7.

Nomenclatura si clasificarea tumorilor: - Clasificare evolutiva - Clasificare histogenetica - Clasificare histologica si citologica - Principii de imunohistochimie in cancer - Principii si metode de diagnostic in cancer.

CLASIFICAREA HISTPATOLOGIC A TUMORILOR MALIGNE. NOIUNI DE IMUNOHISTOCHIMIE.

Patologia este studiul anomaliilor structurale i funcionale exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau ale sistemelor de organe. Patologia clinic aplic cunotiinele acestor studii pentru diagnosticul bolii la fiecare pacient individual. Un diagnstic patologic este n general bazat pe integrarea datelor clinice, macroscopice, microscopic i, uneori datele genetice. Histopatologia este esuturilor pacientului, iar citopatologia este studiul celulelor obinute prin bioposia cu ac fin sau dup brasajul celulelor. Toate tumorile benigne i maligne prezint dou componente de baz: (1) celulele neoplazice proliferante care constituie parenchimul acestora i (2) stroma de susinere format din esutul conjunctiv i vasele de snge. Dei parenchimul celular reprezint compartimentul proliferant al neoplasmelor i n consecin determin comportamentul patologic, creterea i evoluia tumoral este dependent critic de stroma acestora. Aportul adecvat de substane nutritive este asigurat de vasele de snge iat esutul conjunctiv furnizeaz reeaua de susinere a parenchimului (1).
Nomenclatura Pentru tumorile maligne se folosete i termenul de neoplazie sau neoplasm (din grecescul neos = nou i plaseo= formaiune), justificat de dezvoltarea unui esut cu caractere noi. Tumorile maligne de origine mezenchimal sunt desemnate cu termenul de sarcom (din grecescul sarcos = carne, muchi i oma = tumefacie, umfltur), cuvnt introdus de Galen (131-201 e.n.). Tumorile dezvoltate din epitelii de acoperire sunt desemnate cu termenul de carcinom (de la grecescul karkinos = cancer) cu excepia colii franceze ce utilizeaz termenul de epiteliom (carcinom). Termenul de blastom (de la grecescul blastos = germene) se folosete pentru a desemna tumorile maligne, dar astzi este considerat a desemna tumorile sistemului nervos (neuroblastom, retinoblastom, glioblastom). Termenul a fost folosit anterior pentru a desemna numai tumorile nedifereniate.

Astzi, este recomandat ca n terminologia utilizat s se precizeze aspectul difereniat sau nedifereniat al tumorii, n raport cu esutul de origine. Cele mai multe tipuri de tumori benigne sunt denumite dup criteriul histogenetic la care se aduga sufixul -om (osteom, fibrom, adenom). n cazul tumorilor maligne de origine mezenchimal se asociaz sufixul sarcom (fibrosarcom, condrosarcom) sau denumirea tipului tumoral la care se asociaz i sufixul malign (hemangiopericitom malign, limfom

Pentru tumorile epiteliale denumirile sunt variate i inconstant bazate pe criteriul histogenetic utilizndu-se criterii histologice, macroscopice sau al citologiei. Nomenclatura tumorilor este important deoarece desemnarea specific prezint implicaii clinice, chiar n cadrul aceluiai esut.

malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaug cel care desemneaz tipul celulelor proliferate (sarcom histiocitar).

Diferenierea se refer la caracterele prin care celulele neoplazice se aseaman cu celulele normale, att funcional ct i morfologic ct i funcionl; absena diferenierii se numete anaplazie Anaplazia reprezint pierderea organizrii structurale i funcionale a celulelor, ntlnit n mod particular n procesele tumorale maligne. n general, celulele au aspecte nedifereniate sau primitive i nu i mai dezvolt structurile specializate caracteristice esutului de origine. Modificrile morfologice constau n atipii accentuate de form i mrime, realiznd uneori monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic. Aceast abatere grav morfologic i funcional a celulelor neoplazice de la tipologia esuturilor de origine este reflectat de noiunea de grad de difereniere (grading tumoral), element morfologic i prognostic extrem de semnificativ (2). Carcinomul in situ- prima form histologic de cancer n care celulele maligne sunt aglomerate la suprafaa epiteliului cu membrana bazal intact. Carcinomul microinvaziv- celule tumorle au efracionat membrana bazal i progresia tumoral a nceput.

n legtur cu cancerele sunt utilizai frecvent termenii de: hiperplazie, displazie i anaplazie (sufixul -plasio = formare, iar prefixele ana-, dis- i hiper- atribuie cuvintelor semnificaia lor unic) care reflect i stadiile dezvoltrii unei neoplazii. Hiperplazia este o proliferare celular excesiv indus de stimuli cunoscui i este un proces controlat care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori. Hiperplazia poate fi fiziologic (n cursul sarcinii, alptrii, efortului), compensatorie (plgi, fracturi osoase, procese reparatorii) i patologic, dac excesul celular depete limitele fiziologice. Creterea tumoral nu se supune nici uneia din aceste condiii, iar modificrile neoplazice pot surveni ntr-un esut eventual hiperplazic. Displazia semnific o perturbare n mrimea, forma i organizarea celulelor i esuturilor ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu semnific nc malignitatea. Deoarece hiperplazia i displazia preced adesea cu luni i ani dezvoltarea cancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundar). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenierea ntre normal, displazie i neoplazie, fiind o metod preioas ce permite depistarea precoce a cancerelor de col uterin.

n general, tumorile benigne sunt desemnate prin ataarea sufixului-oma la celula de origine. Tumorile de origine mezenchimal, n general, urmeaz aceiai regul. De exemplu, o tumor benign cu originea n celulele fibroblastice sunt denumite fibroma, o tumor cartilaginoas este denumit cordoma iar una derivat din osteoblaste este denumit osteoma. Trebuie s se menioneze c n timp ce pentru tumorile benigne ale epiteliului de suprafa (pavimentoase i tranziionale) se folosete termenul de papilom pentru epiteliile cilindrice, este preferat cel de polip (glandular, adenomatos). Termenul de polip este preferabil, restricionat la tumorile benigne, polipii mqaligni sunt sunt mai bine desemnate cu termenul de cancere polipoide. Pentru tumorile benigne de origine glandular se folosete termenul de adenom (cu varianta chistic, papilifer). Nomenclatura tumorilr maligne urmeaz esenial aceiai schem utilizat pentru tumorile benigne, va suferi anumite adugiri. Tumorile maligne cu originea n esutul mezenchimal sunt uzual numite, sarcoame ( de la grecescul sar =crnos) deoarece prezint puin strom conjunctiv i prezint un aspect crnos ( ex. fibrosarcom, liposarcom, leiomiosarcom pentru muchiul neted i rabdomiosarcom din muchiul striat). Neoplasmele maligne ale celulelor cu originea epitelial, cu originea n oricare din cele trei straturi embrionare sunt numite carcinoame. Carcinoamele sunt denumite n funcie de caracterele histogenetice i histologice

precum: carcinom epidermoid (pavimentos, scuamos) cu variantele: bazocelular i spinocelular.

Carcinomul tranziional se dezvolt din epiteliile mucoaselor cilor urinare (vezica urinar, ureter, bazinet); adenocarcinoamele se dezvolt din epiteliile glandulare sau din cele cilindro-cubice ce determin formaiuni glandulare.

Un aspect important determinat de caracterele celulelor neoplazice, care relev proprietile tumorale maligne este cel care folosete ca terminologie att forma celulelor cu implicaii practice directe asupra tratamentului i supravieuirii (carcinom cu celule clare, carcinom cu celule mari sau cel microcelular) ct i menionarea caracteristicilor funcionale (adenocarcinomul muco-secretor). n cazul existenei unei proliferri simultane cu mai multe origini, neoplaziile maligne vor fi descrise ca tumori mixte, n timp ce pentru cancerele ce se dezvolt din celulele omnipotente se utilizeaz termenul de tumori disembrioplazice. Acestea au o nomenclatur diferit n funcie de structura histologic sau gradul de difereniere. n literatur se ntlnesc de multe ori denumiri de tumori benigne sau maligne cu origine diferit, cu numele proprii ale celor ce le-au descris prima oar (tumora Grawitz, tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc)(3). Clasificarea tumorilor Localizarea tumorii este prima etap a clasificrii. Aceasta nu este suficient deoarece (1) o mas tumoral poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea n esuturile vecine i (2) mai multe tipuri de cancer se pot dezvolta ntr-un singur esut; adesea cu proprieti diferite, evoluie clinic i opiuni terapeutice. Astfel o tumor poate fi clasificat histologic din specimene de esut obinute prin biosie sau princhirurgie. n domeniul oncologiei au fost elaborate clasificri: etiologice, embriogenetice, topografice, clinice. Clasificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu este aplicabil n stadiul actual al cunotinelor. Prin clasificarea internaional a bolilor (ICD-O) fiecare localizare a cancerului are un numr de cod care trebuie precizat n dreptul diagnosticului, pentru o mai bun urmrire epidemiologic. n prezent, criteriile de clasificare ale tumorilor sunt: aspectul macroscopic; extensia tumoral; de evoluie biologic (benign, malign); de histogenez; histo-patologic; sediu anatomic (localizare); grad de difereniere. Multe din aceste criterii conduc la clasificri limitate, fr caractere practice. n practic, cele mai utilizate clasificri sunt: Clasificarea macroscopic are n vedere c: Tumorile situate la nivelul nveliurilor ecto- sau endodermice pot prezenta: - forme vegetante; - forme ulcerate; - forme infiltrative; - forme mixte (ulcero-vegentant sau ulcero-infiltrant). Tumorile viscerelor i ale organelor parenchimatoase pot fi la rndul lor, de aspect:
Descrierea citoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular) are de asemenea o importan practic crescut.

- nodular; - chistic; - cavitar; - schiros; - encefaloid; - masiv compact. Clasificarea n funcie de extensie a. extensia microscopic: - tumori neinvazive (intraepiteliale) ex. carcinoamele n situ fr invazia membranei bazale (ex. clasic este cel al colului uterin); - tumori microinvazive cu invazie incipient dincolo de membrana bazal se aplic carcinoamelor cu invazie limitat a corionului; - tumori invazive (franc invazive) sunt cancerele comune cu invazie dincolo de membrana bazal. b. extensia macroscopic clinic este adaptat fiecrui organ. Se utilizeaz clasificarea pe stadii sau, cnd este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul Stadializarea cancerului)(4). Clasificarea biologic (n funcie de caracterele evolutive ale tumorii) n funcie de evolutivitate, tumorile se pot grupa n dou mari categorii: benigne i maligne. Distincia este de interes major, practic i teoretic. Tumorile benigne sunt bine difereniate, cu cretere lent, neinvazive, ncapsulate, rar recidivante, fr s determine metastaze. Tumorile maligne sunt puin difereniate, cu cretere rapid, invazive, nencapsulate, recidivante i metastazeaz fiind responsabile de tulburri din ce n ce mai importante ce culmineaz cu decesul gazdei. n realitate, aceast distincie practic este artificial, nici unul din caracterele enunate nefiind absolute i suficiente pentru a caracteriza o tumor benign sau malign. Caracterul specific de malignitate al unei tumori este fr ndoial capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie s se admit c nu se poate ntotdeauna separa cu certitudine o tumor benign de una malign ct vreme exist i forme ce nu se pot ncadra strict ntr-una din cele dou categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate de grani sau cu potenial sczut de malignitate (tumori de grani sau borderline). De asemenea, exist forme ale tumorilor maligne de prognostic favorabil datorit diagnosticului la momentul debutului evoluiei acestora precum cancerele n situ sau pre-invazive numite i intra-epiteliale n msura n care sunt extinse numai la nivelul stratului epitelial. Aceste anomalii, frecvente la nivelul colului uterin sau vezicii urinare, de exemplu, posed caracteristicile citologice de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia. Evoluia natural ulterioar se face ctre apariia unei invazii profunde, n absena unui tratament anterior (5). Criteriul histogenetic Histologia este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint elementul de baz pentru majoritatea clasificrilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilit n funcie de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate n raport cu originea lor tisular care le confer forma histopatologic. Principiul acestei clasificri este acela de a grupa cancerele n funcie de esutul de origine. Clasificarea histopatologic a tumorilor maligne se bazeaz pe originea lor embrionar, din cele trei strturi germinale, aprnd patru categorii de neoplasme ( tabel 1): 1. ectoderm i endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoamele

2. neuroectoderm: tumorile sistemului nervos i cele ale sistemului APUD ( Amine Precursor Uptake and Decarboxylation celule capabile de prelucrarea i decarboxilarea precurorilor aminici); 3. mezoderm: tumorile sistemului hematopoietic i sarcoamele osoae i de pri moi. n general, se admit dou mari categorii: tumorile solide i hemopatiile maligne. Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului. Embriologic, tumorile i au originea n cele 3 straturi embrionare primare. Toate esuturile iau natere din cele trei foie embrionare: ectoderm, mezoderm, endoderm, conform schemei de mai jos: Endoderm tract gastrointestinal, plmni; Mezoderm sistem hematopoietic; sistem genitourinar; cord; esut conjunctiv; muchi netezi viscerali; pleur, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muchi. Ectoderm piele; glanda mamar; SNC, mduva spinrii, suprarenale, celule Schwann etc. esutul de origine Tumorile maligne esut epitelial Carcinom Celule scuamoase Carcinom scuamos Epiteliu glandular Adenocarcinom Celula epitelial Carcinom nedifereniat Epiteliu tranziional Carcinom tranziional esut conjunctiv Sarcom esut adipos Liposarcom esut conjunctiv Fibrosarcom esut muscular striat Rabdomiosarcom esut muscular neted Leiomiosarcom esut sinovial Sinoviosarcom Endoteliu vascular Hemangiosarcom Sarcom Kaposi Hemangiopericitom malign Vase limfatice Limfangiosarcom Pleura Mezoteliom Celula Schwann Schwannom malign esut ganglionar Ganglioblastom, ganglioneuroblastom Structuri paraganglionare Paragangliom malign Cartilaj Condrosarcom Os Osteosarcom esut mezenchimal Mezenchimom malign esut limfoid Leucemii, limfoame esut germinal Tumori maligne germinale: Seminomatoase Nonseminomatoase esut nervos Tumori maligne nervoase Astrocit Astrocitom, glioblastom multiform

Ependimocit Oligodendrocit Fibroblati arahnoidieni Celula nervoas Celula granular extern Epiteliu choroid Parenchim pineal Resturi notocord Celule MSR Tumori mixte esut embrionar

Variante particulare 1. coristoame = esuturi normale cu localizare ectopic ex: suprarenala situat sub capsula rinichiului, pancreas situat n intestinul subire. 2. hamartoame = o dereglare a diferenierii cu proliferarea excesiv a esutului, la nivelul n care se gsete n mod normal. ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar. Tabel 1. Clasificarea histogenetic a tumorilor Clasificarea tumorilor a fost ameliorat[ de introducerea coloraiilor imunohistochimice cu anticorpi anti-antigene specifice esutului de origine) i de markeri tumorali specifici. Organizaia Mondial a Sntii (OMS) s-a implicat din 1985 ntr-un program de stabilire a criteriilor pentru diagnosticul patologic al tumorilor i astfel a rezultat Clasificarea Histologic Internaional a Tumorilor ce conine definirea tipurilor tumorale i nomenclatura propus. Clasificarea Internaional a Bolilor Oncologice OMS (ICD-O) este un sistem de codificare topografic i morfologic a tumorilor, acesta fiind identic cu capitolul de boli neoplazice din Nomenclatorul Sistematizat al Medicinei (SNOMED). Se recomand s se foloseasc Clasificarea Histologic Internaional a Tumorilor n domeniul cercetrii i facilitrii cooperrii ntre oncologi, iar ICD-O pentru bazele de date. Aceast clasificare este perfectibil. n cursul anilor pot surveni modificri n funcie de evoluia cunotinelor i mbuntirea aprecierii prognostice (ex. cancerul de testicul, mamar, pulmonar etc) (6). Obinuit, tumorile i pstreaz anumite caracteristici originale care permit identi-ficarea microscopic a esutului de origine. De asemenea, terminologia utilizat cuprinde numele esutului de origine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori cu filogenie neclar se utilizeaz eponime precum: boala Hodgkin, sarcomul Ewing( 4). Pentru alte situaii, absena complet a unei filogenii dintr-un esut normal oblig la clasificri particulare.Tumorile solide sunt mprite n 7 grupe: 1. Tumorile epiteliale (carcinoamele) reprezint cele mai frecvente tipuri de neoplazii maligne cu punct de plecare la nivelul epiteliilor, ce constituie 80-90% din totalitatea tumorilor. Clasaificarea carcinoamelor n funcie de epiteliul de origine este: - epidermoide ( scuamocelulare, malpighiene), bazocelulare i spinocelulare (pavimentoase), adenoid chistic (cilindromul) i carcinomul intermediar;

Ependimom, ependimoblastom Oligodendrogliom Meningiom Ganglioneurom, neuroblastom Meduloblastom Carcinom choroidian Pineacitom malign Chordom Feocromocitom Carcinosarcom Teratom: -matur: chist dermoid -imatur -teratocarcinom

- adenocarcinoame cu origine n epiteliul glandular (stomac, colon, glanda mamar, bronii), ce prezint subtipurile: cubice; cilindrice; cilindro-cubice. - carcinoamele glandelor exocrine i endocrine; - carcinoamele cilor urinare excretoare (urotelii). 2. Sarcoamele sunt tumori conjunctive cu structur mezenchimatoas cel mai adesea tisular; reprezint 3-5% din totalitatea tumorilor maligne. Varietatea histologic este foarte mare i corespunde diversitii esutului conjunctiv dar din punct de vedere practic sarcoamele se mpart n dou categorii mari: tumori osoase i cele de pri moi: A. tumorile osoase cuprind osteosarcoamele, cu aspecte: fibrosclerotice, chistice, telangiectazice, condrosarcoame. B. cartilagiu: condrosarcom C. sarcoamele de pri moi sunt mprite n 4 grupe: - tumori mezenchimale: fibrosarcoame, neurofibrosarcom, liposarcom, fibrohistiocitom malign; - tumori musculare: leiomiosarcom; - tumori vasculare: angiosarcom, limfoangiosarcom; - tumori sinoviale: sarcom sinovial. n ciuda diversitii lor histologice, comportamentul clinic i terapeutic al sarcoamelor de pri moi este omogen. Gradul histologic de difereniere al acestor tumori tumori prezint o semnificaie prognostic mai important dect esutul de origine i determin, n mare msur stadializarea acestorr tumori maligne. 3. Carcinoamele tranziionale (excreto-urinare), numite i urotelii, se localizeaz fr excepie la nivelul cilor excreto-urinare i prezint grade diferite de difereniere. 4. Tumori cu structur neuroectoblastic sunt mprite n dou grupe: a) tumori neuroectodermice propriu-zise: ale SNC, n special tumori ale nevrogliei (glioame), ale nveliurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexurilor coroide); b) tumori mezectodermice ce sunt: ale meningelor (meningioame), tumori ale ganglionilor nervoi simpatici i parasimpatici (simpatom embrionar, ganglioneurinom), tumori ale tecilor Schwann = Schwannoame), tumori ale sistemelor melanogenetice (melanoamele maligne) sau cele ale sistemului endocrin difuz. 5. Tumori cu structur embrionar uni- sau pluritisular sau acele tumori ce nu pot fi ncadrate n grupele sus menionate. Sunt tumori mai mult sau mai puin difereniate i sunt cunoscute sub numele de disembrioame. a) tumori embrionare puin difereniate: neuroblastomul, nefroblastomul, coriocarcinomul (cu origine placentar, testicular, ovarian). b) tumori embrionare bine difereniate: hamartomul, coristomul, teratoamele mature i imature. c) tumori embrionare cu structur compozit, uni- sau pluritisular. 6. Tumori mixte Sunt formate din structuri diverse asociate sau n forme de tranziie: - epiteliale (exemplu carcinomul mixt, epidermoid i glandular); - mezenchimatoase (mezenchimom); - epitelio-mezenchimatoase (carcinosarcom, tumorile mixte, mezodermice maligne) 7. Tumori ale esuturilor hematopoietice

Reprezint 6-8% din totalul tumorilor i sunt mprite n: - limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene; - hemopatii plasmocitare: mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, boala lanurilor grele; - leucemiile limfocitare i nelimfocitare (acute i cronice). Clasificare histologic i citologic Criteriile histologice i citologice completeaz prin precizie elementele clasificrilor anterioare, stabilind tipul i subtipul tumoral, gradul de difereniere i particularitile morfologice ale esutului. Asemenea precizri sunt utile att pentru aprecierea prognostic ct i a rspunsului la tratament. De exemplu, carcinomul epidermoid spinocelular, carcinom bronic cu celule mici. Clasificare topografic Clasificarea dup localizarea topografic a tumorii (neoplasm laringian, de sinus piriform, rinofaringian, n sfera ORL) este improprie deoarece: - toate organele sunt constituite din esuturi diferite; - tumorile cu origini n esuturi diferite n cadrul aceluiai organ prezint activitate biologic diferit; - esutul de origine mai frecvent dect organul imprim comportamentul biologic. Organul afectat are o anumit influen asupra naturii diferitelor tipuri tumorale care sunt ntlnite, n ciuda subtipurilor histologice diferite n interiorul aceluiai organ. Frecvena diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristic organului sau tipului tisular n cauz. Astfel, mucoasele cilor aero-digestive superioare dau natere preponderent la carcinoame epidermoide (80%) dei pot exist la acest nivel i: adenocarcinoame, melanoame, limfoame. Aceast noiune de frecven relativ poate orienta explorrile n cadrul diagnosticului unei localizri secundare atunci cnd tumora primar rmne necunoscut (5,6). Gradul de difereniere tumoral Diferenierea se refer la proprietatea prin care celulele neoplazice se aseamn comparativ cu celula normal, att morfologic ct i funcional, absena diferenierii fiind numit anaplazia. n general, rata de cretere a tumorilor se coreleaz cu nivelul lor de difereniere i, de aceea, majoritatea tumorilor maligne ccresc mai repede dect tumorile benigne. Graddingul tumoral (G) este o msur semicantitativ a diferenierii histologice comparativ cu aceea a esuturilor normale din care tumora provine. Tumorile sbine difereniate ( grad 1) se aseamn foarte mult cu esutul de origine comparativ cu tumorile puin difereniate ( grad 3 sau 4) care nu se aseamn. n ciuda unor excepii, cu ct o tumor crete mai repede i prezint un risc mai crescut de metastazare cu att sunt mai anaplazice adic mai puin difereniate. Celulele din tumorile benigne sunt aproape ntodeauna bine difereniate, asemnndu-se cu celele ormale de origine, dar ntodeauna este prezent i un oarecare grad de pierdere a difereniereii. Noiunea de grad de difereniere, adaug parametrilor sus-menionai un element de prognostic important. Exist mai multe feluri de a exprima gradul de difereniere a unei tumori, dar cel mai frecvent se utilizeaz gradele de difereniere, ca rezultat al unui scor al trsturilor histologice. Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de difereniere: - G1- bine difereniate - G2- moderat difereniate - G3- puin difereniate

- G4 -nedifereniate Determinarea gradului de difereniere i a invaziei n esuturile vecine sunt elemente fundamentale n aprecierea riscului de metastazare. De regul, gradul crescut de difereniere (G 1-2 ) corespunde unei tumori bine difereniate, cu evoluie preponderent local cu risc redus de metastazare distan. La polul opus, o tumor cu grad sczut de difereniere (G 3-4 ), n care esutul de origine este dificil de identificat, prezint n general o evoluie rapid cu tendina la metastazare. innd cont de aceste considerente i de faptul c diagnosticul de certitudine n patologia tumoral este bazat pe examenul histopatologic al esutului afectat, o clasificare pe criteriul central morfologic rmne cea mai satisfctoare. Trebuie fcut distincia ntre clasificarea histogenetic i cea histologic. Clasificarea histogenetic raporteaz morfologia tumorii la esutul din care tumora i are originea, n timp ce clasificarea histologic rezult din asemnarea tumorii cu histologia esutului de origine. Tumorile sunt gradate i stadializate n conformitate cu anumite scheme i protocoale pentru a servi la stabilirea prognosticului i alegerea tratamentului. Grading-ul este mai mult subiectiv i ntr-o relaie variabil fa de rezultate. Gradingul se bazeaz pe asemnarea histologic a unei tumori cu esutul de origine i ine cont de gradul anaplaziei i ratei de proliferare. Majoritatea tipurilor tumorale sunt divizate n trei categorii n funcie de malignitate. Tumorile bine difereniate seamn cu cele benigne, avnd tendina de a crete lent i de a nu metastaza, n timp ce tumorile slab difereniate au puine caracteristi comune cu cele benigne. Tumorile moderat difereniate se afl ntre cele dou categorii. Practic, grading-ul tumoral este un indicator al agresivitii neoplaziei. Absena diferenieii, sau anaplazia este marcat de un numr de modificri morfologice: - pleomorfism; att celulele ct i nucleii afieaz pleomorfism, adic variaie n mrime i configuraie.Pleomorfismul nuclear reprezint gradul de variaie al dimensiunii acestora, formei i a pattern-ului de colorare. Cu ct nucleii sunt mai pleomorfici, cu att tumora este mai agresiv. - morfologie nuclear anormal; caracteristic, nucleii conin o abunden de ADN i sunt intens-colorai n negru ( hipercromatici), nucleii dunt disproporionat de mari pentru celul i raporul nucleu/citoplasm se apropie de 1:1 fa de normalul care este de 14 sau 1:6. - mitozele; alturi de numrul de nuclei pleomorfici, numrul de apecte mitotice (indicnd celulele aflate n diviziune) ofer indicaii adiionale n privina potenialului agresiv al tumorilor; totui prezena mitozelor nu indic obligator faptul c o tumor este malign sau c esutul este neoplazic. esuturile cu tournover rapid ( mdiva hematogen esut germinal) prezint celule non-neoplazice care conin numeroase mitoze. - Uneori tumorile sunt nconjurate de un infiltrat limfocitar, fiind expresia reaciei naturale de aprare organismului. - Pierederea polaritii; orientareacelulelor anaplazice este perturbat profund ( ex. pierderea polaritii normale (8,9). Recapitulnd, patologul poate indica comportamentul agresiv al unei neoplazii analiznd: - prezena sau absena celulelor tumorale detaate de tumora primar - infiltrarea esutului nconjurtor - gradul de pleomorfism nuclear - numrul de mitoze - reacia limfocitic

Atunci cnd se observ diferite grade de difereniere pe aceeai prob, cel mai probabil, cancerul se va avea o cretere care va urma cel mai mare grad (cel mai puin difereniat). Stadializarea este mult mai obiectiv i are ca scop stabilirea extensiei locale a bolii i la distan. Stadializarea este independent de grading (9). Noiuni de patologie tumoral Patologia reprezint studiul anomaliilor structurale i funcionale exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau sistemelor. Patologia clinic aplic cunotinele acestor studii pentru diagnosticul bolii individual, la un pacient. Diagnosticul patologic se bazeaz, n general, pe integrarea datelor clinice, macroscopice, (sub)microscopice i, n unele situaii, pe studii genetice. Histopatologia reprezint studiul esuturilor pacienilor, citopatologia reprezentnd studiul celulelor recoltate prin aspiraie cu ac fin sau prin periaj. Deasemenea, celulele eliminate spontan n fluide, precum urina, pot fi examinate. Histopatologie Examinarea histopatologic a esutului biopsiat sau din rezecii reprezint piatra de temelie a diagnosticului oncologic. Exist ghiduri naionale i protocoale standardizate pentru analiza patologic a majoritii tipurilor de tumori. Exist o palet larg de coloraii histochimice care pot fi efectuate n plus fa de cea de rutin cu hematoxilin-eozin. O evoluie important a tehnicilor de histologie o reprezint procesarea rapid a esuturilor, putnd oferi diagnosticul ntr-o or sau o zi. n dianosticul cancerului, imunohistochimia i patologia molecular sunt folosite pentru clasificarea detaliat a tumorilor. Citopatologie Avantajul important al citologiei este minimaliza invazivitate a biopsiei. Cea mai important aplicaie a citologiei este detecia precoce a cancerului de col uterin. Deasemenea, citopatologia este folosit n diagnosticul precoce al cancerului de vezic urinar, bronhopulmonar sau endometru. n plus, citopatologia este, n anumite situaii, cea mai fezabil tehnic de diagnostic a recurenei tumorale, de exemplu n tractul urinar. Prin aspiraie cu ac fin, n mod virtual, orice organ este accesibil. n condiii de presiune negativ, celulele pot fi aspirate dintr-un organ sau leziune. Aspiraia cu ac fin poate fi efectuat sub ghidaj radiologic sau ecografic. Majoritatea specimenelor citologice sunt colorate fie cu Giemsa, fie prin tehnica Papanicolau. Frotiul i blocurile celulare sunt preparate din apiratul celular. Cel din urm prezint avantajul posibilitii efecturii coloraiilor imunohistochimice. Avantajele citopatologiei sunt: produce leziuni tisulare mai mici, este disponibil o suprafa de sampling mai mare i esuturile care sunt inaccesibile pentru biopsie pot fi evaluate. n plus, un diagnostic rapid este posibil, confortul pacientului este pstrat i rata deteciei neoplaziilor crete atunci cnd se asociaz biopsiei (de exemplu, cancerul bronhopulmonar). Comparativ cu histologia, dezavantajele principale sunt: posibilitatea limitat de clasificare n detaliu i inabilitatea diferenierii cancerului in situ de cel invaziv, spre exemplu, n cancerul mamar i de vezic urinar. Criteriile citologice care permit anatomopatologului s confirme diagnosticul, sau cel puin s suspecteze prezena cancerului sunt urmtoarele: Moorfologia celulelor canceroase este diferit cu mai mare variabilitate ( dimensiune, form)fa de corespondentul celular normal

Nuclul celulelor canceroase este , frecvent mai mare i cromatina mai aparent( hipercromatic) dect nucleul celulelor normale; raportul nucleu-citoplasm este mai mare; nucleolii sunt mai mari. Numrul celulelor n mitoz este frecvent mai mare n populaia de celule canceroase, frevent mai mult de 20 de mitoze per 1000 de celule, n timp ce n celulele benigne sau normale se ntlnesc 1 la 1000 de celule. Mitoze frecvente se pot ntlni n celulele normale din esuturi cu rat crescut de cretere ( mduv osoas i celulele din criptele mucoasei gastro-intestinale). Mitoze anormale, aspectul de celule gigante cu trsturi polimorfice (variabilitate n form i mrime) sau nuclei multipli reprezint aspecte mai frecvent ntlnite n esutul malign. Prezena invaziei esutului normal de ctre un neoplasm reprezint, evident o trstur cert de malignitate indicnd posibilitatea crescut de metastazare (10).

Imunohistochimie (IHC) inta imunohistochimiei este detectarea antigenelor celulare sau tisulare specifice prin aplicarea unor anticorpi marcai care pot fi vizualizai prin microscopie optic sau cu fluorescen. n ultimii 20 de ani, acest domeniu s-a dezvoltat rapid i a devint de o mare importan n practica zilnic, n mod special atunci cnd aceast metod a devenit disponibil pe scar larg pentru esuturile fixate cu formalin i incluse n parafin. Imunohistochimia prezint o aplicaie important n diagnosticul tumorilor prin stabilirea liniei de difereniere n tumorile slab difereniate (tabel 1). Majoritatea patologilor folosesc o abordare n trepte, ncepnd cu un set de markeri generici coninnd citokeratine (pentru difereniere epitelial), markeri melanocitici, CD45 (antigen comun leucocitar pentru difereniere hematopoietic) i vimentin (pentru difereniere mezenchimal). n al doilea pas, se acord atenie unor anticorpi specifici alei pe baza rezultatelor anterioare. Dac se descoper o metastaz cu punct de plecare neprecizat, imunohistochimia poate indica locul de origine. De exemplu, factorul de transcripie TTF1 este exprimat de celulele normale ale plmnului i tiroidei dar i de celulele tumorale derivate din aceste organe. IHC este important i n evaluarea prognosticului i a prediciei rspunsului la terapie. Avnd la dispoziie terapia intit, determinarea prezenei unei proteine prin IHC poate modifica secvena terapeutic. Exemple mai cunoscute sunt: statusul receptorilor estrogenici i al expresiei Her2/neu n cancerul mamar. Tabel 2. Markeri tumorali utilizai n imunhistochimie Antigen detectabil Neoplazia asociat Alfa fetoproteina Tumori germinale, carcinom hepatocelular Calretinin Mezoteliom, tumori stromale, corticosuprarenaliene, sarcoame sinoviale Antigen carcinoembrionar monoclonal Intestine, pancreas, col uterin, plmn, (mCEA) ovar, sn, tract urinar CD34 Hemangiopericitom, lipom pleomorfic, GIST, dermatofibrosarcom protuberans CD99 Sarcom Ewing, PNET (tumori neuroendocrine primare), tumori fibroase solitatare/hemangiopericitom, sarcom sinovial, limfoame, leucemii, tumori stromale CD117 GIST, mastocitoz, seminoame Cromgranin Tumori neuroendocrine (neuroblastice, cu celule Merkel, tumori carcinoide,

feocromocitom, carcinom microcelular) Citokeratin Carcinoame, unele sarcoame Desmin Sarcoame (muchi netezi sau striai, sarcom stromal endometrial) EMA (epithelial membrane antigen) Carcinoame, meningioame, unele sarcoame Factorul VIII, CD31, CD 34, FL1 Sarcoame (vasculare) Proteina acid glial fibrilar (GFAP) Glioame (astrocitoame, ependimoame) GCDFP-15 (gross cystic disease fluid Sn, ovar, gland salivar protein) Hormoni Glande endocrine, tumori intestinale, pancreatice hCG Celule germinale i trofoblastice, carcinoame keratin Carcinoame, unele sarcoame Neuron specific enolaza Tumori neuroendocrine, carcinom bronhopulmonar microcelular, sn PSA Prostat Proteina S100 Melanom, sarcoame Tiroglobulin Tiroid Vimentin Sarcoame, tumori renale, endometriale, pulmonare, limfoame, leucemii, melanoame. Avantajul acestei metodeconst n sensibilitatea i specificitatea ridicat, corelaia cu parametriii morfologici clasici, poate fi utilizat retrospectiv i adaptat la preparate citologice i la microscopia electronic. Contribuiile majore ale imunohistochimiei la diagnostcul histopatologic este reprezentat de: Identificarea originii tisulare a unor tumori nedifreniate, contribuind la stabilirea unei conduite terapeutice; Identificare unor factori prognostici i predictivi moleculari ( Ki-67, p53, Her-2/neu); Identificarea unor inte moleculare ( erB-2, CD 20), etap obligatorie n indicarea unei terapii moleculare intite; Evidenierea unor factori infecioi asociai cancerului, cu valoare prognostic/predictiv ( ex. virusul HPV)(11). Patologie molecular Determinarea prezenei anomaliilor genetice (ADN i/sau ARN) n esuturile tumorale, cunoscut ca diagnostic molecular, devine rapid indispensabil. Cteva metode sunt disponibile i pot fi clasificate n dou categorii: cele care folosesc seciuni tisulare (hibridizare in situ) i cele care folosesc extracte de acizi nucleici. Hibridizarea in situ a devenit o tehnic folosit de rutin n detecia amplificrilor genetice, precum Her2/neu n cancerul mamar, sau translocaii cromosomice precum t(8;14) n limfomul Burkitt. Acizii nucleici extrai pot fi utilizai n determinarea unor alterri genetice specifice, precum mutaiile H-ras n tumorile melanocitice Spitzoide sau n determinarea unor alterri genomice de ansamblu sau profilul expresiei ARN. Tehnicile din urm sunt folosite, n principal, n cercetare dar ar putea deveni disponibile i pentru pacieni. Diagnostic i tratament

Patologia clinic intete diagnosticarea i clasificarea bolii unui pacient pe baza analizei celulelor sau esuturilor. Atunci cnd un patologist evalueaz o biopsie tumoral, trebuie s stabileasc originea tumorii: reactiv (inflamatorie) sau neoplazic. Dac esutul este neoplazic, trebuie fcut distincia ntre esutul benign de cel malign. Ulterior, trebuie stabilit linia diferenierii cu stabilirea cu acuratee a subtipului, pentru a ghida tratamentul. n multe cazuri, coloraia standard HE este satisfctoare (de exemplu n carcinomul scuamocelular sau adenocarcinom). Totui, 20% dintre cazuri necesit tehnici adiionale. n anumite situaii este necesar testarea molecular sau a expresiei unor proteine atunci cnd aceste proceduri sunt relevante pentru diagnostic sau terapia intit (de exemplu, analiza mutaiilor n tumorile stromale gastro-intestinale). Screening i prevenie Rolul patologiei n aceast situaie este definirea i diagnosticarea leziunilor precursoare care pot fi tratate nainte de evoluia ctre neoplazie. Exemple: detecia precoce a cancerului de col uterin (prin citopatologie) i evaluarea regulat a biopsiilor endoscopice la pacienii cu esofag Barrett sau boli intestinale inflamatorii cronice. Factori prognostici Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori care in de pacient (vrst, comorbiditi, suport familial, consideraii sociale i emoionale), faciliti de tratament, cr i de factori care in de tumor. Acetia includ trei factori determinai de patologi: tipul histopatologic, grading-ul tumoral i stadializarea tumorii (TNM). Stabilirea naturii unei tumori Cele mai frecvente cancere sunt carcinoamele derivate din celulele epiteliale de suprafa sau celulele glandulare. Alte neoplazii sunt cele ale esuturilor conective Majoritatea patologilor folosesc urmtoarea abordare n trepte n diagnosticarea tumorilor maligne: 1. Histologie i citologie. O tumor poate fi diagnosticat numai pe aceste analize datorit caracteristicilor morfologice i arhitecturale la 80-90% dintre tumori. 2. Imunohistochimie. La 10-20% dintre tumori este necesar efectuarea imunohistochimiei pentru stabilirea i confirmarea liniei de difereniere, pentru stabilirea localizrii primare n boala metastatic cu punct de plecare neprecizat sau pentru stabilirea prognosticului. 3. Patologie molecular a. Stabilirea clonalitii. Testarea clonalitii este efecuat la cazuri selecionate la care se suspecteaz prezena limfomului malign b. Citogenetic molecular. Tehnici precum PCR (polymerase chain reaction), (RT)-PCR (reverse transcriptase), Southern blot i FISH (fluorescence in situ hybridization) pot fi utilizate n detecia translocaiilor cromosomale, a deleiilor, inversiunilor i anomaliilor cromosomale numerice. De exemplu, fuziunea genelor BCR-ABL/t(9;22)(q34:q11.2) n leucemia mieloid cronic poate fi detectat i cuantificat n snge la pacienii afecti prin PCR. Aceast tehnic susine diagnosticul dar poate fi utilizat i pentru monitorizarea efectului terapiei intite cu imatinib. Translocaia poate fi detectat i prin FISH. c. Un exemplu de aplicaie a diagnosticrii unei mutaii este demonstrarea relaiilor clonale ntre dou tumori la un pacient, de exemplu prin compararea mutaiilor TP53 i CDKN2A n melanoamele sincrone sau metacrone sau

carcinoame scuamoase. Deoarece mutaiile sunt de origine clonal i mutaiile acestor gene sunt, frecvent, unice, detecia acestor tipuri de mutaii ete util n discriminarea unei tumori secundare de una metastatic(11). Implicaii clinice Patologii au devenit parteneri ai clinicienilor n echipele multidisciplinare, avnd un rol important n alegerea tratamentului i rezultatele acestuia. Patologii se afl ntr-o poziie unic, deoarece seciunile din esuturi pot fi conservate i revzute ulterior. n anumite situaii, cazurile se discut n grupuri de experi (12). Rezumat Examinul histopatologic reprerzint baza diagnosticului n cancer. Studiul histologic al tumorilor maligne are ca obiective: diagnosticul de malignitate, identificarea variantelor histopatologice, stabilirea extensei bolii, probabilitatea de metastazare i valuarea rspunsului la tratament. Clasificarea histologic a tumorilor maligne se bazeaz pe originea embrionar. Imunohistochimia este un instrument important care permite mai mare precizie n diagnostic, clasificare i prognostic.

Principii si metode de diagnostic in cancer.

Cancerul reprezint un proces biologic complex prin care o clon celular dobndete proprietile de cretere continu, scap de sub controlul mecanismelor de reglare homeostatic, devine invaziv local i metastazeaz. Plecnd de la o singur celul, transformarea malign parcurge mai multe etape, dintre care cele mai multe nu prezint o expresie clinic (perioada de laten). Dei cea mai mare parte a creterii tumorale este clinic-inaparent, la un moment dat, aceasta determin semne i simptome care conduc la suspiciunea diagnostic. I. Diagnosticul de malignitate Diagnosticul reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea certitudinii prezenei bolii. Diagnosticul reprezint elementul de baz deoarece permite tratamentul i evaluarea prognostic a pacienilor. Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice pe localizri, diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea factorilor prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie. n clinica oncologic, importana diagnosticului are o dimensiune particular deoarece orice eroare sau ntrziere n diagnosticului prezint repercusiuni nefavorabile pentru pacieni. Viaa acestora depinde de precocitatea diagnosticului i de corectitudinea sa. Diagnosticul de cancer este condiionat att de comportamentul bolnavului ct i de gradul de instrucie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie s fie contient c prezena unor simptome de alarm (ex. tulburri funcionale, sngerri, adenopatii), nu trebuesc ignorate, i investigaiile utile unui diagnostic precoce amnate, iar medicul trebuie s aib cunotine suficiente pentru a suspiciona existena unui proces malign i a declana procedurile diagnostice.

Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este n relaie direct cu nivelul educativ al pacienilor i cu cel de instrucie profesional a medicilor. Medicul care consult un pacient potenial cu cancer poart responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel nct pacientul s prezinte ansele cele mai mari de vindecare (1,2). Principiile diagnosticului n cancer n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii eseniale: - certitudinea diagnosticului de cancer; - precocitatea diagnosticului; - formularea complet a diagnosticului. Certitudinea diagnosticului de cancer Diagnosticul trebuie s identifice prezena cancerului, n majoritatea cazurilor prin examinarea patologic sau examinare citologic. Diagnosticul definitiv de tumor malign sau benign va depinde de examenul patologic al unui specimen de esut ( tumor, adenopatie, metastaz). Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezenei cancerului, tipului de cancer i al altor trsturi ale cancerului. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut i evoluie), este susinut de mijloacele de explorare imagistic ( ex. ecografic, computer tomografic, rezonan magnetic nuclear i de examenul histopatologic. Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente agresive nsoite de numeroase efecte secundare de ordin funcional, estetic i psihologic. Administrarea unor secvene terapeutice unor pacieni care nu exist confirmarea histologic a bolii maligne i care n realitate prezint o alt entitate implic consecine severe de ordin medical i juridic. Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni benigne, care n realitate sunt cancere i nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua s evolueze pn la stadiile tardive. Excepiile de la aceast regul sunt unele cancere cu localizri dificil de abordat bioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament. n aceste situaii se impune practicarea cel puin a unui examen citologic obinut prin puncie aspirativ cu ac subire. Dac citologia indic prezena unor celule cu caractere certe de malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic i paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decnde tratamentul antineoplazic. Precocitatea diagnosticului Medicul poate influena prognosticul prin rapiditatea cu care stabilete diagnosticul n momentul n care pacientul se prezint cu primele simptome. Importana diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnostic se datoreaz evoluiei aparent stadiale a cancerelor i a notiunii c majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evolutiei o faza localizat, suficient de lung pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune. Astfel, ansele de vindecare, de exemplu, ntr-un cancer de col uterin tratat in stadiul I sunt de 80-90% n timp ce n stadiul IV A (extensie la vezica si rect ) supravietuirea este de 1015%. Acest concept implic precocitatea diagnosticului ca factor principal ce conditioneaz rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clinc, diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer n stadiile curabile ale acestuia. Diagnosticul oncologic complet

In oncologie, nu este suficient s se stabileasc numai certitudinea prezenei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. Sunt necesare mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii. Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat n cadrul fiecarei investigatii. Sunt necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si juxtaregionali, invazia intravasculara, gradul de invazie in profunzime (melanom malign, tub digestiv, vezica urinara), gradul de diferentiere tumoral (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica i in supravegherea recidivei tumorale. Diagnostic clinic Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un semn este ceea ce poate fi observat, msurat sau demonstrate de o alt persoan. Simptomele pot rezulta ca urmare a dou efecte ale cancerului- mai nti, efectele locale ale cancerului nsui, i, a doua, efecte generale ale cancerului care afecteaz corpul n totalitate ( simptome sistemice)(1,2). O tumor malign se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot fi directe sau indirecte. Simptomele cancerului: locale i generale Semne de debut- uzual, efectele locale ale tumorii sunt primele. Efectele principale locale pot include unul din urmtoarele simptome: o tumor, o ulceraie care nu se vindec, o tuse persistent posibil cu struri sancvinolente, o durere local persistent, o sngerare anormal de la nivel gastric, intestinal, vezic urinar, vagin sau de oriunde; perturbarea funcei unui organ sau esut precum: semne de ocluzie intestinal, dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a nghii ( disfonia) sau modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistent. A. Simptomele directe de suspiciune Semnele directe sunt expresia unei creteri tumorale anormale care poate fi tumora primar, adenopatia regional sau metastazarea Semnele directe sunt i cele mai sugestive fiind expresia prezenei tumorii. Adenopatia regional tumoral reprezint cel mai frecvent semn direct ntlnirt la 60-70% din pacienii cu cancer, reprezentnd motivul principal de prezentare la medic. De exemplu, cancerele sferei ORL, sau cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice. Masa tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor i poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere nespecific. Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-70% din pacieni. Circumstanele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive. Palparea tumorii primare este o circumstan relativ rar, cu excepia tumorilor n stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn, testicul, sarcoamele de pri moi ale trunchiului sau extremitilor, sistem osos, tegumente i mucoase. Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n dimensiuni, i schimb culoarea sau ulcereaz, fr tendin de vindecare, sunt accesibile inspeciei i se pot identifica relativ uor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de ctre medici dar i de pacieni este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile iniiale (tumora primar i adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentrii la medic poate avea cauze multiple ntre care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum i frica pacienilor de a fi diagnosticai cu cancer. Principalele efecte locale includ una din urmtoarele: o tumefacie ( tumor), localizat n orice segment; o ulceraie care nu se vindec, o tuse persistent, durerea local persistent,

sngerri anormale din: stomac, intestin, vezic urinar, vagin sau de oriunde sau modificri funcionale ale organelor i esuturilor afectate (2,3). B. Semnelocale indirecte Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente dect cele directe i au un caracter funcional, nelinitesc pacientul i l determin s se prezinte la consultaie. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale (seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal, sindrom de compresiune de cav inferioar, limedem de membre, semne de compresiune intracranian), neurologice ( sindroame de compresiune de nervi cranieni, pralizii, nevralgii rebele, tulburri sfincteriene). Semnele indirecte mai frecvente sunt: a) secreii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dup menopauz n cancerul de corp uterin). b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de cav superioar: edem n pelerin, turgescena jugularelor, ectazii cutanate venoase) i neurologice etc. c) la nivel abdominal, tulburri de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie. d) la nivel cranian sindroame de hipertensiune intracranian. e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior i tulburri urinare (3). Simptome sistemice Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia, senzaia general de ru, oboseala sau pierderea de energie, anorexia i piederea general. Pierdere ponderal este prezent la circa 2/3 din pacienii cu cancer i n multe cazuri este primul simptom care determin prezentarea la medic. O pierdere involuntar mai mare de 5% din greutatea iniial n decurs de 6 luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer. Pierderea ponderal este frecvent asociat cu anorexia ( senzaia de saietate prematur sau absena interesului pentru mncare. Cancerele precum cele: pancreatice, esofagiene, bronhopulmonare asociaz frecvent sindromul de anorexie caexie. Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungit, transpiraii profuze, anorexie, prurit, sunt determinate de substanele biologic active eliberate de tumor. n limfoamele maligne, aa numitele simptome B sunt: febra, transpiraiile nocturne, scderea ponderal i pruritul sunt expresia unei boli maligne agresive. Orice suspiciune de malignitate trebuie s declaneze investigaii diagnostice centrate pe simptom ( ex. durerile osoase ntr-un cancer mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). mijloacelor de diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esenial pentru diagnosticul de certitudine. Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive i neinvazive. American Cancer Society a completat o list de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie s fie familiarizat. Cele 7 simptome de alarm sunt: 1) modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale digestive sau urinare; 2) modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar sau aluni); 3) o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare;

4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de snge neobinuit); 5) un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde altundeva; 6) tulburri permanente de deglutiie; persistena disfoniei sau tusei iritative Examen fizic general Trebuie executat complet, sistematic i metodic. Iniial se consemneaz nlimea, greutatea, suprafaa corporal (pentru calcularea dozei de chimioterapice). La nceputul examenului se precizeaz statusul ponderal (starea general a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 1)(4). Indicele Karnofsky ECOG/OMS/Zubrod

100 = normal; fr simptome, fr semne de boal 0 = activitate normal, capabil de 90 = capabil de activitate normal dar cu semne minore performante fizice similare perioadei de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii. 80 = activitate normal cu efort; unele
semne de boal prezente

70 = capabil s se ngrijeasc singur, 1 = simptome uoare incapabil de activitate normal sau de munc activ activitatea fizic restricionat la cea sedentar: casnic, de birou
(capabil s triasc cu semne

tolerabile de boal)

60 = ambulator; reclam asisten ocazional n activitile zilnice i n ngrijirea proprie 50 = necesit frecvent asisten medical

2=activitate de autongrijire posibil, < 50% din timp n pat

40 = invalid; necesit ngrijire special i asisten 3 = simptome severe, > 50% permanent din timp n pat sau fotoliu, incapabil de activitate fizic
30 = invalidare sever; este indicat spitalizarea, totui

moartea nu este iminent 20 = foarte bolnav; spitalizarea i tratament de susinere activ necesar

10 = muribund (proces fatal cu evoluie rapid) 0 = moarte 5= decedat Tabel 1. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS (Zubrod)

4 = simptome extrem de severe, nu se poate ngriji, 100% din timp n pat

a) Tegumentele i mucoasele - Se examineaz tegumentele i mucoasele cu atenie i se consemneaz: culoarea, forma, marginile, aspectul leziunilor cutanate (melanom, sindroame paraneoplazice dermatologice, leziuni infiltrative), cicatricile postoperatorii, marcajele radiologice. Modificrile fanerelor (alopecia, coilonichia) sunt datorate tratamentelor oncologice (dup chimio-radioterapie) i sunt o dovad a intensitii tratamentelor urmate. b) Ganglionii limfatici - examinarea sistematic a tuturor grupelor ganglionare periferice: suboccipitali, laterocervicali, submaxilari, axilari, supraclaviculari, trohleari, inghinali.

Se precizeaz sediul eventualelor adenopatii, numrul, dimensiunile, consistena, mobilitatea, sensibilitatea. c) esutul celulo-adipos - evaluarea global (starea de nutriie), aprecierea pliului abdominal, distribuia (caexia neoplazic). d) Sistemul osteoarticular - inspecie, palparea (punctele dureroase), percuia apofizelor spinoase vertebrale, proba la mers (metastazele osoase), mobilitatea micrilor. e) Sistemul muscular - aprecierea toxicitii musculare a chimioterapiei. f) Aparatul respirator - torace inspecie, aspectul tegumentelor toracice, circulaia superficial, fosele supraclaviculare, micrile respiratorii, percuia (matitatea n pleurezii), ascultaia pulmonar bilateral. g) Aparatul cardiovascular - inspecia regiunii precordiale, ascultaia: zgomotele cardiace (pericardita), pulsul periferic, aprecierea tensiunii arteriale, examinarea pulsului pedioasei. h) Aparatul digestiv - examenul cavitii bucale (dentiie, aspectul mucoaselor jugale, limba, faringe, examenul amigdalelor); inspecia abdomenului (circulaia colateral abdominal); aprecierea tranzitului intestinal (ncetinit n tratamentul cu analgetice morfinice); palparea ficatului (limite, form, margini, consisten, sensibilitate); palparea splinei (percuie i palpare); tueu anorectal (aspectul mucoasei, hemoroizi, ulceraii). i) Aparatul urinar - se apreciaz: miciunea, diureza, aspectul macroscopic al urinei, lojele renale se palpeaz (dificil), manevra Giordano, punctele durereroase renoureterale. j) Aparatul genital - tueu genital. k) Examenul neurologic - important prin eventualele leziuni neurologice (sindroame de compresiune, metastaze cerebrale, tulburri senzitive dup medicaia citostatic neurotrop). Nu se uit examinarea reflexelor osteotendinoase, manevrele de elongaie. l) Starea psihic - se urmresc orientarea, comportamentul, stri de anxietate. Afeciunile maligne determin un profund impact psihic i o modalitate diferit de a aborda boala. m) Examenul endocrinologic are n vedere depistarea unui sindrom paraneoplazic endocrinometabolic, leziunile, modificrile, la persoanele care consum cronic corticoizi. Ginecomastia poate surveni n cancerele bronho-pulmonare i testiculare. Examenul local Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli de execuie a examenului local: - se orienteaz asupra leziunilor primare. Examenul local va respecta etapele examenului clinic: inspecia, palparea, percuia i ascultaia. - se urmrete s se realizeze condiia unei inte terapeutice, msurabile (aprecierea celor dou diametre maxime msurabile). Examenul local este momentul cnd se caut alegerea intei terapeutice de preferin msurabil ce va fi urmrit n vederea evalurii rspunsului. Dup examenul clinic se formuleaz un diagnostic clinic (unul sau mai multe) de supoziie care va orienta explorrile ulterioare. n faa suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate sunt: - confirmarea diagnosticului de malignitate; - stabilirea extensiei reale a bolii; - aprecierea agresivitii bolii; - reactivitatea pacientului (starea aparatelor i sistemelor); - stadializarea bolii maligne; - ncadrarea ntr-o grup prognostic; - formularea unei strategii terapeutice; - principiile de urmrire n teritoriu, frecvena controalelor periodice i revenirea la tratament. Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizrilor; se solicit:

- curba termic, curba diurezei, curba ponderal, tensiunea arterial, tranzitul intestinal. Bibliografie
1. 2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 37-47. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 132- 147.

3. Stephens FO, Aigner KR. Basics of oncology. Springer, Heidelberg London New York 2009: 49- 64. 4. Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology. Sixth eition, Wolters Kluwer /Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 3-19.
5. 6. Geraghty J.G., Wobst A.-Cancer diagnosis in: Pollock R.E. ( ed) UICC- Manual of Clinical Oncology.7th edition, Wiley- Liss, New York, 1999:201-214. Daniil C. ( ed) -Metode si tehnici uzuale n roengendiodiagnostic. Ed.Polirom.Iasi 1999.

7. Sobin LH, Wittekind C.H.(ed)- International Union Against Cancer (UICC)- TNM Cassification of Malignant Tumors. 5th edition, John Willey & Son, New York, 1997: 1-15. 8. AJCC Cancer Staging Handbook, sixth edition, Springer-Verlag, New York Inc 2002: 1-26. 9. Mackillop W.J., Dixon P., Gospodarowicz M.K. O Sullivan B.- The role of cancer staging n evidence-based medicine. n Pollock R.E (ed) UICC- Manual of clinical Oncology. 8th edition, Willey-Liss, New York, 2008:215-223. 10. Gospodarowiccy MK, Grome PA, BOSullivan, Sobin LH, Koh E-S. Staging of cancer. Education book ECOO14 Barcelona EJC Supplement 2007; vol 5,No 5: 7- 14. 11. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In Schmoll HJ, Vant Veer L, Vermorken J, Schrijvers D ( eds) European Society for Medical OncologyHandbook of cancer diagnosis and teatment eveluation Informa Health Care 2009: 1320. 12. Hayes DF. Evaluation of tumor markers: an evidence based guide for determination of clinical utiity.In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 106- 111. 13. Martin Pierre-Marie, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides humaines.In Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J (eds) Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext, Paris 2005: 355-380.
14. Liotta LA Genomics and proteomics. IN DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 13-34.

15. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 277- 282.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Neoplasia- Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds) Robbins and Cotran Pathologicc basis of disease. Seventh edition, Elsevier Saunders, Philadelphia.2005: 279- 281. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009: 3-16. Miron L (ed): Oncologie general. Editura Egal Bacu, 2000: 126-131. Rosenthal N. Molecular tools in cancer reserch. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 3-20. Coza O. Noiuni de imunohistochimie. In Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 61- 69. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Students Textbook, Springer 2007: 1-23. Ruddon RW. Characteristics of human cancer. In Ruddon RW.(ed) Cancer biology. Fourth edition, Oxford University Press, New York 2007: 3-16. Thannock I.F., Hill P.R., Bristow R.G., Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition, McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1- 249. Pecolino L. Molecular biology of cancer-mecanisms, targets and therapeutics. Oxford University Press 2005: 1-20. Diaconu I, Reiga L, Ghilezan N, Olinici CD: Noiuni teoretice i practice de imunohistochimie. In Radiologie& Oncologie Medical 2006, volXII,1,2006:27-32. Schmoll H-J, VantVeer L, Vermorken J, Schrijvers (eds) European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009: 21- 29. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In DeVita Jr, VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, d Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 3-12. Marakman M. (ed) Atlas of oncology. Springe ScienceBusiness Media 2008: 422-26. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. Springer 2007: 441-593.

13. 14.