Material Bibliografic Oncologie

Oncologia comparat
23
CAPITOLUL 1
ONCOLOGIA COMPARAT
(COMPARATIVE ONCOLOGY)
Patologia comparat s-a dezvoltat treptat, n timp, ca un fapt normal, al studierii bolilor
omului, dar i al vieuitoarelor care l nconjoar, fie ca animale de rent, fie de companie. La
nceput ca simpl observaie, apoi ca cercetare tiinific, au fost remarcate i studiate strile
de boal, comparndu-le ntre ele, n funcie de factorii care le provoac, dar i ntre diferitele
specii de animale, inclusiv la om.
n Oncologia comparat lucrurile au evoluat similar, prin acumularea de date, material
faptic, care dup ce a fost nregistrat, analizat i clasificat, a dus la concluzia c exist
asemnri, pn la identitate, alteori diferene dezarmante, ntre tumorile omului i ale
animalelor. Tocmai aceste contraste au determinat cercetarea biologic, n spe oncologic, s
mobileze fore umane, inteligen i mijloace materiale, n scopul declarat de a elucida acest
mister, dar mai cu seam, de a gsi mijloace de prevenire i/sau combatere a bolii
canceroase.
Cercetarea tiinific, la nceput pe tumorile spontane, a antrenat condiiile de apariie a
neoplasmelor la diferite specii, n corelaie cu elementele comune omului i animalelor, cum
ar fi aria geografic, alimentaia, vrsta, impactul neurohormonal, factori poluani dar i
factori intrinseci locali (esut) i generali (organism).
Referitor la factorii oncogeni extrinseci se cunosc i se folosesc specii de animale cu o
sensibilitate deosebit, mult mai mare dect la om, numite animale sentinel.
Conceptul de neoplazie este dificil de conturat ntr-o definiie concis, care s cuprind
variatele elemente ale unui proces biologic, ntr-o permanent micare i evoluie, cu
manifestri fiziologice speciale i proprii, cu un tablou morfologic de tip mozaic, ce se
transform de la un moment la altul. Totui, exist numeroase elemente caracteristice
neoplasmului n general, dar i cu particulariti mai mult sau mai puin marcante de la un tip de
tumoare la altul. Dac nu am accepta aceste realiti medicina ar fi ntr-o situaie delicat, n
imposibilitatea definirii unei boli care este pe locul doi, dup bolile cardiovasculare, ca procent
de mortalitate la om i ntr-o evident ascensiune, de la an la an, la animale, mai cu seam la
cele de companie. Omiterea diferenelor care exist ntre strile patologice la speciile de
animale i om ar conduce la concluzii false, dar i neglijarea aspectelor comune ar fi deosebit de
pgubitoare i mai cu seam ar crea confuzii n diagnosticarea i apoi tratarea bolilor.
Procesul neoplazic se caracterizeaz prin elemente constant comune majoritii tumorilor,
cum ar fi comportamentul biologic, autonomie, proliferare necontrolat, invazivitate i
metastazare, formarea de clone celulare noi i ireversibilitate. Aceste proprieti sunt total inutile
organismului-gazd i n final provoac moartea. O alt serie de proprieti comune sunt cele
morfologice, ncepnd cu aspectele moleculare i ultrastructurale, pn la aspectul histologic i
macroscopic al esutului neoplazic.
24
Oncologia comparat, generaliti
Caracteristicile morfofiziologice, cu totul specifice i particulare ale neoplasmului,

comparativ cu ceea ce se cunoate n structurile clasice normale i acceptate, ndreptesc
pentru o anumit faz de dezvoltare s admitem noiunea de esut neoplazic.
Oncologia comparat s-a dezvoltat i cuprinde dou ramuri de activitate: oncologia
spontan, pentru toate speciile de animale, i om, i oncologia experimental.
Oncologia spontan are n studiu aspecte de cancerogenez, epidemiologie, diagnostic
i tratament. Un aspect special l constituie cercetarea tiinific a tumorilor spontane,
comparativ cu ceea ce se cunoate sau se investigheaz la om. Rezultatele i concluziile
obinute din cercetarea pe animale, uneori, pot fi extrapolate n oncologia omului sau/i fac
posibil o nelegere mai bun a bolii canceroase, n general. Subiecii cu neoplasme spontane
pot fi folosii att pentru investigaii privind nelegerea bolii tumorale, ct i n
experimentarea unor metodologii i scheme de tratament, ulterior putnd fi implementate la
om.
Oncologia experimental s-a dezvoltat ajungnd o adevrat disciplin i ramur de
investigaii tiinifice, cu specializri privind carcinogeneza, diagnosticul i terapia. Aceste
specializri, la rndul lor, includ preocupri privind oncogeneza viral, chimic, prin radiaii,
implicarea de reziduuri poluante, aditivi alimentari, condiii ambientale etc. Progresele n
domeniul diagnosticului sunt remarcabile i au fost obinute mai cu seam prin investigaii
experimentale. Cunoaterea declanrii i evoluiei bolii tumorale, precum i tratamentul, se
datoreaz, n bun parte, rezultatelor obinute n condiii experimentale. Aa dup cum s-a
menionat, oncologia experimental se practic att pe tumorile spontane aprute la diferite
specii de animale, ct i pe animale de laborator.
n oncologie principiul comparativ va dezvolta i elucida unele laturi mai puin
cunoscute, cum ar fi apariia unor neoplasme mai mult sau mai puin exclusiv, la una sau alta
dintre specii, inclusiv la om, apoi afectarea obinuit a anumitor organe sau esuturi la mai
multe specii, dar cu meninerea unor diferene ntre specii [121].
Oncologia comparat i-a afirmat valenele, prin lrgirea i aprofundarea cunotinelor
privind boala canceroas la om i animale. Unele detalii, ct s-a considerat necesar, au fost
menionate, subliniind c exist puine tipuri de tumori care s nu fie comune omului i
animalelor, iar trsturile comune sunt incontestabil mai multe i de esen, dect cele care le
difereniaz.
Sintetiznd principiul comparativ n patologie, PAPILIAN-TODORUIU (1992) remarc
faptul c, aa cum difer speciile, aa difer i bolile lor, fapt valabil i n oncologie. Se
constat: apariia unor neoplasme la una sau alta dintre speciile de animale, inclusiv la om;
afectarea obinuit a anumitor organe la mai multe specii, dar cu diferene de detaliu. n
elucidarea acestor diferene, dar pentru explicarea asemnrilor diferitelor forme i tipuri
neoplazice, rmn de aprofundat, prin investigaii tiinifice, particularitile de implicare a
agentului carcinogen (extrinsec sau intrinsec) i a esutului-int cu participarea ntregului
organism.
Referitor la esutul neoplazic, prin complexitatea morfofiziologic, prin faptul c este o
structur non-self, se poate presupune c exist un cod genetic specific fiecrei tumori, aa
dup cum s-a demonstrat c exist o amprent genetic irepetabil pentru fiecare om.
Elucidarea acestor probleme se va realiza din aproape n aproape, urmnd ca paii mici s fie
asamblai ntr-un tot unitar, constituit ntr-o definiie a tot cuprinztoare, lmurind ceea ce
astzi enunm generic drept boal tumoral.
Oncologia comparat
25
1.1. PRECIZARE DE TERMENI I NOIUNI

(NOMENCLATURE OF TUMORS)
Termenii de tumoare sau neoplasm definesc un grup de leziuni, caracterizate prin
proliferri tisulare anormale ale celulelor genetic modificate, proliferri care depesc n
dimensiuni i vitez toate procesele aprute n cazul regenerrilor, reparaiilor sau
inflamaiilor.
Morfopatologic definim boala tumoral ca un proces de multiplicare progresiv a
elementelor celulare, ducnd la apariia unui esut nou, avnd caliti particulare, fiind
difereniat ontogenetic, cu activitate metabolic deosebit i care influeneaz n grade diferite
starea general a organismului. Un cancer la o fiin pluricelular este o difereniere celular
ireversibil i cu autonomie biologic, esutul neoplazic fiind scpat de sub controlul legii
homeostaziei tisulare.
ROBINS (1974) definete transformarea neoplazic ca o modificare ereditar a celulelor
manifestat prin: scpare de sub control, potenial proliferativ crescut, modificri ale
membranelor celulare, apariia de noi antigene de suprafa, anomalii de cariotip, deviaii
morfologice i biochimice, precum i alte atribute care confer celulelor capacitatea de a
invada, metastaza i omor.
Termenul de tumoare provine din latinescul tumor, care semnific n sens larg o
umfltur patologic, indiferent c este de natur inflamatorie, chistic, edematoas sau de alt
ordin. n scopul evitrii unor confuzii este utilizat, pn la stabilirea naturii umflturii
patologice, expresia de formaiune tumoral. n oncologie este utilizat expresia de boal
tumoral, boal canceroas i termenul de neoplasm. Termenul de cancer a fost folosit nc
din antichitate i provine din latinescul cancer sau rac. Termenul de neoplasm este compus
din prefixul neo-, care provine din neos (nou) de origine greac, i plasis (formaiune). Prin
cancerogenez se definete iniierea unei tumori, iar oncogeneza arat meninerea i evoluia
ulterioar a tumorii.
Neoplasmele pot s prolifereze local, s invadeze esuturile adiacente sau s diminueze.
Celulele se detaeaz din tumorile primitive, putnd fi transportate pe cale sanguin sau
limfatic spre alte organe, unde ele vor dezvolta tumori secundare, proces ce poart numele de
metastazare. Termenul metastasis, n limba greac, exprim schimbarea locului. Metastazarea
unui neoplasm primar se face, dup cum s-a artat, pe cale sanguin, limfatic, dar i prin
implantare, prin contiguitate, prin continuitate tisular sau pe cale canalicular (arbore
traeobronic, tub digestiv etc.).
Neoplasmul primar reprezint apariia i dezvoltarea unui clon celular de tip tumoral,
formnd, la nceput, un nodul cu cretere infiltrativ, urmat de metastazare, generalizare i
moarte.
Neoplasmele primare multiple se definesc prin creteri tumorale multiple, de diferite
tipuri n acelai sistem de organe sau n sisteme diferite de organe. Aceste neoplasme au fost
descrise la mai multe specii de animale, dar cu o frecven ridicat la cine. La aceast specie
prezena tumorilor benigne este un indiciu al unei predispoziii pentru neoplasme maligne.
Rasa Boxer este expus la un risc semnificativ mai ridicat la dezvoltarea unor neoplasme
primare, multiple, iar vrsta de 68 ani reprezint un risc mult mai nalt la astfel de
neoplasme. Influenele hormonale au fost dovedite ca factori de risc pentru neoplasmele
primare multiple ale tractului reproductor.
26
Tumoarea benign este o cretere lent a unui esut, o proliferare local, fr a invada
esuturile limitrofe, fr a produce metastaze i fr a recidiva dup ablaie. Aceste
caracteristici au fcut s fie denumit tumoare de bun natur.
Tumoarea malign se caracterizeaz prin proliferare rapid, invazia structurilor
nvecinate, recidiveaz dup operaie i produce metastaze, determinnd aproape ntotdeauna
moartea subiectului bolnav. Aceste caracteristici au determinat folosirea expresiei de tumoare
de rea natur.
Tumorile ortoplazice sunt organoide, bine difereniate i cu structur foarte fidel
esutului omolog. n caracterizarea unei tumori se folosete termenul de imatur i matur, care
se aplic numai tumorilor bine difereniate. Astfel, dac celulele-fiice postmitotice nu
evolueaz, tumoarea difereniat este calificat ca imatur. Exemplul poate fi carcinomul
scuamos sau malpighian imatur, caracterizat prin slab cheratinizare sau chiar fr
cheratinizare. Invers, dac ea sufer o maturizare tipic, natural, carcinomul scuamos sau
malpighian matur este caracterizat prin cornificare focal, centripet i aberant, cu formare
de perle cheratozice.
Tumorile anaplazice sunt nedifereniate, treptat structurile i pierd caracteristicile
morfologice, ceea ce le face tot mai puin asemntoare cu esutul de origine. Tumoarea este
format din celule embrionare nedifereniate.
Tumoarea solid: expresia caracterizeaz un neoplasm format dintr-un esut dens,
uniform, fr nici o tendin de difereniere, cu celule omogene.
Tumoarea endofitic este caracterizat printr-o proliferare spre profunzimea tumorilor,
de exemplu tumorile epiteliilor de suprafa, care cresc ptrunznd n esuturile subiacente.
Tumoarea exofitic este caracterizat prin cretere spre exterior, sub form de papile.
Tumoarea papilar este caracterizat prin proiecii digitale ale celulelor neoplazice,
uneori cu strom vascular, putnd aprea ntr-un chist sau ntr-o cavitate a unei tumori.
Tumoarea tubular este caracterizat prin structuri sub form de tubi formai din celule
neoplazice i separai printr-o strom conjunctiv, aprnd n seciunile microscopice ca
fascicule de tubi paraleli.
Tumoarea adenoid este caracterizat microscopic prin dispunerea celulelor neoplazice
n acini mici, asemntor structurilor glandulare.
Tumoarea chistic este un neoplasm ce conine una sau mai multe caviti cu lichid,
esut necrozat sau structuri cheratinizate.
Tumoarea simpl este expresie folosit pentru tumori unice, compuse din celule
epiteliale.
Tumoarea complex este caracterizat prin prezena esutului vasculoconjunctiv ntre
structurile epiteliale.
Blastomul sau embriomul este o tumoare care deriv i se compune din celule de tip
embrionar.
Teratomul este o tumoare congenital compus din esut embrionar care provine din trei
tipuri tisulare fundamentale. Exemple: teratoame maligne sau teratocarcinoame; teratoame
benigne sunt chisturi dermoide.
Hamartomul nu este o tumoare propriu-zis, ci apare ca o mas cu aspect tumoral,
compus dintr-o organizare anormal a esutului / esuturilor din regiunea anatomic
respectiv. Exemple pot fi: noduli cartilaginoi agai de o bronhie; hemangioame cutanate.
Coristomul este o mas de aspect tumoral, dezvoltat din resturi embrionare, celulare
sau tisulare, cu dezvoltare heterotop. Exemple de coristoame: noduli de esut ai glandei
suprarenale dezvoltai n diafragm; esut splenic dezvoltat n scrot.
Oncologia comparat
27
Disgerminomul este un neoplasm testicular sau ovarian format din celule gonadice
nedifereniate.
Disembriomul este o tumoare teratoid, caracterizat prin anaplazie marcant a
componenilor tisulari.
Terminologia folosit n oncologia uman i veterinar este aceeai. Organizaia
Mondial a Sntii a publicat o clasificare a tumorilor, avnd ca principiu structura
microscopic i originea embrionar a esutului cancerizat. Aceast nomenclatur este larg
folosit n Europa, dar mai puin n Statele Unite ale Americii i Canada. Astfel,
anatomopatologii veterinari de limb francez, pentru tumorile maligne ale epiteliilor,
folosesc termenul de epiteliom, n timp ce autorii anglo-saxoni le denumesc carcinom.
O.M.S. recomand folosirea termenului de carcinom, pentru tumorile maligne de origine
glandular. Folosirea unora sau altora dintre terminologiile amintite nu constituie o dificultate
n nelegerea i definirea unor tumori, iar acolo unde se impune vom meniona actuala
denumire. Tendina literaturii de specialitate este de a folosi terminologia anglo-saxon i, n
acelai timp, de a evita termenii eponimi, cum ar fi sarcomul Sticker, preferndu-se sarcom
rotundocelular.
1.2. CLASIFICAREA NEOPLASMELOR
(NEOPLASMS CLASSIFICATION)
Clasificarea tumorilor a fost i este o necesitate i o cerin att practic, dar i teoretic.
Dificultile sunt nenumrate, ncepnd cu variabilitatea structural i a numrului mare de
factori, unii bnuii, alii nc necunoscui, care se implic n debutul i evoluia tumorii, apoi
rspunsul organismului sau chiar al organului i esutului implicat, n plus, acumularea unui
bogat material faptic i bibliografic, dificil de sistematizat. i nu n ultimul rnd, adoptarea
unei clasificri unanim acceptate [12].
n ultimele decenii, Organizaia Mondial a Sntii cu sediu la Geneva, prin specialiti
de talie mondial, a reuit elaborarea unei clasificri morfologice, mereu mbuntit pe
msura acumulrii de noi date bibliografice i apariia de noi descoperiri n domeniul
oncologiei. n sprijinul Organizaiei Mondiale a Sntii au venit Organisme i Comisii
internaionale n care specialiti reputai, pe domenii restrnse n oncologie, au elaborat
clasificri bazate pe date morfoclinice i cu suport predictiv, valabile att pentru om ct i
pentru animale.
Oncologia veterinar sau comparat s-a raliat acestor strdanii, contribuind la lrgirea i
aprofundarea cunotinelor n acest domeniu, mai cu seam beneficiind de posibilitile
cercetrilor experimentale. Primele observaii, iar apoi investigaiile tiinifice au frapat prin
asemnarea, pn la identitate, a tumorilor omului cu cele ale animalelor.
Unanim este acceptat principiul c nu exist dect o singur oncologie, cu
particulariti de la o specie la alta, dar mai cu seam de la subiect la subiect, fr a schimba
cu nimic cele afirmate.
n cele ce urmeaz, vom prezenta clasificrile folosite i acceptate n oncologie, att la
om, ct i la animale.
1.2.1. Clasificarea embriologic
(Embryological classification)
Clasificarea tumorilor are la baz originea embrionar a esuturilor i structura lor
histologic, astfel:
tumori cu origine n ectoderm i endoderm: tumori epiteliale sau carcinoame;
28
tumori neuroectodermice: tumorile sistemului nervos i ale sistemului A.P.U.D.

(Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) sau, cum mai sunt denumite, S.E.D.
(Systeme endocrinien diffuse);
tumori cu origine n mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic i sarcoamele
conjunctive.
O clasificare histogenetic, innd cont de realitatea practic, este propus de GHILEZAN
(1992), incluznd urmtoarele tipuri de tumori maligne:
1. tumori epiteliale (carcinoame, epitelioame) n care se includ tumori: bazocelulare,
pavimentare, tranziionale, adenocarcinoame;
2. tumori conjunctive (sarcoame), cu tumori: osoase, cartilaginoase i ale prilor moi;
3. tumori ale esuturilor hematopoietice, cu: limfoame, leucemii, neoplasme
plasmocitare, histiocitoze;
4. tumori ale esutului nervos;
5. tumori ale mai multor esuturi;
6. tumori rare sau dificil de ncadrat.
Scopul crii de fa este accesibilitatea sub aspectul nelegerii, dar mai cu seam de a fi
un ghid practic pentru oncologii veterinari i cercettorii n domeniu. Descrierea diferitelor
forme i tipuri de tumori se va face pe aparate i grupe mari de esuturi.
Clasificarea folosit este cea propus de O.M.S., iar n anumite situaii se vor adopta
clasificri noi i/sau practice pentru diferite forme de tumori, oferite din abunden de
literatura de specialitate.
1.2.2. Clasificarea anatomic
(Anatomical classification)
n marea lor majoritate clasificrile anatomice propuse se refer la tumorile cinilor i
pisicilor, dar, cu mici adaptri, pot fi folosite pentru toate speciile. Pentru fiecare localizare se
impune o scurt caracterizare:
descrierea sediului tumorii sau a regiunii;
definirea strict a regiunii, a limfonodulilor regionali i juxtaregionali pentru fiecare
localizare;
dup caz, recomandrile metodelor clinice i chirurgicale pentru evaluarea categoriilor
TNM.
Clasificarea n funcie de localizarea anatomic:
1. pielea, fr limfosarcom i mastocitom;
2. pielea, mastocitomul;
3. glanda mamar;
4. capul i gtul;
5. tubul digestiv, inclusiv pancreasul i ficatul;
6. aparatul urinar;
7. aparatul genital;
8. oasele i articulaiile;
9. esutul limfatic i hematopoietic, inclusiv limfomul malign al pielii;
10. aparatul respirator;
11. glandele endocrine (tiroida i glandele suprarenale).
Oncologia comparat
29
Tumorile ochiului, sistemului nervos central, inimii i ale celorlalte glande endocrine nu
sunt incluse, pentru c sunt dificil de clasificat i multe din aceste tumori prezint numai o
invazie local.
1.2.3. Clasificarea histologic
(Histological classification)
Aprecierea cuantificat a parametrilor arhitecturali i mai cu seam citologici (gradul de
difereniere celular, index mitotic etc.) permite stabilirea unei ierarhizri a malignitii i
plasarea tumorii studiate ntr-o categorie anume. Noiunea de grad are menirea de a preciza un
histoprognostic.
Categoriile histologice au fost fixate pentru om, mai apoi adaptate sau modificate n sensul
c au devenit total specifice pentru animale. Dup structura histologic tumorile se pot grupa n
urmtoarele categorii principale: tumori epiteliale, avnd origine embrionar ectodermic i
endodermic; tumori mezenchimale sau conjunctive, de origine mezodermic; tumori
neuroectodermice i tumori cu origine necunoscut.
Exemple de tumori benigne i maligne, dup structura histologic:
epiteliu de acoperire, la nivelul pielii; tumoare benign: keratoacantom; tumoare malign:
carcinom cu celule scuamoase;
epiteliu de acoperire, la nivelul intestinului; tumoare benign: adenom papilar; tumoare
malign: carcinom papilar;
epiteliu glandular, n pancreas; tumoare benign: adenom; tumoare malign:
adenocarcinom;
epiteliu glandular, n ficat; tumoare benign: hepatom; tumoare malign: carcinom
hepatocelular;
esut conjunctiv, n cavitatea bucal; tumoare benign: fibrom; tumoare malign:
fibrosarcom;
esut conjunctiv, n esutul subcutanat; tumoare benign: lipom; tumoare malign:
liposarcom;
esut nervos n creier; tumoare benign: astrocitom; tumoare malign: astrocitom
malign.
1.2.4. Clasificarea tumoare-limfonod-metastaz (TNM)
(TNM classification)
n anul 1980, OWEN adapteaz clasificarea TNM folosit n oncologia uman pentru
animalele domestice. Autorul motiveaz necesitatea adoptrii unei clasificri unice a
tumorilor omului i animalelor, avnd n vedere i progresele realizate din 1975, cnd a fost
stabilit prima clasificare a tumorilor la animale de ctre Organizaia Mondial a Sntii.
Sistemul TNM pentru tumorile animalelor domestice ridic standardul de precizie pentru
diagnostic, pentru evoluia clinic i de predicie. Scopul principal al acordului internaional
privind clasificarea cazurilor de cancer, dup extinderea bolii, este de a asigura o metod care
s ofere posibilitatea unui limbaj profesional unic i fr ambiguiti. Sarcina clinicianului
veterinar este de a stabili un diagnostic provizoriu i de a lua o decizie privind conduita
terapeutic cea mai eficient.
Obiectivele determinrii stadiilor tumorilor la animale sunt:
a ajuta clinicianul veterinar n planificarea tratamentului;
30
a ajuta la evaluarea rezultatelor tratamentului;

a facilita schimbul de informaii ntre oncologii veterinari;
a contribui la dezvoltarea investigaiilor cancerului la animale;
a contribui la schimbul de informaii ntre oncologia uman i cea veterinar.
Aceste obiective pot fi realizate prin sistemul TNM de clasificare, n care principiile de
baz sunt aplicabile pentru toate localizrile, indiferent de tratament, avnd avantajul c
ulterior poate fi completat prin informaiile obinute din investigaiile histopatologice i
chirurgicale.
Sistemul TNM are n vedere: extinderea tumorii primare (T); starea nodulilor limfatici
(N); absena sau prezena metastazelor la distan (M). Pentru a ridica precizia acestor
parametri se adaug notaii cu cifre, pentru a indica extinderea tumorii maligne.
OWEN (1980) stabilete cteva reguli generale, aplicabile tuturor tumorilor, indiferent de
localizarea lor.
n toate cazurile este obligatorie confirmarea malignitii prin examen histologic i/sau
citologic. Cazurile n care nu se poate realiza aceast confirmare vor fi nregistrate separat. n
unele localizri pot s apar mai multe tipuri de cancer, care s difere nu numai n aspectul lor
histologic, ci i n comportamentul lor clinic. Un exemplu este carcinomul glandei mamare la
cea: n cazul unui adenocarcinom tubular bine difereniat, prognosticul este favorabil dup
mastectomie, n contrast cu carcinomul anaplazic, cnd prognosticul este rezervat sau chiar
defavorabil.
Toate cazurile vor fi clasificate prin categoriile TNM i vor fi clasificate i nregistrate
nainte de iniierea tratamentului. n cazul unui animal cu o stare clinic precar, ceea ce
exclude intervenia chirurgical, cazul nu va fi nregistrat prin sistem TNM. Clasificarea TNM
clinic, efectuat nainte de tratament, are o importan maxim n semnalarea i evaluarea
tumorii. Informaia histologic detaliat este un supliment determinant al diagnosticului
clinic.
Stabilirea diagnosticului clinic de tumoare la un animal necesit investigaii multiple.
Investigaiile obligatorii vor fi asociate cu cele complementare, pentru a stabili extinderea
malignitii. Clasificarea TNM include un minim de categorii, dintre care nu vor lipsi
limfonodulii regionali pentru fiecare localizare.
Determinarea gradului de extindere prin categoriile TNM faciliteaz gruparea anumitor
tumori n diferite stadii clinice. Unele tumori, prin localizarea lor, sunt mai accesibile unui
examen clinic complet. Astfel, tumorile glandei mamare, ale pielii i oaselor, tumorile
esofagului i laringelui pot fi vzute, palpate i msurate direct, iar limfonodulii regionali sunt
i ei accesibili. n acelai timp, alte localizri cum sunt tumorile viscerelor (stomac, colon,
rinichi, ovare etc.), situate n profunzime, sunt puin accesibile examenului clinic, ceea ce
impune investigaii suplimentare pentru a completa datele clasificrii TNM.
n oncologia veterinar este mai puin utilizat clasificarea TNM postchirurgical, notat
prin pTNM, care include i clasificarea histopatologic. Totui, n anumite situaii este
deosebit de util ca postchirurgical s se fac examenul histopatologic, att al tumorii excizate,
ct i al limfonodulilor regionali extirpai.
Tumoarea primar (T) este clasificat n funcie de extindere n patru categorii: T1, T2,
T3 i T4. Exist particulariti n funcie de localizare dar pentru fiecare tumoare, pe ct
posibil, se va face examenul clinic, pentru a preciza limitele, dimensiunile, dac este mobil
sau fix i aderent la esuturile limitrofe.
Este necesar o notare foarte precis, simpl i stereografic n acelai timp, care s
permit cancerologilor s stabileasc, printr-un limbaj comun, anumite criterii ale unui
Oncologia comparat
31
diagnostic pozitiv i o conduit terapeutic adecvat. n acest scop, pentru tumoarea primar
(T) se fac urmtoarele precizri:
T0 semnific o tumoare nedecelabil clinic, n schimb se evideniaz prin adenopatii
sau prin metastaze;
T1 se refer la o tumoare cu volum mic, strict circumscris, care nu atinge limitele
organului;
T2 n acest caz tumoarea atinge limitele organului;
T3 tumoarea este fixat la organele vecine;
T4 se refer la tumoarea care a invadat organele vecine.
Tumoarea in situ se noteaz T.I.S.
Tumorile primare, n funcie de localizri i posibiliti de investigaie n scopul
clasificrii TNM, pot fi grupate n trei categorii:
1. Tumori care apar ntr-un singur organ i care sunt cel mai uor de clasificat. Un
exemplu l pot constitui tumorile glandelor mamare la cine, ale cror dimensiuni, relaia cu
pielea i cu esuturile profunde, se pot stabili cu certitudine. Sintetic, gradul T de cretere i
aprecierea clinic este redat n urmtorul tabel:
Dimensiune
T1
sub 3 cm
T2
35 cm
Invazie minor
T3
Piele
Fascie, muchi,
Cu sau fr fixarea fasciei sau muchiului
perete toracic
T4
peste 5 cm
Invazie major
Fixarea tumorii la peretele
toracic sau abdominal
2. Tumori mai puin sau total necircumscrise ale cror dimensiuni i extindere nu pot fi
stabilite, cum sunt tumorile vezicii urinare, care sunt apreciate prin citoscopie, radiografie,
examinare local sub anestezie i aprecierea penetraiei tumorii n peretele vezicii urinare.
3. Tumori care nu pot fi diagnosticate n totalitate fr a fi luate n considerare
constatrile operatorii. Exemplu l pot constitui tumorile ovarelor, apreciate prin laparatomie;
tumorile colonului i ale oaselor, apreciate postoperator.
n cazul tumorilor primare multiple aprecierea se va face astfel:
tumori ntlnite simultan n organe perechi, cum ar fi lanul glandelor mamare, care
vor fi clasificate independent;
tumori ntlnite simultan la piele, cnd se identific mai nti tumoarea cu cea mai
nalt categorie T, iar numrul tumorilor se indic n parantez, astfel: T2 (5);
tumori ntlnite n viscerele cavitare sau n organele tubulare, ca de exemplu: vezic
urinar, vagin, penis i n care precizarea numrului de tumori nu este important, i se definesc
prin adugarea sufixului m, astfel: T3 (m).
Gradele categoriei T, pentru precizarea extinderii locale a tumorii, este necesar s se
completeze prin urmtoarele simboluri:
T0, pentru tumoarea care nu poate fi evideniat, cum ar fi cazurile n care metastazele
se produc pe cale limfatic sau hematogen, n timp ce tumoarea primar rmne ocult;
Tx, pentru tumoarea primar a crei extindere este imposibil de apreciat; aceast
categorie este rezervat exclusiv carcinomului in situ, carcinom preinvaziv, cu localizri n
scler, cornee, pleoap, nas etc.
32
Limfonodulii regionali (N) sunt catalogai prin indici, N0, N1, N2 i N3,n funcie de
caracteristicile examenului prin palpare, limfangiografie i alte procedee. Pentru fiecare indice
de modificare al limfonodulilor se au n vedere urmtoarele:
N0 semnific limfonoduli palpabili;
N1 se noteaz limfonodulii palpabili, mobili, fr caracteristici patognomonice;
N2, pentru limfonodulii voluminoi, duri, nc mobili sau bilaterali s existe aparene
de metastaze;
N3, pentru limfonodulii adereni i fixai, uni- sau bilaterali.
Dac histologic se confirm prezena celulelor canceroase se noteaz N+, iar dac nu se
identific celulele canceroase se noteaz N.
Metastazele la distan (M) se codific dup cum urmeaz:
M0, clinic i radiologic nu au fost depistate metastaze;
M1, clinic i radiologic sunt prezente metastaze n organe sau esuturi, putnd s se
menioneze organul cu metastaze (ficat, pulmon, oase etc.).
Extinderea (P) i gradarea (G) histopatologic pot oferi informaii adiionale.
Simbolul P se refer la profunzimea infiltrrii tumorii n organ sau esut, iar simbolul G se
refer la gradul de malignitate al tumorii. De exemplu, n cazul unor organe cavitare
extinderea histopatologic se exprim prin patru grade P:
P1, tumoare limitat la mucoas;
P2, tumoarea implic mucoasa i submucoasa, cu extindere i n seroas, dar fr s o
penetreze;
P3, tumoarea penetreaz prin seroas cu sau fr invazia structurilor adiacente;
P4, tumoarea invadeaz n mod difuz i n totalitate peretele organului, fr
evidenierea limitelor.
Gradul de malignitate (G) se exprim n trei categorii:
a) G1, grad redus de malignitate;
b) G2, grad mediu de malignitate;
c) G3, grad nalt de malignitate.
1.2.5. Clasificarea clinic
(Clinical classification)
Combinarea celor trei elemente din clasificarea TNM determin stabilirea stadiului clinic, cu
posibilitatea evalurii prognosticului. Un exemplu:
stadiul clinic I: T1, N0, M0 sau T2, N0, M0;
stadiul clinic II: T1, N1, M0 sau T2, N1, M0;
stadiul clinic III: T1, N2,3, M0 sau T2, N2,3, M0;
stadiul clinic IV: T3, N0,1,2,3, M0 sau T4, N0,1,2,3, M0 sau oricare TN + M1.
Supravieuirea la un an a primului grup poate fi de 60%, n timp ce al ultimului grup de
numai 15%. Clasificarea TNM este mai practic dect clasificarea n stadii clinice.
1.3. EPIDEMIOLOGIA BOLII CANCEROASE
(EPIDEMIOLOGY)
Studiul bolii canceroase la animale n ultimele decenii beneficiaz de metode moderne
ale epidemiologiei. Epidemiologia, cu toate c este o tiin veche, i-a dezvoltat treptat
Oncologia comparat
33
metodele de studiu, descoperind cancerogenitatea unor produi i permind ulterior studiul pe

animale a unor ipoteze etiologice. Studii epidemiologice fcute n paralel pe om i animale au
contribuit la dezvoltarea cunotinelor i au jucat un rol important n politica de prevenire a
cancerelor, n ambele cazuri.
Epidemiologia comparat a cancerelor este un concept nou, cu potenial pentru viitor
[138], care efectueaz studii paralele asupra populaiilor umane i animale, n beneficiul
comun. Evaluarea unui produs cancerogen se face obligatoriu prin experimentri pe animale.
Epidemiologia animal vizeaz etiologia sau factorii de risc n anumite cancere. Au fost
stabilite riscurile ce le incub hormonii sferei genitale pentru cancerul mamar la cea, precum
i vrsta sau rasa pentru alte tipuri de neoplasme. n 1968, CHAKLIN i colab. avanseaz ideea
unor studii asociate ale tumorilor de la om i de la animale, n echipe de specialiti cu profiluri
diversificate.
Epidemiologia bolii canceroase, prin studii i metodologii adecvate, este de o actualitate
deosebit. Date epidemiologice serioase, actuale, sunt furnizate de ctre universitile din
Statele Unite ale Americii, bazate pe registrele concepute de acestea (Veterinary Medical
Data Program) [131] sau de ctre practicieni veterinari (C.A.M. Registry, Tulsa
Registry), iar n Frana se utilizeaz sistemul codificat A.D.I.C.A.P. (Association pour le
Dveloppement de lInformatique en Cytologie et en Anatomie Pathologique) [108].
Studiile epidemiologice au vizat animalele de rent sub aspectul posibilei contaminri a
omului prin produsele provenite de la acestea, dar i animalele de companie care triesc n
habitatul imediat al omului. Epidemiologia oncologic veterinar vizeaz date complexe
privind efectivul de animale, vrsta, sexul i rasa, n contextul mediului (hran, ap, poluare
etc.). Aceste date vor fi coroborate cu rata incidenei, frecvena bolii ntr-o populaie, pe o
perioad de timp, cu prevalena i cuantificarea importanei selective cum sunt localizri,
tipuri de cancer, tendina n timp i n patologia geografic [58].
n investigaiile retrospective ale bolii canceroase, deosebit de util este studiul riscului
relativ estimat sau raportul de cauze sau anse. Astfel, studiile tumorilor la animale prin
aprecierea riscului relativ ofer date pentru aprecierea nivelului de influen a unui factor de
risc testat. Deci, n studiul cancerului mamar canin se poate estima riscul pentru cancerul
mamar al celelor castrate, fa de cele necastrate.
Adunarea datelor n vederea unui studiu epidemiologic este una dintre cele mai
importante aciuni, urmat de prelucrarea acestor date prin metodologii moderne. Se impune
introducerea unor sisteme speciale de colectare a informaiilor privind cazurile de neoplasme
identificate n anumite regiuni i pe populaii bine stabilite.
Acumularea i sistematizarea datelor privind epidemiologia i etiologia cancerelor la
animale poate aduce suport tiinific i perspective practice, influennd att atitudinea de
prevenire i combatere a bolii canceroase la toate vieuitoarele, dar mai cu seam conduita
ecologic a societii moderne. Se pot obine noi i importante cunotine privind principalele
carcinogene i modul lor de aciune asupra omului i animalelor. Vor putea fi identificate
specii de animale care se preteaz studiului experimental, avnd consecine benefice n
oncologia omului. Investigaiile epidemiologice de ordin ecologic vor putea lmuri aspectele
obscure ale unor boli la animale, dar mai cu seam vor fi n beneficiul oncologiei comparate.
Datele astfel obinute vor putea servi ca sistem de avertizare pentru apariia prematur a
cancerului la om, permind instituirea n timp a unor msuri de control raional i eficient
pentru protejarea omului i animalelor.
34
Frecvena tumorilor primare. n funcie de tipul de celule, tumorile primare se

clasific n trei categorii: benigne, maligne i cu malignitate nedeterminat. Aceste date ofer
posibilitatea stabilirii unui grafic al frecvenei relative sau al profilelor tumorale pentru fiecare
specie de animal, localizarea tumorilor i tipul histologic. n felul acesta exist posibilitatea
unui studiu epidemiologic detaliat. Astfel, la bovine tumorile sunt localizate la ochi, n
sistemul hemolimfatic, pe piele i pe organele genitale, la cal localizarea este la piele, ochi i
organele genitale, iar la pisic n sistemul hemolimfatic (date din programul pentru medicin
veterinar din S.U.A i Canada, 1964 [58]). Din aceleai surse, tipurile histologice la bovine
au fost n mare parte epiteliale i hematopoietice, la cal epiteliale i ale esutului conjunctiv,
iar la pisic n sistemul hematopoietic i epiteliale. Cinii prezint o variabilitate mult mai
mare, att n localizare ct i dup tipul histologic. Pe primul loc sunt localizrile cutanate, iar
tumorile de origine epitelial depesc ca numr toate celelalte tipuri.
Frecvenele relative pentru fiecare din localizrile i tipurile celulare mai des ntlnite,
pentru fiecare specie, formeaz o imagine general, permind concluzii adecvate.
1.3.1. Incidena tumorilor la animale
(Tumor incidence in animals)
Animalele de rent au o via scurt sau, altfel exprimat, au via economic, ceea ce
face ca bolile btrneii s nu se exprime, inclusiv cancerul. n plus, populaiile de animale
fluctueaz considerabil de la an la an, fcnd aproape imposibil definirea populaiilor expuse
la boal. Aceeai problem, dar ntr-o msur mai mic, se pune i pentru animalele de
companie.
Datele obinute pe populaii i arii geografice restrnse sunt dificil de extrapolat la om,
iar generalizrile pot avea o marj de eroare ridicat.
Literatura de specialitate ofer date fragmentate privind morbiditatea bolii canceroase la
animale. Considerm oportun citarea unor lucrri care investigheaz, pe populaii mai
restrnse sau mai extinse de animale, rata incidenei sau/i prevalena neoplasmelor la diferite
specii de animale.
Bovine. Morbiditatea neoplasmelor la bovine, apreciat pe baza literaturii de
specialitate, relev aparent unele diferene n funcie de aria geografic, dar i dependent de
ras. Din statistica efectuat de ANDERSON [58] pe perioada 19581962, rezult o inciden
ridicat a carcinomului scuamos la bovine, cu localizare pe pleoape i ochi. Dup autorul
citat, leziunile preneoplazice i carcinomul scuamos cu localizare ocular, la bovinele adulte
de ras Hereford, au oscilat ntre 20 i 30%. Studiul a fost efectuat pe 45 efective de bovine
din 23 state din S.U.A. Pe locul doi s-a situat limfomul bovin (leucoza bovin), cu o inciden
anual de 19/100 000, rasa Holstein ocupnd primul loc.
Examinnd 1335 de bovine, NAGHSHINEH i colab. (1991), n Iran, gsesc neoplasme la
138 subieci (10,3%), pe primul loc situndu-se tumorile oculare, 38 cazuri, respectiv 27,5%.
Studii statistice comparative ntre diferite specii de animale domestice, efectuate n
Israel, situeaz bovinele ca inciden a tumorilor pe locul doi, dup specia canin [117].
Date similare ofer i ESCUDERO i colab. (1982): dintr-un total de 372 tumori de la
diferite specii, specia bovin, cu 9,94%, se situeaz pe locul doi dup cine.
Cabaline. La cabaline incidena tumorilor benigne i maligne, n general, este mai
sczut comparativ cu alte specii. Astfel, ESCUDERO i colab. (1982) gsesc o proporie de
8,06% tumori, ceea ce situeaz cabalinele pe locul trei. COTCHIN i colab. (1975), ntr-un
studiu efectuat pe caii sacrificai n abator, gsesc 10 tumori maligne la 10 000 de cabaline.
Oncologia comparat
35
Sunt numeroase cercetrile epidemiologice viznd incidena neoplasmelor la cal, coroborate

cu date clinice i aspectele microscopice [44, 126, 148].
Analiznd, pe o perioad de 40 de ani, 378 de tumori la solipede (339 cal; 32 catr i
7 mgar), BASTIANELLO (1983) diagnosticheaz urmtoarele tipuri de neoplasme: sarcoid
(38%); carcinom scuamos (23,5%); fibrom (8,2%); melanom (8,0%); papilom (4,5%);
fibrosarcom (3,4%) i limfosarcom (3,0%), socotind dintr-un total de 88,6%. Se remarc
incidena crescut a sarcoidului i a carcinomului scuamos.
Cine i pisic. La cine i pisic studiile epidemiologice sunt mai numeroase i de un
interes special pentru oncologia uman. SCHNEIDER (1987) apreciaz rata general de cancer
la cine ca fiind de 213/100 000 pe an, iar la pisic 264,3/100 000 pe an.
Studiul a 3.388 neoplasme provenite de la specia canin, efectuat de BASTIANELLO
(1983), a permis urmtoarea ierarhizare a incidenei diferitelor tipuri tumorale: esut
mezenchimal, 33,7%; piele i anexe, 20,8%; aparat genital femel, 10,2%; esut
limfohematopoietic, 8,9% i aparat genital mascul, 5,8%. Examenul histologic a relevat c
mastocitomul a fost cel mai frecvent tip de tumoare , cu o frecven de 12,7% din totalul
neoplasmelor. La tipurile de tumori cutanate, n ordine descrescnd, incidena a fost:
bazaliom, carcinom scuamos, tumori ale glandei perianale i melanom. Tumorile tractusului
genital femel au inclus 80% neoplasme ale glandei mamare, din care 50% au fost tumori
mamare mixte. Dintre tumorile testiculare cea mai frecvent a fost tumoarea celulelor Sertoli.
Majoritatea neoplasmelor tubului digestiv au fost localizate n cavitatea bucal, sub
form de epulide inflamatorii i melanoame. Osteosarcoamele au fost cu incidena cea mai
mare, neurofibroamele au fost cel mai frecvent diagnosticate ca tumori ale sistemului nervos,
iar carcinoamele, n tiroid. Au mai fost diagnosticate: carcinoame pulmonare, melanoame
oculare i carcinoame hepatice.
Acelai autor a analizat 243 neoplasme la pisic, gsind incidena cea mai ridicat la
piele, urmat de esutul limfoid, tractusul digestiv i aparatul genital. Toate aceste localizri la
un loc au fost de 76,5% din totalul tumorilor. Carcinomul scuamos a fost diagnosticat la 65
subieci (26,7%) din totalul de 243 neoplasme, fiind urmat de limfoame maligne la 50 subieci
(20,5%). Carcinomul scuamos a fost cel mai frecvent tip de tumoare a pielii, urmat de
bazaliom, mastocitom i melanom. Melanomul malign, forma multicentric, a fost cu
frecvena cea mai ridicat, urmat de localizrile digestive, renale i timice. Tumori ale
tractului digestiv au fost diagnosticate la 33 subieci (13,5%), cu frecvena cea mai ridicat
fiind carcinomul scuamos, limfomul malign i adenocarcinomul intestinal. Tumorile glandei
mamare au fost diagnosticate la 23 subieci (9,5%) din totalul neoplasmelor, iar 61% din ele
au fost carcinoame. Alte tumori au fost: fibrom i fibrosarcom mai des la piele; melanom al
pielii i ochiului; osteosarcom; carcinom hepatocelular i hemangiosarcom.
n Anglia, COTCHIN (1957) gsete carcinomul scuamos ca cel mai frecvent, urmat de
limfom malign, carcinom mamar i osteosarcom.
n S.U.A, WHITEHEAD (1967) stabilete urmtoarea ierarhie descrescnd a incidenei
tumorilor la pisic: limfom malign, carcinom mamar i carcinom scuamos al pielii.
MIALOT i LAGADIC (1990) efectueaz n Frana un amplu studiu epidemiologic
comparativ al tumorilor existente pe o populaie canin i felin numeric crescut. Autorii fac
o analiz retrospectiv a 29 649 tumori provenite dintr-o populaie de 40 408 cini i a 5 609
tumori provenite dintr-o populaie de 8 328 pisici. Mai mult de 80% din materialul recoltat,
att la specia canin ct i la feline, sunt piese de exerez chirurgical, iar restul au fost biopsii
i foarte puine din material necropsic. Au fost stabilite la cine 11 243 tumori benigne i 18
406 tumori maligne, iar la pisici 764 tumori benigne i 4 845 tumori maligne. Se poate
36
remarca la cine c tumorile maligne sunt de 1,5 ori mai multe fa de cele benigne, n timp ce
la pisic tumorile maligne sunt de 6 ori mai multe dect cele benigne.
La specia canin repartizarea tumorilor a fost urmtoarea: tumorile aparatului genital
femel (predominant mamare) au avut o proporie de 57,2%, urmate de tumorile cutanate cu
19,5%, apoi tumorile esuturilor mezenchimatoase cu 7,6%, tumori ale aparatului genital
mascul cu 4,0%, iar cavitatea bucal i sistemul hemolimfopoietic au avut frecvene foarte
apropiate, de 3,8% i respectiv 3,6%. Aceast repartiie a incidenei tumorilor n diferite
organe i esuturi este identic cu cea publicat de americani [57, 58].
La pisic, repartizarea tumorilor pe aparate i esuturi a fost urmtoarea: tumorile
esutului mezenchimatos, n proporie de 35,7%; tumori mamare, cu 34,5%; tumori cutanate,
cu 18,0%; tumori ale cavitii bucale, cu 4,1%; tumori ale sistemului hemolimfopoietic, cu
2,1% i tumori ale scheletului, cu 1,5%. Aceast inciden este similar cu cea gsit de
autorii americani amintii anterior. De menionat frecvena mult mai ridicat a tumorilor
hemolimfopoietice n studiul epidemiologic publicat de americani. Referitor la studiul
tumorilor hemolimfopoietice, remarcm diferena metodologiei de investigare, limfoamele
maligne diagnosticate prin histogram [36] cuprinznd formele ganglionare, multicentrice i
mediastinale, care la pisic sunt considerate ca mai puin frecvente dect formele digestive
[111].
1.3.2. Incidena tumorilor n funcie de vrsta animalelor
(Incidence by age)
Studiul epidemiologic efectuat de MIALOT i LAGADIC (1990) cuprinde referine precise
la vrsta cinilor i pisicilor, corelate cu incidena tumorilor. Se remarc o corelaie pozitiv a
tuturor tipurilor de tumori, cu vrsta animalelor. Creterea incidenei tumorilor se coreleaz
pn la categoria de 10 ani cu vrsta animalului, att la cine ct i la pisic. Frecvena
tumorilor rmne ridicat pn la vrsta de 12 ani la cine i 13 la pisic, pentru a diminua
apoi treptat, din cauza duratei de via a acestor specii. Aceast distribuie a incidenei
tumorilor n funcie de vrst o menioneaz i ali autori [31, 36, 134].
La cine, procentajul tumorilor benigne este semnificativ mai ridicat dect procentajul
tumorilor maligne, pn la vrsta de trei ani (p < 0,02), n timp ce procentajul tumorilor
maligne este semnificativ superior celui tumorilor benigne, cu ncepere de la 7 ani (p <
0,001).
La pisic, nainte de trei ani, tumorile sunt puin frecvente, fiind vorba preponderent de
tumori benigne, iar diferena ntre tumorile benigne i tumorile maligne nu este semnificativ.
Din contr, procentajul tumorilor maligne este semnificativ superior celor benigne, cu
ncepere de la trei ani (p < 0,001) i rmne foarte ridicat semnificativ pe ansamblul vrstei
examinate [108].
Cancerul pare s apar sau are potenial de apariie n raport direct cu durata vieii; n
acest sens se estimeaz, n ordine descrescnd, urmtoarea ierarhie: om, cine, cal, pisic i
bovine [80]. Exist tumori care apar, att la om ct i la animale, la vrsta tnr. Astfel,
studiul neoplasmelor hemolimfatice la animalele tinere, sub doi ani, arat c pisicile sunt cele
mai expuse la aceast categorie de tumori, urmate n ordine descrescnd de bovine, cini i
cai.
1.3.3. Incidena tumorilor n funcie de sex
(Incidence by sex)
Oncologia comparat
37
Repartiia global a tumorilor n cele dou grupe de sexe arat o frecven superioar a
tumorilor la femele, att la cine ct i la pisic, cu preponderena tumorilor mamare.
Tumorile mamare la masculi au o inciden sczut, fiind sub 1% din tumorile mamare la
cine i de 1,3% din tumorile mamare la pisic.
La cine, tumorile bucodentosalivare, maligne i benigne, sunt mai frecvente la mascul
dect la femel (p > 0,001) [108]. DORN i PRIESTER (1976) au artat c exist un risc mai
ridicat de apariie a fibrosarcoamelor i melanoamelor bucale la cinii de sex mascul.
Frecvena tumorilor maligne ale tubului digestiv este, de asemenea, semnificativ mai
mare la masculi dect la femele (p > 0,001), n timp ce diferena nu este semnificativ n ce
privete tumorile benigne ale acestui aparat la cine [108].
Diferene nalt semnificative exist ntre frecvena tumorilor cutanate la cinii masculi i
la femele (p > 0,001). Diferena foarte important a acestor tumori la masculi rezult din
proporia ridicat a tumorilor glandelor hepatoide. Aceste tumori sunt constante la masculi,
dar pot fi observate i la femele, cu un procentaj foarte sczut, fiind de 5,5% din totalul
tumorilor cutanate, fa de 88,0% la masculi.
La pisic, tumorile maligne ale cavitii bucale i ale tubului digestiv sunt mai frecvente
la mascul (p > 0,001), dect la femel. Pisicile de sex mascul au o frecven foarte ridicat (p
> 0,001) a cancerelor osoase.
1.3.4. Incidena tumorilor n funcie de ras
(Incidence by breed)
n general, nici o ras nu prezint o predispoziie pentru cancer, cu toate c rasa Boxer
are un risc mai ridicat de dezvoltare a tumorilor n anumite organe [36, 56, 130]. Literatura de
specialitate subliniaz c unele rase de cini au o inciden fie mai ridicat, fie mai sczut, a
unui anumit tip de tumoare.
MIALOT i LAGADIC (1990) au avut posibilitatea de a testa incidena tumorilor la 60 de
rase. Sunt de acum clasice concluziile lui PARODI (1977), referitoare la predispoziia de ras
pentru unele tumori. Se cunoate predispoziia raselor dolicocefale pentru tumorile cavitilor
nazale i ale sinusurilor, asociat cu o frecven mai sczut a acestor tumori la rasele
brahicefale. La fel, este cunoscut predispoziia raselor de talie mare la tumorile scheletului,
n timp ce cinii din rasele mici au o frecven a acestor tumori mult inferioar mediei.
Rasa Boxer s-a dovedit c are o predispoziie pentru tumorile cutanate, ca i pentru
tumorile endocrine, testiculare i mezenchimatoase.
Exist o predispoziie de ras pentru tumorile aparatului genital femel, la rasele: Teckel,
Bichon, Caniche, Yorkshire i Pincher.
Frecvena tumorilor bucale este legat de prezena melanomului, care afecteaz
preponderent rasele cu mucoase pigmentate (Scottish, Chow-Chow) sau care pot fi pigmentate
(Cocker). Se pune problema relaiei ntre tumorile sistemului melanogen i pigmentarea
natural a pielii sau a mucoaselor.
Tumorile cutanate sunt mai frecvente la anumite rase, fr a se putea stabili incidena
mai ridicat pentru un anumit tip de tumoare (carcinom epidermoid sau bazocelular,
melanom, tumori ale glandelor anexe ale pielii). La rasa Boxer, mastocitomul cutanat se
situeaz ca frecven pe primul loc. Un aspect particular l are predispoziia raselor Briard i
Schnauzer pentru tumorile cutanate, n special carcinoamele epidermoide localizate n
falange.
38
Predispoziia diferitelor rase de animale spre anumite neoplasme cutanate pare s fie mai
degrab legat de pigmentaia pielii i expunerea la razele solare. Astfel, carcinomul scuamos
este de 13,4 ori mai frecvent la pisicile albe, comparativ cu alte culori. Cancerul ocular al
bovinelor din rasa Hereford este asociat culorii albe a feei i expunerii la razele solare.
Melanomul cailor este asociat cu depigmentarea prului o dat cu naintarea n vrst, la
rasele sau/i metiii care au culoare sur.
Tumorile esuturilor mezenchimatoase sunt mai frecvente la rasele: Ciobnesc german,
Briard, Collie i Ciobnesc belgian. Predispoziia rasei Boxer la tumorile mezenchimatoase poate
fi rezultatul predispunerii la mastocitom, cu localizare subcutanat, ca i la hemangiom i
hemangiopericitom.
Exist o adevrat predispoziie de ras pentru tumorile aparatului genital mascul i
pentru tumorile sistemului hemolimfopoietic. Pentru primele sunt citate rasele: Pincher,
Chow-Chiw, Collie, Fox Terrier, Basset i Boxer. La tumori ale sistemului hemolimfopoietic
sunt predispuse rasele: Beauceron, Ciobnesc german, Dog german, Ogar afgan i Scottisch.
Pentru studiile experimentale este important s se identifice rasa cu o inciden mai mare
la un anumit tip de tumoare sau la un carcinom (chimic, fizic, viral). Uneori, predispoziia
rasei la un neoplasm poate fi uor de identificat: de exemplu, relaia direct ntre pigmentaie
i dezvoltarea de melanoame sau frecvena mai mare a osteosarcoamelor la rasele de cini de
talie mare.
Datorit numrului mic al unor tipuri de tumori (urinare, endocrine, digestive, ale
glandelor anexe ale tubului digestiv), nu s-a putut stabili o relaie direct ntre inciden i
anumite rase.
Aspecte particulare privind epidemiologia unui anumit tip de tumoare vor fi menionate
n capitolele care trateaz tumoarea respectiv.
1.3.5. Incidena tumorilor n corelaia om-animale
(Human-animal correlation and tumor incidence)
Riscul la cancer al persoanelor care triesc n apropierea animalelor este controversat,
fr a se putea exclude, dar i dificil de dovedit. Desigur, ar trebui s intre n discuie o serie
de ali factori de risc i n primul rnd s se aib n vedere coabitarea omului i animalelor,
mai cu seam a celor de companie, acelai areal, fiind sub influena acelorai factori
ambientali (factori poluani i de stres).
DORN i PRIESTER (1987), prelund date din studii efectuate n S.U.A, arat o inciden
mrit, cu 80%, a cancerelor limfoide, pe un eantion de 19 000 medici veterinari n vrst de
peste 45 de ani, comparativ cu medicii umani i cu populaia n general. n California, ntr-un
alt studiu, s-a constatat un risc excesiv al medicilor veterinari la melanoame. Aceeai autori i
citeaz pe BLAIR i HAYES (1980), constatnd o inciden excesiv a leucemiei i a bolii
Hodgkin la medicii veterinari.
Studii epidemiologice, efectuate tot n Statele Unite ale Americii, relev existena unui
risc mai mare a populaiei rurale pentru cancerul sistemului limfatic i limfopoietic,
comparativ cu rezidenii urbani. Pentru fermieri exist riscul expunerii la virusul leucozei
bovine, precum i la agenii chimici utilizai n agricultur, n primul rnd insecticide.
n Los Angeles, ntr-un studiu retrospectiv al expunerii la infecii prin coabitare cu
animale de companie, au fost anchetate 684 de familii n care au fost diagnosticate persoane
Oncologia comparat
39
cu neoplasme i 1 042 familii martor. Concluzia a fost c nu exist diferene semnificative n

ce privete riscul coabitrii cu animale de companie (cini, pisici i papagali) ntre familiile cu
cancer i familiile martor.
VAN HOOSIER i colab. (1968) au anchetat 100 de copii leucemici, 48 copii
limfomatoi i 141 de copii normali, fr s constate diferene semnificative ntre copiii care
au coabitat cu cinii sau au fost mucai de acetia i ceilali copii.
Pisica, dup BROSS i GIBSON (1970) [58], a fost singura, din 15 specii de animale, care
a depit cu mult riscul asocierii de cazuri cu leucemie. Astfel, 7,3% din copii sub 14 ani cu
leucemie au fost expui la pisici bolnave sau moarte, n comparaie cu 4% din copiii martor.
Din evidenele Registrului Californian de neoplasme la Animale (R.C.N.A), pe o
perioad de 5 ani, la 675 gospodrii cu feline purttoare de neoplasme i 675 gospodrii
martor cu pisici normale, nu s-au constatat diferene n ceea ce privete riscul de malignitate
la om, la cine sau la pisic, la gospodriile cu alte pisici. Un studiu ulterior, privind numai
cazurile de leucemie-limfom felin nregistrate la R.C.N.A., nu a confirmat ipoteza c leucemia
uman i felin ar fi contagioas. Nu s-au constatat diferene semnificative n privina
frecvenei neoplasmelor umane n 221 gospodrii cu pisici bolnave i 221 gospodrii martor.
Au mai fost studiate probleme adiionale privind reacii alergice, mucturi, nepturi de
insecte i zgrieturi.
Studii imunoepidemiologice la om, pentru anticorpi ai virusului leucemiei feline, au fost
efectuate de HARDY (1981), rezultatele fiind negative [58].
1.3.6. Incidena tumorilor n corelaie cu factorii de mediu
(Incidence in correlation with environmental factors)
HIGGINSON i MUR (1979), de la Agenia Internaional pentru Cercetarea Cancerului
(I.A.R.C.), au afirmat c majoritatea cancerelor sunt asociate ntr-un anumit grad cu factorii
de mediu [58].
n studiul rolului factorilor de mediu n etiologia cancerului uman, date importante pot
oferi animalele de companie (cine, pisic), care triesc n acelai habitat cu omul. Studiile
epidemiologice privind tumorile spontane la animalele de companie sunt un adevrat model
santinel pentru identificarea condiiilor de mediu ca factor de risc n oncogeneza uman.
Variaia regional privind incidena i formele morfologice de cancer depinde, n primul rnd,
de fluctuaiile cantitative i calitative ale carcinogenilor din mediul nconjurtor dintr-o zon
geografic dat, iar n al doilea rnd de diferenele specifice i individuale, n funcie de
specie, ras, vrst etc., n ce privete reactivitatea fa de carcinogenii din mediu.
n decursul mileniilor, mediul de pe planeta noastr s-a transformat, iar omul a contribuit
determinant la poluarea acestuia cu ageni carcinogeni. Se poate presupune c omul primitiv a
avut contact cu substane chimice sau factori fizici carcinogeni, existente n mod natural n
mediu. Treptat, mai cu seam n ultimii 100 de ani, cu o intensitate ngrijortoare, omul a
schimbat fundamental mediul nconjurtor natural, datorit efectelor unei industrializrii
rapide i chimizrii alarmant de mrite a mediului cu substane sintetice. Omul a suprapus
peste spectrul carcinogenilor naturali un numr apreciabil i mereu n cretere de carcinogeni
artificiali, foarte diveri, chimici i fizici. Aerul, apa, solul i produsele alimentare sunt
contaminate cu aceti carcinogeni, care acioneaz att asupra omului, ct i asupra animalelor
domestice i slbatice.
Concluziile lui HUEPER (1963), formulate cu peste 30 de ani n urm, pe lng faptul c
sunt deosebit de actuale relev chiar o cretere a pericolului contaminrii mediului cu ageni
40
carcinogeni. Autorul menioneaz c umanitatea are puine anse de a evita carcinogenii din
mediu, la fel dup cum nu poate s evite expunerea la microorganismele patogene. Dar, dac n
cursul ultimului secol s-a reuit descoperirea de mijloace care s reduc i/sau controleze
impactul cu agenii infecioi, activitatea de protecie fa de numrul crescnd al agenilor
carcinogeni a fost nensemnat. Carcinogenii produi i rspndii de om au creat i continu s
creeze un serios pericol pentru sntatea i viaa omului i animalelor.
La ora actual, prin cercetri experimentale, s-a dovedit indubitabil c un mare numr de
substane de sintez, reziduuri chimice i fizice, au aciune carcinogen. Cunoaterea aspectelor
tiinifice, practice i ecologice ale complexului bolilor neoplazice, impune cercetri
epidemiologice privind incidena general i regional a cancerelor la animale, iar datele astfel
obinute pot servi ca sistem de avertizare pentru apariia potenial a cancerului la om. O astfel
de eviden va permite instituirea n timp de msuri de control raionale i eficace, pentru
protejarea omului i animalelor.
Primele observaii asupra oncogenezei datorate mediului poluat dateaz din 1939, cnd
NIEBERLE semnaleaz apariia de tumori etmoidale la oile care triau n apropierea unor uzine
ce emanau gaze i pulberi de arseniu [46].
La cine, studii epidemiologice au artat c exist o asociere statistic semnificativ ntre
apariia mezoteliomului i poluarea cu azbest a mediului n care a trit animalul.
ntre cancerul vezicii urinare la cine i nivelul general de activitate industrial exist o
corelaie pozitiv, dup cum rezult din studiile epidemiologice efectuate n clinicile
veterinare din S.U.A i Canada.
Incidena relativ mare a carcinomului tonsilar la cinii din mediul urban este asociat cu
poluarea prin gaze provenite din industrie i autovehicule. COTCHIN (1984) a constatat o
scdere a incidenei carcinomului tonsilar la cine, n Londra, dup instituirea unor msuri de
limitare a polurii n marea metropol.
Poluanii mediului nconjurtor, n marea lor majoritate, au fost identificai, dar
activitile moderne ale societii contemporane produc n permanen noi ageni poluani,
care sunt factori de risc n cancerogenez.
Considerm oportun s se inventarieze principalii factori carcinogeni rspndii n
natur, care polueaz mediul prin activitile moderne ale societii omeneti.
Observaiile medicale i epidemiologice au stabilit indubitabil c expunerea oamenilor
sau animalelor la anumite substane chimice, cum ar fi compuii aromatici (alfa- i
betanaftilamin, benzidin i derivai ai acestora) i azo-colorani, determin o cretere a
incidenei cancerului aparatului urinar i n special a vezicii urinare. Industriile chimice, a
cauciucului, de colorani cosmetici sau alimentari rspndesc n natur (atmosfer, ap,
produse alimentare) produi i reziduuri chimice cu potenial carcinogen.
Gudronul provenit din arderea incomplet a crbunelui i derivailor lui (creozotul,
uleiul de antracen etc.) este poluantul cei mai rspndit, fiind factor carcinogen responsabil de
neoplasmele pielii i ale pulmonului.
Petrolul i derivaii lui, uleiurile minerale, ligniii i subprodusele lor reprezint o
alt surs important a mediului poluat n provocarea de cancere ale pielii, laringelui,
plmnilor i intestinului.
Poluarea apei potabile dar i a produselor alimentare vegetale, mai cu seam a
zarzavaturilor, cu detergeni provenii din scurgerile industriale i din canalele urbane
constituie o alt surs de factori carcinogeni, att pentru om ct i pentru animale. Rmne un
fapt cert c detergenii faciliteaz penetrarea n esuturi a carcinogenilor, pe lng aciunea lor
direct ca ageni carcinogeni.
Oncologia comparat
41
Animalele de companie, cinele i pisica, sunt expuse, n condiii de via urban,

acelorai poluani ca i omul. Fiind vorba de carcinogeni ai aerului, provenii din gazele arse ale
automobilelor, din funinginea i fumul crbunilor i petrolului, toi au aciune neoplazic asupra
aparatului respirator. Din observaiile noastre, ca i din literatura de specialitate, rezult o
cretere constant n ultimii ani a incidenei cancerului pulmonar la cine. Dovezile
epidemiologice i structurile histologice ale neoplasmelor pulmonare la cine i pisic pot oferi
predicie privind cancerul pulmonar la om.
Arsenicul, unul din cei mai vechi carcinogeni cunoscui, a devenit deosebit de rspndit
i poluant o dat cu utilizarea extensiv a pesticidelor i erbicidelor. Arsenicul provoac
neoplasme cutanate, pulmonare, laringiene, sinusale, esofagiene, hepatice etc. Poluanii
arsenicali din sol, ap i plante sunt responsabili de dezvoltarea cancerului la animalele
domestice i slbatice. Studii, arareori sistematice, au vizat episoade mai cu seam asupra
intoxicaiilor cu arsenicale i mai puin incidena neoplasmelor induse de poluanii cu
pesticide i erbicide.
Substanele radioactive pot determina dezvoltarea de carcinoame i sarcoame. Energia
radioactiv, cu aciune direct asupra pielii sau asupra organelor interne, este urmat de
apariia sarcoamelor cutanate sau osoase, carcinoame i leucemii. Contaminarea mediului
nconjurtor cu carcinogeni radioactivi provenii din activitile poluante din industrie
provoac neoplasme att la om ct i la animalele domestice sau slbatice.
Iradiaiile cu raze ultraviolete sunt responsabile de apariia neoplasmelor cutanate, att
la om ct i la animale. Astfel, au fost descrise episoade de carcinoame scuamoase la ovinele
expuse prelungit la iradiaii cu raze ultraviolete. Localizarea acestor neoplasme a fost pe pielea
urechilor, periorbital, pe bot i pleoape, n zonele cu pilozitate rar. Aceleai aspecte au fost
remarcate i la bovinele expuse la iradiaii cu raze ultraviolete. Aciunea oncogen a razelor
ultraviolete a fost demonstrat experimental pe oareci i obolani, care dezvolt carcinoame i
sarcoame n zonele cutanate depilate sau cu pilozitate rar. Observaiile pe neoplasme spontane
i studiile experimentale au demonstrat incidena mai ridicat a neoplasmelor induse de razele
ultraviolete, n zonele slab pigmentate sau nepigmentate ale pielii.
Hidrocarburile clorurate, alte pesticide i erbicide au fost incriminate i dovedite a fi
carcinogene. Aceste substane chimice pot induce neoplasme hepatice, pulmonare i leucemii.
Unele hidrocarburi (tri--anisyl-cloroetilen; metoxy-clor) au activitate estrogenic, posednd
totodat i proprieti carcinogene, putnd dezvolta neoplasme mamare, uterine, renale,
vezicale, testiculare i ale esuturilor hematopoietice. Folosirea timp de peste 30 de ani a
DDT-ului demonstreaz necesitatea studierii sub toate aspectele a aciunilor biologice nedorite
ale unui produs chimic, nainte de a fi utilizat. Decizia interzicerii DDT-ului a intervenit
numai dup ce observaiile epidemiologice au dovedit aciunea nefast asupra omului i
animalelor, a acestui produs.
Derivaii carbamailor (etil-carbamat; isopropil-N-fenilcarbamat) sunt utilizai ca
insecticide i erbicide. Aceti produi posed proprieti carcinogene, dezvoltnd cancere
pulmonare i epidermice.
Chimicale goitrogene, derivaii tiouracilului posed caliti tumorigene asupra tiroidei
i altor organe. Modificrile de tipul strumei sunt considerate ca leziuni premaligne.
Raiile alimentare, prin aditivi contaminai i deficiene, sunt potenial cancerogene, fapt
dovedit att prin studii epidemiologice ct i experimental. n industria alimentar uman au
fost introduse produse chimice (colorani, conservani etc.), testate necorespunztor. Ulterior,
42
acestea au fost dovedite ca avnd proprieti cancerogene. Contaminarea cu micei a alimentelor

i furajelor determin apariia de carcinoame hepatice sau/i n alte organe.
Studiile epidemiologice i asupra polurii mediului, corelate cu riscul de cancer la om i
la animale, au dovedit rolul unor ageni naturali sau datorai activitilor omului (factori fizici
i chimici), n apariia i evoluia neoplasmelor. Aceste studii ofer dovezi despre rspndirea
prin mediul nconjurtor a acestor pericole att indirect, prin apa, aerul i plantele contaminate
de carcinogeni, ct i prin aciunea direct a unor carcinogeni asupra omului i animalelor.
Extinderea carcinogenilor n mediul nconjurtor explic rolul acestor factori n riscul
semnificativ crescut, pentru om i animale, n apariia cancerului.
Considerm de mare oportunitate studierea carcinogenilor i a neoplasmelor aprute
sub influena factorilor de mediu. Sub acest aspect menionm:
rspndirea rapid a unui numr mare de ageni oncogeni i deosebit de variai,
provenii din activitile societii umane super-industrializate;
posibiliti nelimitate a unui numr mare de subieci, om i animale, de a veni n
contact cu factorii carcinogeni din mediul ambiant;
prezena ascuns sau nedetectat a unor carcinogeni care pot aciona de la o vrst
tnr sau chiar transplacentar;
dificulti, uneori greu de escaladat, n obinerea i studierea potenialilor carcinogeni,
datorit intereselor economice i, implicit, dificulti privind difuzarea informaiilor i a
msurilor ce se impun.
Avertismentul fcut de HUEPER n 1963 este mai actual deoarece unele dintre previziunile
sale s-au adeverit ...o contaminare nediscriminat, nejudicioas, superficial i iresponsabil a
practicilor prezente poate sau probabil va provoca apariia unor dezastre necontrolabile, pentru
om i animale, lund forma unor cancere epidemice severe, asemntoare cu acelea care au
cuprins ntreaga populaie de pstrvi din cresctoriile americane.
n capitolele urmtoare, referitoare la tumorile esuturilor i organelor, vor fi menionai
factorii de risc specifici unor anumite tipuri de neoplasme.
1.3.7. Epidemiologia viral, imunoepidemiologia
i epidemiologia molecular
(Viral epidemiology)
DORN i PRIESTER (1987) propun folosirea termenilor de imunoepidemiologie sau
epidemiologie molecular, nlocuind termenul de seroepidemiologie, care este prea
restrictiv, metodologiile moderne de laborator utiliznd att ser, ct i celule n testele
folosite n depistarea leucemiilor.
Identificarea virusului leucemiei feline, a virusului leucemiei bovine i a virusului
leucemiei umane cu celule T a facilitat studiile epidemiologice ale istoriei naturale a
leucemiei i a bolilor asociate, la respectiva specie.
Studiile seroepidemiologice clasice ale leucemiei feline au artat c anticorpii la antigenul
membranei celulelor oncoronavirusului felin se dezvolt dup infecia cu virusul leucemiei feline
i c aceti anticorpi sunt protectori.
*
* *
Studiile epidemiologice n oncologia veterinar, pentru a oferi date reale i comparabile cu

cele din oncologia uman, se impun a fi cu abilitate conduse, prin investigarea unor parametri
Oncologia comparat
43
bine precizai, dar mai cu seam pe populaii de animale precis definite, iar n final coroborarea
datelor obinute cu rezultatele investigaiilor de laborator. De interes deosebit este cunoaterea i
adaptarea metodologiilor din oncologia uman pentru investigaiile n medicina veterinar, ca n
final rezultatele s poat fi comparate.
Mortalitatea n boala tumoral. Mortalitatea prin boala canceroas la animale este
dificil de estimat, att datorit absenei unor evidene conduse sistematic i obiectiv, ct i
sacrificrii de necesitate a animalelor purttoare de tumori.
Date privind mortalitatea animalelor de companie au fost publicate, dar i pentru acestea
estimrile au fost fcute doar n cazul unor studii speciale, fr extindere pe arii geografice
mari.
Studiul epidemiologic se impune s nceap prin recensmntul anual, pentru a putea
estima i a avea precizia necesar unui calcul exact al ratei incidenei cancerului ntr-o
populaie de animale.
Cercetri epidemiologice au demonstrat c animalele domestice i slbatice rspund la
contaminanii chimici din aer, ap i sol ntocmai ca i omul, prin dezvoltarea de neoplasme n
diferite organe i esuturi. Se va avea n vedere c perioada de inducie a bolii canceroase la om
este foarte mare, fiind socotit la peste 10 ani. Aceast realitate face ca unele date
epidemiologice, constatate la animale, s nu poat fi extrapolate fr discernmnt, la om. Aa
dup cum s-a artat, vorbind despre vrst, cel puin pentru animalele de rent, se va avea n
vedere viaa economic a acestora.
44
Capitolul 2
CARCINOGENEZA
(CARCINOGENESIS)
2.1. FACTORII IMPLICAI N CARCINOGENEZ
(CARCINOGENESIS FACTORS)
Folosirea noiunii de etiologie a cancerului pare inadecvat, cel puin n ideea
nomenclaturii clasice folosite n patologia bolilor infecioase, parazitare, boli de nutriie i
metabolism etc. Considerm mai aproape de ceea ce se petrece n cursul transformrii
tumorale a celulei, folosirea expresiilor de: carcinogenez, cancerogenez, factori inductori
ai cancerului sau factori carcinogeni, cu specificaia c termenul de cancerogenez definete
iniierea unei tumori, iar oncogeneza meninerea i evoluia ulterioar a tumorii.
Dezvoltarea unei tumori are loc n acele esuturi n care homeostazia celular a fost
tulburat prin modificri hiperplazice, displazice sau regenerative. Datele clinice i
experimentale au dovedit c celula n diviziune este mai susceptibil la factori carcinogeni
dect celula n repaus. n acest sens se pot face exemplificri din oncologia uman i
veterinar: procesele hiperplazice din endometru i mamel supuse fluctuaiilor hormonale
constituie baza obinuit pentru apariia cancerului; carcinomul bronic al fumtorilor apare
invariabil pe un teren displazic sau metaplazic din cile respiratorii; incidena crescut a
carcinoamelor hepatice pe fondul de ciroz; cancerele osoase apar obinuit la vrsta tnr,
cnd osteogeneza fiziologic este activ. Aceste exemple demonstreaz c n esuturile cu
activitate celular ridicat procesul oncogen este mai frecvent.
n concluzie, considerm potrivit folosirea noiunii de factor de risc n abordarea
procesului complex al cancerogenezei.
Principalii factori ai carcinogenezei pot fi grupai n:
1. factori determinani de importan primar;
2. factori determinani de importan secundar;
3. factori favorizani.
n grupa cauzelor determinante de importan primar sunt incluse: substane chimice;
aciunea cancerogen a agenilor fizici i aciunea de transformare cancerogen a virusurilor.
Se impune de subliniat c toate cele trei categorii de cauze determinante de importan
primar acioneaz la nivel molecular, n special asupra acizilor nucleici (ADN i ARN), de
aici i noiunea modern de cancer-boal molecular.
Cauzele determinante de importan secundar sunt reprezentate prin determinismul
ereditar. Pn la ora actual un singur tip de cancer a putut fi identificat ca avnd un
determinism pur genetic. Este vorba de retinoblastomul uni- sau bilateral ce apare la copil.
Aceast tumoare este determinat de o gen patologic ce se transmite autosomal, dar cu
penetraie incomplet.
Exist cancere care sunt influenate de factorul ereditar. Astfel, se cunoate c exist o
susceptibilitate familial la carcinoamele mamare i gastrice; la fel, pentru melanoame la rasa
de cai Lipian.
Oncologia comparat
45
Cauzele favorizante sunt factori de risc a cror intervenie, ocazional sau sistematic, a
putut fi observat n incidena tumorilor maligne. n acest grup pot fi amintii unii factori
geografici, factori alimentari, sexul, vrsta etc.
Investigaiile pe multiple planuri (epidemiologice, clinice, experimentale) i din ce n ce
mai sofisticate (genetice, moleculare etc.) au identificat un numr impresionant de mare de
factori implicai direct n cancerogenez sau cofactori sau factori de risc. Dup natura lor
aceti factori pot fi catalogai ca factori exogeni i factori endogeni.
Studii de o nalt probitate tiinific demonstreaz c factorii exogeni sunt principalele
cauze ale declanrii i evoluiei majoritii neoplasmelor, att la om ct i la animale.
Dezideratul major n aceast situaie este identificarea i atenuarea, dac nu chiar eliminarea
impactului acestor factori exogeni n cancero- i oncogenez.
2.1.1. Ageni fizici
(Physical factors)
Diferite tipuri de radiaii, neionizante i ionizante, sunt implicate major n mecanismele
cancerogenezei.
Radiaiile neionizante sunt electromagnetice, puin penetrante i prezint un real
pericol pentru ochi i piele. n aceast grup sunt cuprinse razele ultraviolete, radiaiile
luminoase i radiaiile infraroii, toate avnd ca surs principal soarele.
Razele ultraviolete B sunt mutagene i cancerogene, dar au slab penetrabilitate, doar 10%
penetreaz pielea, fiind oprite de stratul cornos. Ele sunt absorbite de stratul de ozon.
Ultravioletele A penetreaz uor dermul.
Albinismul i Xerodermia pigmentosum sunt factori ereditari predispozani la cancere
actinice. Actinocancerele experimentale sunt de tip sarcom. Principalele actinocancere
spontane la animalele domestice sunt: melanom vulvar la capra Angora; carcinom
spinocelular conjunctival la bovinele din rasa Hereford i Normand; carcinom spinocelular la
cinii din rasa Ciobnesc scoian; carcinom spinocelular auricular extern la pisicile albe;
carcinom spinocelular al urechii externe la ovine.
Radiaiile direct ionizante sunt particule purttoare de sarcini electrice: sarcin
negativ, electroni, cum sunt razele beta; sarcin pozitiv, particule alfa.
Radiaiile indirect ionizante sunt particule lipsite de sarcini electrice: fotoni, raze X i
raze gamma.
Aciunea biologic a razelor ionizante depinde de numeroi factori: dozele ealonate n
timp adiioneaz efectele lor, acionnd prin sumare; pot aciona printr-o singur doz;
aciunea lor este influenat de prezena sau nu a substanelor radiosensibilizante, cum este
oxigenul i respectiv radioprotectoare; specia poate fi mai sensibil sau din contr, rezistent.
Pentru fiecare specie se va ine cont de: coninutul n ap i n oxigen; indicele mitotic i
gradul de difereniere al esutului.
Referitor la aciunea biologic, impactul major este la nivelul nucleului celular,
cromozomilor (rupturi, deleii, translocaii) i ADN-ului (peroxidarea timinei, ruptura unei
legturi fosforilate la nivelul unui lan i sprtura pe una sau dou filamente). Citoplasma
este un alt loc de int, determinnd: oprirea metabolismului dup distrugerea moleculelor
enzimatice, alterarea membranelor mitocondriale i lizozomale, cu eliberarea coninutului
enzimatic.
Aceste aciuni biologice au drept consecin fie moartea celulei, fie supravieuirea
celulei ca purttoare a unei mutaii.
n patologia uman sunt de notorietate: radioleucemiile i radiodermitele generatoare de
carcinoame spinocelulare, la medicii radiologi; leucemiile infantile, dup iradieri ale ftului;
cancere ale tiroidei, dup iradieri cervicale .a.
46
Experimental, iradierile locale provoac la obolani radiodermite continuate cu

sarcoame; cancer al tiroidei i tumori hipofizare.
Cancerele radioinduse se caracterizeaz prin apariia lor tardiv, dup 10 ani sau chiar mai
mult, persistnd riscul pentru o perioad de peste 30 de ani.
Traumatismele de mic intensitate i repetate pot determina transformri metaplazice,
displazice i chiar proliferri tumorale. Implicarea traumatismelor n dezvoltarea unor tumori
va trebui privit cu circumspecie, deoarece tumorile exofitice sunt supuse aciunii unor
factori traumatici care determin eroziuni i ulcere.
La animale sunt cunoscute osteoamele aprute la nivelul oaselor asupra crora se
exercit traumatisme repetate.
2.1.2. Ageni chimici
(Chemical factors)
Prima observaie intrat n istoria natural a cancerogenezei, de intervenie a unei
substane n apariia unei tumori, este a lui Sir PERCIVAL POTT, din 1775. Acest doctor
londonez intuiete legtura ntre funingine i apariia cancerului scrotal la hornari. Ulterior
sunt semnalate i alte observaii. Astfel, n 1874, VOLKSMANN remarc incidena ridicat a
cancerelor cutanate la persoanele care manipuleaz gudroane. REHN (1895) descrie cancerul
vezicii la muncitorii care vin n contact cu amine aromatice.
Experimental, YAMAGIWA i ICHIKAWA (1915) reuesc s provoace la iepure cancer al
urechii, prin badijonri repetate cu gudron.
Observaiile clinice i epidemiologice au demonstrat apariia cu o frecven ridicat a unui
anumit tip de cancer, ntr-o anumit arie geografic, n snul unei colectiviti sau al unei
profesii, corelat cu prezena unor noxe chimice. Aceste constatri au impus noiunea de
substan cancerogen.
Cercettorii, la ora actual, sunt orientai n direcia depistrii relaiilor care exist ntre
structura unei substane i efectul carcinogen, identificarea metabolismului ultim nainte de
biodegradare, poluarea atmosferei i a alimentelor etc.
Principalele substane cancerogene, dup MAGNOL i ACHACHE (1983), pot fi clasificate
astfel: substane minerale, substane organice i amestecuri de substane (tutun, carcinogeni
alimentari .a.).
Carcinogenii chimici acioneaz fie direct, provocnd mutaii, fie indirect, reactivnd
cancerogene reprimate.
Dependent de mecanismul de aciune al substanei chimice, WEISBURGER (1976)
deosebete trei clase de cancerogeni chimici:
1. Cancerogeni cu aciune direct sau ultimi, a cror structur le confer capacitatea de a
induce cancere fr o prealabil activare metabolic n organismul gazdei. n aceast categorie
sunt incluse nitrozamine, epoxizi, etilenimine i -propiolacton.
2. Procancerogeni, grup n care sunt inclui majoritatea cancerogenilor chimici care
devin activi dup o prealabil activare metabolic n cancerogeni ultimi. Procancerogeni
cunoscui: colorani aminoazoici, hidrocarburi aromatice, aflatoxine, amine aromatice i
uretanul.
3. Cocancerogeni, care sunt substane chimice ce nu au capacitatea de a induce cancere
atunci cnd sunt administrate izolat, dar pot potena efectul cancerogen al altor substane. n
general, cocancerogenii acioneaz ca factorii de promoie pe un esut n care a aprut stadiul
de iniiere. n mod obinuit, prin sistemul reticulo-endoplasmatic are loc detoxicarea
organismului de substane strine prin hidroliz, reducie, conjugare i oxidare, cu eliminare
renal.
Oncologia comparat
47
Substanele chimice cancerogene, n prealabil, trebuie activate prin sistemul microsomal

hepatic, apoi se leag n form covalent de macromoleculele (ADN, ARN, proteine) din
organele-int.
Substane chimice minerale. Din datele epidemiologice i observaiile clinice,
substanele chimice minerale au fost identificate ca potenial inductoare de creteri tumorale.
Arsenicul produce cancerul ongloanelor la bovinele i ovinele care puneaz n
apropierea uzinelor ce lucreaz cu arsenic. Cancerul pielii i al pulmonului apare la oamenii
care manipuleaz arsenic.
Azbestul provoac mezotelioame pulmonare i pleurale la minerii i muncitorii
industriali care lucreaz cu azbest, precum i la animalele din apropierea centrelor de
exploatare.
Sunt citate i alte substane minerale care pot produce cancere: cromul produce tumori
pulmonare; srurile de nichel produc tumori pulmonare i sinusale; cadmiul produce tumori
de prostat, fr ca lista s fie epuizat.
Substanele organice. Acestea pot fi carcinogene.
Grupa substanelor aromatice cuprinde gudroanele de huil, avnd la baz nucleul
antracen i fenantren, care produc cancer al pielii i colului uterin, putnd avea aciuni
similare asupra pulmonului, ovarelor etc.
Principalele hidrocarburi aromatice cu aciuni cancerogene sunt: 712dimetilbenzantracen, care este foarte activ, producnd cancer al pielii la oricel; 34benzopirenul, un poluant major al aerului (fum industrial, fum de igaret); 3-metilcolantrenul
.a.
Dintre amine sunt cunoscui produii: 2-naftilamina, care produce cancer vezical la om i
cine; 2-acetilaminofluorena, care dezvolt cancer hepatic i vezical.
Coloranii azoici provoac tumori hepatice.
Seria alifatic este reprezentat de: amine (nitrozamine); ageni alchilani i ambalaje
din plastic. n toate cazurile, cu doze variabile i expuneri n timp, s-a dovedit experimental c
acestea prezint proprieti cancerogene. Nitrozaminele, datorit numrului foarte ridicat de
compui, rspndirii lor n toate mediile (sol, ap, aer) i n alimente, precum i potenialului
ridicat de cancerogenez, au intrat n atenia cercettorilor. Nitrozocompuii sunt activi la
toate speciile, avnd aciune specific n ficat, aparat respirator i rinichi [16].
Bolile sunt cauzate de ceea ce lum n gur,
iar necazurile de ceea ce iese din gur
Proverb chinezesc
2.1.3. Substane naturale carcinogene
(Biological factors)
Numeroase substane carcinogene, fie c sunt compui naturali, fie c sunt poluani intr
n hrana omului i animalelor. Peste 80% din substanele carcinogene se gsesc n mediu i
sunt preluate de ctre vieuitoare o dat cu aerul, apa i hrana.
48
Exist date epidemiologice care dovedesc rolul factorilor de diet n etiologia cancerelor
umane i animale. Un numr crescut de cancerogene naturale se gsesc n hrana omului i
animalelor, fie c sunt constituieni naturali, fie c sunt contaminani. Carcinogeni naturali au
fost identificai n plante, microorganisme i animale.
2.1.3.1. Carcinogeni de origine vegetal
(Carcinogens in plants)
Trecnd n revist un numr impresionant de mare de substane vegetale cu aciune
carcinogen, LAI i WOO (1987) ajung la concluzia c acestea sunt larg rspndite n regnul
vegetal. Substanele carcinogene sunt prezente ncepnd cu feriga (Pterigophyta), la mai
evoluatele conifere (Gymnospermae) i pn la cele mai avansate filogenetic, plantele
superioare (Angyospermae).
Majoritatea carcinogenilor vegetali au o activitate care variaz de la slab, la moderat.
Ei sunt larg rspndii n regnul vegetal, incluznd o mare varietate de tipuri structurale:
pirolizidina i ali alcaloizi heterociclici, compui alchenil benzenici, furocumarine etc.
Feriga imperial, Pteridium aquilinum, ce crete n zona temperat s-a dovedit a fi
responsabil de apariia cancerului vezical, intestinal i probabil n alte organe, la unele specii
de erbivore.
Oamenii pot fi indirect expui prin consum de lapte, carne i produse secundare de la
animalele care consum ferig. nalta prevalen a cancerului uman cu localizare esofagian i
gastric, din anumite regiuni din Japonia i North Wales, a fost corelat cu expunerea la
toxinele ferigii imperiale. Riscul relativ crete la persoanele care consum ceai fierbinte de
crupe i fumeaz zilnic igri.
Toxinele identificate n aceast ferig, suspectate sau testate pentru carcinogenitate, sunt:
acid shikimik, pterolactam, petrosius i pterosides, ptaquilosid, glicozide, kaempherol i
tanini. Principalul compus carcinogenic pare s fie ptaquilosidul, care induce tumori
mamare, intestinale i hematurie la obolani. Alte substane chimice din ferig (acid shikimik,
quercetim, rutin i tanini) au rol sinergic n carcinogeneza ferigii.
Observaii epidemiologice au dovedit c i alte plante (Cyclamen) pot induce ciroz
i/sau cancere hepatice.
Alcaloizii pirolizidinici au fost primii produi de origine vegetal dovedii a fi
carcinogeni.
n 1950, COOK i colab. [94] au reuit s produc hematoame la obolani, prin
administrarea de fraciuni de alcaloizi extrai din Senecio jacobea. Ulterior, au fost
experimentate i alte extracte sau plante coninnd alcaloizi pirolizidinici, demonstrndu-se
capacitatea lor carcinogen. n general, exist puine experiene de lung durat cu alcaloizi
pirolizidinici hepatotoxici, efectuate pentru a demonstra aciunea lor carcinogen. Exist
experiene care au dovedit c toi alcaloizii hepatotoxici, ca i metaboliii lor, produc
carcinoame hepatice la obolan, inducnd tumori i n alte organe [94]. Autorii citai
menioneaz
printre
alcaloizii
pirolizidinici
carcinogeni:
monocrotaline,
dehydromonocrotaline, lasiocarpine, heliotrine, dehydroheliotridine, retrorsine .a.
Implicarea alcaloizilor pirolizidinici n carcinogenez la om a fost observat prin
studierea unor episoade de consum de plante care conineau aceti alcaloizi hepatotoxici.
Literatura de specialitate citeaz astfel de episoade n care populaii de oameni au consumat
plante, semine sau produse alimentare contaminate cu alcaloizi hepatotoxici. Au fost
identificai alcaloizi pirolizidinici n laptele vacilor, precum i n mierea albinelor care
foloseau pune a crei flor era bogat n Senecio jacobea i Echium plantahineum. La
populaia Bantu din Africa de Sud s-a constatat o inciden crescut a cancerului hepatic,
corelat cu folosirea plantelor Senecio sp. n scop medicinal i ca aliment. Acelai efect a fost
Oncologia comparat
49
observat la beduinii din Kuwait, care utilizau n diferite scopuri planta Heliotropium
ramosissimum (SCHOENTAL, 1982 [94]).
Observaiile citate, i multe altele, nu clarific indubitabil legtura direct ntre alcaloizii
pirolizidinici i aciunea lor carcinogen.
n plante, pe lng carcinogenii alcaloizi, au fost identificai i ali factori carcinogeni sau
cocarcinogeni, verificai pe animale de experien. Astfel sunt: reserpina, sanguinarina, nicotina,
arecolina, acronyacina i cafeina.
Reserpina, larg folosit n medicaia hipotensiv, s-a demonstrat a fi carcinogen la oarece i
obolan, producnd hepatoame, limfosarcoame, carcinoame ale suprarenalelor, ale mamelei i
veziculelor seminale. Posibila asociere a folosirii reserpinei cu dezvoltarea carcinomului mamar la
femeie a fost mult discutat i dezbtur. Studiile epidemiologice nu au clarificat problema,
ajungndu-se la concluzia c ar exista o asociere pozitiv, dar cu risc mic.
Sanguinarina este prezent n Argemone mexicana i n plantele din familia
Papaveraceae, care sunt rspndite n zona tropical i n regiunile temperate ale globului.
Populaiile din aceste zone consum produse contaminate (ulei, ou, lapte, ficat etc.), direct
sau indirect, prin animalele furajate cu plante sau semine care conin sanguinarin.
Observaiile lui HAKIM, nc din 1968 [94], dovedesc o corelaie direct ntre distribuia
geografic a plantelor ce conin sanguinarin i incidena crescut a cancerului esofagian i
gastric la oamenii din aceste zone. Acelai autor arat legtura ntre fumatul de opium, care
conine sanguinarin, i incidena crescut la populaiide din China i Filipine a cancerului
esofagian.
Nicotina este alcaloidul la care omul modern este cel mai expus. Nicotina este coninut
de Nicotiana tabacum i Duboisia hopwoodi, fiind indubitabil demonstrat legtura direct
ntre cancerul pulmonar i fumat. Principalii ageni carcinogeni sau cocarcinogeni din fumul
de igar sunt hidrocarburile aromatice policiclice; este posibil ca nicotina s joace rol de
cocarcinogen sau promotor sau ambele, devreme ce se dezvolt neoplasme n ficat i intestin
la obolanii crora li se administreaz n hran nicotin sau principalul ei metabolit, cotinina
[8]. Organizaia Mondial a Sntii estima n 1999 c n anul 2020 tutunul va ajunge
principala cauz a mortalitii, fiind responsabil de moartea unei treimi din totalul de chinezi
de sex masculin care sunt astzi sub vrsta de 30 de ani.
Ali derivai ai nicotinei, nitrozaminele: N-nitrosonornicotina; 4 (metilnitrosoamina)(3pyridyl)-1-butanon, au caliti carcinogene la roztoare.
n Asia de Sud-Est, obiceiul de a mesteca tutun sau nuc de betel (Areca catechu i
Piper betle) coincide cu o extraordinar de mare inciden a cancerelor bucale, faringiene i
esofagiene. Principalul alcaloid al acestor plante este arecolina.
Cafeina este folosit n medicin mai cu seam ca analgezic i ca stimulent. Consumul de
ceai, cafea i alte buturi, nu s-a dovedit a fi cancerogen. Experienele efectuate pe oareci i
obolani care au primit cafein n hran sau ap, ntr-o perioad de 2 ani, au dovedit c incidena
tumorilor nu a crescut semnificativ. Alte experiene aduc argumente n favoarea carcinogezei
induse de cafein, cu dezvoltarea de microadenoame, macroadenoame papilare (sinusoidale),
macroadenoame difuze i hiperplazia pituitarei. Studii ulterioare demonstreaz creterea
semnificativ a incidenei carcinoamelor mamare la oareci, dup administrarea de cafein.
Studii epidemiologice aduc n prim plan corelaia ntre consumul de cafea i incidena
leucemiei, carcinoamelor de pancreas, de prostat i ovar, dar i de intestin, laringe, pulmon i
sn [94].
50
Acronyacina este un derivat obinut din cenua scoarei de Acronychia barieri, fiind
experimentat ca un posibil medicament anticanceros. Acest alcaloid s-a dovedit a fi
carcinogen la obolan, inducnd tumori mamare, osteosarcoame i sarcoame sau alte tumori
peritoneale.
Safrolul, a crui aciune carcinogen a fost depistat n anii 19601961, dup ce ani de
zile a fost utilizat ca aromatizant n buturi, are o aciune moderat hepatocarcinogen asupra
oarecilor.
Compuii alchenilbenzen sunt folosii ca aditivi alimentari i n preparatele farmaceutice.
Aceti compui se gsesc n plante i mirodenii (morcovi, banane, ptrunjel, piper negru, sasafras,
cuioare, anason). Compuii alchenilbenzen rezult i din procesele de prelucrare a tutunului.
Experimental, compuii alchenilbenzen induc cancere cu localizri variate la roztoarele mici.
Uleiurile eseniale, extrase prin distilare sau prin extracii pariale cu solveni din
semine, rdcini, rizomi i scoar, conin compui alchenilbenzenici. Folosirea safrolului i a
izosafrolului ca substane aromatice pentru bere a fost interzis n Statele Unite. Extractele
uleioase din diferite plante ca acarus i tarhon, folosite ca aromatizante n lichior sau alimente,
au fost interzise. Taninul din diferite soiuri de ceaiuri a fost demonstrat ca avnd proprieti
carcinogene.
n concluzie, se impune ca diferite extracte din plante, nainte de a fi recomandate n
scopuri terapeutice, s fie riguros i tiinific studiate, inclusiv din punct de vedere al
eventualelor aciuni carcinogene.
Psoralenul i ali compui furocumarinici sunt prezeni n fructe, semine, frunze i
rdcini la plante din familia umbeliferelor, rutaceelor, leguminoaselor, moraceelor i
orhidaceelor. Compuii furocumarinei sunt principii cu aciune moderat carcinogen.
Fenoli vegetali carcinogeni. Unii compui fenolici din plantele alimentare sunt
inhibitori ai inductorilor tumorali, n timp ce un numr de fenoli vegetali au activitate moderat
carcinogen. Din ultima categorie fac parte: taninii, quercitina, rutina, capsicina, rotenona i
gosipolul.
Taninii, care fac parte dintr-un grup de compui polifenolici, au fost suspicionai ca
avnd caliti carcinogene, dup folosirea lor n mod excesiv n tratarea rnilor produse prin
arsuri. Aceste suspiciuni au fost verificate prin injectarea subcutanat la animale de experien
de acid tanic, ceea ce a determinat apariia de tumori hepatice. Fraciunea tanin din ceai,
Camellia sinensis, este carcinogen la roztoarele crora le-a fost injectat subcutanat.
Acidul tanic se folosete n diferite proceduri de finisare a unor alimente ca substan de
limpezire, la rafinarea i aromatizarea unor buturi sau produse de patiserie. Apa de
condensare din taninuri este foarte rspndit n alimentele omului i mai cu seam n cidru,
cacao, ceai i vin rou (unele conin peste 1 g la litru); taninul este prezent i n unele fructe i
vegetale cum ar fi spanacul, prunele i bananele. Taninii hidrolizabili sunt mai puin frecveni
n alimentele omului.
Studiile epidemiologice efectuate de MORTON (1986) au demonstrat o strns legtur
ntre incidena crescut a cancerului esofagian n diferite zone geografice i consumul de
ceaiuri din plante bogate n tanin i/sau folosirea unor medicamente tradiionale. Cea mai
mare parte dintre aceste medicamente, buturi din plante, conin taninuri carcinogene, altele
conin carcinogeni din grupa safrolilor.
Flavonoizii sunt prezeni n multe plante i fructe, avnd efecte biochimice i
farmacologice benefice pentru om. Aceti produi au fost suspectai i de efecte carcinogene.
Oncologia comparat
51
Astfel, n 1980, PAMUKU a demonstrat aciunea carcinogen a quercitinei i rutinei, care induc
neoplasme intestinale, ale vezicii urinare i/sau hepatice, la obolan.
Numeroase alimente vegetale conin quercitin, rutin i alte flavonoide n concentraii
ridicate, mai cu seam n frunzele verzi i n coaja fructelor.
Capsicina este principala substan picant din fructele diferitelor specii de Capsicum,
cum este ardeiul iute, piperul iute sau piperul rou. Aciunea carcinogen a capsicinei a fost
demonstrat experimental pe oareci, care au dezvoltat adenocarcinoame duodenale.
Gossypolul, un alt produs polifenolic, este un toxic major din bumbac, Gossypium
hirsutum. Uleiul din bumbac este folosit n buctria egiptean; aplicat pe piele poate fi un
iniiator sau/i un promotor de neoplasme.
Plantele din genul Aristolochia conin acid aristolochic, iar extractele din aceste plante
se folosesc n medicina contemporan n artrite, gut, reumatism i rni purulente. Studiile pe
animale au demonstrat c acidul aristolochic stimuleaz mecanismele de aprare, avnd
proprieti antivirale, antibacteriene i antimicotice. La obolan, dup un tratament de 3 luni, a
indus carcinom gastric, renal i al vezicii urinare.
2.1.3.2. Toxine de origine micotic
(Mycotic toxins)
Aflatoxinele sunt produse de ctre diferite tulpini ale fungilor Aspergillus flavus i
Aspergillus parasiticus. Precursorii aflatoxinelor sterigmatocystin i versicolarin A pot fi
gsii adiional n anumite tulpini ca Aspergillus versicolor, Aspergillus nidulans i
Aspergillus sydowi. Expunerea omului la aflatoxine are loc mai ales ca rezultat al consumului
de produse alimentare contaminate cu aceste mucegaiuri. Produsele agricole cele mai
susceptibile de contaminare cu aflatoxine sunt: porumbul, arahidele, copra (ulei din nuci de
cocos) i seminele de bumbac. Grul, orezul, sorgul i ovzul, ca i alte semine mici, pot s
fie afectate ca urmare a unor condiii favorabile de mediu pentru dezvoltarea mucegaiurilor.
Principalele aflatoxine identificate n probele contaminate sunt: AFB 1, AFG1 i, ntr-o
proporie mai mic, au fost detectate: AFM1, AFB2 i AFG2.
Arahidele folosite pentru extragerea uleiului pot conine AFB1 n cantiti variabile, de la
cteva micrograme pn la peste 1 mg/kg. O situaie similar s-a constatat i n seminele de
bumbac. n afara vegetalelor alimentare i a produdelor rezultate din acestea, o alt surs de
expunere a omului la aflatoxine este laptele sau carnea animalelor care au primit furaje
contaminate cu micei care produc aflatoxine.
n premier mondial, cercettorii romni CONSTANA ADAMETEANU, JIDUC i COTIG
(1959) au semnalat apariia de adenoame biliare la bobocii de ra hrnii cu furaj mucegit,
cu Aspergillus sp.
Interesul pentru studiile de carcinogenez ale aflatoxinelor s-a nscut ca urmare a
izbucnirii, n 1960, a bolii X a curcanilor, n fermele de psri din Anglia i Kenia.
Arahidele folosite ca supliment proteic n hrana psrilor s-au dovedit a fi asociate cu boala,
iar agentul toxic din arahide a fost identificat drept aflatoxine (CARNAGHAN, 1965 [72]).
Fina toxic de arahide produce neoplasme hepatice i metastaze pulmonare la obolanii a
cror raie conine 20% din aceast fin [95].
Experienele efectuate pe diferite specii de animale (peti, psri i mamifere) au dovedit
c AFB1 este carcinogen. Potenialul carcinogenetic al aflatoxinelor s-a determinat a fi n
urmtoarea ordine descrescnd: AFB1, AFG1, AFB2 i AFG2.
Studiile epidemiologice au adus argumente privind asocierea ntre consumul de
aflatoxine i cancerul hepatic. Aceste studii furnizeaz date ce relev o relaie strns pentru
un rol etiologic sau de contribuie a aflatoxinelor n inducerea cancerului hepatic la om.
52
Limitele de toleran pentru aflatoxine n hrana omului se nscriu ntre zero pn la 50

micrograme/kg (STOLOFF, 1977 [94]).
Carcinogenitatea sterigmatocystinei a fost demonstrat la oareci, obolani i pstrvul
curcubeu. Versicolarinul A, un precursor biosintetic al sterigmatocystinei, are aciune slab
carcinogenic, inducnd hepatoame.
Toxine produse de genul Penicillium. Hrnirea oarecilor timp ndelungat cu hran
mucegit induce neoplasme. Astfel, oarecii hrnii cu orez care era parazitat cu Penicillium
viridicatum, fung ce produce ochratoxin A, citrinin, acid penicilic i griseofulin, au
prezentat neoplasme pulmonare, incidena fiind cu 75% mai mare dect la martor. Rezultate
similare au fost obinute la oareci hrnii cu orez infestat cu Penicillium islandicum, care
elaboreaz luteoskyrin, cyclochloratin i islanditoxin, toxine ce produc neoplasme
hepatice.
Experienele au demonstrat indubitabil aciunea carcinogen a urmtoarelor micotoxine:
ochratoxina A, griseofulvina, luteoskyrina i ciclochlorotina (MIYAKE i SAITO, 1965;
ENDOMOTO, 1978 [94]).
Unele studii indic potenialul carcinogen al citrinei, PR toxinei i rugulosinei. Injectarea
subcutanat de patulin, acid penicilic i penicilin G la obolani, a relevat caliti
tumorigene.
Micotoxinele, n organele sau esuturile asupra crora acioneaz toxic, au i efecte
carcinogene. Astfel, hepatotoxinele: luteoskyrina, rugulosina, cyclochlocotina i griseofulvina
induc neoplasme hepatice, n timp ce nefrotoxina citrinin este carcinogen pentru rinichi. Se
impune meniunea c micotoxinele din grupa penicilium pot fi carcinogene i pentru alte
esuturi, cum ar fi: tiroid, uter etc.
Fungii din genul Penicillium, ca de altfel i genul Aspergillus, se dezvolt frecvent pe
alimentele i furajele depozitate n condiii improprii.
Ochratoxina A a fost detectat n porumb, gru, secar, amestec de ovz cu orz, fasole i
arahide. S-a remarcat o inciden crescut a nefropatiilor la suinele hrnite cu furaje mucegite i
n care s-a identificat ochratoxin [71].
Citrinina a fost detectat n carne, orez, ovz i amestecuri de cereale (SCOTT, 1977
[94]). Acelai autor menioneaz prezena citrininei n merele putrede. Unul dintre fungii
productori de citrinin, Penicillium citrinum, a fost izolat din orezul nglbenit japonez.
Patulina se gsete n merele putrede i n produsele derivate. Concentraia de patulin
n cidrul obinut din merele putrede poate s fie pn la 45 mg/l (SCOTT, 1977 [94]).
Acidul penicilic a fost identificat n porumbul mucegit i n furajele mucegite, dar i
n fasolea uscat i n tutunul mucegit.
n orezul puternic mucegit (orez nglbenit), se gsesc toxine cu virtui carcinogene,
cum sunt: luteoskyrina, rugulosina, cyclochlocotina i islanditoxina, cunoscute i ca toxine
de orez nglbenit. Micotoxina luteoskyrina este carcinogen pentru obolani, cu posibila
implicare n cancerul hepatic al omului [2]. Epidemiologic s-a constatat c n Asia exist o
legtur direct ntre bolile hepatice, inclusiv cancer, i consumul de orez contaminat cu
aceste toxine carcinogene (WOGAN, 1969 [94]).
Fusariotoxinele, cum sunt: toxina T-2, fusarenon X i zearalenona sunt produse de un
mare numr de Fusarium sp., care infesteaz produsele agricole (porumb, gru, orz, ovz,
sorg, fn, paie i alte furaje).
Izbucniri sporadice de micotoxicoze, la oameni i animale, datorit infestaiilor cu
Fusarium sp. au fost nregistrate n toat lumea (BUSBY i WOGAN, 1981; SCHOENTAL, 1984
[94]).
2.1.3.3. Toxine din ciuperci
(Mushroom toxins)
Oncologia comparat
53
Agaricus bisporus este cea mai comun ciuperc de cultur, comestibil. Aceast
ciuperc conine agaritina, al crui derivat n-acetilat produce o inciden crescut a tumorilor
pulmonare i ale vaselor de snge, la obolani. Ali derivai, administrai subcutanat la
obolani, induc tumori cutanate i subcutanate, iar n urma instilaiilor bucale produc tumori
gastrice [154].
Extracte de ciuperci slbatice s-au dovedit a fi carcinogene pentru oareci, ceea ce a
determinat recomandarea scoaterii din consum a hribilor semislbatici, Gyromitra esculenta.
2.1.3.4. Toxine din Streptomyces
(Streptomyces toxins)
Antibiotice produse din Streptomyces sp. sunt folosite n terapia cancerului. Astfel,
actinomycina D, adriamycina, daunomycina C, sarkomycina, streptozotocina, azaserina i
bleomycina reprim creterea tumoral prin toxicitate selectiv fa de diferite tumori. S-a
dovedit experimental i prin studii epidemiologice c agenii care inhib creterea tumorilor
preexistente sunt la rndul lor inductori de neoplasme cnd sunt administrai o perioad lung
de timp. Aceast dihotomie este cunoscut ca paradoxul lui Haddow [7]. Un numr crescut
de antibiotice s-a demonstrat c sunt carcinogenice la oarece i/sau obolan. Antibioticele
carcinostatice produse de Streptomyces sp. conin fraciuni alchilante i/sau intercalante n
ADN, ceea ce le confer potenial carcinogen. Tumorile primare aprute secundar
administrrii de antibiotice, de obicei, sunt sarcoame, leucemii i alte neoplasme ale
sistemului hematopoietic. Se impune meniunea c pacienii erau supui radioterapiei i altor
medicaii chimioterapice.
Streptozotocinul este considerat carcinogenic pentru mai multe specii de animale, ceea ce
a fcut ca Agenia Internaional pentru Studiul Cancerului s-l considere carcinogen uman, n
ciuda lipsei datelor epidemiologice.
2.1.4. Carcinogene de origine animal
(Animal carcinogens)
Cantharidina este principiul activ al medicamentului brut numit cantharides din
Cantharis vesicatoria, din Myleabris cichorii i din alte insecte din familia Meloidae,
Omeridae i Staphilinidae, avnd efecte rubefiante i vezicante asupra pielii i mucoaselor.
La oarecii nuzi s-a reuit, prin badijonare cutanat, producerea de papiloame,
carcinoame scuamoase, reticulare i/sau limfoame maligne. Cantharidina este un carcinogen
slab dar complet pentru piele i sistemul reticuloendotelial al oarecelui; promoveaz
tumorigeneza pielii, la oarece, iniiat de alte carcinogene.
Chinonele (1,4-benzoquinona i alkil derivaii acesteia), produse de insecte din familiile
Tenebrionidae i Opilionidae, induc tumori ale pielii i neoplasme pulmonare la oarecii injectai
subcutanat i respectiv prin inhalare.
Anumii parazii, n special trematodele, sunt suspectai c ar avea un rol carcinogenetic
la animalele i oamenii parazitai. Acest fapt este asociat cu prevalena ridicat a cancerului
veziculei biliare, al ficatului i alte neoplasme, n ariile geografice n care schisostomiaza este
endemic. Mecanismul carcinogenezei n acest caz nu este elucidat, deoarece implicarea
indubitabil a toxinelor schistozomelor nu a fost verificat experimental. Date experimentale
au demonstrat prezena n ficat, ser sau urina animalelor cu schistozome, a unor niveluri
ridicate de enzime, care pot transforma procarcinogeni sau promutageni n produi metabolici
reactivi n anumite organe ale gazdei [70].
Paraziii dovedii a fi implicai n proliferri tumorale i citai de literatur sunt
Schistosoma haematobium, care produce cancerul vezical la om, i Spirocerca lupi, care
54
provoac cancere esofagiene la specia canin. La obolani, nematodul Gyngyloma

neoplasticum poate induce n anumite condiii cancere gastrice i ale limbii.
Aceti parazii, att la om ct i la animale, se pare c produc tumori prin aciunea lor
iritativ i mai puin toxic. Paraziii determin iritaii locale, reacii fibroase, metaplazii i n
final transformare malign [103, 73].
2.2. VIRUSURI ONCOGENE
(ONCOGEN VIRUSES)
Relaii cauzale virus-tumoare sunt fcute n primii ani ai acestui secol. n 1903, BORREL
lanseaz ipoteza, ndrznea sau chiar bizar la aceea dat, a naturii infecioase a unor
cancere.
ELLERMANN i BANG (1908) reuesc s transmit leucoza aviar prin filtrat acelular. Prin
aceeai metod, a filtratului acelular, n 1911, ROUS i JONES transmit sarcomul muscular al
ginii, cunoscut astzi ca sarcomul Rous.
BITTNER, n 1936, descoper c un factor de lapte este responsabil de
adenocarcinomul mamar al oarecelui.
Virusul leucemiei murine (Mu.L.V.) este descoperit n 1951 de ctre GROSS, iar HARVEY
i MOLONEY, n 1964, izoleaz virusul responsabil de sarcoamele murine (Mu.S.V.). n acelai
an, 1964, este identificat virusul leucozei feline (Fe.L.V.) de ctre JARRETT, iar n culturi
celulare, din limfomul copilului, este identificat virusul Epstein-Barr (E.B.V.).
n 1969, THEILEN i SNYDER descoper virusul sarcoamelor feline (Fe.S.V.), iar MILLER
izoleaz virusul leucozei bovine (B.L.V.). Un an mai trziu, TEMIN i BALTIMORE descoper
reverstranscriptaza sau ADN-polimeraza dependent de ARN. Datele acumulate permit
apariia teoriei lui HUEBNER, a oncogenezei virogene, iar lui BISHOP i revine meritul de a fi
lrgit noiunea de oncogen. n 1978, simultan, FIERS i WEISSMAN public prima hart
genetic a unui virus oncogen. Sunt identificate, de ctre COLLETT i ERIKSON (1978),
proteinele transformate codate de oncogena viral [103].
Virusurile sunt capabile s induc tumori la animale dar nu exist un virus specific, care
singur s fie cauza tuturor cancerelor. Marea majoritate a cancerelor nu sunt de origine viral.
Virusurile oncogene se comport fie ca virusuri infecioase simple multiplicndu-se i
distrugnd celulele fie c nu se multiplic n celule, dar schimb caracteristicile biochimice,
morfologice, fiziologice etc. ale celulelor.
Att virusurile ADN ct i ARN transform celulele, patrimoniul lor genetic se
ncorporeaz, se integreaz n zestrea genetic a celulei-gazd. n 1970, TEMIN i concomitent
BALTIMORE au dovedit c virusurile cancerogene care conin ARN posed o enzim
reverstranscriptaza, care permite copierea ARN-ului n ADN. Aceast copie a ADN-ului
poate apoi s se integreze n ADN-ul celulei-gazd.
O protein codat printr-o gen de cancer a unui virus se va fixa pe un anumit loc al
ADN-ului celulei-gazd, ceea ce poate avea drept consecin punerea n funciune sau represia
unui grup de gene care este responsabil de caracterul de transformare a celulei.
Localizarea pe membrana celular a proteinelor transformate poate explica modificrile
celulare, prin variate mecanisme. Astfel, o protein fixat pe membran poate modifica
schimbul de ioni ntre celule i mediu, ceea ce poate stimula sinteza de ADN, fenomen care
precede diviziunea celular.
Genele de cancer i proteinele transformate ale diferitelor virusuri cancerogene par s
aib caractere comune. S-a dovedit c genele de cancer ale virusurilor sunt gene de origine
celular, prezente n zestrea genetic a celulei-gazd n stare normal.
Oncologia comparat
55
Genele sarc endogene sunt gene de cancer, iar gena viral SRC nu este altceva dect
gena sarc celular pe care virusul a acaparat-o cnd el s-a separat prin excizie din patrimoniul
genetic al unei celule infectate, fenomen denumit transducie.
Cancerul poate s apar prin introducerea unui virus n celul, virusul va determina
creterea cantitii de protein transformat, modificnd statusul celular printr-un efect de
dozare a genelor. Astfel, virusul tumorii mamare la oarece (MMTV) se transmite prin
spermatozoizi i ovule, dar pe lng virus intervin i factori hormonali i/sau genetici. Deci,
virusul singur nu este suficient pentru a determina o cauz tumoral, aceasta fiind dovada
sintagmei de cocancerogenez.
Cocangerogeneza viral este, de regul, provocat prin activarea genelor de cancer
celular, aceast activare fiind consecina trecerii genelor celulare sub controlul unui iniiator
viral.
Mecanismele oncogenezei virale recunosc dou tipuri: interaciunea celul-dezoxivirus
(ADN) i interaciunea celul-ribovirus (ARN).
1. Interaciunea celul-dezoxivirus (ADN) se realizeaz prin aderarea dezoxivirusului la
membrana plasmatic, ce penetreaz citoplasma, apoi nucleul i n final comand viitorul
celulei, fie spre liz, fie spre transformare.
Dup ptrunderea virusului n citoplasm, el dispare faza de eclips. Prin diverse
tehnici, ca hibridare celular i hibridare molecular, s-a dovedit c miezul viral persist n
nucleul celulei infectate. n hibridarea celular, n faza de eclips, celula infectat fuzioneaz
cu o celul neinfectat i apt de producerea virusului faza permisiv, constituind un
heterokarion care furnizeaz particule virale.
Prin hibridare celular, dac genomul viral este fixat de un ARN-m izolat ncepnd cu
citoplasma celulei infectate i marcate cu uridin tritiat, s-a dovedit c acest ARN-m este
virioinductor i ansamblul genomului viral este integrat n genomul celular.
Dup integrarea miezului viral n nucleul celular, exist dou posibiliti: ciclul litic i
ciclul de transformare celular.
n cursul ciclului litic se ajunge la replicarea virusului, apoi la liza celulei-gazd, iar
celulele omoloage devin permisive, adic permit replicarea. n cazul virusului bolii Marek, de
exemplu, celulele omoloage ale psrii sunt permisive. Ciclul litic se deruleaz n foliculii
plumiferi i permit dezvoltarea i nmulirea virusului. Dup cderea penelor psrilor infectate,
dispersia virusului se face orizontal pe cale respiratorie i digestiv.
Ciclul de transformare are loc n celulele heteroloage, n care se ajunge la transformare
celular fr replicare a celulelor nepermisive.
2. Interaciunea celul-ribovirus (ARN). ntr-o prim faz virusul ader la membrana
plasmatic, apoi ptrunde n citoplasm i n nucleu, iar n final el condiioneaz celula parazitat
spre transformare celular sau producie viral.
n stadiul de infecie celula nu manifest nimic particular, nici transformare i nici
producie de virus. ADN-ul proviral, integrat n genomul celular, se duplic o dat cu celula i
transmite vertical informaia genetic a celulelor postmitotice. Celula transformat, omoloag,
este uneori nepermisiv (avirogen), dar este destul de frecvent permisiv (virogen). n faza
permisiv transmisia virusului se face att vertical, ct i orizontal.
Producia particulelor virale necesit intervenia unui virus auxiliar sau helper (virus
leucemogen), care replic n celula transformat i codul propriului su nveli i al virusului
defectiv. Celula transformat produce att virusuri leucemogene ct i pseudotipuri de virusuri
sarcomatogene defective (particule virale care posed genomul virusului sarcomatogen i
nveliul virusului helper).
56
Principalele virusuri oncogene sunt: dezoxyvirusuri sau virusuri ADN i ribovirusuri sau
virusuri ARN.
Dezoxyribovirusurile, denumite i oncornavirusuri, formeaz un grup heterogen, n care
se includ: poxvirusuri, adenovirusuri, papovavirusuri i herpesvirusuri.
Virusurile oncogene cunoscute ca productoare de tumori la animale pot fi grupate
astfel:
I. Herpesviridae:
1. virusul bolii lui Marek produce la gini limfom malign;
2. herpes virus saimiri produce reticulosarcom la cimpanzeu;
3. virusul carcinomului vezical produce adenocarcinom la broasc;
4. virusul adenomatozei pulmonare la ovine produce adenocarcinomul pulmonar al
acestora.
II. Papoviridae:
a) Papilomavirus:
1. virusul papilomatozei bovine produce papilomatoz cutanat la bovine;
2. virusul papilomatozei equine produce sarcoid la cabaline;
3. virusul papilomatozei iepurelui produce papilomul Shope, iar la iepurele domestic
produce carcinom.
b) Poliomavirus: virusul polioma produce sarcom la oarece.
III: Retroviridae:
Oncornavirus tip C:
1) virusul leucemogen felin produce limfosarcom la pisic;
2) virusul sarcomului felin produce fibrosarcom la pisic;
3) virusul leucozei bovine produce leucoza limfoid la bovine;
4) virusul leucozei aviare produce leucoza limfoid la gini.
Oncornavirus tip B: virusul tumorii mamare a oarecelui produce adeno-carcinom la
oarece.
2.3. CARCINOGENEZA I MECANISMELE CARCINOGENEZEI
(CARCINOGENESIS AND ITS MECHANISMS)
Prezentarea schemei generale a carcinogenezei are n vedere numrul mare de factori
implicai, intervalul lung de laten ntre aciunea unui factor i manifestarea clinic a bolii,
ceea ce face dificil susinerea unei semnificaii etiologice a unui anumit agent patogen.
n 1969, FOULDS a intuit n istoria natural a cancerului evoluia sa stadial, iar n 1982,
BERENBLUM stabilete trei etape distincte: etapa de iniiere, etapa de promoie i etapa de
progresie. Dac primele dou etape stau la baza procesului de declanare a transformrii
celulare, a treia etap determin transformarea unei tumori benigne ntr-o form malign, cu
meninerea i evoluia malignitii.
Pentru nelegerea procesului complex de carcinogenez se impune precizarea c un
carcinogen, de orice natur ar fi, acionnd direct sau indirect, este nucleofil. inta factorului
carcinogen este ADN-ul cromozomic, unde se produce o leziune ce se poate repara sau se va
reproduce.
Oncologia comparat
57
Procesul biologic de reparare se poate realiza fie prin excizie-resintez, fie prin reparaie
post-replicativ. Factorul timp are o importan deosebit n procesul de reparare, dac stadiul
de mitoz se va reproduce n celulele tinere nou aprute.
Teoriile carcinogenezei pot fi grupate astfel: teoria mutaiei genetice, teoria diferenierii
aberante, teoria virotic i teoria seleciei celulare. Teoria care s-a impus, n prezent unanim
acceptat, este teoria multistadial [73].
Teoria mutaiei genice. nc din 1897, HANSEMANN remarc analogiile dintre mutaie i
cancer; ambele se transmit ereditar la celulele fiice. Aceast teorie susine originea cancerului
ca fiind datorat unor anomalii structurale ale genelor care regleaz creterea i
diferenierea celular. Modificrile genetice pot fi ereditare sau pot s apar n timpul vieii
sub aciunea cancerigen a diferiilor factori patogeni. n acest sens, se pot meniona
urmtoarele argumente:
influena constituiei genetice n apariia cancerului; anomaliile cromozomale sunt
asociate frecvent cu tumori maligne. Sunt cunoscute anomalii cromozomale asociate cu
tumori maligne, astfel: sindromul Down (trisomia 21) i sindromul Klinefelter (XXY),
asociate cu leucemii; sindromul deleiei D (deleia braului lung al cromozomului 13), cu
retinoblastomul; cromozomul Philadelphia (translocaia 229) i leucemia mieloid cronic;
prezena cancerelor ereditare susceptibilitatea pentru o serie de localizri tumorale este
motenit ca o dominant ereditar. Aceste cancere ereditare par s se desfoare n dou
etape: o mutaie motenit, urmat de o mutaie dobndit n cursul vieii. Din aceast grup
de tumori par s fac parte: tumorile Wilms, retinoblastoame, neuroblastoame i foarte posibil
cancerele mamare, de endometru, de colon i leucemii;
prezena anomaliilor cromozomale n celula canceroas a fost depistat aproape n
toate tumorile maligne. Iniial, cariotipul celulei tumorale tinde s fie instabil i variabil, dar
treptat se stabilizeaz ntr-o form foarte aneuploid;
corelaia dintre mutagenitate i carcinogenitate: cu ct un agent este mai mutagen, cu
att este mai mare posibilitatea s fie i carcinogen; aa sunt radiaiile ionizante, agenii
alchilani i hidrocarburile policiclice.
Acestor posibiliti de mutaie genetic prin factori externi li se adaug mutaiile
spontane. n etiologia i patogeneza unor cancere, un factor determinant l constituie procesele
endogene, care pot induce fenomene de mutagenez intrinsec. O cauz mutaional a
malignitii presupune c printre mutaiile dispersate n genom exist gene-cheie, care
modific proprietile celulelor, permindu-le s scape de mecanismele homeostatice care
regleaz diviziunea celular, invadnd i metastaznd.
Mutaia spontan este consecina unor leziuni care trebuie s se produc cu o frecven
suficient de mare pentru a depi capacitatea celulei de a repara ADN-ul lezat. Mutaiile
spontane pot fi urmarea erorilor provocate de polimerazele ADN, n cursul replicrii ADNului. Mutaiile spontane pot avea acelai potenial pentru provocarea cancerului, ca acelea
provocate de agenii exogeni din mediul ambiant.
Presupunnd c o singur mutaie dominant este oncogen, rata de mutaie spontan
este suficient pentru a produce milioane de celule canceroase, n cursul vieii. Numeroase
mutaii cu potenial de a produce cancer pot s nu aib efect, deoarece proliferarea celular
este controlat de mecanisme homeostatice care vegheaz creterea i comportarea celulelor.
Pentru a iniia cancerogenez sunt necesare multiple i secveniale evenimente mutagene. Un
fenotip mutator poate rezulta din mutaii genetice, ca ADN-polimeraza, cu producerea unei
58
enzime modificate, care este expus erorii n catalizarea sintezei de ADN. Un fenotip mutator
explic instabilitatea cromozomial care, dup cum se tie, caracterizeaz progresia tumorii.
Lund n considerare numrul extrem de mare al proteinelor implicate att n replicarea
ct i n repararea ADN-ului, ajungem la concluzia c numrul de inte poteniale care pot
genera fenotipuri mutatoare poate fi mai mare dect numrul de oncogene cunoscut.
Surse poteniale de mutaii spontane:
instabilitatea chimic a ADN-ului printre modificri covalente, depurina este cea mai
frecvent; ADN-polimerazele par s ntlneasc frecvent poziii abazice, ceea ce face ca
replicarea i nepotrivitele ncorporri pe prile opuse ale acestor locuri s constituie o surs
major de mutaii spontane;
mutageneza prin radicalii liberi ai oxigenului se produce mai cu seam prin ionii
hidroxil, care par a fi cei mai duntori; radicalii liberi care rezult din metabolizarea
oxigenului modific ARN-ul, proteinele membranale i ADN-ul. Leziuni ale ADN-ului se
produc cu o frecven suficient de mare pentru a constitui o surs de mutaie spontan;
mutageneza, datorit erorilor n replicarea ADN-ului, are loc prin copierea eronat a
nucleotidelor, care sunt prin definiie mutaii; prioritatea ADN-polimerazei n garantarea
replicrii ADN-ului este dovedit de studii genetice, iar erorile provocate de ADN-polimeraz
mresc mutageneza [102].
Acceptarea fr rezerve a mutagenezei spontane ca factor oncogen ar putea duce la concluzia
fatalist c apariia a numeroase cancere este inevitabil.
Teoria diferenierii aberante susine originea cancerului ca fiind secundar unor
tulburri funcionale ale mecanismelor de reglare genetic, fr modificri de structur, ceea
ce a fcut s fie denumit teorie epigenetic. Experienele au dovedit c celulele tumorale de
diverse origini, introduse ntr-un mediu fetal, au dus la reluarea procesului de difereniere a
celulelor tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca rezultat al contactului celul-celul sau
prin intermediul unor mediatori existeni n mediul extracelular (PITOT i colab., 1985 [73]).
Aceste experimente argumenteaz c fenotipul celulei neoplazice poate fi considerat o
consecin a unui deranjament reversibil al regiunii genetice i nu obligatoriu o modificare de
tip mutaie, cel puin pentru unele procese tumorale.
Teoria virotic a originii cancerului a stimulat studiul mecanismelor de proliferare a
celulelor normale i tumorale, ducnd la descoperirea oncogenelor virale, capabile de
transformare malign i a omoloagelor lor normale, protooncogene. Oncogenele virale
acioneaz n nucleu, citoplasm i pe suprafaa membranelor celulare. Aciunea lor se
desfoar n trei moduri, prin: fosforilare, iniierea sintezei de ADN i reglarea transcripiei
[53].
Dup HUBNER i TODARO (1969), majoritatea vertebratelor posed integrat n
patrimoniul lor genetic genomuri de oncornavirus, care se transmit automat descendenilor
prin intermediul celulelor germinative. Aceti germeni virali rmn pentru mai mult timp
inapareni, fiind sub dependena genelor reglatoare i se manifest numai dup intervenia
factorilor depresori. Autorii sugereaz existena a dou gene virale distincte, virogenul i
oncogenul. Virogenul este implicat n replicarea i eliberarea virusului; totodat, unele gene
celulare pot modula activarea virogenului. Oncogenul comand procesul de transformare
celular.
Cercetrile asupra relaiei dintre cancer i virus au dus la descoperirea oncogenei
celulare. Inserate n genomul unui oncornavirus mprumuttor, aceste gene dobndesc
Oncologia comparat
59
putere cancerogen. Rezultatul poate fi acelai dac gena celular este deprimat naintea
aciunii de diferenieri mutagene asupra genelor reglatoare adormite.
Descoperirea oncogenelor celulare a fcut posibil lansarea teoriei unitare a
cancerogenezei, care explic de ce ageni foarte diferii, ca virusuri, radiaii, substane chimice
etc., provoac aceleai modificri celulare, cu efecte cancerogene.
Teoria seleciei celulare consider cancerizarea ca rezultat al seleciei unei populaii
celulare cu autonomie i malignitate crescnd, care s-a adaptat progresiv la condiiile de
mediu. Aceast teorie ignor sau minimalizeaz rolul important al mutaiilor care intervin pe
toat durata existenei procesului neoplazic.
Teoria seleciei celulare, cu toate implicaiile ei n apariia i evoluia neoplasmului, este
dezvoltat n capitolul despre generalizarea i metastazarea tumoral.
Teoria multistadial a cancerogenezei. Aceast teorie pare s ntruneasc toate sufragiile,
cancerogeneza fiind un proces multistadial, deoarece ntre stimulul carcinogenic iniial i
manifestarea n final a cancerului exist mai multe etape sau stadii (HART i TURTURRO, 1988
[73]).
Perioada care trece de la fixarea carcinogenului pe ADN-ul cromozomic pn la apariia
unei populaii de celule neoplazice poate fi schematizat n urmtoarele etape: iniiere, promoie
i progresie [23].
Iniierea. Aceast etap debuteaz prin aciunea carcinogenului asupra ADN-ului
cromozomic, producnd o leziune, care se poate repara sau reproduce.
Procesele biologice de reparare sunt complexe, fiind cunoscute posibiliti de aciune
pentru reparaii scurte (short repair) sau reparaii lungi (long repair). Astfel, o leziune
poate fi identificat de o endonucleaz specific ce secioneaz filamentul lezat, o ADNpolimeraz se fixeaz la nivelul tieturii i asigur sinteza utiliznd ca model filamentul
complementar intact, iar o polinucleotid-ligaz permite sudura ntre segmentul refcut i
restul filamentului.
Pentru excizia unei singure baze modificate, pot interveni i alte enzime: N-glicosilaza,
AAE (apurinic-acid-endonucleaz i apirimidinic- acid-endonucleaz), exonucleaz, ADNpolimeraz, ligaz etc.
Reparaia post-replicativ. n cursul replicrii ADN-ului, ADN-polimeraza sare
regiunea lezat care nu poate fi copiat. Integritatea filamentului nou sintetizat este restabilit
printr-un schimb de material genetic ntre filamentele omologe. Brea care intereseaz
filamentul donator va fi umplut prin intervenia unei ADN-polimeraze capabil de a replica
un filament complementar intact.
n repararea unei leziuni celulare, factorul timp este esenial. Astfel, dac scadena
mitozei este ndeprtat, ADN-ul poate fi reparat; n caz contrar, leziunea va fi copiat i
transmis noilor celule.
Etapa de iniiere a unei celule debuteaz prin imposibilitatea reparrii leziunii ADN-ului.
Iniierea unei celule implic compatibilitatea sa genetic cu punerea n aciune a
diverilor factori carcinogeni care pot interveni izolat sau n asociaie, de o manier izolat
sau ealonat n timp. Factorii genotoxici pot fi de natur variat: virusuri, radiaii, substane
chimice etc. Factorii carcinogeni, n schema lui BERENBLUM (1982), au o aciune genotoxic
i ireversibil; procesele reparrii nu au loc.
Iniierea confer celulei capaciti proliferative care rmn poteniale, latente, fr a duce
obligatoriu la etapa de promoie. Celula iniiat, n urma aciunii unor factori chimici, fizici
60
sau biologici, prezint o alterare ireversibil a materialului genetic i are potenialul de a

dezvolta o clon de celula neoplazic. Iniierea reprezint un proces rapid, de ordinul
minutelor sau orelor, iar celula iniiat poate rmne indefinit n aceast stare, fr a produce
efecte adverse i fr a fi recunoscut de sistemele de aprare ale organismului, deoarece ea
nu se manifest fenotipic [69].
Promoia. Alterrile cronice de natur genetic ale celulei iniiate determin
transformarea neoplazic i apariia de celule capabile de o cretere autonom. Agentul
promotor (necarcinogen sau slab carcinogen dac este utilizat izolat) este aplicat de mai multe
ori dup o simpl administrare a unui carcinogen iniiator. Sunt cunoscui i carcinogeni
complei; aceti ageni, n anumite doze i moduri de aplicare, determin cancer fr a fi
necesar aciunea ulterioar a promotorului. Promotorii acioneaz prin alterarea proceselor
normale de cretere, prin mecanisme asemntoare celor hormonale sau ale factorilor de
cretere.
Studiile de carcinogenez experimental au dovedit c etapa de promoie prezint un prim
stadiu, reversibil, i un al doilea stadiu, ireversibil.
Promoia tumoral este n mare parte, poate chiar n ntregime, asociat cu factori
epigenetici care, direct sau indirect, altereaz expresia ADN-ului genomic [162]. Promoia ar
consta n evenimente ce intervin n programul genetic al proliferrii i diferenierii terminale.
Celula promovat nu mai recunoate semnalele de difereniere, care n mod normal ar
ndeprta-o din populaia replicativ. n contrast cu iniiatorii, promotorii nu se leag de ADN,
inta lor major fiind membrana celular.
Progresia se caracterizeaz prin malignitate ridicat i tendina inducerii de modificri
care determin moartea gazdei. Celulele aflate n etapa de progresie se caracterizeaz prin
modificri genetice, alterri i rearanjri genice, pn la alterri ale cariotipului, iar fenotipic
tumoarea se caracterizeaz prin ritm rapid de proliferare, caliti invazive i metastazante, cu
modificri biochimice i morfologice. Caracteristica esenial este extraordinara instabilitate a
cariotipului. n studiul progresiei tumorale s-a observat c 5-aza-citidina are efecte variabile
putnd s activeze (onco)gene implicate n procesul de progresie, iar n alte cazuri s activeze
gene supresoare ale oncogenelor (antioncogene) [13].
Carcinogeneza apare ca un proces multistadial la nivel molecular, declanat fie de
aciunea oncogenelor retrovirusurilor, care toate induc sinteza de ARN i diviziunea celular,
fie de activitatea dereglat, anormal a protooncogenelor, oncogene celulare onc [127].
CANCERIZARE
DIRECT
CARCINOGEN
CELULA
NORMAL
CELULA
INIIAT
COCARCINOGEN
INIIERE
PROLIFERARE
CANCEROAS
PROMOTOR
PROMOIE
REGRESIE
CANCER
Oncologia comparat
61
Teoria multistadial a cancerogenezei
Studiile au dovedit c exist mecanisme genetice, care implic alterri ereditare ale
ADN-ului, transmisibile, precum i mecanisme epigenetice, care implic expresia uneia sau
mai multor gene.
Mecanismele genetice au fost dovedite prin existena cancerelor ereditare sau prin incidena
crescut a cancerului n leziunile congenitale cromozomale ori n afeciuni caracterizate prin
deficiene n repararea ADN-ului.
Evoluia unei celule normale spre o celul canceroas este un proces complex, implicnd
stadii multiple, ducnd la apariia unei clone de celule, care nu mai dispun de aceleai
posibiliti de control ca i celulele normale.
SPANDIDOS i ANDERSON (1989) menioneaz trei clase mari de gene:
a) oncogenele, care deriv din alterarea genelor normale, protooncogene, n aa fel nct ele
devin activate [79];
b) gene modelatoare, care pot conferi predispoziie la cancer i sunt supuse unei mutaii.
n general, exist o grup de gene heterogene, unele fiind implicate n repararea ADN-ului
lezat;
c) gene oncosupresoare, cunoscute i sub alte denumiri: antioncogene, gene supresoare
ale tumorii i emerogene. ntregul grup are proprietatea inhibrii fenotipului cancerului.
Modul de funcionare i de identificare a genelor oncosupresoare este dificil; se pare c rolul
lor este de inhibare a proliferrii celulare i nu de reglare direct a oncogenelor [76].
2.3.1. Oncogene i antioncogene
(Oncogenes and antioncogenes)
n procesul transformrii celulare, cel puin dou clase de gene pot reprezenta inte
critice pentru agenii cancerogeni, oncogenele i antioncogenele i, dei nu se cunoate cu
precizie mecanismul (le) prin care modificrile genetice duc la malignizarea celulei, este clar
c aceste seturi de gene contribuie la apariia neoplasmelor [69].
ONCOGENELE reprezint anumite poriuni din anumite gene care sunt responsabile de
transformarea neoplazic a celulei. Ele sunt gene celulare care sub aciunea unor factori
mutageni sau virusuri i modific structura, funcia de control i de diviziune celular. Aceste
modificri pot fi de ordin primar, traduse la nivelul cromozomilor sub form de translocaii,
deleii i duplicaii [127]. Oncogenele sunt versiuni modificate ale unor gene normale, numite
protooncogene [25]. Varietatea modificrilor structurale sau reglatoare care stau la baza
protooncogenelor, din tumorile ce apar n mod spontan sau sunt induse, indic existena unei
corelaii directe ntre gena activat i fenotipul celular indiferent de mecanismul prin care ea a
fost activat (mutaie, transducie, inserie retroviral, amplificare). Implicarea repetat a
acelorai protooncogene n dezvoltarea numeroaselor tipuri de tumori subliniaz unitatea
biologic a cancerului. Microevoluia neoplazic ofer numeroase posibiliti, chiar pentru un
singur grup de oncogene. Gena viral myc poate transforma o diversitate mare de inte
celulare. Poate induce neoplazii hematopoietice, mezenchimale i epiteliale ntr-o gazd
susceptibil. Oncogena celular myc poate, de asemenea, contribui la dezvoltarea sau
progresia de tumori n toate cele trei esuturi majore la psri i mamifere [69].
Apariia unei oncogene este o condiie necesar, dar nu suficient pentru cancerogenez
[59]. Genele modificate funcioneaz n cooperare pentru a produce, menine i evolua starea
62
de malignitate; se presupune c cel puin dou oncogene i una sau mai multe antioncogene
sunt implicate n acest proces.
Oncogenele au caracter dominant i produc transformarea malign prin activarea lor, pe
cnd antioncogenele produc acelai efect, fie prin absena lor, fie prin forme multiple care au
caracter recesiv.
Oncogenele au fost identificate n retrovirusuri, fiind carcinogenii cei mai puternici din
ci se cunosc. Au fost izolate i caracterizate cel puin 20 de gene virale care provoac
transformri, incluznd genele ras, myc i erb B [145]. Oncogenele pot fi grupate n dou
mari categorii [68]: oncogene de origine viral, fr omolog n genele eucariotelor, cum sunt
genele EIA la adenovirusuri sau genele x i lor la virusurile HIV, tipurile I i II; oncogene
prezente n retrovirusurile puternic oncogene sau acut transformate, de origine aviar sau
n celulele mamiferelor.
Protooncogenele sunt gene celulare normale, cu potenial de a contribui la inducia sau
promoia unei tumori maligne cnd structura sau expresia lor este alterat [40]. Cnd
protooncogenele normale sunt transformate n oncogene potenial tumorigene, ele sunt
considerate activate. Activarea poate avea loc pe ci diferite:
1. Transducia. Retrovirusurile conin ARN ca material genetic. n cursul infeciei aceste
virusuri sintetizeaz o copie de ADN n caten dublat de ARN, care se integreaz n ADN-ul
celular. Uneori, recombinarea ntre ADN-ul viral i ADN-ul celular duce la ncorporarea
secvenelor de ADN viral, n cel al gazdei. Comparaia dintre secvena viral i cea celular
arat c secvena transdus este lezat fa de echivalentul celular normal, coninnd frecvent
mutaii punctiforme, deleii i substituiri [156].
2. Mutageneza inserional. Retrovirusurile cu transformare lent se pot integra n
ADN-ul celular n diferite locuri, dar probabil nu la ntmplare. Cu o frecven foarte lent,
ele se pot integra apoi n protooncogena celular, provocnd activarea transcripional a
acesteia prin secvene regulatorii, printr-o lung repetare terminal a ADN-ului viral.
3. Translocaia cromozomal se ntlnete frecvent n tumorile maligne de origine
hematogen. Investigaiile efectuate n aceast direcie au dovedit c protooncogenele
situate la punctul de scindare sunt activate ca urmare a translocaiei ( HALUSKA i colab.,
1987 [147]). Au fost indicate dou mecanisme de activare. Primul mecanism l ofer
leucemia mielogen cronic, n care, la 90% din pacieni, celulele maligne prezint o
translocaie (9:22). Poziia de scindare pe cromozomul 9 este variabil i apare n cadrul
protooncogenelor c-abl. Pe cromozomul 22 punctele de scindare se grupeaz ntre 2 introni
ai genei phl (HEISTERKAMP i colab., 1983 i STAM i colab., 1987 [147]). Aceste
translocaii creeaz o gen hibrid, care va duce la formarea unei proteine himerice phl-abl,
cu proprieti patogene.
Al doilea tip de translocaie, cu totul diferit, l ofer limfomul Burkitt, unde se suprapune
oncogena myc de pe cromozomul 8 pe unul din locul imunoglobulinei, fie IgH de pe
cromozomul 14,fie IgK de pe cromozomul 2 sau pe IgK de pe cromozomul 22. Aspectul
constant al tuturor limfoamelor Burkitt este c gena myc de pe cromozomul derivat este
exprimat constitutiv, n timp ce aceea de pe cromozomul normal 8 este transcripionat
silenios. Se bnuiete c activarea oncogenei, n aceast boal, implic exprimarea myc n
celulele care altfel nu s-ar exprima.
Oncologia comparat
63
4. Mutaia. Dintr-o linie celular a unui carcinom al vezicii urinare s-a izolat prima
oncogen, H-ras I, la care activarea apare printr-o mutaie punctiform. Studii recente au
artat c, att n liniile celulare ct i n esutul canceros, mutaiile punctuale sunt secvene de
codificare n gena ras. S-a constatat c 40% din tumorile primare ale colonului la om prezint
mutaii structurale ale genei ras [28, 66]. Activri ale mutaiilor genei ras au fost constatate n
carcinomul de sn i n mielodisplaziile umane [146].
5. Amplificarea. Protooncogenele se amplific ntr-un numr mare de tumori la om. Au
fost observate dou modele: unul sub forma unor particulariti ocazionale la unele tumori,
cellalt cu o inciden obinuit la anumite tumori. n stadiile avansate ale cancerului de sn sa observat o amplificare a oncogenelor c-myc i erb B sau neu, fiind asociate cu un prognostic
nefavorabil [155]. Amplificarea genei N-myc este constant n stadiile avansate ale
neuroblastelor i n tumorile asociate, fiind asociat cu metastazare intern i scurt
supravieuire [30].
Celulele modificate, care prezint leziuni cromozomale, pot fie s i amplifice
regiunea cromozomal afectat, prin nondisjuncie rezultnd trisomia, prin duplicaie i
prin translocaie, fie s piard segmentul omolog neafectat, prin nondisjuncie rezultnd
monosomia sau prin deleie [127].
Oncologia structural, pn la identitate de secven nucleotidic ntre oncogenele
umane i cele virale, a determinat ca denumirea oncogenelor umane s se fac omolog
oncogenelor virale corespunztoare, astfel:
gena myc este localizat n autozomul 8; n limfomul Burkitt este translocat n
autozomul 14; oncogena myc este purtat de virusul unui tip de leucemie aviar;
gena ras H este localizat n braul scurt al autozomului 11; este implicat ca oncogen
n diferite carcinoame solide; oncogena ras H este prezent n virusul sarcomului murin
Harvey;
gena abl este localizat n autozomul 9 i a fost observat n leucemia mieloid
cronic, fiind prezent n autozomul Philadelphia.
Iniierea dezvoltrii neoplazice prin oncogene, dup PI (1995), ar avea ca mecanisme
urmtoarele posibiliti:
a) schimbri stabile de poziie n care sistemul de control transcripional le determin s
fie mult mai active;
b) modificri minore ale secvenei de cod, consecine ale mobilizrii;
c) afectarea nivelului de exprimare a altor gene prin asocierea nou dat de transpoziia
oncogenelor.
Protooncogena devine cantitativ malignizat prin supraproducia produsului su,
activitatea sa fiind intensificat ca urmare a aciunii diferiilor ageni carcinogeni (i cocarconogeni), care convertesc ireversibil o celul de altfel normal spre o cretere malign.
Agenii necarcinogeni (fizici, chimici, virali), dup acelai autor, ar putea exercita rolul
lor fie prin producerea unor enzime hidrolitice noi (de pild virusurile), fie prin distrugerea
lizozomilor cu eliberarea din acetia, n citoplasm, a unor enzime hidrolitice care apoi,
ptrunse n nucleu, ar ataca ADN-ul n siturile din apropierea oncogenelor, activndu-le i
declannd transformarea malign a celulei.
Virusurile pot perturba controlul creterii i diviziunii celulare, fie prin mutagenez
inserional care presupune integrarea ADN-ului viral n genomul celulei-gazd, fie prin
64
oncogene (mai muli loci genetici) care sunt direct sau indirect responsabile de malignizarea
celulei-gazd. Sunt cunoscute att virusuri tumorale cu genom ARN (retrovirusuri,
leucovirusuri i oncornavirusuri), ct i virusuri cu genom ADN (papovavirusuri i
adenovirusuri). Se presupune existena a numeroase situsuri n ADN-ul celular care pot
ncorpora secvene ADN ale mai multor virusuri transformate.
Genele oncosupresoare au fost identificate indirect, iar caracterul ereditar al unor forme
de cancer a condus la ipoteza existenei unor gene supresoare. Astfel, dac aceste gene sunt
inactive se va produce transformarea celular. Aproximativ 10% din cancerele de la om pot fi
atribuite unei componente genetice motenite cu o mutaie somatic ntr-o alt celul [91].
Detectarea unor gene oncosupresoare a fost posibil prin combinarea unor studii de familie cu
citogenetica i cu genetica molecular, inclusiv analize genetice moleculare.
Anumite proteine determin suprimarea creterii celulelor tumorale, aceste proteine
reducnd i tumorigenitatea, invazia i metastaza celulelor canceroase. Factorul de
transformare a creterii, interferonii, interleukina 2 i factorul necrozei tumorale indic
proprietile inhibitorii ale tumorii. Diferite celule tumorale umane produc factori inhibitori ai
celulelor tumorale. n timp ce aceti factori inhib creterea unei varieti de celule tumorale
umane, ele stimuleaz, de asemenea, creterea celulelor normale [147]. Aceiai autori remarc
nivelul ridicat de conservare a protooncogenelor i a genelor oncosupresoare la eucariote,
sugernd c aceste gene servesc funcii importante. Proprietile i localizarea celular a
produselor genice ale genelor oncosupresoare sugereaz mai multe ci prin care ele pot
funciona:
a) unele oncoproteine sunt structural similare factorilor de cretere secretai, spre
exemplu oncoproteina sis este parial omolog cu lanul al plcuelor derivate din factorul
de cretere (platelet derived growth factor PDGF). Activarea oncogenelor poate duce la
producerea factorilor de cretere chiar de ctre celula tumoral;
b) unele oncoproteine sunt receptori membranali ai factorului de cretere. Astfel,
oncoproteina erb B este omoloag cu receptorul factorului de cretere epidermal, iar produsul
oncogenei fms este omolog cu receptorul factorului 1 de stimulare a coloniei;
c) oncoproteinele ras, src, fps, abl, yes, fes, crk i produsul genei antigenul T mediu al
virusului poliomei sunt localizate n partea intern a membranei citoplasmatice i sunt
considerate a fi implicate n medierea semnalrii receptorului. Aceste produse codificate de
oncogene pot aciona imediat n aval de receptor n citoplasm, pe o cale transductoare de
semnal mitogen. Exist dovada indubitabil a implicrii proteinei ras p21 n transducia
semnalului;
d) proteinele codificate de oncogenele mas i raf sunt localizate n citoplasm. Ele sunt
proteinkinaze, care fosforileaz proteinele din reziduurile serinei i threoninei, dar rolul lor n
transformarea celulelor este necunoscut;
e) proteinele codificate de genele myc, myb, fas, jun, erb A, adenovirusul EIA, HTLV-I px,
antigenul T al virusului poliomei (PyLT), antigenul T al SV40(LT) i genele reticuloblastomului
sunt localizate n nucleu. Localizarea lor n nucleu sugereaz c ele pot fi implicate n replicarea
sau transcripia ADN-ului sau n meninerea structurii nucleare [147].
ANTIONCOGENELE sau genele supresoare determin o inhibare a proliferrii celulare,
iar absena lor sau formele cu caracter recisiv favorizeaz transformarea malign. Oncogenele
au caracter dominant i produc transformarea malign prin activarea lor, pe cnd
antioncogenele produc acelai efect, fie prin absena lor, fie prin forme multiple care au
Oncologia comparat
65
caracter recisiv. Existena antioncogenelor a fost demonstrat i unanim acceptat, dar modul
lor de funcionare i al proteinelor codificate de ele sunt nc puin cunoscute. Rolul
antioncogenelor se manifest prin inhibarea proliferrii celulare i nu prin reglarea direct a
oncogenelor [76].
Ereditatea mendelian a predispoziiei la cancer poate fi mprit n dou grupe:
primul grup este compus din tulburri motenite recesiv, fiind constituional n formele
familiale sau somatic n cazuri sporadice i provoac pierderea sau alterarea unei gene.
Purttorii acestor tulburri motenite prezint defecte n reglarea ADN, ceea ce duce la o
inciden crescut peste cea normal a unor cancere;
al doilea grup este compus din dezordini predominant ereditare i se compune din gene
oncosupresoare, fiind ntotdeauna somatic. Mecanismul are un caracter recesiv, astfel c n
cazul oncogenelor persistena unei gene normale nu este suficient pentru a menine fenotipul
normal cnd una dintre copii este activat, n timp ce pentru antioncogene, conservarea unei
copii este suficient. Fenotipul malign n aceste cazuri nu apare dect n absena genei
normale [91, 92].
Detectarea unor gene oncosupresive a fost posibil prin combinarea unor studii
epidemiologice de familie, cu citogenetica i cu genetica molecular. Utiliznd acest
complex metodologic s-a identificat gena cu predispoziie la retinoblastom. n plus, n cazul
retinoblastomului i nefroblastomului, n punctele de ruptur sau deleie, nu s-a identificat
nici o oncogen activ, ceea ce argumenteaz existena antioncogenelor. La fel, experienele
de hibridizare ntre celulele tumorale i celule normale, la care fenotipul malign regreseaz
n prezena genelor celulelor normale. Un alt argument n favoarea existenei genelor
oncosupresoare este prezena constant a deleiilor cromozomale n majoritatea tumorilor
solide, ceea ce sugereaz posibilitatea existenei unor antioncogene neidentificate [139, 147,
152].
Implicarea genelor oncosupresoare n reglarea creterii normale, precum i a
diferenierilor, a fost dovedit att prin argumente indirecte, ct i directe.
Suprimarea fenotipului transformat din celulele hibride, prin fuzionarea celulelor
maligne cu fibroblati diploizi de aceeai specie, determin apariia celulelor hibride care sunt
nemaligne, att timp ct ele rein anumii cromozomi specifici, donai de printele normal
[77]. Cnd aceti cromozomi deosebii se pierd din hibrizi, datorit instabilitii
cromozomilor, fenotipul malign reapare, iar celula segregant este din nou capabil s dea
natere la tumori in vivo.
Suprimarea creterii celulelor canceroase i fenotipul de transformare prin contact cu
celulele normale: cnd celulele fibroblaste transformate de virusul poliomei sunt cultivate
mpreun cu celule normale, creterea celulelor transformate va fi inhibat.
Factori inhibitori ai tumorii: anumite proteine determin suprimarea creterii celulelor
tumorale i inhib independena de fixare a celulelor, n experimentele in vitro. Injectate in vivo
aceste proteine reduc tumorigenicitatea, invazia i metastaza celulelor canceroase [147].
Factorul de transformare a creterii, interferrii, interleuchina-2 i factorul necrozei
tumorale manifest proprieti inhibitorii fa de aceste tumori.
Diferite celule tumorale umane produc factori inhibitori ai celulelor tumorale. Aceti
factori, pe de o parte, inhib creterea unei varieti de celule tumorale umane, dar, pe de alt
66
parte, stimuleaz creterea celulelor normale. Factorii inhibitori ai celulelor tumorale inhib i
independena de fixare, o proprietate corelat cu tumorigenicitatea.
Unele proprieti ale produselor proto-oncogenelor sunt cunoscute, dar se cunoate
foarte puin despre funciile acestor proteine n celulele normale i chiar mai puin despre
modul n care activarea proto-oncogenelor i a genelor oncosupresoare, la eucariote,
sugereaz c aceste gene servesc funcii importante [147]. Autorii citai menioneaz c
proprietile i localizarea celular a produselor genice ale genelor oncosupresoare sugereaz
mai multe ci pe care le pot funciona.
Unele oncoproteine sunt structural similare factorilor de cretere secretai, mai mult,
activarea oncogenelor poate duce la producerea factorilor de cretere chiar de ctre celula
tumoral. S-a sugerat c mecanismele autocrine pot juca un rol important n controlul creterii
celulelor tumorale. Unele oncoproteine sunt receptori membranali ai factorului de cretere,
spre exemplu oncoproteina este omoloag cu receptorul factorului de cretere epidermal.
Oncoproteinele ras, fps, abl, yes, fes .a. sunt localizate pe faa intern a membranei
citoplasmatice i sunt considerate a fi implicate n medierea semnalrii receptorului. Unele
oncoproteine sunt localizate n citoplasm (mos i raf), altele sunt localizate n nucleu (myc,
myb, fos, jun, erb A .a.). Rolul acestor oncoproteine nu este, nc, bine precizat.
S-a considerat, un timp, c oncogenele acioneaz n anumite stadii specifice ale
carcinogenezei, spre exemplu myc ar fi o gen timpurie implicat n formarea de celule
nemuritoare, iar ras ca o gen trzie implicat n transformarea tumorigen. S-a diagnosticat
c oncogenele nu pot fi clasificate pe aceste criterii, deoarece exist oncogene, ca de exemplu
ras sau myc, care sunt implicate n mai multe faze sau stadii de transformare celular.
Oncoproteinele acioneaz ca oncogene sau ca gene oncosupresoare n funcie de celulaint.
Implicarea mutaiilor n diferite faze ale carcinogenezei este indubitabil; se pare c i
unele evenimente epigenetice contribuie la dezvoltarea celulelor canceroase. Aceste
evenimente nu sunt evitabile i includ modificri ale ADN, ARN i ale proteinelor care pot
influena fenotipul, dar nu i genotipul celular. Diferenierea, care poate fi apreciat ca
provenind dintr-o serie de modificri epigenetice, poate modifica fenotipul tumorigen al
celulelor.
Promotorii i progresorii tumorii sunt compui care afecteaz epigenetic carcinogeneza.
Unii, ca esterii de forbol, pot provoca proliferri netipizate ale unor celule i diferenierea
altora.
Oncologia comparat
67
Efectele oncogenelor i ale genelor oncosupresoare n proliferarea i diferenierea celular

(dup SPANDIDOS i ANDERSEN, 1989)
Celula-int
Gene
Proliferare
(inducie sau inhibiie)
Difereniere
(inducie sau inhibiie)
Oncogene:
ras
fibroblast (inducie)
src
fos
Gene oncosupresoare:
-TGF
feocromocitom (inducie)
eritroleucemie (inhibiie)
fibroblast (inhibiie)
feocromocitom (inhibiie)
carcinom embrionar (inducie)
epitelial (inhibiie)
epitelial (inhibiie)
fibroblast (inhibiie)
epitelial (inducie)
endotelial (inducie)
TNF
Rezultatele investigaiilor privind oncogenele i genele oncosupresoare sugereaz

posibile aplicri n oncologia practic. n acest sens se preconizeaz folosirea n scop de
diagnostic (clasificarea tumorilor, diagnostic de malignitate, metastazare precoce); prognostic
(amplificri de oncogene); terapeutic (anticorpi monoclonali i radiochimioterapie) i
epidemiologic (consult genetic). Determinarea modificrilor oncogenelor i genelor
oncosupresoare din tumori poate fi util pentru diagnostic, prognostic i pentru adoptarea
conduitei terapeutice. Tehnica de hibridizare molecular implicnd ADN sau ARN din
tumoare, precum i tehnicile imunohistochimice, pot fi utilizate n determinarea modificrilor
cantitative i/sau calitative ale oncogenelor i ale genelor oncosupresive, precum i expresia
lor. Localizarea tumorilor poate fi fcut cu anticorpi monoclonali de care sunt legate
radionucleide.
Modificarea oncogenelor i a genelor oncosupresoare poate fi utilizat pentru
prognostic. De exemplu, supraexpresia genei ras n cancerul snului sau a genei myc n
cancerul cervical sau al snului se caracterizeaz, conform constatrilor, cu un prognostic
nefavorabil.
n terapie utilizarea tehnologiei de recombinare ADN pentru a produce proteine, care
controleaz creterea celulelor, poate fi un mijloc eficient contra celulelor maligne. Astfel de
substane inhibitoare ale tumorii includ proteine, ca interferonul, factorul de necroz
tumoral i interleuchina-2. Ageni poteniali terapeutici pot fi: factorii inhibitori ai tumorii
(TIF-1; TIF-2, oncostatin M) i factorul de necroz tumoral care inhib reversibil creterea
celulelor canceroase, dar nu i a celulelor din esutul normal limitrof.
Rezultatele experimentelor in vitro sugereaz c expresia redus a oncogenelor ntr-o
tumoare poate avea o valoare terapeutic. Anticorpul nu poate provoca prin el nsui o
complet eliminare a tumorii, n schimb, o combinaie de anticorpi n asociaie cu diferii
epitopi au determinat eradicarea tumorii la animalele de experien.
Determinarea structurii detaliate a produselor oncogene ar putea permite crearea unor
substane inhibitoare adecvate, ca peptidele sau anticorpii monoclonali, pentru a inhiba
aciunea lor sau a le asocia cu o toxin specific sau un radionucleotid pentru distrugerea
celulei [147].
68
PRINCIPALELE EVENIMENTE
LA NIVELUL GENOMULUI N CURSUL CANCEROGENEZEI
MODIFICAREA
GENOMULUI
CELULEI SOMATICE
FACTORI FIZICI
FACTORI
CHIMICI
VIRUSURI
ACTIVAREA
PROTO-ONCOGENELOR
FACTORI
GENETICI
INHIBAREA GENELOR
SUPRESOARE TUMORALE
EXPRESIA GENELOR ALTERATE;

NEEXPRESIA GENELOR REGULATOARE
PROLIFERARE
CLONAL
MUTAII ULTERIOARE
HETEROGENITATE
TUMOARE MALIGN
2.3.2. Cronobiologia cancerului

(Chronobiology)
Cronobiologia demonstreaz c adaptarea organismului la variaiile periodice ale mediului
se ascunde n componenta temporal de natur genetic.
HIPOCRATE a observat existena unor legturi temporale ntre manifestarea clinic a anumitor
boli; astfel, accesele de astm sunt mai frecvente i mai grave noaptea, infarctul miocardic se
instaleaz cu predilecie seara trziu sau dimineaa, ulcerul gastric se accentueaz primvara i
toamna .a.
Activitile bioperiodice se deruleaz sub form de ritmuri: zilnice sau circadiene;
fraciuni de secund pn la cteva ore sau ultradiene; la mai multe zile sau infradiene; la
aproximativ o lun sau circamensuale; n jur de un an sau circanuale, sezoniere, putnd avea
i alte periodiciti temporale.
Fiecare organism este guvernat de mai multe orologii biologice denumite oscilatoare,
conectate ntre ele i ierarhizate. Reglarea orologiilor biologice se face prin intermediul
sincronizrilor care regleaz i uniformizeaz variaiile periodice ale mediului nconjurtor
(cderea nopii, ivirea zorilor, exigene ale vieii socioeconomice etc.).
Cronobiologia cancerului este demonstrat prin apariia i dezvoltarea n timp, n etape
succesive: iniiere, promoie, progresie i transformare malign. Pe plan teoretic s-a
Oncologia comparat
69
dezvoltat cronobiologia privind mecanismele genezei cancerului, iar pe plan terapeutic s-a
dezvoltat cronoterapia.
Proliferarea preferenial a celulelor precanceroase le ofer o probabilitate mai mare de
apariie a leziunilor nucleare, care vor activa oncogenele sau vor inactiva antioncogenele i,
drept urmare, se vor declana mecanismele transformrii maligne. Cercetrile epidemiologice
au demonstrat incidena mai ridicat a cancerelor hepatice pe fondul unor stri patologice
(ciroze, hepatite virale sau toxice), care solicit proliferri de tip regenerativ cronic. ntr-un ficat
desincronizat, celulele au o probabilitate mai ridicat de a acumula aberaii cromozomale n
numr din ce n ce mai mare.
Fiecare tip de cancer prezint variaii circadiene a diviziunii celulare. De aici rezult c
un medicament ar putea avea o eficien mai mare dac se administreaz la o anumit or, iar
alt medicament la alt or. Cercetrile au adus n atenie cronooptimizarea tratamentelor,
care vizeaz tolerana pacientului la medicamentele administrate, cronotoleran, ct i
eficacitatea medicamentului, cronoeficacitate. Experimental, s-a constatat o regresie de dou
ori mai important a neoplasmelor la animalele tratate dup principiile cronoterapiei,
comparativ cu animalele tratate clasic. Rezultate similare au fost obinute pe bolnavii cu
neoplasme, n medie persoanele supravieuind de dou ori mai mult timp, comparativ cu cele
tratate clasic.
Dificultatea studiului i precizarea cronoeficacitii const n marea heterogenitate a
ritmurilor ce se manifest n tumori. De aici interesul pentru dezvoltarea unor tehnologii
adecvate determin, pentru fiecare pacient, de a circumscrie ritmicitatea care orchestreaz
proliferarea celular proprie fiecrui cancer. Optimizarea toleranei poate conduce la o
intensificare a chimioterapiei i, n perspectiv, la optimizarea eficacitii. Se estimeaz
utilizarea de grupe de pacieni cronoprogramabile pentru perfuzie continu de medicamente
anticanceroase dup protocoale complexe, aplicabile ambulator. Exist posibilitatea creterii
semnificative a dozelor de chimioterapice, fr o cretere a efectelor secundare, chiar cu
diminuarea lor semnificativ.
Aplicnd tratamente dup principiul cronoprogramrii i al cronotoleranei, la pacienii cu
neoplasme i metastaze, s-a constatat o toxicitate de cinci ori mai mic, cu posibilitatea creterii
semnificative a dozelor, iar supravieuirea a fost semnificativ mai ridicat. Totodat, a fost
posibil rezecia chirurgical a resturilor tumorale rmase dup tratamentul medicamentos.
n cancerele nu prea avansate i cnd boala pstreaz un bun indice clinic, ritmurile
tumorii sunt apropiate de cele ale esuturilor neafectate ale pacientului. La subiecii cu
neoplasme avansate i stare clinic precar, ritmicitatea este total perturbat. n plus, ritmurile
diviziunii celulare la nivel tumoral variaz de la un bolnav la altul.
n consecin, se impune individualizarea tratamentelor sau chiar resincronizarea
ritmurilor pe cale medicamentoas. Exist ns posibilitatea ca medicamentele s modifice
bioritmurile bolnavilor i, n consecin, s se schimbe orele cele mai tolerante i cea mai
bun eficacitate.
O dat demonstrat existena cronoeficacitii medicamentelor, au fost iniiate tehnologii
practice de tratament al neoplasmelor.
MILIS (1967) a imaginat eliberarea de substane anticanceroase sub aciunea
ultravioletelor, din microsferule injectate la animalele de experien purttoare de tumori
Ehrlich. Ultrasunetele au fost aplicate n fiecare zi la ora 23 oo, care este ora optim de
cronotoleran la cisplatin, la animalul nocturn. Rezultatele au fost mai mult dect
ncurajatoare.
La om, matricele polimerice pot fi ghidate pe cale arterial la locul tumorii, aceasta cu
ajutorul sondelor pilotate sub ecran. Aceast metod permite expunerea tumorii la o cantitate mare
de citostatice i cu un efect indezirabil redus, datorit posibilitii de fixare a orei optime de
aplicare a tratamentului.
70
Experimental s-a dovedit c pe msura avansrii tratamentului n grupul de celule

canceroase se produce timpuriu o selecie, aprnd celule rezistente. Prin metoda
microsferulelor, din care se elibereaz medicamentul cu ajutorul ultrasunetelor, se asigur o
concentraie eficient de substane anticanceroase, ceea ce duce la inhibiia diviziunilor
celulare i oprirea formrii de celule rezistente.
Oncologia comparat
71
CAPITOLUL 3
MORFOLOGIA CELULEI TUMORALE

(TUMORAL CELLULAR MORPHOLOGY)
3.1. CELULA TUMORAL
(TUMOR CELL)
Celula malign se caracterizeaz prin: accelerarea ciclului celular; alterri ale
genomului; cretere invaziv; mobilitate celular crescut; chimiotaxism; modificri ale
suprafeei celulare; secreia de factori litici etc.
Caracteristici morfologice i funcionale ale celulei maligne. Morfologic, celula
canceroas se caracterizeaz prin nucleu mare, avnd talia i forma neregulat, nucleolii sunt
proemineni, citoplasma este puin abundent i colorat intens sau, din contr, este palid.
Nucleul celulelor neoplazice prin modificrile sale are un rol principal n aprecierea gradului
de malignitate al tumorii. Modificrile sale se refer la suprafa, volum, raportul
nucleu/citoplasm, form i densitate, precum i la structur i omogenitate. Caracteristicile
ultrastructurii se refer la segmentarea nucleului, invaginaii, modificri ale cromatinei, cum ar fi
reducerea heterocromatinei, creterea granulelor din intercromatin i din pericromatin, apoi
creterea porilor din membrana nuclear, formarea de incluzii etc.
Nucleolul se caracterizeaz prin hipertrofie, macro- i microsegregare, deplasarea sa spre
membran, creterea numeric i formarea de sisteme canaliculare intranucleare ntre
membrana nuclear i nucleol.
Mitozele sunt o caracteristic a celulelor maligne. Numrul mitozelor este sporit, apar forme
atipice de mitoz, cu defecte n fusul mitotic, ceea ce duce la astere triple sau cvadruple i structuri
asimetrice i forme atipice de cromozomi.
Modificrile nucleare explic prezena de clone celulare diferite i anomaliile genetice
asociate acestor schimbri. n tumorile intens anaplazice, prezena de nuclei gigani i de celule
multinucleate reprezint expresia diviziunilor anormale.
Aceste caracteristici morfologice traduc schimbrile care se produc la nivel metabolic,
cu augmentarea structurilor n raport cu diviziunea celular i atenuarea structurilor asociate
altor metabolisme.
Citoplasma sufer, de asemenea, modificri, apar structuri noi sau dispar cele normale.
Acumularea de ARN ribozomal i mesager n citoplasm imprim acesteia caracter bazofilic.
Celulele maligne au o cantitate mic de citoplasm, frecvent cu vacuole.
Reticulul endoplasmatic granular arat a structur simplificat. n cisterne se poate
acumula un material amorf, granular sau filamentos. Frecvent se observ o fragmentare i
degranulare, cu ntreruperea relaiilor dintre reticulul endoplasmatic granular i mitocondrii.
Apar, nu rareori, formaiuni cu aspect de amprente digitale. Descreterea reticulului
endoplasmatic granular, din celulele tumorale, se produce concomitent cu o cretere a
ribozomilor liberi i a polizomilor, ceea ce denot o producie crescut de proteine necesare
procesului de cretere celular.
72
Reticulul endoplasmatic agranular, n faza de iniiere, este hiperplazic, fr a fi corelat

i cu o hiperactivitate funcional. n alte faze ale malignizrii reticulul endoplasmatic sufer
o reducere.
Aparatul Golgi, n celulele maligne, este n general slab dezvoltat, ceea ce presupune o
corelaie pozitiv cu lipsa de difereniere a celulelor tumorale. Celulele care au pierdut
complet diferenierea prezint cu totul sporadic un aparat Golgi.
Mitocondriile, o dat cu dezvoltarea tumorii, scad n volum. Mitocondriile prezint o
mare variabilitate de form i volum, uneori putndu-se observa mitocondrii uriae. n
membranele mitocondriale au loc procese anormale de glicoliz, cunoscute n literatur ca
fenomen Warburg. Au loc modificri ale cristalelor mitocondriale, sunt prezente incluzii n
matrice, putnd aprea imagini picnotice. Distribuia longitudinal a mitocondriilor presupune
o insuficien de citocromoxidaz.
Peroxisomii sunt prezeni numai n tumorile formate din celule care n mod normal
conin aceste organite, cum ar fi hepatocitele. S-a stabilit c numrul peroxizomilor din
tumorile maligne este invers proporional cu viteza de cretere i exprim gradul pierderii
diferenierii [49].
Glicogenul, n cantiti mari, este o caracteristic a malignizrii, mai cu seam n ficat i
rinichi [14], dar celulele deja malignizate conin, n general, o cantitate mic de glicogen, aa
dup cum s-a constatat n carcinoamele hepatice i de col. Scderea glicogenului pn la
dispariia lui se face n paralel cu creterea lipidelor.
Lizozomii sufer modificri n procesul de malignizare a celulelor. Astfel, apar lizozomi
secundari, structuri mielinice i granule de lipofuscin.
Modificrile celulare degenerative se pot traduce prin incluziuni citoplasmatice. n
unele forme de neoplasme apare apoptoza, cu prezena de corpi apoptotici.
Microfilamente, filamente intermediare i microtubuli, apar n proporie diferit, n
celulele maligne. Capacitatea de invadare i de metastazare a celulei canceroase depinde de
posibilitile ei de micare, care este asigurat de coninutul n actin.
Carcinoamele epiteliale conin citokeratine, tumorile mezenchimale conin vimentin,
iar n celulele sistemului nervos central se gsete o protein acid de la fibrele gliale, avnd o
importan deosebit n diagnosticul tumorilor [41, 122].
Aciunea citostaticelor se realizeaz prin depolimerizarea microtubilor din celulele
tumorale, ceea ce duce la inhibarea capacitii de metastazare, precum i a mitozei i creterii
tumorale.
Membrana celular joac un rol deosebit de important n procesul de malignizare.
Modificrile moleculare de suprafa, asociate malignizrii, sunt capabile s influeneze
evoluia unei tumori, ca i reaciile gazdei la leziune. Proteinele i hidraii de carbon care
acioneaz ca enzime i ca receptori ai suprafeei celulare pot fi, de asemenea, modificai, cum
ar fi:
cretere sau diminuare a numrului de receptori de suprafa, modificnd sensibilitatea
celulelor la mecanismele reglatoare ale gazdei;
modificri structurale ale proteinelor sau ale receptorilor de suprafa, care nu mai
reacioneaz cu ligantul corespunztor;
prezena unor noi molecule de suprafa, caracteristice esutului embrionar i care sunt
ascunse la suprafaa celulelor adultului.
Moleculele anormale de suprafa sunt capabile de a aciona ca antigene i sunt
recunoscute prin mecanismele de aprare umoral i celular. n consecin, celulele tumorale
se acoper de complexe imune, ceea ce permite complementului s distrug celulele acoperite
de anticorpi i fagocitelor s atace celulele opsonizate.
Oncologia comparat
73
Celulele maligne i modific coninutul n enzime, cum ar fi reducerea fosfatazei acide

sau alcaline. Apar modificri n ceea ce privete relaia dintre zaharuri i acidul sialic din
glicolipide i glicoproteine, dar i ncrcarea negativ a suprafeei celulare. Membrana
plasmatic, a celulei maligne, favorizeaz transportul accelerat ale substanelor nutritive, mai
cu seam al zaharurilor i al aminoacizilor.
Suprafaa celulelor maligne prezint antigene de difereniere, care exprim o dezvoltare
normal a celulei canceroase i antigene specifice tumorii, care apar o dat cu transformarea
oncogen, respectiv prin modificarea programului genetic al celulei. Distribuirea receptorilor n
celulele maligne este modificat, ceea ce schimb comportamentul de aglutinare a celulei. Pe
suprafaa celulei exist proteaze specifice de suprafa, care sunt responsabile de capacitatea de
aglutinare a celulelor sub aciunea unor lectine vegetale. Prin pierderea inhibiiei de contact,
celulele tumorale capt i autonomie metabolic, favorizndu-se att proliferarea, ct i
micarea lor.
Pe suprafaa celulelor maligne apar microvili atipici, pseudopode i vezicule cu
echipamente enzimatice deosebit de active [106].
Au fost constatate diferene ntre celulele de la periferia tumorii i cele din centrul
tumorii. Populaia celular din centrul tumorii prezint legturi normale intercelulare, cu
prezena dezmozomilor i a complexelor joncionale, n timp ce ele sunt absente sau sunt
reduse la periferie. n zonele cu ritm ridicat invazional, celulele sunt total desprinse din masa
tumoral, iar legturile dintre ele dispar complet [67].
Prezena dezmozomilor i a jonciunilor Tight faciliteaz stabilirea originii epiteliale a
neoplasmului, pe cnd absena lor denot originea mezenchimal.
Membrana bazal este prezent n tumorile benigne, n timp ce creterea invaziv a
tumorilor maligne este caracterizat prin fragmentarea, reduplicarea sau dispariia membranei
bazale. n primele faze ale malignitii se produc defecte cu ntreruperea laminei densa.
Celulele maligne au factori litici care distrug membrana bazal [67].
Pierderea membranei bazale este considerat drept criteriu fundamental de difereniere
morfologic i biologic ntre tumorile benigne i maligne [99]. Membrana bazal, n tumorile
maligne, i schimb structura sau/i raporturile ntre diferii componeni, cum sunt: colagenul
de tip IV, laminina, heparansulfat-proteoglicanul i fibronectinul. Celulele neoplazice secret
colagenaza tip IV, care distruge colagenul de tip IV, ceea ce faciliteaz metastazarea prin liza
membranelor bazale din vasele sanguine i limfatice. Astfel, are loc diseminarea celulelor
maligne, dar i posibilitatea prsirii vaselor i implantarea n alte esuturi i organe, cu
formarea de metastaze.
n procesul de distrugere a membranei bazale un rol deosebit revine lamininei i
receptorilor de laminin, receptori care se afl n membrana celular i care sufer
reorganizri n timpul creterii invazionale [100].
Modificrile funcionale ale celulelor neoplazice determin formarea i eliminarea de
substane active, cum sunt: factori de cretere, hormoni, molecule asemntoare hormonilor,
enzime litice .a. Enzimele litice (colagenazele, catepsina i activatorul de plasmogen)
favorizeaz mobilitatea crescut i diseminarea celulelor neoplazice.
Alterri majore intervin n metabolismul energetic, ntre celulele normale i cele
maligne, mai cu seam privind utilizarea glucozei. Producia cu eficien maxim a energiei n
celule se realizeaz prin glicoliza n ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul TCA sau ciclul lui
Krebs), unde 36 de molecule de ATP sunt produse pentru fiecare molecul de glucoz. Acest
74
metabolism se realizeaz prin utilizarea de oxigen i reprezint calea principal de producere

a energiei, n majoritatea celulelor.
Celulele canceroase prezint anomalii, simultan, att ale glicolizei, ct i ale ciclului
acizilor tricarboxilici (TCA). n mod special, celula canceroas se caracterizeaz printr-o slab
utilizare a oxigenului i utilizarea masiv a glucozei, care se convertete exclusiv n acid lactic.
n consecin, celulele maligne preiau din snge o cantitate de glucoz de 5 pn la 10 ori
superioar, comparativ cu celulele normale i produc o cantitate corespunztoare de acid lactic,
care, n ficat, se va recicla i retransforma n glucoz [37].
Celulele tumorale se comport ca un parazit metabolic, pentru organism sau drennd
energia acestuia.
Proliferarea este caracteristica principal att a tumorii benigne, dar mai cu seam a
celei maligne. Celulele cresc continuu, nemaifiind supuse controlului local sau general al
organismului. Creterea benign rmne n anumite limite, n timp ce creterea malign este
invaziv, cu faze de linite, urmate de creteri intense i necontrolabile.
n mod normal ciclul celular se desfoar n patru faze:
faza S, celula sintetizeaz ADN, pentru a pregti mitoza;
faza G2, urmeaz imediat mitozei (faza n care genomul este egal repartizat ntre
dou celule-fiice). Ca timp este situat ntre duplicarea ADN-ului i diviziunea celular;
faza M sau mitoz, caracterizat prin apariia cromatidelor migrate separat n cele dou
celule-fiice;
faza G1 este intervalul scurs ntre diviziunea nuclear precedent i nceputul sintezei
de ADN. Aceast faz este foarte scurt pentru celulele mduvei osoase i n enterocitele din
criptele intestinale sau, n alte cazuri, poate fi foarte lung. Celulele canceroase au un ciclu
celular accelerat.
n cazul n care viteza diviziunii ntr-o tumoare nu este accelerat, proliferarea
neoplazic este rezultatul tulburrii maturrii celulelor, un mare numr dintre ele rmnnd
capabile de a se diviza n snul esutului. n astfel de tumori s-a constatat i o ncetinire a
ritmului apoptozei celulare, aa cum se ntmpl n tumorile limfoide.
Alterrile genomului, proces iniiator al cancerului, persist pe tot parcursul evoluiei
unei tumori. Aciunea conjugat a alterrilor ciclului mitotic, deficitul de sincronizare ntre
diviziunea nuclear i citoplasmatic i alterrile preexistente genomului induc din ce n ce
instabilitatea liniilor celulare. Aneuploidia, polisomia i deficitele cromozomice provoac
clone morfologice i de comportament foarte variabil. Depresia unor segmente ale genomului
pot, de asemenea, s creasc aspectul pleiomorfic al celulelor neoplazice i explic secreiile
anormale ale acestora.
Proliferarea i migrarea celulelor neoplazice dintr-o tumoare este imprevizibil.
Deplasarea celulelor neoplazice ncepe prin formarea unor pseudopode citoplasmatice
neregulate, pseudopodele se infiltreaz prin membranele bazale. ntre gradul de difereniere al
unei tumori, pe de o parte, i creterea ei invaziv, pe de alt parte, exist o corelaie, n sensul
c procesele de difereniere inhib capacitatea de deplasare a celulei.
Locomoia activ a unei celule maligne presupune dizolvarea enzimatic a esutului
nconjurtor al gazdei, mai cu seam a matricei interstiiale. La nceputul invaziei are loc o
afnare a matricei interstiiale a esutului-gazd, prin apariia unui edem. Edemul se explic
printr-o permeabilitate mai crescut a capilarelor i prin lipsa n interiorul tumorii i n
vecintatea tumorii a vaselor limfatice, cu rol de drenare. Mrimea volumului de lichid
Oncologia comparat
75
interstiial nlesnete locomoia celulelor. O dat cu creterea invaziv are loc o distrugere a
esutului-gazd, o adevrat liz a acestuia, cauzat parial de procese enzimatice, parial de
atrofia prin presiune exercitat de esutul tumoral.
Invazia i infiltraia celulelor maligne se caracterizeaz prin aceea c prsesc esutul
tumoral i ptrund n esutul nvecinat [105]. Dar, aceast nsuire nu este specific numai
pentru tumorile maligne, ea putnd fi ntlnit i la alte celule, cum ar fi: granulocite,
osteoclaste, celule endoteliale i celule trofoblastice. Spre deosebire de aceste celule, creterea
invaziv a celulelor maligne este o cretere progresiv i continu terminndu-se prin
distrugerea esutului-gazd.
Celula malign care crete invaziv are capacitatea de a se mica, de a produce factori
litici i de a fagocita esutul-gazd. Ea crete cu predilecie n spaii deja preexistente, dar i
poate crea i spaii noi, prin distrugerea esutului nconjurtor. ntre citochinaze i capacitatea
invadant a celulelor exist corelaii negative, celulele prezentnd n anumite faze un
comportament proliferativ, n alte faze un comportament invaziv.
Celulele invadante au un coninut mai ridicat de filamente actinice i formeaz
activatorul de plasminogen, colagenaze, elastaz i enzime care descompun proteoglicanul.
Enzimele proteolitice sunt secretate att de celulele maligne, ct i de anumite celule ale
esutului-gazd, cum sunt: celule endoteliale, fibroblati, macrofage, mastocite i limfocite.
Se avanseaz ipoteza c factorii litici produi de ctre celula malign pot s iniieze i
procesul de angiogenez.
Pierderea diferenierii celulei maligne este o component important. Un rol
determinant n acest proces l are reducerea organitelor celulare, mai cu seam a reticului
endoplasmatic reticular (care sintetizeaz proteine) i a aparatului Golgi. Are loc i pierderea
polaritii organitelor celulare i a unor nsuiri ale membranei celulare. Celulele maligne,
morfologic i funcional, devin asemntoare celulelor fetale ale esutului-gazd.
Complexele celulare maligne, n realitate, se compun din tipuri celulare variate, n care
au loc nu numai procese de pierdere a diferenierii ci i procese aberante, alturi de altele
normale, excese de maturare i procese de sintez a unor substane noi. Astfel se explic
varietatea histologic a populaiei celulare dintr-o tumoare. Diferenierea multidirecional
explic apariia de substane atipice; astfel celulele epiteliale neoplazice pot s produc
colagen [49].
Pe plan ultrastructural, caracteristica principal este, nu pierderea diferenierii i
simplificarea structurilor celulelor maligne, ci reorientarea structural i funcional [132].
Pierderea diferenierii se poate explica prin scurtarea timpului postmitotic de regenerare,
ceea ce duce la diminuarea timpului de difereniere. n acelai sens se pot invoca defectele
genetice de informare. Aceste procese determin modificri n compoziia citoplasmatic i
anomalii ale metabolismului intermediar i ale glicogenului.
Procesul de difereniere este diferit de la o tumoare la alta, putnd fi caracterizat prin:
meninerea anumitor structuri i funcii;
apariia de structuri i funcii noi celulare;
apariia de structuri noi, cum ar fi metaplazia i heteroplazia;
apariia de diferenieri;
dispariia unor funcii n celulele maligne cum ar fi anaplazia i cataplazia. Celulele
tumorilor anaplazice i pierd caracteristicile specifice structurale avnd cantiti mici de
reticul endoplasmatic granular i cteva mitocondrii [151].
76
Se poate considera c nu exist o contradicie de principiu ntre malignitate i

difereniere, iar pierderea diferenierii n timpul malignizrii trebuie privit doar ca un
epifenomen.
ntr-o populaie celular malign, se dezvolt subpopulaii i subclone, care se deosebesc
n ceea ce privete invazivitatea, agresivitatea i capacitatea de metastazare. Particularitile
proprii fiecrui neoplasm rezult din heterogenitate, prezena de subclone a cror apariie i
variaie imprevizibile, la care se adaug reacia local a esutului-gazd i a organismului, fac
dificil terapia tumorilor. Acestor particulariti ale celulelor tumorale, li se mai adaug:
relaia dintre tumoare i strom; comportamentul diferit n ceea ce privete invazia i
metastazarea diferitelor subclone; structura diferit a celulelor, n ceea ce privete
antigenitatea i/sau glicoproteinele membranei i sensibilitatea variabil a celulelor fa de
citostatice, iradieri etc.
Tratamentul cu citostatice trebuie s inteasc eliminarea subpopulaiilor maligne,
deoarece acestea au capacitate ridicat de proliferare i invadare. Trebuie precizat c numai o
mic parte a celulelor tumorale ajunse n circulaia sanguin au caliti metastatice i numai
atunci cnd gsesc condiii prielnice [49].
n funcie de subclonul care a metastazat, structura celular a metastazelor este
asemntoare sau diferit, fa de tumoarea primar [140].
Implicarea esutului-gazd n dezvoltarea unei tumori se reflect pregnant n ritmul de
cretere i posibilitile de metastazare a tumorii. Reaciile esutului-gazd se materializeaz
prin mecanisme de tip imunologic i de tip neimunologic [115, 116]. Celula invaziv
acioneaz asupra matricei extracelulare a esutului-gazd, n special asupra colagenului i
elastinei. Aceast aciune se realizeaz n trei etape succesive. ntr-o prim faz se realizeaz
legturi ntre receptorii membranei celulei tumorale cu glicoproteinele esutului-gazd, mai
ales cu laminina i fibronectina. n a doua faz celulele tumorale secret enzime hidrolitice,
care stimuleaz activitatea secretoare a celulelor-gazd. n a treia faz se produce dizolvarea
componentelor din matricea esutului-gazd, se stimuleaz desmoplazia acestor componente.
Dup CARR i UNDERWOOD, 1974, celulele tumorale stimuleaz urmtoarele fenomene:
reacie limforeticular, cu invazie de limfocite, macrofage, celule limforeticulare,
celule imunologic active;
reacie vascular, cu proliferare de celule endoteliale i formarea de neocapilare;
reacie fibroas, cu proliferare de fibroblaste i depunere de colagen;
reacie inflamatorie, cu infiltraie de polimorfonucleare (neutrofile i eozinofile).
n dezvoltarea sa, tumoarea malign are nevoie de esutul-gazd pentru a supravieui i
pentru a crete. n cadrul reaciei de aprare neimunologic, un rol deosebit revine
macrofagelor activate, fiind legate strns de limfocitele T. Unii mediatori biochimici i
reageni chimici sunt capabili s distrug celulele tumorale pe cale neimunologic sau s
inhibe creterea lor. n cazul regresiei unei tumori, crete activitatea fagocitar i de tip Killer
a celulelor macrofage. Regresii spontane au fost observate la cteva neoplasme: melanom,
coriocarcinom, neuroblastom, hipernefron etc.
Rspunsul celular imunologic, prin mecanismele sale, ine sub control creterea celulelor
maligne. Au loc procese complexe cu efecte imunodepresive specifice i nespecifice. Se
bnuiete c factorii imunologici sunt aceia care elimin rapid celulele maligne, nainte de a
avea loc manifestri clinice [159].
Caracteristicile tumorilor benigne/maligne
Oncologia comparat
CARACTERE/
77
BENIGNE
MALIGNE
Mod de cretere
Viteza de cretere
Stabilizare
Expansiv
Lent (n general)
Frecvent
Structura
Tipic
Mitoze
Evoluie
Metastazare
Rare + Tipice
Local
Nu
Variabile
(compresiuni, .....)
Nule
(excepii: tumori secretante sau n
locuri particulare)
Obinuit favorabil
Nu recidiveaz
Infiltrant
Rapid (n general)
Excepional
Atipic
(dedifereniere - anaplazie)
Numeroase + Atipice
Local + General
Da
Grave (infiltrare, distrucie,
necroze, ...)
TUMORI
Consecine locale
Consecine generale
Evoluie spontan
Evoluie dup extirpare
Constante + Grave
(n faza de generalizare)
Totdeauna fatal
Obinuit recidiveaz
Creterea unei tumori este dependent de vascularizaia ei. S-a observat c tumorile slab
vascularizate sau chiar avasculare i ncetinesc dezvoltarea sau chiar nu mai cresc. Din
contr, apariia capilarelor, infiltrarea tumorii cu un numr mare de capilare, stimuleaz
creterea i proliferarea tumorii. Celulele maligne secret nite substane, care stimuleaz
neovascularizaia, denumite de BASSERMANN (1984) factorul tumoral de angiogenez
(TAF). Angiogeneza este un rspuns fiziologic normal, care apare i n alte procese, cum ar fi
cicatrizarea i inflamaia. Moleculele TAF sunt produse i elaborate, probabil, i de ctre
celulele-gazd, cum ar fi limfocite, macrofage, monocite etc.
Datorit faptului c proliferarea celulelor tumorale se produce ntr-un ritm mult mai nalt
comparativ cu formarea de neocapilare, n tumoare au loc procese necrobiotice, necrotice i
apoptotice.
3.2. APOPTOZA
(APOPTOSIS)
Moartea celular, sub aciunea factorilor externi nocivi, este cunoscut ca necroz, iar mai
recent s-a propus termenul de oncosis [104] cnd celula se edematiaz (oncos = umflare) i
reprezint prima faz a unei mori accidentale a celulei, cu modificri morfologice nglobate n
procesul de necroz.
Apoptoza este termenul propus de KERR i colab. (1972), fiind compus din apo, care
semnific din, de pe i ptosis, care nseamn cdere. Apoptosis n limba greac arat cderea
frunzelor sau a petalelor. Transpus n biologia celular, termenul sugereaz ncetarea funciilor
vitale i n consecin moartea se produce fr intervenia unor factori externi. Celula dispune
de mecanisme proprii biologice i biochimice, care sunt capabile s determine moartea
celulei. Apoptoza este un proces fiziologic care este declanat prin activarea programelor
genetice de autodistrugere nscrise n genomul tuturor celulelor. n felul acesta organismul
multicelular i distruge celulele nedorite, existente ntr-un esut [50].
Apoptoza este o form activ de moarte celular caracterizat prin procese biochimice i
morfologice, n special prin condensarea cromatinei, fragmentarea ADN-ului polinucleosomal
i fragmentarea celulei n corpi apoptotici. Procesul apoptotic joac un rol central n
desfurarea i funcionarea sistemului imunitar. Apoptoza poate fi parial reglat genetic i ea
poate fi, de asemenea, legat de semnalele fiziologice i nefiziologice. Apoptoza poate
constitui o aprare la nivel celular contra cancerului, prin faptul c protooncogenele i genele
78
supresoare ale tumorii particip la reglarea apoptozei [107]. Fiecare celul primete semnale
multiple, care prin intermediul receptorilor specifici pot induce intrarea celulei n ciclul
celular sau n apoptoz. Alterarea unui receptor specific poate duce la apariia unei clone
maligne, datorit dezechilibrului relaiei dintre semnalele inductoare sau represoare ale
apoptozei i ale proliferrii [26, 39, 143]. Proteina antiapoptotic Bcl-2 poate inhiba apoptoza
indus de absena factorilor de cretere, a factorilor neurotrofici i a citochinelor [5, 86].
n folosirea corect a termenilor se impune sublinierea c se propune o difereniere ntre
apoptoz, care se refer strict la modificrile morfologice ale celulei, i moartea programat,
care apare n decursul proceselor biochimice (fiziologice) specifice morii celulare.
n prezent se utilizeaz termenul de apoptoz fie sinonim cu moartea celular
programat, fie desemnnd numai modificrile morfologice celulare care sunt asociate morii
celulare programate. De aici, unii autori [50] menioneaz c formularea moarte celular
programat prin apoptoz ar fi corect; la ora actual noiunile de apoptoz i moarte
celular programat sunt folosite cu acelai neles, fiind considerate sinonime. Autorii
consider c apoptoza poate fi definit ca un proces strict reglat fiziologic caracterizat parial
de condensarea nuclear i micorarea volumului celular, cu pstrarea intact a membranei
plasmatice, culminnd cu distrugerea cromatinei nucleare i digestia ADN-ului genomic, fapt
devenit ireversibil.
n apoptoz, prin mecanismele puse n joc, celula particip activ la propria moarte.
Morfologic se caracterizeaz prin citoplasm compact, vacuole n membrana citoplasmatic,
condensarea cromatinei nucleare, fragmentarea ADN-ului i formarea de corpi apoptotici.
Contrar imaginilor observate n necroz, n cazul apoptozei cromatina nu floculeaz,
mitocondriile nu se umfl, iar membrana celular nu este permeabil pentru colorani.
Apoptoza nu declaneaz reacie inflamatorie, deoarece enzimele lizozomale nu sunt eliberate
[38].
Comparaia morfologic ntre apoptoz i necroz
(dup WYLLIE i DUVAL, 1998)
Histologie
Citologie
Teste de
excludere prin
colorani
Ultrastructura
citoplasmei
Nucleu
Circumstane
Efecte tisulare
APOPTOZ
NECROZ
Celule izolate afectate n

esuturi sntoase
Nuclei picnotici, citoplasm
condensat, fragmente rotunde
celulare
Coloranii nu ptrund n celul
Membrana celular nu este
permeabil pentru colorani
Plaje de celule care mor mpreun, cu

dezmembrarea structurilor
Edem celular
Nuclei intaci, dar slab colorai
Coloranii ptrund n celul

Membrana celular este permeabil
pentru colorani
Mitocondrii mult mrite, tumefiate i
Organite intacte, compacte
densificarea matricei
Dilatarea ergastoplasmei
Conturul organitelor dilatat
Ruptura membranelor plasmatic i
Membrana citoplasmatic intact
intern
Condensarea cromatinei sub Modelul cromatinei primare se
form capsular i toroidal
menine n distribuie normal
Adesea n moarte programat Niciodat fiziologic
Completare
Atrofie
Hipoxie
Moarte celular mediat imun Toxine (doze mari)
Neinflamator
Inflamator acut
Oncologia comparat
Fagocitoz produs de celulele Scarificare ulterioar
adiacente
Involuie rapid fr colaps
general al esutului
Schema derulrii morii celulare programate
(dup BERGES i ISAACS , 1993)
79
Faza F
Activarea endonucleazei
Fragmentarea ADN-ului genomic
Ireversibil
Faza D1
Faza D2
Modificri genetice:
schimbarea profilului genetic
creterea proteinelor de stres
scderea poliaminelor
modificarea cromatinei
creterea Ca++
Modificri morfologice:
legturi de ncruciare a proteinelor prin
transglutaminaz
formarea de corpi apoptotici
fagocitare a corpilor apoptotici
Ireversibil
Reversibil
G0
Semnale
Fiziologice
Patologice
n mecanismele derulrii apoptozei, activarea endonucleazei are un rol major, fiind

responsabil pentru condensarea cromatinei, pentru segregarea i dispersia nuclear. Ca
urmare a clivajului cromatinian i a condensrii cromatinei, se produce o reducere dramatic a
volumului nuclear. Iau natere mici grmezi de cromatin nuclear, corpi apoptotici, care
conin organite celulare morfologic intacte. Corpii apoptotici sunt fagocitai de ctre celulele
vecine viabile sau de ctre macrofage. Deosebit de important este clivarea ADN-ului n
material cu greutate molecular redus, ceea ce reprezint o funcie protectoare, limitnd
probabilitatea transferului de gene potenial active din celulele moarte ctre nucleul celulelor
vecine viabile [4].
80
Modificarea caracteristicilor apoptozei

(dup SLARY i colab., 1993)
Modificri biochimice asociate apoptozei
Consecine
Activarea unei endonucleaze:

Enzim (e) neidentificat (e): clivare
internucleozimic a ADN-ului.
Modificri ale citoscheletului:
Activarea unei transglutaminaze i a
proteazei care antreneaz formarea unei
reele proteice insolubile
Modificri ale membranei plasmatice:
Creterea sintezei de izoprenoide i pierderea
asimetriei fosfolipidelor membranale.
Modificarea receptorilor suprafeei membranale,
n special compoziia lor n zaharuri
Activarea probabil a pompelor dependente
de ATP, care permite fuga apei
intracelulare contra unui gradient de
concentraie
Modificri inconstante:
Creterea calciului intracelular
Aspect n scar a ADN-ului migrat n gel

de agar
Previne
ruptura
lizozomilor
i
a
membranelor i a apariiei unei reacii
inflamatorii (efect de cuc)
Ajut la recunoaterea celulelor apoptotice

fa de celulele fagocitare.
Explic reducerea dimensiunii celulelor
apoptotice, uneori poate folosi pentru
izolarea acestor celule pe scara Percoll
n
cadrul transduciei unui semnal

membranal sau al transcripiei unei gene
specifice (ex. calmodulin)
Creterea sintezei de 3-galactozid, protein Inhib proliferarea celular ?
de legtur
Induce creterea calciului intracelular
Creterea transcripiei genei TRPM-2
Permite celulei s se separe de celulele vecine
Activarea colagenazelor i a metaloproteazelor. Reglarea echilibrului apoptoz/proliferare
Sinteza TGF 31
(celule, epitelii)
Rolul oncogenelor n reglarea morii celulare programate
(dup LANE, 1992)
Repararea
ADN-ului
Dezvoltarea
ciclului celular
<=
p 53
c-myc
Semnal
bcl-2
Apoptoza
Apoptoza se implic att n procesele fiziologice, dar mai cu seam n cele patologice,
ultimul aspect fiind de o importan deosebit, respectiv n procesul de oncogenez, evoluie i
chiar de tratament. Cunoaterea desfurrii mecanismelor apoptozei i clarificarea pistei
biochimice n activarea programului genetic de inducere a apoptozei va schimba conceptul actual
privind tratamentul bolilor, n general, dar mai cu seam al cancerelor [11].
Unele bacterii sunt patogene prin activarea programului genetic, care provoac
sinuciderea celulei afectate. Unele substane elaborate de microbi reuesc s ptrund n
Oncologia comparat
81
programele genetice ale celulelor, determinnd apoptoz. Se poate presupune c n felul

acesta se explic afinitatea unor bacterii patogene, pentru anumite celule sau esuturi [163].
Oncogeneza viral i chimic ofer atrgtoare piste de cercetare privind echilibrul i/sau
dezechilibrul dintre apoptoz i proliferare. Apoptoza celulelor tumorale, spontan sau indus,
regleaz creterea tumoral. Creterea tumoral reprezint un dezechilibru ntre proliferare i
apoptoz, ncepnd cu primele etape ale carcinogenezei. Experimental s-a demonstrat c ntr-un
focar preneoplazic hepatic, iniiat de ctre un carcinom chimic, numrul celulelor apoptotice
este mult mai mare comparativ cu esutul limitrof sntos. Contrar idei acceptate, faza de
iniiere tumoral nu este ireversibil, pentru c 8090% din celulele iniiate sunt eliminate prin
apoptoz. Etapa de promovare este, de asemenea, supus apoptozei [32, 143].
Celulele citotoxice induc n celulele-int schimbri morfologice care evoc apoptoza.
Celulele apoptotice sunt n numr mai mare n tumorile puternic infiltrate cu limfocite T
citotoxice sau cu celule NK.
Privind oncogeneza ca o posibil dereglare a apoptozei, consecina a fost apariia de noi
ipoteze i cercetri. Astfel, s-a presupus c o oncogen, cum ar fi bcl-2, poate aciona nu n
stimularea proliferrii celulare, ci n inhibarea apoptozei celulare. S-a demonstrat c sub
aciunea stimulilor de cretere, oncogena c-myc este implicat n proliferarea celular dar, n
absena semnalelor mitogene, aceast oncogen este capabil s induc apoptoz. n sfrit,
p53, a crei dispariie sau inactivare este observat de multe ori n tumorile maligne, poate s
orienteze celula spre proliferare sau apoptoz, n funcie de semnalele interne sau externe i de
starea fiziologic a celulei [63, 66, 133].
n oncologia veterinar, literatura este srac privind indicele apoptotic n diverse tipuri
de neoplasme. n carcinoamele mamare la cea, indicele apoptotic este foarte mic, ntre zero
i 1% [51].
Inhibarea apoptozei celulelor din centrii germinativi joac un rol important n dezvoltarea
limfoamelor maligne. Indicele mitotic n centrii germinativi din limfomul malign non-Hodgkin
este mult mai sczut comparativ cu limfonodulii fr modificri. Deci, inhibarea apoptozei n
limfoamele maligne duce la creterea numrului de celule pe unitatea de volum, nu prin indice
mitotic ridicat, ci prin indice apoptotic redus [78, 101, 161].
n organismele pluricelulare, supravieuirea i funcionarea la parametri fiziologici se
realizeaz prin echilibrul dintre proliferarea i distrugerea celular, asigurndu-se un numr
optim de diverse categorii celulare. Eliminarea unor celule nedorite (btrne, anormale,
tumorale etc.) pentru organism se produce printr-un proces controlat genetic, care dispune de
structuri de transmitere a mesajelor ctre elementele efectoare (caspazele), proces numit moarte
celular programat sau apoptoz. Procesul este iniiat de o multitudine de factori externi i
interni celulari, care ntr-un anumit context declaneaz apoptoza. Celulele care urmeaz s
intre n apoptoz prezint o serie de modificri, unele evidente (alterri ale materialului
nuclear), altele inaparente sau neevideniabile cu mijloacele de investigaie actuale [50]. Autorii
reproduc datele publicate de THOMPSON (1995), privind boli n care apoptoza este inhibat i
boli n care este exagerat.
Scderea capacitii celulelor de a intra n procesul de apoptoz atunci cnd recepioneaz
semnale interne sau externe pentru a intra n acest proces, i a fi eliminate, are la baz dou
cauze majore: fie celula nu dispune de aparatul apoptotic funcional, acesta fiind distrus, fie
cile celulare de realizare a apoptozei sunt blocate.
Boli asociate cu inhibiia apoptozei [153]:
1. Cancer:
limfoame foliculare;
cancere cu mutaii p53;
82
tumori dependente de hormoni: neoplasm mamar, neoplasm de prostat i neoplasm

ovarian.
2. Boli autoimune:
lupus eritematos sistemic;
glomerulonefrita imun.
3. Infecii virale:
virusuri herpetice;
pox virusuri;
adenovirusuri.
n apariia i dezvoltarea procesului neoplazic rolul apoptozei const ntr-o insuficient
dezvoltare a morii programate, acompaniat sau nu de o proliferare excesiv. Apoptoza se
opune unui proces de proliferare tumoral, dar n acelai timp majoritatea substanelor folosite
n terapia anticanceroas induc apoptoz prin declanarea n celule a unor leziuni ireparabile
prin mecanismele celulare [50].
n bolile neurodegenerative i n cele cardiace, apoptoza este crescut, aceste boli, dup
THOMSON [50], fiind:
1. SIDA;
2. boli neurodegenrative: boala Alzheimer; boala Parkinson; scleroza lateral amiotrofic
i degenerescena cerebelar;
3. sindrom mielodisplazic: anemia anaplastic;
4. leziuni ischemice: infarctul miocardic i alterri legate de reperfuzie;
5. toxice hepatice: alcoolul.
Apoptoza apare ca un mecanism fiziologic de protecie a organismului care permite
eliminarea celulelor indezirabile, mai cu seam a celor care conin mutaii patologice. Studiile
recente au artat c o deficien a procesului apoptotic poate juca un rol fundamental n
geneza sau dezvoltarea cancerului. Numeroase gene celulare implicate n reglarea apoptozei
au fost deja identificate, cum sunt protooncogene (c-myc, bcl-2) i gene supresoare ale
tumorilor (p53). Se pare c apoptoza este o reea complex de ci ce interacioneaz unele cu
altele, care fac s intervin factori antagoniti, unii proapoptotici i alii antiapoptotici [107].
n esutul neoplazic, chiar i n cazul unui ritm de cretere ridicat, numeroase celule mor, se
poate spune c ntr-un ritm apropiat cu cel al formrii i multiplicrii celulare. n proliferarea sau
moartea celulelor dintr-un esut neoplazic, un rol major l are vascularizaia. Celulele endoteliale
din capilarele tumorale sunt angajate direct n procesul de proliferare. Studiul endoteliului
vascular a relevat faptul c proporia de celule n faza S este aproximativ de 10 ori mai mare dect
n celulele endoteliale din vasele sanguine normale. Vasele sanguine din interiorul tumorilor sunt
formate din endoteliu dispus pe membrana bazal cu o structur continu sau parial lipsite de
perete vascular. Reeaua vascular tumoral, este slab orientat, ceea ce face posibil ca fluxul
sanguin s-i schimbe direcia sau cu perioade de staz. Rezultatul acestui flux neregulat const n
faptul c tumorile mai mari de civa milimetri prezint zone de hipoxie profund, cu pH sczut,
ca urmare a acumulrii de metabolii acizi ai glicolizei anaerobe. Grupurile celulare din apropierea
vaselor sanguine, cu aport crescut, continu proliferarea, iar celulele btrne vor fi mpinse
progresiv spre zonele hipoxice, unde treptat vor muri. Zonele de necroz vor fi nconjurate de
cordoane celulare tumorale, care beneficiaz de aport de oxigen i substane necesare proliferrii.
Celulele tumorale produc n mod obinuit factori angiogenici (TAF), care stimuleaz
creterea endotelial. Totui, prin ritmul alert de dezvoltare a esutului neoplazic, posibilitatea
de a se vasculariza este depit. Necroza tumoral hipoxic este un semn c proliferarea
celular tumoral rapid continu. n numeroase tipuri neoplazice (glioame, sarcoame, esuturi
moi i altele) prezena necrozelor este corelat cu un prognostic defavorabil. Moartea celulelor
Oncologia comparat
83
endoteliale prin apoptoz poate fi indus prin fluctuaia factorilor angiogeni; factorii de necroz
tumoral, produsele macrofagelor i limfocitelor din tumori pot avea un efect similar.
Celulele apoptotice din interiorul tumorilor pot s apar printre celule neoplazice n plin
proliferare, dar ele apar n numr crescut, n jurul i la marginea focarelor necrotice. Incidena
celulelor apoptotice are variaii mari de la un tip de tumoare la altul sau chiar de la un bolnav
la altul i ntotdeauna n funcie de etapa i de stadiul de dezvoltare n care se gsete
tumoarea. n unele cazuri prezena celulelor apoptotice constituie un factor de diagnostic
i/sau prognostic.
Factorii responsabili de apoptoza celulelor tumorale nu sunt pe deplin cunoscui, putnd fi
bnuii factorii interni, aciunea celulelor citotoxice, celulele NK i macrofagele. Fenomenele
intime prin care acioneaz citostaticele nu sunt pe deplin elucidate. Faptul c apoptoza tumoral
poate fi intrinsec programat are, de asemenea, implicaii interesante pentru terapie i a dus la
ncercri de descoperire a mecanismelor de reglare a apoptozei n celulele tumorale. Astfel,
oncogene umane c-myc i H-ras au fost inserate ntr-o linie de celule fibroblaste de roztor.
Celulele astfel obinute erau tumorigene, dar variau n capacitatea de invazie local i de
metastazare. Toate tumorile care conineau c-myc aveau rate mitotice i apoptotice ridicate, cu o
rat de expansiune general lent. n contrast, tumorile cu ras aveau rate apoptotice sczute i
erau mai agresive. Tumorile ras prezentau mult mai mult necroz, ca rezultat al neproliferrii
endoteliului vascular, ceea ce favorizeaz hipoxia i necroza.
n domeniul terapiei s-a demonstrat c o serie de medicamente citotoxice acioneaz
asupra celulelor canceroase inducnd apoptoz. Studiile experimentale intesc descoperirea de
citostatice cu eficien maxim asupra celulei tumorale, fie prin prevenirea blocrii apoptozei,
fie prin scderea pragului de inducere a apoptozei, fcnd totodat s creasc diferena ntre
doza terapeutic i pragul toxic n aciunea acestor medicamente.
Sintetiznd rezultatele cercetrilor din acest domeniu, KAHN (1994) remarc existena
apoptozei celulare n absena factorilor de cretere, a factorilor neurotrofici sau a citochininelor.
Apoptoza poate fi evitat printr-o sintez crescut de Bcl-2, ceea ce sugereaz c aceast protein
antiapoptotic poate schimba cel puin anumite efecte ale factorilor mai sus amintii. ntre
proteinele Bcl-2 (inhibitori ale apoptozei) i Fas (inductor al apoptozei) nu sunt cunoscute
interaciuni directe cu sistemele de control ale ciclului celular i se poate presupune c proliferarea
i apoptoza acioneaz, i una i alta, asupra creterii tumorale, dar mecanismele lor sunt diferite.
Fiecare celul primete multiple semnale (hormoni, citochine etc.), care, prin intermediul
receptorilor specifici, pot induce intrarea celulei n ciclul normal sau n apoptoz. Alterarea unui
receptor specific poate duce la apariia unei clone maligne, datorit dezechilibrului relaiei dintre
semnalele inductoare sau represoare ale apoptozei i ale proliferrii. Stimularea proliferrii i a
apoptozei are loc prin activarea unor gene comune, cum ar fi c-fas i c-myc [143].
Oncogeneza viral ofer interesante ci de cercetare, sub aspectul interaciunii dintre
apoptoz i proliferare, furniznd totodat, ca n cazul c-myc i bcl-2, o pasionant ipotez asupra
mecanismelor de cooperare a oncogenelor.
Apoptoza celulelor tumorale, spontan sau indus, regleaz creterea tumoral.
Homeostazia tisular necesit un echilibru constant ntre moarte i proliferare celular.
Apoptoza este mijlocul de eliminare selectiv a celulelor indezirabile (celule lezate, mbtrnite,
preneoplazice etc). Creterea tumoral reprezint un dezechilibru ntre proliferare i apoptoz,
ncepnd cu primele etape ale carcinogenezei.
SOLARY i colab. (1993) au demonstrat experimental c, ntr-un focar preneoplazic hepatic
iniiat de ctre un carcinom chimic, numrul celulelor apoptotice este mult mai mare,
comparativ cu esutul nconjurtor. Contrar ideii acceptate, faza de iniiere tumoral nu este deci
ireversibil, pentru c 8090% din celulele iniiate sunt eliminate prin apoptoz. Etapa de
promovare este, de asemenea, supus apoptozei. n cadrul unei tumori, celulele dispar regulat
prin difereniere, descuamare, migrare sau moarte.
84
Celulele citotoxice induc n celulele-int schimbri morfologice care evoc apoptoza. S-a
constatat c numrul celulelor apoptotice este mult mai mare n tumorile puternic infiltrate cu
limfocite T citotoxice sau cu celule NK.
Oncogeneza fiind privit i ca o posibil dereglare a apoptozei, consecina a fost o
lrgire a perspectivei formulrii de noi ipoteze de lucru n acest domeniu n care cercetarea
tiinific are un cmp nelimitat. Astfel, s-a presupus c o oncogen, cum ar fi bcl-2, poate
aciona nu n stimularea proliferrii celulare, ci n inhibarea apoptozei celulare. Recent, s-a
demonstrat c, sub aciunea diferiilor factori de cretere, oncogena c-myc este implicat n
proliferarea celular, dar, n absena semnalelor mitogene, aceast oncogen este capabil s
induc apoptoza. n sfrit p53, a crei dispariie sau inactivare este observat de multe ori n
tumorile maligne, poate s orienteze celula spre proliferare sau apoptoz, n funcie de diverse
semnale interne sau externe i de momentul ciclului celular.
Mecanismele responsabile pentru moartea apoptotic a celulelor din limfomul malign
non-Hodgkin netratat, ca i n alte neoplasme tisulare, sunt nc incomplet lmurite.
Rezultatele studiului efectuat de LEONCINI i colab. (1993) sugereaz c o cretere a
indicelui apoptotic i lipsa proteinei celulare Bcl-2 ar putea fi factor de prognostic nefavorabil,
independent de gradul de malignitate stabilit histologic, pentru limfomul malign nonHodgkin. Totodat, se poate estima c o cretere relativ a apoptozei celulare i o mai bun
nelegere a mecanismelor ei ar putea avea implicaii majore privind stabilirea unor principii
noi n tratamentul bolilor maligne. Cunoaterea aprofundat a apoptozei i inducerea ei prin
diferite mijloace ar putea s ajute la distrugerea mai eficace a celulelor neoplazice.
n 1989, LIU i colab., iar n 1990, WILLIAMS i colab. sugereaz c inhibarea apoptozei
celulelor din centrii germinativi ar putea juca un rol important n dezvoltarea limfoamelor
maligne. Plecnd de la aceast ipotez, HOLLOWOOD i MACARTNEY (1991) au cercetat
indicele apoptotic i indicele mitotic n centrii germinativi din limfomul malign non-Hodgkin.
Rezultatele au demonstrat un indice apoptotic foarte ridicat n foliculii germinativi din lotul
martor, comparativ cu cei neoplazici. Aceste fapte sunt n favoarea ipotezei c, prin inhibarea
apoptozei n limfoamele maligne, apoptoza este direct implicat n patogeneza acestor tumori.
Rezultatele sugereaz c o cretere a indicelui apoptotic i lipsa proteinei celulare Bcl-2
ar putea fi elemente predictive n stabilirea unui prognostic pentru limfoamele maligne, cu un
grad mai sczut de eroare comparativ cu prognosticul histologic. Oricum, stabilirea precis a
legturii dintre diminuarea apoptozei i proliferrile celulare din foliculii maligni necesit noi
investigaii i dezvoltarea unor tehnici adecvate acestor studii.
Referitor la perspectivele i implicaiile procesului apoptotic n tratamentul cancerelor,
remarcm observaia unor cercettori c sensibilitatea celulelor canceroase la chimioterapie, la
radiaii ionizante etc., pare a fi legat de inducerea unui program apoptotic.
Bazai pe rezultatele obinute in vitro, FUKUDA, KOJIRO i CHIU (1993) sugereaz c
apoptoza tumoral poate reprezenta o ncercare rezidual a autoreglrii, intind expansiunea
populaiei tumorale i/sau ar putea fi rezultatul injuriilor blnde celulare, cum ar fi hipoxia,
deficienele nutriionale sau ali factori nocivi necunoscui. Autorii au demonstrat c apoptoza
poate fi indus in vitro, n celulele de hepatom, prin aciunea succesiv a unor injurii sau
stimuli de intensitate slab. Clarificarea pistei biochimice n activarea apoptozei trebuie s
cluzeasc cercetarea spre a gsi posibiliti noi n tratamentul cancerului.
Apoptoza spontan din tumori poate fi amplificat prin terapie, ca de exemplu prin
privarea hormonal a tumorilor hormonodependente. Trebuie avut n vedere c inducerea
apoptozei depinde de terenul celular, de semnalul inductor i de intensitatea sa [143].
Activarea apoptozei se poate realiza prin creterea vitezei, ct i prin eventuala punere n joc a
genelor de reglare a ciclului celular. Creterea vitezei apoptozei ncepe prin activarea
oncogenelor nespecifice (c-fas; c-jun; c-myc), ca rspuns la semnalele extracelulare, care
Oncologia comparat
85
modeleaz activitatea lor (semnale inhibitoare sau absena lor). Celula este n acelai timp
incapabil s i completeze ciclul celular, probabil datorit absenei factorului mitogen i
moare prin apoptoz.
Unele substane chimice folosite n tratamentul tumorilor au drept consecin stoparea
ciclului celular n faza G1 sau mai cu seam n faza G2. Aceast oprire a evoluiei ciclului
celular este interpretat ca o posibilitate, pentru celula tratat, de a ctiga timp n vederea
reparrii leziunilor, pentru a putea s i reia ciclul celular. Dac n cursul transformrii
maligne punctele de control, cum ar fi p53, au disprut, celula nu se oprete din cursul ciclului
pentru a-i repara leziunile i acumuleaz rapid leziuni letale. Dac procesele implicate n
repararea ADN-ului sunt deficitare, celulele nu i pot elimina leziunile ADN-ului, ca de
exemplu cele produse de razele ultraviolete, atunci cnd celula acumuleaz anomalii genetice.
n ultimii ani, s-a reuit izolarea primelor gene umane implicate n repararea ADN-ului.
Apoptoza unui mare numr de celule, la scurt timp dup tratamentul anticanceros,
sugereaz c inducerea apoptozei este independent de ciclul celular [143]. Totul se petrece ca
i cum celula ar fi programat pentru activarea fazei finale a apoptozei, probabil prin activarea
unei endonucleaze. Schimbarea programului genetic al celulei n curs de difereniere sau
schimbarea semnalelor adresate celulei pot modifica sensibilitatea celular la inducerea
apoptozei. Capacitatea celulelor tumorale de a intra n apoptoz devine cheia rspunsului la
tratamentul bolii tumorale.
SOLARY i colab. (1994) apreciaz c modularea apoptozei poate avea implicaii variate,
cum ar fi:
potenialitatea activitii antitumorale a agenilor citotoxici;
reducerea efectelor lor indezirabile (toxice), inhibnd apoptoza n celulele netumorale;
dirijarea cercetrii spre obinerea de produse noi, care induc selectiv apoptoza n
celulele maligne.
Apariia apoptozei n interfaz poate fi ntrziat numai de molecule care modific structura
cromatinei (poliamine) sau care inhib activitatea nucleazic (zinc). Studiul morii celulare, al
apoptozei, se pare c dezvolt o nou ramur a biologiei, tanatologia celular, care cu siguran
va servi viaa.
n concluzie, se poate afirma c o cunoatere a mecanismelor i derulrii fenomenelor
procesului apoptotic i clarificarea pistei biochimice n activarea morii programate genetic va
schimba conceptul actual privind tratamentul bolilor, n general, dar mai cu seam al
neoplasmelor. Cercetrile n aceast direcie aduc sperane n gsirea de mijloace mai eficiente
n combaterea bolii tumorale i, de ce nu, pentru prevenirea multiplicrii celulelor neoplazice.
Posibilitatea influenrii procesului de apoptoz, uneori grbindu-l, alteori ncetinindu-l d
sperana tratrii eficiente a unor boli, dar i sperana prelungirii vieii.
3.3. CRETEREA I GENERALIZAREA TUMORILOR
(TUMOR DEVELOPMENT AND GENERALISATION)
Homeostazia celular const n meninerea unui echilibru ntre pierderea i refacerea
celulelor. n cazul tumorilor se produce un dezechilibru ntre pierderea redus de celule i
creterea excedentar a lor. n clinic se apreciaz timpul de dedublare a volumului unei
tumori. Marea majoritate a tumorilor se dezvolt din transformarea oncogen a unui numr de
celule simultan transformate, dar numai una dintre acestea va supravieui i va crete excesiv.
Dei natura neoplasmelor este clonal, este clar c orice tumoare va evolua devenind compus
dintr-o populaie de celule neoplazice foarte heterogen, genotipic i fenotipic. Aceast
heterogenitate este dinamic, adic ea se schimb continuu n timp i poate fi nsoit de o
cretere gradat ireversibil a agresivitii biologice a tumorii, n sensul invazivitii i a
caracteristicilor metastazice [120].
86
Heterogenitatea celular este o manifestare a progresiei tumorii, prin apariia treptat de

noi cloni, sau mai potrivit subcloni ai clonului neoplazic originar [88].
Infiltraia local a celulelor este favorizat de factori locali ai esutului n care se
dezvolt neoplasmul, ct i de unele particulariti ale celulelor tumorale. Astfel, s-a verificat
c o glicoprotein, laminina, prezent n membranele bazale favorizeaz ataarea celulelor
neoplazice la matricea tisular. Proprieti asemntoare are fibronectina, o glicoprotein
prezent n fibroblaste, celule endoteliale, fibre de colagen i n substana fundamental
interstiial. Colagenaza este prezent n celule tumorale, cantitativ mai mult comparativ cu
celule normale, avnd proprieti care favorizeaz invazia tisular.
Pierderea inhibiiei de contact, a celulelor neoplazice, pare a fi o anomalie, proprie
acestor celule, de comunicare intercelular. S-a constat c dispar jonciunile de orificii ntre
celulele tumorale, astfel c sunt ntrerupte comunicrile ntre celulele adiacente.
Metastaza sau tumoarea secundar se definete ca o colonie de celule ce se dezvolt la
distan de tumoarea primar din celule neoplazice care au migrat i s-au fixat n esuturi total
diferite de esutul de origine. Metastazele pot s apar sincron cu tumoarea primitiv sau, mai
trziu, ca metastaze tardive. Exist i metastaze care preced tumoarea primitiv; astfel de
metastaze au fost identificate n cazul melanomului i al carcinomului malpighian.
Realizarea metastazelor este favorizat de o vascularizaie capilar bogat, fr ca
aceasta s fie o condiie obligatorie. Toate tipurile de cancere realizeaz cu aceeai frecven
metastaze, iar unele organe sau esuturi sunt mai mult sau mai puin sediul unor tumori
secundare.
Unele neoplasme dau metastaze aproape constant i precoce, cum sunt: osteosarcoamele,
carcinoamele amigdaliene, melanoamele bucofaringiene, homosarcoamele splenice .a. Alte
cancere produc metastaze cu totul excepional i tardiv: epiteliom bazocelular, sarcom Stiker,
seminon .a.
Toate esuturile vascularizate pot constitui loc de metastazare a neoplasmelor. Exist i
localizri surpriz: un cancer al mamei metastazat n ft, metastazarea unui neoplasm ntr-o
tumoare benign, cum ar fi metastazarea carcinomului de sn ntr-un leiomiom uterin.
Frecvena mai ridicat a metastazelor este n organele-filtru: limfonoduli, n organe bogate n
capilare, cum sunt pulmonii, ficatul, rinichii, mduva osoas [103].
Celulele metastazate, ct i tumorile secundare, prezint unele particulariti
morfologice, comparativ cu tumoarea primar. Trebuie subliniat c nu toate celulele tumorii
primare au aceeai aptitudine de a produce metastaze, ceea ce dovedete c heterogenitatea
celulelor unei tumori este nu numai de ordin morfologic. Unele celule au capacitate mai mare
de a ptrunde n vase i a se metastaza, dar o dat ajunse n organele-filtru (limfonoduli, ficat,
pulmoni etc.) nu toate vor dezvolta metastaze. S-a reuit izolarea, din aceeai tumoareprimitiv, a unor clone celulare cu posibiliti diferite de a produce metastaze.
Celulele unei tumori primare nu sunt identice, ele difer prin: capacitatea lor de a
reaciona la aprarea imunitar; viteza lor de cretere; caracteristicile lor metabolice; prezena
sau absena unor receptori hormonali; sensibilitatea la una sau mai multe substane
antimitotice .a.
n realizarea metastazelor, celulele tumorii primare trebuie s depeasc anumite
obstacole, parcurgnd cteva etape:
celula sau un grup de celule trebuie s se desprind din tumoarea primar;
s ptrund ntr-un vas sanguin sau limfatic;
s migreze n curentul sanguin sau limfatic;
prin circulaia limfatic celulele neoplazice se pot opri ntr-un limfonod, s se multiplice i
apoi s disemineze;
prin circulaia sanguin celulele se pot opri n pulmon sau ficat, formeaz centre de
cretere i apoi disemineaz;
Oncologia comparat
87
unele celule, n migrare, ajung i se opresc n alte organe (creier, os, rinichi etc.) [136].
Detaarea celulelor din tumoarea primitiv este favorizat de colagenaze i alte enzime
histolitice. Slaba aderen a celulelor unele de altele poate fi rezultatul alterrilor la nivelul
complexelor joncionale de legtur a membranelor celulare. Spre exemplu, virusul oncogen
al sarcomului Rous produce o fosfochinaz care transform vinculina, o protein a
complexelor joncionale, n fosfovinculin, care produce o slbire a aderenelor structurale.
Ptrunderea celulelor neoplazice ntre celulele endoteliului capilar este un proces complex
enzimatic. Drumul metastazei depinde de: tipul de tumoare, vascularizaia organului i coninutul
enzimatic al celulelor tumorale.
Marginaia celulelor neoplazice la locul metastazrii este rezultatul unui blocaj mecanic
n capilare i al unei identificri selective ntre endoteliul vascular i celulele tumorale. Se
cunoate c celulele neoplazice pot migra selectiv ntr-un anumit organ.
Observaiile i cercetrile experimentale dovedesc existena unei afiniti a celulelor
canceroase pentru un anumit organ sau esut. Astfel, un anumit tip de melanom se metastazeaz
cu predilecie n pulmon. Experimental, KINSEY [103] a grefat esut pulmonar n coaps, dup
cicatrizare a injectat intravenos celule de melanom, acestea s-au dezvoltat att n pulmonii
obolanului, ct i n esutul pulmonar grefat n coaps.
Se presupune c proteinele sau hidraii de carbon prezeni la suprafaa celulelor tumorale
sunt responsabile de migrarea specific. Exist pe suprafaa celulelor enzime sau hidrai de
carbon care le dau posibilitatea de a se lipi i a rmne ntr-un organ sau din contr. Astfel,
limfocitele sunt singurele celule programate a se opri ntr-un limfonod, ele fiind purttoare ale
unei proteine de suprafa corespunztoare receptorilor de membran endotelial a venelor din
limfonozi. Mecanisme asemntoare de recunoatere se produc i pentru tumori. Exist
receptori specifici, formai din hidrai de carbon, pe celule tumorale.
Studii experimentale, in vivo, au demonstrat capacitatea de adeziune a celulelor tumorale
la endoteliul vascular nelezat, precum i n cazul leziunilor mecanice endoteliale. n ambele
cazuri s-a remarcat interaciunea dintre complexul endoteliu-plachete i celulele tumorale. La
pacienii cu cancer apar anomalii plachetare, sub form de alterri funcionale cantitative
i/sau calitative, ceea ce predispune la tromboembolism venos. n stadiile avansate ale bolii
canceroase din pulmon, colon, stomac, ovar i sn, se constat o trombocitoz reactiv [128].
Aceste modificri induse direct sau indirect de celulele sau neoplasmul n totalitate
favorizeaz diseminarea i dezvoltarea clonelor celulare n esuturi, la distan de tumoarea
primar, adic metastazeaz.
Cunoaterea mecanismelor apariiei i dezvoltrii metastazelor a determinat iniierea de
studii experimentale i emiterea de ipoteze i teorii. Dup GIAVAZZI i colab. (1980),
metastazele ar fi o reprezentare a hazardului populaiilor celulare prezente n tumoarea
primar.
ntr-un studiu amplu, KERBEL i colab. (1988) dezvolt i susin prin experiene c
metastazarea este un proces selectiv, n care numai celulele special dotate cu capaciti
metastazante pot depi diferitele etape eliminatorii i s formeze colonii la distan.
Marea majoritate a neoplasmelor se dezvolt din transformarea oncogen a unei singure
celule normale. Teoretic este posibil ca tumoarea s se dezvolte dintr-un mare numr de celule
simultan transformate, dar numai una din acestea va supravieui sau va crete excesiv, n final
pentru a se manifesta clinic ca neoplam [120]. Natura neoplasmelor este clonal, iar populaia
celular este compus din celule heterogene att genotipic, ct i fenotipic.
Teoria selectiv a dezvoltrii metastazelor a fost demonstrat pe baza observaiilor
asupra tumorilor spontane, prin analiza dinamicii evolutive, clonale, a creterii tumorale i
raportului linear al dezvoltrii tumorii primare, cu apariia nerandomizat a metastazelor.
Heterogenitatea celulelor neoplasmice este dinamic, adic se schimb continuu n timp i
poate fi nsoit de o cretere gradat ireversibil a agresivitii, invazivitii i a propietilor
88
metastazante. [119]. Dezvoltarea heterogenitii celulare este o prim manifestare a progresiei

tumorii, aprnd treptat clone celulare sau subclone, n populaia neoplazic primar. Acestea
au alte caracteristici, ritm de cretere ridicat, depind fondul celular primar pe care l poate
chiar nlocui. n tumorile primare se dezvolt linii celulare de mare capacitate metastazic.
Aceste celule pot aprea n stadiile timpurii ale dezvoltrii unui neoplasm sau, din contr,
tumoarea primar s dezvolte tardiv linii celulare metastazante. Aceasta explic posibilitatea
apariiei metastazelor timpurii sau chiar concomitent cu dezvoltarea tumorii primare, i
implicit importana exciziei n primul stadiu de dezvoltare a unui neoplasm.
Metastazele deriv ntr-un mod selectiv, dintr-o populaie de celule genotipic distincte
fa de tumoarea primar. n medie, celulele metastazice sunt mult mai metastazante dect
echivalentele lor nemetastazice din tumoarea primar. Deci, nu toate celulele dintr-o tumoare
primar se pot metastaza, ceea ce constituie o proprietate selectiv, de care dispune numai o
minoritate de celule mutante sau variante celulare [64, 129]. Aceeai autori dovedesc existena
unei corelaii ntre caracteristicile fenotipice i prezena anumitor gene n celula malformat
cu proprieti metastazice, cum ar fi detaarea i mobilizarea din tumoarea primar, invazia n
i din vasele sanguine sau limfatice, supravieuirea n sistemul circulator, creterea ntr-un
micromediu ectopic, angiogeneza etc.
Procesul metastazic este de natur selectiv, dovedindu-se c potenialul metastazic se
intensific pe baza unei selecii succesive a celulelor neoplazice.
Celulele metastazice sunt mult mai independente de factorul de cretere, comparativ cu
partenerele lor nemetastazice sau mai puin metastazice. Experiena sugereaz o selecie
progresiv a progenitorilor celulelor tumorale n cursul dezvoltrii din tumorile primare n
metastaze. Metastazele apar din acelai progenitor clonal, iar creterea tumoral primar este de
o extraordinar selecie clonal.
Dominaia clonal a celulelor metastazice n tumorile primare este dovedit de faptul c
n stadiile trzii ale carcinomului de colon, la om, preponderena o reprezint celulele
metastazice comparativ cu stadiile timpurii [88]. Experienele autorilor citai au demonstrat,
cu certitudine, c predilecia unui clon celular pentru selecie, n cadrul tumorii primare, este
corelat cu potenialul su metastazic. Aceasta se explic prin aceea c celulele metastazice au
o durat mai scurt de dedublare a populaiei sau o tumorigenicitate mrit. Clonii celulari
metastazani manifest o autonomie de cretere mrit. Aceiai autori ajung la concluzia c
exist o interaciune celul-celul, astfel prezena unei subpopulaii de celule metastazice
poate suprima dezvoltarea celulelor nemetastazice; alternativ celulele nemetastazice pot stimula
autonomia factorului de cretere a subpopulaiei metastazice. Experimentele au dovedit, de
asemenea, c n tumorile obinute prin inoculri experimentale folosind cloni celulari diferii,
n timp se vor seleciona i vor domina, uneori aproape exclusiv, celulele metastazice. Deci,
metastazele se formeaz ntr-un anumit mod selectiv dintr-o populaie de celule genotipice
distincte.
n cazul unor tumori solide primare, n care nu apar celule agresiv maligne i
metastazice, ar putea exista urmtoarele explicaii:
celulele metastazice nu au n tumoarea primar un avantaj de cretere, fa de celulele
nemetastazice;
tumoarea primar nu a fost de tip metastatic i nu a fost posibil o selecie n
continuare a celulelor de tip metastazic;
procesul de propagare serial nu s-a desfurat pe o perioad destul de lung pentru a
permite apariia unor celule metastazice, care n prealabil au fost linitite [88].
n concluzie, autorii citai subliniaz c stabilirea mecanismelor prin care se realizeaz
dominana clonal va permite nelegerea modului n care are loc progresia i metastazarea
unei tumori, precum i importana interaciunilor celul-celul sau tumoare-gazd, n
influenarea evoluiei bolii tumorale.
Oncologia comparat
89
Unele aspecte privind cei doi parteneri, esutul invadat i celula canceroas, au fost
lmurite. Astfel, esutul invadat poate fi un parenchim bogat n celule, srac n fibre de
colagen i substan fundamental, structur care favorizeaz ptrunderea celulelor neoplazice
i formarea de metastaze. Din contr, exist esuturi a cror structur se opune migrrii
celulelor i formrii de metastaze, cum sunt: cartilajele, tendoanele, aponevrozele etc. Alte
esuturi, dac ar fi s le ierarhizm, au o rezisten medie, cum sunt: teaca nervilor mielinici,
media arterelor elastice etc.
Factorii care in de celulele canceroase ar fi: plasticitatea extern, mobilitatea crescut
datorat unei diminuri a coeziunii celulare, prin apariia unei ncrcri electro-negative i
prin intervenia sistemelor enzimatice. Se mai adaug instabilitatea membranei plasmatice,
permind nmugurirea fr ncetare i lsnd s ias vezicule lezionale de natur proteolitic
agresive, favoriznd desprinderea celulelor i fixarea lor n esuturi [90].
Tumoarea primitiv poate perfora capsula organelor i s se grefeze n caviti, s
ulcereze i s se fixeze n aval, n lungul unui conduct natural sau s penetreze ntr-un vas i
dup embolizare s formeze tumori secundare.
Dispersia mecanic i grefa pot interesa seroasele, diferite mucoase, spaiile
leptomeningeale i pielea. Grefele pe seroase survin dup ruperea capsulei, pentru tumorile
pulmonare sau mediastinale, n cavitatea pleural, iar pentru cele splenice, ovariene,
mezenterice, implantarea se produce n cavitatea peritoneal [109].
Grefele pe mucoase se pot face ca autogrefe, cum sunt tumorile ulcerate ale mucoaselor
(bronii, intestine etc.) i ca hologrefe, cum este sarcomul venerian canin, care se grefeaz de
pe o mucoas pe alta.
Tumorile sistemului nervos nu produc, aproape niciodat, metastaze n afara sistemului
nervos central. Peretele arterelor este rezistent, n timp ce vasele limfatice i venele sunt
susceptibile de a fi traversate sub aciunea celulelor neoplazice.
Sarcoamele, n marea lor majoritate, difuzeaz i se metastazeaz precoce, pe cale
sanguin, comparativ cu majoritatea carcinoamelor care progreseaz pe cale limfatic, din
releu limfonodular n releu limfonodular.
3.4. ANGIOGENEZA TUMORAL
(TUMOR ANGIOGENESIS)
Vascularizaia unui esut normal este esenial n creterea i evoluia sa, iar n esuturile
tumorale reprezint un factor determinant pentru ritmul alert de dezvoltare, ct i n
diseminarea, metastazarea, la distan a celulelor neoplazice. Unele laboratoare cerceteaz i
s-au specializat n studiul i nelegerea neoangiogenezei din esuturile tumorale. Incidena
metastazelor este corelat direct cu densitatea vascular din esutul tumoral. Potenialul
angiogenic al neoplasmului constituie un factor predictiv i un element esenial n aprecierea
prognosticului.
Densitatea microvaselor, pe unitatea de suprafa, este mai crescut n neoplaziile
maligne dect n cele benigne, iar n formele de neoplasme cu grad nalt de malignitate, intens
anaplazice, reeaua de capilare este mai dens, avnd membranele bazale fragmentate. Aceste
date argumenteaz importana vascularizaiei, a neoangiogenezei, n creterea tumoral
i metastazarea celulelor neoplazice. Neoangio-geneza tumoral dezvolt numeroase
malformaii vasculare.
Mutaiile care apar n celulele tumorale pot induce apariia de clone celulare care posed
capaciti angiogenetice. n acest proces se poate implica fie o cretere a stimulilor
angiogenezei, fie o descretere a infiltrrii angiogenezei sau pot s acioneze concomitent cei
doi factori. Mai precis, transformarea malign i/sau gradul de malignitate se pot lega de
90
perturbarea genelor supresoare determinnd necodarea (nesinteza) inhibitorilor angiogenezei,

cum este angiostatina sau trobospondin-1, determinnd activarea genelor oncogene care induc
angiogeneza, prin creterea factorului care determin dezvoltarea endoteliului vascular, a
factorului de cretere a fibroblastelor sau creterea ambilor factori. n masa neoplasmelor
anaplazice, cu grad nalt de malignitate i metastazare se constat o scdere a diametrelor
vaselor sanguine mari i o cretere a numrului de vase mici i numeroase vase anormale.
Concomitent, apar foarte multe celule endoteliale izolate, ceea ce dovedete un nalt potenial
angiogenic, dar i metastazic. Exist dovezi c celule endoteliale pot favoriza dezvoltarea de
metastaze nu numai prin inducerea neoangiogenezei, ci i prin elaborarea de colagenaze i
alte enzime care faciliteaz mobilitatea i penetrarea lor n neocapilare. Celule endoteliale pot
stimula dezvoltarea i proliferarea celulelor tumorale. n dezvoltarea i metastazarea tumorilor
un punct cheie l constituie balana angiogenic, care implic, pe de o parte, capacitatea
celulelor endoteliale de a forma neocapilare, iar, pe de alta, a celulelor neoplazice care
favorizeaz neoangiogeneza [151].
Vascularizaia esuturilor tumorale a determinat studii, experiene i formularea de teorii.
Principalele teorii, cu suport morfofuncional, sunt:
teoria angiogenezei multistadiale;
teoria imitrii vascularizaiei (vasculogenic mimicry);
teoria cooptrii vaselor preexistente de ctre tumoare.
Teoria angiogenezei multistadiale admite i demonstreaz c angiogeneza este un proces
complex, care include influena reciproc dintre celule endoteliale i celule neoplazice, i
factorii componenilor matricei extracelulare. Formarea i constituirea vaselor din esutul
tumoral este un proces complex, prin contribuia mai multor factori: eliberarea proteinazelor din
celulele endoteliale activate; degradarea membranelor bazale ale vaselor; migrarea celulelor
endoteliale n spaiul interstiial; proliferarea celulelor endoteliale; elaborarea de enzime active
de ctre celulele neoplazice; formarea lumenului; generarea de noi membrane bazale, prin
contribuia pericitelor; fuzionarea noilor vase formate; meninerea curgerii sngelui.
Celulele endoteliale ale vaselor de snge existente trebuie s degradeze membrana
bazal i s invadeze stroma adiacent, pentru a putea iniia neoangiogeneza. Procesul de
invazie a celulelor endoteliale i de migrare necesit o cooperare cu activatorul plasminogenurokinaz i cu sistemul matricei metaloproteinazice [120].
n urma procesului de degradare proteolitic a matricei extracelulare, liderul celulelor
endoteliale ncepe s migreze prin matricea degradat. Apoi, se produce proliferarea celulelor
endoteliale, care sunt stimulate de o varietate de factori de cretere, din care unii sunt eliberai
de ctre matricea extracelular degradat. Ali produi ai matricei extracelulare, cum sunt
fragmentele de peptide ale fibrinei sau acidului hialuronic, stimuleaz, de asemenea, procesul
de angiogenez [161].
Teoria multistadial a neoangiogenezei tumorale are n vedere intervenia a trei categorii
de factori care intervin succesiv. Prima categorie conine factorul de cretere al endoteliului
vascular i al angiopoietinei, care acioneaz asupra endoteliilor vasculare. n a doua grup de
factori sunt incluse moleculele active cu aciune direct, incluznd citokine, chemochine i
enzime angiogenice, care activeaz o plaj larg de celule-inte, situate n jurul celulelor
endoteliale. Factorul major al acestui grup este factorul de cretere a fibroblastelor [34, 38,
123]. Al treilea grup al moleculelor angiogenice include factori care acioneaz indirect, iar
efectul lor se realizeaz prin eliberarea factorilor cu aciune direct din macrofage, celule
endoteliale i celule tumorale. Din acest grup face parte factorul de necroz tumoral i
factorul de transformare a creterii, care inhib proliferarea celulelor endoteliale in vitro.
Factorul de transformare a creterii, in vivo, induce angiogeneza i stimuleaz
exprimarea factorului de necroz tumoral, a factorului de cretere provenit din plachete i a
Oncologia comparat
91
factorului de cretere al endoteliului vascular, de ctre celulele inflamatorii atrase aici [68,
143]. Factorul de necroz tumoral crete exprimarea factorului de cretere al endoteliului
vascular i a receptorilor si, precum i a interleukinei i a factorului de cretere al
fibroblastelor, de ctre celulele endoteliale, acest lucru explicnd proliferarea angiogenic
proprie in vivo [82, 183].
Procesul invaziei celulare, migrarea i proliferarea nu depind numai de enzimele
angiogene, factorii de cretere i receptorii lor fiind mediai i de moleculele adezive celular.
Pentru a iniia procesul angiogenic, celulele endoteliale trebuie s se disocieze de celulele
nconjurtoare nainte ca ele s poat invada esuturile limitrofe. Pe perioada invaziei i
migraiei interaciunea celulelor endoteliale cu matricea extracelular este mediat de interin.
Faza final a procesului angiogenic, incluznd construcia capilarelor i determinarea
polaritii celulelor endoteliale care sunt necesare pentru formarea lumenului, implic
contactul intercelular i interaciunile dintre celule i matricea extracelular [25]. n
neovascularizaie sunt implicate molecule adezive celular, cum sunt: selectine,
imunoglobuline, superantigene, cadherine i integrine [128].
Degradarea proteolitic a membranei bazale i migrarea celulelor endoteliale este urmat
de sinteza noilor memebrane bazale la periferia capilarelor nou formate. Pe perioada acestui
proces extracelular, proteoliza local trebuie s fie inhibat, pentru a permite depunerea i
asamblarea componentelor matricei extracelulare. Dup ce mugurii capilari sunt formai,
degradarea noilor matrice extracelulare formate se produce din nou, la vrful mugurelui
capilar, care apoi permite invazia. Astfel, formarea capilarelor rezult printr-o alternare a
ciclurilor de activare i inhibare a proteolazei extracelulare. Celulele endoteliale formeaz
ramificaii care se vor conecta cu altele formnd legturi capilare. Moleculele de adeziune
celular stabilesc polaritatea celulelor endoteliale, precum i spaiul luminal pe care l
delimiteaz de zona abluminal limitrof. Stabilizarea ulterioar a noilor capilare necesit
recrutarea pericitelor i a celulelor musculare netede, care sunt reglate de factorul de cretere
plachetar.
Neovascularizaia o dat realizat, factorii angiogeni sunt reglai la nivel sczut sau
concentraia local a inhibitorilor crete, ca rezultat celulele endoteliale devin pasive i vasele
stagneaz sau involueaz.
Teoria imitrii vascularizaiei (vasculogenic mimicry) se bazeaz pe faptul c celulele
tumorale pot forma canale vasculare fr prezena endoteliilor vasculare, fiind considerat un
nou concept n biologia vascularizaiei tumorale [60].
Observaii mai vechi remarc prezena celulelor tumorale care cptuesc canale vasculare
i lacuri de snge, la rndul lor acestea comunicnd cu structuri microvasculare. Ultrastructural
s-a fcut dovada c celulele canceroase contribuie la alctuirea pereilor vasculari din tumori.
Dovezile structurale i ultrastructurale au determinat folosirea expresiei de imitaie
endotelial pentru celulele tumorale care formeaz canale vasculare [85, 91, 177]. Faptul c
celulele canceroase pot deveni celule care tapeteaz i particip la formarea vaselor
intratumorale este de o importan fiziopatologic deosebit, avnd implicaii majore att asupra
esutului tumoral, ct i asupra tratamentului, determinnd oprirea sau chiar involuia unui
neoplasm.
n scopul lmuririi definitive a contribuiei i implicrii celulelor tumorale n
neoangiogeneza tumoral, exist metodologii deosebit de precise (identificarea unor gene,
markeri, histochimie, histoenzimologie, microscopie electronic etc.).Studii ale vascularizaiei
tumorale au fost efectuate pe neoplasme spontane, experimentale sau in vitro. Astfel,
retinoblastomul, tumoare intraocular la copil, ofer bune posibiliti de studiu datorit faptului
c este puternic angiogen, avnd un numr mare de vase cptuite de endotelii. n acest
neoplasm zonele de necroz sunt prezente distal fa de celulele tumorale, nconjurnd vasele de
snge intratumorale. Angiogeneza n retinoblastom este reglat de factorul de cretere [71].
92
n melanoamele agresive primare i metastazice, celulele tumorale genereaz canale

acelulare de microcirculaie, compuse din matrice extracelular i cptuite la exterior de celule
tumorale. Aceste canale vasculare formate n zona celulelor tumorale agresive i metastazice nu
sunt, n sens strict, un eveniment vasculogen de vasculogenez, deoarece adevrata
vasculogenez se realizeaz prin formarea de novo a celulelor endoteliale care cptuesc
vasele nou formate.
Procesul prin care n tumorile agresive iau natere canale mrginite de matrice extracelular,
n care se scurge snge, a fost denumit cu expresia imitaie de vasculogenez (vasculogenic
mimicry). Studiul imitaiei de vasculogenez pe melanoamele uveale au artat existena unei
matrice extracelulare, PAS pozitiv, care formeaz un tub n afara cruia se gsesc celule
tumorale. Aceste canale delimitate prin matrice extracelular PAS pozitiv formeaz o reea
proprie, cu eritrocite, mai cu seam n zonele cu malignitate ridicat. Celulele agresive ale
melanoamelor uveale, dar nu i celulele nonagresive, produc colagen de tip VI, care este la
originea histogenezei canalelor vasculare [71]. n experiene in vitro, celulele provenite din
melanoame agresive sunt capabile s formeze canale asemntoare celor din melanoamele
provenite de la pacieni cu risc crescut de moarte. Se remarc apariia acestor canale, n culturi de
celule cu intensitate crescut de malignitate, fr prezena celulelor endoteliale, a fibroblastelor i
fr adugarea factorului de cretere. Aceste experiene vin s demonstreze c manoanele
extracelulare PAS pozitive, care formeaz canalele vasculare, nu sunt rspunsuri ale esuturilor
conjunctive la prezena tumorii.
Imagini similare, prezena canalelor vasculare fr endoteliu, au fost constatate i n
melanoamele cutanate [152]. Prin urmare, fenomenul de vasculogenic mimicry nu definete
doar melanoamele uveale, care sunt rare, ci i melanoamele cutanate, unde aceste canale au
fost prezente att in vitro ct i in vivo [71].
Investigaii efectuate pe alte tipuri tumorale au descris prezena celulelor tumorale care
tapetau sinusoidele din sarcoame. Electronomi-croscopic, sarcoamele prezentau canale
vasculare fr endotelii [103, 153]. Sunt remarcabile observaiile conform crora necroza
tumorilor, n mod obinuit, nu apare n zonele cu imitare a vascularizaiei, la fel cum sunt
foarte rari microtrombii n modelele canaliculare ale imitrii vascularizaiei.
Adenocarcinoamele mamare la oarece prezint o intens vascularizaie a esutului
conjunctiv perivascular, n timp ce tumoarea propriu-zis are o vascularizaie mult mai srac.
Observaii similare am fcut i noi, pe carcinoame mamare de la cea. Carcinomul de sn, la
femeie, prezint o strom bogat vascularizat care se dezvolt i precede diseminarea local i
metastazarea la distan. Cu ct carcinomul este mai agresiv, inducerea dezvoltrii
vasculoconjunctive este mai pronunat [34].
Teoria cooptrii vaselor preexistente de ctre tumoare const n aceea c esuturile
tumorale coopteaz vasele preexistente, mai cu seam din esutul vasculoconjunctiv periferic.
Acest esut, sub influena tumorii, se dezvolt, are loc o angiogenez activ sub impulsul
factorilor eliberai de ctre celulele tumorale. Prin neoangiogenez are loc o cretere a reelei
vasculare, de la periferie spre centrul tumorii.
n concluzie, se poate afirma c fiecare tip de tumoare i poate dezvolta o reea vascular
prin una din cele trei modaliti menionate sau prin toate trei. Particularitile constau n
posibilitatea ca una din cele trei modaliti s fie evident sau prezent, cu diferene de la un tip
tumoral la altul.
Cunoaterea i nelegerea neoangiogenezei tumorale incub posibiliti de a gsi mijloace
de ncetinire sau chiar regresie a neoplasmului, acionnd asupra formrii i dezvoltrii reelei
capilare dintr-un esut tumoral.
Oncologia comparat
93
3.5. IMUNOLOGIA TUMORAL

(TUMORAL IMMUNOLOGY)
Organismele au n mod natural posibiliti de oprire a apariiei i dezvoltri tumorilor,
dar, atunci cnd mecanismele de supraveghere se diminueaz sau lipsesc, boala tumoral se
instaleaz. Controlul exercitat de sistemele de supraveghere a dezvoltrii cancerului poate fi
depit prin incapacitatea de formare a efectorilor imunitari, deficiena de recunoatere i
prelucrare a antigenelor, mascarea lor sau reducerea duratei de via a efectelor imunitii.
Aprarea antitumoral implic eliminarea celulelor infectate cu virusuri oncogene
exogene, sau a celulelor transformate de virusurile oncogene endogene i recunoaterea ca
nonself a celulelor neoplazice. Procesul neoplazic se dezvolt pe o depresie imunologic.
Oncologia experimental a demonstrat c tumorile induse prin carcinogeni chimici, c
imunizrile cu celule tumorale iradiate sau tratate cu inhibitori mitotici pot proteja organismul
fa de impulsul ulterior cu aceleai celule maligne viabile. Dezvoltarea unei tumori maligne
are nevoie de aciunea unui agent oncogen i de deficiena n rspunsul imun al gazdei.
Termenul de imunogenicitate nu este sinonim cu cel de antigenicitate, deoarece o
tumoare poate s fie antigenic, adic s aib antigene diferite de cele ale esuturilor normale
dar, din diferite motive, s nu genereze un rspuns imun din partea gazdei, deci procesul
malign respectiv este considerat drept neimunogenic [21].
Experimental s-a demonstrat c transformarea malign a celulelor include o serie de
modificri antigenice, ce constau din: pierderea specificitii antigenice a esuturilor normale;
ctigarea de noi proprieti antigenice specifice tumorii; apariia unor antigene onco-embrionare
sau oncofetale, care se gsesc normal numai n esutul embrionar sau fetal, dar dispar dup
natere, putnd reaprea n cazul dezvoltrii n organism a unor tumori maligne.
Antigenele tumorale mai importante i care ar putea fi eventual utilizate n descifrarea
oncogenezei, ca i n imunoterapia specific antitumoral, sunt de mai multe categorii:
antigene asociate tumorilor induse cu ageni chimici sau cu ageni fizici;
antigene asociate tumorilor induse viral;
antigene asociate tumorilor spontane;
antigene oncoembrionare sau oncofetale [21].
Antigenele tumorilor induse chimic, prin substane carcinogene, sau fizic, prin iradiere,
sunt antigene unice pentru fiecare tumoare. Astfel, o tumoare indus cu metilcolantren prezint
antigene tumorale diferite de antigenele oricrei alte tumori induse tot cu aceeai substan.
Dac se induc la acelai animal tumori cutanate n dou locuri diferite, cele dou tumori sunt
antigenic deosebite [47]. Aspectele sunt similare i n hepatocarcinoamele induse cu Nacetilaminofluoren, n sarcomul indus cu hidrocarburi aromatice, precum i n tumorile induse
cu ageni fizici, cum ar fi cele produse prin implantare de celofan sau prin iradiere [6]. Exist
dovezi c agenii chimici activeaz un virus care devine carcinogen [112]. Detectarea
antigenelor prin anticorpi monoclonali se folosete n diagnosticul unei mari varieti de tumori
umane, iar n medicina veterinar la limfoamele feline.
Anticorpii monoclonali pot fi utilizai att n diagnostic, ct i n terapia oncologic, fie
nemodificai, folosind de exemplu anticorpii antiidiotip, fie dup cuplare cu ageni citotoxici sau
cu izotopi radioactivi [121].
Antigenele tumorilor induse viral sunt antigene comune tuturor tumorilor induse cu
acelai virus, indiferent de tabloul lor morfologic.
Virusurile oncogene ADN determin n special apariia de antigene induse (virusurile
Papova i Adeno), mai rar antigene structurale (virusul SV 40) sau oncofetale
(herpesvirusurile).
94
Antigenele comune induse de virus apar prin virusuri oncogene ADN, n care caz
antigenele sunt sintetizate pe baza informaiei genetice coninute n genomul virusului, care va
fi integrat n genomul celulei sub form de provirus. n nucleul celulelor transformate se
evideniaz antigene T (Thomsen-Friedenreich, evideniat n carcinoamele umane), iar pe
membrane antigenul tumoral specific de transformare. Antigenele induse viral nu sunt
componente ale structurii virusului, ci pot fi produsul unor gene virale necesare doar asamblrii
corpului virusului. Reaciile imune dirijate contra acestor antigene nu confer animalului
imunitatea antiviral i, invers, prezena anticorpilor antivirali (neutralizani) nu protejeaz
animalul fa de tumoarea indus cu acelai virus (n transformarea tumorii provenit de la un
animal singen). n boala Marek, herpes-virusul produce limfoproliferri cu aspect malign, iar
rspunsul pozitiv dup vaccinare subliniaz rolul imunosupravegherii n prevenirea
transformrii limfomatoase a bolii [21].
Virusul papilomatozei poate produce tumori ale tractului digestiv (BPV-4) sau la nivelul
vezicii urinare (BPV-2). Se preconizeaz c pe baza tehnicii de recombinare a ADN s se
utilizeze virusurile papiloma la realizarea unor vaccinuri antivirale [150].
Antigenele virale structurale sunt ntlnite inconstant, ca un eveniment rar n
transformarea malign a celulelor prin virusuri cu ADN.
Antigenele oncofetale sunt determinate de herpesvirusuri, dintre care cel mai cunoscut
este virusul Epstein-Barr incriminat n etiologia unor tumori maligne umane.
Virusurile oncogene ARN, oncornavirusuri sau retrovirusuri, determin tumori coninnd
n special antigene virale structurale, componente ale virionului, mai rar antigene induse i
antigene oncofetale.
Antigenele tumorale structurale apar pe membrana celulelor maligne i pot funciona i
ele att ca TSTA (antigene de transplant specifice tumorii) n respingerea transplantelor
tumorale, ct i ca TSSA (antigene tumorale de transplantare pe suprafaa membranei), n
inducerea formrii de anticorpi, descrise n leucemia murin.
Antigenele induse de virus, ntlnite mai rar n tumorile determinate de retrovirusuri,
funcioneaz ca TSTA i au fost descrise n leucemia murin, felin i aviar. n timpul
replicrii lor, retrovirusurile formeaz o copie de ADN sau provirus a genomului de ARN.
Acest retrovirus migreaz n nucleu i devine integrat n ADN cromozomal, unde va fi
transcris i tradus n proteine. Provirusurile endogene se gsesc n multe animale, dar rmn
nemanifestate; la unele specii, exemplu la pisici, elementele endogene sufer o recombinare
cu virusuri exogene transmise orizontal [121].
Antigenele tumorilor spontane se consider c nu sunt antigene specifice sau chiar
dac ele exist sunt foarte slabe, neimunogene, inocularea anterioar a celulelor maligne la
animale singene nu determin respingerea transplantelor provenite din aceeai tumoare
spontan. Reaciile de respingere obinute pn n prezent la tumorile spontane nu sunt altceva
dect artefacte experimentale [35].
Tumorile spontane ale animalelor cu antigene oncofetale dovedesc faptul c celulele
maligne sunt distruse de limfocitele animalelor gestante normale, sensibilizate la antigenele
embrionare. Antigenele tumorilor spontane, dei sunt slabe, pot determina un rspuns imun,
fapt demonstrat folosind celule tumorale iradiate sau tratate cu glutaraldehid, provenite
numai de la primipare [48].
Antigenele oncofetale (oncoembrionare) sunt prezente, n mod normal n dezvoltarea
ontogenetic a organismului, n stadiul embrionar i fetal, fiind absente n perioada adult.
Aceste antigene sunt codificate de informaii existente n genomul celulei anterior
malignizrii i nu de informaii aduse din exterior (ca n cazul oncogenezei virale) sau
provenite din modificrile genomului, prin mutaii determinate de carcinogeni chimici.
Oncologia comparat
95
Apariia acestor antigene rezid din activarea genelor ce le codific, aceste gene fiind
active numai n stadiile de dezvoltare embriofetal a organismului. n perioada de adult a
organismului, aceste gene sunt reprimate devenind inactive. n cazul malignizrii celulelor
(spontan, prin iradiere, carcinogeni sau virusuri oncogene) are loc activarea acestor gene care
ncep s funcioneze i s codifice formarea de antigene oncofetale [21].
Antigenele oncofetale au localizri diferite i genereaz rspunsuri imune diferite:
antigenele de pe membrana celulelor, dac sunt recunoscute ca non self, pot provoca
reacie de respingere a tumorii;
antigene intracelulare, neputnd fi decelate, nu provoac reacii de distrugere, dect n
condiii speciale;
antigene circulante solubile, provenite prin eliberarea celor intracelulare sau prin
exfolierea celor de pe membran, nu influeneaz soarta tumorii, deoarece nu rmn cantonate
la locul producerii lor. Dar, sunt deosebit de utile n stabilirea diagnosticului malignitii,
prezena lor n snge putnd fi evideniat cu anticorpi specifici.
Antigenele oncofetale difer n funcie de diferenierea esutului embrionar sau a esutului
malign la adult, dar i n funcie de originea esuturilor, endo-, ecto- sau mezodermic. Aceste
antigene pot fi evideniate n ser i se modific cu evoluia bolii, ceea ce face s fie considerate
markeri.
Antigenele oncofetale, cele mai cunoscute la om, sunt: antigenul carcinoembrionar (CEA);
alfafetoproteina (AFP); gammafetoproteina (gamma FP); alfa-2-H-globulina sau alfa-2feroglobulina hepatic (2H-Fe); antigenul gammafetal (-FA); antigenul fetal comun (CoFA);
prealbumina-1-uman embrionar (EPA-1); globulina T (TAL); antigenul oncofetal pancreatic
(POA); antigenul polipeptidic tisular (TPA); antigenul Tennesse (TAG).
Prin teste imunologice au fost evideniai i ali markeri, cum sunt: gonadotrofina
corionic uman (HCG); izoenzima II a galactozil-transferazei (GT-II); fosfataza alcalin
placentar (izoenzima Regan); fosfataza acid prostatic; izoenzima serum creatin-kinazei (CKBB); aldolaza fetal; transferaza dezoxinucleotidic terminal (TdT); hemoglobina F.
Prin anticorpii monoclonali au fost evideniate i alte antigene cu valoare n diagnosticul
clinic i histopatologic, care sunt antigene tumor-asociate i de difereniere [21].
*
* *
Mecanismele aprrii antitumorale sunt complexe, implicnd o anumit succesiune de

evenimente, cum ar fi activarea unor factori, dintre care unii posed capaciti de
recunoatere, alii de distrugere i n acelai timp mobilizarea unor relaii de intercooperare i
de reglare a tuturor fenomenelor implicate. Recunoaterea antigenelor strine este realizat de
celule imunodependente cu receptori pentru antigene, cum sunt limfocitele T i B, n prezena
i cu ajutorul macrofagelor. Limfocitele sensibilizate de antigen ajung n organele limfatice
periferice: limfonoduli, splin, amigdale, plci Peyer etc., unde se transform blastic i
prolifereaz, dnd fiecare natere unei clone de limfocite activate. Acestea, prin eliberarea
limfokinelor, recruteaz i activeaz i alte celule n vederea distrugerii antigenului mpotriva
cruia au fost direcionate [21].
Elementele efectoare cuprind celule T efectoare, citotoxice (limfocite T citotoxice),
celule K, celule NK i celule fagocitare macrofage activate i armate, ntr-o msur mai
redus, polimorfo-nuclearele. Limfocitele B acioneaz prin produsele lor: anticorpi sau
imunoglobuline, care au capacitatea de a distruge n colaborare cu complementul sau mai
eficace n colaborare cu celulele implicate n citotoxicitatea celular dependent de anticorpi
(ADCC) elementele maligne. Paralel cu evoluia rspunsului imun, au loc relaii de
cooperare ntre elementele efectoare i cele de recunoatere, ca i interaciuni reglatoare, cu
96
scopul asigurrii funcionrii adecvate a mecanismelor imunologice, prin intensificarea sau

dimpotriv prin limitarea lor. Reglarea acestor mecanisme complexe se poate face:
direct, efectuat de limfocitele T reglatoare: ajuttoare (Th sau helper) i supresoare
(TS3) i de macrofage;
indirect, prin intermediul mediatorilor chimici sintetizai de celulele imune: limfokine,
sintetizate de limfocite; monokine, elaborate de monocite; anticorpi antiidiotip, sintetizai de
limfocite mpotriva receptorilor pentru antigen [21].
BIBLIOGRAFIE
1.
ADAMETEANU, CONSTANA, JIDUC A., COTIGA C., 1959 Aflatoxina, Mh. Vet.
Med., 23, 730735.
2. ADAMS, S.E.I., 1974 Hepatotoxic Activity of Plant Poisons and Mycotoxins in
Domestic Animals, Vet. Bull., 44, 767776.
3. ALBERTS, B., BRAY D., LEWIS J., RAFF M., ROBERTS K., WATSON J., 1994
Molecular biologiy of the cell, Third Ed. Garland Pub. Inc., New-York.
4. ALLEN, R.T.M., HUNTER W.J., AGRAWD D.K., 1997 Morphological and
biochemical characterization and analysis of apoptosis, J. Pharmac. Toxic.
Methods, 37, 215218.
5. ARDENS, M.J., MORRIS R.G., WYLLIE A.H., 1991 Apoptosis: mechanisms and
roles in pathology, Int. Rev. Exp. Pathol., 32, 223254.
6. ARCHER, M.C., 1987 Chemical Carcinogenesis, n The Basic of Oncology, Ed.
Tannock i Hill, Pergamon Press, New-York, 89105.
7. ARCOS, J.C., ARGUS M.F., 1974 Chemical Induction of Cancer, II, Academic
Press, New-York, 176.
8. ARCOS, J.C., WOO Y., ARGUS M.F., 1982 Chemical Induction of Cancer,
Academic Press, New-York, 148.
9. ARENDS, M.I., MORRIS R.G., WYLLIE A.H., 1990 Apoptosis. The Role of the
Endonuclease, Am. J. Pathol., 136 (3), 593608.
10. ARENDS, M.I., WYLLIE A.H., 1991 Apoptosis mechanisms and roles in
pathology, Int. Rev. Exp. Pathol., 32, 253254.
11. BABA, A.I., 1995 Apoptoza, Rev. Rom. Med. Vet., 5 (2), 181188.
12. BABA, A.I., 1999 Neoplasms Classification in animals, Rom. Rev. Comp. Onc.,
1, 3644.
13. BABISS, L.E., ZIMMER S.G., FISHER P.B., 1985 Reversibility of progression of the
transformed phenotype in Ad-5-transformed rat embryo cells, Science, 228,
10991101.
14. BANNASCH, P., 1984 Sequential cellular changes during chemical carcinogenesis,
J. Cancer res. Clin. Oncol., 108, 1122.
15. BARA, ADELA, 1980 Compuii N-nitrozo, ageni cancerigeni n mediul ambiant,
n Cancerul, vol. 5, Cancerul i mediul ambiant, Cluj-Napoca, 268283.
16. BARA, ADELA, 1980 Aflatoxinele, n Cancerul, vol. 5, Cancerul i mediul
ambiant, Cluj-Napoca, 284292.
17. BARRY, M.A., BEHNIKE C.A., EASTMAN A., 1990 Activation of programmed cell
death (apoptosis) by cisplatin, other anticancer drugs, toxins and
hyperthermia, Biochem. Pharmacol., 40, 23532362.
18. BASTINELLO, S. STELLA, 1983 a A survey on neoplasia in domestic species over a
40 year period from 1935 to 1974 in the Republic of South Africa, IV
Tumours occurring in equidae, Onderstepoort J. Vet. Res., 50, 9196.
19. BASTINELLO, S. STELLA, 1983 b A survey on neoplasia in domestic species over a
40 year period from 1935 to 1974 in the Republic of South Africa, V
20. BASTINELLO, S. STELLA, 1983 c A survey on neoplasia in domestic species over a
40 year period from 1935 to 1974 in the Republic of South Africa, VI
21.
22.
23.
24.
25.
Oncologia comparat
BRSU, M., 1992 Imunogenicitatea tumoral, Enciclopedia Oncologic, 19,
172213.
BENER, A.P., DORN C.R., SCHNEIDER R., 1983 Quantitative index for diagnostic
surveillance of neoplasms in dogs, Am. J. Vet. Res., 44, 395398.
BERENBLUM, I., 1982 Sequential aspects of chemical carcinogenesis skin, In:
Becker F.F. (ed.), Cancer: A Comprehesive Treatise, vol.1, Ed.2, Plenum
Publ. Corp, New-York.
BERGES, R., ISCHACS I.T., 1993 Programming events in the regulation of cell
proliferation and death, Clin. Cham, 39, 356361.
BISCHOFF, J., 1997 Cell adhesion and angiogenesis, J.Clin. Invest. 100:3739.
26. BISOP, J.M., 1983 Cellular oncogenes and retroviruses, Ann. Rev. Biochem., 52,
301354.
27. BISSONNETTE, R.P., ECHEVERRI F., MAHBOUBLI A., GREEN D.R., 1992 Apoptotic
cell death induced by c-myc is inhibied by Bcl-2, Nature, 359, 552554.
28. BLOUNT, W.F., 1961 Turkey x disease and the labelling of poultry fords, Vet. Res.,
73, 227230.
29. BOS, J.L., FEARON E.R., HAMILTON S.R., 1987 Prevalence of ras gene mutations
in human colorectal cancers. Nature, 327, 293297.
30. BOURGOIN, J.J., 1972 Les canceres spontans des animaux, Bull. Soc. Sci. Vt.
Md. Comp. Lyon, 4, 307314.
31. BRODEUR, G.M., SEEGER R.C., SCHWAB M., 1984 Amplification of N-myc in
untreated human neuroblastomal correlates with advanced desease stage,
Science, 224, 11211124.
32. BRODEY, R.S., 1970 Canine and feline neoplasia, Adv. Vet. Sci. Comp. Med., 41,
309354.
33. BROWN, L.F., L.VAN DE WATER, HARVEY V.S., DVORAK H.F., 1988 Acumulation
of crosslinked fibrin in healing wounds and tumor stroma, Am. J. Pathol.,
130:455462.
34. BROWN, L.F., GUIDI A.J., SCHNITT S.J., L. VAN DE WATER, K.TOGNAZZI, DVORAK
H.F., 1999 Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive
carcinoma and metastatic carcinoma of the breast, Clin. Cancer Res.,
5:10411056.
35. BURSCH, W., PAFFE S., PUTZ B., BARTEL G., SCHULTE-HERMANN R., 1990
Determination of the lenght of the histological stages of apoptosis in normal
liver and in altered hepatic foci of rats, Carcinogenessis, 11, 847853.
36. CARR, I., UNDERWOOD J.C.E., 1974 Ultrastructure of the local cellular reaction to
neoplasia, Internat. Rev. Cytol., 37, 329247.
37. CHAKLIN, A.V., PONOMARKOV V.I., ORLOVA L.V., 1968 Some trends in
comparative oncology, Neoplasma, 15, 543548.
38. CHIARUGI, V.L., MAGNELLI L., GALLO O., 1988 Cox-2, inos and p-53 as playmarkers of tumor angiogenesis (review), Int. J., Mol. Med., 2:715719.
39. CHIRICU, I., M.CRIAN, 1984 Imunologia tumorilor maligne, n Cancerologie,
red. Chiricu, Ed. Medical, Bucureti, vol. I, 594682.
40. COHEN, D., REIF J.S., BRODEY R.S., KEISER H., 1974 Epidemiological analysis of
the most prevalent sites and types of canine neoplasia observed in a
Veterinary hospital, Cancer Res., 34.
41. COIGNOUL, F.L., BERTRAM T.A., CHEVILLE N.F., 1989 Pathologie Gnrale
Compare, Ed. DerouauxOrdina, Lige.
42. COLLINS, M.K.L., RIVAS A.L., 1993 The control of apoptosis in mammalian cells,
TIBS, 18, 111118.
43. COLOMBEL, M., OLSON C.A., BUTTYAN P.Y.R., 1992 Hormon-regulated apoptosis
results from reentry of differentiate prostate cells onto a defective cell cycle,
Cancer Res., 52, 43134319.
97
98
44.

COOPER, G.M., 1982 Celluar transforming genes, Science, 213, 801807.
45. COOPER, D., SCHERMER A., SUN T.T., 1985 Biology of disease. Classification of
human epithelia and their neoplasms using monoclonal antibodies to keratins.
Strategies, applications and limitations. Labor. Invest, 52, 243256.
46. CORY, S., 1994 Fascinating death factor, Nature, 367, 317318.
47. COTCHIN, E., BAKER-SMITH J., 1975 Tumours in horses encounterred in an
abatoir survey, Vet. Rec., 97, 339342.
48. COTCHIN, E., 1977 A general survey of tumours in the horse, Equine Vet. J., 9,
1621.
49. COTCHIN, E., 1984 Veterinary oncology: a survey, J. Pathol., 142, 101125.
50. CRESPIN, G.J., 1968 Contribution a ltude des tumeurs chez les petites ruminants
domestiques, Thse, Ecol National Vtrinaire de Toulouse.
51. CRIAN, M., 1984 a Oncogeneza viral, n Cancerologie, sub red. Chiricu, Ed.
Med., Bucureti, vol. I, 343389.
52. CRIAN, M., 1984 b Virusurile oncogene umane, n Cancerologie, sub red.
Chiricu, Ed. Med., Bucureti, vol. I, 390480.
53. DAVID, H., 1986 Malignitt, Malignisierung, malignezellen, Zeitch. Klin. Med.,
41 (14), 10291037.
54. DNIL, L., ALECU M., COMAN G., 1999 Apoptoza, moartea celular programat,
Ed. Acad. Romne, 264295.
55. DESTEXHE, E., 1994 Morphologie et biologie de tumeurs mammaires de la
chienne, Thse, Universit de Lige.
56. DESTEXHE, E., JAQUINET E., COIGNOUL F., 1993 Asolement et caractrisation
d'une ligne cellulaire canine tablie par transplantations sries sur souris
nude et in vitro d'un fibrosarcome mammaire, Ann. Md. Vt., 137, 267271.
57. DICULESCU, I., ONICESCU D., 1987 Histologie medical, Ed. Med., Bucureti,
154158.
58. DIPASQUALE, B., YOULLE R.J., 1992 Programmed Cell Death in Heterokaryons. A
study of the Transfer of Apoptosis Between Nuclei, Am. J. Pathol., 141 (6),
14711479.
59. DIVE, C., HICKMAN J.A., 1991 Drug-target interactions: only the first step in
commitment to a programmed cell death?, Br. J. Cancer, 64, 192196.
60. DONALD, M.C., MUNN D.M.L., JAIN R.K., 2000 Vasculogenic mimicry: how
novel, how convincing and how significant? Am. J. Pathol., 156:383388.
61. DORN, C.R., 1976 Epidemiology of canine and feline tumors, J. Am. Anim. Hosp.
Assoc., 12, 307334.
62. DORN, C.R., PRIESTER W.A., 1976 Epidemiologic analysis of oral and
pharyngeal cancer in dogs, cats, horses and cattle, J. Am. Vet. Med. Assoc.,
169, 12021206.
63. DORN, C.R., PRIESTER W.A., 1987 Epidemiology, n Veterinary Cancer Medicine
2nd ed. Theilen and Madewell, Lea & Febiger, Philadelphia, 2752.
64. DUESBERG, P.H., 1985 Activated protooncogenes sufficient or necessary for
cancer? Science, 228, 669675.
65. DUVALL, E., WYLLIE A.H., 1986 Death and the cell. Immunol. Today, 7, 115119.
66. EDGINGTON, S.M., 1993 Looking death in the eye: apoptosis and cancer research,
Biotechonology, 787792.
67. ESCUDERO, A., MARTINEZ J.M., ESPINOSA J., SNCHEZ A., 1982 Casuistica e
incidencia tumoral en los animales domesticos, An. Fac. Vet. Lon, 28, 2937.
68. FAN, T.P., R.JAGGAR, R.BICKNELL, 1995 Controlling the vasculature: angiogenesis,
antiangiogenesis and vascular targeting of gene therapy, Trends. Farmacol.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
Oncologia comparat
Sci., 16:5766.
FERNANDEZ-SARABIA, M.I., BISCHOFF I.R., 1993 Bcl-2 associates with the rasrelated protein R-ras p23, Nature, 366, 274275.
FIDLER, I.J., 1973 Selection of succesive cell lines for metastasis, Nature, 242,
148149.
FOLBERG, R., HENDRIX M.J.C., MANIOTIS A.J., 2001 Vasculogenic mimicry and
tumor angiogenesis, Pathol. and Opthalmol., Am. J. Pathol., 156 (2):361.
FORRESTER, K., ALMOGUERA C., HAN K., 1987 Detection of high incidence of
K-ras oncogenes during human colon tumorigenesis, Nature, 327, 198303.
FUKUDA, K., KOJIRO M., CHIU J.F., 1993 Demonstration of Extensive Chromatin
Cleavage in Transplanted Morris Hepatoma 7777 Tissue: Apoptosis or
necrosis?, Am. J. Pathol., 142 (3), 935946.
GABBERT, 1984 Invasionsmechansmen maligner Tumoren. Verh. dt. Ges. Pathol.,
68, 1832.
GARETT, C.T., 1987 Oncogenes, Clin. Chim. Acta., 156, 140.
76. GLDEAN, D., VOICULE N., 1992 Sisteme celulare folosite n cercetrile de
cancerogenez experimental i n testarea potenialului cancerigen al
substanelor chimice. Biologia animalului de laborator i oncologie
comparat, vol. 19, 251270.
77. GENTILE. J.M., BROWN S., AARDEMA M., CLARK D., BLANKESPOOR H., 1985
Arch. Environ. Health, 40, 510.
78. GHERGARIU, S., BABA A.I., GIURGIU G., SPNU O., 1988 Observaii morfoclinice
i de laborator n dou episoade de suspiciune de ochratoxicoz la porc, Rev.
Zoot. Med. Vet., 32 (12), 2834.
79. GHERGARIU, S., 1995 Nutriia i carcinogeneza, n: Patologia nutriional i
metabolic a animalelor, sub red. S.Ghergariu, Ed. Med. Vet., Bucureti.
80. GHILEZAN, 1992 Oncologie general, Ed. Medical, Bucureti.
81. GIAVAZZI, R., ALESSANDRI G., SPREAFICO F., GARATTINI S., MANTOVANI A., 1980
British J. Cancer, 42, 462470.
82. GIRAUDO, E., PRIMO L., AUDERO E., GERBER H.P., KOOLWIJK P., SOKER P.,
KLAGSBRUN M., FERRARA M., BUSSOLINO N., 1998 Tumor necrosis factor
alpha regulates expression of vascular endothelial growth factor receptor
2 and of its receptor neuropilin 1 in human vascular endothelial cells,
J.Biol. Chem., 273:2221822135.
83. GOLDSTEIN, P., 1991 Mort programm et terrain cellulaire, Mdecine Science, 7,
681688.
84. GRANDJOVAN, S., I.HENRY, 1988 Remaniements gnomiques et cancrognse,
Thories fonctionnelles en vigueur. Les antioncognes, Ann. Md. Inst., 139,
258264.
85. HAMMERSEN, F., ENDRICH B., MESSMER K., 1985 The fine structure of blood
vessels. Participations of nonendothelial cells in tumor angiogenesis, Int. J.
Microcirc. Clin. Exp., 4:3143.
86. HARRIS, H., 1985 Supression of malignancy in hybrid cells, J.Cell. Sci., 79, 8394.
87. HOLLOWOOD, K., MACARTNEY J.C., 1991 Reduced apoptotic cell death in
folicular lymphoma, J. Pathol., 163, 337342.
88. HUEBNER, R.M., TODARO G.J., 1969 Oncogenes or RNA tumor viruses as
determinants of cancer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 64, 10871094.
89. HUEPER, W.C., 1963 Environmental Carcinogenes in Man and Animals, Annales
of the New-York Academy of Sciences, 108 (3), 6171326.
90. JACQUINET, E., BRONSENS L., WINKLER R., COIGNOUL F., 1996 Alterations des
rcepteurs aux facteurs de croissance dans les processus tumoraux des
pithliums, Ann. Md. Vt., 140, 411420.
91. JENSEN, O.A., 1964 Malignant melanoma of the choroid of a peculinous type:
99
100
92.
93.
94.
95.
96.
97.

clinical manifestation by hemorrhage of the vitreous body, Arch. Ophtalmol.,
72:337340.
JOURDAIN, J.B., 1987 Des genes que suppriment des cancers, Reserche, 190,
960961.
JOURDAIN , J.B., 1987 La gentique du cancer du clon, Recherche, 193,
13891340.
JUSZKIEWICS, T., STEC J., STEFANIAK BARBARA, RAKALSKA ZOFIA, MADEJSKI Z.,
1967 Biochemical and Pathological Effects of Aflatoyin Poisoning in
Ducklings, Vet. Rec., sept. 17th.
KAHN, A., BRIAND P., 1993 Lapoptose, un mort programm ou une prolifration
avort, Mdecine Science, 9, 663665.
KAHN, A., 1994 Bcl-2 inhibet-il lapoptose en sapposant laction des radicaux
oxygnes? Mdecine Science, 10, 208209.
KERBEL, R.S., 1979 Pathol A.J., 97, 609613.
98. KERBEL, R.S., WAGHORNE C., KORCZAK B., LAGARDE A., BREITMAN M.L., 1988
Clonal dominance of primary tumours by metastatic cells: genetic analysis
and biological implications, Cancer Survey, 7 (4), 597629.
99. KERR, J.F.R., WYLLIE A.H., CURRIE A.R., 1972 Apoptosis a basic biological
phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics, Br. J. Cancer,
26, 239257.
100. KIM, U., BAUMLER A., CARRUTHERS C., BICHAT K., 1975 Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S., 72, 10121018.
101. KNUDSON, A.G., 1985 Hereditary cancer, oncogenes and antioncogenes, Cancer
Res., 45, 14371443.
102. KNUDSON, A.G., 1986 Genetics of human cancer, Ann. Rev. Genet., 20, 231251.
103. KONERDING, M.A., FAIT E., DIMITROPOULOU C., MALKUSCH W., COLITIRI D.,
PRESTA M., 1998 Impact of fibroblast growth factor 2 on tumor
microvascular arhitecture: a tridimensional morphometric study, Am. J.
Pathol., 152: 16071616.
104. KYPRIANOU, N., ENGLISH H.F., ISAACS J.T., 1990 Programmed cell death during
regressin of PC-82 human prostate cancer following and rogen ablation,
Cancer Res., 50, 37483753.
105. LAI, D.Y., Y.T.WOO, 1987 Naturally Occurring Carcinogens, Envir. Carcin. Revs
(J. Environ. Sci. Health), 5 (7), 121173.
106. LANCASTER, M.C., JEMKINS F.P., J.MC L.PHILLIP, 1961 Toxicity associated with
certain sample of ground nuts. Nature, 192, 10951096.
107. LANE, D.P., 1992 p.53, guardian of thegenome, Nature, 358, 1516.
108. LENNON, S.V., MARTIN S.J., COTTERM T.G., 1991 Dose dependent induction of
apoptosis in human tumour cell lines by widely diverging stimuli, Cell.
Prolif., 24, 203214.
109. LEONCINI, L., M.T.DEL VECCHIO, MEGHA T., BARBINI P., GALIENI P., PILERI S.,
SABATINI E., GHERLINZONI F., TOSI P., KRAFT R., COTTIER H., 1993
Correlations Between Apoptotic and Proliferative Indices in Malignant NonHodgkins Lymphomas, Am. J. Pathol., 142 (3), 755763.
110. LIOTTA, L.A., RAO C.N., BARSKY S.H., 1983 Tumor invasion and the
extracellular matrix, Labor.Invest, 49, 636649.
111. LIOTTA, L.A., 1984 Tumor invasion and metastases: Role of the basement
membrane. Amer. J. Pathol., 117, 339348.
112. LIU, Y.I., IOSHUA D.E., WILLIAMS G.T., SMITH C.A., GORDON I., I.C.M.MAC
LENNAN, 1989 Mechanism of antigen-driven selection in germinal centres,
Nature, 342, 929931.
113. LOEB., L.A., 1989 Endogenous Carconogenesis: Molecular Oncology into the
Twenty-first Century, Canc. Resear., 49, 54895496.
114. MAGNOL, J.P., S.ACHACHE, 1983 Cancerologie vtrinaire et compare, gnrale
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
Oncologia comparat
et aplique, Melaine, S.A. Ed., Paris.
MAJNO, G., JORIS I., 1995 Apoptosis, oncosis and necrosis: an overview of cell
death, Am. J. Pathol., 146, 315.
MAREEL, M.M., 1980 Recent aspects of tumor invasivenes. Internat. Rev. Exper.
Pathol., 22, 65129.
MAREEL, M.M., M.DE METS, 1984 Effect of microtubule inhibitions on invasion
and on related activites of tumor cells, Internat. Rev. Cytol., 90, 125168.
MAY, P., MAY E., SCHWARTZ L., YONISH-ROUACH E., 1995 Apoptose et cancer,
Revue Pract., 45, 19031908.
MIALOT, M., LAGADIC MARIE, 1990 Epidmiologie descriptive des tumeurs du
Chien et du Chat, Rec. Md. Vt., 166 (11), 937947.
MIGNATTI, P., RIFKIN D.B., 1996 Plasminogen activators and matrix metalloproteinases
in angiogenesis. Enzyme protein, 49:117138.
MILITARU, M., CIOBATORU E., DINESCU G., 1999 Diferential Anatomo-pathological
Diagnosis in Beningn and Malignant Tumours, Rom. Rev. Comp. Onc., 1,
7077.
MILLS, J.H., NIELSEN S.W., 1967 Age, breed and sex distribution in connecticut
dogs, J. Am. Vet. Med. Assoc., 151, 10791083.
MOORE, B.B., KEANE M.P., ADDISON C.L., ARENBERG D.A., STRIETER R.M., 1998
Cxc chemochin modulation of angiogenesis: the importance of balance
between angiogenic and angiostatic members of the family, J.Investing.
Med., 46:113120.
MORAILLON, A., 1988 Le chat et le virus leucemogene, Point Vtrinaire, 20, 1127.
MORARU, I., 1984 Imunologie, Ed. Med., Bucureti.
NAGHSHINEH, R., HAGDOOST I.S., MOKHBER-DEZFUI M.R., 1991 A retrospective
study of the incidence of bovine neoplasms in Iran. J. Comp. Pathol., 105 (2),
235239.
NAU, M.M., CARNEY D.N., BATTEY J., 1984 Amplification expression and
rearrangement of c-myc and N-myc oncogene in human lung cancer, Curr.
Top. Microbiol. Immunol., 113, 172177.
NGUYEN, M., STRUBER N.A., BISCHOFF J., 1993 A role for sialyl lewis x/a
glycoconjugates in capilary morfogenesis, Nature, 365:267269.
NICOLSON, G.L., POSTE G., 1983 Tumor implantation and invasion at metastatic
sites. Internat. Res. exper. Pathol., 25, 77181.
NICOLSON, G.L., 1984 Cell surface molecules and tumor metastasis. Regulation
of metastatic phenotypic diversity, Exper. Cell. Ress., 150, 322.
NOBEL, T.A., KLOPFER U., PERL S., NYSKA A., 1979 Neoplasms of Domestic
Mammals in Israel, Refuah Vet., 36 (1), 2326.
NOGUCHI, T., ADELAIDE J., MARICS I., RAYBAUD F., O. DE LAPEYRIRE, BIRNBAUM
D., 1987 Les oncogenes ras actives dans les tumeurs humaines, Bull.
Cancer, 74, 607621.
NOWELL, P.C., 1976 The clonal evolution of tumor cell populations, Science, 194,
2328.
NOWELL, P.C., 1986 Mechanisms of tumor progression, Cancer Research, 46,
22032207.
ONIONS, D., 1987 Tumor Immunology, in Veterinary Cancer medicine, ed.
Theilen i Madewell, Lea & Febiger, Philadelphia, 105120.
OSBORN, M., WEBER K., 1983 Biology of disease. Tumor diagnosis by
intermediate filament typing. Labor. Invest, 48, 372394.
OWEN, L.N., 1980 TNM clasification of tumours in domestic animals, OMS Geneva.
PAPILIAN-TODORUIU, C., 1992 Oncologie comparat, Enciclopedia Oncologic,
vol. 19, 350389.
PARODI, A.L., 1977 Epidemiologie du cancer du chien et du chat, Rec. Med. Vt.,
153, 723731
PASCOE, R.R., SUMMERS P.M., 1981 Clinical survey of tumours and tumourlike
lesions in horses in South West Queensland, Equine Vet. J., 13, 235239.
101
102

PI, V., 1995 Biologie i patologie celular i molecular, Ed. Romfel, Bucureti.
141.
142. PICCIOLI, A., P.PRANDONI, B.M.EWNSTEIN, S.Z.GOLDHABER, 1996 Cancer and
venous thromboembolism, Am. Heart J., 132 (4), 850855.
143. PINTAVORN, P. BALLERMAN B.J., 1997 TGF beta and the endothelium during
immune in injury, Kidney Int., 51:14011412.
144. POSTE, G., FIDLER I.J., 1980 The pathogenesis of cancer metastasis, Nature, 283,
139146.
145. PRIESTER, W.A., MANTEL N., 1971 Occurence of tumors in domestic animals.
Data from 12 United States and Canadian colleges of veterinary medicine,
J. Nat. Cancer inst., 47, 13331343.
146. PRIESTER, W.A., 1979 Occurence of mammary neoplasms in bitches in relation to
breed, age, tumor type and geographical region from which reported, J. Small
Anim. Pract., 20, 111.
147. RAIKHLIN, N.T., 1973 Ultrastructural organ-specificity and polymorphism of the
cancer cells. Neoplasma, 20, 567578.
148. RAFF, M.C., 1992 Social control on cell survival and cell death, Nature, 356,
397400.
149. RAHKO, T., 1968 A statistical study on the tumors sof dogs, Acta Vet. Scand., 9,
328349.
150. RINARIU, A., 1992 Clasificarea TNM la animalele domestice, (prelucrare dup
Owen), Biologia animalului de laborator i oncologia comparat, Colecia
enciclopedic, Inst. Oncologic Cluj-Napoca, vol.19, 391423.
151. RESTUCCI, B., VICO G., MAIOLINO P., 2000 Evaluation of angiogenesis in canine
mammary tumors by quantitativ platelet cell adhesion nolecule
imunohistochemistry, Vet. Pathol., 37:297301.
152. RISAU, W., 1997 Mecanisms of angiogenesis, Nature, 386:671674.
153. RUMMELT, V., FOLBERG R., GARDNER L.M., BECK S., KNOSP B., MONINGER T.O.,
MOORE K.C., 1994 Three relationships between tumor cells and microcirculation
using double cyanine immunolabeling, laser scanning confocal microscopy
and computer assited reconstruction: an alternativ to cast corrosion
preparations, J.Histochem. Cytochem, 42:681686.
154. SALOMON, J.C., 1982 Les mtastases des cancers, La Recherche, 129, 5260.
155. SAMARUT, J., 1990 La cooperation doncognes dans la transformation celullaire,
Reprod. Nutr. Dev., 30, 361378.
156. SASCO, ANNIE, J., 1993 Epidemiologie compare des cancers: un concept
nouveaux, un potential davenir, Sci. Vt. Comp., 93 (1/2), 313.
157. SCHIFER, R., 1987 Supression of the neoplastic phenotype and antioncogenes,
Blut, 54, 257265.
158. SCHIRRMACHER, V., 1984 Eigenschaften von Tumorzellen als Voraussetzung bei
der Metastasierung: Untersuchungen zum metastatischen Phnotyp, Veth. dt.
Ges. Pathol., 68, 1217.
159. SCHNEIDER, R., 1987 General Considerations, n Veterinary Cancer Medicine 2 nd
ed. Theilen and Madewell, Lea & Febiger, Philadelphia, 115.
160. SLAMON, D.J., CLARK G.M., WONG S.G., 1987 Human breast cancer: correlation
of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene,
Science, 235, 177182.
161. SLEVIN, M., KRUPINSKI J., KUMAR S., GAFFNEY J., 1998 Angiogenic oligosaccharides
of hialuronan induced protein tyrosine kinaze activity in endotelial cells and
activated a cytoplasmatic signal transduction pathway resulting in proliferation,
Lab. Invest., 78:9871003.
162. SOLARY, E., BERTRAND R., POMMIER Y., 1993 Le rle de lapoptose dans la
gense et le traitement du cancer, Mdecine Science, 9, 667675.
163. SPANDIDOS, D.A., KERR I.B., 1984 Elevated expresion of the human ras
oncogene family in premalignant and malignant tumours of the colorectum,
Br. J. Cancer, 49, 681688.
Oncologia comparat
164. SPANDIDOS, D.A., 1986 A unified theory for the development of cancer, Biosci.
Rep., 6, 691708.
165. SPANDIDOS, D.A., 1987 Oncogene activation in malignant transformation: a study
of H-ras in human breast cancer, Anticancer Res., 7, 991996.
166. SPANDIDOS, D.A., M.ANDERSON M.L., 1989 Oncogenes and onco-suppresor
genes: their involvement in cancer, J. Pathol., 157, 110.
167. SUNDBERG, J.P., BURNSTEIN T., PAGE E.H., KIRKHAM W.W., ROBINSON F.R., 1977
Neoplasms of equidae, J. Am. Vet. Med. Assoc., 170, 150152.
168. TAKANO, Y.S., HARMON B.V., KERR J.F.R., 1991 Apoptosis induced by mild
hyperthermia in human and murine tumor cell lines: a study using electron
microscopy and DNA gel electrophoresis, J. Pathol., 163, 329336.
169. THEILEN, H.G., MADEWELL R.B., 1987 Etiology of Cancer in Animals, n
Veterinary Cancer Medicine, Lea & Febiger, Philadelphia, 1326.
170. THOENES, W., 1973 Zytoplasmatische Aspekte der Onkozytologie. Verth. dt. Ges.
Pathol., 57, 6181.
171. THOMAS, G., 1988 Les gnes des maladies hrditaires prdisposant aux tumeurs,
Bull. Cancer, 75, 871878.
172. THOMPSON, B.C., 1995 Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease,
Science, 267, 14561462.
173. TOTH, B., NAGEL D., ROSS A., 1982 Br. J. Cancer, 46, 417420.
174. VARLEY, J.M., SWALLOW J.E., BRAMMAR W.J., 1987 Alternations to either c-erb
B (neu) or c-myc protooncogenes in breast carcinomas correlate with poor
short-term prognosis, Oncogene, 1, 423430.
175. VARMUS, H., 1984 The molecular genetics of cellular oncogenes, Ann. Rev.
Genet., 18, 553612.
176. VEIS, D., SORENSON C.M., SHUTTER J.R., KORSMEYER S.J., 1993 Bcl-2 deficient
mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys and
hypopigmented hair, Cell 75, 229240.
177. WARREN, B.A., P.SHUBIK., 1966 The growth of the supply tumor transplants in
the hamster cheek pouch, Lab. Invest., 15:464478.
178. WEISBURGER, J.H., 1976 Environmental cancer, J.Occupat. Med. 18, 245252.
179. WHEELOCK, E.F., ROBINSON M.K., 1983 Biology of disease. Endogenous control
of the neoplastic process. Labor. Invest., 48, 120139.
180. WILLIAMS , A.R.W., P IRIS J., SPANDIDOS D.A., WYLLIE A.H., 1985
Immunohistochemical detection of the ras oncogenes p.21 producet in an
experimental tumour and in human colorectal neoplasms, Br. J. Cancer, 52,
687693.
181. WILLIAMS, G.T., SMITH C.A., SPOONCER E., DEXTER T.M., TAYLOR D.R., 1990
Haemopoietic colony stimulating factors promote cell survivall by suppresing
apoptosis, Nature, 343, 7678.
182. YAMASAKI, H., 1988 Multistage carcinogenesis: implications for risk estimation,
Cancer Metast. Rev., 7, 518.
183. YOSHIDA, S., ONO M., SHONO T., IZUMI H., ISHIBASHI T., SUZUKI H., KUWANO M.,
1997 Involvenet of interleukin 8, vascular endothelial growth factor and
basic fibroblast growth factor in tumor necrosis factor alpha dependent
angiogenesis, Mol. Cell, 17:40174023.
184. ZYCHLINSKY, A., SANSONETTI P.J., 1994 Les bactries et la mort cellulaire
programme, Recherche, 25 (264), 444445.
103

Material Bibliografic Oncologie

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Material Bibliografic Oncologie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Oncologia comparat

Oncologia comparat, generaliti

Caracteristicile morfofiziologice, cu totul specifice i particulare ale neoplasmului,

1.1. PRECIZARE DE TERMENI I NOIUNI

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

tumori neuroectodermice: tumorile sistemului nervos i ale sistemului A.P.U.D.

Oncologia comparat, generaliti

a ajuta la evaluarea rezultatelor tratamentului;

Oncologia comparat, generaliti

metodele de studiu, descoperind cancerogenitatea unor produi i permind ulterior studiul pe

Oncologia comparat, generaliti

Frecvena tumorilor primare. n funcie de tipul de celule, tumorile primare se

Sunt numeroase cercetrile epidemiologice viznd incidena neoplasmelor la cal, coroborate

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

cu neoplasme i 1 042 familii martor. Concluzia a fost c nu exist diferene semnificative n

Oncologia comparat, generaliti

Animalele de companie, cinele i pisica, sunt expuse, n condiii de via urban,

Oncologia comparat, generaliti

acestea au fost dovedite ca avnd proprieti cancerogene. Contaminarea cu micei a alimentelor

Studiile epidemiologice n oncologia veterinar, pentru a oferi date reale i comparabile cu

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

Experimental, iradierile locale provoac la obolani radiodermite continuate cu

Substanele chimice cancerogene, n prealabil, trebuie activate prin sistemul microsomal

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

Limitele de toleran pentru aflatoxine n hrana omului se nscriu ntre zero pn la 50

Oncologia comparat, generaliti

provoac cancere esofagiene la specia canin. La obolani, nematodul Gyngyloma

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

sau biologici, prezint o alterare ireversibil a materialului genetic i are potenialul de a

Teoria multistadial a cancerogenezei

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

Oncologia comparat, generaliti

Efectele oncogenelor i ale genelor oncosupresoare n proliferarea i diferenierea celular

Rezultatele investigaiilor privind oncogenele i genele oncosupresoare sugereaz

Oncologia comparat, generaliti

EXPRESIA GENELOR ALTERATE;

2.3.2. Cronobiologia cancerului

Oncologia comparat, generaliti

Experimental s-a dovedit c pe msura avansrii tratamentului n grupul de celule

MORFOLOGIA CELULEI TUMORALE

Oncologia comparat, generaliti

Reticulul endoplasmatic agranular, n faza de iniiere, este hiperplazic, fr a fi corelat

Celulele maligne i modific coninutul n enzime, cum ar fi reducerea fosfatazei acide

Oncologia comparat, generaliti

metabolism se realizeaz prin utilizarea de oxigen i reprezint calea principal de producere

Oncologia comparat, generaliti

Se poate considera c nu exist o contradicie de principiu ntre malignitate i

Oncologia comparat, generaliti

Celule izolate afectate n

Plaje de celule care mor mpreun, cu

Coloranii ptrund n celul

n mecanismele derulrii apoptozei, activarea endonucleazei are un rol major, fiind

Oncologia comparat, generaliti

Modificarea caracteristicilor apoptozei

Activarea unei endonucleaze: