CAPITOLUL 1

ONCOLOGIA COMPARAT
(COMPARATIVE ONCOLOGY)
Patologia comparat s-a dezvoltat treptat, n timp, ca un fapt normal, al studierii bolilor
omului, dar i al vieuitoarelor care l nconjoar, fie ca animale de rent, fie de companie. La
nceput ca simpl observaie, apoi ca cercetare tiinific, au fost remarcate i studiate strile
de boal, comparndu-le ntre ele, n funcie de factorii care le provoac, dar i ntre diferitele
specii de animale, inclusiv la om.
n !ncologia comparat lucrurile au evoluat similar, prin acumularea de date, material
faptic, care dup ce a fost nregistrat, analizat i clasificat, a dus la concluzia c e"ist
asemnri, pn la identitate, alteori diferene dezarmante, ntre tumorile omului i ale
animalelor. #ocmai aceste contraste au determinat cercetarea biologic, n spe oncologic,
s mobileze fore umane, inteligen i mijloace materiale, n scopul declarat de a elucida
acest $mister%, dar mai cu seam, de a gsi mijloace de prevenire i&sau combatere a bolii
canceroase.
'ercetarea tiinific, la nceput pe tumorile spontane, a antrenat condiiile de apariie a
neoplasmelor la diferite specii, n corelaie cu elementele comune omului i animalelor, cum
ar fi aria geografic, alimentaia, vrsta, impactul neuro(ormonal, factori poluani dar i
factori intrinseci locali )esut* i generali )organism*.
+eferitor la factorii oncogeni e"trinseci se cunosc i se folosesc specii de animale cu o
sensibilitate deosebit, mult mai mare dect la om, numite $animale sentinel%.
'onceptul de neoplazie este dificil de conturat ntr-o definiie concis, care s cuprind
variatele elemente ale unui proces biologic, ntr-o permanent micare i evoluie, cu
manifestri fiziologice speciale i proprii, cu un tablou morfologic de tip mozaic, ce se
transform de la un moment la altul. #otui, e"ist numeroase elemente caracteristice
neoplasmului n general, dar i cu particulariti mai mult sau mai puin marcante de la un tip de
tumoare la altul. ,ac nu am accepta aceste realiti medicina ar fi ntr-o situaie delicat, n
imposibilitatea definirii unei boli care este pe locul doi, dup bolile cardiovasculare, ca procent
de mortalitate la om i ntr-o evident ascensiune, de la an la an, la animale, mai cu seam la
cele de companie. !miterea diferenelor care e"ist ntre strile patologice la speciile de
animale i om ar conduce la concluzii false, dar i neglijarea aspectelor comune ar fi deosebit de
pgubitoare i mai cu seam ar crea confuzii n diagnosticarea i apoi tratarea bolilor.
Procesul neoplazic se caracterizeaz prin elemente constant comune majoritii tumorilor,
cum ar fi comportamentul biologic, autonomie, proliferare necontrolat, invazivitate i
metastazare, formarea de clone celulare noi i ireversibilitate. -ceste proprieti sunt total inutile
organismului-gazd i n final provoac moartea. ! alt serie de proprieti comune sunt cele
morfologice, ncepnd cu aspectele moleculare i ultrastructurale, pn la aspectul (istologic i
macroscopic al esutului neoplazic.
'aracteristicile morfofiziologice, cu totul specifice i particulare ale neoplasmului,
comparativ cu ceea ce se cunoate n structurile clasice normale i acceptate, ndreptesc
pentru o anumit faz de dezvoltare s admitem noiunea de esut neoplazic.
!ncologia comparat, generaliti
!ncologia comparat s-a dezvoltat i cuprinde dou ramuri de activitate. oncologia
spontan, pentru toate speciile de animale, i om, i oncologia experimental.
Oncologia spontan are n studiu aspecte de cancerogenez, epidemiologie, diagnostic
i tratament. /n aspect special l constituie cercetarea tiinific a tumorilor spontane,
comparativ cu ceea ce se cunoate sau se investig(eaz la om. +ezultatele i concluziile
obinute din cercetarea pe animale, uneori, pot fi e"trapolate n oncologia omului sau&i fac
posibil o nelegere mai bun a bolii canceroase, n general. 0ubiecii cu neoplasme spontane
pot fi folosii att pentru investigaii privind nelegerea bolii tumorale, ct i n
e"perimentarea unor metodologii i sc(eme de tratament, ulterior putnd fi implementate la
om.
Oncologia experimental s-a dezvoltat ajungnd o adevrat disciplin i ramur de
investigaii tiinifice, cu specializri privind carcinogeneza, diagnosticul i terapia. -ceste
specializri, la rndul lor, includ preocupri privind oncogeneza viral, c(imic, prin radiaii,
implicarea de reziduuri poluante, aditivi alimentari, condiii ambientale etc. Progresele n
domeniul diagnosticului sunt remarcabile i au fost obinute mai cu seam prin investigaii
e"perimentale. 'unoaterea declanrii i evoluiei bolii tumorale, precum i tratamentul, se
datoreaz, n bun parte, rezultatelor obinute n condiii e"perimentale. -a dup cum s-a
menionat, oncologia e"perimental se practic att pe tumorile spontane aprute la diferite
specii de animale, ct i pe animale de laborator.
n oncologie principiul comparativ va dezvolta i elucida unele laturi mai puin
cunoscute, cum ar fi apariia unor neoplasme mai mult sau mai puin e"clusiv, la una sau alta
dintre specii, inclusiv la om, apoi afectarea obinuit a anumitor organe sau esuturi la mai
multe specii, dar cu meninerea unor diferene ntre specii [121].
!ncologia comparat i-a afirmat valenele, prin lrgirea i aprofundarea cunotinelor
privind boala canceroas la om i animale. /nele detalii, ct s-a considerat necesar, au fost
menionate, subliniind c e"ist puine tipuri de tumori care s nu fie comune omului i
animalelor, iar trsturile comune sunt incontestabil mai multe i de esen, dect cele care le
difereniaz.
0intetiznd principiul comparativ n patologie, P-P1L1-2-#!,!+/31/ )4556* remarc
faptul c, aa cum difer speciile, aa difer i bolile lor, fapt valabil i n oncologie. 0e
constat. apariia unor neoplasme la una sau alta dintre speciile de animale, inclusiv la om7
afectarea obinuit a anumitor organe la mai multe specii, dar cu diferene de detaliu. n
elucidarea acestor diferene, dar pentru e"plicarea asemnrilor diferitelor forme i tipuri
neoplazice, rmn de aprofundat, prin investigaii tiinifice, particularitile de implicare a
agentului carcinogen )e"trinsec sau intrinsec* i a esutului-int cu participarea ntregului
organism.
+eferitor la esutul neoplazic, prin comple"itatea morfofiziologic, prin faptul c este o
structur non-self, se poate presupune c e"ist un cod genetic specific fiecrei tumori, aa
dup cum s-a demonstrat c e"ist o amprent genetic irepetabil pentru fiecare om.
8lucidarea acestor probleme se va realiza din aproape n aproape, urmnd ca paii mici s fie
asamblai ntr-un tot unitar, constituit ntr-o definiie a tot cuprinztoare, lmurind ceea ce
astzi enunm generic drept boal tumoral.
1.1. PRECIZARE DE TERMENI I NOIUNI
(NOMENCLATURE OF TUMORS)
69
!ncologia comparat
#ermenii de tumoare sau neoplasm definesc un grup de leziuni, caracterizate prin
proliferri tisulare anormale ale celulelor genetic modificate, proliferri care depesc n
dimensiuni i vitez toate procesele aprute n cazul regenerrilor, reparaiilor sau
inflamaiilor.
:orfopatologic definim boala tumoral ca un proces de multiplicare progresiv a
elementelor celulare, ducnd la apariia unui esut nou, avnd caliti particulare, fiind
difereniat ontogenetic, cu activitate metabolic deosebit i care influeneaz n grade diferite
starea general a organismului. /n cancer la o fiin pluricelular este o difereniere celular
ireversibil i cu autonomie biologic, esutul neoplazic fiind scpat de sub controlul legii
(omeostaziei tisulare.
+!;120 )45<9* definete transformarea neoplazic ca o modificare ereditar a celulelor
manifestat prin. scpare de sub control, potenial proliferativ crescut, modificri ale
membranelor celulare, apariia de noi antigene de suprafa, anomalii de cariotip, deviaii
morfologice i bioc(imice, precum i alte atribute care confer celulelor capacitatea de a
invada, metastaza i omor.
#ermenul de tumoare provine din latinescul tumor, care semnific n sens larg o
umfltur patologic, indiferent c este de natur inflamatorie, c(istic, edematoas sau de alt
ordin. n scopul evitrii unor confuzii este utilizat, pn la stabilirea naturii umflturii
patologice, e"presia de formaiune tumoral. n oncologie este utilizat e"presia de boal
tumoral, boal canceroas i termenul de neoplasm. #ermenul de cancer a fost folosit nc
din antic(itate i provine din latinescul cancer sau rac. #ermenul de neoplasm este compus
din prefi"ul neo-, care provine din neos )nou* de origine greac, i plasis )formaiune*. Prin
cancerogenez se definete iniierea unei tumori, iar oncogeneza arat meninerea i evoluia
ulterioar a tumorii.
2eoplasmele pot s prolifereze local, s invadeze esuturile adiacente sau s diminueze.
'elulele se detaeaz din tumorile primitive, putnd fi transportate pe cale sanguin sau
limfatic spre alte organe, unde ele vor dezvolta tumori secundare, proces ce poart numele de
metastazare. #ermenul metastasis, n limba greac, e"prim sc(imbarea locului. :etastazarea
unui neoplasm primar se face, dup cum s-a artat, pe cale sanguin, limfatic, dar i prin
implantare, prin contiguitate, prin continuitate tisular sau pe cale canalicular )arbore
traeobronic, tub digestiv etc.*.
Neo!"#$%! &'$"& reprezint apariia i dezvoltarea unui clon celular de tip tumoral,
formnd, la nceput, un nodul cu cretere infiltrativ, urmat de metastazare, generalizare i
moarte.
Neo!"#$e!e &'$"&e $%!('!e se definesc prin creteri tumorale multiple, de diferite
tipuri n acelai sistem de organe sau n sisteme diferite de organe. -ceste neoplasme au fost
descrise la mai multe specii de animale, dar cu o frecven ridicat la cine. La aceast specie
prezena tumorilor benigne este un indiciu al unei predispoziii pentru neoplasme maligne.
+asa ;o"er este e"pus la un risc semnificativ mai ridicat la dezvoltarea unor neoplasme
primare, multiple, iar vrsta de =>? ani reprezint un risc mult mai nalt la astfel de
neoplasme. 1nfluenele (ormonale au fost dovedite ca factori de risc pentru neoplasmele
primare multiple ale tractului reproductor.
T%$o"&e" )e*'+*, este o cretere lent a unui esut, o proliferare local, fr a invada
esuturile limitrofe, fr a produce metastaze i fr a recidiva dup ablaie. -ceste
caracteristici au fcut s fie denumit tumoare de !n nat!r.
6@
!ncologia comparat, generaliti
T%$o"&e" $"!'+*, se caracterizeaz prin proliferare rapid, invazia structurilor
nvecinate, recidiveaz dup operaie i produce metastaze, determinnd aproape ntotdeauna
moartea subiectului bolnav. -ceste caracteristici au determinat folosirea e"presiei de tumoare
de rea nat!r.
T%$o&'!e o&(o!"-'.e sunt organoide, bine difereniate i cu structur foarte fidel
esutului omolog. n caracterizarea unei tumori se folosete termenul de imatur i matur, care
se aplic numai tumorilor bine difereniate. -stfel, dac celulele-fiice postmitotice nu
evolueaz, tumoarea difereniat este calificat ca imatur. 8"emplul poate fi carcinomul
scuamos sau malpig(ian imatur, caracterizat prin slab c(eratinizare sau c(iar fr
c(eratinizare. 1nvers, dac ea sufer o maturizare tipic, natural, carcinomul scuamos sau
malpig(ian matur este caracterizat prin cornificare focal, centripet i aberant, cu formare
de perle c(eratozice.
T%$o&'!e "*"!"-'.e sunt nedifereniate, treptat structurile i pierd caracteristicile
morfologice, ceea ce le face tot mai puin asemntoare cu esutul de origine. #umoarea este
format din celule embrionare nedifereniate.
T%$o"&e" #o!'/,0 e"presia caracterizeaz un neoplasm format dintr-un esut dens,
uniform, fr nici o tendin de difereniere, cu celule omogene.
T%$o"&e" e*/o1'('., este caracterizat printr-o proliferare spre profunzimea tumorilor,
de e"emplu tumorile epiteliilor de suprafa, care cresc ptrunznd n esuturile subiacente.
T%$o"&e" e2o1'('., este caracterizat prin cretere spre e"terior, sub form de papile.
T%$o"&e" "'!"&, este caracterizat prin proiecii digitale ale celulelor neoplazice,
uneori cu strom vascular, putnd aprea ntr-un c(ist sau ntr-o cavitate a unei tumori.
T%$o"&e" (%)%!"&, este caracterizat prin structuri sub form de tubi formai din celule
neoplazice i separai printr-o strom conjunctiv, aprnd n seciunile microscopice ca
fascicule de tubi paraleli.
T%$o"&e" "/e*o'/, este caracterizat microscopic prin dispunerea celulelor neoplazice
n acini mici, asemntor structurilor glandulare.
T%$o"&e" .3'#('., este un neoplasm ce conine una sau mai multe caviti cu lic(id,
esut necrozat sau structuri c(eratinizate.
T%$o"&e" #'$!, este e"presie folosit pentru tumori unice, compuse din celule
epiteliale.
T%$o"&e" .o$!e2, este caracterizat prin prezena esutului vasculoconjunctiv ntre
structurile epiteliale.
4!"#(o$%! sau e$)&'o$%! este o tumoare care deriv i se compune din celule de tip
embrionar.
Te&"(o$ul este o tumoare congenital compus din esut embrionar care provine din trei
tipuri tisulare fundamentale. 8"emple. teratoame maligne sau teratocarcinoame7 teratoame
benigne sunt chisturi dermoide.
5"$"&(o$%! nu este o tumoare propriu-zis, ci apare ca o mas cu aspect tumoral,
compus dintr-o organizare anormal a esutului & esuturilor din regiunea anatomic
respectiv. 8"emple pot fi. noduli cartilaginoi agai de o bron(ie7 (emangioame cutanate.
Co&'#(o$%! este o mas de aspect tumoral, dezvoltat din resturi embrionare, celulare
sau tisulare, cu dezvoltare (eterotop. 8"emple de coristoame. noduli de esut ai glandei
suprarenale dezvoltai n diafragm7 esut splenic dezvoltat n scrot.
D'#+e&$'*o$%! este un neoplasm testicular sau ovarian format din celule gonadice
nedifereniate.
D'#e$)&'o$%! este o tumoare teratoid, caracterizat prin anaplazie marcant a
componenilor tisulari.
6=
!ncologia comparat
#erminologia folosit n oncologia uman i veterinar este aceeai. !rganizaia
:ondial a 0ntii a publicat o clasificare a tumorilor, avnd ca principiu structura
microscopic i originea embrionar a esutului cancerizat. -ceast nomenclatur este larg
folosit n 8uropa, dar mai puin n 0tatele /nite ale -mericii i 'anada. -stfel,
anatomopatologii veterinari de limb francez, pentru tumorile maligne ale epiteliilor,
folosesc termenul de epiteliom, n timp ce autorii anglo-sa"oni le denumesc carcinom.
!.:.0. recomand folosirea termenului de carcinom, pentru tumorile maligne de origine
glandular. Aolosirea unora sau altora dintre terminologiile amintite nu constituie o dificultate
n nelegerea i definirea unor tumori, iar acolo unde se impune vom meniona actuala
denumire. #endina literaturii de specialitate este de a folosi terminologia anglo-sa"on i, n
acelai timp, de a evita termenii eponimi, cum ar fi sarcomul 0ticBer, preferndu-se sarcom
rotundocelular.
1.2. CLA6I7ICAREA NEOPLA6MELOR
(NEO"LASM#S CLASS$F$CAT$ON)
'lasificarea tumorilor a fost i este o necesitate i o cerin att practic, dar i teoretic.
,ificultile sunt nenumrate, ncepnd cu variabilitatea structural i a numrului mare de
factori, unii bnuii, alii nc necunoscui, care se implic n debutul i evoluia tumorii, apoi
rspunsul organismului sau c(iar al organului i esutului implicat, n plus, acumularea unui
bogat material faptic i bibliografic, dificil de sistematizat. Ci nu n ultimul rnd, adoptarea
unei clasificri unanim acceptate [12].
n ultimele decenii, !rganizaia :ondial a 0ntii cu sediu la Deneva, prin specialiti
de talie mondial, a reuit elaborarea unei clasificri morfologice, mereu mbuntit pe
msura acumulrii de noi date bibliografice i apariia de noi descoperiri n domeniul
oncologiei. n sprijinul !rganizaiei :ondiale a 0ntii au venit !rganisme i 'omisii
internaionale n care specialiti reputai, pe domenii restrnse n oncologie, au elaborat
clasificri bazate pe date morfoclinice i cu suport predictiv, valabile att pentru om ct i
pentru animale.
!ncologia veterinar sau comparat s-a raliat acestor strdanii, contribuind la lrgirea i
aprofundarea cunotinelor n acest domeniu, mai cu seam beneficiind de posibilitile
cercetrilor e"perimentale. Primele observaii, iar apoi investigaiile tiinifice au frapat prin
asemnarea, pn la identitate, a tumorilor omului cu cele ale animalelor.
/nanim este acceptat principiul c nu exist dect o singur oncologie, cu
particulariti de la o specie la alta, dar mai cu seam de la subiect la subiect, fr a sc(imba
cu nimic cele afirmate.
n cele ce urmeaz, vom prezenta clasificrile folosite i acceptate n oncologie, att la
om, ct i la animale.
1.2.1. C!"#'1'."&e" e$)&'o!o+'.,
(Emr%ological classi&ication)
'lasificarea tumorilor are la baz originea embrionar a esuturilor i structura lor
(istologic, astfel.
> t!mori c! origine 'n ectoderm (i endoderm. tumori epiteliale sau carcinoame7
8 t!mori ne!roectodermice. tumorile sistemului nervos i ale sistemului -.P./.,.
)Amine "rec!rsor Upta)e and *ecarox%lation* sau, cum mai sunt denumite, 0.8.,.
)S%steme endocrinien di&&!se*7
8 t!mori c! origine 'n me+oderm. tumorile sistemului (ematopoetic i sarcoamele
conjunctive.
6<
!ncologia comparat, generaliti
! clasificare (istogenetic, innd cont de realitatea practic, este propus de DE1L8F-2
)4556*, incluznd urmtoarele tipuri de tumori maligne.
1. tumori epiteliale )carcinoame, epitelioame* n care se includ tumori. bazocelulare,
pavimentare, tranziionale, adenocarcinoame7
2. tumori conjunctive )sarcoame*, cu tumori. osoase, cartilaginoase i ale prilor moi7
9. tumori ale esuturilor (ematopoietice, cu. limfoame, leucemii, neoplasme
plasmocitare, (istiocitoze7
:. tumori ale esutului nervos7
;. tumori ale mai multor esuturi7
<. tumori rare sau dificil de ncadrat.
0copul crii de fa este accesibilitatea sub aspectul nelegerii, dar mai cu seam de a fi
un g(id practic pentru oncologii veterinari i cercettorii n domeniu. ,escrierea diferitelor
forme i tipuri de tumori se va face pe aparate i grupe mari de esuturi.
'lasificarea folosit este cea propus de !.:.0., iar n anumite situaii se vor adopta
clasificri noi i&sau practice pentru diferite forme de tumori, oferite din abunden de
literatura de specialitate.
1.2.2. C!"#'1'."&e" "*"(o$'.,
(Anatomical classi&ication)
n marea lor majoritate clasificrile anatomice propuse se refer la tumorile cinilor i
pisicilor, dar, cu mici adaptri, pot fi folosite pentru toate speciile. Pentru fiecare localizare se
impune o scurt caracterizare.
> descrierea sediului tumorii sau a regiunii7
> definirea strict a regiunii, a limfonodulilor regionali i ju"taregionali pentru fiecare
localizare7
> dup caz, recomandrile metodelor clinice i c(irurgicale pentru evaluarea categoriilor
#2:.
C!"#'1'."&e" =* 1%*.>'e /e !o."!'-"&e" "*"(o$'.,0
1. pielea, fr limfosarcom i mastocitom7
2. pielea, mastocitomul7
9. glanda mamar7
:. capul i gtul7
;. tubul digestiv, inclusiv pancreasul i ficatul7
<. aparatul urinar7
?. aparatul genital7
@. oasele i articulaiile7
A. esutul limfatic i (ematopoietic, inclusiv limfomul malign al pielii7
1B. aparatul respirator7
11. glandele endocrine )tiroida i glandele suprarenale*.
#umorile oc(iului, sistemului nervos central, inimii i ale celorlalte glande endocrine nu
sunt incluse, pentru c sunt dificil de clasificat i multe din aceste tumori prezint numai o
invazie local.
1.2.9. C!"#'1'."&e" 3'#(o!o+'.,
(,istological classi&ication)
6?
!ncologia comparat
-precierea cuantificat a parametrilor ar(itecturali i mai cu seam citologici )gradul de
difereniere celular, inde" mitotic etc.* permite stabilirea unei ierar(izri a malignitii i
plasarea tumorii studiate ntr-o categorie anume. 2oiunea de grad are menirea de a preciza un
(istoprognostic.
'ategoriile (istologice au fost fi"ate pentru om, mai apoi adaptate sau modificate n sensul
c au devenit total specifice pentru animale. ,up structura (istologic tumorile se pot grupa n
urmtoarele categorii principale. tumori epiteliale, avnd origine embrionar ectodermic i
endodermic7 tumori mezenchimale sau conjunctive, de origine mezodermic7 tumori
neuroectodermice i tumori cu origine necunoscut.
8"emple de tumori benigne i maligne, dup structura (istologic.
> epiteliu de acoperire, la nivelul pielii7 tumoare benign. Beratoacantom7 tumoare malign.
carcinom cu celule scuamoase7
> epiteliu de acoperire, la nivelul intestinului7 tumoare benign. adenom papilar7 tumoare
malign. carcinom papilar7
> epiteliu glandular, n pancreas7 tumoare benign. adenom7 tumoare malign.
adenocarcinom7
> epiteliu glandular, n ficat7 tumoare benign. (epatom7 tumoare malign. carcinom
(epatocelular7
> esut conjunctiv, n cavitatea bucal7 tumoare benign. fibrom7 tumoare malign.
fibrosarcom7
> esut conjunctiv, n esutul subcutanat7 tumoare benign. lipom7 tumoare malign.
liposarcom7
> esut nervos n creier7 tumoare benign. astrocitom7 tumoare malign. astrocitom
malign.
1.2.:. C!"#'1'."&e" (%$o"&eC!'$1o*o/C$e("#("-, (TNM)
(TNM classi&ication)
n anul 45?G, !H82 adapteaz clasificarea #2: folosit n oncologia uman pentru
animalele domestice. -utorul motiveaz necesitatea adoptrii unei clasificri unice a
tumorilor omului i animalelor, avnd n vedere i progresele realizate din 45<@, cnd a fost
stabilit prima clasificare a tumorilor la animale de ctre !rganizaia :ondial a 0ntii.
0istemul #2: pentru tumorile animalelor domestice ridic standardul de precizie pentru
diagnostic, pentru evoluia clinic i de predicie. 0copul principal al acordului internaional
privind clasificarea cazurilor de cancer, dup e"tinderea bolii, este de a asigura o metod care
s ofere posibilitatea unui limbaj profesional unic i fr ambiguiti. 0arcina clinicianului
veterinar este de a stabili un diagnostic provizoriu i de a lua o decizie privind conduita
terapeutic cea mai eficient.
!biectivele determinrii stadiilor tumorilor la animale sunt.
> a ajuta clinicianul veterinar n planificarea tratamentului7
> a ajuta la evaluarea rezultatelor tratamentului7
> a facilita sc(imbul de informaii ntre oncologii veterinari7
> a contribui la dezvoltarea investigaiilor cancerului la animale7
> a contribui la sc(imbul de informaii ntre oncologia uman i cea veterinar.
-ceste obiective pot fi realizate prin sistemul #2: de clasificare, n care principiile de
baz sunt aplicabile pentru toate localizrile, indiferent de tratament, avnd avantajul c
ulterior poate fi completat prin informaiile obinute din investigaiile (istopatologice i
c(irurgicale.
65
!ncologia comparat, generaliti
0istemul #2: are n vedere. e"tinderea tumorii primare )#*7 starea nodulilor limfatici
)2*7 absena sau prezena metastazelor la distan ):*. Pentru a ridica precizia acestor
parametri se adaug notaii cu cifre, pentru a indica e"tinderea tumorii maligne.
!H82 )45?G* stabilete cteva reguli generale, aplicabile tuturor tumorilor, indiferent de
localizarea lor.
n toate cazurile este obligatorie confirmarea malignitii prin e"amen 3'#(o!o+'. i&sau
.'(o!o+'.. 'azurile n care nu se poate realiza aceast confirmare vor fi nregistrate separat. n
unele localizri pot s apar mai multe tipuri de cancer, care s difere nu numai n aspectul lor
(istologic, ci i n comportamentul lor clinic. /n e"emplu este carcinomul glandei mamare la
cea. n cazul unui adenocarcinom tubular bine difereniat, prognosticul este favorabil dup
mastectomie, n contrast cu carcinomul anaplazic, cnd prognosticul este rezervat sau c(iar
defavorabil.
#oate cazurile vor fi clasificate prin categoriile #2: i vor fi clasificate i nregistrate
nainte de iniierea tratamentului. n cazul unui animal cu o stare clinic precar, ceea ce
e"clude intervenia c(irurgical, cazul nu va fi nregistrat prin sistem #2:. 'lasificarea #2:
clinic, efectuat nainte de tratament, are o importan ma"im n semnalarea i evaluarea
tumorii. 1nformaia (istologic detaliat este un supliment determinant al diagnosticului
clinic.
0tabilirea diagnosticului clinic de tumoare la un animal necesit investigaii multiple.
1nvestigaiile obligatorii vor fi asociate cu cele complementare, pentru a stabili e"tinderea
malignitii. 'lasificarea #2: include un minim de categorii, dintre care nu vor lipsi
limfonodulii regionali pentru fiecare localizare.
,eterminarea gradului de e"tindere prin categoriile #2: faciliteaz gruparea anumitor
tumori n diferite stadii clinice. /nele tumori, prin localizarea lor, sunt mai accesibile unui
e"amen clinic complet. -stfel, tumorile glandei mamare, ale pielii i oaselor, tumorile
esofagului i laringelui pot fi vzute, palpate i msurate direct, iar limfonodulii regionali sunt
i ei accesibili. n acelai timp, alte localizri cum sunt tumorile viscerelor )stomac, colon,
rinic(i, ovare etc.*, situate n profunzime, sunt puin accesibile e"amenului clinic, ceea ce
impune investigaii suplimentare pentru a completa datele clasificrii #2:.
n oncologia veterinar este mai puin utilizat clasificarea #2: postc(irurgical, notat
prin p#2:, care include i clasificarea (istopatologic. #otui, n anumite situaii este
deosebit de util ca postc(irurgical s se fac e"amenul (istopatologic, att al tumorii e"cizate,
ct i al limfonodulilor regionali e"tirpai.
T%$o"&e" &'$"&, (T) este clasificat n funcie de e"tindere n patru categorii. #
4
, #
6
,
#
I
i #
9
. 8"ist particulariti n funcie de localizare dar pentru fiecare tumoare, pe ct
posibil, se va face e"amenul clinic, pentru a preciza limitele, dimensiunile, dac este mobil
sau fi" i aderent la esuturile limitrofe.
8ste necesar o notare foarte precis, simpl i stereografic n acelai timp, care s
permit cancerologilor s stabileasc, printr-un limbaj comun, anumite criterii ale unui
diagnostic pozitiv i o conduit terapeutic adecvat. n acest scop, pentru tumoarea primar
)#* se fac urmtoarele precizri.
#
G
> semnific o tumoare nedecelabil clinic, n sc(imb se evideniaz prin adenopatii
sau prin metastaze7
#
4
> se refer la o tumoare cu volum mic, strict circumscris, care nu atinge limitele
organului7
#
6
> n acest caz tumoarea atinge limitele organului7
#
I
> tumoarea este fi"at la organele vecine7
IG
!ncologia comparat
#
9
> se refer la tumoarea care a invadat organele vecine.
#umoarea in situ se noteaz #.1.0.
#umorile primare, n funcie de localizri i posibiliti de investigaie n scopul
clasificrii #2:, pot fi grupate n trei categorii.
4. #umori care apar ntr-un singur organ i care sunt cel mai uor de clasificat. /n
e"emplu l pot constitui tumorile glandelor mamare la cine, ale cror dimensiuni, relaia cu
pielea i cu esuturile profunde, se pot stabili cu certitudine. 0intetic, gradul # de cretere i
aprecierea clinic este redat n urmtorul tabel.
D'$e*#'%*e
T1 T2 T9 T:
#%) 9 .$ 98; .$ e#(e ; .$
Piele 1nvazie minor 1nvazie major
Aascie, muc(i,
perete toracic
'u sau fr fi"area fasciei sau muc(iului
Ai"area tumorii la peretele
toracic sau abdominal
6. #umori mai puin sau total necircumscrise ale cror dimensiuni i e"tindere nu pot fi
stabilite, cum sunt tumorile vezicii urinare, care sunt apreciate prin citoscopie, radiografie,
e"aminare local sub anestezie i aprecierea penetraiei tumorii n peretele vezicii urinare.
I. #umori care nu pot fi diagnosticate n totalitate fr a fi luate n considerare
constatrile operatorii. 8"emplu l pot constitui tumorile ovarelor, apreciate prin laparatomie7
tumorile colonului i ale oaselor, apreciate postoperator.
n cazul tumorilor primare multiple aprecierea se va face astfel.
> tumori ntlnite simultan n organe perec(i, cum ar fi lanul glandelor mamare, care
vor fi clasificate independent7
> tumori ntlnite simultan la piele, cnd se identific mai nti tumoarea cu cea mai
nalt categorie #, iar numrul tumorilor se indic n parantez, astfel. #
6
)@*7
> tumori ntlnite n viscerele cavitare sau n organele tubulare, ca de e"emplu. vezic
urinar, vagin, penis i n care precizarea numrului de tumori nu este important, i se definesc
prin adugarea sufi"ului $m%, astfel. #
I
)m*.
Dradele categoriei #, pentru precizarea e"tinderii locale a tumorii, este necesar s se
completeze prin urmtoarele simboluri.
> #
G
, pentru tumoarea care nu poate fi evideniat, cum ar fi cazurile n care metastazele
se produc pe cale limfatic sau (ematogen, n timp ce tumoarea primar rmne ocult7
> #
"
, pentru tumoarea primar a crei e"tindere este imposibil de apreciat7 aceast
categorie este rezervat e"clusiv carcinomului in situ, carcinom preinvaziv, cu localizri n
scler, cornee, pleoap, nas etc.
L'$1o*o/%!'' &e+'o*"!' (N) sunt catalogai prin indici, 2
G
, 2
4
, 2
6
i 2
I
,n funcie de
caracteristicile e"amenului prin palpare, limfangiografie i alte procedee. Pentru fiecare indice
de modificare al limfonodulilor se au n vedere urmtoarele.
> 2
G
semnific limfonoduli palpabili7
> 2
4
se noteaz limfonodulii palpabili, mobili, fr caracteristici patognomonice7
> 2
6
, pentru limfonodulii voluminoi, duri, nc mobili sau bilaterali s e"iste aparene
de metastaze7
> 2
I
, pentru limfonodulii adereni i fi"ai, uni- sau bilaterali.
,ac (istologic se confirm prezena celulelor canceroase se noteaz 2
J
, iar dac nu se
identific celulele canceroase se noteaz 2K.
Me("#("-e!e !" /'#("*>, (M) se codific dup cum urmeaz.
I4
!ncologia comparat, generaliti
> :
G
, clinic i radiologic nu au fost depistate metastaze7
> :
4
, clinic i radiologic sunt prezente metastaze n organe sau esuturi, putnd s se
menioneze organul cu metastaze )ficat, pulmon, oase etc.*.
E2('*/e&e" (P) D' +&"/"&e" (G) 3'#(o"(o!o+'., pot oferi informaii adiionale.
0imbolul P se refer la profunzimea infiltrrii tumorii n organ sau esut, iar simbolul D se
refer la gradul de malignitate al tumorii. ,e e"emplu, n cazul unor organe cavitare
e"tinderea (istopatologic se e"prim prin patru grade P.
> P
4
, tumoare limitat la mucoas7
> P
6
, tumoarea implic mucoasa i submucoasa, cu e"tindere i n seroas, dar fr s o
penetreze7
> P
I
, tumoarea penetreaz prin seroas cu sau fr invazia structurilor adiacente7
> P
9
, tumoarea invadeaz n mod difuz i n totalitate peretele organului, fr
evidenierea limitelor.
Dradul de malignitate )D* se e"prim n trei categorii.
a* D
4
, grad redus de malignitate7
b* D
6
, grad mediu de malignitate7
c* D
I
, grad nalt de malignitate.
1.2.;. C!"#'1'."&e" .!'*'.,
(Clinical classi&ication)
'ombinarea celor trei elemente din clasificarea #2: determin stabilirea stadiului clinic, cu
posibilitatea evalurii prognosticului. /n e"emplu.
> stadiul clinic 1. #
4
, 2
G
, :
G
sau #
6
, 2
G
, :
G
7
> stadiul clinic 11. #
4
, 2
4
, :
G
sau #
6
, 2
4
, :
G
7
> stadiul clinic 111. #
4
, 2
6
,
I
, :
G
sau #
6
, 2
6
,
I
, :
G
7
> stadiul clinic 1L. #
I
, 2
G
,
4
,
6
,
I
, :
G
sau #
9
, 2
G
,
4
,
6
,
I
, :
G
sau oricare #2 J :
4
.
0upravieuirea la un an a primului grup poate fi de =GM, n timp ce al ultimului grup de
numai 4@M. 'lasificarea #2: este mai practic dect clasificarea n stadii clinice.
1.9. EPIDEMIOLOGIA 4OLII CANCEROA6E
(E"$*EM$OLO-.)
0tudiul bolii canceroase la animale n ultimele decenii beneficiaz de metode moderne
ale epidemiologiei. 8pidemiologia, cu toate c este o tiin vec(e, i-a dezvoltat treptat
metodele de studiu, descoperind cancerogenitatea unor produi i permind ulterior studiul pe
animale a unor ipoteze etiologice. 0tudii epidemiologice fcute n paralel pe om i animale au
contribuit la dezvoltarea cunotinelor i au jucat un rol important n politica de prevenire a
cancerelor, n ambele cazuri.
8pidemiologia comparat a cancerelor este un concept nou, cu potenial pentru viitor
[19@], care efectueaz studii paralele asupra populaiilor umane i animale, n beneficiul
comun. 8valuarea unui produs cancerogen se face obligatoriu prin e"perimentri pe animale.
8pidemiologia animal vizeaz etiologia sau factorii de risc n anumite cancere. -u fost
stabilite riscurile ce le incub (ormonii sferei genitale pentru cancerul mamar la cea, precum
i vrsta sau rasa pentru alte tipuri de neoplasme. n 45=?, 'E-NL12 i colab. avanseaz ideea
unor studii asociate ale tumorilor de la om i de la animale, n ec(ipe de specialiti cu profiluri
diversificate.
I6
!ncologia comparat
8pidemiologia bolii canceroase, prin studii i metodologii adecvate, este de o actualitate
deosebit. ,ate epidemiologice serioase, actuale, sunt furnizate de ctre universitile din
0tatele /nite ale -mericii, bazate pe registrele concepute de acestea )$LeterinarO :edical
,ata Program%* [191] sau de ctre practicieni veterinari )$'.-.:. +egistrO%, $#ulsa
+egistrO%*, iar n Arana se utilizeaz sistemul codificat -.,.1.'.-.P. )$-ssociation pour le
,Pveloppement de lQ1nformatiRue en 'Otologie et en -natomie Pat(ologiRue%* [1B@].
0tudiile epidemiologice au vizat animalele de rent sub aspectul posibilei contaminri a
omului prin produsele provenite de la acestea, dar i animalele de companie care triesc n
(abitatul imediat al omului. 8pidemiologia oncologic veterinar vizeaz date comple"e
privind efectivul de animale, vrsta, se"ul i rasa, n conte"tul mediului )(ran, ap, poluare
etc.*. -ceste date vor fi coroborate cu rata incidenei, frecvena bolii ntr-o populaie, pe o
perioad de timp, cu prevalena i cuantificarea importanei selective cum sunt localizri,
tipuri de cancer, tendina n timp i n patologia geografic [;@].
n investigaiile retrospective ale bolii canceroase, deosebit de util este studiul riscului
relativ estimat sau raportul de cauze sau anse. -stfel, studiile tumorilor la animale prin
aprecierea riscului relativ ofer date pentru aprecierea nivelului de influen a unui factor de
risc testat. ,eci, n studiul cancerului mamar canin se poate estima riscul pentru cancerul
mamar al celelor castrate, fa de cele necastrate.
-dunarea datelor n vederea unui studiu epidemiologic este una dintre cele mai
importante aciuni, urmat de prelucrarea acestor date prin metodologii moderne. 0e impune
introducerea unor sisteme speciale de colectare a informaiilor privind cazurile de neoplasme
identificate n anumite regiuni i pe populaii bine stabilite.
-cumularea i sistematizarea datelor privind epidemiologia i etiologia cancerelor la
animale poate aduce suport tiinific i perspective practice, influennd att atitudinea de
prevenire i combatere a bolii canceroase la toate vieuitoarele, dar mai cu seam conduita
ecologic a societii moderne. 0e pot obine noi i importante cunotine privind principalele
carcinogene i modul lor de aciune asupra omului i animalelor. Lor putea fi identificate
specii de animale care se preteaz studiului e"perimental, avnd consecine benefice n
oncologia omului. 1nvestigaiile epidemiologice de ordin ecologic vor putea lmuri aspectele
obscure ale unor boli la animale, dar mai cu seam vor fi n beneficiul oncologiei comparate.
,atele astfel obinute vor putea servi ca sistem de avertizare pentru apariia prematur a
cancerului la om, permind instituirea n timp a unor msuri de control raional i eficient
pentru protejarea omului i animalelor.
7&e.Ee*>" (%$o&'!o& &'$"&e. n funcie de tipul de celule, tumorile primare se
clasific n trei categorii. benigne, maligne i cu malignitate nedeterminat. -ceste date ofer
posibilitatea stabilirii unui grafic al frecvenei relative sau al profilelor tumorale pentru fiecare
specie de animal, localizarea tumorilor i tipul (istologic. n felul acesta e"ist posibilitatea
unui studiu epidemiologic detaliat. -stfel, la bovine tumorile sunt localizate la oc(i, n
sistemul (emolimfatic, pe piele i pe organele genitale, la cal localizarea este la piele, oc(i i
organele genitale, iar la pisic n sistemul (emolimfatic )date din programul pentru medicin
veterinar din 0./.- i 'anada, 45=9 [;@]*. ,in aceleai surse, tipurile (istologice la bovine
au fost n mare parte epiteliale i (ematopoietice, la cal epiteliale i ale esutului conjunctiv,
iar la pisic n sistemul (ematopoietic i epiteliale. 'inii prezint o variabilitate mult mai
mare, att n localizare ct i dup tipul (istologic. Pe primul loc sunt localizrile cutanate, iar
tumorile de origine epitelial depesc ca numr toate celelalte tipuri.
II
!ncologia comparat, generaliti
7&e.Ee*>e!e &e!"('Ee pentru fiecare din localizrile i tipurile celulare mai des ntlnite,
pentru fiecare specie, formeaz o imagine general, permind concluzii adecvate.
1.9.1. I*.'/e*>" (%$o&'!o& !" "*'$"!e
(T!mor incidence in animals)
-nimalele de rent au o via scurt sau, altfel e"primat, au $via economic%, ceea ce
face ca bolile btrneii s nu se e"prime, inclusiv cancerul. n plus, populaiile de animale
fluctueaz considerabil de la an la an, fcnd aproape imposibil definirea populaiilor e"puse
la boal. -ceeai problem, dar ntr-o msur mai mic, se pune i pentru animalele de
companie.
,atele obinute pe populaii i arii geografice restrnse sunt dificil de e"trapolat la om,
iar generalizrile pot avea o marj de eroare ridicat.
Literatura de specialitate ofer date fragmentate privind morbiditatea bolii canceroase la
animale. 'onsiderm oportun citarea unor lucrri care investig(eaz, pe populaii mai
restrnse sau mai e"tinse de animale, rata incidenei sau&i prevalena neoplasmelor la diferite
specii de animale.
4oE'*e. :orbiditatea neoplasmelor la bovine, apreciat pe baza literaturii de
specialitate, relev aparent unele diferene n funcie de aria geografic, dar i dependent de
ras. ,in statistica efectuat de -2,8+0!2 [;@] pe perioada 45@?>45=6, rezult o inciden
ridicat a carcinomului scuamos la bovine, cu localizare pe pleoape i oc(i. ,up autorul
citat, leziunile preneoplazice i carcinomul scuamos cu localizare ocular, la bovinele adulte
de ras Eereford, au oscilat ntre 6G i IGM. 0tudiul a fost efectuat pe 9@ efective de bovine
din 6I state din 0./.-. Pe locul doi s-a situat limfomul bovin )leucoza bovin*, cu o inciden
anual de 45&4GG GGG, rasa Eolstein ocupnd primul loc.
8"aminnd 4II@ de bovine, 2-DE0E128E i colab. )4554*, n 1ran, gsesc neoplasme la
4I? subieci )4G,IM*, pe primul loc situndu-se tumorile oculare, I? cazuri, respectiv 6<,@M.
0tudii statistice comparative ntre diferite specii de animale domestice, efectuate n
1srael, situeaz bovinele ca inciden a tumorilor pe locul doi, dup specia canin [11?].
,ate similare ofer i 80'/,8+! i colab. )45?6*. dintr-un total de I<6 tumori de la
diferite specii, specia bovin, cu 5,59M, se situeaz pe locul doi dup cine.
C")"!'*e. La cabaline incidena tumorilor benigne i maligne, n general, este mai
sczut comparativ cu alte specii. -stfel, 80'/,8+! i colab. )45?6* gsesc o proporie de
?,G=M tumori, ceea ce situeaz cabalinele pe locul trei. '!#'E12 i colab. )45<@*, ntr-un
studiu efectuat pe caii sacrificai n abator, gsesc 4G tumori maligne la 4G GGG de cabaline.
0unt numeroase cercetrile epidemiologice viznd incidena neoplasmelor la cal, coroborate
cu date clinice i aspectele microscopice [::, 12<, 1:@].
-naliznd, pe o perioad de 9G de ani, I<? de tumori la solipede )II5 cal7 I6 catr i
< mgar*, ;-0#1-28LL! )45?I* diagnostic(eaz urmtoarele tipuri de neoplasme. sarcoid
)I?M*7 carcinom scuamos )6I,@M*7 fibrom )?,6M*7 melanom )?,GM*7 papilom )9,@M*7
fibrosarcom )I,9M* i limfosarcom )I,GM*, socotind dintr-un total de ??,=M. 0e remarc
incidena crescut a sarcoidului i a carcinomului scuamos.
CF'*e D' '#'.,. La cine i pisic studiile epidemiologice sunt mai numeroase i de un
interes special pentru oncologia uman. 0'E281,8+ )45?<* apreciaz rata general de cancer
la cine ca fiind de 64I&4GG GGG pe an, iar la pisic 6=9,I&4GG GGG pe an.
0tudiul a I.I?? neoplasme provenite de la specia canin, efectuat de ;-0#1-28LL!
)45?I*, a permis urmtoarea ierar(izare a incidenei diferitelor tipuri tumorale. esut
mezenc(imal, II,<M7 piele i ane"e, 6G,?M7 aparat genital femel, 4G,6M7 esut
limfo(ematopoietic, ?,5M i aparat genital mascul, @,?M. 8"amenul (istologic a relevat c
I9
!ncologia comparat
mastocitomul a fost cel mai frecvent tip de tumoare , cu o frecven de 46,<M din totalul
neoplasmelor. La tipurile de tumori cutanate, n ordine descrescnd, incidena a fost.
bazaliom, carcinom scuamos, tumori ale glandei perianale i melanom. #umorile tractusului
genital femel au inclus ?GM neoplasme ale glandei mamare, din care @GM au fost tumori
mamare mi"te. ,intre tumorile testiculare cea mai frecvent a fost tumoarea celulelor 0ertoli.
:ajoritatea neoplasmelor tubului digestiv au fost localizate n cavitatea bucal, sub
form de epulide inflamatorii i melanoame. !steosarcoamele au fost cu incidena cea mai
mare, neurofibroamele au fost cel mai frecvent diagnosticate ca tumori ale sistemului nervos,
iar carcinoamele, n tiroid. -u mai fost diagnosticate. carcinoame pulmonare, melanoame
oculare i carcinoame (epatice.
-celai autor a analizat 69I neoplasme la pisic, gsind incidena cea mai ridicat la
piele, urmat de esutul limfoid, tractusul digestiv i aparatul genital. #oate aceste localizri la
un loc au fost de <=,@M din totalul tumorilor. 'arcinomul scuamos a fost diagnosticat la =@
subieci )6=,<M* din totalul de 69I neoplasme, fiind urmat de limfoame maligne la @G subieci
)6G,@M*. 'arcinomul scuamos a fost cel mai frecvent tip de tumoare a pielii, urmat de
bazaliom, mastocitom i melanom. :elanomul malign, forma multicentric, a fost cu
frecvena cea mai ridicat, urmat de localizrile digestive, renale i timice. #umori ale
tractului digestiv au fost diagnosticate la II subieci )4I,@M*, cu frecvena cea mai ridicat
fiind carcinomul scuamos, limfomul malign i adenocarcinomul intestinal. #umorile glandei
mamare au fost diagnosticate la 6I subieci )5,@M* din totalul neoplasmelor, iar =4M din ele
au fost carcinoame. -lte tumori au fost. fibrom i fibrosarcom mai des la piele7 melanom al
pielii i oc(iului7 osteosarcom7 carcinom (epatocelular i (emangiosarcom.
n -nglia, '!#'E12 )45@<* gsete carcinomul scuamos ca cel mai frecvent, urmat de
limfom malign, carcinom mamar i osteosarcom.
n 0./.-, HE1#8E8-, )45=<* stabilete urmtoarea ierar(ie descrescnd a incidenei
tumorilor la pisic. limfom malign, carcinom mamar i carcinom scuamos al pielii.
:1-L!# i L-D-,1' )455G* efectueaz n Arana un amplu studiu epidemiologic
comparativ al tumorilor e"istente pe o populaie canin i felin numeric crescut. -utorii fac
o analiz retrospectiv a 65 =95 tumori provenite dintr-o populaie de 9G 9G? cini i a @ =G5
tumori provenite dintr-o populaie de ? I6? pisici. :ai mult de ?GM din materialul recoltat,
att la specia canin ct i la feline, sunt piese de e"erez c(irurgical, iar restul au fost biopsii
i foarte puine din material necropsic. -u fost stabilite la cine 44 69I tumori benigne i 4?
9G= tumori maligne, iar la pisici <=9 tumori benigne i 9 ?9@ tumori maligne. 0e poate
remarca la cine c tumorile maligne sunt de 4,@ ori mai multe fa de cele benigne, n timp ce
la pisic tumorile maligne sunt de = ori mai multe dect cele benigne.
La specia canin repartizarea tumorilor a fost urmtoarea. tumorile aparatului genital
femel )predominant mamare* au avut o proporie de @<,6M, urmate de tumorile cutanate cu
45,@M, apoi tumorile esuturilor mezenc(imatoase cu <,=M, tumori ale aparatului genital
mascul cu 9,GM, iar cavitatea bucal i sistemul (emolimfopoietic au avut frecvene foarte
apropiate, de I,?M i respectiv I,=M. -ceast repartiie a incidenei tumorilor n diferite
organe i esuturi este identic cu cea publicat de americani [;?, ;@].
La pisic, repartizarea tumorilor pe aparate i esuturi a fost urmtoarea. tumorile
esutului mezenc(imatos, n proporie de I@,<M7 tumori mamare, cu I9,@M7 tumori cutanate,
cu 4?,GM7 tumori ale cavitii bucale, cu 9,4M7 tumori ale sistemului (emolimfopoietic, cu
6,4M i tumori ale sc(eletului, cu 4,@M. -ceast inciden este similar cu cea gsit de
autorii americani amintii anterior. ,e menionat frecvena mult mai ridicat a tumorilor
(emolimfopoietice n studiul epidemiologic publicat de americani. +eferitor la studiul
I@
!ncologia comparat, generaliti
tumorilor (emolimfopoietice, remarcm diferena metodologiei de investigare, limfoamele
maligne diagnosticate prin (istogram [9<] cuprinznd formele ganglionare, multicentrice i
mediastinale, care la pisic sunt considerate ca mai puin frecvente dect formele digestive
[111].
1.9.2. I*.'/e*>" (%$o&'!o& =* 1%*.>'e /e EF&#(" "*'$"!e!o&
($ncidence % age)
0tudiul epidemiologic efectuat de :1-L!# i L-D-,1' )455G* cuprinde referine precise
la vrsta cinilor i pisicilor, corelate cu incidena tumorilor. 0e remarc o corelaie pozitiv a
tuturor tipurilor de tumori, cu vrsta animalelor. 'reterea incidenei tumorilor se coreleaz
pn la categoria de 4G ani cu vrsta animalului, att la cine ct i la pisic. Arecvena
tumorilor rmne ridicat pn la vrsta de 46 ani la cine i 4I la pisic, pentru a diminua
apoi treptat, din cauza duratei de via a acestor specii. -ceast distribuie a incidenei
tumorilor n funcie de vrst o menioneaz i ali autori [91, 9<, 19:].
La cine, procentajul tumorilor benigne este semnificativ mai ridicat dect procentajul
tumorilor maligne, pn la vrsta de trei ani )p S G,G6*, n timp ce procentajul tumorilor
maligne este semnificativ superior celui tumorilor benigne, cu ncepere de la < ani )p S
G,GG4*.
La pisic, nainte de trei ani, tumorile sunt puin frecvente, fiind vorba preponderent de
tumori benigne, iar diferena ntre tumorile benigne i tumorile maligne nu este semnificativ.
,in contr, procentajul tumorilor maligne este semnificativ superior celor benigne, cu
ncepere de la trei ani )p S G,GG4* i rmne foarte ridicat semnificativ pe ansamblul vrstei
e"aminate [1B@].
'ancerul pare s apar sau are potenial de apariie n raport direct cu durata vieii7 n
acest sens se estimeaz, n ordine descrescnd, urmtoarea ierar(ie. om, cine, cal, pisic i
bovine [@B]. 8"ist tumori care apar, att la om ct i la animale, la vrsta tnr. -stfel,
studiul neoplasmelor (emolimfatice la animalele tinere, sub doi ani, arat c pisicile sunt cele
mai e"puse la aceast categorie de tumori, urmate n ordine descrescnd de bovine, cini i
cai.
1.9.9. I*.'/e*>" (%$o&'!o& =* 1%*.>'e /e #e2
($ncidence % sex)
+epartiia global a tumorilor n cele dou grupe de se"e arat o frecven superioar a
tumorilor la femele, att la cine ct i la pisic, cu preponderena tumorilor mamare.
#umorile mamare la masculi au o inciden sczut, fiind sub 4M din tumorile mamare la
cine i de 4,IM din tumorile mamare la pisic.
La cine, tumorile bucodentosalivare, maligne i benigne, sunt mai frecvente la mascul
dect la femel )p T G,GG4* [1B@]. ,!+2 i P+180#8+ )45<=* au artat c e"ist un risc mai
ridicat de apariie a fibrosarcoamelor i melanoamelor bucale la cinii de se" mascul.
Arecvena tumorilor maligne ale tubului digestiv este, de asemenea, semnificativ mai
mare la masculi dect la femele )p T G,GG4*, n timp ce diferena nu este semnificativ n ce
privete tumorile benigne ale acestui aparat la cine [1B@].
,iferene nalt semnificative e"ist ntre frecvena tumorilor cutanate la cinii masculi i
la femele )p T G,GG4*. ,iferena foarte important a acestor tumori la masculi rezult din
proporia ridicat a tumorilor glandelor (epatoide. -ceste tumori sunt constante la masculi,
I=
!ncologia comparat
dar pot fi observate i la femele, cu un procentaj foarte sczut, fiind de @,@M din totalul
tumorilor cutanate, fa de ??,GM la masculi.
La pisic, tumorile maligne ale cavitii bucale i ale tubului digestiv sunt mai frecvente
la mascul )p T G,GG4*, dect la femel. Pisicile de se" mascul au o frecven foarte ridicat )p
T G,GG4* a cancerelor osoase.
1.9.:. I*.'/e*>" (%$o&'!o& =* 1%*.>'e /e &"#,
($ncidence % reed)
n general, nici o ras nu prezint o predispoziie pentru cancer, cu toate c rasa ;o"er
are un risc mai ridicat de dezvoltare a tumorilor n anumite organe [9<, ;<, 19B]. Literatura de
specialitate subliniaz c unele rase de cini au o inciden fie mai ridicat, fie mai sczut, a
unui anumit tip de tumoare.
:1-L!# i L-D-,1' )455G* au avut posibilitatea de a testa incidena tumorilor la =G de
rase. 0unt de acum clasice concluziile lui P-+!,1 )45<<*, referitoare la predispoziia de ras
pentru unele tumori. 0e cunoate predispoziia raselor dolicocefale pentru tumorile cavitilor
nazale i ale sinusurilor, asociat cu o frecven mai sczut a acestor tumori la rasele
bra(icefale. La fel, este cunoscut predispoziia raselor de talie mare la tumorile sc(eletului,
n timp ce cinii din rasele mici au o frecven a acestor tumori mult inferioar mediei.
+asa ;o"er s-a dovedit c are o predispoziie pentru tumorile cutanate, ca i pentru
tumorile endocrine, testiculare i mezenc(imatoase.
8"ist o predispoziie de ras pentru tumorile aparatului genital femel, la rasele. #ecBel,
;ic(on, 'anic(e, UorBs(ire i Pinc(er.
Arecvena tumorilor bucale este legat de prezena melanomului, care afecteaz
preponderent rasele cu mucoase pigmentate )0cottis(, '(oV-'(oV* sau care pot fi pigmentate
)'ocBer*. 0e pune problema relaiei ntre tumorile sistemului melanogen i pigmentarea
natural a pielii sau a mucoaselor.
#umorile cutanate sunt mai frecvente la anumite rase, fr a se putea stabili incidena
mai ridicat pentru un anumit tip de tumoare )carcinom epidermoid sau bazocelular,
melanom, tumori ale glandelor ane"e ale pielii*. La rasa ;o"er, mastocitomul cutanat se
situeaz ca frecven pe primul loc. /n aspect particular l are predispoziia raselor ;riard i
0c(nauzer pentru tumorile cutanate, n special carcinoamele epidermoide localizate n
falange.
Predispoziia diferitelor rase de animale spre anumite neoplasme cutanate pare s fie mai
degrab legat de pigmentaia pielii i e"punerea la razele solare. -stfel, carcinomul scuamos
este de 4I,9 ori mai frecvent la pisicile albe, comparativ cu alte culori. 'ancerul ocular al
bovinelor din rasa Eereford este asociat culorii albe a feei i e"punerii la razele solare.
:elanomul cailor este asociat cu depigmentarea prului o dat cu naintarea n vrst, la
rasele sau&i metiii care au culoare sur.
#umorile esuturilor mezenc(imatoase sunt mai frecvente la rasele. 'iobnesc german,
;riard, 'ollie i 'iobnesc belgian. Predispoziia rasei ;o"er la tumorile mezenc(imatoase poate
fi rezultatul predispunerii la mastocitom, cu localizare subcutanat, ca i la (emangiom i
(emangiopericitom.
8"ist o adevrat predispoziie de ras pentru tumorile aparatului genital mascul i
pentru tumorile sistemului (emolimfopoietic. Pentru primele sunt citate rasele. Pinc(er,
I<
!ncologia comparat, generaliti
'(oV-'(iV, 'ollie, Ao" #errier, ;asset i ;o"er. La tumori ale sistemului (emolimfopoietic
sunt predispuse rasele. ;eauceron, 'iobnesc german, ,og german, !gar afgan i 0cottisc(.
Pentru studiile e"perimentale este important s se identifice rasa cu o inciden mai mare
la un anumit tip de tumoare sau la un carcinom )c(imic, fizic, viral*. /neori, predispoziia
rasei la un neoplasm poate fi uor de identificat. de e"emplu, relaia direct ntre pigmentaie
i dezvoltarea de melanoame sau frecvena mai mare a osteosarcoamelor la rasele de cini de
talie mare.
,atorit numrului mic al unor tipuri de tumori )urinare, endocrine, digestive, ale
glandelor ane"e ale tubului digestiv*, nu s-a putut stabili o relaie direct ntre inciden i
anumite rase.
-specte particulare privind epidemiologia unui anumit tip de tumoare vor fi menionate
n capitolele care trateaz tumoarea respectiv.
1.9.;. I*.'/e*>" (%$o&'!o& =* .o&e!">'" o$C"*'$"!e
(,!man/animal correlation and t!mor incidence)
+iscul la cancer al persoanelor care triesc n apropierea animalelor este controversat,
fr a se putea e"clude, dar i dificil de dovedit. ,esigur, ar trebui s intre n discuie o serie
de ali factori de risc i n primul rnd s se aib n vedere coabitarea omului i animalelor,
mai cu seam a celor de companie, acelai areal, fiind sub influena acelorai factori
ambientali )factori poluani i de stres*.
,!+2 i P+180#8+ )45?<*, prelund date din studii efectuate n 0./.-, arat o inciden
mrit, cu ?GM, a cancerelor limfoide, pe un eantion de 45 GGG medici veterinari n vrst de
peste 9@ de ani, comparativ cu medicii umani i cu populaia n general. n 'alifornia, ntr-un
alt studiu, s-a constatat un risc e"cesiv al medicilor veterinari la melanoame. -ceeai autori i
citeaz pe ;L-1+ i E-U80 )45?G*, constatnd o inciden e"cesiv a leucemiei i a bolii
EodgBin la medicii veterinari.
0tudii epidemiologice, efectuate tot n 0tatele /nite ale -mericii, relev e"istena unui
risc mai mare a populaiei rurale pentru cancerul sistemului limfatic i limfopoietic,
comparativ cu rezidenii urbani. Pentru fermieri e"ist riscul e"punerii la virusul leucozei
bovine, precum i la agenii c(imici utilizai n agricultur, n primul rnd insecticide.
n Los -ngeles, ntr-un studiu retrospectiv al e"punerii la infecii prin coabitare cu
animale de companie, au fost anc(etate =?9 de familii n care au fost diagnosticate persoane
cu neoplasme i 4 G96 familii martor. 'oncluzia a fost c nu e"ist diferene semnificative n
ce privete riscul coabitrii cu animale de companie )cini, pisici i papagali* ntre familiile cu
cancer i familiile martor.
L-2 E!!018+ i colab. )45=?* au anc(etat 4GG de copii leucemici, 9? copii
limfomatoi i 494 de copii normali, fr s constate diferene semnificative ntre copiii care
au coabitat cu cinii sau au fost mucai de acetia i ceilali copii.
Pisica, dup ;+!00 i D1;0!2 )45<G* [;@], a fost singura, din 4@ specii de animale, care
a depit cu mult riscul asocierii de cazuri cu leucemie. -stfel, <,IM din copii sub 49 ani cu
leucemie au fost e"pui la pisici bolnave sau moarte, n comparaie cu 9M din copiii martor.
,in evidenele +egistrului 'alifornian de neoplasme la -nimale )+.'.2.-*, pe o
perioad de @ ani, la =<@ gospodrii cu feline purttoare de neoplasme i =<@ gospodrii
martor cu pisici normale, nu s-au constatat diferene n ceea ce privete riscul de malignitate
la om, la cine sau la pisic, la gospodriile cu alte pisici. /n studiu ulterior, privind numai
I?
!ncologia comparat
cazurile de leucemie-limfom felin nregistrate la +.'.2.-., nu a confirmat ipoteza c leucemia
uman i felin ar fi contagioas. 2u s-au constatat diferene semnificative n privina
frecvenei neoplasmelor umane n 664 gospodrii cu pisici bolnave i 664 gospodrii martor.
-u mai fost studiate probleme adiionale privind reacii alergice, mucturi, nepturi de
insecte i zgrieturi.
0tudii imunoepidemiologice la om, pentru anticorpi ai virusului leucemiei feline, au fost
efectuate de E-+,U )45?4*, rezultatele fiind negative [;@].
1.9.<. I*.'/e*>" (%$o&'!o& =* .o&e!">'e .% 1".(o&'' /e $e/'%
($ncidence in correlation 0it1 en2ironmental &actors)
E1DD120!2 i :/+ )45<5*, de la -genia 1nternaional pentru 'ercetarea 'ancerului
)1.-.+.'.*, au afirmat c $majoritatea cancerelor sunt asociate ntr-un anumit grad cu factorii
de mediu% [;@].
n studiul rolului factorilor de mediu n etiologia cancerului uman, date importante pot
oferi animalele de companie )cine, pisic*, care triesc n acelai (abitat cu omul. 0tudiile
epidemiologice privind tumorile spontane la animalele de companie sunt un adevrat $model
santinel% pentru identificarea condiiilor de mediu ca factor de risc n oncogeneza uman.
Lariaia regional privind incidena i formele morfologice de cancer depinde, n primul rnd,
de fluctuaiile cantitative i calitative ale carcinogenilor din mediul nconjurtor dintr-o zon
geografic dat, iar n al doilea rnd de diferenele specifice i individuale, n funcie de
specie, ras, vrst etc., n ce privete reactivitatea fa de carcinogenii din mediu.
n decursul mileniilor, mediul de pe planeta noastr s-a transformat, iar omul a contribuit
determinant la poluarea acestuia cu ageni carcinogeni. 0e poate presupune c omul primitiv a
avut contact cu substane c(imice sau factori fizici carcinogeni, e"istente n mod natural n
mediu. #reptat, mai cu seam n ultimii 4GG de ani, cu o intensitate ngrijortoare, omul a
sc(imbat fundamental mediul nconjurtor natural, datorit efectelor unei industrializrii
rapide i c(imizrii alarmant de mrite a mediului cu substane sintetice. !mul a suprapus
peste spectrul carcinogenilor naturali un numr apreciabil i mereu n cretere de carcinogeni
artificiali, foarte diveri, c(imici i fizici. -erul, apa, solul i produsele alimentare sunt
contaminate cu aceti carcinogeni, care acioneaz att asupra omului, ct i asupra animalelor
domestice i slbatice.
'oncluziile lui E/8P8+ )45=I*, formulate cu peste IG de ani n urm, pe lng faptul c
sunt deosebit de actuale relev c(iar o cretere a pericolului contaminrii mediului cu ageni
carcinogeni. -utorul menioneaz c umanitatea are puine anse de a evita carcinogenii din
mediu, la fel dup cum nu poate s evite e"punerea la microorganismele patogene. ,ar, dac n
cursul ultimului secol s-a reuit descoperirea de mijloace care s reduc i&sau controleze
impactul cu agenii infecioi, activitatea de protecie fa de numrul crescnd al agenilor
carcinogeni a fost nensemnat. 'arcinogenii produi i rspndii de om au creat i continu s
creeze un serios pericol pentru sntatea i viaa omului i animalelor.
La ora actual, prin cercetri e"perimentale, s-a dovedit indubitabil c un mare numr de
substane de sintez, reziduuri c(imice i fizice, au aciune carcinogen. 'unoaterea aspectelor
tiinifice, practice i ecologice ale comple"ului bolilor neoplazice, impune cercetri
epidemiologice privind incidena general i regional a cancerelor la animale, iar datele astfel
obinute pot servi ca sistem de avertizare pentru apariia potenial a cancerului la om. ! astfel
de eviden va permite instituirea n timp de msuri de control raionale i eficace, pentru
protejarea omului i animalelor.
I5
!ncologia comparat, generaliti
Primele observaii asupra oncogenezei datorate mediului poluat dateaz din 45I5, cnd
218;8+L8 semnaleaz apariia de tumori etmoidale la oile care triau n apropierea unor uzine
ce emanau gaze i pulberi de arseniu [:<].
La cine, studii epidemiologice au artat c e"ist o asociere statistic semnificativ ntre
apariia mezoteliomului i poluarea cu azbest a mediului n care a trit animalul.
ntre cancerul vezicii urinare la cine i nivelul general de activitate industrial e"ist o
corelaie pozitiv, dup cum rezult din studiile epidemiologice efectuate n clinicile
veterinare din 0./.- i 'anada.
1ncidena relativ mare a carcinomului tonsilar la cinii din mediul urban este asociat cu
poluarea prin gaze provenite din industrie i autove(icule. '!#'E12 )45?9* a constatat o
scdere a incidenei carcinomului tonsilar la cine, n Londra, dup instituirea unor msuri de
limitare a polurii n marea metropol.
Poluanii mediului nconjurtor, n marea lor majoritate, au fost identificai, dar
activitile moderne ale societii contemporane produc n permanen noi ageni poluani,
care sunt factori de risc n cancerogenez.
'onsiderm oportun s se inventarieze principalii factori carcinogeni rspndii n
natur, care polueaz mediul prin activitile moderne ale societii omeneti.
!bservaiile medicale i epidemiologice au stabilit indubitabil c e"punerea oamenilor
sau animalelor la anumite substane c(imice, cum ar fi .o$%D'' "&o$"('.' )alfa- i
betanaftilamin, benzidin i derivai ai acestora* i "-oC.o!o&"*>', determin o cretere a
incidenei cancerului aparatului urinar i n special a vezicii urinare. 1ndustriile c(imice, a
cauciucului, de colorani cosmetici sau alimentari rspndesc n natur )atmosfer, ap,
produse alimentare* produi i reziduuri c(imice cu potenial carcinogen.
G%/&o*%! provenit din arderea incomplet a crbunelui i derivailor lui )creozotul,
uleiul de antracen etc.* este poluantul cei mai rspndit, fiind factor carcinogen responsabil de
neoplasmele pielii i ale pulmonului.
Pe(&o!%! D' /e&'E">'' !%', %!e'%&'!e $'*e&"!e, !'+*'>'' D' #%)&o/%#e!e !o& reprezint o
alt surs important a mediului poluat n provocarea de cancere ale pielii, laringelui,
plmnilor i intestinului.
Poluarea apei potabile dar i a produselor alimentare vegetale, mai cu seam a
zarzavaturilor, cu /e(e&+e*>' provenii din scurgerile industriale i din canalele urbane
constituie o alt surs de factori carcinogeni, att pentru om ct i pentru animale. +mne un
fapt cert c detergenii faciliteaz penetrarea n esuturi a carcinogenilor, pe lng aciunea lor
direct ca ageni carcinogeni.
-nimalele de companie, cinele i pisica, sunt e"puse, n condiii de via urban,
acelorai poluani ca i omul. Aiind vorba de carcinogeni ai aerului, provenii din gazele arse ale
automobilelor, din funinginea i fumul crbunilor i petrolului, toi au aciune neoplazic asupra
aparatului respirator. ,in observaiile noastre, ca i din literatura de specialitate, rezult o
cretere constant n ultimii ani a incidenei cancerului pulmonar la cine. ,ovezile
epidemiologice i structurile (istologice ale neoplasmelor pulmonare la cine i pisic pot oferi
predicie privind cancerul pulmonar la om.
A&#e*'.%!, unul din cei mai vec(i carcinogeni cunoscui, a devenit deosebit de rspndit
i poluant o dat cu utilizarea e"tensiv a pesticidelor i erbicidelor. -rsenicul provoac
neoplasme cutanate, pulmonare, laringiene, sinusale, esofagiene, (epatice etc. Poluanii
arsenicali din sol, ap i plante sunt responsabili de dezvoltarea cancerului la animalele
domestice i slbatice. 0tudii, arareori sistematice, au vizat episoade mai cu seam asupra
9G
!ncologia comparat
into"icaiilor cu arsenicale i mai puin incidena neoplasmelor induse de poluanii cu
pesticide i erbicide.
6%)#("*>e!e &"/'o".('Ee pot determina dezvoltarea de carcinoame i sarcoame. 8nergia
radioactiv, cu aciune direct asupra pielii sau asupra organelor interne, este urmat de
apariia sarcoamelor cutanate sau osoase, carcinoame i leucemii. 'ontaminarea mediului
nconjurtor cu carcinogeni radioactivi provenii din activitile poluante din industrie
provoac neoplasme att la om ct i la animalele domestice sau slbatice.
I&"/'">''!e .% &"-e %!(&"E'o!e(e sunt responsabile de apariia neoplasmelor cutanate, att
la om ct i la animale. -stfel, au fost descrise episoade de carcinoame scuamoase la ovinele
e"puse prelungit la iradiaii cu raze ultraviolete. Localizarea acestor neoplasme a fost pe pielea
urec(ilor, periorbital, pe bot i pleoape, n zonele cu pilozitate rar. -celeai aspecte au fost
remarcate i la bovinele e"puse la iradiaii cu raze ultraviolete. -ciunea oncogen a razelor
ultraviolete a fost demonstrat e"perimental pe oareci i obolani, care dezvolt carcinoame i
sarcoame n zonele cutanate depilate sau cu pilozitate rar. !bservaiile pe neoplasme spontane
i studiile e"perimentale au demonstrat incidena mai ridicat a neoplasmelor induse de razele
ultraviolete, n zonele slab pigmentate sau nepigmentate ale pielii.
5'/&o."&)%&'!e .!o&%&"(e, alte pesticide i erbicide au fost incriminate i dovedite a fi
carcinogene. -ceste substane c(imice pot induce neoplasme (epatice, pulmonare i leucemii.
/nele (idrocarburi )tri-W-anisOl-cloroetilen7 meto"O-clor* au activitate estrogenic, posednd
totodat i proprieti carcinogene, putnd dezvolta neoplasme mamare, uterine, renale,
vezicale, testiculare i ale esuturilor (ematopoietice. Aolosirea timp de peste IG de ani a
,,#-ului demonstreaz necesitatea studierii sub toate aspectele a aciunilor biologice
nedorite ale unui produs c(imic, nainte de a fi utilizat. ,ecizia interzicerii ,,#-ului a
intervenit numai dup ce observaiile epidemiologice au dovedit aciunea nefast asupra
omului i animalelor, a acestui produs.
De&'E">'' ."&)"$">'!o& )etil-carbamat7 isopropil-2-fenilcarbamat* sunt utilizai ca
insecticide i erbicide. -ceti produi posed proprieti carcinogene, dezvoltnd cancere
pulmonare i epidermice.
C3'$'."!e +o'(&o+e*e, derivaii tiouracilului posed caliti tumorigene asupra tiroidei
i altor organe. :odificrile de tipul strumei sunt considerate ca leziuni premaligne.
R">''!e "!'$e*("&e, prin aditivi contaminai i deficiene, sunt potenial cancerogene, fapt
dovedit att prin studii epidemiologice ct i e"perimental. n industria alimentar uman au
fost introduse produse c(imice )colorani, conservani etc.*, testate necorespunztor. /lterior,
acestea au fost dovedite ca avnd proprieti cancerogene. 'ontaminarea cu micei a alimentelor
i furajelor determin apariia de carcinoame (epatice sau&i n alte organe.
0tudiile epidemiologice i asupra polurii mediului, corelate cu riscul de cancer la om i
la animale, au dovedit rolul unor ageni naturali sau datorai activitilor omului )factori fizici
i c(imici*, n apariia i evoluia neoplasmelor. -ceste studii ofer dovezi despre rspndirea
prin mediul nconjurtor a acestor pericole att indirect, prin apa, aerul i plantele contaminate
de carcinogeni, ct i prin aciunea direct a unor carcinogeni asupra omului i animalelor.
8"tinderea carcinogenilor n mediul nconjurtor e"plic rolul acestor factori n riscul
semnificativ crescut, pentru om i animale, n apariia cancerului.
'onsiderm de mare oportunitate studierea carcinogenilor i a neoplasmelor aprute
sub influena factorilor de mediu. 0ub acest aspect menionm.
> rspndirea rapid a unui numr mare de ageni oncogeni i deosebit de variai,
provenii din activitile societii umane super-industrializate7
94
!ncologia comparat, generaliti
> posibiliti nelimitate a unui numr mare de subieci, om i animale, de a veni n
contact cu factorii carcinogeni din mediul ambiant7
> prezena ascuns sau nedetectat a unor carcinogeni care pot aciona de la o vrst
tnr sau c(iar transplacentar7
> dificulti, uneori greu de escaladat, n obinerea i studierea potenialilor carcinogeni,
datorit intereselor economice i, implicit, dificulti privind difuzarea informaiilor i a
msurilor ce se impun.
-vertismentul fcut de E/8P8+ n 45=I este mai actual deoarece unele dintre previziunile
sale s-au adeverit ...o contaminare nediscriminat, nejudicioas, superficial i iresponsabil a
practicilor prezente poate sau probabil va provoca apariia unor dezastre necontrolabile, pentru
om i animale, lund forma unor cancere epidemice severe, asemntoare cu acelea care au
cuprins ntreaga populaie de pstrvi din cresctoriile americane.
n capitolele urmtoare, referitoare la tumorile esuturilor i organelor, vor fi menionai
factorii de risc specifici unor anumite tipuri de neoplasme.
1.9.?. E'/e$'o!o+'" E'&"!,, '$%*oe'/e$'o!o+'"
D' e'/e$'o!o+'" $o!e.%!"&,
(3iral epidemiolog%)
,!+2 i P+180#8+ )45?<* propun folosirea termenilor de $imunoepidemiologie% sau
$epidemiologie molecular%, nlocuind termenul de $seroepidemiologie%, care este prea
restrictiv, metodologiile moderne de laborator utiliznd att ser, ct i celule n testele
folosite n depistarea leucemiilor.
1dentificarea virusului leucemiei feline, a virusului leucemiei bovine i a virusului
leucemiei umane cu celule # a facilitat studiile epidemiologice ale istoriei naturale a
leucemiei i a bolilor asociate, la respectiva specie.
0tudiile seroepidemiologice clasice ale leucemiei feline au artat c anticorpii la antigenul
membranei celulelor oncoronavirusului felin se dezvolt dup infecia cu virusul leucemiei feline
i c aceti anticorpi sunt protectori.
X
X
X
0tudiile epidemiologice n oncologia veterinar, pentru a oferi date reale i comparabile cu
cele din oncologia uman, se impun a fi cu abilitate conduse, prin investigarea unor parametri
bine precizai, dar mai cu seam pe populaii de animale precis definite, iar n final coroborarea
datelor obinute cu rezultatele investigaiilor de laborator. ,e interes deosebit este cunoaterea i
adaptarea metodologiilor din oncologia uman pentru investigaiile n medicina veterinar, ca n
final rezultatele s poat fi comparate.
Mo&("!'("(e" =* )o"!" (%$o&"!,. :ortalitatea prin boala canceroas la animale este
dificil de estimat, att datorit absenei unor evidene conduse sistematic i obiectiv, ct i
sacrificrii de necesitate a animalelor purttoare de tumori.
,ate privind mortalitatea animalelor de companie au fost publicate, dar i pentru acestea
estimrile au fost fcute doar n cazul unor studii speciale, fr e"tindere pe arii geografice
mari.
0tudiul epidemiologic se impune s nceap prin recensmntul anual, pentru a putea
estima i a avea precizia necesar unui calcul e"act al ratei incidenei cancerului ntr-o
populaie de animale.
96
!ncologia comparat
'ercetri epidemiologice au demonstrat c animalele domestice i slbatice rspund la
contaminanii c(imici din aer, ap i sol ntocmai ca i omul, prin dezvoltarea de neoplasme n
diferite organe i esuturi. 0e va avea n vedere c perioada de inducie a bolii canceroase la om
este foarte mare, fiind socotit la peste 4G ani. -ceast realitate face ca unele date
epidemiologice, constatate la animale, s nu poat fi e"trapolate fr discernmnt, la om. -a
dup cum s-a artat, vorbind despre vrst, cel puin pentru animalele de rent, se va avea n
vedere $viaa economic% a acestora.
9I
!ncologia comparat, generaliti
C"'(o!%! 2
CARCINOGENEZA
(CARC$NO-ENES$S)
2.1. 7ACTORII IMPLICAI GN CARCINOGENEZ
(CARC$NO-ENES$S FACTORS)
Aolosirea noiunii de $etiologie% a cancerului pare inadecvat, cel puin n ideea
nomenclaturii clasice folosite n patologia bolilor infecioase, parazitare, boli de nutriie i
metabolism etc. 'onsiderm mai aproape de ceea ce se petrece n cursul transformrii
tumorale a celulei, folosirea e"presiilor de. carcinogenez, cancerogenez, factori inductori
ai cancerului sau factori carcinogeni, cu specificaia c termenul de cancerogenez definete
iniierea unei tumori, iar oncogeneza meninerea i evoluia ulterioar a tumorii.
,ezvoltarea unei tumori are loc n acele esuturi n care homeostazia celular a fost
tulburat prin modificri hiperplazice, displazice sau regenerative. ,atele clinice i
e"perimentale au dovedit c celula n diviziune este mai susceptibil la factori carcinogeni
dect celula n repaus. n acest sens se pot face e"emplificri din oncologia uman i
veterinar. procesele (iperplazice din endometru i mamel supuse fluctuaiilor (ormonale
constituie baza obinuit pentru apariia cancerului7 carcinomul bronic al fumtorilor apare
invariabil pe un teren displazic sau metaplazic din cile respiratorii7 incidena crescut a
carcinoamelor (epatice pe fondul de ciroz7 cancerele osoase apar obinuit la vrsta tnr,
cnd osteogeneza fiziologic este activ. -ceste e"emple demonstreaz c n esuturile cu
activitate celular ridicat procesul oncogen este mai frecvent.
n concluzie, considerm potrivit folosirea noiunii de 1".(o& /e &'#. n abordarea
procesului comple" al cancerogenezei.
Principalii factori ai carcinogenezei pot fi grupai n.
4. factori determinani de importan primar7
6. factori determinani de importan secundar7
I. factori favorizani.
n grupa cauzelor determinante de importan primar sunt incluse. substane c(imice7
aciunea cancerogen a agenilor fizici i aciunea de transformare cancerogen a virusurilor.
0e impune de subliniat c toate cele trei categorii de cauze determinante de importan
primar acioneaz la nivel molecular, n special asupra acizilor nucleici )-,2 i -+2*, de
aici i noiunea modern de cancer/oal molec!lar.
'auzele determinante de importan secundar sunt reprezentate prin determinismul
ereditar. Pn la ora actual un singur tip de cancer a putut fi identificat ca avnd un
determinism pur genetic. 8ste vorba de retinoblastomul uni- sau bilateral ce apare la copil.
-ceast tumoare este determinat de o gen patologic ce se transmite autosomal, dar cu
penetraie incomplet.
8"ist cancere care sunt influenate de factorul ereditar. -stfel, se cunoate c e"ist o
susceptibilitate familial la carcinoamele mamare i gastrice7 la fel, pentru melanoame la rasa
de cai Lipian.
99
!ncologia comparat
'auzele favorizante sunt 1".(o&' /e &'#. a cror intervenie, ocazional sau sistematic, a
putut fi observat n incidena tumorilor maligne. n acest grup pot fi amintii unii factori
geografici, factori alimentari, se"ul, vrsta etc.
1nvestigaiile pe multiple planuri )epidemiologice, clinice, e"perimentale* i din ce n ce
mai sofisticate )genetice, moleculare etc.* au identificat un numr impresionant de mare de
factori implicai direct n cancerogenez sau cofactori sau factori de risc. ,up natura lor
aceti factori pot fi catalogai ca 1".(o&' e2o+e*' i 1".(o&' e*/o+e*'.
0tudii de o nalt probitate tiinific demonstreaz c factorii e"ogeni sunt principalele
cauze ale declanrii i evoluiei majoritii neoplasmelor, att la om ct i la animale.
,ezideratul major n aceast situaie este identificarea i atenuarea, dac nu c(iar eliminarea
impactului acestor factori e"ogeni n cancero- i oncogenez.
2.1.1. A+e*>' 1'-'.'
("1%sical &actors)
,iferite tipuri de radiaii, neionizante i ionizante, sunt implicate major n mecanismele
cancerogenezei.
R"/'">''!e *e'o*'-"*(e sunt electromagnetice, puin penetrante i prezint un real
pericol pentru oc(i i piele. n aceast grup sunt cuprinse razele ultraviolete, radiaiile
luminoase i radiaiile infraroii, toate avnd ca surs principal soarele.
+azele ultraviolete ; sunt mutagene i cancerogene, dar au slab penetrabilitate, doar 4GM
penetreaz pielea, fiind oprite de stratul cornos. 8le sunt absorbite de stratul de ozon.
/ltravioletele - penetreaz uor dermul.
-lbinismul i erodermia pigmentosum sunt factori ereditari predispozani la cancere
actinice. -ctinocancerele e"perimentale sunt de tip sarcom. Principalele actinocancere
spontane la animalele domestice sunt. melanom vulvar la capra -ngora7 carcinom
spinocelular conjunctival la bovinele din rasa Eereford i 2ormand7 carcinom spinocelular la
cinii din rasa 'iobnesc scoian7 carcinom spinocelular auricular e"tern la pisicile albe7
carcinom spinocelular al urec(ii e"terne la ovine.
R"/'">''!e /'&e.( 'o*'-"*(e sunt particule purttoare de sarcini electrice. sarcin
negativ, electroni, cum sunt razele beta7 sarcin pozitiv, particule alfa.
R"/'">''!e '*/'&e.( 'o*'-"*(e sunt particule lipsite de sarcini electrice. fotoni, raze Y i
raze gamma.
-ciunea biologic a razelor ionizante depinde de numeroi factori. dozele ealonate n
timp adiioneaz efectele lor, acionnd prin sumare7 pot aciona printr-o singur doz7
aciunea lor este influenat de prezena sau nu a substanelor radiosensibilizante, cum este
o"igenul i respectiv radioprotectoare7 specia poate fi mai sensibil sau din contr, rezistent.
Pentru fiecare specie se va ine cont de. coninutul n ap i n o"igen7 indicele mitotic i
gradul de difereniere al esutului.
+eferitor la aciunea biologic, impactul major este la nivelul nucleului celular,
cromozomilor )rupturi, deleii, translocaii* i -,2-ului )pero"idarea timinei, ruptura unei
legturi fosforilate la nivelul unui lan i sprtura pe una sau dou filamente*. 'itoplasma
este un alt loc de int, determinnd. oprirea metabolismului dup distrugerea moleculelor
enzimatice, alterarea membranelor mitocondriale i lizozomale, cu eliberarea coninutului
enzimatic.
-ceste aciuni biologice au drept consecin fie moartea celulei, fie supravieuirea
celulei ca purttoare a unei mutaii.
n patologia uman sunt de notorietate. radioleucemiile i radiodermitele generatoare de
carcinoame spinocelulare, la medicii radiologi7 leucemiile infantile, dup iradieri ale ftului7
cancere ale tiroidei, dup iradieri cervicale .a.
9@
!ncologia comparat, generaliti
8"perimental, iradierile locale provoac la obolani radiodermite continuate cu
sarcoame7 cancer al tiroidei i tumori (ipofizare.
'ancerele radioinduse se caracterizeaz prin apariia lor tardiv, dup 4G ani sau c(iar mai
mult, persistnd riscul pentru o perioad de peste IG de ani.
#raumatismele de mic intensitate i repetate pot determina transformri metaplazice,
displazice i c(iar proliferri tumorale. 1mplicarea traumatismelor n dezvoltarea unor tumori
va trebui privit cu circumspecie, deoarece tumorile e"ofitice sunt supuse aciunii unor
factori traumatici care determin eroziuni i ulcere.
La animale sunt cunoscute osteoamele aprute la nivelul oaselor asupra crora se
e"ercit traumatisme repetate.
2.1.2. A+e*>' .3'$'.'
(C1emical &actors)
Prima observaie intrat n istoria natural a cancerogenezei, de intervenie a unei
substane n apariia unei tumori, este a lui 0ir P8+'1L-L P!##, din 4<<@. -cest doctor
londonez intuiete legtura ntre funingine i apariia cancerului scrotal la (ornari. /lterior
sunt semnalate i alte observaii. -stfel, n 4?<9, L!LN0:-22 remarc incidena ridicat a
cancerelor cutanate la persoanele care manipuleaz gudroane. +8E2 )4?5@* descrie cancerul
vezicii la muncitorii care vin n contact cu amine aromatice.
8"perimental, U-:-D1H- i 1'E1N-H- )454@* reuesc s provoace la iepure cancer al
urec(ii, prin badijonri repetate cu gudron.
!bservaiile clinice i epidemiologice au demonstrat apariia cu o frecven ridicat a unui
anumit tip de cancer, ntr-o anumit arie geografic, n snul unei colectiviti sau al unei
profesii, corelat cu prezena unor no"e c(imice. -ceste constatri au impus noiunea de
substan cancerogen.
'ercettorii, la ora actual, sunt orientai n direcia depistrii relaiilor care e"ist ntre
structura unei substane i efectul carcinogen, identificarea metabolismului ultim nainte de
biodegradare, poluarea atmosferei i a alimentelor etc.
Principalele substane cancerogene, dup :-D2!L i -'E-'E8 )45?I*, pot fi clasificate
astfel. substane minerale, substane organice i amestecuri de substane )tutun, carcinogeni
alimentari .a.*.
'arcinogenii c(imici acioneaz fie direct, provocnd mutaii, fie indirect, reactivnd
cancerogene reprimate.
,ependent de mecanismul de aciune al substanei c(imice, H810;/+D8+ )45<=*
deosebete trei clase de cancerogeni c(imici.
4. !ancerogeni cu aciune direct sau ultimi, a cror structur le confer capacitatea de a
induce cancere fr o prealabil activare metabolic n organismul gazdei. n aceast categorie
sunt incluse nitrozamine, epo"izi, etilenimine i W-propiolacton.
6. "rocancerogeni, grup n care sunt inclui majoritatea cancerogenilor c(imici care
devin activi dup o prealabil activare metabolic n cancerogeni ultimi. Procancerogeni
cunoscui. colorani aminoazoici, (idrocarburi aromatice, aflato"ine, amine aromatice i
uretanul.
I. !ocancerogeni, care sunt substane c(imice ce nu au capacitatea de a induce cancere
atunci cnd sunt administrate izolat, dar pot potena efectul cancerogen al altor substane. n
general, cocancerogenii acioneaz ca factorii de promoie pe un esut n care a aprut stadiul
de iniiere. n mod obinuit, prin sistemul reticulo-endoplasmatic are loc deto"icarea
organismului de substane strine prin (idroliz, reducie, conjugare i o"idare, cu eliminare
renal.
9=
!ncologia comparat
0ubstanele c(imice cancerogene, n prealabil, trebuie activate prin sistemul microsomal
(epatic, apoi se leag n form covalent de macromoleculele )-,2, -+2, proteine* din
organele-int.
6%)#("*>e .3'$'.e $'*e&"!e. ,in datele epidemiologice i observaiile clinice,
substanele c(imice minerale au fost identificate ca potenial inductoare de creteri tumorale.
Arsenic!l produce cancerul ongloanelor la bovinele i ovinele care puneaz n
apropierea uzinelor ce lucreaz cu arsenic. 'ancerul pielii i al pulmonului apare la oamenii
care manipuleaz arsenic.
A+est!l provoac mezotelioame pulmonare i pleurale la minerii i muncitorii
industriali care lucreaz cu azbest, precum i la animalele din apropierea centrelor de
e"ploatare.
0unt citate i alte substane minerale care pot produce cancere. crom!l produce tumori
pulmonare7 sr!rile de nic1el produc tumori pulmonare i sinusale7 cadmi!l produce tumori
de prostat, fr ca lista s fie epuizat.
6%)#("*>e!e o&+"*'.e. -cestea pot fi carcinogene.
-r!pa s!stan4elor aromatice cuprinde gudroanele de (uil, avnd la baz nucleul
antracen i fenantren, care produc cancer al pielii i colului uterin, putnd avea aciuni
similare asupra pulmonului, ovarelor etc.
Principalele (idrocarburi aromatice cu aciuni cancerogene sunt. <>46-
dimetilbenzantracen, care este foarte activ, producnd cancer al pielii la oricel7 I>9-
benzopirenul, un poluant major al aerului )fum industrial, fum de igaret*7 I-metilcolantrenul
.a.
,intre amine sunt cunoscui produii. 6-naftilamina, care produce cancer vezical la om i
cine7 6-acetilaminofluorena, care dezvolt cancer (epatic i vezical.
Coloran4ii a+oici provoac tumori (epatice.
Seria ali&atic este reprezentat de. amine )nitrozamine*7 ageni alc(ilani i ambalaje
din plastic. n toate cazurile, cu doze variabile i e"puneri n timp, s-a dovedit e"perimental c
acestea prezint proprieti cancerogene. 2itrozaminele, datorit numrului foarte ridicat de
compui, rspndirii lor n toate mediile )sol, ap, aer* i n alimente, precum i potenialului
ridicat de cancerogenez, au intrat n atenia cercettorilor. 2itrozocompuii sunt activi la
toate speciile, avnd aciune specific n ficat, aparat respirator i rinic(i [1<].
Bolile sunt cauzate de ceea ce lum n gur,
iar necazurile de ceea ce iese din gur
Proverb c(inezesc
2.1.9. 6%)#("*>e *"(%&"!e ."&.'*o+e*e
(5iological &actors)
2umeroase substane carcinogene, fie c sunt compui naturali, fie c sunt poluani intr
n (rana omului i animalelor. Peste ?GM din substanele carcinogene se gsesc n mediu i
sunt preluate de ctre vieuitoare o dat cu aerul, apa i (rana.
8"ist date epidemiologice care dovedesc rolul factorilor de diet n etiologia cancerelor
umane i animale. /n numr crescut de cancerogene naturale se gsesc n (rana omului i
9<
!ncologia comparat, generaliti
animalelor, fie c sunt constituieni naturali, fie c sunt contaminani. 'arcinogeni naturali au
fost identificai n plante, microorganisme i animale.
6.4.I.4. !arcinogeni de origine vegetal
#!arcinogens in plants$
#recnd n revist un numr impresionant de mare de substane vegetale cu aciune
carcinogen, L-1 i H!! )45?<* ajung la concluzia c acestea sunt larg rspndite n regnul
vegetal. 0ubstanele carcinogene sunt prezente ncepnd cu feriga )"terigoph%ta*, la mai
evoluatele conifere )&%mnospermae* i pn la cele mai avansate filogenetic, plantele
superioare )'ng%ospermae*.
:ajoritatea carcinogenilor vegetali au o activitate care variaz de la slab, la moderat.
8i sunt larg rspndii n regnul vegetal, incluznd o mare varietate de tipuri structurale.
pirolizidina i ali alcaloizi (eterociclici, compui alc(enil benzenici, furocumarine etc.
7e&'+" '$e&'"!,, "teridium a(uilinum, ce crete n zona temperat s-a dovedit a fi
responsabil de apariia cancerului vezical, intestinal i probabil n alte organe, la unele specii
de erbivore.
!amenii pot fi indirect e"pui prin consum de lapte, carne i produse secundare de la
animalele care consum ferig. nalta prevalen a cancerului uman cu localizare esofagian i
gastric, din anumite regiuni din Zaponia i 2ort( Hales, a fost corelat cu e"punerea la
to"inele ferigii imperiale. +iscul relativ crete la persoanele care consum ceai fierbinte de
crupe i fumeaz zilnic igri.
#o"inele identificate n aceast ferig, suspectate sau testate pentru carcinogenitate, sunt.
acid s(iBimiB, pterolactam, petrosius i pterosides, ptaRuilosid, glicozide, Baemp(erol i
tanini. Principalul compus carcinogenic pare s fie ("H%'!o#'/%!, care induce tumori
mamare, intestinale i (ematurie la obolani. -lte substane c(imice din ferig )acid s(iBimiB,
Ruercetim, rutin i tanini* au rol sinergic n carcinogeneza ferigii.
!bservaii epidemiologice au dovedit c i alte plante )'Oclamen* pot induce ciroz
i&sau cancere (epatice.
A!."!o'-'' '&o!'-'/'*'.' au fost primii produi de origine vegetal dovedii a fi
carcinogeni.
n 45@G, '!!N i colab. [A:] au reuit s produc (ematoame la obolani, prin
administrarea de fraciuni de alcaloizi e"trai din )enecio jacobea. /lterior, au fost
e"perimentate i alte e"tracte sau plante coninnd alcaloizi pirolizidinici, demonstrndu-se
capacitatea lor carcinogen. n general, e"ist puine e"periene de lung durat cu alcaloizi
pirolizidinici (epatoto"ici, efectuate pentru a demonstra aciunea lor carcinogen. 8"ist
e"periene care au dovedit c toi alcaloizii (epatoto"ici, ca i metaboliii lor, produc
carcinoame (epatice la obolan, inducnd tumori i n alte organe [A:]. -utorii citai
menioneaz printre alcaloizii pirolizidinici carcinogeni. monocrotaline,
de(Odromonocrotaline, lasiocarpine, (eliotrine, de(Odro(eliotridine, retrorsine .a.
1mplicarea alcaloizilor pirolizidinici n carcinogenez la om a fost observat prin
studierea unor episoade de consum de plante care conineau aceti alcaloizi (epatoto"ici.
Literatura de specialitate citeaz astfel de episoade n care populaii de oameni au consumat
plante, semine sau produse alimentare contaminate cu alcaloizi (epatoto"ici. -u fost
identificai alcaloizi pirolizidinici n laptele vacilor, precum i n mierea albinelor care
foloseau pune a crei flor era bogat n )enecio jacobea i *chium plantahineum. La
populaia ;antu din -frica de 0ud s-a constatat o inciden crescut a cancerului (epatic,
corelat cu folosirea plantelor )enecio sp. n scop medicinal i ca aliment. -celai efect a fost
observat la beduinii din NuVait, care utilizau n diferite scopuri planta +eliotropium
ramosissimum )0'E!82#-L, 45?6 [A:]*.
9?
!ncologia comparat
!bservaiile citate, i multe altele, nu clarific indubitabil legtura direct ntre alcaloizii
pirolizidinici i aciunea lor carcinogen.
n plante, pe lng carcinogenii alcaloizi, au fost identificai i ali factori carcinogeni sau
cocarcinogeni, verificai pe animale de e"perien. -stfel sunt. reserpina, sanguinarina, nicotina,
arecolina, acronOacina i cafeina.
Re#e&'*", larg folosit n medicaia (ipotensiv, s-a demonstrat a fi carcinogen la oarece i
obolan, producnd (epatoame, limfosarcoame, carcinoame ale suprarenalelor, ale mamelei i
veziculelor seminale. Posibila asociere a folosirii reserpinei cu dezvoltarea carcinomului mamar la
femeie a fost mult discutat i dezbtur. 0tudiile epidemiologice nu au clarificat problema,
ajungndu-se la concluzia c ar e"ista o asociere pozitiv, dar cu risc mic.
6"*+%'*"&'*" este prezent n 'rgemone mexicana i n plantele din familia
"apaveraceae, care sunt rspndite n zona tropical i n regiunile temperate ale globului.
Populaiile din aceste zone consum produse contaminate )ulei, ou, lapte, ficat etc.*, direct
sau indirect, prin animalele furajate cu plante sau semine care conin sanguinarin.
!bservaiile lui E-N1:, nc din 45=? [A:], dovedesc o corelaie direct ntre distribuia
geografic a plantelor ce conin sanguinarin i incidena crescut a cancerului esofagian i
gastric la oamenii din aceste zone. -celai autor arat legtura ntre fumatul de opium, care
conine sanguinarin, i incidena crescut la populaiide din '(ina i Ailipine a cancerului
esofagian.
N'.o('*" este alcaloidul la care omul modern este cel mai e"pus. 2icotina este coninut
de ,icotiana tabacum i -uboisia hop.oodi, fiind indubitabil demonstrat legtura direct
ntre cancerul pulmonar i fumat. Principalii ageni carcinogeni sau cocarcinogeni din fumul
de igar sunt (idrocarburile aromatice policiclice7 este posibil ca nicotina s joace rol de
cocarcinogen sau promotor sau ambele, devreme ce se dezvolt neoplasme n ficat i intestin
la obolanii crora li se administreaz n (ran nicotin sau principalul ei metabolit, .o('*'*"
[@]. !rganizaia :ondial a 0ntii estima n 4555 c n anul 6G6G tutunul va ajunge
principala cauz a mortalitii, fiind responsabil de moartea unei treimi din totalul de c(inezi
de se" masculin care sunt astzi sub vrsta de IG de ani.
-li derivai ai nicotinei, nitrozaminele. 2-nitrosonornicotina7 9 )metilnitrosoamina*-
)IpOridOl*-4-butanon, au caliti carcinogene la roztoare.
n -sia de 0ud-8st, obiceiul de a mesteca tutun sau nuc de betel )'reca catechu i
"iper betle* coincide cu o e"traordinar de mare inciden a cancerelor bucale, faringiene i
esofagiene. Principalul alcaloid al acestor plante este arecolina.
C"1e'*" este folosit n medicin mai cu seam ca analgezic i ca stimulent. 'onsumul de
ceai, cafea i alte buturi, nu s-a dovedit a fi cancerogen. 8"perienele efectuate pe oareci i
obolani care au primit cafein n (ran sau ap, ntr-o perioad de 6 ani, au dovedit c
incidena tumorilor nu a crescut semnificativ. -lte e"periene aduc argumente n favoarea
carcinogezei induse de cafein, cu dezvoltarea de microadenoame, macroadenoame papilare
)sinusoidale*, macroadenoame difuze i (iperplazia pituitarei. 0tudii ulterioare demonstreaz
creterea semnificativ a incidenei carcinoamelor mamare la oareci, dup administrarea de
cafein.
0tudii epidemiologice aduc n prim plan corelaia ntre consumul de cafea i incidena
leucemiei, carcinoamelor de pancreas, de prostat i ovar, dar i de intestin, laringe, pulmon i
sn [A:].
A.&o*I".'*" este un derivat obinut din cenua scoarei de 'cron%chia barieri, fiind
e"perimentat ca un posibil medicament anticanceros. -cest alcaloid s-a dovedit a fi
95
!ncologia comparat, generaliti
carcinogen la obolan, inducnd tumori mamare, osteosarcoame i sarcoame sau alte tumori
peritoneale.
6"1&o!%!, a crui aciune carcinogen a fost depistat n anii 45=G>45=4, dup ce ani de
zile a fost utilizat ca aromatizant n buturi, are o aciune moderat (epatocarcinogen asupra
oarecilor.
Co$%D'' "!.3e*'!)e*-e* sunt folosii ca aditivi alimentari i n preparatele farmaceutice.
-ceti compui se gsesc n plante i mirodenii )morcovi, banane, ptrunjel, piper negru, sasafras,
cuioare, anason*. 'ompuii alc(enilbenzen rezult i din procesele de prelucrare a tutunului.
8"perimental, compuii alc(enilbenzen induc cancere cu localizri variate la roztoarele mici.
U!e'%&'!e e#e*>'"!e, e"trase prin distilare sau prin e"tracii pariale cu solveni din
semine, rdcini, rizomi i scoar, conin compui alc(enilbenzenici. Aolosirea safrolului i a
izosafrolului ca substane aromatice pentru bere a fost interzis n 0tatele /nite. 8"tractele
uleioase din diferite plante ca acarus i tar(on, folosite ca aromatizante n lic(ior sau alimente,
au fost interzise. #aninul din diferite soiuri de ceaiuri a fost demonstrat ca avnd proprieti
carcinogene.
n concluzie, se impune ca diferite e"tracte din plante, nainte de a fi recomandate n
scopuri terapeutice, s fie riguros i tiinific studiate, inclusiv din punct de vedere al
eventualelor aciuni carcinogene.
P#o&"!e*%! D' "!>' .o$%D' 1%&o.%$"&'*'.' sunt prezeni n fructe, semine, frunze i
rdcini la plante din familia umbeliferelor, rutaceelor, leguminoaselor, moraceelor i
or(idaceelor. 'ompuii furocumarinei sunt principii cu aciune moderat carcinogen.
7e*o!' Ee+e("!' ."&.'*o+e*'. /nii compui fenolici din plantele alimentare sunt
in(ibitori ai inductorilor tumorali, n timp ce un numr de fenoli vegetali au activitate moderat
carcinogen. ,in ultima categorie fac parte. taninii, (uercitina, rutina, capsicina, rotenona i
gosipolul.
#aninii, care fac parte dintr-un grup de compui polifenolici, au fost suspicionai ca
avnd caliti carcinogene, dup folosirea lor n mod e"cesiv n tratarea rnilor produse prin
arsuri. -ceste suspiciuni au fost verificate prin injectarea subcutanat la animale de e"perien
de acid tanic, ceea ce a determinat apariia de tumori (epatice. Araciunea tanin din ceai,
!amellia sinensis, este carcinogen la roztoarele crora le-a fost injectat subcutanat.
-cidul tanic se folosete n diferite proceduri de finisare a unor alimente ca substan de
limpezire, la rafinarea i aromatizarea unor buturi sau produse de patiserie. -pa de
condensare din taninuri este foarte rspndit n alimentele omului i mai cu seam n cidru,
cacao, ceai i vin rou )unele conin peste 4 g la litru*7 taninul este prezent i n unele fructe i
vegetale cum ar fi spanacul, prunele i bananele. #aninii (idrolizabili sunt mai puin frecveni
n alimentele omului.
0tudiile epidemiologice efectuate de :!+#!2 )45?=* au demonstrat o strns legtur
ntre incidena crescut a cancerului esofagian n diferite zone geografice i consumul de
ceaiuri din plante bogate n tanin i&sau folosirea unor medicamente tradiionale. 'ea mai
mare parte dintre aceste medicamente, buturi din plante, conin taninuri carcinogene, altele
conin carcinogeni din grupa safrolilor.
7!"Eo*o'-'' sunt prezeni n multe plante i fructe, avnd efecte bioc(imice i
farmacologice benefice pentru om. -ceti produi au fost suspectai i de efecte carcinogene.
-stfel, n 45?G, P-:/N/ a demonstrat aciunea carcinogen a Ruercitinei i rutinei, care induc
neoplasme intestinale, ale vezicii urinare i&sau (epatice, la obolan.
2umeroase alimente vegetale conin Ruercitin, rutin i alte flavonoide n concentraii
ridicate, mai cu seam n frunzele verzi i n coaja fructelor.
@G
!ncologia comparat
C"#'.'*" este principala substan picant din fructele diferitelor specii de !apsicum,
cum este ardeiul iute, piperul iute sau piperul rou. -ciunea carcinogen a capsicinei a fost
demonstrat e"perimental pe oareci, care au dezvoltat adenocarcinoame duodenale.
Go##Io!%!, un alt produs polifenolic, este un to"ic major din bumbac, &oss%pium
hirsutum. /leiul din bumbac este folosit n buctria egiptean7 aplicat pe piele poate fi un
iniiator sau&i un promotor de neoplasme.
Plantele din genul 'ristolochia conin ".'/ "&'#(o!o.3'., iar e"tractele din aceste plante
se folosesc n medicina contemporan n artrite, gut, reumatism i rni purulente. 0tudiile pe
animale au demonstrat c acidul aristoloc(ic stimuleaz mecanismele de aprare, avnd
proprieti antivirale, antibacteriene i antimicotice. La obolan, dup un tratament de I luni, a
indus carcinom gastric, renal i al vezicii urinare.
6.4.I.6. /oxine de origine micotic
#0%cotic toxins$
A1!"(o2'*e!e sunt produse de ctre diferite tulpini ale fungilor 'spergillus flavus i
'spergillus parasiticus. Precursorii aflato"inelor > #(e&'+$"(o.I#('* i Ee&#'.o!"&'* A > pot
fi gsii adiional n anumite tulpini ca 'spergillus versicolor, 'spergillus nidulans i
'spergillus s%do.i. 8"punerea omului la aflato"ine are loc mai ales ca rezultat al consumului
de produse alimentare contaminate cu aceste mucegaiuri. Produsele agricole cele mai
susceptibile de contaminare cu aflato"ine sunt. porumbul, ara(idele, copra )ulei din nuci de
cocos* i seminele de bumbac. Drul, orezul, sorgul i ovzul, ca i alte semine mici, pot s
fie afectate ca urmare a unor condiii favorabile de mediu pentru dezvoltarea mucegaiurilor.
Principalele aflato"ine identificate n probele contaminate sunt. -A;
4
, -AD
4
i, ntr-o
proporie mai mic, au fost detectate. -A:
4
, -A;
6
i -AD
6
.
-ra(idele folosite pentru e"tragerea uleiului pot conine -A;
4
n cantiti variabile, de la
cteva micrograme pn la peste 4 mg&Bg. ! situaie similar s-a constatat i n seminele de
bumbac. n afara vegetalelor alimentare i a produdelor rezultate din acestea, o alt surs de
e"punere a omului la aflato"ine este laptele sau carnea animalelor care au primit furaje
contaminate cu micei care produc aflato"ine.
n premier mondial, cercettorii romni '!20#-23- -,-:8C#8-2/, Z1,/' i '!#1D[
)45@5* au semnalat apariia de adenoame biliare la bobocii de ra (rnii cu furaj mucegit,
cu 'spergillus sp.
1nteresul pentru studiile de carcinogenez ale aflato"inelor s-a nscut ca urmare a
izbucnirii, n 45=G, a $bolii Y a curcanilor%, n fermele de psri din -nglia i Nenia.
-ra(idele folosite ca supliment proteic n (rana psrilor s-au dovedit a fi asociate cu boala,
iar agentul to"ic din ara(ide a fost identificat drept aflato"ine )'-+2-DE-2, 45=@ [?2]*.
Aina $to"ic% de ara(ide produce neoplasme (epatice i metastaze pulmonare la obolanii a
cror raie conine 6GM din aceast fin [A;].
8"perienele efectuate pe diferite specii de animale )peti, psri i mamifere* au dovedit
c -A;
4
este carcinogen. Potenialul carcinogenetic al aflato"inelor s-a determinat a fi n
urmtoarea ordine descrescnd. -A;
4
, -AD
4
, -A;
6
i -AD
6
.
0tudiile epidemiologice au adus argumente privind asocierea ntre consumul de
aflato"ine i cancerul (epatic. -ceste studii furnizeaz date ce relev o relaie strns pentru
un rol etiologic sau de contribuie a aflato"inelor n inducerea cancerului (epatic la om.
Limitele de toleran pentru aflato"ine n (rana omului se nscriu ntre zero pn la @G
micrograme&Bg )0#!L!AA, 45<< [A:]*.
'arcinogenitatea #(e&'+$"(o.I#('*e' a fost demonstrat la oareci, obolani i pstrvul
curcubeu. Ve&#'.o!"&'*%! A, un precursor biosintetic al sterigmatocOstinei, are aciune slab
carcinogenic, inducnd (epatoame.
@4
!ncologia comparat, generaliti
To2'*e &o/%#e /e +e*%! "enicilli!m. Ernirea oarecilor timp ndelungat cu (ran
mucegit induce neoplasme. -stfel, oarecii (rnii cu orez care era parazitat cu "enicillium
viridicatum, fung ce produce oc(rato"in -, citrinin, acid penicilic i griseofulin, au
prezentat neoplasme pulmonare, incidena fiind cu <@M mai mare dect la martor. +ezultate
similare au fost obinute la oareci (rnii cu orez infestat cu "enicillium islandicum, care
elaboreaz luteosBOrin, cOcloc(loratin i islandito"in, to"ine ce produc neoplasme
(epatice.
8"perienele au demonstrat indubitabil aciunea carcinogen a urmtoarelor micoto"ine.
oc(rato"ina -, griseofulvina, luteosBOrina i cicloc(lorotina ):1U-N8 i 0-1#!, 45=@7
82,!:!#!, 45<? [A:]*.
/nele studii indic potenialul carcinogen al citrinei, P+ to"inei i rugulosinei. 1njectarea
subcutanat de patulin, acid penicilic i penicilin D la obolani, a relevat caliti
tumorigene.
:icoto"inele, n organele sau esuturile asupra crora acioneaz to"ic, au i efecte
carcinogene. -stfel, (epatoto"inele. luteosBOrina, rugulosina, cOcloc(locotina i griseofulvina
induc neoplasme (epatice, n timp ce nefroto"ina citrinin este carcinogen pentru rinic(i. 0e
impune meniunea c micoto"inele din grupa penicilium pot fi carcinogene i pentru alte
esuturi, cum ar fi. tiroid, uter etc.
Aungii din genul "enicillium, ca de altfel i genul 'spergillus, se dezvolt frecvent pe
alimentele i furajele depozitate n condiii improprii.
O.3&"(o2'*" A a fost detectat n porumb, gru, secar, amestec de ovz cu orz, fasole i
ara(ide. 0-a remarcat o inciden crescut a nefropatiilor la suinele (rnite cu furaje mucegite i
n care s-a identificat oc(rato"in [?1].
C'(&'*'*" a fost detectat n carne, orez, ovz i amestecuri de cereale )0'!##, 45<<
[A:]*. -celai autor menioneaz prezena citrininei n merele putrede. /nul dintre fungii
productori de citrinin, "enicillium citrinum, a fost izolat din $orezul nglbenit% japonez.
P"(%!'*" se gsete n merele putrede i n produsele derivate. 'oncentraia de patulin
n cidrul obinut din merele putrede poate s fie pn la 9@ mg&l )0'!##, 45<< [A:]*.
A.'/%! e*'.'!'. a fost identificat n porumbul mucegit i n furajele mucegite, dar i
n fasolea uscat i n tutunul mucegit.
n orezul puternic mucegit )$orez nglbenit%*, se gsesc to"ine cu virtui carcinogene,
cum sunt. luteosBOrina, rugulosina, cOcloc(locotina i islandito"ina, cunoscute i ca $to"ine
de orez nglbenit%. :icoto"ina !%(eo#JI&'*" este carcinogen pentru obolani, cu posibila
implicare n cancerul (epatic al omului [2]. 8pidemiologic s-a constatat c n -sia e"ist o
legtur direct ntre bolile (epatice, inclusiv cancer, i consumul de orez contaminat cu
aceste to"ine carcinogene )H!D-2, 45=5 [A:]*.
7%#"&'o(o2'*e!e, cum sunt. to"ina #-6, fusarenon Y i zearalenona sunt produse de un
mare numr de 1usarium sp., care infesteaz produsele agricole )porumb, gru, orz, ovz,
sorg, fn, paie i alte furaje*.
1zbucniri sporadice de micoto"icoze, la oameni i animale, datorit infestaiilor cu
1usarium sp. au fost nregistrate n toat lumea );/0;U i H!D-2, 45?47 0'E!82#-L, 45?9
[A:]*.
6.4.I.I. /oxine din ciuperci
#0ushroom toxins$
'garicus bisporus este cea mai comun ciuperc de cultur, comestibil. -ceast
ciuperc conine "+"&'('*", al crui derivat n-acetilat produce o inciden crescut a tumorilor
pulmonare i ale vaselor de snge, la obolani. -li derivai, administrai subcutanat la
obolani, induc tumori cutanate i subcutanate, iar n urma instilaiilor bucale produc tumori
gastrice [1;:].
@6
!ncologia comparat
8"tracte de ciuperci slbatice s-au dovedit a fi carcinogene pentru oareci, ceea ce a
determinat recomandarea scoaterii din consum a (ribilor semislbatici, &%romitra esculenta.
6.4.I.9. /oxine din )treptom%ces
#)treptom%ces toxins$
-ntibiotice produse din )treptom%ces sp. sunt folosite n terapia cancerului. -stfel,
actinomOcina ,, adriamOcina, daunomOcina ', sarBomOcina, streptozotocina, azaserina i
bleomOcina reprim creterea tumoral prin to"icitate selectiv fa de diferite tumori. 0-a
dovedit e"perimental i prin studii epidemiologice c agenii care in(ib creterea tumorilor
pree"istente sunt la rndul lor inductori de neoplasme cnd sunt administrai o perioad lung
de timp. -ceast di(otomie este cunoscut ca $parado"ul lui EaddoV% [?]. /n numr crescut
de antibiotice s-a demonstrat c sunt carcinogenice la oarece i&sau obolan. -ntibioticele
carcinostatice produse de )treptom%ces sp. conin fraciuni alc(ilante i&sau intercalante n
-,2, ceea ce le confer potenial carcinogen. #umorile primare aprute secundar
administrrii de antibiotice, de obicei, sunt sarcoame, leucemii i alte neoplasme ale
sistemului (ematopoietic. 0e impune meniunea c pacienii erau supui radioterapiei i altor
medicaii c(imioterapice.
0treptozotocinul este considerat carcinogenic pentru mai multe specii de animale, ceea ce
a fcut ca -genia 1nternaional pentru 0tudiul 'ancerului s-l considere carcinogen uman, n
ciuda lipsei datelor epidemiologice.
2.1.:. C"&.'*o+e*e /e o&'+'*e "*'$"!,
(Animal carcinogens)
C"*(3"&'/'*" este principiul activ al medicamentului brut numit cant1arides din
!antharis vesicatoria, din 0%leabris cichorii i din alte insecte din familia 0eloidae,
2meridae i )taphilinidae, avnd efecte rubefiante i vezicante asupra pielii i mucoaselor.
La oarecii nuzi s-a reuit, prin badijonare cutanat, producerea de papiloame,
carcinoame scuamoase, reticulare i&sau limfoame maligne. 'ant(aridina este un carcinogen
slab dar complet pentru piele i sistemul reticuloendotelial al oarecelui7 promoveaz
tumorigeneza pielii, la oarece, iniiat de alte carcinogene.
C3'*o*e!e )4,9-benzoRuinona i alBil derivaii acesteia*, produse de insecte din familiile
/enebrionidae i 2pilionidae, induc tumori ale pielii i neoplasme pulmonare la oarecii injectai
subcutanat i respectiv prin in(alare.
-numii parazii, n special (&e$"(o/e!e, sunt suspectai c ar avea un rol carcinogenetic
la animalele i oamenii parazitai. -cest fapt este asociat cu prevalena ridicat a cancerului
veziculei biliare, al ficatului i alte neoplasme, n ariile geografice n care sc(isostomiaza este
endemic. :ecanismul carcinogenezei n acest caz nu este elucidat, deoarece implicarea
indubitabil a to"inelor sc(istozomelor nu a fost verificat e"perimental. ,ate e"perimentale
au demonstrat prezena n ficat, ser sau urina animalelor cu sc(istozome, a unor niveluri
ridicate de enzime, care pot transforma procarcinogeni sau promutageni n produi metabolici
reactivi n anumite organe ale gazdei [?B].
Paraziii dovedii a fi implicai n proliferri tumorale i citai de literatur sunt
)chistosoma haematobium, care produce cancerul vezical la om, i )pirocerca lupi, care
provoac cancere esofagiene la specia canin. La obolani, nematodul &%ng%loma
neoplasticum poate induce n anumite condiii cancere gastrice i ale limbii.
-ceti parazii, att la om ct i la animale, se pare c produc tumori prin aciunea lor
iritativ i mai puin to"ic. Paraziii determin iritaii locale, reacii fibroase, metaplazii i n
final transformare malign [1B9, ?9].
@I
!ncologia comparat, generaliti
2.2. VIRU6URI ONCOGENE
(ONCO-EN 3$RUSES)
+elaii cauzale virus-tumoare sunt fcute n primii ani ai acestui secol. n 45GI, ;!++8L
lanseaz ipoteza, ndrznea sau c(iar bizar la aceea dat, a naturii infecioase a unor
cancere.
8LL8+:-22 i ;-2D )45G?* reuesc s transmit leucoza aviar prin filtrat acelular. Prin
aceeai metod, a filtratului acelular, n 4544, +!/0 i Z!280 transmit sarcomul muscular al
ginii, cunoscut astzi ca sarcom!l Ro!s.
;1##28+, n 45I=, descoper c un $factor de lapte% este responsabil de
adenocarcinomul mamar al oarecelui.
Lirusul leucemiei murine ):u.L.L.* este descoperit n 45@4 de ctre D+!00, iar
E-+L8U i :!L!28U, n 45=9, izoleaz virusul responsabil de sarcoamele murine ):u.0.L.*.
n acelai an, 45=9, este identificat virusul leucozei feline )Ae.L.L.* de ctre Z-++8##, iar n
culturi celulare, din limfomul copilului, este identificat virusul 8pstein-;arr )8.;.L.*.
n 45=5, #E81L82 i 02U,8+ descoper virusul sarcoamelor feline )Ae.0.L.*, iar :1LL8+
izoleaz virusul leucozei bovine );.L.L.*. /n an mai trziu, #8:12 i ;-L#1:!+8 descoper
reverstranscriptaza sau -,2-polimeraza dependent de -+2. ,atele acumulate permit
apariia teoriei lui E/8;28+, a oncogene+ei 2irogene, iar lui ;10E!P i revine meritul de a fi
lrgit noiunea de oncogen. n 45<?, simultan, A18+0 i H8100:-2 public prima (art
genetic a unui virus oncogen. 0unt identificate, de ctre '!LL8## i 8+1N0!2 )45<?*,
proteinele transformate codate de oncogena viral [1B9].
Lirusurile sunt capabile s induc tumori la animale dar nu e"ist un virus specific, care
singur s fie cauza tuturor cancerelor. :area majoritate a cancerelor nu sunt de origine viral.
Lirusurile oncogene se comport fie ca virusuri infecioase simple > multiplicndu-se i
distrugnd celulele > fie c nu se multiplic n celule, dar sc(imb caracteristicile bioc(imice,
morfologice, fiziologice etc. ale celulelor.
-tt virusurile -,2 ct i -+2 transform celulele, patrimoniul lor genetic se
ncorporeaz, se integreaz n zestrea genetic a celulei-gazd. n 45<G, #8:12 i concomitent
;-L#1:!+8 au dovedit c virusurile cancerogene care conin -+2 posed o enzim
&eEe&#(&"*#.&'("-", care permite copierea -+2-ului n -,2. -ceast copie a -,2-ului
poate apoi s se integreze n -,2-ul celulei-gazd.
! protein codat printr-o gen de cancer a unui virus se va fi"a pe un anumit loc al
-,2-ului celulei-gazd, ceea ce poate avea drept consecin punerea n funciune sau represia
unui grup de gene care este responsabil de caracterul de transformare a celulei.
Localizarea pe membrana celular a proteinelor transformate poate e"plica modificrile
celulare, prin variate mecanisme. -stfel, o protein fi"at pe membran poate modifica
sc(imbul de ioni ntre celule i mediu, ceea ce poate stimula sinteza de -,2, fenomen care
precede diviziunea celular.
Denele de cancer i proteinele transformate ale diferitelor virusuri cancerogene par s
aib caractere comune. 0-a dovedit c genele de cancer ale virusurilor sunt gene de origine
celular, prezente n zestrea genetic a celulei-gazd n stare normal.
Denele #"&. endogene sunt gene de cancer, iar gena viral 6RC nu este altceva dect
gena #"&. celular pe care virusul a acaparat-o cnd el s-a separat prin e"cizie din patrimoniul
genetic al unei celule infectate, fenomen denumit transd!c4ie.
'ancerul poate s apar prin introducerea unui virus n celul, virusul va determina
creterea cantitii de protein transformat, modificnd statusul celular printr-un efect de
dozare a genelor. -stfel, virusul tumorii mamare la oarece )::#L* se transmite prin
spermatozoizi i ovule, dar pe lng virus intervin i factori (ormonali i&sau genetici. ,eci,
virusul singur nu este suficient pentru a determina o cauz tumoral, aceasta fiind dovada
sintagmei de cocancerogene+.
@9
!ncologia comparat
'ocangerogeneza viral este, de regul, provocat prin activarea genelor de cancer
celular, aceast activare fiind consecina trecerii genelor celulare sub controlul unui iniiator
viral.
Me."*'#$e!e o*.o+e*e-e' E'&"!e recunosc dou tipuri. interaciunea celul-dezo"ivirus
)-,2* i interaciunea celul-ribovirus )-+2*.
67 $nterac4i!nea cel!l/de+oxi2ir!s (A*N) se realizeaz prin aderarea dezo"ivirusului la
membrana plasmatic, ce penetreaz citoplasma, apoi nucleul i n final comand viitorul
celulei, fie spre liz, fie spre transformare.
,up ptrunderea virusului n citoplasm, el dispare > faza de eclips. Prin diverse
te(nici, ca (ibridare celular i (ibridare molecular, s-a dovedit c miezul viral persist n
nucleul celulei infectate. n (ibridarea celular, n faza de eclips, celula infectat fuzioneaz
cu o celul neinfectat i apt de producerea virusului faza permisiv, constituind un
(eteroBarion care furnizeaz particule virale.
Prin (ibridare celular, dac genomul viral este fi"at de un -+2-m izolat ncepnd cu
citoplasma celulei infectate i marcate cu uridin tritiat, s-a dovedit c acest -+2-m este
virioinductor i ansamblul genomului viral este integrat n genomul celular.
,up integrarea miezului viral n nucleul celular, e"ist dou posibiliti. ciclul litic i
ciclul de transformare celular.
n cursul ciclului litic se ajunge la replicarea virusului, apoi la liza celulei-gazd, iar
celulele omoloage devin permisive, adic permit replicarea. n cazul virusului bolii :areB, de
e"emplu, celulele omoloage ale psrii sunt permisive. 'iclul litic se deruleaz n foliculii
plumiferi i permit dezvoltarea i nmulirea virusului. ,up cderea penelor psrilor infectate,
dispersia virusului se face orizontal pe cale respiratorie i digestiv.
'iclul de transformare are loc n celulele (eteroloage, n care se ajunge la transformare
celular fr replicare a celulelor nepermisive.
87 $nterac4i!nea cel!l/rio2ir!s (ARN). ntr-o prim faz virusul ader la membrana
plasmatic, apoi ptrunde n citoplasm i n nucleu, iar n final el condiioneaz celula parazitat
spre transformare celular sau producie viral.
n stadiul de infecie celula nu manifest nimic particular, nici transformare i nici
producie de virus. -,2-ul proviral, integrat n genomul celular, se duplic o dat cu celula i
transmite vertical informaia genetic a celulelor postmitotice. 'elula transformat, omoloag,
este uneori nepermisiv )avirogen*, dar este destul de frecvent permisiv )virogen*. n faza
permisiv transmisia virusului se face att vertical, ct i orizontal.
Producia particulelor virale necesit intervenia unui virus au"iliar sau $(elper% )virus
leucemogen*, care replic n celula transformat i codul propriului su nveli i al virusului
defectiv. 'elula transformat produce att virusuri leucemogene ct i pseudotipuri de
virusuri sarcomatogene defective )particule virale care posed genomul virusului
sarcomatogen i nveliul virusului (elper*.
Principalele virusuri oncogene sunt. dezox%virusuri sau virusuri '-, i ribovirusuri sau
virusuri '3,.
-ezox%ribovirusurile, denumite i oncornavirusuri, formeaz un grup (eterogen, n care
se includ. o2E'&%#%&', "/e*oE'&%#%&', "oE"E'&%#%&' i 3e&e#E'&%#%&'.
Lirusurile oncogene cunoscute ca productoare de tumori la animale pot fi grupate
astfel.
I. 5e&e#E'&'/"e0
4. virusul bolii lui :areB produce la gini limfom malign7
6. (erpes virus saimiri produce reticulosarcom la cimpanzeu7
@@
!ncologia comparat, generaliti
I. virusul carcinomului vezical produce adenocarcinom la broasc7
9. virusul adenomatozei pulmonare la ovine produce adenocarcinomul pulmonar al
acestora.
II. P"oE'&'/"e0
a) "apiloma2ir!s9
4. virusul papilomatozei bovine produce papilomatoz cutanat la bovine7
6. virusul papilomatozei eRuine produce sarcoid la cabaline7
I. virusul papilomatozei iepurelui produce papilomul 0(ope, iar la iepurele domestic
produce carcinom.
) "olioma2ir!s9 virusul polioma produce sarcom la oarece.
III0 Re(&oE'&'/"e0
Oncorna2ir!s tip C9
4* virusul leucemogen felin produce limfosarcom la pisic7
6* virusul sarcomului felin produce fibrosarcom la pisic7
I* virusul leucozei bovine produce leucoza limfoid la bovine7
9* virusul leucozei aviare produce leucoza limfoid la gini.
Oncorna2ir!s tip 59 virusul tumorii mamare a oarecelui produce adeno-carcinom la
oarece.
2.9. CARCINOGENEZA I MECANI6MELE CARCINOGENEZEI
(CARC$NO-ENES$S AN* $TS MEC,AN$SMS)
Prezentarea sc(emei generale a carcinogenezei are n vedere numrul mare de factori
implicai, intervalul lung de laten ntre aciunea unui factor i manifestarea clinic a bolii,
ceea ce face dificil susinerea unei semnificaii etiologice a unui anumit agent patogen.
n 45=5, A!/L,0 a intuit n istoria natural a cancerului evoluia sa stadial, iar n 45?6,
;8+82;L/: stabilete trei etape distincte9 etapa de ini4iere: etapa de promo4ie i etapa de
progresie. ,ac primele dou etape stau la baza procesului de declanare a transformrii
celulare, a treia etap determin transformarea unei tumori benigne ntr-o form malign, cu
meninerea i evoluia malignitii.
Pentru nelegerea procesului comple" de carcinogenez se impune precizarea c un
carcinogen, de orice natur ar fi, acionnd direct sau indirect, este nucleofil. 3inta factorului
carcinogen este -,2-ul cromozomic, unde se produce o leziune ce se poate repara sau se va
reproduce.
Procesul biologic de reparare se poate realiza fie prin e"cizie-resintez, fie prin reparaie
post-replicativ. Aactorul timp are o importan deosebit n procesul de reparare, dac stadiul
de mitoz se va reproduce n celulele tinere nou aprute.
Teo&''!e ."&.'*o+e*e-e' pot fi grupate astfel. teoria mutaiei genetice, teoria diferenierii
aberante, teoria virotic i teoria seleciei celulare. #eoria care s-a impus, n prezent unanim
acceptat, este (eo&'" $%!('#("/'"!, [?9].
Teoria m!ta4iei genice. nc din 4?5<, E-208:-22 remarc analogiile dintre mutaie i
cancer7 ambele se transmit ereditar la celulele fiice. -ceast teorie susine originea cancerului
ca fiind datorat unor anomalii structurale ale genelor care regleaz creterea i
diferenierea celular. :odificrile genetice pot fi ereditare sau pot s apar n timpul vieii
sub aciunea cancerigen a diferiilor factori patogeni. n acest sens, se pot meniona
urmtoarele argumente.
@=
!ncologia comparat
> influena constituiei genetice n apariia cancerului7 anomaliile cromozomale sunt
asociate frecvent cu tumori maligne. 0unt cunoscute anomalii cromozomale asociate cu
tumori maligne, astfel. sindromul ,oVn )trisomia 64* i sindromul Nlinefelter )YYU*,
asociate cu leucemii7 sindromul deleiei , )deleia braului lung al cromozomului 4I*, cu
retinoblastomul7 cromozomul P(iladelp(ia )translocaia 66>5* i leucemia mieloid cronic7
prezena cancerelor ereditare > susceptibilitatea pentru o serie de localizri tumorale este
motenit ca o dominant ereditar. -ceste cancere ereditare par s se desfoare n dou
etape. o mutaie motenit, urmat de o mutaie dobndit n cursul vieii. ,in aceast grup
de tumori par s fac parte. tumorile Hilms, retinoblastoame, neuroblastoame i foarte posibil
cancerele mamare, de endometru, de colon i leucemii7
> prezena anomaliilor cromozomale n celula canceroas a fost depistat aproape n
toate tumorile maligne. 1niial, cariotipul celulei tumorale tinde s fie instabil i variabil, dar
treptat se stabilizeaz ntr-o form foarte aneuploid7
> corelaia dintre mutagenitate i carcinogenitate. cu ct un agent este mai mutagen, cu
att este mai mare posibilitatea s fie i carcinogen7 aa sunt radiaiile ionizante, agenii
alc(ilani i (idrocarburile policiclice.
-cestor posibiliti de mutaie genetic prin factori e"terni li se adaug mutaiile
spontane. n etiologia i patogeneza unor cancere, un factor determinant l constituie procesele
endogene, care pot induce fenomene de mutagenez intrinsec. ! cauz mutaional a
malignitii presupune c printre mutaiile dispersate n genom e"ist gene-c(eie, care
modific proprietile celulelor, permindu-le s scape de mecanismele (omeostatice care
regleaz diviziunea celular, invadnd i metastaznd.
0utaia spontan este consecina unor leziuni care trebuie s se produc cu o frecven
suficient de mare pentru a depi capacitatea celulei de a repara -,2-ul lezat. :utaiile
spontane pot fi urmarea erorilor provocate de polimerazele -,2, n cursul replicrii -,2-
ului. :utaiile spontane pot avea acelai potenial pentru provocarea cancerului, ca acelea
provocate de agenii e"ogeni din mediul ambiant.
Presupunnd c o singur mutaie dominant este oncogen, rata de mutaie spontan
este suficient pentru a produce milioane de celule canceroase, n cursul vieii. 2umeroase
mutaii cu potenial de a produce cancer pot s nu aib efect, deoarece proliferarea celular
este controlat de mecanisme (omeostatice care veg(eaz creterea i comportarea celulelor.
Pentru a iniia cancerogenez sunt necesare multiple i secveniale evenimente mutagene. /n
fenotip mutator poate rezulta din mutaii genetice, ca -,2-polimeraza, cu producerea unei
enzime modificate, care este e"pus erorii n catalizarea sintezei de -,2. /n fenotip mutator
e"plic instabilitatea cromozomial care, dup cum se tie, caracterizeaz progresia tumorii.
Lund n considerare numrul e"trem de mare al proteinelor implicate att n replicarea
ct i n repararea -,2-ului, ajungem la concluzia c numrul de inte poteniale care pot
genera fenotipuri mutatoare poate fi mai mare dect numrul de oncogene cunoscut.
0urse poteniale de mutaii spontane.
> instabilitatea c(imic a -,2-ului > printre modificri covalente, depurina este cea mai
frecvent7 -,2-polimerazele > par s ntlneasc frecvent poziii abazice, ceea ce face ca
replicarea i nepotrivitele ncorporri pe prile opuse ale acestor locuri s constituie o surs
major de mutaii spontane7
> mutageneza prin radicalii liberi ai o"igenului se produce mai cu seam prin ionii
(idro"il, care par a fi cei mai duntori7 radicalii liberi care rezult din metabolizarea
@<
!ncologia comparat, generaliti
o"igenului modific -+2-ul, proteinele membranale i -,2-ul. Leziuni ale -,2-ului se
produc cu o frecven suficient de mare pentru a constitui o surs de mutaie spontan7
> mutageneza, datorit erorilor n replicarea -,2-ului, are loc prin copierea eronat a
nucleotidelor, care sunt prin definiie mutaii7 prioritatea -,2-polimerazei n garantarea
replicrii -,2-ului este dovedit de studii genetice, iar erorile provocate de -,2-polimeraz
mresc mutageneza [1B2].
-cceptarea fr rezerve a mutagenezei spontane ca factor oncogen ar putea duce la concluzia
fatalist c apariia a numeroase cancere este inevitabil.
Teoria di&eren4ierii aerante susine originea cancerului ca fiind secundar unor
tulburri funcionale ale mecanismelor de reglare genetic, fr modificri de structur, ceea
ce a fcut s fie denumit teorie epigenetic. 8"perienele au dovedit c celulele tumorale de
diverse origini, introduse ntr-un mediu fetal, au dus la reluarea procesului de difereniere a
celulelor tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca rezultat al contactului celul-celul sau
prin intermediul unor mediatori e"isteni n mediul e"tracelular )P1#!# i colab., 45?@ [?9]*.
-ceste e"perimente argumenteaz c fenotipul celulei neoplazice poate fi considerat o
consecin a unui deranjament reversibil al regiunii genetice i nu obligatoriu o modificare de
tip mutaie, cel puin pentru unele procese tumorale.
Teoria 2irotic a originii cancerului a stimulat studiul mecanismelor de proliferare a
celulelor normale i tumorale, ducnd la descoperirea oncogenelor virale, capabile de
transformare malign i a omoloagelor lor normale, protooncogene. !ncogenele virale
acioneaz n nucleu, citoplasm i pe suprafaa membranelor celulare. -ciunea lor se
desfoar n trei moduri, prin. fosforilare, iniierea sintezei de -,2 i reglarea transcripiei
[;9].
,up E/;28+ i #!,-+! )45=5*, majoritatea vertebratelor posed integrat n
patrimoniul lor genetic genomuri de oncornavirus, care se transmit automat descendenilor
prin intermediul celulelor germinative. -ceti germeni virali rmn pentru mai mult timp
inapareni, fiind sub dependena genelor reglatoare i se manifest numai dup intervenia
factorilor depresori. -utorii sugereaz e"istena a dou gene virale distincte, virogenul i
oncogenul. Lirogenul este implicat n replicarea i eliberarea virusului7 totodat, unele gene
celulare pot modula activarea virogenului. !ncogenul comand procesul de transformare
celular.
'ercetrile asupra relaiei dintre cancer i virus au dus la descoperirea oncogenei
celulare. 1nserate n genomul unui oncornavirus $mprumuttor%, aceste gene dobndesc
putere cancerogen. +ezultatul poate fi acelai dac gena celular este deprimat naintea
aciunii de diferenieri mutagene asupra genelor reglatoare adormite.
,escoperirea oncogenelor celulare a fcut posibil lansarea teoriei unitare a
cancerogenezei, care e"plic de ce ageni foarte diferii, ca virusuri, radiaii, substane c(imice
etc., provoac aceleai modificri celulare, cu efecte cancerogene.
Teoria selec4iei cel!lare consider cancerizarea ca rezultat al seleciei unei populaii
celulare cu autonomie i malignitate crescnd, care s-a adaptat progresiv la condiiile de
mediu. -ceast teorie ignor sau minimalizeaz rolul important al mutaiilor care intervin pe
toat durata e"istenei procesului neoplazic.
#eoria seleciei celulare, cu toate implicaiile ei n apariia i evoluia neoplasmului, este
dezvoltat n capitolul despre generalizarea i metastazarea tumoral.
Teoria m!ltistadial a cancerogene+ei. -ceast teorie pare s ntruneasc toate sufragiile,
cancerogeneza fiind un proces multistadial, deoarece ntre stimulul carcinogenic iniial i
@?
!ncologia comparat
manifestarea n final a cancerului e"ist mai multe etape sau stadii )E-+# i #/+#/++!, 45??
[?9]*.
Perioada care trece de la fi"area carcinogenului pe -,2-ul cromozomic pn la apariia
unei populaii de celule neoplazice poate fi sc(ematizat n urmtoarele etape. iniiere,
promoie i progresie [29].
I*'>'e&e". -ceast etap debuteaz prin aciunea carcinogenului asupra -,2-ului
cromozomic, producnd o leziune, care se poate repara sau reproduce.
Procesele biologice de reparare sunt comple"e, fiind cunoscute posibiliti de aciune
pentru reparaii scurte )$s(ort repair%* sau reparaii lungi )$long repair%*. -stfel, o leziune
poate fi identificat de o endonucleaz specific ce secioneaz filamentul lezat, o -,2-
polimeraz se fi"eaz la nivelul tieturii i asigur sinteza utiliznd ca model filamentul
complementar intact, iar o polinucleotid-ligaz permite sudura ntre segmentul refcut i
restul filamentului.
Pentru e"cizia unei singure baze modificate, pot interveni i alte enzime. 2-glicosilaza,
--8 )apurinic-acid-endonucleaz i apirimidinic- acid-endonucleaz*, e"onucleaz, -,2-
polimeraz, ligaz etc.
3eparaia post-replicativ. n cursul replicrii -,2-ului, -,2-polimeraza $sare%
regiunea lezat care nu poate fi copiat. 1ntegritatea filamentului nou sintetizat este restabilit
printr-un sc(imb de material genetic ntre filamentele omologe. ;rea care intereseaz
filamentul donator va fi umplut prin intervenia unei -,2-polimeraze capabil de a replica
un filament complementar intact.
n repararea unei leziuni celulare, factorul timp este esenial. -stfel, dac scadena
mitozei este ndeprtat, -,2-ul poate fi reparat7 n caz contrar, leziunea va fi copiat i
transmis noilor celule.
8tapa de iniiere a unei celule debuteaz prin imposibilitatea reparrii leziunii -,2-ului.
1niierea unei celule implic compatibilitatea sa genetic cu punerea n aciune a
diverilor factori carcinogeni care pot interveni izolat sau n asociaie, de o manier izolat
sau ealonat n timp. Aactorii genoto"ici pot fi de natur variat. virusuri, radiaii, substane
c(imice etc. Aactorii carcinogeni, n sc(ema lui ;8+82;L/: )45?6*, au o aciune genoto"ic
i ireversibil7 procesele reparrii nu au loc.
1niierea confer celulei capaciti proliferative care rmn poteniale, latente, fr a duce
obligatoriu la etapa de promoie. 'elula iniiat, n urma aciunii unor factori c(imici, fizici
sau biologici, prezint o alterare ireversibil a materialului genetic i are potenialul de a
dezvolta o clon de celula neoplazic. 1niierea reprezint un proces rapid, de ordinul
minutelor sau orelor, iar celula iniiat poate rmne indefinit n aceast stare, fr a produce
efecte adverse i fr a fi recunoscut de sistemele de aprare ale organismului, deoarece ea
nu se manifest fenotipic [<A].
P&o$o>'". -lterrile cronice de natur genetic ale celulei iniiate determin
transformarea neoplazic i apariia de celule capabile de o cretere autonom. -gentul
promotor )necarcinogen sau slab carcinogen dac este utilizat izolat* este aplicat de mai multe
ori dup o simpl administrare a unui carcinogen iniiator. 0unt cunoscui i carcinogeni
$complei%7 aceti ageni, n anumite doze i moduri de aplicare, determin cancer fr a fi
necesar aciunea ulterioar a promotorului. Promotorii acioneaz prin alterarea proceselor
normale de cretere, prin mecanisme asemntoare celor (ormonale sau ale factorilor de
cretere.
@5
!ncologia comparat, generaliti
0tudiile de carcinogenez e"perimental au dovedit c etapa de promoie prezint un prim
stadiu, reversibil, i un al doilea stadiu, ireversibil.
Promoia tumoral este n mare parte, poate c(iar n ntregime, asociat cu factori
epigenetici care, direct sau indirect, altereaz e"presia -,2-ului genomic [1<2]. Promoia ar
consta n evenimente ce intervin n programul genetic al proliferrii i diferenierii terminale.
'elula promovat nu mai recunoate semnalele de difereniere, care n mod normal ar
ndeprta-o din populaia replicativ. n contrast cu iniiatorii, promotorii nu se leag de -,2,
inta lor major fiind membrana celular.
P&o+&e#'" se caracterizeaz prin malignitate ridicat i tendina inducerii de modificri
care determin moartea gazdei. 'elulele aflate n etapa de progresie se caracterizeaz prin
modificri genetice, alterri i rearanjri genice, pn la alterri ale cariotipului, iar fenotipic
tumoarea se caracterizeaz prin ritm rapid de proliferare, caliti invazive i metastazante, cu
modificri bioc(imice i morfologice. 'aracteristica esenial este e"traordinara instabilitate a
cariotipului. n studiul progresiei tumorale s-a observat c @-aza-citidina are efecte variabile
putnd s activeze )onco*gene implicate n procesul de progresie, iar n alte cazuri s activeze
gene supresoare ale oncogenelor )antioncogene* [19].
'arcinogeneza apare ca un proces multistadial la nivel molecular, declanat fie de
aciunea oncogenelor retrovirusurilor, care toate induc sinteza de -+2 i diviziunea celular,
fie de activitatea dereglat, anormal a protooncogenelor, oncogene celulare onc [12?].

=G
CARCINOGEN
CELULA
NORMAL
COCARCINOGEN
CELULA
INIIAT
PROLI7ERARE
CANCEROA6
PROMOTOR
RE-RES$E
PROMOIE INIIERE
CANCER
CANCER$;ARE
*$RECT<
!ncologia comparat
Teo&'" $%!('#("/'"!, " ."*.e&o+e*e-e'
0tudiile au dovedit c e"ist mecanisme genetice, care implic alterri ereditare ale
-,2-ului, transmisibile, precum i mecanisme epigenetice, care implic e"presia uneia sau
mai multor gene.
:ecanismele genetice au fost dovedite prin e"istena cancerelor ereditare sau prin incidena
crescut a cancerului n leziunile congenitale cromozomale ori n afeciuni caracterizate prin
deficiene n repararea -,2-ului.
8voluia unei celule normale spre o celul canceroas este un proces comple", implicnd
stadii multiple, ducnd la apariia unei clone de celule, care nu mai dispun de aceleai
posibiliti de control ca i celulele normale.
0P-2,1,!0 i -2,8+0!2 )45?5* menioneaz trei clase mari de gene.
a* oncogenele, care deriv din alterarea genelor normale, protooncogene, n aa fel nct ele
devin activate [?A]7
b* gene modelatoare, care pot conferi predispoziie la cancer i sunt supuse unei mutaii.
n general, e"ist o grup de gene (eterogene, unele fiind implicate n repararea -,2-ului
lezat7
c* gene oncosupresoare, cunoscute i sub alte denumiri. antioncogene, gene supresoare
ale tumorii i emerogene. ntregul grup are proprietatea in(ibrii fenotipului cancerului.
:odul de funcionare i de identificare a genelor oncosupresoare este dificil7 se pare c rolul
lor este de in(ibare a proliferrii celulare i nu de reglare direct a oncogenelor [?<].
2.9.1. O*.o+e*e D' "*('o*.o+e*e
(Oncogenes and antioncogenes)
n procesul transformrii celulare, cel puin dou clase de gene pot reprezenta inte
critice pentru agenii cancerogeni, oncogenele i antioncogenele i, dei nu se cunoate cu
precizie mecanismul )le* prin care modificrile genetice duc la malignizarea celulei, este clar
c aceste seturi de gene contribuie la apariia neoplasmelor [<A].
ONCOGENELE reprezint anumite poriuni din anumite gene care sunt responsabile de
transformarea neoplazic a celulei. 8le sunt gene celulare care sub aciunea unor factori
mutageni sau virusuri i modific structura, funcia de control i de diviziune celular. -ceste
modificri pot fi de ordin primar, traduse la nivelul cromozomilor sub form de translocaii,
deleii i duplicaii [12?]. !ncogenele sunt versiuni modificate ale unor gene normale, numite
protooncogene [2;]. Larietatea modificrilor structurale sau reglatoare care stau la baza
protooncogenelor, din tumorile ce apar n mod spontan sau sunt induse, indic e"istena unei
corelaii directe ntre gena activat i fenotipul celular indiferent de mecanismul prin care ea a
fost activat )mutaie, transducie, inserie retroviral, amplificare*. 1mplicarea repetat a
acelorai protooncogene n dezvoltarea numeroaselor tipuri de tumori subliniaz unitatea
biologic a cancerului. :icroevoluia neoplazic ofer numeroase posibiliti, c(iar pentru un
singur grup de oncogene. Dena viral m%c poate transforma o diversitate mare de inte
celulare. Poate induce neoplazii (ematopoietice, mezenc(imale i epiteliale ntr-o gazd
susceptibil. !ncogena celular m%c poate, de asemenea, contribui la dezvoltarea sau
progresia de tumori n toate cele trei esuturi majore la psri i mamifere [<A].
-pariia unei oncogene este o condiie necesar, dar nu suficient pentru cancerogenez
[;A]. Denele modificate funcioneaz n cooperare pentru a produce, menine i evolua starea
=4
!ncologia comparat, generaliti
de malignitate7 se presupune c cel puin dou oncogene i una sau mai multe antioncogene
sunt implicate n acest proces.
!ncogenele au caracter dominant i produc transformarea malign prin activarea lor, pe
cnd antioncogenele produc acelai efect, fie prin absena lor, fie prin forme multiple care au
caracter recesiv.
!ncogenele au fost identificate n retrovirusuri, fiind carcinogenii cei mai puternici din
ci se cunosc. -u fost izolate i caracterizate cel puin 6G de gene virale care provoac
transformri, incluznd genele ras, m%c i erb 4 [1:;]. !ncogenele pot fi grupate n dou
mari categorii [<@]. o*.o+e*e /e o&'+'*e E'&"!,, fr omolog n genele eucariotelor, cum sunt
genele *5' la adenovirusuri sau genele x i lor la virusurile E1L, tipurile 1 i 117 o*.o+e*e
&e-e*(e =* &e(&oE'&%#%&'!e %(e&*'. o*.o+e*e #"% ".%( (&"*#1o&$"(e, de origine aviar
sau n celulele mamiferelor.
Protooncogenele sunt gene celulare normale, cu potenial de a contribui la inducia sau
promoia unei tumori maligne cnd structura sau e"presia lor este alterat [:B]. 'nd
protooncogenele normale sunt transformate n oncogene potenial tumorigene, ele sunt
considerate activate. -ctivarea poate avea loc pe ci diferite.
4. Transd!c4ia. +etrovirusurile conin -+2 ca material genetic. n cursul infeciei
aceste virusuri sintetizeaz o copie de -,2 n caten dublat de -+2, care se integreaz n
-,2-ul celular. /neori, recombinarea ntre -,2-ul viral i -,2-ul celular duce la
ncorporarea secvenelor de -,2 viral, n cel al gazdei. 'omparaia dintre secvena viral i
cea celular arat c secvena transdus este lezat fa de ec(ivalentul celular normal,
coninnd frecvent mutaii punctiforme, deleii i substituiri [1;<].
6. M!tagene+a inser4ional. +etrovirusurile cu transformare lent se pot integra n
-,2-ul celular n diferite locuri, dar probabil nu la ntmplare. 'u o frecven foarte lent,
ele se pot integra apoi n protooncogena celular, provocnd activarea transcripional a
acesteia prin secvene regulatorii, printr-o lung repetare terminal a -,2-ului viral.
I. Transloca4ia cromo+omal se ntlnete frecvent n tumorile maligne de origine
(ematogen. 1nvestigaiile efectuate n aceast direcie au dovedit c protooncogenele
situate la punctul de scindare sunt activate ca urmare a translocaiei ) E-L/0N- i colab.,
45?< [1:?]*. -u fost indicate dou mecanisme de activare. Primul mecanism l ofer
leucemia mielogen cronic, n care, la 5GM din pacieni, celulele maligne prezint o
translocaie )5.66*. Poziia de scindare pe cromozomul 5 este variabil i apare n cadrul
protooncogenelor c-abl. Pe cromozomul 66 punctele de scindare se grupeaz ntre 6 introni
ai genei phl )E810#8+N-:P i colab., 45?I i 0#-: i colab., 45?< [1:?]*. -ceste
translocaii creeaz o gen (ibrid, care va duce la formarea unei proteine (imerice phl-abl,
cu proprieti patogene.
-l doilea tip de translocaie, cu totul diferit, l ofer limfomul ;urBitt, unde se suprapune
oncogena m%c de pe cromozomul ? pe unul din locul imunoglobulinei, fie 1gE de pe
cromozomul 49,fie 1gN de pe cromozomul 6 sau pe 1gN de pe cromozomul 66. -spectul
constant al tuturor limfoamelor ;urBitt este c gena m%c de pe cromozomul derivat este
e"primat constitutiv, n timp ce aceea de pe cromozomul normal ? este transcripionat
silenios. 0e bnuiete c activarea oncogenei, n aceast boal, implic e"primarea m%c n
celulele care altfel nu s-ar e"prima.
=6
!ncologia comparat
9. M!ta4ia. ,intr-o linie celular a unui carcinom al vezicii urinare s-a izolat prima
oncogen, +-ras 5, la care activarea apare printr-o mutaie punctiform. 0tudii recente au
artat c, att n liniile celulare ct i n esutul canceros, mutaiile punctuale sunt secvene de
codificare n gena ras. 0-a constatat c 9GM din tumorile primare ale colonului la om prezint
mutaii structurale ale genei ras [2@, <<]. -ctivri ale mutaiilor genei ras au fost constatate n
carcinomul de sn i n mielodisplaziile umane [1:<].
@. Ampli&icarea. Protooncogenele se amplific ntr-un numr mare de tumori la om. -u
fost observate dou modele. unul sub forma unor particulariti ocazionale la unele tumori,
cellalt cu o inciden obinuit la anumite tumori. n stadiile avansate ale cancerului de sn s-
a observat o amplificare a oncogenelor c-m%c i erb 4 sau neu, fiind asociate cu un prognostic
nefavorabil [1;;]. -mplificarea genei ,-m%c este constant n stadiile avansate ale
neuroblastelor i n tumorile asociate, fiind asociat cu metastazare intern i scurt
supravieuire [9B].
'elulele modificate, care prezint leziuni cromozomale, pot fie s i amplifice
regiunea cromozomal afectat, prin nondisjuncie > rezultnd trisomia, prin duplicaie i
prin translocaie, fie s piard segmentul omolog neafectat, prin nondisjuncie > rezultnd
monosomia sau prin deleie [12?].
!ncologia structural, pn la identitate de secven nucleotidic ntre oncogenele
umane i cele virale, a determinat ca denumirea oncogenelor umane s se fac omolog
oncogenelor virale corespunztoare, astfel.
> gena m%c este localizat n autozomul ?7 n limfomul ;urBitt este translocat n
autozomul 497 oncogena m%c este purtat de virusul unui tip de leucemie aviar7
> gena ras + este localizat n braul scurt al autozomului 447 este implicat ca oncogen
n diferite carcinoame solide7 oncogena ras + este prezent n virusul sarcomului murin
EarveO7
> gena abl este localizat n autozomul 5 i a fost observat n leucemia mieloid
cronic, fiind prezent n autozomul P(iladelp(ia.
1niierea dezvoltrii neoplazice prin oncogene, dup P[1C )455@*, ar avea ca mecanisme
urmtoarele posibiliti.
a* sc(imbri stabile de poziie n care sistemul de control transcripional le determin s
fie mult mai active7
b* modificri minore ale secvenei de cod, consecine ale mobilizrii7
c* afectarea nivelului de e"primare a altor gene prin asocierea nou dat de transpoziia
oncogenelor.
Protooncogena devine cantitativ malignizat prin supraproducia produsului su,
activitatea sa fiind intensificat ca urmare a aciunii diferiilor ageni carcinogeni )i co-
carconogeni*, care convertesc ireversibil o celul de altfel normal spre o cretere malign.
-genii necarcinogeni )fizici, c(imici, virali*, dup acelai autor, ar putea e"ercita rolul
lor fie prin producerea unor enzime (idrolitice noi )de pild virusurile*, fie prin distrugerea
lizozomilor cu eliberarea din acetia, n citoplasm, a unor enzime (idrolitice care apoi,
ptrunse n nucleu, ar ataca -,2-ul n siturile din apropierea oncogenelor, activndu-le i
declannd transformarea malign a celulei.
Lirusurile pot perturba controlul creterii i diviziunii celulare, fie prin mutagenez
inserional care presupune integrarea -,2-ului viral n genomul celulei-gazd, fie prin
oncogene )mai muli loci genetici* care sunt direct sau indirect responsabile de malignizarea
=I
!ncologia comparat, generaliti
celulei-gazd. 0unt cunoscute att virusuri tumorale cu genom -+2 )retrovirusuri,
leucovirusuri i oncornavirusuri*, ct i virusuri cu genom -,2 )papovavirusuri i
adenovirusuri*. 0e presupune e"istena a numeroase situsuri n -,2-ul celular care pot
ncorpora secvene -,2 ale mai multor virusuri transformate.
Denele oncosupresoare au fost identificate indirect, iar caracterul ereditar al unor forme
de cancer a condus la ipoteza e"istenei unor gene supresoare. -stfel, dac aceste gene sunt
inactive se va produce transformarea celular. -pro"imativ 4GM din cancerele de la om pot fi
atribuite unei componente genetice motenite cu o mutaie somatic ntr-o alt celul [A1].
,etectarea unor gene oncosupresoare a fost posibil prin combinarea unor studii de familie cu
citogenetica i cu genetica molecular, inclusiv analize genetice moleculare.
-numite proteine determin suprimarea creterii celulelor tumorale, aceste proteine
reducnd i tumorigenitatea, invazia i metastaza celulelor canceroase. Aactorul W de
transformare a creterii, interferonii, interleuBina 6 i factorul necrozei tumorale indic
proprietile in(ibitorii ale tumorii. ,iferite celule tumorale umane produc factori in(ibitori ai
celulelor tumorale. n timp ce aceti factori in(ib creterea unei varieti de celule tumorale
umane, ele stimuleaz, de asemenea, creterea celulelor normale [1:?]. -ceiai autori remarc
nivelul ridicat de conservare a protooncogenelor i a genelor oncosupresoare la eucariote,
sugernd c aceste gene servesc funcii importante. Proprietile i localizarea celular a
produselor genice ale genelor oncosupresoare sugereaz mai multe ci prin care ele pot
funciona.
a* unele oncoproteine sunt structural similare factorilor de cretere secretai, spre
e"emplu oncoproteina sis este parial omolog cu lanul W al plcuelor derivate din factorul
de cretere )platelet derived gro.th factor > P,DA*. -ctivarea oncogenelor poate duce la
producerea factorilor de cretere c(iar de ctre celula tumoral7
b* unele oncoproteine sunt receptori membranali ai factorului de cretere. -stfel,
oncoproteina erb 4 este omoloag cu receptorul factorului de cretere epidermal, iar produsul
oncogenei fms este omolog cu receptorul factorului 4 de stimulare a coloniei7
c* oncoproteinele ras, src, fps, abl, %es, fes, cr6 i produsul genei antigenul # mediu al
virusului poliomei sunt localizate n partea intern a membranei citoplasmatice i sunt
considerate a fi implicate n medierea semnalrii receptorului. -ceste produse codificate de
oncogene pot aciona imediat n aval de receptor n citoplasm, pe o cale transductoare de
semnal mitogen. 8"ist dovada indubitabil a implicrii proteinei ras p78 n transducia
semnalului7
d* proteinele codificate de oncogenele mas i raf sunt localizate n citoplasm. 8le sunt
proteinBinaze, care fosforileaz proteinele din reziduurile serinei i t(reoninei, dar rolul lor n
transformarea celulelor este necunoscut7
e* proteinele codificate de genele m%c, m%b, fas, jun, erb ', adenovirusul 81-, E#LL-1 p",
antigenul # al virusului poliomei )POL#*, antigenul # al 0L9G)L#* i genele
reticuloblastomului sunt localizate n nucleu. Localizarea lor n nucleu sugereaz c ele pot fi
implicate n replicarea sau transcripia -,2-ului sau n meninerea structurii nucleare [1:?].
ANTIONCOGENELE sau +e*e!e #%&e#o"&e determin o in(ibare a proliferrii celulare,
iar absena lor sau formele cu caracter recisiv favorizeaz transformarea malign. !ncogenele
au caracter dominant i produc transformarea malign prin activarea lor, pe cnd
"*('o*.o+e*e!e produc acelai efect, fie prin absena lor, fie prin forme multiple care au
caracter recisiv. 8"istena antioncogenelor a fost demonstrat i unanim acceptat, dar modul
=9
!ncologia comparat
lor de funcionare i al proteinelor codificate de ele sunt nc puin cunoscute. +olul
antioncogenelor se manifest prin in(ibarea proliferrii celulare i nu prin reglarea direct a
oncogenelor [?<].
8reditatea mendelian a predispoziiei la cancer poate fi mprit n dou grupe.
> primul grup este compus din tulburri motenite recesiv, fiind constituional n formele
familiale sau somatic n cazuri sporadice i provoac pierderea sau alterarea unei gene.
Purttorii acestor tulburri motenite prezint defecte n reglarea -,2, ceea ce duce la o
inciden crescut peste cea normal a unor cancere7
> al doilea grup este compus din dezordini predominant ereditare i se compune din gene
oncosupresoare, fiind ntotdeauna somatic. :ecanismul are un caracter recesiv, astfel c n
cazul oncogenelor persistena unei gene normale nu este suficient pentru a menine fenotipul
normal cnd una dintre copii este activat, n timp ce pentru antioncogene, conservarea unei
copii este suficient. Aenotipul malign n aceste cazuri nu apare dect n absena genei
normale [A1, A2].
,etectarea unor gene oncosupresive a fost posibil prin combinarea unor studii
epidemiologice de familie, cu citogenetica i cu genetica molecular. /tiliznd acest
comple" metodologic s-a identificat gena cu predispoziie la retinoblastom. n plus, n cazul
retinoblastomului i nefroblastomului, n punctele de ruptur sau deleie, nu s-a identificat
nici o oncogen activ, ceea ce argumenteaz e"istena antioncogenelor. La fel, e"perienele
de (ibridizare ntre celulele tumorale i celule normale, la care fenotipul malign regreseaz
n prezena genelor celulelor normale. /n alt argument n favoarea e"istenei genelor
oncosupresoare este prezena constant a deleiilor cromozomale n majoritatea tumorilor
solide, ceea ce sugereaz posibilitatea e"istenei unor antioncogene neidentificate [19A, 1:?,
1;2].
1mplicarea genelor oncosupresoare n reglarea creterii normale, precum i a
diferenierilor, a fost dovedit att prin argumente indirecte, ct i directe.
0uprimarea fenotipului transformat din celulele (ibride, prin fuzionarea celulelor
maligne cu fibroblati diploizi de aceeai specie, determin apariia celulelor (ibride care sunt
nemaligne, att timp ct ele rein anumii cromozomi specifici, donai de printele normal
[??]. 'nd aceti cromozomi deosebii se pierd din (ibrizi, datorit instabilitii
cromozomilor, fenotipul malign reapare, iar celula segregant este din nou capabil s dea
natere la tumori in vivo.
0uprimarea creterii celulelor canceroase i fenotipul de transformare prin contact cu
celulele normale. cnd celulele fibroblaste transformate de virusul poliomei sunt cultivate
mpreun cu celule normale, creterea celulelor transformate va fi in(ibat.
Aactori in(ibitori ai tumorii. anumite proteine determin suprimarea creterii celulelor
tumorale i in(ib independena de fi"are a celulelor, n e"perimentele in vitro. 1njectate in vivo
aceste proteine reduc tumorigenicitatea, invazia i metastaza celulelor canceroase [1:?].
Aactorul W de transformare a creterii, interferrii, interleuc(ina-6 i factorul necrozei
tumorale manifest proprieti in(ibitorii fa de aceste tumori.
,iferite celule tumorale umane produc factori in(ibitori ai celulelor tumorale. -ceti
factori, pe de o parte, in(ib creterea unei varieti de celule tumorale umane, dar, pe de alt
parte, stimuleaz creterea celulelor normale. Aactorii in(ibitori ai celulelor tumorale in(ib i
independena de fi"are, o proprietate corelat cu tumorigenicitatea.
=@
!ncologia comparat, generaliti
/nele proprieti ale produselor proto-oncogenelor sunt cunoscute, dar se cunoate
foarte puin despre funciile acestor proteine n celulele normale i c(iar mai puin despre
modul n care activarea proto-oncogenelor i a genelor oncosupresoare, la eucariote,
sugereaz c aceste gene servesc funcii importante [1:?]. -utorii citai menioneaz c
proprietile i localizarea celular a produselor genice ale genelor oncosupresoare sugereaz
mai multe ci pe care le pot funciona.
/nele oncoproteine sunt structural similare factorilor de cretere secretai, mai mult,
activarea oncogenelor poate duce la producerea factorilor de cretere c(iar de ctre celula
tumoral. 0-a sugerat c mecanismele autocrine pot juca un rol important n controlul creterii
celulelor tumorale. /nele oncoproteine sunt receptori membranali ai factorului de cretere,
spre e"emplu oncoproteina este omoloag cu receptorul factorului de cretere epidermal.
!ncoproteinele ras, fps, abl, %es, fes .a. sunt localizate pe faa intern a membranei
citoplasmatice i sunt considerate a fi implicate n medierea semnalrii receptorului. /nele
oncoproteine sunt localizate n citoplasm )mos i raf*, altele sunt localizate n nucleu )m%c,
m%b, fos, jun, erb ' .a.*. +olul acestor oncoproteine nu este, nc, bine precizat.
0-a considerat, un timp, c oncogenele acioneaz n anumite stadii specifice ale
carcinogenezei, spre e"emplu m%c ar fi o gen timpurie implicat n formarea de celule
$nemuritoare%, iar ras ca o gen trzie implicat n transformarea tumorigen. 0-a diagnosticat
c oncogenele nu pot fi clasificate pe aceste criterii, deoarece e"ist oncogene, ca de e"emplu
ras sau m%c, care sunt implicate n mai multe faze sau stadii de transformare celular.
!ncoproteinele acioneaz ca oncogene sau ca gene oncosupresoare n funcie de celula-
int.
1mplicarea mutaiilor n diferite faze ale carcinogenezei este indubitabil7 se pare c i
unele evenimente epigenetice contribuie la dezvoltarea celulelor canceroase. -ceste
evenimente nu sunt evitabile i includ modificri ale -,2, -+2 i ale proteinelor care pot
influena fenotipul, dar nu i genotipul celular. ,iferenierea, care poate fi apreciat ca
provenind dintr-o serie de modificri epigenetice, poate modifica fenotipul tumorigen al
celulelor.
Promotorii i progresorii tumorii sunt compui care afecteaz epigenetic carcinogeneza.
/nii, ca esterii de forbol, pot provoca proliferri netipizate ale unor celule i diferenierea
altora.
==
!ncologia comparat
8fectele oncogenelor i ale genelor oncosupresoare n proliferarea i diferenierea celular
)dup 0P-2,1,!0 i -2,8+082, 45?5*
Gene
Celula-int
Proliferare
)inducie sau in(ibiie*
Difereniere
)inducie sau in(ibiie*
!ncogene.
ras > fibroblast )inducie* > feocromocitom )inducie*
> eritroleucemie )in(ibiie*
> fibroblast )in(ibiie*
src > fibroblast )inducie* > feocromocitom )in(ibiie*
&os > fibroblast )inducie* > carcinom embrionar )inducie*
Dene oncosupresoare.
9-/&1 > fibroblast )inducie*
> epitelial )in(ibiie*
> fibroblast )in(ibiie*
> epitelial )inducie*
/,1 > epitelial )in(ibiie* > endotelial )inducie*
+ezultatele investigaiilor privind oncogenele i genele oncosupresoare sugereaz
posibile aplicri n oncologia practic. n acest sens se preconizeaz folosirea n scop de
diagnostic )clasificarea tumorilor, diagnostic de malignitate, metastazare precoce*7 prognostic
)amplificri de oncogene*7 terapeutic )anticorpi monoclonali i radioc(imioterapie* i
epidemiologic )consult genetic*. ,eterminarea modificrilor oncogenelor i genelor
oncosupresoare din tumori poate fi util pentru diagnostic, prognostic i pentru adoptarea
conduitei terapeutice. #e(nica de (ibridizare molecular implicnd -,2 sau -+2 din
tumoare, precum i te(nicile imuno(istoc(imice, pot fi utilizate n determinarea modificrilor
cantitative i&sau calitative ale oncogenelor i ale genelor oncosupresive, precum i e"presia
lor. Localizarea tumorilor poate fi fcut cu anticorpi monoclonali de care sunt legate
radionucleide.
:odificarea oncogenelor i a genelor oncosupresoare poate fi utilizat pentru
prognostic. ,e e"emplu, suprae"presia genei ras n cancerul snului sau a genei m%c n
cancerul cervical sau al snului se caracterizeaz, conform constatrilor, cu un prognostic
nefavorabil.
n terapie utilizarea te(nologiei de recombinare -,2 pentru a produce proteine, care
controleaz creterea celulelor, poate fi un mijloc eficient contra celulelor maligne. -stfel
de substane in(ibitoare ale tumorii includ proteine, ca interferonul, factorul de necroz
tumoral i interleuc(ina-6. -geni poteniali terapeutici pot fi. factorii in(ibitori ai tumorii
)#1A-47 #1A-6, oncostatin :* i factorul de necroz tumoral care in(ib reversibil creterea
celulelor canceroase, dar nu i a celulelor din esutul normal limitrof.
+ezultatele e"perimentelor in vitro sugereaz c e"presia redus a oncogenelor ntr-o
tumoare poate avea o valoare terapeutic. -nticorpul nu poate provoca prin el nsui o
complet eliminare a tumorii, n sc(imb, o combinaie de anticorpi n asociaie cu diferii
epitopi au determinat eradicarea tumorii la animalele de e"perien.
,eterminarea structurii detaliate a produselor oncogene ar putea permite crearea unor
substane in(ibitoare adecvate, ca peptidele sau anticorpii monoclonali, pentru a in(iba
aciunea lor sau a le asocia cu o to"in specific sau un radionucleotid pentru distrugerea
celulei \49<].
=<
!ncologia comparat, generaliti
PRINCIPALELE EVENIMENTE
LA NIVELUL GENOMULUI GN CUR6UL CANCEROGENEZEI
FACTOR$
F$;$C$
FACTOR$
C,$M$C$
3$RUSUR$
MODI7ICAREA
GENOMULUI
CELULEI 6OMATICE
FACTOR$
-ENET$C$
ACTIVAREA
PROTOCONCOGENELOR
IN5I4AREA GENELOR
6UPRE6OARE TUMORALE
EKPRE6IA GENELOR ALTERATEL
NEEKPRE6IA GENELOR REGULATOARE
"ROL$FERARE CLONAL<
MUTA=$$ ULTER$OARE
,ETERO-EN$TATE
TUMOARE MALIGN
2.9.2. C&o*o)'o!o+'" ."*.e&%!%'
(C1ronoiolog%)
'ronobiologia demonstreaz c adaptarea organismului la variaiile periodice ale mediului
se ascunde n componenta temporal de natur genetic.
E1P!'+-#8 a observat e"istena unor legturi temporale ntre manifestarea clinic a
anumitor boli7 astfel, accesele de astm sunt mai frecvente i mai grave noaptea, infarctul
miocardic se instaleaz cu predilecie seara trziu sau dimineaa, ulcerul gastric se accentueaz
primvara i toamna .a.
-ctivitile bioperiodice se deruleaz sub form de ritmuri. zilnice sau .'&."/'e*e7
fraciuni de secund pn la cteva ore sau %!(&"/'e*e7 la mai multe zile sau '*1&"/'e*e7 la
apro"imativ o lun sau .'&."$e*#%"!e7 n jur de un an sau .'&."*%"!e, #e-o*'e&e, putnd avea
i alte periodiciti temporale.
Aiecare organism este guvernat de mai multe o&o!o+'' )'o!o+'.e denumite oscilatoare,
conectate ntre ele i ierar(izate. +eglarea orologiilor biologice se face prin intermediul
sincroni+rilor care regleaz i uniformizeaz variaiile periodice ale mediului nconjurtor
)cderea nopii, ivirea zorilor, e"igene ale vieii socioeconomice etc.*.
'ronobiologia cancerului este demonstrat prin apariia i dezvoltarea n timp, n etape
succesive. iniiere, promoie, progresie i transformare malign. Pe plan teoretic s-a
=?
!ncologia comparat
dezvoltat .&o*o)'o!o+'" privind mecanismele genezei cancerului, iar pe plan terapeutic s-a
dezvoltat .&o*o(e&"'".
Proliferarea preferenial a celulelor precanceroase le ofer o probabilitate mai mare de
apariie a leziunilor nucleare, care vor activa oncogenele sau vor inactiva antioncogenele i,
drept urmare, se vor declana mecanismele transformrii maligne. 'ercetrile epidemiologice
au demonstrat incidena mai ridicat a cancerelor (epatice pe fondul unor stri patologice
)ciroze, (epatite virale sau to"ice*, care solicit proliferri de tip regenerativ cronic. ntr-un ficat
desincronizat, celulele au o probabilitate mai ridicat de a acumula aberaii cromozomale n
numr din ce n ce mai mare.
Aiecare tip de cancer prezint variaii circadiene a diviziunii celulare. ,e aici rezult c
un medicament ar putea avea o eficien mai mare dac se administreaz la o anumit or, iar
alt medicament la alt or. 'ercetrile au adus n atenie cronooptimi+area tratamentelor,
care vizeaz tolerana pacientului la medicamentele administrate, cronotoleran4, ct i
eficacitatea medicamentului, cronoe&icacitate. 8"perimental, s-a constatat o regresie de dou
ori mai important a neoplasmelor la animalele tratate dup principiile cronoterapiei,
comparativ cu animalele tratate clasic. +ezultate similare au fost obinute pe bolnavii cu
neoplasme, n medie persoanele supravieuind de dou ori mai mult timp, comparativ cu cele
tratate clasic.
,ificultatea studiului i precizarea cronoeficacitii const n marea (eterogenitate a
ritmurilor ce se manifest n tumori. ,e aici interesul pentru dezvoltarea unor te(nologii
adecvate determin, pentru fiecare pacient, de a circumscrie ritmicitatea care orc(estreaz
proliferarea celular proprie fiecrui cancer. !ptimizarea toleranei poate conduce la o
intensificare a c(imioterapiei i, n perspectiv, la optimizarea eficacitii. 0e estimeaz
utilizarea de grupe de pacieni cronoprogramabile pentru perfuzie continu de medicamente
anticanceroase dup protocoale comple"e, aplicabile ambulator. 8"ist posibilitatea creterii
semnificative a dozelor de c(imioterapice, fr o cretere a efectelor secundare, c(iar cu
diminuarea lor semnificativ.
-plicnd tratamente dup principiul cronoprogramrii i al cronotoleranei, la pacienii cu
neoplasme i metastaze, s-a constatat o to"icitate de cinci ori mai mic, cu posibilitatea creterii
semnificative a dozelor, iar supravieuirea a fost semnificativ mai ridicat. #otodat, a fost
posibil rezecia c(irurgical a resturilor tumorale rmase dup tratamentul medicamentos.
n cancerele nu prea avansate i cnd boala pstreaz un bun indice clinic, ritmurile
tumorii sunt apropiate de cele ale esuturilor neafectate ale pacientului. La subiecii cu
neoplasme avansate i stare clinic precar, ritmicitatea este total perturbat. n plus, ritmurile
diviziunii celulare la nivel tumoral variaz de la un bolnav la altul.
n consecin, se impune individualizarea tratamentelor sau c(iar resincronizarea
ritmurilor pe cale medicamentoas. 8"ist ns posibilitatea ca medicamentele s modifice
bioritmurile bolnavilor i, n consecin, s se sc(imbe orele cele mai tolerante i cea mai
bun eficacitate.
! dat demonstrat e"istena cronoeficacitii medicamentelor, au fost iniiate te(nologii
practice de tratament al neoplasmelor.
:1L10 )45=<* a imaginat eliberarea de substane anticanceroase sub aciunea
ultravioletelor, din microsferule injectate la animalele de e"perien purttoare de tumori
8(rlic(. /ltrasunetele au fost aplicate n fiecare zi la ora 6I
oo
, care este ora optim de
cronotoleran la cisplatin, la animalul nocturn. +ezultatele au fost mai mult dect
ncurajatoare.
La om, matricele polimerice pot fi g(idate pe cale arterial la locul tumorii, aceasta cu
ajutorul sondelor pilotate sub ecran. -ceast metod permite e"punerea tumorii la o cantitate
mare de citostatice i cu un efect indezirabil redus, datorit posibilitii de fi"are a orei optime de
aplicare a tratamentului.
=5
!ncologia comparat, generaliti
8"perimental s-a dovedit c pe msura avansrii tratamentului n grupul de celule
canceroase se produce timpuriu o selecie, aprnd celule rezistente. Prin metoda
microsferulelor, din care se elibereaz medicamentul cu ajutorul ultrasunetelor, se asigur o
concentraie eficient de substane anticanceroase, ceea ce duce la in(ibiia diviziunilor
celulare i oprirea formrii de celule rezistente.
<G
!ncologia comparat
CAPITOLUL 9
MOR7OLOGIA CELULEI TUMORALE
(TUMORAL CELLULAR MORP5OLOGY)
9.1. CELULA TUMORAL
(TUMOR CELL)
'elula malign se caracterizeaz prin. accelerarea ciclului celular7 alterri ale
genomului7 cretere invaziv7 mobilitate celular crescut7 c(imiota"ism7 modificri ale
suprafeei celulare7 secreia de factori litici etc.
C"&".(e&'#('.' $o&1o!o+'.e D' 1%*.>'o*"!e "!e .e!%!e' $"!'+*e. :orfologic, celula
canceroas se caracterizeaz prin nucleu mare, avnd talia i forma neregulat, nucleolii sunt
proemineni, citoplasma este puin abundent i colorat intens sau, din contr, este palid.
N!cle!l celulelor neoplazice prin modificrile sale are un rol principal n aprecierea gradului
de malignitate al tumorii. :odificrile sale se refer la suprafa, volum, raportul
nucleu&citoplasm, form i densitate, precum i la structur i omogenitate. 'aracteristicile
ultrastructurii se refer la segmentarea nucleului, invaginaii, modificri ale cromatinei, cum ar fi
reducerea (eterocromatinei, creterea granulelor din intercromatin i din pericromatin, apoi
creterea porilor din membrana nuclear, formarea de incluzii etc.
2ucleolul se caracterizeaz prin (ipertrofie, macro- i microsegregare, deplasarea sa spre
membran, creterea numeric i formarea de sisteme canaliculare intranucleare ntre
membrana nuclear i nucleol.
:itozele sunt o caracteristic a celulelor maligne. 2umrul mitozelor este sporit, apar forme
atipice de mitoz, cu defecte n fusul mitotic, ceea ce duce la astere triple sau cvadruple i structuri
asimetrice i forme atipice de cromozomi.
:odificrile nucleare e"plic prezena de clone celulare diferite i anomaliile genetice
asociate acestor sc(imbri. n tumorile intens anaplazice, prezena de nuclei gigani i de celule
multinucleate reprezint e"presia diviziunilor anormale.
-ceste caracteristici morfologice traduc sc(imbrile care se produc la nivel metabolic,
cu augmentarea structurilor n raport cu diviziunea celular i atenuarea structurilor asociate
altor metabolisme.
Citoplasma sufer, de asemenea, modificri, apar structuri noi sau dispar cele normale.
-cumularea de -+2 ribozomal i mesager n citoplasm imprim acesteia caracter bazofilic.
'elulele maligne au o cantitate mic de citoplasm, frecvent cu vacuole.
3eticulul endoplasmatic granular arat a structur simplificat. n cisterne se poate
acumula un material amorf, granular sau filamentos. Arecvent se observ o fragmentare i
degranulare, cu ntreruperea relaiilor dintre reticulul endoplasmatic granular i mitocondrii.
-par, nu rareori, formaiuni cu aspect de amprente digitale. ,escreterea reticulului
endoplasmatic granular, din celulele tumorale, se produce concomitent cu o cretere a
ribozomilor liberi i a polizomilor, ceea ce denot o producie crescut de proteine necesare
procesului de cretere celular.
<4
!ncologia comparat, generaliti
3eticulul endoplasmatic agranular, n faza de iniiere, este (iperplazic, fr a fi corelat
i cu o (iperactivitate funcional. n alte faze ale malignizrii reticulul endoplasmatic sufer
o reducere.
'paratul &olgi, n celulele maligne, este n general slab dezvoltat, ceea ce presupune o
corelaie pozitiv cu lipsa de difereniere a celulelor tumorale. 'elulele care au pierdut
complet diferenierea prezint cu totul sporadic un aparat Dolgi.
0itocondriile, o dat cu dezvoltarea tumorii, scad n volum. :itocondriile prezint o
mare variabilitate de form i volum, uneori putndu-se observa mitocondrii uriae. n
membranele mitocondriale au loc procese anormale de glicoliz, cunoscute n literatur ca
$fenomen Harburg%. -u loc modificri ale cristalelor mitocondriale, sunt prezente incluzii n
matrice, putnd aprea imagini picnotice. ,istribuia longitudinal a mitocondriilor presupune
o insuficien de citocromo"idaz.
"eroxisomii sunt prezeni numai n tumorile formate din celule care n mod normal
conin aceste organite, cum ar fi (epatocitele. 0-a stabilit c numrul pero"izomilor din
tumorile maligne este invers proporional cu viteza de cretere i e"prim gradul pierderii
diferenierii [:A].
&licogenul, n cantiti mari, este o caracteristic a malignizrii, mai cu seam n ficat i
rinic(i [1:], dar celulele deja malignizate conin, n general, o cantitate mic de glicogen, aa
dup cum s-a constatat n carcinoamele (epatice i de col. 0cderea glicogenului pn la
dispariia lui se face n paralel cu creterea lipidelor.
:izozomii sufer modificri n procesul de malignizare a celulelor. -stfel, apar lizozomi
secundari, structuri mielinice i granule de lipofuscin.
Mo/'1'.,&'!e .e!%!"&e /e+e*e&"('Ee se pot traduce prin incluziuni citoplasmatice. n
unele forme de neoplasme apare apopto+a, cu prezena de corpi apoptotici.
:icrofilamente, filamente intermediare i microtubuli, apar n proporie diferit, n
celulele maligne. 'apacitatea de invadare i de metastazare a celulei canceroase depinde de
posibilitile ei de micare, care este asigurat de coninutul n actin.
'arcinoamele epiteliale conin cito)eratine, tumorile mezenc(imale conin 2imentin,
iar n celulele sistemului nervos central se gsete o protein acid de la fibrele gliale, avnd o
importan deosebit n diagnosticul tumorilor [:1, 122].
-ciunea citostaticelor se realizeaz prin depolimerizarea microtubilor din celulele
tumorale, ceea ce duce la in(ibarea capacitii de metastazare, precum i a mitozei i creterii
tumorale.
Me$)&"*" .e!%!"&, joac un rol deosebit de important n procesul de malignizare.
:odificrile moleculare de suprafa, asociate malignizrii, sunt capabile s influeneze
evoluia unei tumori, ca i reaciile gazdei la leziune. Proteinele i (idraii de carbon care
acioneaz ca enzime i ca receptori ai suprafeei celulare pot fi, de asemenea, modificai, cum
ar fi.
> cretere sau diminuare a numrului de receptori de suprafa, modificnd sensibilitatea
celulelor la mecanismele reglatoare ale gazdei7
> modificri structurale ale proteinelor sau ale receptorilor de suprafa, care nu mai
reacioneaz cu ligantul corespunztor7
> prezena unor noi molecule de suprafa, caracteristice esutului embrionar i care sunt
ascunse la suprafaa celulelor adultului.
:oleculele anormale de suprafa sunt capabile de a aciona ca antigene i sunt
recunoscute prin mecanismele de aprare umoral i celular. n consecin, celulele tumorale
se acoper de comple"e imune, ceea ce permite complementului s distrug celulele acoperite
de anticorpi i fagocitelor s atace celulele opsonizate.
<6
!ncologia comparat
'elulele maligne i modific coninutul n enzime, cum ar fi reducerea fosfatazei acide
sau alcaline. -par modificri n ceea ce privete relaia dintre za(aruri i acidul sialic din
glicolipide i glicoproteine, dar i ncrcarea negativ a suprafeei celulare. :embrana
plasmatic, a celulei maligne, favorizeaz transportul accelerat ale substanelor nutritive, mai
cu seam al za(arurilor i al aminoacizilor.
0uprafaa celulelor maligne prezint antigene de difereniere, care e"prim o dezvoltare
normal a celulei canceroase i antigene specifice tumorii, care apar o dat cu transformarea
oncogen, respectiv prin modificarea programului genetic al celulei. ,istribuirea receptorilor n
celulele maligne este modificat, ceea ce sc(imb comportamentul de aglutinare a celulei. Pe
suprafaa celulei e"ist proteaze specifice de suprafa, care sunt responsabile de capacitatea de
aglutinare a celulelor sub aciunea unor lectine vegetale. Prin pierderea in(ibiiei de contact,
celulele tumorale capt i autonomie metabolic, favorizndu-se att proliferarea, ct i
micarea lor.
Pe suprafaa celulelor maligne apar microvili atipici, pseudopode i vezicule cu
ec(ipamente enzimatice deosebit de active [1B<].
-u fost constatate diferene ntre celulele de la periferia tumorii i cele din centrul
tumorii. Populaia celular din centrul tumorii prezint legturi normale intercelulare, cu
prezena dezmozomilor i a comple"elor joncionale, n timp ce ele sunt absente sau sunt
reduse la periferie. n zonele cu ritm ridicat invazional, celulele sunt total desprinse din masa
tumoral, iar legturile dintre ele dispar complet [<?].
Prezena dezmozomilor i a jonciunilor #ig(t faciliteaz stabilirea originii epiteliale a
neoplasmului, pe cnd absena lor denot originea mezenc(imal.
Me$)&"*" )"-"!, este prezent n tumorile benigne, n timp ce creterea invaziv a
tumorilor maligne este caracterizat prin fragmentarea, reduplicarea sau dispariia membranei
bazale. n primele faze ale malignitii se produc defecte cu ntreruperea laminei densa.
'elulele maligne au factori litici care distrug membrana bazal [<?].
Pierderea membranei bazale este considerat drept criteriu fundamental de difereniere
morfologic i biologic ntre tumorile benigne i maligne [AA]. :embrana bazal, n tumorile
maligne, i sc(imb structura sau&i raporturile ntre diferii componeni, cum sunt. colagenul
de tip 1L, laminina, (eparansulfat-proteoglicanul i fibronectinul. 'elulele neoplazice secret
colagenaza tip 1L, care distruge colagenul de tip 1L, ceea ce faciliteaz metastazarea prin liza
membranelor bazale din vasele sanguine i limfatice. -stfel, are loc diseminarea celulelor
maligne, dar i posibilitatea prsirii vaselor i implantarea n alte esuturi i organe, cu
formarea de metastaze.
n procesul de distrugere a membranei bazale un rol deosebit revine lamininei i
receptorilor de laminin, receptori care se afl n membrana celular i care sufer
reorganizri n timpul creterii invazionale [1BB].
Mo/'1'.,&'!e 1%*.>'o*"!e "!e .e!%!e!o& *eo!"-'.e determin formarea i eliminarea de
substane active, cum sunt. factori de cretere, (ormoni, molecule asemntoare (ormonilor,
enzime litice .a. 8nzimele litice )colagenazele, catepsina i activatorul de plasmogen*
favorizeaz mobilitatea crescut i diseminarea celulelor neoplazice.
-lterri majore intervin n metabolismul energetic, ntre celulele normale i cele
maligne, mai cu seam privind utilizarea glucozei. Producia cu eficien ma"im a energiei n
celule se realizeaz prin glicoliza n ciclul acizilor tricarbo"ilici )ciclul #'- sau ciclul lui
Nrebs*, unde I= de molecule de -#P sunt produse pentru fiecare molecul de glucoz. -cest
metabolism se realizeaz prin utilizarea de o"igen i reprezint calea principal de producere
a energiei, n majoritatea celulelor.
<I
!ncologia comparat, generaliti
'elulele canceroase prezint anomalii, simultan, att ale glicolizei, ct i ale ciclului
acizilor tricarbo"ilici )#'-*. n mod special, celula canceroas se caracterizeaz printr-o slab
utilizare a o"igenului i utilizarea masiv a glucozei, care se convertete e"clusiv n acid lactic.
n consecin, celulele maligne preiau din snge o cantitate de glucoz de @ pn la 4G ori
superioar, comparativ cu celulele normale i produc o cantitate corespunztoare de acid lactic,
care, n ficat, se va recicla i retransforma n glucoz [9?].
'elulele tumorale se comport ca un parazit metabolic, pentru organism sau drennd
energia acestuia.
P&o!'1e&"&e" este caracteristica principal att a tumorii benigne, dar mai cu seam a
celei maligne. 'elulele cresc continuu, nemaifiind supuse controlului local sau general al
organismului. 'reterea benign rmne n anumite limite, n timp ce creterea malign este
invaziv, cu faze de linite, urmate de creteri intense i necontrolabile.
n mod normal ciclul celular se desfoar n patru faze.
> faza 0, celula sintetizeaz -,2, pentru a pregti mitoza7
> faza D
6
, urmeaz imediat mitozei )faza n care genomul este egal repartizat ntre
dou celule-fiice*. 'a timp este situat ntre duplicarea -,2-ului i diviziunea celular7
> faza : sau mitoz, caracterizat prin apariia cromatidelor migrate separat n cele dou
celule-fiice7
> faza D
4
este intervalul scurs ntre diviziunea nuclear precedent i nceputul sintezei
de -,2. -ceast faz este foarte scurt pentru celulele mduvei osoase i n enterocitele din
criptele intestinale sau, n alte cazuri, poate fi foarte lung. 'elulele canceroase au un ciclu
celular accelerat.
n cazul n care viteza diviziunii ntr-o tumoare nu este accelerat, proliferarea
neoplazic este rezultatul tulburrii maturrii celulelor, un mare numr dintre ele rmnnd
capabile de a se diviza n snul esutului. n astfel de tumori s-a constatat i o ncetinire a
ritmului apoptozei celulare, aa cum se ntmpl n tumorile limfoide.
-lterrile genomului, proces iniiator al cancerului, persist pe tot parcursul evoluiei
unei tumori. -ciunea conjugat a alterrilor ciclului mitotic, deficitul de sincronizare ntre
diviziunea nuclear i citoplasmatic i alterrile pree"istente genomului induc din ce n ce
instabilitatea liniilor celulare. -neuploidia, polisomia i deficitele cromozomice provoac
clone morfologice i de comportament foarte variabil. ,epresia unor segmente ale genomului
pot, de asemenea, s creasc aspectul pleiomorfic al celulelor neoplazice i e"plic secreiile
anormale ale acestora.
P&o!'1e&"&e" D' $'+&"&e" celulelor neoplazice dintr-o tumoare este imprevizibil.
,eplasarea celulelor neoplazice ncepe prin formarea unor pseudopode citoplasmatice
neregulate, pseudopodele se infiltreaz prin membranele bazale. ntre gradul de difereniere al
unei tumori, pe de o parte, i creterea ei invaziv, pe de alt parte, e"ist o corelaie, n sensul
c procesele de difereniere in(ib capacitatea de deplasare a celulei.
Locomoia activ a unei celule maligne presupune dizolvarea enzimatic a esutului
nconjurtor al gazdei, mai cu seam a matricei interstiiale. La nceputul invaziei are loc o
afnare a matricei interstiiale a esutului-gazd, prin apariia unui edem. 8demul se e"plic
printr-o permeabilitate mai crescut a capilarelor i prin lipsa n interiorul tumorii i n
vecintatea tumorii a vaselor limfatice, cu rol de drenare. :rimea volumului de lic(id
interstiial nlesnete locomoia celulelor. ! dat cu creterea invaziv are loc o distrugere a
esutului-gazd, o adevrat liz a acestuia, cauzat parial de procese enzimatice, parial de
atrofia prin presiune e"ercitat de esutul tumoral.
<9
!ncologia comparat
1nvazia i infiltraia celulelor maligne se caracterizeaz prin aceea c prsesc esutul
tumoral i ptrund n esutul nvecinat [1B;]. ,ar, aceast nsuire nu este specific numai
pentru tumorile maligne, ea putnd fi ntlnit i la alte celule, cum ar fi. granulocite,
osteoclaste, celule endoteliale i celule trofoblastice. 0pre deosebire de aceste celule, creterea
invaziv a celulelor maligne este o cretere progresiv i continu terminndu-se prin
distrugerea esutului-gazd.
'elula malign care crete invaziv are capacitatea de a se mica, de a produce factori
litici i de a fagocita esutul-gazd. 8a crete cu predilecie n spaii deja pree"istente, dar i
poate crea i spaii noi, prin distrugerea esutului nconjurtor. ntre citoc(inaze i capacitatea
invadant a celulelor e"ist corelaii negative, celulele prezentnd n anumite faze un
comportament proliferativ, n alte faze un comportament invaziv.
'elulele invadante au un coninut mai ridicat de filamente actinice i formeaz
activatorul de plasminogen, colagenaze, elastaz i enzime care descompun proteoglicanul.
8nzimele proteolitice sunt secretate att de celulele maligne, ct i de anumite celule ale
esutului-gazd, cum sunt. celule endoteliale, fibroblati, macrofage, mastocite i limfocite.
0e avanseaz ipoteza c factorii litici produi de ctre celula malign pot s iniieze i
procesul de angiogenez.
P'e&/e&e" /'1e&e*>'e&'' celulei maligne este o component important. /n rol
determinant n acest proces l are reducerea organitelor celulare, mai cu seam a reticului
endoplasmatic reticular )care sintetizeaz proteine* i a aparatului Dolgi. -re loc i pierderea
polaritii organitelor celulare i a unor nsuiri ale membranei celulare. 'elulele maligne,
morfologic i funcional, devin asemntoare celulelor fetale ale esutului-gazd.
'omple"ele celulare maligne, n realitate, se compun din tipuri celulare variate, n care
au loc nu numai procese de pierdere a diferenierii ci i procese aberante, alturi de altele
normale, e"cese de maturare i procese de sintez a unor substane noi. -stfel se e"plic
varietatea (istologic a populaiei celulare dintr-o tumoare. ,iferenierea multidirecional
e"plic apariia de substane atipice7 astfel celulele epiteliale neoplazice pot s produc
colagen [:A].
Pe plan ultrastructural, caracteristica principal este, nu pierderea diferenierii i
simplificarea structurilor celulelor maligne, ci reorientarea structural i funcional [192].
Pierderea diferenierii se poate e"plica prin scurtarea timpului postmitotic de regenerare,
ceea ce duce la diminuarea timpului de difereniere. n acelai sens se pot invoca defectele
genetice de informare. -ceste procese determin modificri n compoziia citoplasmatic i
anomalii ale metabolismului intermediar i ale glicogenului.
Procesul de difereniere este diferit de la o tumoare la alta, putnd fi caracterizat prin.
> meninerea anumitor structuri i funcii7
> apariia de structuri i funcii noi celulare7
> apariia de structuri noi, cum ar fi metaplazia i (eteroplazia7
> apariia de diferenieri7
> dispariia unor funcii n celulele maligne cum ar fi anaplazia i cataplazia. 'elulele
tumorilor anaplazice i pierd caracteristicile specifice structurale avnd cantiti mici de
reticul endoplasmatic granular i cteva mitocondrii [1;1].
0e poate considera c nu e"ist o contradicie de principiu ntre malignitate i
difereniere, iar pierderea diferenierii n timpul malignizrii trebuie privit doar ca un
epifenomen.
<@
!ncologia comparat, generaliti
ntr-o populaie celular malign, se dezvolt subpopulaii i subclone, care se deosebesc
n ceea ce privete invazivitatea, agresivitatea i capacitatea de metastazare. Particularitile
proprii fiecrui neoplasm rezult din (eterogenitate, prezena de subclone a cror apariie i
variaie imprevizibile, la care se adaug reacia local a esutului-gazd i a organismului, fac
dificil terapia tumorilor. -cestor particulariti ale celulelor tumorale, li se mai adaug.
relaia dintre tumoare i strom7 comportamentul diferit n ceea ce privete invazia i
metastazarea diferitelor subclone7 structura diferit a celulelor, n ceea ce privete
antigenitatea i&sau glicoproteinele membranei i sensibilitatea variabil a celulelor fa de
citostatice, iradieri etc.
#ratamentul cu citostatice trebuie s inteasc eliminarea subpopulaiilor maligne,
deoarece acestea au capacitate ridicat de proliferare i invadare. #rebuie precizat c numai o
mic parte a celulelor tumorale ajunse n circulaia sanguin au caliti metastatice i numai
atunci cnd gsesc condiii prielnice [:A].
n funcie de subclonul care a metastazat, structura celular a metastazelor este
asemntoare sau diferit, fa de tumoarea primar [1:B].
1mplicarea esutului-gazd n dezvoltarea unei tumori se reflect pregnant n ritmul de
cretere i posibilitile de metastazare a tumorii. +eaciile esutului-gazd se materializeaz
prin mecanisme de tip imunologic i de tip neimunologic [11;, 11<]. 'elula invaziv
acioneaz asupra matricei e"tracelulare a esutului-gazd, n special asupra colagenului i
elastinei. -ceast aciune se realizeaz n trei etape succesive. ntr-o prim faz se realizeaz
legturi ntre receptorii membranei celulei tumorale cu glicoproteinele esutului-gazd, mai
ales cu laminina i fibronectina. n a doua faz celulele tumorale secret enzime (idrolitice,
care stimuleaz activitatea secretoare a celulelor-gazd. n a treia faz se produce dizolvarea
componentelor din matricea esutului-gazd, se stimuleaz desmoplazia acestor componente.
,up '-++ i /2,8+H!!,, 45<9, celulele tumorale stimuleaz urmtoarele fenomene.
> reacie limforeticular, cu invazie de limfocite, macrofage, celule limforeticulare,
celule imunologic active7
> reacie vascular, cu proliferare de celule endoteliale i formarea de neocapilare7
> reacie fibroas, cu proliferare de fibroblaste i depunere de colagen7
> reacie inflamatorie, cu infiltraie de polimorfonucleare )neutrofile i eozinofile*.
n dezvoltarea sa, tumoarea malign are nevoie de esutul-gazd pentru a supravieui i
pentru a crete. n cadrul reaciei de aprare neimunologic, un rol deosebit revine
macrofagelor activate, fiind legate strns de limfocitele #. /nii mediatori bioc(imici i
reageni c(imici sunt capabili s distrug celulele tumorale pe cale neimunologic sau s
in(ibe creterea lor. n cazul regresiei unei tumori, crete activitatea fagocitar i de tip Niller
a celulelor macrofage. +egresii spontane au fost observate la cteva neoplasme. melanom,
coriocarcinom, neuroblastom, (ipernefron etc.
+spunsul celular imunologic, prin mecanismele sale, ine sub control creterea celulelor
maligne. -u loc procese comple"e cu efecte imunodepresive specifice i nespecifice. 0e
bnuiete c factorii imunologici sunt aceia care elimin rapid celulele maligne, nainte de a
avea loc manifestri clinice [1;A].
'aracteristicile tumorilor benigne&maligne
CARACTEREM
TUMORI
4ENIGNE MALIGNE
:od de cretere 8"pansiv 1nfiltrant
<=
!ncologia comparat
Liteza de cretere Lent )n general* +apid )n general*
0tabilizare Arecvent 8"cepional
0tructura #ipic
-tipic
)dedifereniere - anaplazie*
:itoze +are J #ipice 2umeroase J -tipice
8voluie Local Local J Deneral
:etastazare 2u ,a
'onsecine locale
Lariabile
)compresiuni, .....*
Drave )infiltrare, distrucie,
necroze, ...*
'onsecine generale
2ule
)e"cepii. tumori secretante sau n
locuri particulare*
'onstante J Drave
)n faza de generalizare*
8voluie spontan !binuit favorabil #otdeauna fatal
8voluie dup e"tirpare 2u recidiveaz !binuit recidiveaz
'reterea unei tumori este dependent de vascularizaia ei. 0-a observat c tumorile slab
vascularizate sau c(iar avasculare i ncetinesc dezvoltarea sau c(iar nu mai cresc. ,in
contr, apariia capilarelor, infiltrarea tumorii cu un numr mare de capilare, stimuleaz
creterea i proliferarea tumorii. 'elulele maligne secret nite substane, care stimuleaz
neovascularizaia, denumite de ;-008+:-22 )45?9* $factorul tumoral de angiogenez%
)#-A*. -ngiogeneza este un rspuns fiziologic normal, care apare i n alte procese, cum ar fi
cicatrizarea i inflamaia. :oleculele #-A sunt produse i elaborate, probabil, i de ctre
celulele-gazd, cum ar fi limfocite, macrofage, monocite etc.
,atorit faptului c proliferarea celulelor tumorale se produce ntr-un ritm mult mai nalt
comparativ cu formarea de neocapilare, n tumoare au loc procese necrobiotice, necrotice i
apoptotice.
9.2. APOPTOZA
(A"O"TOS$S)
:oartea celular, sub aciunea factorilor e"terni nocivi, este cunoscut ca *e.&o-,, iar mai
recent s-a propus termenul de o*.o#'# [1B:] cnd celula se edematiaz )oncos ^ umflare* i
reprezint prima faz a unei mori accidentale a celulei, cu modificri morfologice nglobate n
procesul de necroz.
Ao(o-" este termenul propus de N8++ i colab. )45<6*, fiind compus din apo, care
semnific din, de pe i ptosis, care nseamn cdere. Ao(o#'# n limba greac arat cderea
frunzelor sau a petalelor. #ranspus n biologia celular, termenul sugereaz ncetarea
funciilor vitale i n consecin moartea se produce fr intervenia unor factori e"terni.
'elula dispune de mecanisme proprii biologice i bioc(imice, care sunt capabile s determine
moartea celulei. -poptoza este un proces fiziologic care este declanat prin activarea
programelor genetice de autodistrugere nscrise n genomul tuturor celulelor. n felul acesta
organismul multicelular i distruge celulele nedorite, e"istente ntr-un esut [;B].
-poptoza este o form activ de moarte celular caracterizat prin procese bioc(imice i
morfologice, n special prin condensarea cromatinei, fragmentarea -,2-ului polinucleosomal
i fragmentarea celulei n corpi apoptotici. Procesul apoptotic joac un rol central n
desfurarea i funcionarea sistemului imunitar. -poptoza poate fi parial reglat genetic i ea
poate fi, de asemenea, legat de semnalele fiziologice i nefiziologice. -poptoza poate
constitui o aprare la nivel celular contra cancerului, prin faptul c protooncogenele i genele
supresoare ale tumorii particip la reglarea apoptozei [1B?]. Aiecare celul primete semnale
multiple, care prin intermediul receptorilor specifici pot induce intrarea celulei n ciclul
celular sau n apoptoz. -lterarea unui receptor specific poate duce la apariia unei clone
maligne, datorit dezec(ilibrului relaiei dintre semnalele inductoare sau represoare ale
<<
!ncologia comparat, generaliti
apoptozei i ale proliferrii [2<, 9A, 1:9]. Proteina antiapoptotic ;cl-6 poate in(iba apoptoza
indus de absena factorilor de cretere, a factorilor neurotrofici i a citoc(inelor [;, @<].
n folosirea corect a termenilor se impune sublinierea c se propune o difereniere ntre
apoptoz, care se refer strict la modificrile morfologice ale celulei, i moartea programat,
care apare n decursul proceselor bioc(imice )fiziologice* specifice morii celulare.
n prezent se utilizeaz termenul de apoptoz fie sinonim cu moartea celular
programat, fie desemnnd numai modificrile morfologice celulare care sunt asociate morii
celulare programate. ,e aici, unii autori [;B] menioneaz c formularea $moarte celular
programat prin apoptoz% ar fi corect7 la ora actual noiunile de apoptoz i moarte
celular programat sunt folosite cu acelai neles, fiind considerate sinonime. -utorii
consider c apoptoza poate fi definit ca un proces strict reglat fiziologic caracterizat parial
de condensarea nuclear i micorarea volumului celular, cu pstrarea intact a membranei
plasmatice, culminnd cu distrugerea cromatinei nucleare i digestia -,2-ului genomic, fapt
devenit ireversibil.
n apoptoz, prin mecanismele puse n joc, celula particip activ la propria moarte.
:orfologic se caracterizeaz prin citoplasm compact, vacuole n membrana citoplasmatic,
condensarea cromatinei nucleare, fragmentarea -,2-ului i formarea de corpi apoptotici.
'ontrar imaginilor observate n necroz, n cazul apoptozei cromatina nu floculeaz,
mitocondriile nu se umfl, iar membrana celular nu este permeabil pentru colorani.
-poptoza nu declaneaz reacie inflamatorie, deoarece enzimele lizozomale nu sunt eliberate
[9@].
'omparaia morfologic ntre apoptoz i necroz
)dup HULL18 i ,/L-L, 455?*
APOPTOZ NECROZ
Eistologie
'elule izolate afectate n
esuturi sntoase
Plaje de celule care mor mpreun, cu
dezmembrarea structurilor
'itologie
2uclei picnotici, citoplasm
condensat, fragmente rotunde
celulare
8dem celular
2uclei intaci, dar slab colorai
#este de
e"cludere prin
colorani
'oloranii nu ptrund n celul 'oloranii ptrund n celul
:embrana celular nu este
permeabil pentru colorani
:embrana celular este permeabil
pentru colorani
/ltrastructura
citoplasmei
!rganite intacte, compacte
:itocondrii mult mrite, tumefiate i
densificarea matricei
,ilatarea ergastoplasmei 'onturul organitelor dilatat
:embrana citoplasmatic intact
+uptura membranelor plasmatic i
intern
2ucleu
'ondensarea cromatinei sub
form capsular i toroidal
:odelul cromatinei primare se
menine n distribuie normal
'ircumstane
-desea n $moarte programat% 2iciodat fiziologic
'ompletare
-trofie Eipo"ie
:oarte celular mediat imun #o"ine )doze mari*
8fecte tisulare
2einflamator 1nflamator acut
Aagocitoz produs de celulele
adiacente
0carificare ulterioar
1nvoluie rapid fr colaps
general al esutului
0c(ema derulrii morii celulare programate
<?
!ncologia comparat
)dup ;8+D80 i 10--'0, 455I*
7"-" 7
-ctivarea endonucleazei
Aragmentarea -,2-ului genomic
1reversibil
7"-" D1 7"-" D2
:odificri genetice.
> sc(imbarea profilului genetic
> creterea proteinelor de stres
> scderea poliaminelor
> modificarea cromatinei
> creterea 'aJJ
:odificri morfologice.
> legturi de ncruciare a proteinelor prin
transglutaminaz
> formarea de corpi apoptotici
> fagocitare a corpilor apoptotici
+eversibil
1reversibil
GB
0emnale
Aiziologice
Patologice
n mecanismele derulrii apoptozei, activarea endonucleazei are un rol major, fiind
responsabil pentru condensarea cromatinei, pentru segregarea i dispersia nuclear. 'a
urmare a clivajului cromatinian i a condensrii cromatinei, se produce o reducere dramatic a
volumului nuclear. 1au natere mici grmezi de cromatin nuclear, .o&' "o(o('.', care
conin organite celulare morfologic intacte. 'orpii apoptotici sunt fagocitai de ctre celulele
vecine viabile sau de ctre macrofage. ,eosebit de important este clivarea -,2-ului n
material cu greutate molecular redus, ceea ce reprezint o funcie protectoare, limitnd
probabilitatea transferului de gene potenial active din celulele moarte ctre nucleul celulelor
vecine viabile [:].
<5
!ncologia comparat, generaliti
:odificarea caracteristicilor apoptozei
)dup 0L-+U i colab., 455I*
Mo/'1'.,&' )'o.3'$'.e "#o.'"(e "o(o-e' Co*#e.'*>e
'ctivarea unei endonucleaze.
8nzim )e* neidentificat )e*. clivare
internucleozimic a -,2-ului.
-spect $n scar% a -,2-ului migrat n gel
de agar
0odificri ale citoscheletului.
-ctivarea unei transglutaminaze i a
proteazei care antreneaz formarea unei
reele proteice insolubile
Previne ruptura lizozomilor i a
membranelor i a apariiei unei reacii
inflamatorii )$efect de cuc%*
0odificri ale membranei plasmatice.
'reterea sintezei de izoprenoide i pierderea
asimetriei fosfolipidelor membranale.
:odificarea receptorilor suprafeei membranale,
n special compoziia lor n za(aruri
-ctivarea probabil a pompelor dependente
de -#P, care permite fuga apei
intracelulare contra unui gradient de
concentraie
-jut la recunoaterea celulelor apoptotice
fa de celulele fagocitare.
8"plic reducerea dimensiunii celulelor
apoptotice, uneori poate folosi pentru
izolarea acestor celule pe scara Percoll
0odificri inconstante.
'reterea calciului intracelular
n cadrul transduciei unui semnal
membranal sau al transcripiei unei gene
specifice )e". calmodulin*
'reterea sintezei de I-galactozid, protein
de legtur
'reterea transcripiei genei #+P:-6
-ctivarea colagenazelor i a metaloproteazelor.
0inteza #DA I4
1n(ib proliferarea celular _
1nduce creterea calciului intracelular
Permite celulei s se separe de celulele vecine
+eglarea ec(ilibrului apoptoz&proliferare
)celule, epitelii*
Ro!%! o*.o+e*e!o& =* &e+!"&e" $o&>'' .e!%!"&e &o+&"$"(e
)dup L-28, 4556*
+epararea
-,2-ului
,ezvoltarea
ciclului celular
S^ p @I ` c-mOc ` 0emnal
bcl-6
-poptoza
-poptoza se implic att n procesele fiziologice, dar mai cu seam n cele patologice,
ultimul aspect fiind de o importan deosebit, respectiv n procesul de oncogenez, evoluie i
c(iar de tratament. 'unoaterea desfurrii mecanismelor apoptozei i clarificarea pistei
bioc(imice n activarea programului genetic de inducere a apoptozei va sc(imba conceptul actual
privind tratamentul bolilor, n general, dar mai cu seam al cancerelor [11].
/nele bacterii sunt patogene prin activarea programului genetic, care provoac
$sinuciderea% celulei afectate. /nele substane elaborate de microbi reuesc s ptrund n
?G
!ncologia comparat
programele genetice ale celulelor, determinnd apoptoz. 0e poate presupune c n felul
acesta se e"plic afinitatea unor bacterii patogene, pentru anumite celule sau esuturi [1<9].
O*.o+e*e-" E'&"!, D' .3'$'., ofer atrgtoare piste de cercetare privind ec(ilibrul i&sau
dezec(ilibrul dintre apoptoz i proliferare. -poptoza celulelor tumorale, spontan sau indus,
regleaz creterea tumoral. 'reterea tumoral reprezint un dezec(ilibru ntre proliferare i
apoptoz, ncepnd cu primele etape ale carcinogenezei. 8"perimental s-a demonstrat c ntr-un
focar preneoplazic (epatic, iniiat de ctre un carcinom c(imic, numrul celulelor apoptotice
este mult mai mare comparativ cu esutul limitrof sntos. 'ontrar idei acceptate, faza de
iniiere tumoral nu este ireversibil, pentru c ?G>5GM din celulele iniiate sunt eliminate prin
apoptoz. 8tapa de promovare este, de asemenea, supus apoptozei [92, 1:9].
'elulele citoto"ice induc n celulele-int sc(imbri morfologice care evoc apoptoza.
'elulele apoptotice sunt n numr mai mare n tumorile puternic infiltrate cu limfocite #
citoto"ice sau cu celule 2N.
Privind oncogeneza ca o posibil dereglare a apoptozei, consecina a fost apariia de noi
ipoteze i cercetri. -stfel, s-a presupus c o oncogen, cum ar fi bcl-7, poate aciona nu n
stimularea proliferrii celulare, ci n in(ibarea apoptozei celulare. 0-a demonstrat c sub
aciunea stimulilor de cretere, oncogena c-m%c este implicat n proliferarea celular dar, n
absena semnalelor mitogene, aceast oncogen este capabil s induc apoptoz. n sfrit,
p;<, a crei dispariie sau inactivare este observat de multe ori n tumorile maligne, poate s
orienteze celula spre proliferare sau apoptoz, n funcie de semnalele interne sau e"terne i de
starea fiziologic a celulei [<9, <<, 199].
n oncologia veterinar, literatura este srac privind indicele apoptotic n diverse tipuri
de neoplasme. n carcinoamele mamare la cea, indicele apoptotic este foarte mic, ntre zero
i 4M [;1].
1n(ibarea apoptozei celulelor din centrii germinativi joac un rol important n dezvoltarea
limfoamelor maligne. 1ndicele mitotic n centrii germinativi din limfomul malign non-EodgBin
este mult mai sczut comparativ cu limfonodulii fr modificri. ,eci, in(ibarea apoptozei n
limfoamele maligne duce la creterea numrului de celule pe unitatea de volum, nu prin indice
mitotic ridicat, ci prin indice apoptotic redus [?@, 1B1, 1<1].
n organismele pluricelulare, supravieuirea i funcionarea la parametri fiziologici se
realizeaz prin ec(ilibrul dintre proliferarea i distrugerea celular, asigurndu-se un numr
optim de diverse categorii celulare. 8liminarea unor celule nedorite )btrne, anormale,
tumorale etc.* pentru organism se produce printr-un proces controlat genetic, care dispune de
structuri de transmitere a mesajelor ctre elementele efectoare )caspazele*, proces numit moarte
celular programat sau apoptoz. Procesul este iniiat de o multitudine de factori e"terni i
interni celulari, care ntr-un anumit conte"t declaneaz apoptoza. 'elulele care urmeaz s
intre n apoptoz prezint o serie de modificri, unele evidente )alterri ale materialului
nuclear*, altele inaparente sau neevideniabile cu mijloacele de investigaie actuale [;B]. -utorii
reproduc datele publicate de #E!:P0!2 )455@*, privind boli n care apoptoza este in(ibat i
boli n care este e"agerat.
0cderea capacitii celulelor de a intra n procesul de apoptoz atunci cnd recepioneaz
semnale interne sau e"terne pentru a intra n acest proces, i a fi eliminate, are la baz dou
cauze majore. fie celula nu dispune de aparatul apoptotic funcional, acesta fiind distrus, fie
cile celulare de realizare a apoptozei sunt blocate.
5oli asociate c! in1ii4ia apopto+ei [1;9].
8. !ancer=
> limfoame foliculare7
> cancere cu mutaii p;<7
?4
!ncologia comparat, generaliti
> tumori dependente de (ormoni. neoplasm mamar, neoplasm de prostat i neoplasm
ovarian.
7. 4oli autoimune=
> lupus eritematos sistemic7
> glomerulonefrita imun.
<. 5nfecii virale=
> virusuri (erpetice7
> po" virusuri7
> adenovirusuri.
n apariia i dezvoltarea procesului neoplazic rolul apoptozei const ntr-o insuficient
dezvoltare a morii programate, acompaniat sau nu de o proliferare e"cesiv. -poptoza se
opune unui proces de proliferare tumoral, dar n acelai timp majoritatea substanelor folosite
n terapia anticanceroas induc apoptoz prin declanarea n celule a unor leziuni ireparabile
prin mecanismele celulare [;B].
n bolile neurodegenerative i n cele cardiace, apoptoza este crescut, aceste boli, dup
#E!:0!2 [;B], fiind.
4. 01,-7
6. boli neurodegenrative. boala -lz(eimer7 boala ParBinson7 scleroza lateral
amiotrofic i degenerescena cerebelar7
I. sindrom mielodisplazic. anemia anaplastic7
9. leziuni isc(emice. infarctul miocardic i alterri legate de reperfuzie7
@. to"ice (epatice. alcoolul.
-poptoza apare ca un mecanism fiziologic de protecie a organismului care permite
eliminarea celulelor indezirabile, mai cu seam a celor care conin mutaii patologice. 0tudiile
recente au artat c o deficien a procesului apoptotic poate juca un rol fundamental n
geneza sau dezvoltarea cancerului. 2umeroase gene celulare implicate n reglarea apoptozei
au fost deja identificate, cum sunt protooncogene )c-m%c, bcl-7* i gene supresoare ale
tumorilor )p;<*. 0e pare c apoptoza este o reea comple" de ci ce interacioneaz unele cu
altele, care fac s intervin factori antagoniti, unii proapoptotici i alii antiapoptotici [1B?].
n esutul neoplazic, c(iar i n cazul unui ritm de cretere ridicat, numeroase celule mor, se
poate spune c ntr-un ritm apropiat cu cel al formrii i multiplicrii celulare. n proliferarea sau
moartea celulelor dintr-un esut neoplazic, un rol major l are vascularizaia. 'elulele endoteliale
din capilarele tumorale sunt angajate direct n procesul de proliferare. 0tudiul endoteliului
vascular a relevat faptul c proporia de celule n faza 0 este apro"imativ de 4G ori mai mare dect
n celulele endoteliale din vasele sanguine normale. Lasele sanguine din interiorul tumorilor sunt
formate din endoteliu dispus pe membrana bazal cu o structur continu sau parial lipsite de
perete vascular. +eeaua vascular tumoral, este slab orientat, ceea ce face posibil ca flu"ul
sanguin s-i sc(imbe direcia sau cu perioade de staz. +ezultatul acestui flu" neregulat const n
faptul c tumorile mai mari de civa milimetri prezint zone de (ipo"ie profund, cu pE sczut,
ca urmare a acumulrii de metabolii acizi ai glicolizei anaerobe. Drupurile celulare din apropierea
vaselor sanguine, cu aport crescut, continu proliferarea, iar celulele btrne vor fi mpinse
progresiv spre zonele (ipo"ice, unde treptat vor muri. Fonele de necroz vor fi nconjurate de
cordoane celulare tumorale, care beneficiaz de aport de o"igen i substane necesare proliferrii.
'elulele tumorale produc n mod obinuit factori angiogenici )#-A*, care stimuleaz
creterea endotelial. #otui, prin ritmul alert de dezvoltare a esutului neoplazic, posibilitatea
de a se vasculariza este depit. 2ecroza tumoral (ipo"ic este un semn c proliferarea
celular tumoral rapid continu. n numeroase tipuri neoplazice )glioame, sarcoame, esuturi
moi i altele* prezena necrozelor este corelat cu un prognostic defavorabil. :oartea celulelor
?6
!ncologia comparat
endoteliale prin apoptoz poate fi indus prin fluctuaia factorilor angiogeni7 factorii de necroz
tumoral, produsele macrofagelor i limfocitelor din tumori pot avea un efect similar.
'elulele apoptotice din interiorul tumorilor pot s apar printre celule neoplazice n plin
proliferare, dar ele apar n numr crescut, n jurul i la marginea focarelor necrotice. 1ncidena
celulelor apoptotice are variaii mari de la un tip de tumoare la altul sau c(iar de la un bolnav
la altul i ntotdeauna n funcie de etapa i de stadiul de dezvoltare n care se gsete
tumoarea. n unele cazuri prezena celulelor apoptotice constituie un factor de diagnostic
i&sau prognostic.
Aactorii responsabili de apoptoza celulelor tumorale nu sunt pe deplin cunoscui, putnd fi
bnuii factorii interni, aciunea celulelor citoto"ice, celulele 2N i macrofagele. Aenomenele
intime prin care acioneaz citostaticele nu sunt pe deplin elucidate. Aaptul c apoptoza tumoral
poate fi intrinsec programat are, de asemenea, implicaii interesante pentru terapie i a dus la
ncercri de descoperire a mecanismelor de reglare a apoptozei n celulele tumorale. -stfel,
oncogene umane c-m%c i +-ras au fost inserate ntr-o linie de celule fibroblaste de roztor.
'elulele astfel obinute erau tumorigene, dar variau n capacitatea de invazie local i de
metastazare. #oate tumorile care conineau c/m%c aveau rate mitotice i apoptotice ridicate, cu o
rat de e"pansiune general lent. n contrast, tumorile cu ras aveau rate apoptotice sczute i
erau mai agresive. #umorile ras prezentau mult mai mult necroz, ca rezultat al neproliferrii
endoteliului vascular, ceea ce favorizeaz (ipo"ia i necroza.
n domeniul terapiei s-a demonstrat c o serie de medicamente citoto"ice acioneaz
asupra celulelor canceroase inducnd apoptoz. 0tudiile e"perimentale intesc descoperirea de
citostatice cu eficien ma"im asupra celulei tumorale, fie prin prevenirea blocrii apoptozei,
fie prin scderea pragului de inducere a apoptozei, fcnd totodat s creasc diferena ntre
doza terapeutic i pragul to"ic n aciunea acestor medicamente.
0intetiznd rezultatele cercetrilor din acest domeniu, N-E2 )4559* remarc e"istena
apoptozei celulare n absena factorilor de cretere, a factorilor neurotrofici sau a citoc(ininelor.
-poptoza poate fi evitat printr-o sintez crescut de 4cl-7, ceea ce sugereaz c aceast protein
antiapoptotic poate sc(imba cel puin anumite efecte ale factorilor mai sus amintii. ntre
proteinele 4cl-7 )in(ibitori ale apoptozei* i 1as )inductor al apoptozei* nu sunt cunoscute
interaciuni directe cu sistemele de control ale ciclului celular i se poate presupune c proliferarea
i apoptoza acioneaz, i una i alta, asupra creterii tumorale, dar mecanismele lor sunt diferite.
Aiecare celul primete multiple semnale )(ormoni, citoc(ine etc.*, care, prin intermediul
receptorilor specifici, pot induce intrarea celulei n ciclul normal sau n apoptoz. -lterarea unui
receptor specific poate duce la apariia unei clone maligne, datorit dezec(ilibrului relaiei dintre
semnalele inductoare sau represoare ale apoptozei i ale proliferrii. 0timularea proliferrii i a
apoptozei are loc prin activarea unor gene comune, cum ar fi c-fas i c-m%c [1:9].
!ncogeneza viral ofer interesante ci de cercetare, sub aspectul interaciunii dintre
apoptoz i proliferare, furniznd totodat, ca n cazul c-m%c i bcl-7, o pasionant ipotez asupra
mecanismelor de cooperare a oncogenelor.
-poptoza celulelor tumorale, spontan sau indus, regleaz creterea tumoral.
Eomeostazia tisular necesit un ec(ilibru constant ntre moarte i proliferare celular.
-poptoza este mijlocul de eliminare selectiv a celulelor indezirabile )celule lezate, mbtrnite,
preneoplazice etc*. 'reterea tumoral reprezint un dezec(ilibru ntre proliferare i apoptoz,
ncepnd cu primele etape ale carcinogenezei.
0!L-+U i colab. )455I* au demonstrat e"perimental c, ntr-un focar preneoplazic (epatic
iniiat de ctre un carcinom c(imic, numrul celulelor apoptotice este mult mai mare,
comparativ cu esutul nconjurtor. 'ontrar ideii acceptate, faza de iniiere tumoral nu este deci
ireversibil, pentru c ?G>5GM din celulele iniiate sunt eliminate prin apoptoz. 8tapa de
promovare este, de asemenea, supus apoptozei. n cadrul unei tumori, celulele dispar regulat
prin difereniere, descuamare, migrare sau moarte.
?I
!ncologia comparat, generaliti
'elulele citoto"ice induc n celulele-int sc(imbri morfologice care evoc apoptoza. 0-a
constatat c numrul celulelor apoptotice este mult mai mare n tumorile puternic infiltrate cu
limfocite # citoto"ice sau cu celule 2N.
!ncogeneza fiind privit i ca o posibil dereglare a apoptozei, consecina a fost o
lrgire a perspectivei formulrii de noi ipoteze de lucru n acest domeniu n care cercetarea
tiinific are un cmp nelimitat. -stfel, s-a presupus c o oncogen, cum ar fi bcl-7, poate
aciona nu n stimularea proliferrii celulare, ci n in(ibarea apoptozei celulare. +ecent, s-a
demonstrat c, sub aciunea diferiilor factori de cretere, oncogena c-m%c este implicat n
proliferarea celular, dar, n absena semnalelor mitogene, aceast oncogen este capabil s
induc apoptoza. n sfrit p;<, a crei dispariie sau inactivare este observat de multe ori n
tumorile maligne, poate s orienteze celula spre proliferare sau apoptoz, n funcie de diverse
semnale interne sau e"terne i de momentul ciclului celular.
:ecanismele responsabile pentru moartea apoptotic a celulelor din limfomul malign
non-EodgBin netratat, ca i n alte neoplasme tisulare, sunt nc incomplet lmurite.
+ezultatele studiului efectuat de L8!2'121 i colab. )455I* sugereaz c o cretere a
indicelui apoptotic i lipsa proteinei celulare 4cl-7 ar putea fi factor de prognostic nefavorabil,
independent de gradul de malignitate stabilit (istologic, pentru limfomul malign non-
EodgBin. #otodat, se poate estima c o cretere relativ a apoptozei celulare i o mai bun
nelegere a mecanismelor ei ar putea avea implicaii majore privind stabilirea unor principii
noi n tratamentul bolilor maligne. 'unoaterea aprofundat a apoptozei i inducerea ei prin
diferite mijloace ar putea s ajute la distrugerea mai eficace a celulelor neoplazice.
n 45?5, L1/ i colab., iar n 455G, H1LL1-:0 i colab. sugereaz c in(ibarea apoptozei
celulelor din centrii germinativi ar putea juca un rol important n dezvoltarea limfoamelor
maligne. Plecnd de la aceast ipotez, E!LL!H!!, i :-'-+#28U )4554* au cercetat
indicele apoptotic i indicele mitotic n centrii germinativi din limfomul malign non-EodgBin.
+ezultatele au demonstrat un indice apoptotic foarte ridicat n foliculii germinativi din lotul
martor, comparativ cu cei neoplazici. -ceste fapte sunt n favoarea ipotezei c, prin in(ibarea
apoptozei n limfoamele maligne, apoptoza este direct implicat n patogeneza acestor tumori.
+ezultatele sugereaz c o cretere a indicelui apoptotic i lipsa proteinei celulare 4cl-7
ar putea fi elemente predictive n stabilirea unui prognostic pentru limfoamele maligne, cu un
grad mai sczut de eroare comparativ cu prognosticul (istologic. !ricum, stabilirea precis a
legturii dintre diminuarea apoptozei i proliferrile celulare din foliculii maligni necesit noi
investigaii i dezvoltarea unor te(nici adecvate acestor studii.
+eferitor la perspectivele i implicaiile procesului apoptotic n tratamentul cancerelor,
remarcm observaia unor cercettori c sensibilitatea celulelor canceroase la c(imioterapie, la
radiaii ionizante etc., pare a fi legat de inducerea unui program apoptotic.
;azai pe rezultatele obinute in vitro, A/N/,-, N!Z1+! i 'E1/ )455I* sugereaz c
apoptoza tumoral poate reprezenta o ncercare rezidual a autoreglrii, intind e"pansiunea
populaiei tumorale i&sau ar putea fi rezultatul injuriilor blnde celulare, cum ar fi (ipo"ia,
deficienele nutriionale sau ali factori nocivi necunoscui. -utorii au demonstrat c apoptoza
poate fi indus in vitro, n celulele de (epatom, prin aciunea succesiv a unor injurii sau
stimuli de intensitate slab. 'larificarea pistei bioc(imice n activarea apoptozei trebuie s
cluzeasc cercetarea spre a gsi posibiliti noi n tratamentul cancerului.
-poptoza spontan din tumori poate fi amplificat prin terapie, ca de e"emplu prin
privarea (ormonal a tumorilor (ormonodependente. #rebuie avut n vedere c inducerea
apoptozei depinde de terenul celular, de semnalul inductor i de intensitatea sa [1:9].
-ctivarea apoptozei se poate realiza prin creterea vitezei, ct i prin eventuala punere n joc a
genelor de reglare a ciclului celular. 'reterea vitezei apoptozei ncepe prin activarea
oncogenelor nespecifice )c-fas7 c-jun7 c-m%c*, ca rspuns la semnalele e"tracelulare, care
modeleaz activitatea lor )semnale in(ibitoare sau absena lor*. 'elula este n acelai timp
?9
!ncologia comparat
incapabil s i completeze ciclul celular, probabil datorit absenei factorului mitogen i
moare prin apoptoz.
/nele substane c(imice folosite n tratamentul tumorilor au drept consecin stoparea
ciclului celular n faza D
4
sau mai cu seam n faza D
6
. -ceast oprire a evoluiei ciclului
celular este interpretat ca o posibilitate, pentru celula tratat, de a ctiga timp n vederea
reparrii leziunilor, pentru a putea s i reia ciclul celular. ,ac n cursul transformrii
maligne punctele de control, cum ar fi p;<, au disprut, celula nu se oprete din cursul ciclului
pentru a-i repara leziunile i acumuleaz rapid leziuni letale. ,ac procesele implicate n
repararea -,2-ului sunt deficitare, celulele nu i pot elimina leziunile -,2-ului, ca de
e"emplu cele produse de razele ultraviolete, atunci cnd celula acumuleaz anomalii genetice.
n ultimii ani, s-a reuit izolarea primelor gene umane implicate n repararea -,2-ului.
-poptoza unui mare numr de celule, la scurt timp dup tratamentul anticanceros,
sugereaz c inducerea apoptozei este independent de ciclul celular [1:9]. #otul se petrece
ca i cum celula ar fi programat pentru activarea fazei finale a apoptozei, probabil prin
activarea unei endonucleaze. 0c(imbarea programului genetic al celulei n curs de difereniere
sau sc(imbarea semnalelor adresate celulei pot modifica sensibilitatea celular la inducerea
apoptozei. 'apacitatea celulelor tumorale de a intra n apoptoz devine c(eia rspunsului la
tratamentul bolii tumorale.
0!L-+U i colab. )4559* apreciaz c modularea apoptozei poate avea implicaii variate,
cum ar fi.
> potenialitatea activitii antitumorale a agenilor citoto"ici7
> reducerea efectelor lor indezirabile )to"ice*, in(ibnd apoptoza n celulele netumorale7
> dirijarea cercetrii spre obinerea de produse noi, care induc selectiv apoptoza n
celulele maligne.
-pariia apoptozei n interfaz poate fi ntrziat numai de molecule care modific structura
cromatinei )poliamine* sau care in(ib activitatea nucleazic )zinc*. 0tudiul morii celulare, al
apoptozei, se pare c dezvolt o nou ramur a biologiei, ("*"(o!o+'" .e!%!"&,, care cu siguran
va servi viaa.
n concluzie, se poate afirma c o cunoatere a mecanismelor i derulrii fenomenelor
procesului apoptotic i clarificarea pistei bioc(imice n activarea morii programate genetic va
sc(imba conceptul actual privind tratamentul bolilor, n general, dar mai cu seam al
neoplasmelor. 'ercetrile n aceast direcie aduc sperane n gsirea de mijloace mai eficiente
n combaterea bolii tumorale i, de ce nu, pentru prevenirea multiplicrii celulelor neoplazice.
Posibilitatea influenrii procesului de apoptoz, uneori grbindu-l, alteori ncetinindu-l d
sperana tratrii eficiente a unor boli, dar i sperana prelungirii vieii.
9.9. CRETEREA I GENERALIZAREA TUMORILOR
(TUMOR *E3ELO"MENT AN* -ENERAL$SAT$ON)
Eomeostazia celular const n meninerea unui ec(ilibru ntre pierderea i refacerea
celulelor. n cazul tumorilor se produce un dezec(ilibru ntre pierderea redus de celule i
creterea e"cedentar a lor. n clinic se apreciaz timpul de dedublare a volumului unei
tumori. :area majoritate a tumorilor se dezvolt din transformarea oncogen a unui numr de
celule simultan transformate, dar numai una dintre acestea va supravieui i va crete e"cesiv.
,ei natura neoplasmelor este clonal, este clar c orice tumoare va evolua devenind compus
dintr-o populaie de celule neoplazice foarte (eterogen, genotipic i fenotipic. -ceast
(eterogenitate este dinamic, adic ea se sc(imb continuu n timp i poate fi nsoit de o
cretere gradat ireversibil a agresivitii biologice a tumorii, n sensul invazivitii i a
caracteristicilor metastazice [12B].
Eeterogenitatea celular este o manifestare a progresiei tumorii, prin apariia treptat de
noi cloni, sau mai potrivit $subcloni% ai clonului neoplazic originar [@@].
?@
!ncologia comparat, generaliti
1nfiltraia local a celulelor este favorizat de factori locali ai esutului n care se
dezvolt neoplasmul, ct i de unele particulariti ale celulelor tumorale. -stfel, s-a verificat
c o glicoprotein, !"$'*'*", prezent n membranele bazale favorizeaz ataarea celulelor
neoplazice la matricea tisular. Proprieti asemntoare are 1')&o*e.('*", o glicoprotein
prezent n fibroblaste, celule endoteliale, fibre de colagen i n substana fundamental
interstiial. 'olagenaza este prezent n celule tumorale, cantitativ mai mult comparativ cu
celule normale, avnd proprieti care favorizeaz invazia tisular.
Pierderea in(ibiiei de contact, a celulelor neoplazice, pare a fi o anomalie, proprie
acestor celule, de comunicare intercelular. 0-a constat c dispar jonciunile de orificii ntre
celulele tumorale, astfel c sunt ntrerupte comunicrile ntre celulele adiacente.
:etastaza sau tumoarea secundar se definete ca o colonie de celule ce se dezvolt la
distan de tumoarea primar din celule neoplazice care au migrat i s-au fi"at n esuturi total
diferite de esutul de origine. :etastazele pot s apar sincron cu tumoarea primitiv sau, mai
trziu, ca metastaze tardive. 8"ist i metastaze care preced tumoarea primitiv7 astfel de
metastaze au fost identificate n cazul melanomului i al carcinomului malpig(ian.
+ealizarea metastazelor este favorizat de o vascularizaie capilar bogat, fr ca
aceasta s fie o condiie obligatorie. #oate tipurile de cancere realizeaz cu aceeai frecven
metastaze, iar unele organe sau esuturi sunt mai mult sau mai puin sediul unor tumori
secundare.
/nele neoplasme dau metastaze aproape constant i precoce, cum sunt. osteosarcoamele,
carcinoamele amigdaliene, melanoamele bucofaringiene, (omosarcoamele splenice .a. -lte
cancere produc metastaze cu totul e"cepional i tardiv. epiteliom bazocelular, sarcom 0tiBer,
seminon .a.
#oate esuturile vascularizate pot constitui loc de metastazare a neoplasmelor. 8"ist i
localizri surpriz. un cancer al mamei metastazat n ft, metastazarea unui neoplasm ntr-o
tumoare benign, cum ar fi metastazarea carcinomului de sn ntr-un leiomiom uterin.
Arecvena mai ridicat a metastazelor este n organele-filtru. limfonoduli, n organe bogate n
capilare, cum sunt pulmonii, ficatul, rinic(ii, mduva osoas [1B9].
'elulele metastazate, ct i tumorile secundare, prezint unele particulariti
morfologice, comparativ cu tumoarea primar. #rebuie subliniat c nu toate celulele tumorii
primare au aceeai aptitudine de a produce metastaze, ceea ce dovedete c (eterogenitatea
celulelor unei tumori este nu numai de ordin morfologic. /nele celule au capacitate mai mare
de a ptrunde n vase i a se metastaza, dar o dat ajunse n organele-filtru )limfonoduli, ficat,
pulmoni etc.* nu toate vor dezvolta metastaze. 0-a reuit izolarea, din aceeai tumoare-
primitiv, a unor clone celulare cu posibiliti diferite de a produce metastaze.
'elulele unei tumori primare nu sunt identice, ele difer prin. capacitatea lor de a
reaciona la aprarea imunitar7 viteza lor de cretere7 caracteristicile lor metabolice7 prezena
sau absena unor receptori (ormonali7 sensibilitatea la una sau mai multe substane
antimitotice .a.
n realizarea metastazelor, celulele tumorii primare trebuie s depeasc anumite
obstacole, parcurgnd cteva etape.
> celula sau un grup de celule trebuie s se desprind din tumoarea primar7
> s ptrund ntr-un vas sanguin sau limfatic7
> s migreze n curentul sanguin sau limfatic7
> prin circulaia limfatic celulele neoplazice se pot opri ntr-un limfonod, s se multiplice i
apoi s disemineze7
> prin circulaia sanguin celulele se pot opri n pulmon sau ficat, formeaz centre de
cretere i apoi disemineaz7
> unele celule, n migrare, ajung i se opresc n alte organe )creier, os, rinic(i etc.* [19<].
,etaarea celulelor din tumoarea primitiv este favorizat de colagenaze i alte enzime
(istolitice. 0laba aderen a celulelor unele de altele poate fi rezultatul alterrilor la nivelul
?=
!ncologia comparat
comple"elor joncionale de legtur a membranelor celulare. 0pre e"emplu, virusul oncogen
al sarcomului +ous produce o fosfoc(inaz care transform vinculina, o protein a
comple"elor joncionale, n fosfovinculin, care produce o slbire a aderenelor structurale.
Ptrunderea celulelor neoplazice ntre celulele endoteliului capilar este un proces comple"
enzimatic. ,rumul metastazei depinde de. tipul de tumoare, vascularizaia organului i coninutul
enzimatic al celulelor tumorale.
:arginaia celulelor neoplazice la locul metastazrii este rezultatul unui blocaj mecanic
n capilare i al unei identificri selective ntre endoteliul vascular i celulele tumorale. 0e
cunoate c celulele neoplazice pot migra selectiv ntr-un anumit organ.
!bservaiile i cercetrile e"perimentale dovedesc e"istena unei afiniti a celulelor
canceroase pentru un anumit organ sau esut. -stfel, un anumit tip de melanom se metastazeaz
cu predilecie n pulmon. 8"perimental, N1208U [1B9] a grefat esut pulmonar n coaps, dup
cicatrizare a injectat intravenos celule de melanom, acestea s-au dezvoltat att n pulmonii
obolanului, ct i n esutul pulmonar grefat n coaps.
0e presupune c proteinele sau (idraii de carbon prezeni la suprafaa celulelor tumorale
sunt responsabile de migrarea specific. 8"ist pe suprafaa celulelor enzime sau (idrai de
carbon care le dau posibilitatea de a se lipi i a rmne ntr-un organ sau din contr. -stfel,
limfocitele sunt singurele celule programate a se opri ntr-un limfonod, ele fiind purttoare ale
unei proteine de suprafa corespunztoare receptorilor de membran endotelial a venelor din
limfonozi. :ecanisme asemntoare de recunoatere se produc i pentru tumori. 8"ist
receptori specifici, formai din (idrai de carbon, pe celule tumorale.
0tudii e"perimentale, in vivo, au demonstrat capacitatea de adeziune a celulelor tumorale
la endoteliul vascular nelezat, precum i n cazul leziunilor mecanice endoteliale. n ambele
cazuri s-a remarcat interaciunea dintre comple"ul endoteliu-plac(ete i celulele tumorale. La
pacienii cu cancer apar anomalii plac(etare, sub form de alterri funcionale cantitative
i&sau calitative, ceea ce predispune la tromboembolism venos. n stadiile avansate ale bolii
canceroase din pulmon, colon, stomac, ovar i sn, se constat o trombocitoz reactiv [12@].
-ceste modificri induse direct sau indirect de celulele sau neoplasmul n totalitate
favorizeaz diseminarea i dezvoltarea clonelor celulare n esuturi, la distan de tumoarea
primar, adic metastazeaz.
'unoaterea mecanismelor apariiei i dezvoltrii metastazelor a determinat iniierea de
studii e"perimentale i emiterea de ipoteze i teorii. ,up D1-L-FF1 i colab. )45?G*,
metastazele ar fi o reprezentare a (azardului populaiilor celulare prezente n tumoarea
primar.
ntr-un studiu amplu, N8+;8L i colab. )45??* dezvolt i susin prin e"periene c
metastazarea este un proces selectiv, n care numai celulele special dotate cu capaciti
metastazante pot depi diferitele etape eliminatorii i s formeze colonii la distan.
:area majoritate a neoplasmelor se dezvolt din transformarea oncogen a unei singure
celule normale. #eoretic este posibil ca tumoarea s se dezvolte dintr-un mare numr de celule
simultan transformate, dar numai una din acestea va supravieui sau va crete e"cesiv, n final
pentru a se manifesta clinic ca neoplam [12B]. 2atura neoplasmelor este clonal, iar populaia
celular este compus din celule (eterogene att genotipic, ct i fenotipic.
#eoria selectiv a dezvoltrii metastazelor a fost demonstrat pe baza observaiilor
asupra tumorilor spontane, prin analiza dinamicii evolutive, clonale, a creterii tumorale i
raportului linear al dezvoltrii tumorii primare, cu apariia nerandomizat a metastazelor.
Eeterogenitatea celulelor neoplasmice este dinamic, adic se sc(imb continuu n timp i
poate fi nsoit de o cretere gradat ireversibil a agresivitii, invazivitii i a propietilor
metastazante. [11A]. ,ezvoltarea (eterogenitii celulare este o prim manifestare a progresiei
tumorii, aprnd treptat clone celulare sau subclone, n populaia neoplazic primar. -cestea
au alte caracteristici, ritm de cretere ridicat, depind fondul celular primar pe care l poate
c(iar nlocui. n tumorile primare se dezvolt linii celulare de mare capacitate metastazic.
?<
!ncologia comparat, generaliti
-ceste celule pot aprea n stadiile timpurii ale dezvoltrii unui neoplasm sau, din contr,
tumoarea primar s dezvolte tardiv linii celulare metastazante. -ceasta e"plic posibilitatea
apariiei metastazelor timpurii sau c(iar concomitent cu dezvoltarea tumorii primare, i
implicit importana e"ciziei n primul stadiu de dezvoltare a unui neoplasm.
:etastazele deriv ntr-un mod selectiv, dintr-o populaie de celule genotipic distincte
fa de tumoarea primar. n medie, celulele metastazice sunt mult mai metastazante dect
ec(ivalentele lor nemetastazice din tumoarea primar. ,eci, nu toate celulele dintr-o tumoare
primar se pot metastaza, ceea ce constituie o proprietate selectiv, de care dispune numai o
minoritate de celule mutante sau variante celulare [<:, 12A]. -ceeai autori dovedesc
e"istena unei corelaii ntre caracteristicile fenotipice i prezena anumitor gene n celula
malformat cu proprieti metastazice, cum ar fi detaarea i mobilizarea din tumoarea
primar, invazia n i din vasele sanguine sau limfatice, supravieuirea n sistemul circulator,
creterea ntr-un micromediu ectopic, angiogeneza etc.
Procesul metastazic este de natur selectiv, dovedindu-se c potenialul metastazic se
intensific pe baza unei selecii succesive a celulelor neoplazice.
'elulele metastazice sunt mult mai independente de factorul de cretere, comparativ cu
partenerele lor nemetastazice sau mai puin metastazice. 8"periena sugereaz o selecie
progresiv a progenitorilor celulelor tumorale n cursul dezvoltrii din tumorile primare n
metastaze. :etastazele apar din acelai progenitor clonal, iar creterea tumoral primar este de
o e"traordinar selecie clonal.
,ominaia clonal a celulelor metastazice n tumorile primare este dovedit de faptul c
n stadiile trzii ale carcinomului de colon, la om, preponderena o reprezint celulele
metastazice comparativ cu stadiile timpurii [@@]. 8"perienele autorilor citai au demonstrat,
cu certitudine, c predilecia unui clon celular pentru selecie, n cadrul tumorii primare, este
corelat cu potenialul su metastazic. -ceasta se e"plic prin aceea c celulele metastazice au
o durat mai scurt de dedublare a populaiei sau o tumorigenicitate mrit. 'lonii celulari
metastazani manifest o autonomie de cretere mrit. -ceiai autori ajung la concluzia c
e"ist o interaciune celul-celul, astfel prezena unei subpopulaii de celule metastazice
poate suprima dezvoltarea celulelor nemetastazice7 alternativ celulele nemetastazice pot stimula
autonomia factorului de cretere a subpopulaiei metastazice. 8"perimentele au dovedit, de
asemenea, c n tumorile obinute prin inoculri e"perimentale folosind cloni celulari diferii,
n timp se vor seleciona i vor domina, uneori aproape e"clusiv, celulele metastazice. ,eci,
metastazele se formeaz ntr-un anumit mod selectiv dintr-o populaie de celule genotipice
distincte.
n cazul unor tumori solide primare, n care nu apar celule agresiv maligne i
metastazice, ar putea e"ista urmtoarele e"plicaii.
> celulele metastazice nu au n tumoarea primar un avantaj de cretere, fa de celulele
nemetastazice7
> tumoarea primar nu a fost de tip metastatic i nu a fost posibil o selecie n
continuare a celulelor de tip metastazic7
> procesul de propagare serial nu s-a desfurat pe o perioad destul de lung pentru a
permite apariia unor celule metastazice, care n prealabil au fost $linitite% [@@].
n concluzie, autorii citai subliniaz c stabilirea mecanismelor prin care se realizeaz
dominana clonal va permite nelegerea modului n care are loc progresia i metastazarea
unei tumori, precum i importana interaciunilor celul-celul sau tumoare-gazd, n
influenarea evoluiei bolii tumorale.
/nele aspecte privind cei doi parteneri, esutul invadat i celula canceroas, au fost
lmurite. -stfel, esutul invadat poate fi un parenc(im bogat n celule, srac n fibre de
colagen i substan fundamental, structur care favorizeaz ptrunderea celulelor neoplazice
i formarea de metastaze. ,in contr, e"ist esuturi a cror structur se opune migrrii
celulelor i formrii de metastaze, cum sunt. cartilajele, tendoanele, aponevrozele etc. -lte
??
!ncologia comparat
esuturi, dac ar fi s le ierar(izm, au o rezisten medie, cum sunt. teaca nervilor mielinici,
media arterelor elastice etc.
Aactorii care in de celulele canceroase ar fi. plasticitatea e"tern, mobilitatea crescut
datorat unei diminuri a coeziunii celulare, prin apariia unei ncrcri electro-negative i
prin intervenia sistemelor enzimatice. 0e mai adaug instabilitatea membranei plasmatice,
permind nmugurirea fr ncetare i lsnd s ias vezicule lezionale de natur proteolitic
$agresive%, favoriznd desprinderea celulelor i fi"area lor n esuturi [AB].
#umoarea primitiv poate perfora capsula organelor i s se grefeze n caviti, s
ulcereze i s se fi"eze n aval, n lungul unui conduct natural sau s penetreze ntr-un vas i
dup embolizare s formeze tumori secundare.
,ispersia mecanic i grefa pot interesa seroasele, diferite mucoase, spaiile
leptomeningeale i pielea. Drefele pe seroase survin dup ruperea capsulei, pentru tumorile
pulmonare sau mediastinale, n cavitatea pleural, iar pentru cele splenice, ovariene,
mezenterice, implantarea se produce n cavitatea peritoneal [1BA].
Drefele pe mucoase se pot face ca autogrefe, cum sunt tumorile ulcerate ale mucoaselor
)bronii, intestine etc.* i ca (ologrefe, cum este sarcomul venerian canin, care se grefeaz de
pe o mucoas pe alta.
#umorile sistemului nervos nu produc, aproape niciodat, metastaze n afara sistemului
nervos central. Peretele arterelor este rezistent, n timp ce vasele limfatice i venele sunt
susceptibile de a fi traversate sub aciunea celulelor neoplazice.
0arcoamele, n marea lor majoritate, difuzeaz i se metastazeaz precoce, pe cale
sanguin, comparativ cu majoritatea carcinoamelor care progreseaz pe cale limfatic, din
releu limfonodular n releu limfonodular.
9.:. ANGIOGENEZA TUMORAL
(TUMOR AN-$O-ENES$S)
Lascularizaia unui esut normal este esenial n creterea i evoluia sa, iar n esuturile
tumorale reprezint un factor determinant pentru ritmul alert de dezvoltare, ct i n
diseminarea, metastazarea, la distan a celulelor neoplazice. /nele laboratoare cerceteaz i
s-au specializat n studiul i nelegerea neoangiogenezei din esuturile tumorale. 1ncidena
metastazelor este corelat direct cu densitatea vascular din esutul tumoral. Potenialul
angiogenic al neoplasmului constituie un factor predictiv i un element esenial n aprecierea
prognosticului.
,ensitatea microvaselor, pe unitatea de suprafa, este mai crescut n neoplaziile
maligne dect n cele benigne, iar n formele de neoplasme cu grad nalt de malignitate, intens
anaplazice, reeaua de capilare este mai dens, avnd membranele bazale fragmentate. -ceste
date argumenteaz importana vascularizaiei, a neoangiogenezei, n creterea tumoral
i metastazarea celulelor neoplazice. 2eoangio-geneza tumoral dezvolt numeroase
malformaii vasculare.
:utaiile care apar n celulele tumorale pot induce apariia de clone celulare care posed
capaciti angiogenetice. n acest proces se poate implica fie o cretere a stimulilor
angiogenezei, fie o descretere a infiltrrii angiogenezei sau pot s acioneze concomitent cei
doi factori. :ai precis, transformarea malign i&sau gradul de malignitate se pot lega de
perturbarea genelor supresoare determinnd necodarea )nesinteza* in(ibitorilor angiogenezei,
cum este angiostatina sau trobospondin-4, determinnd activarea genelor oncogene care induc
angiogeneza, prin creterea factorului care determin dezvoltarea endoteliului vascular, a
factorului de cretere a fibroblastelor sau creterea ambilor factori. n masa neoplasmelor
anaplazice, cu grad nalt de malignitate i metastazare se constat o scdere a diametrelor
vaselor sanguine mari i o cretere a numrului de vase mici i numeroase vase anormale.
?5
!ncologia comparat, generaliti
'oncomitent, apar foarte multe celule endoteliale izolate, ceea ce dovedete un nalt potenial
angiogenic, dar i metastazic. 8"ist dovezi c celule endoteliale pot favoriza dezvoltarea de
metastaze nu numai prin inducerea neoangiogenezei, ci i prin elaborarea de colagenaze i
alte enzime care faciliteaz mobilitatea i penetrarea lor n neocapilare. 'elule endoteliale pot
stimula dezvoltarea i proliferarea celulelor tumorale. n dezvoltarea i metastazarea tumorilor
un punct c(eie l constituie balana angiogenic, care implic, pe de o parte, capacitatea
celulelor endoteliale de a forma neocapilare, iar, pe de alta, a celulelor neoplazice care
favorizeaz neoangiogeneza [1;1].
Lascularizaia esuturilor tumorale a determinat studii, e"periene i formularea de teorii.
Principalele teorii, cu suport morfofuncional, sunt.
> teoria angiogenezei multistadiale7
> teoria imitrii vascularizaiei )vasculogenic mimicrO*7
> teoria cooptrii vaselor pree"istente de ctre tumoare.
Teo&'" "*+'o+e*e-e' $%!('#("/'"!e admite i demonstreaz c angiogeneza este un proces
comple", care include influena reciproc dintre celule endoteliale i celule neoplazice, i
factorii componenilor matricei e"tracelulare. Aormarea i constituirea vaselor din esutul
tumoral este un proces comple", prin contribuia mai multor factori. eliberarea proteinazelor din
celulele endoteliale activate7 degradarea membranelor bazale ale vaselor7 migrarea celulelor
endoteliale n spaiul interstiial7 proliferarea celulelor endoteliale7 elaborarea de enzime active
de ctre celulele neoplazice7 formarea lumenului7 generarea de noi membrane bazale, prin
contribuia pericitelor7 fuzionarea noilor vase formate7 meninerea curgerii sngelui.
'elulele endoteliale ale vaselor de snge e"istente trebuie s degradeze membrana
bazal i s invadeze stroma adiacent, pentru a putea iniia neoangiogeneza. Procesul de
invazie a celulelor endoteliale i de migrare necesit o cooperare cu activatorul plasminogen-
uroBinaz i cu sistemul matricei metaloproteinazice [12B].
n urma procesului de degradare proteolitic a matricei e"tracelulare, $liderul% celulelor
endoteliale ncepe s migreze prin matricea degradat. -poi, se produce proliferarea celulelor
endoteliale, care sunt stimulate de o varietate de factori de cretere, din care unii sunt eliberai
de ctre matricea e"tracelular degradat. -li produi ai matricei e"tracelulare, cum sunt
fragmentele de peptide ale fibrinei sau acidului (ialuronic, stimuleaz, de asemenea, procesul
de angiogenez [1<1].
#eoria multistadial a neoangiogenezei tumorale are n vedere intervenia a trei categorii
de factori care intervin succesiv. Prima categorie conine factorul de cretere al endoteliului
vascular i al angiopoietinei, care acioneaz asupra endoteliilor vasculare. n a doua grup de
factori sunt incluse moleculele active cu aciune direct, incluznd citoBine, c(emoc(ine i
enzime angiogenice, care activeaz o plaj larg de celule-inte, situate n jurul celulelor
endoteliale. Aactorul major al acestui grup este factorul de cretere a fibroblastelor [9:, 9@,
129]. -l treilea grup al moleculelor angiogenice include factori care acioneaz indirect, iar
efectul lor se realizeaz prin eliberarea factorilor cu aciune direct din macrofage, celule
endoteliale i celule tumorale. ,in acest grup face parte factorul de necroz tumoral i
factorul de transformare a creterii, care in(ib proliferarea celulelor endoteliale in vitro.
Aactorul de transformare a creterii, in vivo, induce angiogeneza i stimuleaz
e"primarea factorului de necroz tumoral, a factorului de cretere provenit din plac(ete i a
factorului de cretere al endoteliului vascular, de ctre celulele inflamatorii atrase aici [<@,
1:9]. Aactorul de necroz tumoral crete e"primarea factorului de cretere al endoteliului
vascular i a receptorilor si, precum i a interleuBinei i a factorului de cretere al
fibroblastelor, de ctre celulele endoteliale, acest lucru e"plicnd proliferarea angiogenic
proprie in vivo [@2, 1@9].
Procesul invaziei celulare, migrarea i proliferarea nu depind numai de enzimele
angiogene, factorii de cretere i receptorii lor fiind mediai i de moleculele adezive celular.
5G
!ncologia comparat
Pentru a iniia procesul angiogenic, celulele endoteliale trebuie s se disocieze de celulele
nconjurtoare nainte ca ele s poat invada esuturile limitrofe. Pe perioada invaziei i
migraiei interaciunea celulelor endoteliale cu matricea e"tracelular este mediat de interin.
Aaza final a procesului angiogenic, incluznd construcia capilarelor i determinarea
polaritii celulelor endoteliale care sunt necesare pentru formarea lumenului, implic
contactul intercelular i interaciunile dintre celule i matricea e"tracelular [2;]. n
neovascularizaie sunt implicate molecule adezive celular, cum sunt. selectine,
imunoglobuline, superantigene, cad(erine i integrine [12@].
,egradarea proteolitic a membranei bazale i migrarea celulelor endoteliale este urmat
de sinteza noilor memebrane bazale la periferia capilarelor nou formate. Pe perioada acestui
proces e"tracelular, proteoliza local trebuie s fie in(ibat, pentru a permite depunerea i
asamblarea componentelor matricei e"tracelulare. ,up ce mugurii capilari sunt formai,
degradarea noilor matrice e"tracelulare formate se produce din nou, la vrful mugurelui
capilar, care apoi permite invazia. -stfel, formarea capilarelor rezult printr-o alternare a
ciclurilor de activare i in(ibare a proteolazei e"tracelulare. 'elulele endoteliale formeaz
ramificaii care se vor conecta cu altele formnd legturi capilare. :oleculele de adeziune
celular stabilesc polaritatea celulelor endoteliale, precum i spaiul luminal pe care l
delimiteaz de zona abluminal limitrof. 0tabilizarea ulterioar a noilor capilare necesit
recrutarea pericitelor i a celulelor musculare netede, care sunt reglate de factorul de cretere
plac(etar.
2eovascularizaia o dat realizat, factorii angiogeni sunt reglai la nivel sczut sau
concentraia local a in(ibitorilor crete, ca rezultat celulele endoteliale devin pasive i vasele
stagneaz sau involueaz.
Teo&'" '$'(,&'' E"#.%!"&'-">'e' (2asc!logenic mimicr%) se bazeaz pe faptul c celulele
tumorale pot forma canale vasculare fr prezena endoteliilor vasculare, fiind considerat un
nou concept n biologia vascularizaiei tumorale [<B].
!bservaii mai vec(i remarc prezena celulelor tumorale care cptuesc $canale vasculare
i lacuri de snge%, la rndul lor acestea comunicnd cu structuri microvasculare. /ltrastructural
s-a fcut dovada c celulele canceroase contribuie la alctuirea pereilor vasculari din tumori.
,ovezile structurale i ultrastructurale au determinat folosirea e"presiei de $imitaie
endotelial% pentru celulele tumorale care formeaz canale vasculare [@;, A1, 1??]. Aaptul c
celulele canceroase pot deveni celule care tapeteaz i particip la formarea vaselor
intratumorale este de o importan fiziopatologic deosebit, avnd implicaii majore att asupra
esutului tumoral, ct i asupra tratamentului, determinnd oprirea sau c(iar involuia unui
neoplasm.
n scopul lmuririi definitive a contribuiei i implicrii celulelor tumorale n
neoangiogeneza tumoral, e"ist metodologii deosebit de precise )identificarea unor gene,
marBeri, (istoc(imie, (istoenzimologie, microscopie electronic etc.*.0tudii ale vascularizaiei
tumorale au fost efectuate pe neoplasme spontane, e"perimentale sau in vitro. -stfel,
retinoblastomul, tumoare intraocular la copil, ofer bune posibiliti de studiu datorit faptului
c este puternic angiogen, avnd un numr mare de vase cptuite de endotelii. n acest
neoplasm zonele de necroz sunt prezente distal fa de celulele tumorale, nconjurnd vasele de
snge intratumorale. -ngiogeneza n retinoblastom este reglat de factorul de cretere [?1].
n melanoamele agresive primare i metastazice, celulele tumorale genereaz canale
acelulare de microcirculaie, compuse din matrice e"tracelular i cptuite la e"terior de celule
tumorale. -ceste canale vasculare formate n zona celulelor tumorale agresive i metastazice nu
sunt, n sens strict, un eveniment vasculogen de vasculogenez, deoarece adevrata
vasculogenez se realizeaz prin formarea $de novo% a celulelor endoteliale care cptuesc
vasele nou formate.
Procesul prin care n tumorile agresive iau natere canale mrginite de matrice e"tracelular,
n care se scurge snge, a fost denumit cu e"presia imitaie de vasculogenez )>vasculogenic
54
!ncologia comparat, generaliti
mimicr%%*. 0tudiul imitaiei de vasculogenez pe melanoamele uveale au artat e"istena unei
matrice e"tracelulare, P-0 pozitiv, care formeaz un tub n afara cruia se gsesc celule
tumorale. -ceste canale delimitate prin matrice e"tracelular P-0 pozitiv formeaz o reea
proprie, cu eritrocite, mai cu seam n zonele cu malignitate ridicat. 'elulele agresive ale
melanoamelor uveale, dar nu i celulele nonagresive, produc colagen de tip L1, care este la
originea (istogenezei canalelor vasculare [?1]. n e"periene in vitro, celulele provenite din
melanoame agresive sunt capabile s formeze canale asemntoare celor din melanoamele
provenite de la pacieni cu risc crescut de moarte. 0e remarc apariia acestor canale, n culturi de
celule cu intensitate crescut de malignitate, fr prezena celulelor endoteliale, a fibroblastelor i
fr adugarea factorului de cretere. -ceste e"periene vin s demonstreze c manoanele
e"tracelulare P-0 pozitive, care formeaz canalele vasculare, nu sunt rspunsuri ale esuturilor
conjunctive la prezena tumorii.
1magini similare, prezena canalelor vasculare fr endoteliu, au fost constatate i n
melanoamele cutanate [1;2]. Prin urmare, fenomenul de $vasculogenic mimicr%% nu definete
doar melanoamele uveale, care sunt rare, ci i melanoamele cutanate, unde aceste canale au
fost prezente att in vitro ct i in vivo [?1].
1nvestigaii efectuate pe alte tipuri tumorale au descris prezena celulelor tumorale care
tapetau sinusoidele din sarcoame. 8lectronomi-croscopic, sarcoamele prezentau canale
vasculare fr endotelii [1B9, 1;9]. 0unt remarcabile observaiile conform crora necroza
tumorilor, n mod obinuit, nu apare n zonele cu imitare a vascularizaiei, la fel cum sunt
foarte rari microtrombii n modelele canaliculare ale imitrii vascularizaiei.
-denocarcinoamele mamare la oarece prezint o intens vascularizaie a esutului
conjunctiv perivascular, n timp ce tumoarea propriu-zis are o vascularizaie mult mai srac.
!bservaii similare am fcut i noi, pe carcinoame mamare de la cea. 'arcinomul de sn, la
femeie, prezint o strom bogat vascularizat care se dezvolt i precede diseminarea local i
metastazarea la distan. 'u ct carcinomul este mai agresiv, inducerea dezvoltrii
vasculoconjunctive este mai pronunat [9:].
Teo&'" .oo(,&'' E"#e!o& &ee2'#(e*(e /e .,(&e (%$o"&e const n aceea c esuturile
tumorale coopteaz vasele pree"istente, mai cu seam din esutul vasculoconjunctiv periferic.
-cest esut, sub influena tumorii, se dezvolt, are loc o angiogenez activ sub impulsul
factorilor eliberai de ctre celulele tumorale. Prin neoangiogenez are loc o cretere a reelei
vasculare, de la periferie spre centrul tumorii.
n concluzie, se poate afirma c fiecare tip de tumoare i poate dezvolta o reea vascular
prin una din cele trei modaliti menionate sau prin toate trei. Particularitile constau n
posibilitatea ca una din cele trei modaliti s fie evident sau prezent, cu diferene de la un tip
tumoral la altul.
'unoaterea i nelegerea neoangiogenezei tumorale incub posibiliti de a gsi mijloace
de ncetinire sau c(iar regresie a neoplasmului, acionnd asupra formrii i dezvoltrii reelei
capilare dintr-un esut tumoral.
9.;. IMUNOLOGIA TUMORAL
(TUMORAL $MMUNOLO-.)
!rganismele au n mod natural posibiliti de oprire a apariiei i dezvoltri tumorilor,
dar, atunci cnd mecanismele de supraveg(ere se diminueaz sau lipsesc, boala tumoral se
instaleaz. 'ontrolul e"ercitat de sistemele de supraveg(ere a dezvoltrii cancerului poate fi
depit prin incapacitatea de formare a efectorilor imunitari, deficiena de recunoatere i
prelucrare a antigenelor, mascarea lor sau reducerea duratei de via a efectelor imunitii.
56
!ncologia comparat
-prarea antitumoral implic eliminarea celulelor infectate cu virusuri oncogene
e"ogene, sau a celulelor transformate de virusurile oncogene endogene i recunoaterea ca
nonself a celulelor neoplazice. Procesul neoplazic se dezvolt pe o depresie imunologic.
!ncologia e"perimental a demonstrat c tumorile induse prin carcinogeni c(imici, c
imunizrile cu celule tumorale iradiate sau tratate cu in(ibitori mitotici pot proteja organismul
fa de impulsul ulterior cu aceleai celule maligne viabile. ,ezvoltarea unei tumori maligne
are nevoie de aciunea unui agent oncogen i de deficiena n rspunsul imun al gazdei.
#ermenul de '$%*o+e*'.'("(e nu este sinonim cu cel de "*('+e*'.'("(e, deoarece o
tumoare poate s fie antigenic, adic s aib antigene diferite de cele ale esuturilor normale
dar, din diferite motive, s nu genereze un rspuns imun din partea gazdei, deci procesul
malign respectiv este considerat drept neimunogenic [21].
8"perimental s-a demonstrat c transformarea malign a celulelor include o serie de
modificri antigenice, ce constau din. pierderea specificitii antigenice a esuturilor normale7
ctigarea de noi proprieti antigenice specifice tumorii7 apariia unor antigene onco-embrionare
sau oncofetale, care se gsesc normal numai n esutul embrionar sau fetal, dar dispar dup
natere, putnd reaprea n cazul dezvoltrii n organism a unor tumori maligne.
-ntigenele tumorale mai importante i care ar putea fi eventual utilizate n descifrarea
oncogenezei, ca i n imunoterapia specific antitumoral, sunt de mai multe categorii.
> antigene asociate tumorilor induse cu ageni c(imici sau cu ageni fizici7
> antigene asociate tumorilor induse viral7
> antigene asociate tumorilor spontane7
> antigene oncoembrionare sau oncofetale [21].
A*('+e*e!e (%$o&'!o& '*/%#e .3'$'., prin substane carcinogene, sau 1'-'., prin iradiere,
sunt antigene unice pentru fiecare tumoare. -stfel, o tumoare indus cu metilcolantren prezint
antigene tumorale diferite de antigenele oricrei alte tumori induse tot cu aceeai substan.
,ac se induc la acelai animal tumori cutanate n dou locuri diferite, cele dou tumori sunt
antigenic deosebite [:?]. -spectele sunt similare i n (epatocarcinoamele induse cu 2-
acetilaminofluoren, n sarcomul indus cu (idrocarburi aromatice, precum i n tumorile induse
cu ageni fizici, cum ar fi cele produse prin implantare de celofan sau prin iradiere [<]. 8"ist
dovezi c agenii c(imici activeaz un virus care devine carcinogen [112]. ,etectarea
antigenelor prin anticorpi monoclonali se folosete n diagnosticul unei mari varieti de tumori
umane, iar n medicina veterinar la limfoamele feline.
-nticorpii monoclonali pot fi utilizai att n diagnostic, ct i n terapia oncologic, fie
nemodificai, folosind de e"emplu anticorpii antiidiotip, fie dup cuplare cu ageni citoto"ici sau
cu izotopi radioactivi [121].
A*('+e*e!e (%$o&'!o& '*/%#e E'&"! sunt antigene comune tuturor tumorilor induse cu
acelai virus, indiferent de tabloul lor morfologic.
Lirusurile oncogene -,2 determin n special apariia de antigene induse )virusurile
"apova i 'deno*, mai rar antigene structurale )virusul 0L 9G* sau oncofetale
)(erpesvirusurile*.
-ntigenele comune induse de virus apar prin virusuri oncogene -,2, n care caz
antigenele sunt sintetizate pe baza informaiei genetice coninute n genomul virusului, care va
fi integrat n genomul celulei sub form de provirus. n nucleul celulelor transformate se
evideniaz antigene # )#(omsen-Ariedenreic(, evideniat n carcinoamele umane*, iar pe
membrane antigenul tumoral specific de transformare. -ntigenele induse viral nu sunt
componente ale structurii virusului, ci pot fi produsul unor gene virale necesare doar asamblrii
corpului virusului. +eaciile imune dirijate contra acestor antigene nu confer animalului
imunitatea antiviral i, invers, prezena anticorpilor antivirali )neutralizani* nu protejeaz
animalul fa de tumoarea indus cu acelai virus )n transformarea tumorii provenit de la un
5I
!ncologia comparat, generaliti
animal singen*. n boala :areB, (erpes-virusul produce limfoproliferri cu aspect malign, iar
rspunsul pozitiv dup vaccinare subliniaz rolul imunosupraveg(erii n prevenirea
transformrii limfomatoase a bolii [21].
Lirusul papilomatozei poate produce tumori ale tractului digestiv );PL-9* sau la nivelul
vezicii urinare );PL-6*. 0e preconizeaz c pe baza te(nicii de recombinare a -,2 s se
utilizeze virusurile papiloma la realizarea unor vaccinuri antivirale [1;B].
-ntigenele virale structurale sunt ntlnite inconstant, ca un eveniment rar n
transformarea malign a celulelor prin virusuri cu -,2.
-ntigenele oncofetale sunt determinate de (erpesvirusuri, dintre care cel mai cunoscut
este virusul 8pstein-;arr incriminat n etiologia unor tumori maligne umane.
Lirusurile oncogene -+2, oncornavirusuri sau retrovirusuri, determin tumori coninnd
n special antigene virale structurale, componente ale virionului, mai rar antigene induse i
antigene oncofetale.
-ntigenele tumorale structurale apar pe membrana celulelor maligne i pot funciona i
ele att ca #0#- )antigene de transplant specifice tumorii* n respingerea transplantelor
tumorale, ct i ca #00- )antigene tumorale de transplantare pe suprafaa membranei*, n
inducerea formrii de anticorpi, descrise n leucemia murin.
-ntigenele induse de virus, ntlnite mai rar n tumorile determinate de retrovirusuri,
funcioneaz ca #0#- i au fost descrise n leucemia murin, felin i aviar. n timpul
replicrii lor, retrovirusurile formeaz o copie de -,2 sau provirus a genomului de -+2.
-cest retrovirus migreaz n nucleu i devine integrat n -,2 cromozomal, unde va fi
transcris i tradus n proteine. Provirusurile endogene se gsesc n multe animale, dar rmn
nemanifestate7 la unele specii, e"emplu la pisici, elementele endogene sufer o recombinare
cu virusuri e"ogene transmise orizontal [121].
A*('+e*e!e (%$o&'!o& #o*("*e se consider c nu sunt antigene specifice sau c(iar
dac ele e"ist sunt foarte slabe, neimunogene, inocularea anterioar a celulelor maligne la
animale singene nu determin respingerea transplantelor provenite din aceeai tumoare
spontan. +eaciile de respingere obinute pn n prezent la tumorile spontane nu sunt altceva
dect artefacte e"perimentale [9;].
#umorile spontane ale animalelor cu antigene oncofetale dovedesc faptul c celulele
maligne sunt distruse de limfocitele animalelor gestante normale, sensibilizate la antigenele
embrionare. -ntigenele tumorilor spontane, dei sunt slabe, pot determina un rspuns imun,
fapt demonstrat folosind celule tumorale iradiate sau tratate cu glutaralde(id, provenite
numai de la primipare [:@].
A*('+e*e!e o*.o1e("!e (o*.oe$)&'o*"&e) sunt prezente, n mod normal n dezvoltarea
ontogenetic a organismului, n stadiul embrionar i fetal, fiind absente n perioada adult.
-ceste antigene sunt codificate de informaii e"istente n genomul celulei anterior
malignizrii i nu de informaii aduse din e"terior )ca n cazul oncogenezei virale* sau
provenite din modificrile genomului, prin mutaii determinate de carcinogeni c(imici.
-pariia acestor antigene rezid din activarea genelor ce le codific, aceste gene fiind
active numai n stadiile de dezvoltare embriofetal a organismului. n perioada de adult a
organismului, aceste gene sunt reprimate devenind inactive. n cazul malignizrii celulelor
)spontan, prin iradiere, carcinogeni sau virusuri oncogene* are loc activarea acestor gene care
ncep s funcioneze i s codifice formarea de antigene oncofetale [21].
-ntigenele oncofetale au localizri diferite i genereaz rspunsuri imune diferite.
> antigenele de pe membrana celulelor, dac sunt recunoscute ca non self, pot provoca
reacie de respingere a tumorii7
> antigene intracelulare, neputnd fi decelate, nu provoac reacii de distrugere, dect n
condiii speciale7
59
!ncologia comparat
> antigene circulante solubile, provenite prin eliberarea celor intracelulare sau prin
e"folierea celor de pe membran, nu influeneaz soarta tumorii, deoarece nu rmn cantonate
la locul producerii lor. ,ar, sunt deosebit de utile n stabilirea diagnosticului malignitii,
prezena lor n snge putnd fi evideniat cu anticorpi specifici.
-ntigenele oncofetale difer n funcie de diferenierea esutului embrionar sau a esutului
malign la adult, dar i n funcie de originea esuturilor, endo-, ecto- sau mezodermic. -ceste
antigene pot fi evideniate n ser i se modific cu evoluia bolii, ceea ce face s fie considerate
marBeri.
-ntigenele oncofetale, cele mai cunoscute la om, sunt. antigenul carcinoembrionar )'8-*7
alfafetoproteina )-AP*7 gammafetoproteina )gamma AP*7 alfa-6-E-globulina sau alfa-6-
feroglobulina (epatic )a
6
E-Ae*7 antigenul gammafetal )b-A-*7 antigenul fetal comun )'oA-*7
prealbumina-4-uman embrionar )8P--4*7 globulina # )#-L*7 antigenul oncofetal pancreatic
)P!-*7 antigenul polipeptidic tisular )#P-*7 antigenul #ennesse )#-D*.
Prin teste imunologice au fost evideniai i ali marBeri, cum sunt. gonadotrofina
corionic uman )E'D*7 izoenzima 11 a galactozil-transferazei )D#-11*7 fosfataza alcalin
placentar )izoenzima +egan*7 fosfataza acid prostatic7 izoenzima serum creatin-Binazei )'N-
;;*7 aldolaza fetal7 transferaza dezo"inucleotidic terminal )#
d
#*7 (emoglobina A.
Prin anticorpii monoclonali au fost evideniate i alte antigene cu valoare n diagnosticul
clinic i (istopatologic, care sunt antigene tumor-asociate i de difereniere [21].
X
X
X
:ecanismele aprrii antitumorale sunt comple"e, implicnd o anumit succesiune de
evenimente, cum ar fi activarea unor factori, dintre care unii posed capaciti de
recunoatere, alii de distrugere i n acelai timp mobilizarea unor relaii de intercooperare i
de reglare a tuturor fenomenelor implicate. +ecunoaterea antigenelor strine este realizat de
celule imunodependente cu receptori pentru antigene, cum sunt limfocitele # i ;, n prezena
i cu ajutorul macrofagelor. Limfocitele sensibilizate de antigen ajung n organele limfatice
periferice. limfonoduli, splin, amigdale, plci PeOer etc., unde se transform blastic i
prolifereaz, dnd fiecare natere unei clone de limfocite activate. -cestea, prin eliberarea
limfoBinelor, recruteaz i activeaz i alte celule n vederea distrugerii antigenului mpotriva
cruia au fost direcionate [21].
8lementele efectoare cuprind celule # efectoare, citoto"ice )limfocite # citoto"ice*,
celule N, celule 2N i celule fagocitare > macrofage > activate i armate, ntr-o msur mai
redus, polimorfo-nuclearele. Limfocitele ; acioneaz prin produsele lor. anticorpi sau
imunoglobuline, care au capacitatea de a distruge > n colaborare cu complementul sau mai
eficace n colaborare cu celulele implicate n citoto"icitatea celular dependent de anticorpi
)-,''* > elementele maligne. Paralel cu evoluia rspunsului imun, au loc relaii de
cooperare ntre elementele efectoare i cele de recunoatere, ca i interaciuni reglatoare, cu
scopul asigurrii funcionrii adecvate a mecanismelor imunologice, prin intensificarea sau
dimpotriv prin limitarea lor. +eglarea acestor mecanisme comple"e se poate face.
> direct, efectuat de limfocitele # reglatoare. ajuttoare )#( sau (elper* i supresoare
)#
0I
* i de macrofage7
> indirect, prin intermediul mediatorilor c(imici sintetizai de celulele imune. limfoBine,
sintetizate de limfocite7 monoBine, elaborate de monocite7 anticorpi antiidiotip, sintetizai de
limfocite mpotriva receptorilor pentru antigen [21].
BIBLIOGRAFIE
4. -,-:8C#8-2/, '!20#-23-, Z1,/' -., '!#1D- '., 45@5 > -flato"ina, :(. Let.
:ed., 6I, <IG><I@.
6. -,-:0, 0.8.1., 45<9 > Eepatoto"ic -ctivitO of Plant Poisons and :Ocoto"ins in
5@
!ncologia comparat, generaliti
,omestic -nimals, Let. ;ull., 99, <=<><<=.
I. -L;8+#0, ;., ;+-U ,., L8H10 Z., +-AA :., +!;8+#0 N., H-#0!2 Z., 4559 >
:olecular biologiO of t(e cell, #(ird 8d. Darland Pub. 1nc., 2eV-UorB.
9. -LL82, +.#.:., E/2#8+ H.Z., -D+-H, ,.N., 455< > :orp(ological and
bioc(emical c(aracterization and analOsis of apoptosis, Z. P(armac. #o"ic.
:et(ods, I<, 64@>64?.
@. -+,820, :.Z., :!++10 +.D., HULL18 -.E., 4554 > -poptosis. mec(anisms and
roles in pat(ologO, 1nt. +ev. 8"p. Pat(ol., I6, 66I>6@9.
=. -+'E8+, :.'., 45?< > '(emical 'arcinogenesis, n #(e ;asic of !ncologO, 8d.
#annocB i Eill, Pergamon Press, 2eV-UorB, ?5>4G@.
<. -+'!0, Z.'., -+D/0 :.A., 45<9 > '(emical 1nduction of 'ancer, 11, -cademic
Press, 2eV-UorB, 4<=.
?. -+'!0, Z.'., H!! U., -+D/0 :.A., 45?6 > '(emical 1nduction of 'ancer,
-cademic Press, 2eV-UorB, 49?.
5. -+82,0, :.1., :!++10 +.D., HULL18 -.E., 455G > -poptosis. #(e +ole of t(e
8ndonuclease, -m. Z. Pat(ol., 4I= )I*, @5I>=G?.
4G. -+82,0, :.1., HULL18 -.E., 4554 > -poptosis > mec(anisms and roles in
pat(ologO, 1nt. +ev. 8"p. Pat(ol., I6, 6@I>6@9.
44. ;-;-, -.1., 455@ > -poptoza, +ev. +om. :ed. Let., @ )6*, 4?4>4??.
46. ;-;-, -.1., 4555 > 2eoplasmQs 'lassification in animals, +om. +ev. 'omp. !nc.,
4, I=>99.
4I. ;-;100, L.8., F1::8+ 0.D., A10E8+ P.;., 45?@ > +eversibilitO of progression of t(e
transformed p(enotOpe in -d-@-transformed rat embrOo cells, 0cience, 66?,
4G55>44G4.
49. ;-22-0'E, P., 45?9 > 0eRuential cellular c(anges during c(emical carcinogenesis,
Z. 'ancer res. 'lin. !ncol., 4G?, 44>66.
4@. ;-+-, -,8L-, 45?G > 'ompuii 2-nitrozo, ageni cancerigeni n mediul ambiant,
n 'ancerul, vol. @, 'ancerul i mediul ambiant, 'luj-2apoca, 6=?>6?I.
4=. ;-+-, -,8L-, 45?G > -flato"inele, n 'ancerul, vol. @, 'ancerul i mediul
ambiant, 'luj-2apoca, 6?9>656.
4<. ;-++U, :.-., ;8E21N8 '.-., 8-0#:-2 -., 455G > -ctivation of programmed cell
deat( )apoptosis* bO cisplatin, ot(er anticancer drugs, to"ins and
(Opert(ermia, ;ioc(em. P(armacol., 9G, 6I@I>6I=6.
4?. ;-0#128LL!, 0. 0#8LL-, 45?I a > - surveO on neoplasia in domestic species over a
9G Oear period from 45I@ to 45<9 in t(e +epublic of 0out( -frica, 1L
#umours occurring in eRuidae, !nderstepoort Z. Let. +es., @G, 54>5=.
45. ;-0#128LL!, 0. 0#8LL-, 45?I b > - surveO on neoplasia in domestic species over a
9G Oear period from 45I@ to 45<9 in t(e +epublic of 0out( -frica, L
#umours occurring in eRuidae, !nderstepoort Z. Let. +es., @G, 4G@>44G.
6G. ;-0#128LL!, 0. 0#8LL-, 45?I c > - surveO on neoplasia in domestic species over a
9G Oear period from 45I@ to 45<9 in t(e +epublic of 0out( -frica, L1
#umours occurring in eRuidae, !nderstepoort Z. Let. +es., @G, 445>66G.
64. ;c+0/, :., 4556 > 1munogenicitatea tumoral, 8nciclopedia !ncologic, 45,
4<6>64I.
66. ;828+, -.P., ,!+2 '.+., 0'E281,8+ +., 45?I > duantitative inde" for diagnostic
surveillance of neoplasms in dogs, -m. Z. Let. +es., 99, I5@>I5?.
6I. ;8+82;L/:, 1., 45?6 > 0eRuential aspects of c(emical carcinogenesis sBin, 1n.
;ecBer A.A. )ed.*, 'ancer. - 'ompre(esive #reatise, vol.4, 8d.6, Plenum
Publ. 'orp, 2eV-UorB.
69. ;8+D80, +., 10'E-'0 1.#., 455I > Programming events in t(e regulation of cell
proliferation and deat(, 'lin. '(am, I5, I@=>I=4.
6@. ;10'E!AA, Z., 455< > 'ell ad(esion and angiogenesis, Z.'lin. 1nvest. 4GG.I<>I5.
6=. ;10!P, Z.:., 45?I > 'ellular oncogenes and retroviruses, -nn. +ev. ;ioc(em., @6,
IG4>I@9.
5=
!ncologia comparat
6<. ;100!228##8, +.P., 8'E8L8++1 A., :-E;!/;L1 -., D+882 ,.+., 4556 > -poptotic
cell deat( induced bO c-mOc is in(ibied bO ;cl-6, 2ature, I@5, @@6>@@9.
6?. ;L!/2#, H.A., 45=4 > #urBeO " disease and t(e labelling of poultrO fords, Let.
+es., <I, 66<>6IG.
65. ;!0, Z.L., A8-+!2 8.+., E-:1L#!2 0.+., 45?< > Prevalence of ras gene mutations
in (uman colorectal cancers. 2ature, I6<, 65I>65<.
IG. ;!/+D!12, Z.Z., 45<6 > Les canceres spontanPs des animau", ;ull. 0oc. 0ci. LPt.
:Pd. 'omp. LOon, 9, IG<>I49.
I4. ;+!,8/+, D.:., 088D8+ +.'., 0'EH-; :., 45?9 > -mplification of ,-m%c in
untreated (uman neuroblastomal correlates Vit( advanced desease stage,
0cience, 669, 4464>4469.
I6. ;+!,8U, +.0., 45<G > 'anine and feline neoplasia, -dv. Let. 0ci. 'omp. :ed., 94,
IG5>I@9.
II. ;+!H2, L.A., L.L-2 ,8 H-#8+, E-+L8U L.0., ,L!+-N E.A., 45?? >
-cumulation of crosslinBed fibrin in (ealing Vounds and tumor stroma, -m.
Z. Pat(ol., 4IG.9@@>9=6.
I9. ;+!H2, L.A., D/1,1 -.Z., 0'E21## 0.Z., L.L-2 ,8 H-#8+, N.#!D2-FF1,
,L!+-N E.A., 4555 > Lascular stroma formation in carcinoma in situ,
invasive carcinoma and metastatic carcinoma of t(e breast, 'lin. 'ancer
+es., @.4G94>4G@=.
I@. ;/+0'E, H., P-AA8 0., P/#F ;., ;-+#8L D., 0'E/L#8-E8+:-22 +., 455G >
,etermination of t(e leng(t of t(e (istological stages of apoptosis in normal
liver and in altered (epatic foci of rats, 'arcinogenessis, 44, ?9<>?@I.
I=. '-++, 1., /2,8+H!!, Z.'.8., 45<9 > /ltrastructure of t(e local cellular reaction to
neoplasia, 1nternat. +ev. 'Otol., I<, I65>69<.
I<. 'E-NL12, -.L., P!2!:-+N!L L.1., !+L!L- L.L., 45=? > 0ome trends in
comparative oncologO, 2eoplasma, 4@, @9I>@9?.
I?. 'E1-+/D1, L.L., :-D28LL1 L., D-LL! !., 45?? > 'o"-6, inos and p-@I as plaO-
marBers of tumor angiogenesis )revieV*, 1nt. Z., :ol. :ed., 6.<4@><45.
I5. 'E1+1'/3[, 1., :.'+1C-2, 45?9 > 1munologia tumorilor maligne, n 'ancerologie,
red. '(iricu, 8d. :edical, ;ucureti, vol. 1, @59>=?6.
9G. '!E82, ,., +81A Z.0., ;+!,8U +.0., N8108+ E., 45<9 > 8pidemiological analOsis of
t(e most prevalent sites and tOpes of canine neoplasia observed in a
LeterinarO (ospital, 'ancer +es., I9.
94. '!1D2!/L, A.L., ;8+#+-: #.-., 'E8L1LL8 2.A., 45?5 > Pat(ologie DPnPrale
'omparPe, 8d. ,erouau">!rdina, Liege.
96. '!LL120, :.N.L., +1L-0 -.L., 455I > #(e control of apoptosis in mammalian cells,
#1;0, 4?, 444>44?.
9I. '!L!:;8L, :., !L0!2 '.-., ;/##U-2 P.U.+., 4556 > Eormon-regulated apoptosis
results from reentrO of differentiate prostate cells onto a defective cell cOcle,
'ancer +es., @6, 9I4I>9I45.
99. '!!P8+, D.:., 45?6 > 'elluar transforming genes, 0cience, 64I, ?G4>?G<.
9@. '!!P8+, ,., 0'E8+:8+ -., 0/2 #.#., 45?@ > ;iologO of disease. 'lassification of
(uman epit(elia and t(eir neoplasms using monoclonal antibodies to Beratins.
0trategies, applications and limitations. Labor. 1nvest, @6, 69I>6@=.
9=. '!+U, 0., 4559 > Aascinating deat( factor, 2ature, I=<, I4<>I4?.
9<. '!#'E12, 8., ;-N8+-0:1#E Z., 45<@ > #umours in (orses encounterred in an
abatoir surveO, Let. +ec., 5<, II5>I96.
9?. '!#'E12, 8., 45<< > - general surveO of tumours in t(e (orse, 8Ruine Let. Z., 5,
4=>64.
95. '!#'E12, 8., 45?9 > LeterinarO oncologO. a surveO, Z. Pat(ol., 496, 4G4>46@.
@G. '+80P12, D.Z., 45=? > 'ontribution a lQPtude des tumeurs c(ez les petites ruminants
5<
!ncologia comparat, generaliti
domestiRues, #(ese, 8col 2ational LPtPrinaire de #oulouse.
@4. '+1C-2, :., 45?9 a > !ncogeneza viral, n 'ancerologie, sub red. '(iricu, 8d.
:ed., ;ucureti, vol. 1, I9I>I?5.
@6. '+1C-2, :., 45?9 b > Lirusurile oncogene umane, n 'ancerologie, sub red.
'(iricu, 8d. :ed., ;ucureti, vol. 1, I5G>9?G.
@I. ,-L1,, E., 45?= > :alignitft, :alignisierung, malignezellen, Feitc(. Nlin. :ed.,
94 )49*, 4G65>4GI<.
@9. ,[2[1L[, L., -L8'/ :., '!:-2 D., 4555 > -poptoza, moartea celular programat,
8d. -cad. +omne, 6=9>65@.
@@. ,80#8YE8, 8., 4559 > :orp(ologie et biologie de tumeurs mammaires de la
c(ienne, #(ese, /niversitP de Liege.
@=. ,80#8YE8, 8., Z-d/128# 8., '!1D2!/L A., 455I > -solement et caractPrisation
dgune lignPe cellulaire canine Ptablie par transplantations sPries sur souris
nude et in vitro dgun fibrosarcome mammaire, -nn. :Pd. LPt., 4I<, 6=<>6<4.
@<. ,1'/L80'/, 1., !21'80'/ ,., 45?< > Eistologie medical, 8d. :ed., ;ucureti,
4@9>4@?.
@?. ,1P-0d/-L8, ;., U!/LL8 +.Z., 4556 > Programmed 'ell ,eat( in EeteroBarOons.
- studO of t(e #ransfer of -poptosis ;etVeen 2uclei, -m. Z. Pat(ol., 494
)=*, 49<4>49<5.
@5. ,1L8, '., E1'N:-2 Z.-., 4554 > ,rug-target interactions. onlO t(e first step in
commitment to a programmed cell deat(_, ;r. Z. 'ancer, =9, 456>45=.
=G. ,!2-L,, :.'., :/22 ,.:.L., Z-12 +.N., 6GGG > Lasculogenic mimicrO. (oV
novel, (oV convincing and (oV significant_ -m. Z. Pat(ol., 4@=.I?I>I??.
=4. ,!+2, '.+., 45<= > 8pidemiologO of canine and feline tumors, Z. -m. -nim. Eosp.
-ssoc., 46, IG<>II9.
=6. ,!+2, '.+., P+180#8+ H.-., 45<= > 8pidemiologic analOsis of oral and
p(arOngeal cancer in dogs, cats, (orses and cattle, Z. -m. Let. :ed. -ssoc.,
4=5, 46G6>46G=.
=I. ,!+2, '.+., P+180#8+ H.-., 45?< > 8pidemiologO, n LeterinarO 'ancer :edicine
6
nd
ed. #(eilen and :adeVell, Lea h Aebiger, P(iladelp(ia, 6<>@6.
=9. ,/80;8+D, P.E., 45?@ > -ctivated protooncogenes sufficient or necessarO for
cancer_ 0cience, 66?, ==5>=<@.
=@. ,/L-LL, 8., HULL18 -.E., 45?= > ,eat( and t(e cell. 1mmunol. #odaO, <, 44@>445.
==. 8,D12D#!2, 0.:., 455I > LooBing deat( in t(e eOe. apoptosis and cancer researc(,
;iotec(onologO, <?<><56.
=<. 80'/,8+!, -., :-+#128F Z.:., 80P12!0- Z., 0i2'E8F -., 45?6 > 'asuistica e
incidencia tumoral en los animales domesticos, -n. Aac. Let. LPon, 6?, 65>I<.
=?. A-2, #.P., +.Z-DD-+, +.;1'N28LL, 455@ > 'ontrolling t(e vasculature. angiogenesis,
antiangiogenesis and vascular targeting of gene t(erapO, #rends. Aarmacol.
0ci., 4=.@<>==.
=5. A8+2-2,8F-0-+-;1-, :.1., ;10'E!AA 1.+., 455I > ;cl-6 associates Vit( t(e ras-
related protein +-ras p6I, 2ature, I==, 6<9>6<@.
<G. A1,L8+, 1.Z., 45<I > 0election of succesive cell lines for metastasis, 2ature, 696,
49?>495.
<4. A!L;8+D, +., E82,+1Y :.Z.'., :-21!#10 -.Z., 6GG4 > Lasculogenic mimicrO and
tumor angiogenesis, Pat(ol. and !pt(almol., -m. Z. Pat(ol., 4@= )6*.I=4.
<6. A!++80#8+, N., -L:!D/8+- '., E-2 N., 45?< > ,etection of (ig( incidence of
N-ras oncogenes during (uman colon tumorigenesis, 2ature, I6<, 45?>IGI.
<I. A/N/,-, N., N!Z1+! :., 'E1/ Z.A., 455I > ,emonstration of 8"tensive '(romatin
'leavage in #ransplanted :orris Eepatoma <<<< #issue. -poptosis or
necrosis_, -m. Z. Pat(ol., 496 )I*, 5I@>59=.
<9. D-;;8+#, 45?9 > 1nvasionsmec(ansmen maligner #umoren. Ler(. dt. Des. Pat(ol.,
=?, 4?>I6.
<@. D-+8##, '.#., 45?< > !ncogenes, 'lin. '(im. -cta., 4@=, 4>9G.
5?
!ncologia comparat
<=. D[L,8-2, ,., L!1'/L83 2., 4556 > 0isteme celulare folosite n cercetrile de
cancerogenez e"perimental i n testarea potenialului cancerigen al
substanelor c(imice. ;iologia animalului de laborator i oncologie
comparat, vol. 45, 6@4>6<G.
<<. D82#1L8. Z.:., ;+!H2 0., --+,8:- :., 'L-+N ,., ;L-2N80P!!+ E., 45?@ >
-rc(. 8nviron. Eealt(, 9G, @>4G.
<?. DE8+D-+1/, 0., ;-;- -.1., D1/+D1/ D., 0P2/ !., 45?? > !bservaii morfoclinice
i de laborator n dou episoade de suspiciune de oc(rato"icoz la porc, +ev.
Foot. :ed. Let., I6 )46*, 6?>I9.
<5. DE8+D-+1/, 0., 455@ > 2utriia i carcinogeneza, n. Patologia nutriional i
metabolic a animalelor, sub red. 0.D(ergariu, 8d. :ed. Let., ;ucureti.
?G. DE1L8F-2, 4556 > !ncologie general, 8d. :edical, ;ucureti.
?4. D1-L-FF1, +., -L800-2,+1 D., 0P+8-A1'! A., D-+-##121 0., :-2#!L-21 -., 45?G >
;ritis( Z. 'ancer, 96, 9=6>9<G.
?6. D1+-/,!, 8., P+1:! L., -/,8+! 8., D8+;8+ E.P., N!!LH1ZN P., 0!N8+ P.,
NL-D0;+/2 :., A8++-+- :., ;/00!L12! 2., 455? > #umor necrosis factor
alp(a regulates e"pression of vascular endot(elial groVt( factor receptor >
6 and of its receptor neuropilin > 4 in (uman vascular endot(elial cells,
Z.;iol. '(em., 6<I.6664?>664I@.
?I. D!L,0#812, P., 4554 > :ort programmP et terrain cellulaire, :Pdecine 0cience, <,
=?4>=??.
?9. D+-2,Z!L-2, 0., 1.E82+U, 45?? > +emaniements gPnomiRues et cancProgPnese,
#(Pories fonctionnelles en vigueur. Les antioncogenes, -nn. :Pd. 1nst., 4I5,
6@?>6=9.
?@. E-::8+082, A., 82,+1'E ;., :800:8+ N., 45?@ > #(e fine structure of blood
vessels. Participations of nonendot(elial cells in tumor angiogenesis, 1nt. Z.
:icrocirc. 'lin. 8"p., 9.I4>9I.
?=. E-++10, E., 45?@ > 0upression of malignancO in (Obrid cells, Z.'ell. 0ci., <5, ?I>59.
?<. E!LL!H!!,, N., :-'-+#28U Z.'., 4554 > +educed apoptotic cell deat( in
folicular lOmp(oma, Z. Pat(ol., 4=I, II<>I96.
??. E/8;28+, +.:., #!,-+! D.Z., 45=5 > !ncogenes or +2- tumor viruses as
determinants of cancer, Proc. 2atl. -cad. 0ci. /0-, =9, 4G?<>4G59.
?5. E/8P8+, H.'., 45=I > 8nvironmental 'arcinogenes in :an and -nimals, -nnales
of t(e 2eV-UorB -cademO of 0ciences, 4G? )I*, =4<>4I6=.
5G. Z-'d/128#, 8., ;+!20820 L., H12NL8+ +., '!1D2!/L A., 455= > -lterations des
rPcepteurs au" facteurs de croissance dans les processus tumorau" des
Ppit(Pliums, -nn. :Pd. LPt., 49G, 944>96G.
54. Z82082, !.-., 45=9 > :alignant melanoma of t(e c(oroid of a peculinous tOpe.
clinical manifestation bO (emorr(age of t(e vitreous bodO, -rc(. !p(talmol.,
<6.II<>I9G.
56. Z!/+,-12, Z.;., 45?< > ,es genes Rue suppriment des cancers, +eserc(e, 45G,
5=G>5=4.
5I. Z!/+,-12, Z.;., 45?< > La genPtiRue du cancer du cjlon, +ec(erc(e, 45I,
4I?5>4I9G.
59. Z/0FN18H1'0, #., 0#8' Z., 0#8A-21-N ;-+;-+-, +-N-L0N- F!A1-, :-,8Z0N1 F.,
45=< > ;ioc(emical and Pat(ological 8ffects of -flatoOin Poisoning in
,ucBlings, Let. +ec., sept. 4<
t(
.
5@. N-E2, -., ;+1-2, P., 455I > LQapoptose, un mort programmP ou une prolifPration
avortP, :Pdecine 0cience, 5, ==I>==@.
5=. N-E2, -., 4559 > ;cl-6 in(ibet-il lQapoptose en sQapposant k lQaction des radicau"
o"Ogenes_ :Pdecine 0cience, 4G, 6G?>6G5.
5<. N8+;8L, +.0., 45<5 > Pat(ol -.Z., 5<, =G5>=4I.
55
!ncologia comparat, generaliti
5?. N8+;8L, +.0., H-DE!+28 '., N!+'F-N ;., L-D-+,8 -., ;+81#:-2 :.L., 45?? >
'lonal dominance of primarO tumours bO metastatic cells. genetic analOsis
and biological implications, 'ancer 0urveO, < )9*, @5<>=65.
55. N8++, Z.A.+., HULL18 -.E., '/++18 -.+., 45<6 > -poptosis a basic biological
p(enomenon Vit( Vide-ranging implications in tissue Binetics, ;r. Z. 'ancer,
6=, 6I5>6@<.
4GG. N1:, /., ;-/:L8+ -., '-++/#E8+0 '., ;1'E-# N., 45<@ > Proc. 2atl. -cad. 0ci.
/.0., <6, 4G46>4G4?.
4G4. N2/,0!2, -.D., 45?@ > EereditarO cancer, oncogenes and antioncogenes, 'ancer
+es., 9@, 49I<>499I.
4G6. N2/,0!2, -.D., 45?= > Denetics of (uman cancer, -nn. +ev. Denet., 6G, 6I4>6@4.
4GI. N!28+,12D, :.-., A-1# 8., ,1:1#+!P!/L!/ '., :-LN/0'E H., '!L1#1+1 ,.,
P+80#- :., 455? > 1mpact of fibroblast groVt( factor > 6 on tumor
microvascular ar(itecture. a tridimensional morp(ometric studO, -m. Z.
Pat(ol., 4@6. 4=G<>4=4=.
4G9. NUP+1-2!/, 2., 82DL10E E.A., 10--'0 Z.#., 455G > Programmed cell deat( during
regressin of P'-?6 (uman prostate cancer folloVing and rogen ablation,
'ancer +es., @G, I<9?>I<@I.
4G@. L-1, ,.U., U.#.H!!, 45?< > 2aturallO !ccurring 'arcinogens, 8nvir. 'arcin. +evs
)Z. 8nviron. 0ci. Eealt(*, @ )<*, 464>4<I.
4G=. L-2'-0#8+, :.'., Z8:N120 A.P., Z.:' L.PE1LL1P, 45=4 > #o"icitO associated Vit(
certain sample of ground nuts. 2ature, 456, 4G5@>4G5=.
4G<. L-28, ,.P., 4556 > p.@I, guardian of t(egenome, 2ature, I@?, 4@>4=.
4G?. L822!2, 0.L., :-+#12 0.Z., '!##8+: #.D., 4554 > ,ose > dependent induction of
apoptosis in (uman tumour cell lines bO VidelO diverging stimuli, 'ell.
Prolif., 69, 6GI>649.
4G5. L8!2'121, L., :.#.,8L L8''E1!, :8DE- #., ;-+;121 P., D-L1821 P., P1L8+1 0.,
0-;-#121 8., DE8+L12F!21 A., #!01 P., N+-A# +., '!##18+ E., 455I >
'orrelations ;etVeen -poptotic and Proliferative 1ndices in :alignant 2on-
EodgBinQs LOmp(omas, -m. Z. Pat(ol., 496 )I*, <@@><=I.
44G. L1!##-, L.-., +-! '.2., ;-+0NU 0.E., 45?I > #umor invasion and t(e
e"tracellular matri", Labor.1nvest, 95, =I=>=95.
444. L1!##-, L.-., 45?9 > #umor invasion and metastases. +ole of t(e basement
membrane. -mer. Z. Pat(ol., 44<, II5>I9?.
446. L1/, U.1., 1!0E/- ,.8., H1LL1-:0 D.#., 0:1#E '.-., D!+,!2 1., 1.'.:.:-'
L822-2, 45?5 > :ec(anism of antigen-driven selection in germinal centres,
2ature, I96, 565>5I4.
44I. L!8;., L.-., 45?5 > 8ndogenous 'arconogenesis. :olecular !ncologO into t(e
#VentO-first 'enturO, 'anc. +esear., 95, @9?5>@95=.
449. :-D2!L, Z.P., 0.-'E-'E8, 45?I > 'ancerologie vPtPrinaire et comparPe, gPnPrale
et apliRuPe, :elaine, 0.-. 8d., Paris.
44@. :-Z2!, D., Z!+10 1., 455@ > -poptosis, oncosis and necrosis. an overvieV of cell
deat(, -m. Z. Pat(ol., 49=, I>4@.
44=. :-+88L, :.:., 45?G > +ecent aspects of tumor invasivenes. 1nternat. +ev. 8"per.
Pat(ol., 66, =@>465.
44<. :-+88L, :.:., :.,8 :8#0, 45?9 > 8ffect of microtubule in(ibitions on invasion
and on related activites of tumor cells, 1nternat. +ev. 'Otol., 5G, 46@>4=?.
44?. :-U, P., :-U 8., 0'EH-+#F L., U!210E-+!/-'E 8., 455@ > -poptose et cancer,
+evue Pract., 9@, 45GI>45G?.
445. :1-L!#, :., L-D-,1' :-+18, 455G > 8pidPmiologie descriptive des tumeurs du
'(ien et du '(at, +ec. :Pd. LPt., 4== )44*, 5I<>59<.
46G. :1D2-##1, P., +1AN12 ,.;., 455= > Plasminogen activators and matri" metalloproteinases
in angiogenesis. 8nzOme protein, 95.44<>4I?.
464. :1L1#-+/, :., '1!;-#!+/ 8., ,1280'/ D., 4555 > ,iferential -natomo-
pat(ological ,iagnosis in ;eningn and :alignant #umours, +om. +ev.
4GG
!ncologia comparat
'omp. !nc., 4, <G><<.
466. :1LL0, Z.E., 218L082 0.H., 45=< > -ge, breed and se" distribution in connecticut
dogs, Z. -m. Let. :ed. -ssoc., 4@4, 4G<5>4G?I.
46I. :!!+8, ;.;., N8-28 :.P., -,,10!2 '.L., -+82;8+D ,.-., 0#+18#8+ +.:., 455? >
'"c c(emoc(in modulation of angiogenesis. t(e importance of balance
betVeen angiogenic and angiostatic members of t(e familO, Z.1nvesting.
:ed., 9=.44I>46G.
469. :!+-1LL!2, -., 45?? > Le c(at et le virus leucemogene, Point LPtPrinaire, 6G, 44>6<.
46@. :!+-+/, 1., 45?9 > 1munologie, 8d. :ed., ;ucureti.
46=. 2-DE0E128E, +., E-D,!!0# 1.0., :!NE;8+-,8FA/1 :.+., 4554 > - retrospective
studO of t(e incidence of bovine neoplasms in 1ran. Z. 'omp. Pat(ol., 4G@ )6*,
6I@>6I5.
46<. 2-/, :.:., '-+28U ,.2., ;-##8U Z., 45?9 > -mplification e"pression and
rearrangement of c-mOc and 2-mOc oncogene in (uman lung cancer, 'urr.
#op. :icrobiol. 1mmunol., 44I, 4<6>4<<.
46?. 2D/U82, :., 0#+/;8+ 2.-., ;10'E!AA Z., 455I > - role for sialOl leVis > "&a
glOcoconjugates in capilarO morfogenesis, 2ature, I=@.6=<>6=5.
465. 21'!L0!2, D.L., P!0#8 D., 45?I > #umor implantation and invasion at metastatic
sites. 1nternat. +es. e"per. Pat(ol., 6@, <<>4?4.
4IG. 21'!L0!2, D.L., 45?9 > 'ell surface molecules and tumor metastasis. +egulation
of metastatic p(enotOpic diversitO, 8"per. 'ell. +ess., 4@G, I>66.
4I4. 2!;8L, #.-., NL!PA8+ /., P8+L 0., 2U0N- -., 45<5 > 2eoplasms of ,omestic
:ammals in 1srael, +efua( Let., I= )4*, 6I>6=.
4I6. 2!D/'E1, #., -,8L-1,8 Z., :-+1'0 1., +-U;-/, A., !. ,8 L-P8U+1l+8,
;1+2;-/: ,., 45?< > Les oncogenes ras actives dans les tumeurs (umaines,
;ull. 'ancer, <9, =G<>=64.
4II. 2!H8LL, P.'., 45<= > #(e clonal evolution of tumor cell populations, 0cience, 459,
6I>6?.
4I9. 2!H8LL, P.'., 45?= > :ec(anisms of tumor progression, 'ancer +esearc(, 9=,
66GI>66G<.
4I@. !21!20, ,., 45?< > #umor 1mmunologO, in LeterinarO 'ancer medicine, ed.
#(eilen i :adeVell, Lea h Aebiger, P(iladelp(ia, 4G@>46G.
4I=. !0;!+2, :., H8;8+ N., 45?I > ;iologO of disease. #umor diagnosis bO
intermediate filament tOping. Labor. 1nvest, 9?, I<6>I59.
4I<. !H82, L.2., 45?G > #2: clasification of tumours in domestic animals, !:0 Deneva.
4I?. P-P1L1-2-#!,!+/31/, '., 4556 > !ncologie comparat, 8nciclopedia !ncologic,
vol. 45, I@G>I?5.
4I5. P-+!,1, -.L., 45<< > 8pidemiologie du cancer du c(ien et du c(at, +ec. :ed. LPt.,
4@I, <6I><I4
49G. P-0'!8, +.+., 0/::8+0 P.:., 45?4 > 'linical surveO of tumours and tumourliBe
lesions in (orses in 0out( Hest dueensland, 8Ruine Let. Z., 4I, 6I@>6I5.
494. P[1C, L., 455@ > ;iologie i patologie celular i molecular, 8d. +omfel, ;ucureti.
496. P1''1!L1, -., P.P+-2,!21, ;.:.8H20#812, 0.F.D!L,E-;8+, 455= > 'ancer and
venous t(romboembolism, -m. Eeart Z., 4I6 )9*, ?@G>?@@.
49I. P12#-L!+2, P. ;-LL8+:-2 ;.Z., 455< > #DA > beta and t(e endot(elium during
immune in injurO, NidneO 1nt., @4.49G4>4946.
499. P!0#8, D., A1,L8+ 1.Z., 45?G > #(e pat(ogenesis of cancer metastasis, 2ature, 6?I,
4I5>49=.
49@. P+180#8+, H.-., :-2#8L 2., 45<4 > !ccurence of tumors in domestic animals.
,ata from 46 /nited 0tates and 'anadian colleges of veterinarO medicine,
Z. 2at. 'ancer inst., 9<, 4III>4I9I.
49=. P+180#8+, H.-., 45<5 > !ccurence of mammarO neoplasms in bitc(es in relation to
breed, age, tumor tOpe and geograp(ical region from V(ic( reported, Z. 0mall
-nim. Pract., 6G, 4>44.
49<. +-1NEL12, 2.#., 45<I > /ltrastructural organ-specificitO and polOmorp(ism of t(e
cancer cells. 2eoplasma, 6G, @=<>@<?.
4G4
!ncologia comparat, generaliti
49?. +-AA, :.'., 4556 > 0ocial control on cell survival and cell deat(, 2ature, I@=,
I5<>9GG.
495. +-EN!, #., 45=? > - statistical studO on t(e tumors sof dogs, -cta Let. 0cand., 5,
I6?>I95.
4@G. +[C12-+1/, -., 4556 > 'lasificarea #2: la animalele domestice, )prelucrare dup
!Ven*, ;iologia animalului de laborator i oncologia comparat, 'olecia
enciclopedic, 1nst. !ncologic 'luj-2apoca, vol.45, I54>96I.
4@4. +80#/''1, ;., L1'! D., :-1!L12! P., 6GGG > 8valuation of angiogenesis in canine
mammarO tumors bO Ruantitativ platelet cell ad(esion nolecule
imuno(istoc(emistrO, Let. Pat(ol., I<.65<>IG4.
4@6. +10-/, H., 455< > :ecanisms of angiogenesis, 2ature, I?=.=<4>=<9.
4@I. +/::8L#, L., A!L;8+D +., D-+,28+ L.:., ;8'N 0., N2!0P ;., :!212D8+ #.!.,
:!!+8 N.'., 4559 > #(ree relations(ips betVeen tumor cells and microcirculation
using double cOanine immunolabeling, laser scanning confocal microscopO
and computer assited reconstruction. an alternativ to cast corrosion
preparations, Z.Eistoc(em. 'Otoc(em, 96.=?4>=?=.
4@9. 0-L!:!2, Z.'., 45?6 > Les mPtastases des cancers, La +ec(erc(e, 465, @6>=G.
4@@. 0-:-+/#, Z., 455G > La cooperation dQoncogenes dans la transformation celullaire,
+eprod. 2utr. ,ev., IG, I=4>I<?.
4@=. 0-0'!, -2218, Z., 455I > 8pidemiologie comparPe des cancers. un concept
nouveau", un potential dQavenir, 0ci. LPt. 'omp., 5I )4&6*, I>4I.
4@<. 0'E1A8+, +., 45?< > 0upression of t(e neoplastic p(enotOpe and $antioncogenes%,
;lut, @9, 6@<>6=@.
4@?. 0'E1++:-'E8+, L., 45?9 > 8igensc(aften von #umorzellen als Loraussetzung bei
der :etastasierung. /ntersuc(ungen zum metastatisc(en P(fnotOp, Let(. dt.
Des. Pat(ol., =?, 46>4<.
4@5. 0'E281,8+, +., 45?< > Deneral 'onsiderations, n LeterinarO 'ancer :edicine 6
nd
ed. #(eilen and :adeVell, Lea h Aebiger, P(iladelp(ia, 4>4@.
4=G. 0L-:!2, ,.Z., 'L-+N D.:., H!2D 0.D., 45?< > Euman breast cancer. correlation
of relapse and survival Vit( amplification of t(e E8+-6&neu oncogene,
0cience, 6I@, 4<<>4?6.
4=4. 0L8L12, :., N+/P120N1 Z., N/:-+ 0., D-AA28U Z., 455? > -ngiogenic
oligosacc(arides of (ialuronan induced protein tOrosine Binaze activitO in
endotelial cells and activated a cOtoplasmatic signal transduction pat(VaO
resulting in proliferation, Lab. 1nvest., <?.5?<>4GGI.
4=6. 0!L-+U, 8., ;8+#+-2, +., P!::18+ U., 455I > Le rjle de lQapoptose dans la
genese et le traitement du cancer, :Pdecine 0cience, 5, ==<>=<@.
4=I. 0P-2,1,!0, ,.-., N8++ 1.;., 45?9 > 8levated e"presion of t(e (uman ras
oncogene familO in premalignant and malignant tumours of t(e colorectum,
;r. Z. 'ancer, 95, =?4>=??.
4=9. 0P-2,1,!0, ,.-., 45?= > - unified t(eorO for t(e development of cancer, ;iosci.
+ep., =, =54><G?.
4=@. 0P-2,1,!0, ,.-., 45?< > !ncogene activation in malignant transformation. a studO
of +-ras in (uman breast cancer, -nticancer +es., <, 554>55=.
4==. 0P-2,1,!0, ,.-., :.-2,8+0!2 :.L., 45?5 > !ncogenes and onco-suppresor
genes. t(eir involvement in cancer, Z. Pat(ol., 4@<, 4>4G.
4=<. 0/2,;8+D, Z.P., ;/+20#812 #., P-D8 8.E., N1+NE-: H.H., +!;120!2 A.+., 45<< >
2eoplasms of eRuidae, Z. -m. Let. :ed. -ssoc., 4<G, 4@G>4@6.
4=?. #-N-2!, U.0., E-+:!2 ;.L., N8++ Z.A.+., 4554 > -poptosis induced bO mild
(Opert(ermia in (uman and murine tumor cell lines. a studO using electron
microscopO and ,2- gel electrop(oresis, Z. Pat(ol., 4=I, I65>II=.
4=5. #E81L82, E.D., :-,8H8LL +.;., 45?< > 8tiologO of 'ancer in -nimals, n
LeterinarO 'ancer :edicine, Lea h Aebiger, P(iladelp(ia, 4I>6=.
4<G. #E!8280, H., 45<I > FOtoplasmatisc(e -speBte der !nBozOtologie. Lert(. dt. Des.
Pat(ol., @<, =4>?4.
4G6
!ncologia comparat
4<4. #E!:-0, D., 45?? > Les genes des maladies (PrPditaires prPdisposant au" tumeurs,
;ull. 'ancer, <@, ?<4>?<?.
4<6. #E!:P0!2, ;.'., 455@ > -poptosis in t(e pat(ogenesis and treatment of disease,
0cience, 6=<, 49@=>49=6.
4<I. #!#E, ;., 2-D8L ,., +!00 -., 45?6 > ;r. Z. 'ancer, 9=, 94<>96G.
4<9. L-+L8U, Z.:., 0H-LL!H Z.8., ;+-::-+ H.Z., 45?< > -lternations to eit(er c-erb
; )neu* or c-mOc protooncogenes in breast carcinomas correlate Vit( poor
s(ort-term prognosis, !ncogene, 4, 96I>9IG.
4<@. L-+:/0, E., 45?9 > #(e molecular genetics of cellular oncogenes, -nn. +ev.
Denet., 4?, @@I>=46.
4<=. L810, ,., 0!+820!2 '.:., 0E/##8+ Z.+., N!+0:8U8+ 0.Z., 455I > ;cl-6 deficient
mice demonstrate fulminant lOmp(oid apoptosis, polOcOstic BidneOs and
(Opopigmented (air, 'ell <@, 665>69G.
4<<. H-++82, ;.-., P.0E/;1N., 45== > #(e groVt( of t(e supplO tumor transplants in
t(e (amster c(eeB pouc(, Lab. 1nvest., 4@.9=9>9<?.
4<?. H810;/+D8+, Z.E., 45<= > 8nvironmental cancer, Z.!ccupat. :ed. 4?, 69@>6@6.
4<5. HE88L!'N, 8.A., +!;120!2 :.N., 45?I > ;iologO of disease. 8ndogenous control
of t(e neoplastic process. Labor. 1nvest., 9?, 46G>4I5.
4?G. H1LL1-:0, -.+.H., P1+10 Z., 0P-2,1,!0 ,.-., HULL18 -.E., 45?@ >
1mmuno(istoc(emical detection of t(e ras oncogenes p.64 producet in an
e"perimental tumour and in (uman colorectal neoplasms, ;r. Z. 'ancer, @6,
=?<>=5I.
4?4. H1LL1-:0, D.#., 0:1#E '.-., 0P!!2'8+ 8., ,8Y#8+ #.:., #-UL!+ ,.+., 455G >
Eaemopoietic colonO stimulating factors promote cell survivall bO suppresing
apoptosis, 2ature, I9I, <=><?.
4?6. U-:-0-N1, E., 45?? > :ultistage carcinogenesis. implications for risB estimation,
'ancer :etast. +ev., <, @>4?.
4?I. U!0E1,-, 0., !2! :., 0E!2! #., 1F/:1 E., 10E1;-0E1 #., 0/F/N1 E., N/H-2! :.,
455< > 1nvolvenet of interleuBin > ?, vascular endot(elial groVt( factor and
basic fibroblast groVt( factor in tumor necrosis factor alp(a > dependent
angiogenesis, :ol. 'ell, 4<.9G4<>9G6I.
4?9. FU'EL120NU, -., 0-20!28##1 P.Z., 4559 > Les bactPries et la mort cellulaire
programmPe, +ec(erc(e, 6@ )6=9*, 999>99@.
4GI