EVOLUTIA NATURALA A

CANCERULUI
(NOTE DE CURS)

1
 EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

Fiecare tumoră prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie

biologică, adică evoluţia unei tumori de la debut şi până la
decesul gazdei fără intervenţia medicală), ce depinde de :
• sediul anatomic al tumorii primare,
• căile anatomice de răspândire,
• viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism
(metastazează),
• mecanismele de apărare ale gazdei şi
• alţi factori coexistenţi.

2
 EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial

caracterizat de acumularea unui număr de alterări
genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN,
deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii
multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi epigenetice
(modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în
activarea sau supresia unor gene în regiune).

3
 EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

• principiile fundamentale descifrate până în

prezent, referitor la bazele moleculare ale
cancerului

4
 EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul

carcinogenezei; acestea pot fi dobândite după expunerea la
acţiunea factorilor de mediu, sau sunt moştenite pe linie
germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect
cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici, hormonali,
imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu
toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi
spontane şi stohastice.

5
 EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei

singure celule precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile
(monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la
înţelegerea carcinogenezei. Celulele stem normale sunt nediferenţiate şi
prezintă capacitate de autoreînnoire, producând în acelaşi timp
progenitori diferenţiaţi. Continuă să prolifereze perioade lungi de timp şi
pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeneză pentru
unele cancere, dacă atât celula malignă cât şi cea stem utilizează
acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se presupune că celulele
stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de
carcinogeneză în organul respectiv. De altfel, cancerul este mai
susceptibil să se dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate
de diviziune) mai crescut, având o şansă mai mare de acumulare a
mutaţiilor.
6
 Teoriile clasice şi actuale ale cancerogenezei

În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor

de producere a cancerului prin diferite teorii şi ipoteze, ce
pot fi grupate în mai multe categorii:

7
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
Teoria celulară
• În conformitate cu dictonul lui Virchow R (1821-1902) „omnis cellula e
cellule”, celulele tumorale provin din transformarea celulelor normale
existente. S-a demonstrat că mecanismele carcinogenezei depind nu
numai de capacitatea celulei de a scăpa de sub controlul creşterii dar şi de
cea de a preveni apoptoza.
• Corpul uman prezintă circa 1016 celule în diviziune de-a lungul vieţii, iar
riscul de a suferi transformarea malignă apare la 1 din 1017 diviziuni
celulare; riscul individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile
maligne ar fi derivate mai ales din celulele cu diviziune rapidă.
• Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme
ca mecanism de control care previne creşterea celulară necontrolată. S-a
demonstrat că mecanismele carcinogenezei depind nu numai de
capacitatea celulelor de a scăpa de controlul creşterii dar şi de capacitatea
de a preveni moartea celulară programată.

8
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
Teoriile biochimice
• Înainte de descoperirea oncogenelor, în carcinogeneză au fost
incriminate modificările căilor metabolice.
• O. H. Warburg (1930) a sugerat că metabolismul oxidativ al
celulelor canceroase este înlocuit de glicoliză, proliferarea excesivă
reflectând capacitatea acestora de a metaboliza independent de
oxigen. Ulterior, s-a demonstrat că oxigenul şi glucoza sunt de fapt
substratul limitativ al creşterii celulare, deci glicoliza anaerobă nu
este cauza, ci consecinţa proliferării accelerate, care nu poate fi
susţinută prin reorganizarea microvascularizaţiei. Teoria
metabolismului anaerob a lui Warburg s-a relansat odată cu
demonstrarea declanşării precoce a conversiei la glicoliza anaerobă,
care creşte pe măsură ce celulele se malignizează şi devin mai
agresive.
9
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
• Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost
atribuită regresiunii ţesuturilor tumorale în stadiile precoce ale
dezvoltării embrionare: clinic, ideea dediferenţierii regresive în
carcinogeneză este susţinută de posibilitatea apariţiei
oncoproteinelor fetale în cursul bolii maligne. Teoria deleţiei
proteice este o extensie a teoriei dediferenţierii, ca model
epigenetic al cancerului.
• Un număr de activităţi enzimatice implicate în sinteza acizilor
nucleici şi în catabolism au fost identificate ca alterate în celulele
maligne. Aceste concepte au fost ulterior dezvoltate prin analiza
profilului expresiei genice şi identificarea de „semnături
genetice” pentru anumitor cancere, 20 de ani mai târziu.

10
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei

Teoria noxelor

• Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de

mediu prin mecanismele descrise în cadrul
carcinogenezei fizice şi chimice. Metabolismul oxidativ
conduce invariabil la leziuni ADN. Acestea pot apare prin
oxidarea directă a bazelor ADN, prin inducerea rupturilor
dublu-catenare sau prin medierea configuraţiei
microsateliţilor ADN.

11
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
Teoriile somatice
Conform acestor teorii, cancerele ar reprezenta o categorie
largă de boli genetice ale celulelor somatice. Iniţierea
dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin acumularea
mutaţiilor genice când o celulă normală suferă leziuni genetice
permanente. Carcinogeneza virală, exemplifică teoria virală
ce atribuie declanşarea cancerogenezei prin integrarea
genomului viral în ADN gazdei (inserţie mutaţională),
determinând fie supresia genelor proprii, fie activarea
anormală a unor proto-oncogene normale. Această teorie
sugerează că tumorile pot surveni independent de virusuri ca
rezultat a mutaţiei în genele lor celulare. Deşi importantă ca
mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica
toate aspectele cancerogenezei. 12
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
Teoria mutaţiei genice
- presupune că apariţia cancerului s-ar datora unor anomalii ale
genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară, sau
afectează căile de semnal care coordonează şi reglează
proliferarea şi supravieţuirea celulară. Modificările pot fi
ereditare, sau apar în timpul vieţii sub acţiunea factorilor
cancerigeni exo-/endogeni.

13
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
• Argumente în favoarea teoriei mutatiei genice sunt:
- prezenţa constantă a anomaliilor cromozomiale în
celulele maligne din anumite tipuri de tumori, cu
intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul bolii;
- asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte
genetice congenitale (ex. sindrom Down, Klinefelter,
hemopatii maligne cu anomalii cromosomiale);
- corelaţia directă dintre intensitatea acţiunii factorilor
mutageni şi capacitatea lor de a induce carcinogeneza
(ex. radiaţiile ionizante)

14
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei

Teoriile reglatorii

• La nivel celular, cancerul reprezintă mai întâi o pierdere

a funcţiilor de reglare; celulele tumorale nu mai răspund
de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile mediului
în care supravieţuiesc.

15
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei

Teoria diferenţierii aberante

• Originea cancerului este secundară unor tulburări

funcţionale, fără modificări genetice şi structurale (teoria
epigenetică).

16
 Teoriile clasice şi actuale ale cancerogenezei
Teoria selecţiei clonale
• Cancerizarea rezultă prin selecţia darwiniană a unei
populaţii celulare autonome şi agresive, care devine
preponderentă în timp. Cancerul este o boală poligenică,
progresia tumorală fiind rezultatul unor combinaţii infinite
şi continui de alterări genetice şi epigenetice care
converg spre instalarea fenotipului malign.
• Această teorie explică multe din aspectele evoluţiei
cancerelor, dar ignoră rolul important al mutaţiilor.
Selecţia clonală este în realitate un proces evolutiv care
promovează creşterea celulelor precanceroase şi
canceroase cu proprietăţile cele mai potente de
proliferare şi supravieţuire, conferite de mutaţiile şi
modificările în expresia genelor.
17
Teoriile clasice şi actuale ale cancerogenezei
Procesul transformării maligne a celulei poate fi rezumat prin
două mari teorii: cea mutagenică şi cea non-mutagenică
(epigenetică).
• Teoria mutagenică consideră mutaţia somatică ca o
modalitate primordială de alterare a informaţiei genetice.
Rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză este
confirmat prin numeroase observaţii, descoperirea
oncogenelor şi a mecanismelor de activare ale acestora
ilustrând cel mai bine această teorie.
• Teoria non-mutagenică (epigenetică) consideră
transformarea malignă ca şi consecinţă a diferenţierii
anormale a celulei, datorată modificării expresiei unor gene,
însă fără modificarea structurii ADN.
18
 Teoriile clasice şi actuale ale
cancerogenezei
• În prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare
malignă sunt admise ambele teorii: teoria mutagenică explică
în mod satisfăcător fenomenele biologice caracteristice etapei
de iniţiere, în timp ce teoria non-mutagenică concordă cel mai
bine cu etapa de promoţie.

19
 Teoriile clasice şi actuale ale cancerogenezei

Bibliografie
• 1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill
Medical Division Publishing, 2005: 123-142.
• 2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară
Iuliu Haţeganu, 2007: 1-24.
• 3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s
Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 147-244.
• 4. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
• 5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology, 4th edition.
Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152.
• 6. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 226-236.
• 7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition. Oxford University
Press, 2006: 37-54.
• 8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of translational research.
Geneva: Informa Healthcare, 2007: 31-45.
• 9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 384-394.
• 10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer, 2007:
71-112.
• 11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16.
• 12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.

20