Cap.

e,t

GENERALITATI

-receptor
Jigand

-informalia antigenicd -funclionalitatea Sl Lumea vie care presupune o organizare structural- energetici gi informalionali superioarS, este supusa unei "presiuni" permanente de dezechilibrare prin procesul cunoscut sub denumirea de entropie. Entropia reprezinte acea stare de enerqie neorqanizati sau dezorqanizatd. care conform principiilor termodinamicii nu poate qenera un lucru mecanic. un travaliu.

Sistemele biologice au capacitatea de a actiona impotriva ei cu mijloace antientropice. Sensul existentei mijloacelor antientropice este mentinerea unui echilibru adecvat vielii gi se realizeazd prin intermediul unor sisteme care au ca proprietate fundamentali capacitatea de control si de conservare a informatiei necesare menlinerii homeostaziei. Cele trei sisteme fundamentale cu rol antientropic sunt: sistemul nervos (SN), sistemul endocrin (SE) qi sistemul imun (Sl).
Elementul definitor al Sl il reprezintd relatia intre receptorul celulei si liqandul imun. Elementul care delimiteazd apartenenla la sistemul imun

il reprezinta rehlia intre un receptor strict spcific pentru acest sistem 9i un ligand specific.

Acest receptor este receptorul pentru antiqen.

in sistematizarea functionalitetii sistemului trebuie plecat de la acele celule care contin receptori pentru antigen 9i care definesc ca specific sistemul. in acest mod. s-a ajuns la a descrie Sl sub forma unui flux informational, in care receptarea informaliei antiqenice este primul pas.
Acest tip de sistem este: cibernetic, deschis, iar mecanismul funclionirii lui este de tip biocibernetic.

Receptorul este o macromoleculS cu locusuri (situsuri) cu stereospecificitate pentru structura definiti ca antigen. El este situat numai pe membrana celulard. Receptorul concentreaza, leagi (reversibil?) ligandul 9i transmite mesajul acestuia la sistemele de reglare intracelulare; astfel se produce un efect programat.
Elementul de funclionalitate de bazd al Sl este deci generat de unitatea indestructibila operalionald dintre ligand (antigen) 9i receptor.

Lioandul constituie un sernnal care face ca celula

linti si-gi

modeleze o anumitd activitate intrinsece, tipul de rdspuns fiind anterior constituit prin

procesul genetic de diferenliere; ligandul antigenic nu produce nimic nou in celulS, ci numai activeazd sau inhibd un mecanism preexistent.

Valoarea utild a informa{iei antigenice depinde de valoarea funclionali a receptorului care poate rimAne indiferent sau poate reacliona conform
programului sdu; rolul receptorului este deci de a distinqe un semnal particular din multitudinea de semnale moleculare care ajuno la celulS. de a prelucra acest

semnal gi a-l transmite. pentru a se realiza un respuns celular corespunzitor. incadrarea celor doui elemente fundamentale ale organizdrii funclionale ale Sl intr-un sistem informalional face mai facild analiza acestuia, atAt in filogenie, c6t gi in ontogenie. Aceasta creeazd deasemeni un cadru mai adecvat gi pentru a inlelege caracterul antientropic ai de diversificare a sistemelor ce controleazi
informa{ia in organism: sistemele endocrin, imun gi nervos.

in acest contex putem astfel admite

ci

Sl ooate fi definit ca ansamblul relatiilor operalionale ce existe intre informatia de intrare. reprezentate de o

substanle numite antiqen- oenerate de un sistem celular. gi o qrupare functional5 receptor-procesor-efector ce oenereaze informatia de ie$ire. Astfel se poate considera cd Sl este structurat din doud subsisteme legate funclional-operational intrinsec: subsistemul celula liqand formatoare gi subsistemul receptor-celulS !intd. Acest mod de interpretare a generat schimbarea concepliei asupra caracteristicii definitorii a imunitdlii; schimbarea se referi la trisitura definitorie a imunitdlii, care nu este specificitatea, ci recunoasterea Aq. adice legarea lui de cdtre structurile Sl.
Dupd Cohen, recunoasterea prezintd doud aspecte subtile: -recunoa$terea structurilor strdine

-supravegherea imund

FUNCTTONALTTATEA

St

Conform teoriilor formulate recent, func,tionalitatea Sl este priviti in flux informational (informational flow).

in cadrul acestui flux se descriu etapele: aferenti, central-inteqrativa gi eferentd conforme cu etapele informalionale din biologie. Astfel din pdv informalional un sistem existd numai ca stare a sistemului, ca informalie necesard pentru determinarea unui comportament specific
sistemului din momentul preluirii in analizd a informatiei. Sistemul Pentru sistematizare descriem in funclionalitatea Sl: 1. ETAPA DE INTRARE (AFERENTa) care constd in preluarea Ag. lnclude mecanismele prin care Ag. ca substanti ajunge

existi sub forma unor mullimi de perechi intrare/iesire (inpuUoutput).

si devini

informalie.

2.ETAPA CENTRAG (DE INTEGRARE) in care se elaboreazd "decizia" asupra modului "efectol'. La acest nivel actioneaza cele mai importante mecanisme de "feed-back" din cadrul regldrii funclionalitSlii Sl. 3.ETAPA DE lEglRE (EFECTOARE) in care sint generali factorii ligand pentru Ag gi cei de distrugere a informaliei, de decodificare a surplusului de informalie.
1. CALEA (ETAPA) AFERENTA Cuprinde 3 subetape:

A. Subetapa de evidentiere/pdtrundere a Ao in mediul intern

Modul in care Ag pitrunde sau apare in mediul intern (sAnge,
lui.

limfi, lichid extracelular 9i cerebrospinal) diferi in funclie de tipul, respectiv de originea

-Asielelxonselfl

care sAnt nevoite

si

strdbatd bariere mecanice (pielea), enzimatice (lizozimul, etc)

-AS_de_ttp_-sell apar

in mediul intern in cursul dezvoltdrii ontogenetice a organismului, mai exact in cursul perioadei fetale gi perinatale: molecule de tip

hormonal, lipoproteine etc., precum 9i structuri enzimatice, receptori, etc. Unele Ag de tip "self' nu au insi posibilitatea si intre in contact cu celulele Sl, deci nu intrd in structura relelei imune. Este vorba de Ag denumite "sechestrate", care in realitate nu sunt chiarAg "self': cristalin, spermii, unele enzime digestive etc., care pot fi considerate ca Ag "non-self'; in anumite condilii ele devin imunogene pentru organismul propriu.

citre un qrup de celule specializate numite APC (antigen presenting cells-celule care prezinti Ag). Termenul de APC se referi la acel grup de celule care au capacitatea de a prelua (recepliona) gi transmite informalia antigenici. APC sunt numeroase
B. Subetapa de preluare si procesare a Ao de

9i

diferite ca sediu gi funclionalitate; unele sunt fixe, altele mobile:

-cele mai cunoscute celule APC mobile sunt macrofagele (MO) gi limfocitele B gi T (care in anumite condilii pot deveni APC; ele au capacitatea de a recepliona,
procesa gi transmite Ag de dimensiuni reduse)

-cele imobile reprezintd masa cea mai mare de celule APC; ele au fost izolate de-a lungul epiteliilor tractului digestiv, bronhic, timic, al. miduvei osoase, ficatului, al unor glande endocrine (tiroidi). Aceasti categorie de celule pare a fi e*rem de importantd prin capacitatea de a prezenta celulelor Sl informalia Ag
"self
'.

Aceasti subetapd este impirlitd in cinci faze:

a. legarea Ag de membrana plasmaticd a APC
b. efectuarea procesului de "capping"(de capigonare), adicd migrarea, la o extremitate a celulei APC, a complexului format de Ag 9i a receptorului care l-a legat; c. preluarea intracitoplasmaticd (internalizare) a Ag gi elaborarea informaliei antigenice;

Aceste trei faze se desfdgoard la nivelul membranei plasmatice a APC, dar se pot desfdgura gi la nivelul membranelor altor celule ale Sl 9i presupune
integritatea structurali gi funclionald a membranei 9i mai ales a procesului de internalizare.

d. procesarea Ag, care are loc la nivel endozomal. Aici se produc degradarea Ag, cu evidenlierea unor structuri antigenice (informatia antigenicd), care
declangeazd un rispuns imun specific, diferit pentru fiecare din structurile procesate.

e. Reciclarea complexului Ag-MHC (Complexul Major de Histocompatibilitate)

C. Subetapa de prezentare a informaliei antiqenice are loc tot la nivelul membranei plasmatice a APC prin exprimarea pe membrand a unor fragmente din
structura intregului Ag procesat.

2,-ETAPA CENTRALd, DE

Aceasti etape este dominatd de activitatea limfocitelor T helper (Tri) gi T supresor (Ts)
Etapa centrali include 9i celule T compensatoare gi T amplificatoare, care din pdv funclional, se plaseazd de partea sistemului helper.

Aceasti etapd cuprinde patru subetape:

A. Subetapa de receptionare a informaliei antiqenice transmisd de la APC la celulele reolatoare; receplionarea se realizeazd prin contactul strAns, intim, dintre APC gi celulele T (a9a numitul cell-to-cell contacf). Pentru ca celulele T se receptioneze informalia antigenicd sunt necesare doud semnale'. -primul semnal. specific, este reprezentat de Ag procesat, impreund (legat de) sau in imediata apropiere a glicoproteinelor codificate in complexul major de histocompatibilitate. Aceste doui componente se leagi specific de receptorul pentru Aq (TCR) pe suorafata celulelor T. -al doilea semnal, este nespecific, adicd aclioneazi similar pentru un numir diferit de Ag; el apare dupi activarea APC, aparent pentru orice Ag gi activeazi
majoritatea celulelor T (in prealabil activat de primul semnal).

Factorul care reprezinti al doilea semnal se numeste interleukina-1 (lL-1) gi a fost clonate sub doud forme: o 9i B. Ea este eliberate in mediu numai dupi contactul dintre informalia antigenicd 9i celula T. Acest contact reprezintd un factor de proteclie pentru eliberarea necontrolati a lL-1 . (fig.1 )
B. Activarea limfocitard postleoare a comolexului Aq-MHC de cdtre TCR

C. Subetapa de crestere Si proliferare a clonei activati specific de c5tre Ao

D. Subetapa de activitate propriu-zisi urmeaze dupe terminarea procesului de "transformare blasticS". in aceastd subetapi, celulele TH activate activeazd, la r6ndul lor prin eliberarea unor molecule biologic active, denumite limfokine, sistemele de celule efectoare (B, Tc gi NK) gi supresoare. Dintre limfokine cea mai
importantd pare a fi lL-2, prin intermediul cireia sunt activate numai acele celule care exprimd simultan RAg 9i receptori pentru lL-2 (lL-2R). in general o celuli

care nu exprimd TCR nu are nici lL-2R. Celulele T supresoare elaboreazi factori de supresie (TsF) specifici gi nespecifici. Raportul dintre celulele helper 9i cele
supresor definitiveazi ulterioarele

cii

pe care le va parcurge informalia antigenici in etapa efectoare.

3.

rrAPe

DE lPslRE SAU

Cuprinde doud subetape: prima,

in care celulele

aclioneazd strict specific

in

relalia cu informalia antigenicd gi a doua, in care aclioneazi celule relativ

nespecific (desdvArgesc, finiseazi, acliunea primelo0.

A. in subetapa specifici se elaboreazd liganzi imuni specific orientali spre informalia antigenicd. Ea se desfigoard in doud faze:
a. Faza de activare celulard debuteazd prin activarea celulelor care recunosc Ag (cel T efectoare (citotoxice), cel. B, etc.

b. Faza functionald Dupd activarea celulelor specifice are loc laza funclionali, care este moleculard pentru limfocitele
implicate in reacliile intarziate ale rispunsului la Ag.-delayed immunity) prin limfokine gi celulard pentru limfocitele T6.

(prin lg) gi limfocitele To (cel.

Cap.2
-reglarea funclionalitdlii Sl

-releaua imuni -feed back imun

-imunitate-autoimunitate -sensibilizare-hipersensibilizare

REGLAREA FUNCTIONALITSTII SISTEMULUI IMUN. Mecanismele de reolare a Sl sunt:

'1

. eliminarea Ao, proces esenlial pentru imunoreglarea efectorilor, ce aclioneazi ca rispuns la introducerea in organism a factorului non-self. De exemplu:

eliminarea gi blocarea Ag (non-self), prin anticorpi, neutralizeazd APC-ul gi stimuleazd fagocitarea Ag specifici. 2. blocarea determinantilor antiqenici (a epitopilor), proces asemdndtor cu fenomenul expus anterior, frecvent intAlnit in imunitatea antitumoralS, in care Ag sunt acoperite de Ac. in felul acesta APC nu mai pot "privi" la factorul declangator (la Ag).

3. blocarea reactivitSlii celulelor Tu gi a efectorilor celulari de catre factori supresori secretali gi eliberali in mediu de celulele Ts. De altfel raportul dintre
limfocitele T6 9i Ts (cunoscut gi sub denumirea de "balanld clonali") este esenlial in procesele imunopatologice.

4. blocarea reactivititii cel. T prin competilia intre Ag self gi non-self la nivelul moleculelor MHC. Acest mecanism este necesar pentru a menline la nivel c6t mai scdzut numirul celulelor T antiself reactive.
5. viata scurtd a celulelor efectoare este un factor indirect de autoreglare; dacS nu mai existi stimul antigenic, celulele efectoare mor, iar funclia lor dispare.

BEIEAiJA]MIINA
Formulatd de Jerne

in

1974 teoria relelei imune sau idiotipice arc la baze ideea

ci

intr-un oroanism animal fiecare moleculS de Ac. este recunoscuti de situsurile comblnante de oe alte molecule de Ac. in mod asemindtor idiotopfi de pe
moleculele de receptori ai unui limfocit sunt recunosculi de situsurile combinante ale receptorilor altui set de limfocite diferite. Se formeazi astfel o retea de
celule 9i de molecule care recunosc alte limfocite gi imunoglobuline 9i acestea, la rAndul lor le recunosc pe altele.

intregul sistem (reteaua imund) se gesegte intr-un perfect echilibru dinamic.

Un element informalional (mesaj) din exterior (Ag non-self; are capacitatea de a perturba specific reteaua de mesaje informalionale, care prin
mecanisme specifice

Din acest punct de vedere imunopatologia poate fi privitd ca tulburarea retelei informalionale realizatd de tipurile de comunicdri (de tip idiotipic sau "self') antiqenic dintre diferite populalii celulare (majoritatea apa4initoare Sl. dar. poate gi altor populatii celulare ale orqanismului).
Modificarea echilibrului retelei imune poate fi produsi prin:
f . incapacitatea Sl de a reveni la echilibrul stabil afectat de pdtrunderea inadecvati in mediul intern a unor informalii antigenice

"self'sau "non-self'.

2. incapacitatea Sl de a acoperi intregul spectru de Ag. "self' (pe care in mod normal ar trebui sd-l controleze) in cadrul deficitului in formarea unor elemente
ce ar trebui sd apa(ind relelei.

in oricare din cazuri prezentarea clinicd a tulburdrilor va interesa efectorul (ligandul imun), dar tulburarea trebuie inleleasd ca o modificare a raporturilor normale dintre informatiile idiotipice ale Sl gi ale oroanismului in ansamblu. Aceasta aratd ca intreaga patologie imuni poate fi priviti prin prisma relelei imune.
IDIOTIPURILE Pe lSngi determinantii antigenici izotipici 9i alotipici, imunoglobulinele prezintd incd un tip de specificitate determinat de idiotipie.

Termenul de !g[g!!gse referd la o cateqorie de determinanti antiqenici. prezenti pe moleculele individuale. produsi de o anumitd clond de celule formatoare de anticorpi.
(gr. idios

individual).

Specificitatea idiotipicd este legati exclusiv de regiunile hipervariabile ale lanlurilor L gi H, datorite existenlei la nivelul acestora a unor determinanli individuali numi{i idiotopi.

REGLAREA FEED-BACK

TN

CADRUL SISTEMULUI IMUN

Funclionalitatea Sl se poate asimila modelului general al arcului reflex, adici unui flux informational care cuprinde un excitant specific (Ag), o cale aferentd, un procesor (sau organ central) 9i o cale eferentd. intreaga funclionalitate a Sl este autoreglabilS. Factorii de intrare, centrali-integrativi 9i efectori aclioneazi prin feed-back asupra structurilor activate anterior. Acest mecanism de reglare poate fi evidenliat la orice nivel.

in orice sistem cibernetic cu reglare feed-back, afectarea uneia dintre verigi perturbd funclionalitatea intregului sistem. Astel incAt vulnerabilitatea
procesdrii informa,tiei antigenice std la baza tulburdrilor condilionate de dezechilibrul relelei imune. Altfel spus, daci lanlul cibernetic imun functioneazi in consens, tot ceea ce este tulburat intr-o etape se risfrAnge patologic in aval. Dar cum sistemul

este organizat cibernetic, prin reglarea feed-back, orice modificare in aval (etapa lll) se va rdsfr6nge in amonte (etapa l). Deci toate tulburirile vor avea un
numitor comun: afectarea circuitului informational antiqenic autoreqlabil. cu manifestari clinice de autoaqresiune (autoleziune).

lmportant pentru definirea bolii imune este de a contura cat mai exact natura relaliei idiotipice. Se afirmd din ce in ce mai mult,

ci

Sl, prin repertoriul

siu, controleazi intreaga structurd "self'. Deci repertoriul antigenic este legat fiziologic de receptorii de membrani

gi cei intracelulari.

SINONIMIA IMUNITATE.AUTOIMUNITATE. in imunopatologia clasicd tulburirile legate de dezechilibrul unui ligand imun au fost considerate ca tulbureri autoimune. PAnd de cur6nd, prin tulburdri

modificiri, fundamentate de experienle gi generaliziri teoretice.

Astfel:

-Sl reaclioneazi identic

fali

de "self'gi "non-self', din momentul in care "selful" sau "non-selful" intri in contact cu structura informalionald a sistemului.

-in mod fiziologic, liganzii imuni (lg, TCR) sunt reactivi fald de structuri antigenice "self'. Cu alte cuvinte, autoanticorpi existi pentru cd existe autoantigene; din
acelagi motiv existd 9i autolimfocite citotoxice.

-Structurile antigenice (informalia), cu care in ontogenie, Sl a venit in contact, se constituie intr-o retea de comuniceri intercelulare de tip lioand/receptor sau ld/antild. care se gdsesc intr-un echilibru dinamic cu liganzii imuni.

Astfel, afectarea autoimuni ar putea fi privitd ca un dezechilibru intre factorii imuni 9i structurile de care, in mod normal, ei se leagd. Acest
dezechilibru permite ca liganzii imuni Aceasta conduce la ideea

si

se acumuleze peste un anumit "prag" lezional. pe de o parte:

ci

-leziunea apdruti in cadrul unei afecteri autoimune poate fi considerati urmarea unei tulburdri imune evidenliabili printr-un anumit tip de efector 9i, -depdgirea "pragului" cu caracter lezional sugereazi

ci

patologia autoimunitelii este de ordin cantitativ.

Deci cAnd ligandul, care existd in mod fiziologic, depagette un anumit prag devine patologic. Acumularea treptate a ligandului peste limitele fiziologice, conduce de la normal la patologic. in acest sens Saragea in 1987 a aretat cd de la recunoagterea fiziologicd a propriilor ld 9i antild
(autorecunoagterea) se trece printr-o etapi de dezechilibru potenlial reversibili (autoimunitate) spre etapa finald ireversibile de boali autoimunS. Conform teoriei relelei, structurile proprii se recunosc intre ele in sensul ld/antild;

este vorba de ceea ce unii denumesc autorecunoagtere. Dar conform aceleiagi teorii, nu exista diferent5 intre "self-recunoagtere" gi "non-self recunoaQtere": determinanlii (epitopii) streini sunt recunosculi ca idiotipuri proprii (aga numita "imagine internd"). Existd numai procesul de recunoagtere antigenici (self sau non-self), care reprezintd prima etapi a reactivitetii imune 9i care declangeazd intregul lan! informalional antigenic. Daci se pune semnul egalului intre recunoagtere gi autorecunoagtere, atunci trebuie sd fie admisi eqalitatea intre imunitate si
autoimunitate ca proces fizioloqic. DECI: ceea ce se considerd boatd autoimund este in realitate boald imund, iar boala imund este in realitate boala relelei imune.

Deci nu existi boli ale toleranlei imune, cdci Sl este netolerant. Astfel, nu trebuie confundat mecanismul lezional cu boala imuni: tulburirile lezionale nu caracterizeazi numai Ag "non-self', ci gi pe cele "self', astfel ca termenul de hipersensibilitate, folosit mai mult pentru a defini patologia fala de Ag "non-self', este la fel de valabil 9i pentru a defini reactivitatea neadecvatd fald de Ag "self'(sensibilitatea caracterizeazd reactivitatea normale, in timp ce hipersensibilitatea caacietizeaze reactivitatea anormali).

Cap 3.

Modalitatea de rispuns, normal sau anormal, priviti prin prisma provocirii organismului printr-un Ag "non-self'difere in funclie de momentul in care
apare:

daci este la prima provocare se numegte rispuns primar, la a doua sau la urmetoarele poarti numele de rdspuns secundar. Dacd procesul de reechilibrare dupd aceasti "provocare" atinge un nivel convenabil, adici o stare de echilibru dinamic (steady-state), se consider5 adici rdspunsul este fiziologic.
s6-9i echilibreze adecvat, propriile idiotipuri, cu care reaclioneazd la informalia antigenicd (self

ci

organismul aclioneazd normal, cd este sensibilizat normal,

Acest proces se numegte (dupi primul contact cu Ag) sensibilizare. iar in organism este indusd starea de sensibilitate.
Dacd

dupi contactul cu Ag, organismul nu reugegte

sau non-self), starea indusi se numegte hipersensibilizare, iar organismul se gisegte intr-o stare in afara normalului, numiti stare de hipersensibilitate. De aici

rezulti faptul

ci

stdrile de hipersensibilitate caracterizeazA acele situalii

in care

reactivitatea Sl (prin mecanismele pe care le-am enuntat anterior) este

indreptata impotriva structurilor proprii sau genereazd leziuni ale acestora, respectiv leziuni "Au@imune" Nu existi un consens in ceea ce privegte definirea termenilor, mai exact in ceea ce privegte explicarea patogenice a apariliei diferitelor stdri de hipersensibilitate (alergie, atopie, hipersensibilitate imediatd sau intArziati). in acest din urmi sens,

in

noliunea de aleroie-care este sinonimi cu cea de

hipersensibilitate-sunt cuprinse toate mecanismele 9i stirile induse de reactivitatea anormala fald de antigenul "self'sau "non-self'. Majoritatea autorilor consideri ci starea de alergie este diferitd de starea de imunitate, aceasta din urmi fiind un proces fiziologic, in timp ce alergia, un proces patologic-adicd o altd reactivitate. Pentru a defini cAt mai exact noliunea de alerqie (sinonimd deci cu cea de hipersensibilitate) au fost propuse trei criterii:
'f

. identificarea unui Ag specific;

2. stabilirea relaliei cauzale intre expunerea la Ag specific ai aparilia tulburirilor, respectiv leziunilor;

3. identificarea mecanismului implicat in aparilia tulburdrilor, respectiv a leziunilor gi consecutiv a bolii.

Aceste criterii precum gi noile achizilii din imunologie (cele referitoare la relaliile ld/antild) reflectd urmitoarele idei:

1. ldentificarea unui Ag presupune, in fond, punerea in evidenli a unei relalii ld/antild, adici evidenlierea relaliei dintre Ag (antild de tip imagine internd) 9i
receptorul pentru Ag (ld).

2. ldentificarea mecanismelor implicate in aparilia bolii implicd la rAndul lor cunoagterea in aminunlime a posibilitSlilor evolutive ale unui Ag, de la pitrunderea
lui in raza de actiune a Sl, adicd implicd luarea in studiu a etapelor de prelucrare antigenicd. in practica clinicd 9i de laborator, parcurgerea diagnosticd a etapelor este de obicei inversd, de la efector (iegire, etapa lll) trecAnd prin procesor (etapa ll) spre intrare (etapa l).

CLASIFICAREA REACTI ILOR DE HIPERSENSIBILITATE

Coombs 9i Gell in 1968 au propus clasificarea reactiilor de hipersensibilitate in patru categorii: - Reacliile de tip I sau anafilactice sunt rezultatul interacliunii antigenelor cu o clasi specificd de Ac. (lgE) legali de receptorii specifici de pe mastocite 9i bazofile prin intermediul regiunii Fc. procesul este asociat cu degranularea crlulelor respective 9i eliberarea unor mediatori biologic activi, rispunzitori de manifestdrile reac!iei.

- Reactiile

de tip ll sau citotoxice sunt determinate de interacliunea Ac de tip lgG sau lgM cu determinanli antigenici celulari sau legali intim de celule Rispunsul efectiv este condilionat de intervenlia sistemului complement gi se manifesti prin opsonizare pentru fagocitozi, aderenld imund (prin C 3) sau lizS'
prin activarea complementului sau prin citotoxicitate celulard legatd de intervenlia celulelor NK.

-Reactiile de tip

lll.princomp|exei

, sunt rezultatul

formirii unei cantitSli mari de complexe Ag-Ac, care nu pot fi eliminate 9i, ca urmare, sunt depuse in

capilarele sanghine sau pe suprafala lesuturilor, intrerupAnd activitdlile fiziologice ale celulelor subjacente. Procesul este asociat, cu activarea complementului (atractia chemotactica a pMN, eliberarea de enzime proteolitice, producerea de anafilatoxine 9i eliberarea de histamini), precum 9i de agregarea plachetelor
(cu formare de micro-trombusuri gi eliberarea de amine vasoactive).

-Reacliile de tip

lV

, au la

bazi interacliunea receptorilor specifici de

pe suprafata celulelor T, cu Ag. 9i producerea de limfokine, care atrag 9i

activeazd macrofagele.

Ulterior a fost descris gi un al cincilea tip, hipersensibilitatea stimulatoare, produsi de Ac. ce nu fixeazi complementul, care prin intermediul unor modificdri induc aparilia unor mesaje stimulatoare. Teoretic, stimularea poate sa apar5 gi prin producerea de Ac. fald de inhibitorii mitotici prezenli normal in
circulalie.

Totugi datele experimentale au dus la concluzia existenla unui tip aparte (V), fiind creati artificial.
Din analiza caracteristicilor prezentate

ci

reacliile de tip stimulator pot fi incadrate ca o categorie aparte, in tipul ll de hipersensibilitate'

pini

acum, rezulta cd tipurile l, ll, lll gi V au caracterul de reaclii "imediate", produse prin interacliunea Ag cu

Ac umorali, in timp ce tipul lV are caracterul de mediat celular gi exprimarea de tip intaziat. pentru aceasti clasificare a reacliilor de hipersensibilitate au fost emise de citre unii autori gi critici, cum ar fi faptul cd principalele patru tipuri de reaclii pot exista gi asociat, dupe cum demonstreazi experientele de vaccinare a cobailor cu pneumopcoci omor6!i. HIPERSENSIBILITATEA IMEDNTA (DE TIP I) Hipersensibilitatea imediate este o stare de reactivitate imunologici exagerati fald de un Ag (alergen) manifestati prin reactii tisulare ce apar rapid (la cAteva minute) dupi ce Ag care a produs sensibilizarea se leagi de Ac corespunzitor. Poate se apari la orice membru al unei specii (anafilaxie), sau numai
la anumili membri, predispugi sau hiperreactivi (atopie).

in unele cazuri cele doui tipuri de hipersensibilitate pot evolua asociat. Spre exemplu, alergia determinatd de inhalarea enzimelor proteolitice
detergenli evolueazd in doud faze: una imediatd (dupd cAteva minute) gi alta intarziatd (dupd 6-8 ore).

din

Anafilaxia Reacliile anafilactice sunt reaclii in care celulele diferitelor lesuturi sunt sensibilizate prin legarea Ac homocitotropi (lgE) sau heterocitotropi, cu specificitate pentru diferite Ag externe. Reaclia lor cu Ag. declangeazd eliberarea de mediatori farmacologic activi, cu efecte asupra lesutului "!intd". in funclie de manifestirile lor, reacliile anafilactice au fost grupate in doui categorii: 1. reactii sistemice sau qeneralizate. consecutive administririi Ag pe cale intravenoasi, care
sensibilizate; 2. reaclii locale, determinate de injectarea extravasculari a Ag (intradermic sau subcutanat), la animale sensibilizate activ sau pasiv. Starea de anafilaxie este

ii

asigurd rdspAndirea imediatd in tot organismul animalelor

totdeauna provocatd activ sau pasiv.

Atopia Atopia reprezintd un tip de hipersensibilitate imediati decurgAnd din tendinla individuali, determinati de influienle ereditare, de a produce sPontan mari cantitili de lgE fald de Ag comune din mediu. Hipersensibilitatea atopicd (gr. atopos=neobignuit, ciudat) reprezintd o formi anormald de reactivitate imunoloqicd, in care producerea de lq E este leqati de expunerea obisnuitd. in conditii naturale. la alerqene din mediul extern. fie dupd inhalarea. fie dupd inoerarea sau contactul eoidermic cu acestea. Circa 10% din populalie prezintd atopie la diferili alergeni. Atopia are u rmdtoarele particu laritili generale:
-este prezenta gi practic limitati la om (apare numai exceplional la c6ine 9i gobolan) -este determinatd de Ag speciale denumite gi atopene, slab imunogene

-predispozilia la sensibilizare este mogtenite ereditar. -evolueazd frecvent cu manifestdri clinice

polise
n

cu localiziri multiple (ex. piele gi pulmon). Evolueazi ca o alergie multipli, cu tendinli de agravare 9i

sibiliza re.

-este determinatd de Ac de tip special: lgE (reagine) -poate fi transmisi pasiv local prin injectarea serului sanghin, in piele la un organism normal. ManifestArile clinice sunt foarte diferite in funclie de afectarea unuia sau mai multor organe primare (shock organs), cu afectarea sistemului respirator (mucoasa

central etc-

:ormele clinice cele mai cunoscute sunt: febra de fAn, astmul brongic, urticaria, edemul angioneurotic, alergiile alimentare (la fragi, cepSuni), dermatita
eczema) atopici.
-a copii predomind alergiile alimentare la lapte, ou5, cdpguni, portocale, ciocolate, pegte, alune, etc, cu inflamalia mucoasei bucale, ulceralii dureroase, greald

liaree, 9i eczemele, care dispar dupd vArsta de 5 ani. {IPERSENSIBILITATEA DE TIP CITOTOXIC ffIPUL II)
Reacliile de tip citotoxic sunt stdri de hipersensibilitate consecutive legirii Ac circulanli de determinanlii antigenici situali pe suprafala unor celule sau

gsuturi. lnteraclion6nd cu complementul sau cu diferite celule efectoare, Ac mediazi distrugerea celulelor tinte 9i a lesutului inconjurdtor. Existd gi circumstanle speciale in care legarea complexului Ag-Ac de celule este urmatd de activarea celulelor in locul apariliei de leziuni. Pentru lcest tip de reaclie, unii cercetdtori au propus denumirea de hipersensibilitate de tip stimulator (tipulV)
Efectul citotoxic poate fi determinat de trei mecanisme principale de acliune: 1. Distrugerea celulelor purtdtoare de Ag, prin fagocitozi;

2. Distrugerile tisulare mediate de sistemul complement;

3. Efectul citotoxic mediat de acliunea unor celule efectoare nefegocitare (NK)

]onsecintele hipersensibilitdtii de tip citotoxic.

Reacliile de tip citotoxic pot afecta practic orice lesut, prin inducerea formdrii de Ac fald de diferili constituienli tisulari. Au fost descrise stdri patologice

rvar, piele etc.) Astfel maladia hemoliticd a nou-ndscutului are la bazd izoimunizarea mamei Rh negative fald de hematiile fitului Rh pozitiv, care poartd cel mai
rdesea Ag RhD.

ezarea hematiilor mai este intAlnitd gi in alte situalii, ca de exemplu in reactiile posttransfuzionale bazate pe incompatibilitate.

in cazurile de incompatibilitate net5, Ac anti-ABO, apa(inAnd in general izotipului lgM, determind accidente grave, datoriti aglutindrii

hematiilor,

rctivirii complementului gi fenomenelor de hemolizd intravasculard. Lezarea hematiilor prin fenomene de hipersensibilitate de tip citotoxic este intalnita 9i in anemia hemoliticd autoimund sau in cea indusd de
medicamente (tetraciclinS, antihistaminice, clorpromazinS, PAS, chinind, etc.).

Trombocitele pot fi sensibilizate de Ac in diferite stiri patologice ca: purpurd trombocitopenici idiopatici sau trombopeniile produse de o gami largi

le medicamente.
Fenomenele de hipersensibilitate de tip citotoxic sunt implicate de asemenea in aparilia unor granulocitopenii (cu Ac anti-PMN) precum gi intr-o serie

Je boli grave ca nefrita nefrotoxicd (datoritd Ac

fali de Ag din

membrana bazald a glomerulului), in fenomenele de recpingere supraacuti a grefelor (la

rrganisme receptoare cu Ac preforma{i fa!5 de Ag din lesutul grefat) etc.

HIPERSENSIBILITATEA PRIN COMPLEXE IMUNE

fiIPUL

III)

in cursul rispunsului imun normal, complexele rezultate din combinarea Ag cu Ac sunt, in mod obignuit, eliminate prin fagocitozd. in circumstante speciale insd, ele pot fi depuse la nivelul unor lesuturi sau organe, generand leziuni severe, ca rezultat a activirii unor mediatori serici pi/sau al posibilitilii de a interacliona cu unele celule. Modificdrile structurale 9i biochimice ce decurg din acest fenomen pot sta la baza unor leziuni de rascularitd, localizati sau generalizati, a unor modificdri in arhitectura normalS a tesuturilor gi chiar a unor necroze celulare.
Forme de hipersensibilitate prin complexe imune
Boala serului

Descrisd in 1911 de von Pirquet, aceast5 formi de hipersensibilitate era intalnite relativ frecvent in perioada utilizdrii serurilor imune heterologe (in ;pecial de cal) in terapia unor boli ca tetanosul, rabia etc.
Este determinatd de interacliunea Ag-Ac in sistemul circulator, cu formarea de complexe imune circulante, formate la un exces moderat de

Ag. Boala

;erului are elemente proprii anafilaxiei, precum 9i a fenomenului Arthus.

Fenomenul Arthus

A fost descris la iepuri injectali repetat subcutanat sau intradermic, cu Ag solubile, la care, dupi cAteva septamani, la locul injecterii se produce o
teaclie inflamatorie locali. Fenomenul Arthus apare ca un exemplu de patologie locald prin complexe imune, determinatd la animale care au, spre deosebire de boala serului, un nivel ridicat de Ac precipitanti.

Stiri patoloqice induse de complexele imune circulante

1. lnfectii bacteriene cronice Persistenla indelungatd a unui proces infeclios asociatS cu o eliberare, in general

slabi, dar continud de Ag, poate determina aparilia unor stdri patologice ca:

;lomerulonefrita sau endocardita poststreptococic6, otita stafilococicd etc. 2. lnfectiile virale cronice

iepatitele virale cu virusuri de tip B, C, E prin persistenla Ag viral in hepatocite determini formarea de complexe Ag-Ac fapt ce determind leziuni hepatice
ievere.
3. Antiqenele autoloqe pot asigura formarea permanenti de complexe imune, ca rezultat al producerii continue de anticorpi fald de Ag-self.

4. Aqentii externi (Ag de provenienp vegetala, fungici sau animald) in special inhalali in mod cronic determind formarea de complexe imune 9i aparilia unor boli ca: boala crescdtorilor de pisdri (cu Ag aviare), boala plimAnului de fermier (Ac anti-actinomicete).

Factorii imolicati in localizarea comolexelor imune sunt:

1. MSrimea complexelor imune 2. Calitatea Ac 3.Eliberarea de amine vasoactive

4.Factorii hemodinamici
S.Starea fiziologici a sistemului fagocitar

6. Particularit5tile structurale gi funclionale ale diferitelor lesuturi. HIPERSENSIBILITATEA DE TIP INTARZ|AT fiIPUL IV) Reacliile din aceastd categorie sunt expresia tipicd a unor procese de imunitate mediatd celular, respectiv mediate de celulele T sensibilizate. Caracterul "intArziat" se referi la momentul apariliei evidente a reacliei determinate de stimulul declangator gi nu la inducerea ei, care are o durati de acelagi
ordin ca rdspunsurile imune normale.

in ultimul timp termenul de "sensibilitate mediatd celular" este socotit ca neadecvat el fiind inlocuit cu cel de "hipersensibilitate mediatd de limfokine".
Caracterul specific imunitar al acestui gen de reaclii a fost determinat pe baza mai multor criterii gi anume:
-

in primul rAnd, necesitatea unui stimul antigenic inductor;

- reactia apare la individul sensibilizat numai dupd o reexpunere la Ag specific inductor - necesitatea unei perioade de laten!5 anterioarS sensibilizSrii (de 7-10 zile), aproximativ egald cu cea necesard pentru producerea unui respuns imun
- existenta unui rdspuns de tip secundar (anamnestic)

- posibilitatea efectudrii unei desensibiliziri. in func{ie de particularitailb lor de evolulie au fost descrise patru tipuri de hipersensibilitate int6rziati:
1. de tip tuberculinic

2. de contact 3. de tip Jones-Mote 4. de tip granulomatos