatie hipertrofica pulmonara;
- Sindrom de hipercoagulabilitate;
- Sindrom Cushing in cazul tumorilor secretante de hormon adrenocorticotrop (ACTH);
- Astenie;
- Scadere ponderala;
- Anemie;
- Hiponatremie;
- Hipocratism digital.

55. Semne si simptome in tumorile maligne digestive

Cancerul colorectal este de obicei asimptomatic in stadiile incipiente. Simptomele cele mai
frecvente, includ:
- durere abdominala (frecvent periombilicala)
- scaun sanghinolent sau scaun inchis la culoare, negricios (melena)
- tulburarea tranzitului intestinal normal (scaune frecvente, constipatie cronica)
- fatigabilitate marcata (oboseala accentuata)
- scaderea in greutate, apare relativ rar (cateva kilograme in ultimele luni)

Simptomele in cancerul gastric sunt variate si nespecifice: semne care evoca o tulburare a
digestiei, dureri care le amintesc pe cele ale unui ulcer, complicatii (hemoragie, stenoza si, in mod
exceptional, perforatie gastrica), flebite cu repetitie, febra prelungita, slabire importanta si fara cauza,
anemie feripriva.

Cancerul esofagului: primele manifestari survin adesea intr-un stadiu avansat al bolii. Primul
semn este o disfagie (dificultate de a inghiti), mai intai intermitenta, apoi permanenta si dureroasa.
Declinul starii generale este rapid. Diagnosticarea se face prin fibroscopie.

Carcinomul hepatocelular: evolueaza silentios, pe fondul bolii cronice care ii favorizeaza aparitia.
In ciuda faptului ca initial acuzele sunt minime sau chiar complet absente, pe masura ce procesul se
extinde, pacientul poate deveni simptomatic, acuzand:
- Durere si sensibilitate la palpare, localizata in cadranul abdominal drept, uneori sub rebordul
costal, insa de
cele mai multe ori difuz;
- Icter cutaneomucos; Prurit generalizat;
 - Edeme gambiere; Ascita;
- Modificarea circumferintei abdominale;
- Casexie;
- Hemoragii digestive superioare (din varice esofagiene);
- Hepatomegalie si splenomegalie;

Exista si manifestari generale, care apar in majoritatea tipurilor de cancer si care se datoreaza
existentei acestei afectiuni consumptive: febra, astenie, scadere in greutate, lipsa poftei de mancare,
greata, varsaturi, oboseala generala si scaderea libidoului.

56. Examenul fizic in cancerul mamar

Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ:
1. Autoexaminarea sânilor
2. Examenul clinic al sânilor
3. Examenul mamografic
4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)

Examenul clinic al sânilor

Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în cancerul mamar datorită
eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie
bine cunoscute şi corect aplicate.
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din
inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară).
Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele
actuale pledând pentru impactul său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.
Periodicitatea examenelor să fie următoarea:
în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare lunară, examen
clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual.

57. Explorarile imagistice in cancer

Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie), ecografia, imagistica în
rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – sau mai rar scintigrafia,
urografia, arteriografia, limfografia etc. – pot preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum
şi rapoartele acesteia cu organele din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau
citologic se conjugă cu explorările imagistice pentru efectuarea de prelevări tisulare ghidate din organele
profunde, greu accesibile, în vederea certificării malignităţii.
În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica joacă un rol important în
urmărirea şi identificarea eventualei recidive tumorale locale, regionale şi/sau la distanţă; anomaliile
identificate fiind în general foarte sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea
obligatorie a fiecărei leziuni. Totuşi, o anumită explorare imagistică nu trebuie în general recomandată de
rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului.

Examinare cu raze X: Torace (leziuni pulmonare/mediastinale), Abdomen (suspiciune de ileus

sau perforaţie), Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte, Sân (screening, diagnostic).
Angiografia: scop diagnostic (angiosarcoame), scop preoperator.
 Urografie: Diagnostic (tumori solide, metastaze), Preoperator (ureter/vezica urinară)
CT, RMN, Scintigrafie, Ecografie, PET scan (PET pt activitatea tumorala)

58. Investigatii hematologice si biochimice utile la pacientul cu cancer. Argumentati!

Modificari biochimice - metabolism glucidic, protidic, al acizilor nucleici si, mai putin,
metabolismul lipidic si hidro-electrolitic.
Cresterea nivelului seric al transaminazelor (TGP si TGO) poate fi cauzata de tumori mailgne
hepatice, primare sau secundare.
Printre semnele care ne indruma spre o boala hematologica se inscrie febra prelungita, care nu
cedeaza la tratamentul antibiotic. Poate fi prima manifestare a unei boli hematologice grave, ca leucemia
acuta sau a unui alt tip de cancer hematologic. Se recomanda efectuarea, pe langa testele bacteriologice, si
a analizelor hematologice.
Se realizeaza hemoleucograma, este deosebit de utila in cancere hematologice, dar poate sugera
diagnosticul si in cazul unor tumori solide. VSH si fibrinogenul sunt markeri ai inflamatiei. O serie de
markeri tumorali sunt prezenti in sange.
Investigatiile hematologice si biochimice pot sugera diagnosticul, insa diagnosticul de certitudine
se pune doar dupa examinare anatomo-patologica.

59. Markeri tumorali- definitie, clasificare, rol

Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului, sunt substanţe,
molecule, receptori, etc. – prezente în mod normal în organism, sintetizate de tumora însăşi sau produse
de gazdă ca răspuns la agresiunea tumorală – care pot fi măsurate în sânge, secreţii, țesuturi şi utilizate în
principal pentru monitorizarea evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la tratament (rolul
predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei tumorii.
Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată
ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns
farmacologic la o intervenţie terapeutică .

Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):

1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP)
- antigenul carcinoembrionar (CEA)
- proteina S-100
- gonadotropina corionică (HCG)
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- tiroglobulina
- tirocalcitonina
- mioglobulin
- antigenul specific prostatic (PSA)
- beta2-microglobuline
3. Imunoglobulinele
4. Enzime specifice de ţesut:
- fosfataza acidă prostatică;
- neuron-specific-enolaza (NSE)
- gamma-glutamil-transpeptidaza (gGTP)
 Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 – sân, plămân;
- CA.19-9 – adenocarcinoame digestive, în special cancer pancreatic și de căi biliare;
- CA.72-4 – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas;

Oncogene şi produşii lor finali:

1. Factori de creştere
2. Receptori celulari
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;
3. Proteinkinaze:
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la: H-ras/ K-ras/ N-ras

Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante:

 depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în carcinomul
medular tiroidian forma familială)
 diagnostic – (ex. AFP în hepatocarcinom, HCG în coriocarcinom) utilizați mai mult în
diagnosticul diferențial,
 stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare)
 selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari, în
stadiile precoce
 prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii terapeutice,
monitorizarea clinică a evoluţiei bolii
 măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale

60. Markeri genetici – utilitatea practica in tratamentul cancerelor.

Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica (studiului ARNm)
şi proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului). Dintre acestea, transcriptomica (determinarea
profilului expresiei genetice) este cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea
multiplelor specii de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse transcriptase–
polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex.
Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii care sunt
diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice” pentru câteva tipuri de neoplazii,
cancerul mamar este cel mai studiat, două profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie.

61. Aprecierea statusului de performanta la pacientul cu cancer.

Aprecierea statusului de performanta la pacientul cu cancer se face cu ajutorul scalelelor
Karnofsky si OMS.
Indice Karnofsky:
100% normal, fara simptome, fara semne de boala
90% capabil de activitate normala si munca activa, dar cu semne minore de
boala
80% activitate normala, cu efort; unele semne de boala prezente
70% capabil sa se ingrijeasca singur, incapabil de activitate normala, cu semne
tolerabile de boala
 60% ambulator; reclama asistenta ocazionala in activitatile zilnice si in
ingrijirea proprie
50% necesita frecvent asistenta medicala
40% invalid; necesita ingrijiri speciale si asistenta permanenta
30% invaliditate severa; este indicata spitalizarea, totusi decesul nu este
iminent
20% foarte bolnav; necesita spitalizare si tratament de sustinere activ
10% muribund (proces fatal cu evolutie rapida)
0% decedat

Indice OMS (SCOR ECOG):

0 =activitate normala, capabil de performante fizice similare perioadei dinainte de
imbolnavire, fara restrictii
1 =simptome usoare, activitatea fizica restrictionata la cea sedentara: casnica, de birou
2 =activitate de autoingrijire posibila, <50% din perioada activa a zilei in pat
3 =simptome severe, >50% din perioada activa a zilei in pat, incapabil de activitate fizica
4 =simptome extrem de severe, nu se poate ingriji, petrece intreaga perioada activa a
zilei in pat
5 =decedat

Statusul de performanta este important in evaluarea starii generale a pacientului, pentru a se putea
decide mai departe care este cea mai buna forma de tratament, care sa amelioreze suferintele pacientului.

62. Principiile stadializarii TNM.

Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe descripţia tumorii
primare (Tumor, T0-T4), diseminării la ganglionii regionali (Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă
(Metastasis, M0-1).
a. Stadializarea clinică (cTNM)
Clasificarea clinică (cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în urma examenului clinic şi
explorărilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale asupra localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii
primare, adenopatiilor şi/sau metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice).
b. Stadializarea patologică
Clasificarea patologică (pTNM) este bazată pe datele achiziţionate înaintea tratamentului
(cTNM), suplimentate sau modificate în funcţie de datele obţinute prin biopsierea/rezecţia chirurgicală a
formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea microscopică.
Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor localizărilor
tumorale:
5. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puţin citologic).
6. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele două clasificări:
clinică (cTNM) şi anatomo-patologică (pTNM).
7. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau pT, pN şi
pM. Stadiul clinic este esenţial în alegerea şi evaluarea tratamentului în timp ce stadiul patologic
furnizează cele mai precise date pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante.
8. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau M, se va alege
categoria cea mai joasă (adică forma mai puţin avansată).
9. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai înaltă
categorie dintre acestea pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)];
multiplicitatea este un criteriu de clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni),
sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare trebuie clasificată independent.
 10. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în scopuri clinice
sau de cercetare, atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile de bază recomandate. De exemplu, orice
categorie T, N sau M poate fi divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.).

63. Scopurile şi semnificaţia stadializării TNM în cancer

În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea, clasificarea şi înregistrarea
datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei.
Evaluarea implică colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic,
investigaţiile endoscopice şi/sau imagistice şi a datelor de evaluare histologică.
Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale.
Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează un abord
multimodal şi disciplinat al evaluării pacienţilor.
Stadializarea este un instrument principal în decizia terapeutică, în primul rând referitor
la intenţia curativă sau paliativă a tratamentului; astfel, se exclude expunerea inutilă a pacienţilor la
morbiditatea secundară unor acte terapeutice ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând,
stadializarea clinică este un element de decizie în alegerea secvenţei terapeutice (tratament local/sistemic,
adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).
Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este un important factor prognostic în aproape
toate tipurile de cancer.
Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul pacienţilor, ceea ce
facilitează abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de comunicare (medic-medic, medic-
pacient) şi de învăţare, cu condiţia asigurării unei utilizări uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei şi terapiei cancerului,
alături de evaluarea şi ameliorarea programelor de control ale cancerului

64. Factorii predictivi în cancer

Factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului
după o anumită terapie (cu alte cuvinte, exprimă posibilitatea de răspuns la acel tratament).
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul pacientului
oncologic, însă în multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi
predictivi.
Un exemplu de factor cu rol în principal predictiv, dar şi prognostic, este prezenţa receptorilor
estrogenici şi progesteronici la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului său la terapia
hormonală, dar şi al agresivităţii sale biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai recent, în
cancerele gastrice) s-a demonstrat că supraexpresia Her2/neu (receptorul factorului de creştere epidermal)
are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar este şi predictivă pentru răspunsul la terapia moleculară
ţintită cu blocanţi ai Her2/neu.

65. Factori prognostici în cancer

Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului sau a bolii,
disponibilă la momentul diagnosticului (sau al iniţierii terapiei), care se corelează cu intervalul liber de
boală, supravieţuirea generală, şi în general istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt
utilizate pentru a estima şansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a bolii
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul pacientului
oncologic, însă în multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi
predictivi.
Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele mamare, este numărul de
ganglioni limfatici axilari invadaţi; un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire
mai redusă şi va dicta în mare măsură alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un impact minim asupra
răspunsului la tratament.
Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor (ex. vârsta, statusul de
performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite
tipuri de tumori (ex. histologia, localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure
(sau unui grup restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de imunoglobulină
secretată în mielomul malign etc.).
Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii:
factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii);
factori legaţi de organismul pacientului (gazdă);
factori în relaţie cu terapia (iatrogeni).

66. Grupe de „risc prognostic” în cancer. Exemple! ??

Analiza multifactoriala a factorilor de risc a dus la identificarea unor grupe de risc in cadrul
acelorasi stadii de boala. Spre exemplu in boala non-HD, de inalta malignitate, analiza multifactoriala a
dus la elaborarea unor factori prognostici, cu inalta semnificatie: astfel caracteristicile clinice care sunt
direct legate cu supravietuirea si recidiva postterapeutica sunt: varsta>60 ani, stressul de
performanta<70%, valorile crescute ale LDH, stadiile ANN Arbor 3 si 4, prezenta afectarii ganglionare.
Riscul relativ individual de deces este astfel determinat prin adaugarea numarului de
factori de prognostic adversi prezenti in momentul diagnosticului. Se determina riscul relativ de decese in
functie de grupa de risc in care se incadreaza pacientul: risc scazut, intermediar, crescut.
In tumorile testiculare, un indice prognostic similar, a fost elaborat in urma evidentierii
AfP>1000ng/ml, HCG>5000 U/l, LDH>1,5XN, si prezenta metastazelor viscerale extrapulmonare. Au
fost identificate in baza acestora 3 categorii de risc: risc crescut cu 30-40% supravietuire la 5 ani, mediu
cu 65-75% supravieturie la 5 ani, si mic cu supravietuire 82-90%.
In cancerul mamar cu axila negativa, au fost identificate grupe de risc cu ajutorul factorilor
prognostici identificati prin analiza multifactoriala. Astfel dactorii de prognostic cu valoare semnificativa
sunt: paciente>35 ani, tumori cu dimensiuni > 1cm, grad de diferentiere scazut(3-4), absenta receptorilor
estrogenici si progesteronici. Astfel avem si aici 3 grupe de risc:
1. scazut: tumora<1cm, ER si PR prezenti, grad de diferentiere = 1, Varsta >35 ani
2.intermediar: marimea tum: 1-2 cm, ER si PR= prezenti, Grad de dif=1-2
3. crescut: tumora >2 cm, absenta ER si PR, gr de dif=2-3, varsta < 35 ani.
Pacientele din grupa de risc crescut necesita tratament adjuvant, pe cand pt cele din grupa cu risc
intermediar, tratamentul adjuvant devine optional.

67. Rolurile terapeutice ale chirurgiei în tratamentul cancerelor – principii de rezecţie în

tumorile maligne. Exemple!
Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este localizat la nivelul
organului de origine, rămânând metoda principală de tratament a majorităţii tumorilor solide.
Rolul chirurgiei în oncologie (singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante) poate fi împărţit
în şase arii:
Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie
Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie)
Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă
Chirurgia urgenţelor oncologice
Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor)
Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare

Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o exereză cu intenţie radicală.

 În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima linie de tratament, dacă intervenţia
comportă un risc vital sau probabilitatea unei recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator
şi/sau cu noduli de permeaţie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile fixate
la marile vase, carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu pelvin fixate la perete sau invadând plexul
sacrat, tumorile de trunchi cerebral

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui control local optim al
leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”),
realizând un micromediu în care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor
hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi conservând, dacă este posibil, funcţia organului afectat.
Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi tranşa de secţiune.

68. Rolul diagnostic şi prognostic al chirurgiei în cancer. Exemple!

DIAGNOSTIC:
Diagnosticul de cancer nu poate fi susţinut fără confirmarea histologică a malignităţii pe calea
unei biopsii iar biopsia trebuie repetată în caz de diagnostic incert. În acest sens, rolul diagnostic al
chirurgiei este major şi constă din obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic,
singurul care conferă certitudinea diagnostică de malignitate.
Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru
examenul histopat:
 Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)
o Implică aspirarea de fragmente tisulare printr-un ac ghidat în aria de suspiciune a bolii.
 Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)
o Tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special cu lumen
mai mare (14-16G),
o prevăzut cu dispozitiv de tăiere
 Biopsia incizională
o Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur
diagnostic, utilizând în general anestezia locală
 Biopsia excizională
o Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel încât
marginile de rezecţie să fie situate în ţesut sănătos.
Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:
condiţiile anatomice;
biologia tumorii;
necesităţile examenului anatomo-patologic.

PROGNOSTIC:
Exemplu: Excizia ganglionilor loco-regionali
Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară, având o intenţie în
primul rând prognostică. Prezenţa şi extensia invaziei ganglionare reprezintă cel mai important factor de
risc indicator al dezvoltării bolii metastatice pentru multe cancere. De exemplu, statusul ganglionilor
axilari în cancerul mamar reprezintă cel mai important factor prognostic (împreună cu stadiul tumorii
primare), la femeile în premenopauză.

69. Rolul profilactic al chirurgiei în cancer. Exemple!

Indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice se bazează pe testarea genetică, ancheta familială şi
dorinţa pacientului.
 Pentru a lua în considerare excizia profilactică a unui organ, sunt o serie de condiţii care trebuie
împlinite:
- mutaţia genetică care poate cauza neoplazia trebuie să aibă o penetranţă înaltă
- metoda prin care sunt identificaţi indivizii la risc trebuie să aibă sensibilitate şi specificitate
mare
- trebuie să existe o metodă pentru a verifica absenţa bolii în momentul pre- şi post-operator
- mortalitatea asociată intervenţiei chirurgicale sa fie relativ mică
- funcţia organului eliminat trebuie să fie înlocuibilă

Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele
situaţii:
Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de colon non-
polipozic necesită colectomia profilactică. Colectomia totală prin procedura pouch este actual
acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea inevitabilă a carcinoamelor colorectale după
diagnosticul de polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame); pacienţii cu
colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani, ce prezintă displazie de mucoasă, ar
putea de asemenea beneficia de această intervenţie.
La pacienţii cu esofag Barett se poate practica rezecţia esofagiană profilactică
La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz, poate fi recomandată
gastrectomia totală profilactică
Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul de cancer mamar
şi ovarian la femeile cu mutaţii moştenite ale genelor BRCA1 şi 2 (Breast Cancer)
Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic. Orhiopexia
(coborârea chirurgicală a testiculului în scrot) este în general recomandată în primul sau al doilea an de
viaţă; totuşi, această procedură nu va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de
asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât.

70. Radioterapia cancerelor- tipuri de radiatii, mecanisme biologice de actiune.

Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii:
electromagnetice şi corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)
Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în:
 radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen,
acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane)
 radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale (izotopi: Cobalt-60 [60Co], Cesiu-137 [137Cs] etc.), în cursul procesului
de dezintegrare.
Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutron şi particule grele
încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon). Electronii sunt
singurii care se folosesc în practica de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din
lume.

Fasciculele de electroni îşi cedează energia rapid, de la pătrunderea în ţesut. Au o profunzime de

penetrare relativ redusă (dependentă de energia fasciculului), şi determină ionizări rare, astfel încât sunt
utilizate pentru tratamentul leziunilor relativ superficiale. Orice accelerator liniar modern poate produce
unul sau două nivele de energie pentru fotoni, şi mai multe pentru electroni.
Protonii, neutronii, particulele grele încărcate au un transfer liniar de energie mare, astfel încât
determină ionizări frecvente.
 În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă deoarece energia
transferată ţesuturilor este suficientă pentru a determina smulgerea unui (sau mai multor) electroni din
câmpul orbital al nucleului unui atom, rezultând electroni liberi şi un atom ionizat/molecula încărcată
electric. Ambele sunt specii reactive, instabile, ce vor forma legături chimice cu diverşi atomi sau
molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct) şi/sau vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte
structuri-cheie celulare (mecanism indirect), determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN uni-
sau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei celulare, ale reticulului endoplasmatic sau ale
ribozomilor.
Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de proliferare se reia. În
caz contrar, celulele sunt distruse prin trei mecanisme:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă.
2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală.
3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică” (moartea celulară
mitotică)

71. Bazele clinice ale radioterapiei in cancer: radiatii ionizante, tipuri de radioterapie si
dispozitive de radioterapie.
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii:
electromagnetice şi corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)
Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în:
 radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen,
acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane)
 radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale (izotopi: Cobalt-60 [60Co], Cesiu-137 [137Cs] etc.), în cursul procesului
de dezintegrare.
Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutron şi particule grele
încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon). Electronii sunt
singurii care se folosesc în practica de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din
lume.

În tratamentul tumorilor benigne şi maligne sunt utilizate numeroase tipuri de radiaţii ionizante.
În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai frecventă formă de radioterapie.
1. Radioterapia externă (RTE, teleterapia)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o distanţă
oarecare de acesta (exterioară bolnavului), administrată ca:
 radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică (40-50,
respectiv 50-150 kilo-electron volţi, keV), produse de aparate de tip Chaoul;
 radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie (150-
500keV), produse de aparate Röntgen clasice;
 radioterapie de megavoltaj:
1. telegammaterapie (60Co, 137Cs) – radiaţii γ de energie înaltă (1,17-1,20
megaelectron-volţi, MeV);
2. accelerator liniar (LINAC) – radiaţii X (4-40 MeV); electroni (6-30MeV).
3. ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu etc.).
2.Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia este o formă de radioterapie în care sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau
în imediata vecinătate a tumorii. În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de
brahiterapie:
  endocavitară/endoluminală: sursele amplasate în diferite cavităţi sau lumene (ex. vagin,
uter, trahee, esofag)
 interstiţială: sursele sunt ace rigide sau fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral
(ex. prostată, sân, sarcoame, tumori ale cavităţii bucale)
 de contact sau de suprafaţă: sursele se aplică direct pe leziune (ex. neoplazii cutanate).

Avantajul brahiterapiei constă în scăderea rapidă a dozei de radiaţii în profunzime (proporţional

cu pătratul distanţei de la sursă), astfel încât pot fi administrate doze mai crescute în tumoră decât prin
radioterapia externă, protejând în acelaşi timp organele învecinate. Dezavantajele includ disconfortul
creat de sursele plasate în corpul pacientului, şi faptul că doza administrată în tumoră este relativ
heterogenă.
3.Radioterapia metabolică (radioterapia izotopică sistemică)
Utilizează izotopi radioactivi, administraţi intravenos sau prin ingestie orală, pentru terapia
tumorilor care prezintă afinitate selectivă de legare a acestora.
Dezintegrarea subsecventă a acestor izotopi (şi eliberarea de radiaţii) determină efectele clinice
terapeutice scontate.

72. Efectele secundare acute ale radioterapiei la pacienţii oncologici

Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament, în special prin afectarea
ţesuturilor cu multiplicare rapidă:
 epiderm şi fanere (radiodermită, alopecie),
 mucoasa oro-faringiană (mucozită) sau cea digestivă (diaree, dureri abdominale,
vărsături),
 măduva hematopoietică (anemie, neutropenie, trombopenie sau pancitopenie)
Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de RT, reacţiile acute cutanate şi mucoase sunt
mai rare şi mai puţin severe, în multe cazuri vindecarea lor este incompletă, fiind urmate de
sechele permanente. Două efecte secundare (relativ frecvente) ale RT nu survin conform
modelului asociat distrucţiei celulare: greţurile şi astenia.
Exemple:
Radio-dermita/mucozita. Apar ca urmare a distrugerii celulelor din stratul bazal al epidermului
şi/sau mucoasei aero-digestive, începând din săptămâna a doua de iradiere. Se manifestă clinic prin
eritem, edem, ulceraţii acoperite de membrane (care determină durere), şi chiar necroză (rar, în cazul unor
erori medicale), interferând de obicei cu activitatea şi nutriţia pacientului. Efectele mucozitei pot fi
amplificate prin suprainfecţii fungice (Candida albicans) sau
bacteriene. Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene
corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate.
Alopecia. Apare întotdeauna la nivelul zonei iradiate, de obicei în timpul primelor săptămâni de
iradiere, şi este definitivă.
Inflamaţia glandelor salivare. În timpul terapiei pot apărea sialadenite sau parotidite radice, care
se remit în câteva zile (însă se pot solda cu xerostomie). Pot fi tratate cu aspirină sau antiinflamatoare
nesteroidiene.
Disgeuzia. Tulburările sau pierderea completă/parţială a percepţiei gustului alimentelor apare ca
urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună de la încetarea
tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy, mai ales în
cazul asocierii chimioterapiei. Debutează la două săptămâni de la debutul iradierii, prin dureri
retrosternale, pirozis, disfagie progresivă.
Opţiunile terapeutice sunt limitate şi constă în administrare de sucralfat, blocante H2, omeprazol,
antiacide şi metoclopramid.
 73. Efectele secundare tardive ale radioterapiei la pacienţii oncologici
Efectele intermediare şi tardive survin la câteva săptămâni (în general în primele 3 luni) şi
respectiv după 6 luni până la 15-20 de ani după iradiere – în relaţie cu doza totală de radiaţii primită,
modul de fracţionare şi volumul tisular iradiat – şi sunt în general permanente.
Se datorează distrugerii celulelor funcţionale cu multiplicare lentă, patogenia acestor modificări
pornind de la alterările stromei conjunctivo-vasculare, urmate de perturbări trofice şi scăderea
numărului celulelor parenchimatoase (funcţionale), care vor fi înlocuite cu ţesut conjunctiv fibros.
Urmează unor reacţii acute/subacute specifice fiecărui organ sau ţesut, uneori lipsite de simptomatologie
clinică, şi se manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau insuficienţe de organ.
Tratamentele disponibile pentru complicaţiile tardive postradice sunt puţin
eficace.
Sechelele pe termen lung după RT sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de
creştere care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos central.
O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene şi/sau cancerigene, RT fiind
încriminată în producerea unor cancere secundare ce survin după un interval liber lung (10-15 ani) de la
iradiere: leucemii acute, mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide.
Exemple:
Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide, şi se
manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente.
Tratamentul constă în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene,
administrarea preparatelor de „salivă artificială” (Salivart®, Xero-LubeMoistir ®) şi substanţelor
stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpină).
Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă, care apare după trei luni de la terminarea
tratamentului, datorită tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă prin durere, eritem şi
edem local iar diagnosticul se precizează imagistic.
Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se manifestă prin
trismus de diferite grade. Nu există un tratament eficient, dar exerciţiile de întindere a masticatorilor pot
preveni această complicaţie.
Pneumonita de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie,
dispnee şi hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios (ce se poate însă asocia ulterior). Poate apărea la
1-3 luni după RT, în funcție de volumul pulmonar iradiat cu doze mai mari de 20 Gy; probabilitatea de
apariție este mai mare în cazul asocierii concomitente a chimioterapiei. Tratamentul constă în
administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea
suprainfecţiei bacteriene.
Stricturile esofagiene. Reprezintă remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută, ce apar la
peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în dilatarea endoscopică,
cu sau fără stent.
Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat, devenind
manifestă clinic după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu extinderea fibrozei și
funcția pulmonară preexistentă radioterapiei. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind
evitarea suprainfecţiilor.

74. Integrarea radioterapiei în tratamentul multidisciplinar (RT adjuvantă/ preoperatorie/

definitivă/ paliativă, asociată cu chimioterapia)
 Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă/ preoperatorie (utilizată fie anterior unei
intervenţii chirurgicale radicale, fie în cazul unor tumori iniţial nerezecabile, pentru a permite rezecţia
chirurgicală radicală, fie în cazul unor tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie
conservatoare), adjuvantă/postoperatorie (utilizată după intervenţia chirurgicală radicală, în cazul unui
risc crescut de recidivă loco-regională) sau exclusivă, „definitivă” (utilizată pentru tumori de volum mic,
radiosensibile sau inoperabile).

Radioterapia cu viză paliativă: în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen

lung, tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor condiţii independente care pot
afecta calitatea vieţii sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt
acceptate efecte secundare majore.
Poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze
cerebrale sau medulare), pentru restaurarea funcţiei unor organe cavitare (dezobstrucţie), în scop
hemostatic etc.

Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
- secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar, tumori pediatrice,
limfoame etc.
- concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerele loco-regional avansate de sferă
ORL, cancerul de col uterin, cancerul rectal, anal, vezical, bronho-pulmonar etc.

Indicatii exclusive RT:

-boala Hodgkin
-cancerele laringelui
-cancere col uterin,prostata, canal anal,rectal,pielii

75.Care sunt tratamentele sistemice în cancer?

Tratamentele sistemice ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întregul organism,
includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenţii hormonali (hormonoterapia), agenţii
moleculari ţintiţi (terapiile biologice), şi imunoterapia.
Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe
utilizarea unor substanţe care interferă cu metabolismul şi ciclul celular, determinând moartea celulei.
Determină un număr mare de efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerentă datorită
insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile)
prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular. Hormonoterapia
este un mijloc important şi eficace pentru a opri evoluţia tumorilor ce provin din ţesuturi a căror creştere
este controlată de către hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial) sau peptidici (tumorile
neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene)
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor
naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea,
proliferarea şi activitatea celulelor imune.
Imunoterapia „activă” utilizează mijloace care să realizeze o stimulare (in vivo) a răspunsului
imun intrinsec fie nespecific cu citokine sau specific prin anticorpi sau vaccinuri. Acest tip de terapie
acționează direct asupra sistemului imun. Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de
anticorpi şi celule înafara organismului (ex vivo) urmată de administrarea acestora la pacient. Aceasta
țintește mai ales tumora, dar poate utiliza și sistemul imun.

Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc
oferă avantajul unor terapii antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a
chimioterapiei asupra ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare
ţintite” (targeted therapies) deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive
pentru celula normală.

76.Chimioterapia citotoxica- Clasificarea agenţilor citostatici citotoxici (chimioterapici) în

raport cu mecanismul de acţiune şi ciclul celular. Exemple!
În funcţie de modul de obţinere, de mecanismul de acţiune şi de structura lor biochimică, agenţii
chimioterapici sunt împărţiţi în mai multe clase:

Agenţii alkilanţi prezintă capacitatea de a forma compuşi ataşaţi de ADN (aducţi ADN) prin
legături covalente prin intermediul unei grupări alkil. Agenţii alkilanţi bifuncţionali (compuşi cu 2 grupări
grupări reactive, exciclofosfamida) formează legături intra- şi intercatenare încrucişate în molecula ADN
alterându-i structura dublu-heliocoidală, previne separarea lanţurilor de ADN şi interferă cu replicarea
ADN.
Antimetabolitii. Fiind analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN,
acţionează prin competiţie cu aceştia pentru un sediu catalitic sau regulator al unor enzime-cheie, sau se
incorporeaza in acizii nucleici. Inhibând enzime critice implicate în sinteza acidului nucleic sau devenind
incorporate în acidul nucleic, aceştia determină codificări incorecte, avȃnd drept consecinţă moartea
celulei prin inhibare sintezei de ADN.
Din produsii naturali: Antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei singure catene de ADN)
şi II (derivaţii din epipodofilotoxine, dar şi antraciclinele), Antracicline (Doxorubicina), Non-Antracicline
(Bleomicina), Antimitoticele (acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de proteinele
microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în faza M a ciclului celular)

Clasificarea citostaticelor în raport cu acţiunea în ciclul celular

Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor aflate sau nu în ciclul
celular (în G0); dacă celulele sunt în cursul parcurgerii ciclului celular, activitatea lor este mai crescută în
anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi
această clasificare (în 3 clase) poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor:
Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenţii alchilanţi) – acţionează în toate
fazele ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt în diviziune (faza G0).
Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele sunt în cursul
parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni celulare indiferent de punctul din ciclu
în care se găseşte celula la momentul
respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepţia bleomicinei).
Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice – eficacitatea lor depinde de starea proliferativă a
celulei (nu şi în faza G0), şi în plus sunt eficace numai dacă sunt prezente într-o anumită fază a ciclului
celular (ex. G1 [L-asparaginaza], S [antimetaboliţii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca,
taxanii]).

77.Principiile chimioterapiei citotoxice

Celulele aflate în diviziune (atât cele normale, cât şi cele maligne) parcurg mai multe etape (faze)
până la apariţia celulelor-fiică. Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datorează în principal
faptului că tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât ţesuturile normale şi prezintă o fracţie mai
mare de celule aflate în fazele active ale ciclului celular (G1, S, G2 şi M).
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniţial definite de H.E. Skipper în
1967,utilizând celulele murine de leucemie L1210 (o leucemie cu un procentaj crescut de celule ce
sintetizează ADN). Experimentele sale clasice au stabilit un set de reguliprivindacţiunea citostaticelor,
numite legile lui Skipper:
 toate celulele unei populaţii tumoralese găsesc în ciclul celular şi sunt egal sensibile la
citostaticul citotoxic;
 accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea celulelor sunt independente de localizarea
lorîn organism şi de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul sangvin sau fibroza micromediului;
 sensibilitatea celulară nu se schimbă în cursul chimioterapiei, iar chimioterapia ucide o
fracţie constantă de celule, indiferent de alţi factori externi (micromediu, vascularizaţie)
Deşi aceste postulate sunt rareori valabile în cazul tumorilor solide, au contribuit la impunerea
unor concepte importante pentru chimioterapia actuală:

1. Legea fundamentală a chimioterapiei presupune o corelaţie inversă între volumul tumoral

şi curabilitatea prin acţiunea substanţelor citostatice citotoxice, care este dependentă de cinetica
creşterii tumorale(mai eficace în tumorile cu fracţie de creştere crescută).
2. Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară
logaritmică, log-cell kill). Aceasta presupune că o anumită doză de citostatic determină la fiecare
administrare distrugerea aceleiaşi fracţii(şi nu a aceluiaşi număr) de celule tumorale. Astfel, un
citostatic care are capacitatea de a omorî 99% din celulele tumorale ȋn curs de diviziune (ceea ce
înseamnă uciderea unui număr cu logaritm 2-4), omoară această fracţie de celule indiferent de
mărimea tumorii.
 3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de celule şi nu
este niciodatăde 100% (ipoteza Goldie-Coldman).
4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule tumorale
letal pentru gazdă.

78. Principiile asocierii agenţilor chimioterapici citotoxici. Indicaţii şi rezultatele

chimioterapiei, chimiorezistenţa
Chimiorezistenţa poate fi:
a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de rezistenţă, însă
medicamentul nu poate atinge ţinta celulară (8).
b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă
(condiţionare genetică), care poate fi:
intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la rezistenţa (non-
responsivitatea) iniţială (înainte de orice tratament) a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul
malign)
secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma expunerii la un
citostatic, după un tratament iniţial de succes.

Set de reguli care stau la baza regimurilor polichimioterapice:

11. Se combină numai agenţi cu eficacitate probată în monoterapie.
12. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună (sumeze) toxicitatea şi să se
evite toxicitatea critică pe anumite organe.
13. Citostaticele trebuie să aibă mecanisme de acţiune diferite sau sinergice. Aceasta
permite atacul celulelor maligne simultan la nivelul mai multor molecule-ţintă sau la căi biologice
diferite, ceea ce ajută la diminuarea posibilităţii de instalare a chimiorezistenţei.
14. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă, ceea ce
permite ca celulele tumorale care au dezvoltat chimiorezistenţă să poată fi atacată de alte citostatice
pentru care aceasta nu s-a instalat.
15. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme de manieră ciclică,
cu intervale cât mai scurte posibil între cicluri, pentru a optimiza intensitatea/densitatea dozei,
permiţând totuşi refacerea ţesuturilor normale.
16. Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei şi trebuie
calculată individualizat pentru fiecare pacient, ţinând cont de greutate, ȋnălţime, funcţie renală şi de
toxicitatea cumulativă de organ a citostaticelor din protocol

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe:

pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale);
pentru a palia unele simptome la pacienţii cu cancere diseminate, când beneficiile potenţiale
ale tratamentului îi depăşesc efectele secundare;
pentru a trata pacientul asimptomatic:
 când neoplazia este agresivă şi tratabilă (ex. cancerul pulmonar small cell,
leucemia acută, limfoamele)
 când tratamentul va scădea rata de recidivă şi creşte intervalul liber de boală sau
supravieţuirea absolută (cancerul de colon stadiul III, cancerul mamar stadiul III, sarcoamele
osteogene).
 în scopul de a permite o intervenţie chirurgicală conservatoare, mai puţin
mutilantă (ex. cancerul de sân, laringe, esofag, anus, osteosarcoamele).

Contrindicaţiile chimioterapiei:
 Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul
trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau
insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe, alte afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv
tumoral al chimioterapiei

79.Integrarea chimioterapiei in tratamentul multidisciplinar. Evaluarea raspunsului la

tratament.
În prezent, chimioterapia este utilizată în diferite secvenţe terapeutice:
1. tratament primar – în cancerele chimiosensibile la care CHT este principala modalitate
terapeutică
2. tratament iniţial sau neoadjuvant – în boala localizată, pentru care formele locale de
tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele) sunt ineficace prin ele însele, sau în care acestea ar putea fi
aplicate ulterior într-un mod mai conservator (prezervarea organului afectat);
3. administrate concomitentă (cel mai frecvent ȋmpreună cu radioterapia): se bazează pe
efectul de radiosensibilizare al unor citostatice, ceea ce determină efecte antitumorale crescute comparativ
cu radio- sau chimioterapia singură
4. tratament adjuvant – concomitent sau secvenţial după metodele locale de tratament
(chirurgia, radioterapia sau ambele);
5. tratament loco-regional – instilarea directă în sanctuare (intratecal) sau ca perfuzie
directă ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer (perfuzia de membru izolat ȋn melanomul
malign al extremităţilor).
6. tratamet paliativ - în tumorile avansate sau pentru care nu există un alt tratament eficace,
cu viză paliativă

 Chimioterapia primara (de inductie): LA, BH, LMNH, MM, Ca ovarian, CBP cu
celule mici, Ca testicul
 Chimioterapia neoadjuvanta: Ca anal/ VU/ mamar/ col uterin/ G-E/ ORL/
ovarian/ CBP
 Chimioterapia adjuvanta: Ca mamar/ colo-rectal/ Gastric/ pancreatic/ CBP non-
microcelular/ T Wilms
 Administrare concomitenta cu RT: Ca col uterin/ anal/ gastric/ pancreatic/
esofagian/ rectal/ VU/ CBP
 Tratament loco-regional: Ca VU/ glioblastom/ Ca mamar.

80. Toxicitatea chimioterapiei: manifestări clinice, toxicitate acuta, cronica

Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate în trei categorii, în funcţie de momentul de
debut:
efecte toxice imediate, care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea
chimioterapiei;
 efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei citotoxice;
efecte toxice pe termen lung, care survin după mai mult de 7 zile de la administrarea
citostaticului şi sunt adesea cumulative.

A) Toxicitatea acuta:
- Tx. Hematologica: mielosupresie (anemie, neutropenie, trombocitopenie). Se vor folosi f de
crestere hematopoietici
- Tx. Mucoasa: stomatita, xerostomie, esofagita.
- Tx. Digestiva: emeza, tulburari de tranzit intestinal. Exista si chimioterapice fara potential
emetogen (bleomicina, busulfan, vincristina, HU)
- Reactii de hipersensibilizare si anafilactice
- Tx. Cutanata: reactii de fotosensibilizare, alopecia, sindrom mana-picior, extravazarea
citostaticului la locul admin
- Tx. Vasculara: TE (TVA, TVP, TEP). Se face tratament cu heparine cu gr moleculara mica.

B) Toxicitatea tardiva:
- Tx. Specifica de agent:
- hepatică (metotrexat în doze mari);
- renală (cisplatin, metotrexat în doze mari);
- cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian);
- pulmonară (bleomicin);
- neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
- otică (cisplatin) etc.
- Carcinogeneza secundara: LMA post-chimioterapie
- Tx. Cardiaca: antraciclinele!! Efectele sunt frecvent cronice (pana la IC cong).
- Disfunctie gonadica: azoospermie, amenoree secundara
- Tx. Pulmonara: pneumonita/fibroza pulmonara; pneumonie de hipersensibilitate; edem
pulmonar non-cardiogen
- Tx. Neurologica: alterare constienta, ototoxicitate, neuropatie periferica.
- Tx. Endocrinologica: menopauza precoce (in trat Ca mamar – semn de eficacitate)

81. Hormonoterapia cancerelor- definiţie, clasificare (tipuri de hormonoterapie), indicaţii,

modalităţi de acţiune, efecte secundare.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin
suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular.
Clasificare:
I. Hormonoterapie supresivă
- ovarectomie chirurgicală, radiologică
- orhiectomie
II. Hormonoterapie aditivă
a. competitivă:
- modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen.
- inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid, nilutamid
- antagonişti de receptor estrogen: fulvestrant
- antiandrogeni: fluoximesteron
- estrogeni: dietilstilbestrol
- androgeni: testosteron propionat
 - progestine: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
b. privativă:
- agoniţşii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
- antagoniştii receptor GnRH: degarelix
- inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
- inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.

III. Hormonoterapie frenatorie

- hormonii tiroidieni: levotiroxina, liotironina
- hormonii somatostatinici - analogi somatostatinici: octreotid acetat, octrotid LAR
- corticosteroizii: dexametazonă, prednison.

Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin
chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului
terapeutic, absenţa fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.
Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a derivaţilor lor de
sinteză sau a compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă.

Tamoxifen: - Indicatii: Neoplasm mamar RE+, pre- si post-menopauza

- Efecte II: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare în primele 2
săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale şi
scăderea densităţii osoase.
Antiandrogeni:
- Indicatii: Neoplasm prostata
- Ef II: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă
Estrogeni:
- Indicatii: Neoplasm mamar, in postmenopauza
- Ef II: cardiovasculare
Androgeni – Ef II: virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii

Agonisti LH-RH, Agonisti GnRH: Neoplasm mamar, Neoplasm prostata

Analogi somatostatinici: Sindrom carcinoid din tumorile neuro-endocrine
Inhibitori ai biosintezei de androgeni: Neoplasm prostata

82. Hormonoterapia aditivă în cancer

Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a derivaţilor lor de
sinteză sau a compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă.
I. Hormonoterapia competitivă
Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru
receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi
hipofizari corespunzători.
A. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot inhiba
proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată prin RE sau blocarea creşterii mediată prin
factorii de creştere tumorali (antiangiogenici şi apoptotici).
Tamoxifen, cel mai cunoscut SERM (modulator selectiv al RE), se comportă ca un
blocant de receptor la nivelul ţesutului glandular mamar dar ca un agonist în uter, şi ficat. Ca rezultat,
tamoxifen este un antiestrogen foarte eficace în cancerul mamar care exprimă RE dar prezintă
dezavantajul creşterii proliferării endometrului şi riscului de cancer de corp uterin.
 B. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu efecte secundare
minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Sunt împărţiţi în două mari categorii:
steroidieni şi nesteroidieni („puri”).
C. Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile
în postmenopauză (dietilstilbestrol, estradiol, clorotrianisen), şi în cancerele de prostată metastazate.
Utilizarea acestora este restrânsă în prezent, în primul rând datorită efectelor secundare cardiovasculare.
D. Progestinele
Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă (inhibarea
prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi una directă (inhibarea proliferării celulare). Au demonstrat o
activitate importantă în cancerele mamare şi endometriale şi au de asemenea unele rezultate în tumorile
ovariene şi prostatice.

II. Hormonoterapia privativă

Hormonoterapia privativă determină blocarea surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor
hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii
aromatazici).
A. Inhibitorii funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi Gn-RH/antagoniştii Gn-RH)
Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determină o formă de castrare chimică, ce poate fi
reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (de obicei mai puţin de un an). Indicaţiile analogilor
Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză.
Antagoniştii de receptor GnRH: degarelix au avantajul de a inhiba axul hipotalamo-hipofizar fără apariţia
fenomenului de „flare-up” al analogilor.
B. Inhibitorii suprarenalei şi inhibiţia aromatazei
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei
aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi (ovar, glanda mamară, muşchi, ţesut
adipos). Inhibitorii de aromatază (IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determină o suprarenalectomie
chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatizării periferice a estrogenilor.
Se utilizeaza ca tratament de prima linie la pacientele cu cancer mamar în pre-menopauză, cu
RE+, în asociere cu supresia ovariană, şi în post-menopauză.

83.Hormonoterapia supresiva la pacientii cu cancer.

Hormonoterapia supresivă (ablativă)
Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin
chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului
terapeutic, absenţa fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.

În cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt echivalente cu castrarea

radiologică. Ratele de răspuns depind de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), în tumorile cu RE+
fiind înregistrate rate de răspuns de 60-75% (cu durata medie de 6 luni), faţă de 30% în totalitatea
cazurilor neselectate. Indicaţiile principale ale hormonoterapiei supresive în cancerele mamare sunt
formele metastatice (cutanate, osoase şi pleuro-pulmonare) şi cele local-avansate la femeile în
premenopauză. Hormono-responsivitatea este sugerată de evoluţia lentă a bolii, răspunsul favorabil la
hormonoterapiile anterioare şi localizările metastatice extraviscerale (cutanate şi osoase).

În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii cu metastaze osoase sau

cu evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări de micţiune. Orhiectomia determină scăderea
rapidă, cu până la 95% (până la un nivel bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evidentă
a simptomelor în peste 50% dintre cazuri şi un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata
remisiunii este în medie de 9-12 luni (cu extreme care durează ani). Castrarea chirurgicală tinde să fie
actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH care obţine castrări temporare pe cale medicală

84. Ce este terapia moleculară ţintită în cancere? Mecanisme de acţiune

Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne proliferează şi supravieţuiesc
oferă avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a
chimioterapiei asupra ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare
ţintite” (targeted therapies) deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi sunt mai puţin nocive
pentru celula normală.
Termenul „agenţi moleculari ţintiţi” (targeted) se referă la o clasă modernă de medicaţii, în
creştere continuă care ţintesc la nivel molecular ţinte moleculare specice celulei maligne precum: gene
modificate, proteine sau căi specifice de semnal biologic vitale pentru supravieţuirea celulei maligne
incluzând expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, apoptoza şi angiogeneza, cu
toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale (comparativ cu chimioterapia).
Acest grup vast de agenţi include moleculele mici tirozinkinazice şi inhibitorii multikinazici,
anticorpii monoclonali, inhibitorii proteasomici şi ai histon-deacetilazei, agenţii de diferenţiere, agenţi
amtiangiogenetici şi ai, micromediului tumoral, blocanţi ai proceselor de reparare a ADN şi ai
mecanismelor epigenetice aberante.
Un element important in tratamentul personalizat al cancerului îl reprezinta caracterizarea
moleculara a tumorii, pentru a identifica tinte potentiale terapeutice, precum si identificarea markerilor
predictivi ai raspunsului la terapiile tinta, pentru a putea identifica pacientii care vor beneficia cel mai
mult de astfel de terapii personalizate.
La fel de important pentru succesul terapiilor ţintă îl reprezintă şi identificarea genelor „driver”
(gene care joaca un rol cheie in progresia tumorala si supravietuire) si „passenger” (gene a caror prezenta
nu este indispensabilă pentru supravietuirea si dezvoltarea tumorilor). Succesul clinic a unei terapii tinta o
reprezinta posibilitatea identificarii mutatiilor „driver” implicate in dezvoltarea unei tumori. Cu toate
acestea, în cursul evolutiei sale catre boala metastatică, uneori influentate si de tratamentele administrate,
se intalnesc frecvent mutatii noi, cu activarea altor cai de semnalizare sau modificarea statusului
receptorilor de suprafata, justificandu-se astfel nevoia de a rebiopsia o boala metastatica care isi schimba
agresivitatea.
Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile pentru susţinerea
creşterii şi supravieţuirii tumorale. Orice agent (potenţial) care inhibă selectiv aceste ţinte critice poate
prezenta un impact clinic major.

85. Care sunt deosebirile dintre chimioterapia citotoxica si terapia moleculara tintita la
pacientii cu cancer?
DEFINIŢIA TERAPIILOR MOLECULARE ŢINTITE
Acest termen desemnează o nouă clasă, din ce în ce mai numeroasă, de agenţi care ţintesc
specific mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: căile biologice de semnal, expresia genelor,
reglarea creşterii, controlul ciclului celular, proteinele, apoptoza şi angiogeneza.
Ca şi în cazul chimioterapiei sistemice, celula malignă poate să dezvolte rezistenţă împotriva
terapiilor ţintă, în prezent existând o nevoie acută de a identifica biomarkeri predictivi pentru identificarea
precoce a rezistenţei la tratament. Datorita heterogenitatii moleculare a cancerului, precum şi a activităţii
restrânse a majorităţii terapiilor-ţintă, utilizarea acestora pe o
populaţie neselectată de pacienţi (care nu prezintă mutaţii specifice) nu este benefică. Utilizarea
acestor molecule poate fi in monoterapie, sau in combinative cu chimioterapia sistemica, pentru a creste
eficacitatea tratamentului.
 Spre deosebire de chimioterapia citotoxică a cărei eficienţă poate fi evaluată prin reducerea
dimensiunii tumorii (uni- sau bidimensională), în cazul terapiei antiangiogenice impactul major asupra
tumorii se observă prin necroza tumorală extinsă, fără a exista un impact semnificativ asupra
dimensiunilor tumorale.
Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase
să se multiplice, să invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda. Majoritatea citostaticelor îşi
exercită efectele asupra proliferării celulare şi creşterii tumorale. Chimioterapia cancerului se bazează pe
principiul toxicităţii selective, conform căruia o substanţă anti-tumorală ucide selectiv celulele maligne,
fără a afecta celulele normale, însă acest principiu nu este respectat în totalitate de nici unul dintre
citostaticele citotoxice disponibile până în prezent. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a
majorităţii celulelor normale şi canceroase, citostaticele îşi exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor
cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O
caracteristică esenţială a chimioterapiei clasice este de faptabsenţa specificităţii absolute asupra celulei
maligne.

86. Terapiile anti-angiogenetice in cancer.

Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial în creşterea şi
metastazarea tumorilor. Factorii de creştere a celulei endoteliale (VEGF) şi receptorii acestora (VEGFR)
joacă un rol central în proliferarea, migrarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale.
Terapia anti-angiogenetică este desemnată pentru a preveni formarea noilor vase. De fapt, scopul
terapiei antiangiogenetice este a interfera cu responsivitatea celulelor endoteliale, esenţială pentru
supravieţuirea celulară.
O strategie constă în a bloca acţiunea factorilor proangiogenetici la nivelul receptorilor
endoteliali, utilizând anticorpii monoclonali (ex. bevacizumab – Avastin, un anticorp monoclonal anti-
VEGF, cu eficacitate clinică în cancerele colo-rectale, bronho-pulmonare, mamare).
Celula malignă poate dezvolta însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile antiangiogenice, prin
supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor căi alternative, mutaţia p53 (conferă rezistenţă
la hipoxie, amplificând instabilitatea genică), „mimarea” structurii vasculare sau inducerea de mutaţii în
celulele endoteliale ( a se vedea capitolul de „Terapii molculare în cancer”).
Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaţiei ilustrează faptul că oncologia (şi de
altfel medicina, în general) rămâne, încă, o disciplină empirică, şi ipoteze chiar aparent simpliste pot
conduce la terapii eficiente.

Inhibitorii VEGF şi VEGFR

Bevacizumab leagă VEGF-A, blocându-i interacţiunea cu receptorii de la suprafaţa celulelor
endoteliale. Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor endoteliale şi formarea de vase noi, respectiv
creşterea tumorală şi metastazarea. Este utilizat în terapia carcinoamelor colo-rectale, mamare, renale,
glioblastom şi bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice. Unele efecte secundare pot avea
potenţial fatal (perforaţia gastrică sau intestinală la 4% dintre pacienţi, sau hemoptizia severă, mai ales în
cancerele bronho-pulmonare scuamoase)
Sunitinib este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, c-Kit, Flt-3, CSF-
1R) ce determină blocarea proliferării celulare şi a angiogenezei. Se recomandă ca tratament de linia I la
pacienţii cu cancere renale metastatice şi de linia II la cei cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST)
avansate ce prezintă progresie sau intoleranţă la imatinib.
Vandetanib este un TKI oral al căilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR şi RET, de care
depinde proliferarea celulară şi supravieţuirea. Este utilizat în cancerul bronho-pulmonar non-
microcelular avansat, ameliorând supravieţuirea fără progresie.
 87. Evaluarea rezultatelor terapeutice in cancer – răspunsul la tratament, eşecul terapeutic
(recidiva).
Evaluarea răspunsului tumoral (a modificării volumului) reprezintă baza evaluării eficienţei
terapeutice. Mai mult, răspunsul obiectiv cât şi progresia bolii sunt “end-point”-uri utile în trialurile
clinice.
Evaluarea răspunsului la tratament
Pentru a evalua calitatea rezultatelor metodelor terapeutice, se folosesc o multitudine de date, care
trebuie interpretate în context clinic. Astfel, putem evalua eficiența unei metode terapeutice prin:
- Evaluare clinică: măsurarea directă a tumorilor palpabile (exemplu: măsurarea tumorilor
mamare, a adenopatiilor, a leziunilor cutanate),
- Evaluarea directă a leziunilor accesibile prin metode invazive: evaluarea tumorilor
gastrice prin endoscopie superioară digestivă, a tumorilor pulmonare prin fibroscopie,
- Măsurarea leziunilor prin tehnici imagistice: ecografie, radiografie, tomografie
computerizată (CT), rezonanță magnetică (IRM), scintigrafie,
- Urmărirea în dinamică a unor constante biochimice (probe hepatice, markeri tumorali)

Cea mai ușor de standardizat este urmărirea prin metode imagistice de înaltă performanță (CT,
IRM). Pentru a crea o serie de criterii internaționale, urmărirea pacienților oncologici se supune, în
prezent, criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): definesc patru categorii
principale de răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale),
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime măsurate),
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime măsurate şi creşterea cu
minim 5 mm a cel puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt îndeplinite).

Evoluţia leziunilor non-măsurabile se poate grupa în 3 categorii:

- răspuns complet – RC – definit prin dispariţia tuturor leziunilor şi reducerea diametrului în axul
scurt al ganglionilor sub 10 mm,
- răspuns incomplet/boală stabilă –RI/BS – definit prin persistenţa leziunilor non-ţintă sau a
nivelului markerilor tumorali
- boala progresivă – BP – definită prin progresia neechivocă .

Diagnosticul recidivei
Evaluarea riscului de recidivă se poate efectua prin integrarea istoriei naturale anticipate a
neoplazei în funcţie de datele de prognostic bazat pe factorii de risc biologic şi pe rezultatele
tratamentelor anticanceroase administrate. Interesul în depistare este ponderat de opţiunile terapeutice
preconizate, principalul scop fiind depistarea precoce a unei recidive curabile, accesibile tratamentului de
salvare.
Recidiva poate fi locală şi la distaţă. Recidiva locală poate surveni:
 după un tratament conservator (ex: recidiva locală după tumorectomie pentru un
cancer mamar);
 după un tratament radical, uneori de salvare prin radioterapie dacă tratamentul iniţial a
fost chirurgical.

88. Contraindicaţiile trat oncologic activ (chirurgie, radio-, chimio-, hormonoterapie, terapii
biologice)
Contrindicaţiile chimioterapiei:
• Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
 - gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de
sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau insuficienţa
medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
• Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe (ex. insuficienţă renală/hepatică/cardiacă, infecţii severe,
coagulopatii sau tulburări psihice), alte afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex.
fibroza pulmonară în cazul administrării bleomicinei), sau perturbări serioase ale valorilor unor constante
hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- copii <3 luni, persoane vârstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
- inexistenţa condiţiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a urmări şi trata
efectele toxice secundare;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului citoreductiv
tumoral al chimioterapiei;
- calitatea vieţii, chiar în cazul prelungirii supravieţuirii, insuficientă pentru a se putea
afirma obţinerea unui beneficiu
- tumoră cu creştere lentă, incurabilă, dar asimptomatică (chimioterapia ar trebui amânată, pentru
a putea fi folosită în scopul obţinerii paliaţiei simptomelor)

Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu

evolutiv, în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne,
intervenţia chirurgicală urmând să fie realizată ulterior

Radioterapie:
Contraindicatii:
- boli vasculare colagenice: lupus, sclerodermie, Raynaud, Sjogren.
- sindroame de hipersensibilitate (Ataxie-Telangiectazia, Anemia Fanconi) ?

89. Imunoterapia şi terapia genică în cancer. (imunoterapia/ imunoonco) Mecanisme de

actiune. Exemple
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor
naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea,
proliferarea şi activitatea celulelor imune.
Gama de modalități utilizate în imunoterapia cancerului include citokine, terapii celulare,
vaccinuri antitumorale, modulatori ai punctelor de control immune (checkpoints), anticorpi bi-specifici
„conectori” (cunoscuți și ca bi-specific T cell engagers), anticorpi dual-specifici, molecule mici, virusuri
oncolitice și adjuvanți imuni.
I. Imunoterapia pasivă (adoptivă)
Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de anticorpi şi celule înafara
organismului (ex vivo) urmată de administrarea acestora la pacient. Aceasta țintește mai ales tumora, dar
poate utiliza și sistemul imun
Anticorpi monoclonali antitumorali
Anticorpii monoclonali care se leagă de Ag celulare de suprafaţă pot determina distrugerea
celulelor tumorale prin:
- citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC);
- citotoxicitatea dependentă de complement (CDC);
- alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale;
 - eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
Ex:
Rituximab este un anticorp himeric uman/murin direcţionat împotriva CD20 - o proteină
transmembranară exprimată pe limfocitul B malign şi normal. CD20 este exprimat în 90% din cazuri pe
celulele B din LMNH şi în grad mai redus pe LLC. Efectele citotoxice ale rituximab implică CMC,
ADCC şi inducţia apoptozei. Este indicat în tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B,
de joasă malignitate sau foliculare, cu antigen CD20+ şi refractar la tratamentul convenţional, în asociere
cu chimioterapia

II. Imunoterapia activă

Imunoterapia „activă” utilizează mijloace care să realizeze o stimulare (in vivo) a răspunsului
imun intrinsec fie nespecific cu citokine sau specific prin anticorpi sau vaccinuri. Acest tip de terapie
acționează direct asupra sistemului imun.
A. Stimularea celulelor efector
Administrarea citokinelor determină iniţierea producţiei unei cascade de citokine cu efecte atât
stimulatorii (amplificare) cât şi efecte inhibitorii/antagonice. Citokinele acţionează pe celulele ţintă prin
legarea de un receptor specific membranar care conţine subunităţi citokin-specifice şi de transducere a
semnalului. Citokinele pot determina distrugerea tumorii prin unul sau mai multe mecanisme generale sau
pott acţiona indirect prin stimularea activităţii anti-tumorale celulare sau a mecanismeloe efectorii
umorale.
Ex: Interleukina-2 (IL-2)
IL-2 (citokină produsă de limfocitele T activate). IL-2 este un factor de creştere pentru celulele T
care se leagă de receptorul celulei T (TCR) stimulând secreţia de IL-2 şi expresia receptoilor IL-2
(CD25).

B. Factorii de creştere hematopoietici

Numeroase citokine afectează direct sau indirect hematopoieza. Actual, sunt utilizate în clinică
citokine ca factori de creştere hematopoietici utilizaţi pentru profilaxia neutropeniei febrile la pacienţii
trataţi cu chimioterapice citotoxice sau ca mobilizatori ai progenitorilor hematopizei pentru transplant.
Ex.: Factorii de creştere granulocitari macrofagici (M-CSF) stimuleză neutrofilelor şi
monocitelor-macrofagice şi promovează proliferarea dezvoltarea progenitorilor seriei eritroide,
megakariocitice şi eozinofilice.
Factorul de crestere stimulator al granulocitelor (G-CSF) este produs de către macrofage,
limfocite, fibroblaşti şi celule endotelilate. Ca acţiune, stimulează producţia şi eliberarea granulocitelor în
măduvă şi creşte capacitatea lor de mobilizare în periferie.
C. Vaccinoterapia
În terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat de generarea sau
amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Majoritatea tumorilor exprimă antigene
specifice tumorale care pot deveni ţinte specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de
proteine exprimate doar într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex. AFP, CEA), sau exprimate în
cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în cele tumorale, cum sunt factorii de
creştere, receptorii lor şi proteinele codate de oncogene

90. Checkpoint inhibitorii: exemple, mecanism de actiune, toxicitate

Doi receptori imuni de tip checkpoint au fost studiaţi mai activ în contextul imonoterapei clinice a
cancerului: CTLA4 (CD152) şi PD1 (CD279).
CTLA-4 este un receptor de tip inhibitor exprimat exclusiv pe celulele T care reglează
amplitudinea activării precoce a celulei T. CTL-4 reglează negativ activarea celulelor T, în faza precoce a
răspunsului imun. Rezultatul este scăderea activării celulelor T native şi cu memorie în ţesuturile limfoide
având ca rezultat scăderea funcţiei efectorii a celulelor T. Ipilimumab este un anticorp uman globulinic
(IgG1) citolitic direcţionat împotriva antigenului limfocitic 4 (CTLA-4).
O altă ţintă terapeutică promiţătoare este reprezentată calea checkpoint PD-1/PD-L1. Receptorul
de moarte programată (PD-1) este o proteină modulator de tip checkpoint exprimată pe suprafaţa celulelor
T activate care serveşte ca un reglator negativ al celulelor T. PD-1 are doi liganzi PD-L1 şi PD-L2. PD-
L1 este exprimat pe numeroase celule incluzând celulele T, celulele B, monocite şi APC uri şi celule
epiteliale şi este stimulat ca răspuns la citokinele proinflamatorii precum IFNϪ şi IL4. PD-L2 este
exprimat numai pe APC şi pe celulele normale, necanceoase. Dacă CTLA-4 este implicat în fazele
precoce ale activării celulelor T, PD-1 acţionează în fazele tardive ale răspunsului imun funcţionând
pentru a preveni efectele distructive ale celulelor T în periferie.
În prezent, sunt aprobate medicaţii anti-receptor de moarte programată (PD-1): nivolumab,
pembrolizumab, lambrolizumab pentru melanomul malign metastatic şi nivolumab pentru cancerele
bronho-pulmonare non-microcelulare epidermoide

Toxicităţi mai frecvente ale blocantilor checkpoint (>10%):

Ipilimumab (anti CTLA4): diaree, rash, prurit, astenie, greţuri, vomismente. Scăderea apetitului şi
dureri abdominale
Nivolumab (anti-PD1): astenie, rash cutanat, prurit, diaree şi greşuri.
Pembolizumab (anti-PD1): diaree, greţuri, prurit, rash, artralgie şi astenie

Toxicităţi rare (<10%) care ameninţă viaţa:

Colită şi riscul de perforaţie gastro-intestinală
Pneumonită
Reacţie anafilactică cu şoc
Diabet zaharat tip 1 cu comă ceto-acidozică
Miocardită şi insuficienţă cardiacă
Neutropenie ci risc de sepsis
Encefalopatie şi sechele neurologice
Sindrom Guillain Barre şi risc respirator
Mielită şi sechele motorii
Miocardită şi insuficienţă cardiacă
Insuficienţă corticosuparenală şi şoc hipovolemic
Pleurezie şi pericardită
Nefrită

91. Efectele secundare ale inhibitorilor “checkpoint”

??? nu e in carte

92. Ce este medicina paliativă? Ce sunt tratamentele paliative în cancer? Scopuri, modalităţi de
terapie paliativa
„Îngrijirea paliativă este tratamentul administrat pentru a ameliora calitatea vieţii pacienţilor şi
familiilor acestora care se confruntă cu problemele asociate tratamentelor bolii, pentru prevenţia şi
alinarea suferinţei prin identificarea precoce, evaluarea impecabilă, tratamentul durerii şi altor probleme,
fizice, psiho-sociale şi spirituale”.
Scopul îngrijirilor paliative este:
- alinarea (palierea) simptomelor
- maximizarea calităţii vieţii
- prelungirea potenţială a supravieţuirii
 Durerea reprezintă un simptom frecvent (70%) în fazele avansate ale bolii canceroase. Controlul
durerii este o prioritate la pacienţii cu cancer fie că sunt trataţi curativ sau paliativ.Tratamentull durerii se
face conform „scalei durerii” OMS utilizând medicaţii opioide şi non-opioide.
Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:
Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se utilizează analgezicele non-
opiode (acetaminofen sau AINS), cu sau fără terapie adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia analgezice opiode slabe la
analgezicele non-opioide sau, alternativ asociaţii cu analgezice narcotice cu sau fără terapia adjuvantă.
(Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în asociaţie cu
un analgezic neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă. (Morfina sulfat)
Greţurile şi vărsăturile survin în 70% din cancerele avansate; sughiţul, constipaţia, diareea,
anorexia şi caşexia, simptomele respiratorii, tusea, pruritul, limfedemul, simptomele psihologice
( anxeietate, depresie, frică) sunt alte simptome care necesită un tratament adecvat.

Clase terapeutice de antiemetice :

a. antagoniştii receptorilor dopaminergici: metoclopramid
b. antagoniştiii de receptor serotoninergic (5HT3): ondansetron
c. antagoniştii de receptor NK-1: aprepitant, fosaprepitant (blochează substanţa P)
d. benzodiazepine:
e. corticosteroizii

Starea terminală necesită îngrijiri speciale şi o atenţie sporită acordată pacientului; aceasta se
realizează prin limitarea terapiilor şi investigaţiilor agresive şi prin susţinerea constantă a pacientului şi
familiei sale. Îngrijirile stării terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul medical al
simptomelor fizice şi constă în:
 Necesitatea obţinerii calmării optime a durerii
 Necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort şi suferinţă
 Îngrijirile se vor aplica de către medici şi personal sanitar antrenat care manifestă o
atitudine pozitivă pentru îngrijirea paliativă
 Respectul pentru dorinţele pacientului
 Realizarea unei relaţii de încredere şi comunicare deschisă între medic–pacient–familie,
ce permite depăşirea anxietăţii şi pregăteşte familia şi pacientul pentru deces.

93. Tratamentul antialgic

Tratamentul durerii
Tratamentul durerii este un aspect esenţial în managementului cancerului.
Alegerea medicaţiei antalgice implică:
- selectarea unui tip de medicament în funcţie de tipul şi severitatea durerii
- alegerea unei rute de administrare în funcţie de patologia de bază şi de severitatea durerii
- utilizarea combinaţiilor medicamentoase şi nu combinarea preparatelor
- administrarea antalgicelor în trepte
- utilizarea medicaţiei co-adjuvante antalgice
- nu se va recurge niciodată la medicaţie de tip placebo

1. Terapia farmacologică
Principii de management farmacologic al durerii recomandate de raportul OMS:
1. Tratamentul oral (by mouth: ruta orală trebuie să fie totdeauna de preferat ori de câte ori
este posibil - evitarea injecţiilor IM dureroase)
 2. Tratamentul va fi administrat la ore fixe (by the clock): bazat pe scheme fixe, şi nu după
necesităţi. Se vor evita administrările ocazionale corelate cu efcte adverse (greţuri, prurit, somnolenţă)
şi nivele scăzute corelate cu perioade de analgezie suboptimă; se va evita administrarea medicaţiei „la
cerere” cu o singură excepţie: controlul durerii lancinante ( breackthrough pain).
3. Abordarea în trepte a durerii (three-step ladder) conform recomandărilor OMS:

Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:

Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se utilizează analgezicele non-
opiode (acetaminofen sau AINS), cu sau fără terapie adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia analgezice opiode slabe la
analgezicele non-opioide sau, alternativ asociaţii cu analgezice narcotice cu sau fără terapia adjuvantă.
(Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în asociaţie cu
un analgezic neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă. (Morfina sulfat)
Observaţii:
 Dacă doza maximă de analgezic acoperă durerea, se va trece la treapta următoare şi nu
lateral spre un analgezic diferit cu eficacitate de grup similară.
 Abordul iniţial al durerii după scala OMS trebuie să corespundă nivelului de durere a
pacientului.
 Individualizarea tratamentului

Principalele clase de co-analgezice:

1. Antidepresive: amitriptilină, imipramină, clonazepam
2. Anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină, clonazepam
3. Steroizii: dexametazonă, metilprednisolon, prednison
4. Antagonişti de receptori NMDA: ketamină, destometorfan, oxid nitros
5. Antagonişti α-adrenergici: clonidină
6. Neuroleptice: haloperidol
7. Benzodiazepinele: diazepam, midazolam

2. Terapia non-farmacologică
Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-laterală şi spinio-
talamicǎ, cordotomie percutană, comisurotomie etc.
Terapia intervenţionalǎ: blocajul nervilor simpatici/neurolizǎ, blocajul nervilor celiaci/neurolizǎ,
blocajul individual al nervilor/neuroliză.
Terapia psiho-socialǎ: organizarea îngrijirii la domiciliu, asistarea psiho-socială şi religioasă a
pacienţilor şi familiei.

3. Algoritm de tratament al durerii canceroase

La pacienţii cu stare de sedare excesivă sau confuzie mentală, utilizarea unui neurostimulant sau
de Haloperidol se poate dovedi un tratament eficace contra efectelor secundare ale opioizilor în
menţinerea analgeziei pacientului cu reducerea efectelor secundare concomitente. Excepţional,
introducerea opioizilor intradural sau intratecal pot fi considerate dacă analgezia sistemică determină
efecte secundare excesive.
Dacă durerea este localizată (ex. intercostală datorată infiltrării tumorale a peretelui toracic),
blocajul neurolitic este recomandat. În durerea difuză, tratamentul cu oxid nitros inhalat poate fi încercată.
Abordul cognitiv-psihologic va fi integrat de la debutul tratamentului şi trebuie utilizat împreună cu cel
medical şi chirurgical.
 93. Urmărirea postterapeutică a pacientului cu cancer
Urmărirea pacienților oncologici se supune, în prezent, criteriilor RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors).
Definesc patru categorii principale de răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale)
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime măsurate)
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime măsurate şi creşterea cu
minim 5 mm a cel puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt îndeplinite).

Evoluţia leziunilor non-măsurabile se poate grupa în 3 categorii:

- răspuns complet – RC – definit prin dispariţia tuturor leziunilor şi reducerea diametrului în axul
scurt al ggl sub 10 mm
- răspuns incomplet/boală stabilă (RI/BS) definit prin persistenţa leziunilor non-ţintă sau a
nivelului markerilor tumorali
- boala progresivă – BP – definită prin progresia neechivocă

Frecvenţa evaluărilor ar trebui să fie la 6-8 săptămâni şi să coincidă cu terminarea unui ciclu de
tratament.