74.

Determinari cu punct de plecare neprecizat

- epidemiologie
- istorie natural
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluie
- indicaie terapeutic
- principalele asocieri de chimioterapie

CANCERELE CU PUNCT DE PLECARE NEPRECIZAT

Apariia metastazelor de la o tumor primar necunoscut este un eveniment puin frecvent n

practica oncologic, lund n consideraie c aproximativ 10-15% din toate cancerele se
prezint n stadiul metastatic.
Cancerele cu punct de plecare neprecizat (CPPN) reprezint un grup heterogen de tumori care
se prezint iniial ca metastaze a cror origine nu poate fi identificat prin anamnez,
examinare fizic, imagistic, investigaii biochimice, imunohistochimice sau anatomo-
patologice. Acestea constituie un sindrom clinic distinct, deinnd aproximativ 5-10% (3-5%
dup ali autori) din totalul diagnosticelor de cancer [1,2].

EPIDEMIOLOGIE
Incidena CPPN este de circa 3-5% din toate diagnosticele oncologice, raportul brbai/femei
fiind de 1:1. Incidena maxim este n decada a asea a vieii [3].
Vrsta i sexul pacientului reprezint elemente importante de orientare diagnostic (mai ales
n cancerul mamar i prostatic) sugernd apariia diferitelor tipuri de metastazare n funcie de
datele epidemiologice. Localizarea i distribuia adenopatiilor metastatice pot sugera sediul
tumorii primare, i permit ncadrarea CPPN n grupe clinico-terapeutice:
Adenopatii metastatice cervicale: 80% sunt tumori ale sferei ORL (ex. cancerul
rinofaringian ocult).
Adenopatii metastatice supraclaviculare: cancere bronho-pulmonare sau mamare
(frecvent); supraclavicular stng: cancere ale tubului digestiv (ex. cancerul gastric
ganglionul Virchow-Troisier).
Adenopatii metastatice axilare: cancer mamar (femei, adenocarcinoame, mai ales cu
receptori hormonali pozitivi), cancer bronho-pulmonar (brbai, mari fumtori).
Adenopatii metastatice abdominale: cancere pancreatice, digestive, genitale.
Adenopatii metastatice inghinale: cancer anal, vulvar, penian, rectal, tumori cutanate ale
membrelor inferioare.
Metastazele hepatice: tumori gastro-intestinale (colon), mamare, bronho-pulmonare.
Metastaze pulmonare: cancer testicular (brbai tineri), cancer mamar (femei).
Metastaze osoase: cancer mamar (caracter osteolitic sau mixt), prostat (caracter
osteocondensant), rinichi, tiroid, stomac, vezic urinar (caracter mixt), mielom multiplu
(caracter osteolitic, la nivelul cutiei craniene).
Sindromul de tumor germinal extragonadic: tumori predominant pe linia median
(mediastin, retroperitoneu), valori crescute ale AFP i/sau HCG (tineri).
 Carcinoame neuroendocrine slab difereniate: tumori agresive, sedii metastatice multiple,
nalt responsive la chimioterapia pe baz de derivai de platin [6].

HISTOLOGIE
Din punct de vedere biologic CPPN prezint o predominan a fenotipului metastazant (cu
potenial crescut de diseminare la distan) fa de cel local invaziv [7].
Histologic, trebuie evaluat natura epitelial sau non-epitelial a metastazelor; n cazul
malignitilor epiteliale se va preciza histotipul tumoral (epidermoid, adenocarcinom sau cu
celule tranziionale), a crui identificare corect reprezint un moment crucial n evaluarea
ulterioar a CPPN [8].
Adenocarcinoamele i carcinoamele nedifereniate reprezint circa 40% din toate
carcinoamele cu origine neprecizat.
Circa 15% din cancerele cu origine neprecizat sunt carcinoame scuamoase (epidermoide)
i circa 2-5% sunt melanoame maligne.
Alte histologii cu care se prezint pacienii cu CPPN includ limfoame, tumori germinale i
carcinoame neuroendocrine.
Circa 50% dintre pacienii cu adenocarcinoame i carcinoame nedifereniate se prezint cu
hepatomegalie, mase tumorale sau alte simptome abdominale. 10-20% dintre pacieni se
prezint cu metastaze osoase, pulmonare sau pleurale, iar < 10% dintre pacieni prezint
afectarea SNC.
Adenopatiile periferice sunt prezente la circa 15-25% din pacienii cu CPPN i trebuie cutate
sistematic, deoarece ofer posibilitatea unei examinri histologice rapide. Adenopatiile latero-
cervicale inferioare sau cele supraclaviculare sunt frecvente n adenocarcinoame sau
carcinoamele nedifereniate, n timp ce adenopatiile latero-cervicale superioare sunt mai
frecvent asociate cu carcinoamele epidermoide [9].

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele nespecifice constituionale mai frecvente sunt:
anorexia
pierderea ponderal
astenia
Majoritatea pacienilor (97%) prezint simptome la nivelul sediului metastatic: ganglioni
(26%), plmn (17%), os (15%), ficat (11%), creier (8%), pleur (7%), piele (5%),
peritoneu (4%) [4].
La momentul diagnosticului, mai mult de 50% dintre pacieni au sedii metastatice multiple
[5].
Investigaii paraclinice
Principalele obiective ale examenului anatomopatologic sunt:
identificarea punctului de plecare, pornind de la tipul histologic descoperit prin biopsia
metastazelor
identificarea tipului de neoplasm dificil de diagnosticat prin microscopie optic, folosind
tehnici de analiza aprofundat (imunohistochimie, microscopie electronic, studii
citogenetice); metodele imunohistochimice trebuie aplicate de rutin n formele histologice
puin difereniate, pentru a nu trece cu vederea tumori potenial curabile (ex. limfoame,
tumori germinale) sau cel puin chimiosensibile (ex. tumorile neuroendocrine) [10].
Dac diagnosticul histologic este de adenocarcinom, se va evalua PSA (la brbai) i
receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RP) la femeile cu adenopatii axilare metastatice.
Citokeratina cu greutate molecular (GM) crescut i p63 sunt exprimate n carcinoamele
epidermoide i cele tranziionale, dar i n adenocarcinoame.
Antigenul carcinoembrionic (CEA), citokeratinele cu GM redus i HER2/neu sunt mai
frecvent exprimate n adenocarcinoame dect n carcinoamele epidermoide.

TABEL 1. Diagnosticul carcinoamelor cu punct de plecare neprecizat [11]

Primul pas:
- anamneza
- identificarea factorilor de risc
- examinarea fizic obiectiv
- evaluarea anatomo-patologic

Al doilea pas:
- dac este suspectat existena unuia dintre subgrupurile clinico-patologice, sau dac sediul bolii
permite, procedurile de laborator i radiodiagnostice se vor orienta n consecin
- toi ceilali pacieni vor beneficia de o evaluare standard incluznd:
- sumar de urin
- test Haemoccult fecal
- radiografie toracic, echografie / examen CT abdominal i pelvin
examen CT toracic i examen computerizat cu emisie de pozitroni (PET-CT)

STADIALIZARE
Recomandri ESMO 2005/2007:
Se ncepe cu examinarea fizic (inclusiv examen ORL, rectal, genital, mamar), hemoleucograma, teste
biochimice, sumarul de urin, examenul materiilor fecale, radiografie toracic, echografie abdominal, CT
abdominal i pelvin.
Evaluarea ulterioar cuprinde examene endoscopice, ghidate de simptom.
Evaluarea markerilor tumorali PSA, AFP i HCG, se face pentru a exclude tumori germinale extragonadice sau
cancere prostatice.
Examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni i 2-fluorouridin-2-deoxi-D-glucoz (18FDG-PET) poate
contribui la managementul pacienilor cu CPPN, mai ales la cei cu adenopatii cervicale i metastaze unice
[12,19].

Etapele abordrii CPPN

I. Precizarea tipului histologic

Adenocarcinoame
n cazul adenocarcinoamelor, care reprezint cea mai frecvent variant histologic (60%),
punctul de plecare al metastazelor poate fi determinat n doar 15% din cazuri n timpul vieii
pacientului. Tumora primitiv poate fi localizat n: pancreas (25%), plmn (20%), tubul
digestiv (8-12%), sn, ovar, prostat (2-3% fiecare), alte localizri (<1% fiecare) [4].
Se va preconiza imunocoloraia pentru PSA, receptorii estrogenici i progesteronici.

Limfoame
Sunt rareori confundate cu adenocarcinoamele, dar confuzia este posibil n cazul folosirii
unor fragmente bioptice mici i de calitate redus.
Diagnosticul diferenial ntre carcinoame i limfoame (ex. ganglionare, gastrice) poate fi fcut
prin examene imunohistochimice i microscopie electronic.

Carcinoame epidermoide
n adenopatiile unice cu histologie de carcinom epidermoid (cel mai frecvent latero-cervicale
sau supraclaviculare), un tratament adecvat poate obine supravieuirea pe termen lung. Pentru
carcinoamele epidermoide (5%), originea metastazelor poate fi localizat la nivel de: cap i
gt (cel mai frecvent n sfera ORL), plmn, col uterin, penis, esofag, anus, rect (tractul
gastrointestinal [pancreas, stomac] poate dezvolta metastaze de carcinom epidermoid bine
difereniat acantocarcinom), vezic urinar (carcinom dezvoltat pe metaplazie epidermoid)
[4]

Carcinoame slab difereniate cu celule mari (5%)

Pot avea originea primar n: carcinoame cu orice localizare, tumori germinale, limfoame cu
celule mari [4].

Carcinoame slab difereniate cu celule mici

Metastazele de carcinom nedifereniat cu celule mici, ce pot fi observate n microscopie
optic, pot proveni din: carcinom bronho-pulmonare, mielom, rabdomioblastom, melanom,
limfom cu celule mici, seminom anaplazic, sarcom Ewing, neuroblastom [4].

Carcinoame microcelulare
Carcinomul microcelular reprezint una din cele mai tratabile neoplazii. Majoritatea
metastazelor au tumora primitiv localizat la nivelul plmnilor, doar 2.5% avnd origine
extrapulmonar, n: cile aero-digestive superioare, tractul gastro-intestinal, timus, col uterin,
endometru, sn, prostat, vezica urinar, piele [4].

Melanoame maligne
Aproximativ 4% din melanoamele maligne se prezint la medic ca metastaze cu punct de
plecare neprecizat, din mai multe motive:
Boala se poate manifesta iniial sub forma unei adenopatii izolate, fr evidena tumorii
primare; aceast form reprezint stadiul II de boal i prezint o rat crescut de
curabilitate, prin intervenie chirurgical local (supravieuire la 5 ani de 30% dup
limfadenectomie).
Leziunea primar a fost excizat sau cauterizat printr-o intervenie anterioar
diagnosticului metastazei.
Leziunea primar a suferit un proces de regresie spontan (autoamputaie) [1,2]
Uneori, diagnosticul diferenial cu un carcinom nedifereniat este foarte dificil, de exemplu n
cazul melanomului amelanotic, caz n care vor fi utilizate examenele imunohistochimice
(evidenierea proteinei S100) sau microscopia electronic.
Prezena metastazelor viscerale ubiquitare (hepatice, pulmonare i cerebrale) este sugestiv
pentru melanomul malign.

II. Examenul clinic i imagistic (corelaia clinico-histologic)

Sediul metastazei poate sugera uneori un posibil punct de origine, orientnd n acest sens
examenul clinic investigaiile imagistice [10].

TABEL 2. Corelaii posibile ntre sediul anatomic i metastaza cu origine neprecizat

Sediu de apariie
Supradiafragmatic
- toate sediile
- ganglioni axilari
- ganglioni supraclaviculari
- ganglioni latero-cervicali
Sediul prezumtiv primar
plmni
sn, plmn, stomac, intestin
cap i gt, tiroid, plmn, stomac, intestin
cap i gt, tiroid, plmn

Subdiafragmatic
- toate sediile pancreas
- ombilical tract gastro-intestinal (mai ales stomac), ovar, uter
- inghinal rect, anus, prostat, vulv, testicul
III. Stabilirea unor subgrupe clinico-terapeutice pe baza unor modele de rspuns terapeutic
cunoscut (ex. cancere ORL, cancer ovarian, tumori germinale)

Cnd se decide continuarea cutrii punctului de plecare a metastazelor, trebuie luate n

consideraie costurile n timp i bani, ca i beneficiul final. O cercetare critic a literaturii nu
relev o ameliorare a prognosticului acestor pacieni prin cutarea exhaustiv i extensiv,
chiar cu succes, a tumorii primare [13].
Se recomand identificarea subgrupelor de pacieni tratabili i, n unele cazuri, curabili.
Teoretic, circa 10-15% dintre pacienii cu CPPN beneficiaz de un tratament specific.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Recomandare ESMO 2005: Terapia trebuie structurat individual, prin recunoaterea subseturilor clinico-
patologice care prezint un prognostic diferit (III,B) [10].

Femei cu adenopatii axilare cu histologie de adenocarcinom

Se va suspecta diseminarea ganglionar de la un carcinom mamar.
Evaluarea iniial va include evaluarea RE, RP i HER2/neu; prezena acestora reprezint un
argument puternic pentru diagnostic.
La pacientele cu examen clinic i mamografic normal se va preconiza examenul IRM pentru
identificarea tumorii mamare primare (sensibilitate 90%); examenul PET poate fi de
asemenea avut n vedere.
Prognosticul acestui grup este similar cu a cancerului mamar n stadiul II, iar tratamentul va fi
corespunztor nivelului de invazie ganglionar: supravieuirea la 5 ani este de 87% la
pacientele cu 1-3 ganglioni i de 42% la cele cu 4 ganglioni pozitivi [10,14].
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
standard tratamentul loco-regional al snului
standard, recomandare dac rezultatul examenului IRM este negativ nu se va efectua
intervenia chirurgical i radioterapia snului, ci doar disecia axilar
opiune, recomandare radioterapia axilar i/sau supraclavicular
standard tratament sistemic identic cu cel al pacientelor cu tumor mamar i ganglioni
axilari invadai (antracicline, taxani) [10,15]
Femei cu adenocarcinom papilar seros peritoneal, cu ovare intacte histologic (sindromul
carcinomatozei peritoneale cu histologie papilar seroas)
Se va suspecta punctul de plecare ovarian al carcinomatozei peritoneale.
Se va doza nivelul seric de CA125 (uzual crescut).
Prognosticul i tratamentul sunt similare cu cele ale cancerului ovarian n stadiul III FIGO,
fiind un neoplasm chimiosensibil, n care se pot obine remisiuni pe termen lung la circa 15%
din paciente [10].
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
standard, recomandare citoreducia chirurgical (nivel de eviden D)
standard, recomandare 6 cicluri de polichimioterapie postoperatorie cu sruri de platin i
taxani [15].
Pacieni cu adenopatii cervicale de carcinom epidermoid
Evaluarea pacienilor include examinarea fizic, panendoscopia (oro-, hipo-, rinofaringe,
laringe i esofag superior) cu biopsia tuturor sediilor suspecte, examenul CT i/sau IRM.
Examenul tomografic cu emisie de pozitroni (18FDG-PET) poate identifica o tumor primar
la 25% dintre pacieni i poate modifica tratamentul.
n absena leziunilor detectabile, tonsilectomia homolateral poate identifica leziunea n 25%
din cazuri.
Tratamentul acestor pacieni urmeaz modelul cancerelor ORL, incluznd chirurgia singur
sau urmat de radioterapie (RT). Asocierea RT i chimioterapiei (CHT) poate determina
rezultate mai bune. Extensia cmpurilor de RT este nc subiect de discuie.
Prognosticul pacienilor cu adenopatii cervicale este mult mai favorabil dect al pacienilor cu
CPPN cu alte localizri (supravieuirea la 5 ani de 20-60%).
Recomandare ESMO 2005: Radioterapia se recomand la pacienii N1-N2; eventual, se poate sugera CHT
neoadjuvant (de inducie) cu asociaii pe baz de platin [10].
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
standard disecie ganglionar i RT complementar (nivel de eviden C)
standard dac chirurgia nu este posibil, va fi preconizat RT definitiv
opiune CHT la pacienii care nu pot fi tratai cu RT sau chirurgie [15]
Pacieni cu metastaze de carcinom nedifereniat cu trsturi neuroendocrine
La aproximativ 10% dintre pacieni cu metastaze de carcinom slab difereniat, microscopia
electronic (ME) relev granule neurosecretorii sugernd un carcinom neuroendocrin (tumori
slab difereniate neuroendocrin, carcinoide atipice, tumori primitive neuroectodermale).
ME este cea mai sensibil metod diagnostic, dar imunohistochimia poate evidenia ca
pozitive: imunoperoxidaza, enolaza neuron specific (NSE), cromogranin i/sau sinaptozin.
Recunoaterea acestui subset de pacieni este important, deoarece sunt foarte responsivi la
chimioterapia cu cisplatin i etoposid.
Recomandri ESMO 2005: nu sunt disponibile [10].
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
recomandare tratamentul nu este modificat de identificarea sediului primar
standard, recomandare planul terapeutic va lua n considerare diferenierea celular
standard la pacienii cu metastaz unic se va preconiza un tratament local (rezecie
chirurgical sau RT)
standard, recomandare n formele slab difereniate se va avea n vedere CHT cu o
asociaie de sruri de platin i etoposid, dei rezultatele studiilor clinice nu demonstreaz
eficacitate n termenii supravieuirii (nivel de eviden C)
Nu exist standarde pentru formele bine difereniate [15]
Brbai cu carcinoame slab difereniate localizate pe linia median
n anii 80 a fost recunoscut sindromul de tumor germinal extragonadic (STGE), entitate
care poate fi utilizat conceptual n tratamentul pacienilor cu CPPN cu cel puin unele din
urmtoarele caracteristici:
brbat cu vrsta < 50 ani
intervalul de timp de la debut foarte scurt (< 3 luni)
tumori localizate predominant pe linia median (mediastin, retroperitoneu)
metastaze pulmonare bilaterale
concentraii serice crescute de AFP i/sau HCG
rspuns bun la CHT i RT (nu ntotdeauna corelat cu nivelele serice de HCG/ AFP)
STGE va fi tratat n mod similar cu tumorile germinale testiculare, n funcie de tipul
histologic, dei studiile recente nu evideniaz clar o chimioresponsivitate crescut a acestei
entiti.
Este posibil ca aceste tumori germinale i limfoamele s fie mai frecvent identificate
comparativ cu anii 70-80 datorit progreselor anatomiei patologice, i mai ales ale
imunohistochimiei. Nu este cert n prezent c subgrupul pacienilor cu carcinoame ale liniei
mediane trebuie identificai n mod curent ca subset specific al CPPN.
Recomandare ESMO 2005: Nu trebuie trecut cu vederea subsetul tumorilor chimiosensibile i potenial curabile,
cum ar fi metastazele ganglionare ale liniei mediane cu histologie predominant de carcinom nedifereniat ale
adultului [10].
 Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
nu sunt disponibile recomandri specifice [15]
Pacieni cu leziuni metastatice unice cu punct de plecare neprecizat
Leziuni metastatice unice pot fi ntlnite n ganglioni, creier, glande suprarenale, plmn, ficat
i os. Posibilitatea unui sediu tumoral primar neobinuit care mimeaz o leziune metastatic
trebuie ntotdeauna avut n vedere, dar aceast posibilitate se poate exclude pe baza
examenelor clinice sau histologiei.
Examenele imagistice (inclusiv PET) sunt utile pentru a exclude alte sedii metastatice ale
CPPN. La majoritatea pacienilor care se prezint cu leziuni metastatice unice, alte localizri
secundare devin evidente dup perioade scurte de timp.
Totui, tratamentul local definitiv determin uneori la aceti pacieni intervale lungi de
supravieuire fr boal i, ocazional. chiar supravieuiri pe termen lung.
Conduita terapeutic presupune rezecia leziunii solitare ori de cte ori este clinic fezabil.
Uneori se poate recomanda tratamentul adjuvant; RT poate contribui la maximalizarea
anselor de control local. Totui, nu exist studii care s ateste valabilitatea acestei conduite.
Recomandri ESMO 2005: nu sunt disponibile [10]
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
recomandare, opiune tratamentul specific localizrii i histologiei leziunii [15]

TABEL 3. Individualizarea terapiei n cancerele cu punct de plecare neprecizat [10]

Subtipul histo-clinic
Carcinom slab difereniat, boal predominant ganglionar
Carcinomatoz peritoneal (femei)
Adenopatii metastatice axilare (femei)
Adenopatii latero-cervicale de carcinom epidermoid
Metastaze de adenocarcinom n ficat, os sau multiple
Tratamentul propus
CHT bazat pe cisplatin
Similar cu cancerele ovariene n stadiul III FIGO: CHT bazat pe
derivai de platin
Similar cu cancerul mamar cu extensie ganglionar
Similar cu cancerele de sfer ORL: iradiere N1-N2.
Pentru stadiile avansate, CHT de inducie bazat pe cisplatin
CHT cu toxicitate joas cu intenie paliativ, sau tratament
simptomatic activ (best supportive care)

PROGNOSTIC
Supravieuirea median la pacienii cu CPPN este de 3-4 luni, pn la 12 luni n unele studii
recente. Majoritatea pacienilor (55-85%) vor deceda n decurs de 1 an, i doar 5-10% vor
supravieui 5 ani [14].
Unele studii au demonstrat c prognosticul CPPN nu este mai favorabil dac este identificat
sediul tumoral primar. Circa 20-40% din pacieni decedeaz fr a se descoperi un diagnostic
de tumor primar la necropsie. Totui, chiar n absena recunoaterii punctului de plecare a
metastazelor, prognosticul poate fi mai bun prin aplicarea unui tratament specific la anumite
subgrup de pacieni.
Urmtorii factori de prognostic negativ au fost identificai la majoritatea pacienilor cu
CPPN (80-90%): sexul masculin, statusul de performan depreciat, histologia de
adenocarcinom, afectarea hepatic, adenopatia supraclavicular, valorile crescute ale LDH
[15].
Asocierea a doi factori (statusul de performan i valorile LDH) a permis identificarea a dou
subgrupe prognostice valide, cu supravieuirea median de 4 luni (nefavorabil) i de 12 luni
(favorabil) [16].
Cel mai bun prognostic l au pacienii cu metastaze izolate, non-viscerale [17].
Pn n prezent, nu exist un tratament considerat standard n CPPN, motiv pentru care
identificarea subgrupelor de pacieni caracterizate histologic (carcinom slab difereniat vs.
adenocarcinom bine difereniat vs. carcinoame neuroendocrine) permite obinerea unor
rspunsuri obiective la circa 50% din pacieni, cu supravieuire median oscilnd ntre 12 i
30 luni. La aceste rezultate se ajunge datorit disponibilitii citostaticelor de generaia a III-a
(taxani, vinorelbin, gemcitabin, carboplatin, oxaliplatin, capecitabin). n grupa de
prognostic favorabil se recomand de regul tratamentul chimioterapic cu dou citostatice; n
grupa cu prognostic nefavorabil se recomand monochimioterapia sau tratamentul
simptomatic (best supportive care) [18].
Evaluarea rspunsului este recomandat dup 2-3 cicluri de CHT, prin efectuarea unor teste
individualizate adecvat. Nu exist dovezi c urmrirea pacienilor cu CPPN asimptomatici
este necesar. Examinarea clinic specific (pe organ) este indicat n funcie de simptom
[10].

Bibliografie
1. Abruzzese JL, Lenzi R, Raber MN. Carcinoma of unknown primary site. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000; 2314-2329
2. Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2000:381-398.
3. Glover KZ, Varadbachardy GR, Lenzi R, et al. Unknown primary cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
4. Kong HT. Carcinoma of unknown primary. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:423-431.
5. Greco JA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2213-2235.
6. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer
2003;39(14):1990-2005.
7. Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site. N Engl J Med 1993;329(4):257-263.
8. Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, et al. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary
carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(11):3403-3410.
9. Hainsworth JD. Carcinoma of unknown primary site: current treatment recommendations. In: Perry MC American Society of Clinical
Oncology 38th Annual Meeting Educational Book. ASCO 2002:335-342.
10. Briasoulis E, Tolis C, Bergh J et al. ESMO Minimum clinical recommendations Cancers of unknown primary site. Ann Oncol
2005;16(suppl.1):i5-i6.
11. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003; 14(suppl.3):iii11-iii18
12. Oken MM. Metastatic cancer of unknown origin. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2003:539-545
13. Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Tehnopres,
2003:348-352.
14. Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai:
Kolos 2005:534-545
15. Fizazi K. Treatment of patients with specific subsets of carcinoma of an unknown primary site. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x177-
x180.
16. Jerusalem G, Rorive A, Ancion G, et al. Diagnosis and therapeutic management of carcinoma of unokon primary: radio-imaging
investigations. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x167- x174.
17. Viale G, Mastropasqua G. Diagnostic and therapeutic management of carcinoma of unknown primary: histopatological and molecular
diagnosis. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x164-x165.
18. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary origin. Oncologist 1997;2(3):142-152.
19. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2007;18(suppl.2):ii81-ii82.