EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Aspecte generale Studiul dinamici imbolnavirilor si a deceselor prin cancer raportate la populatia unei tari sau a unei regiuni Studiul factorilor de risc din mediul inconjurator ce concura la aparitia malignitatilor Sugereaza masuri de limitare a efectelor acestor factori sau inlaturarea lor (preventia primara) 1. Epidemiologia descriptiv - studiul progresiei bolii si al deceselor la nivelul populatiei umane Indicatori extensive, sau de greutate specifica, sau de structura a fenomenului, se calculeaza impartind un fragment din fenomenul studiat la fenomenul luat in intregime. Arata raportul procentual al partii fata de intreg, de ex: procentul de imbolnavire prin cancer pentru o anumita localizare: tumorile osoase maligne reprezinta 1,8% din cancere la adulti; sau procentul diferitelor tipuri de leziuni maligne ale unui anumit organ: 95% din cancerele corpului uterin sunt adenocarcinoame; 5% sunt alte tipuri de cancere. Contribuie la repartizarea corecta a fondurilor pentru tratamentulul cancerelor in raport cu procentul de imbolnavire Indicatori intensive, sau indici de frecventa sau de intensitate, arata intensitatea fenomenului sau a unei parti din aceasta la nivelul unei populatii bine delimitate in spatiu. Se pot calcula in functie de grupe de varsta, sex, rasa, etnie, mediu urban/rural, predispozitie genetica etc. Incidenta: numar de cazuri noi ce apar intr-o anumita perioada de timp intr-o comunitate populationala bine delimitata geografic raportata la 100 000 loc Mortalitatea: numar de decese inregistrate intr-o anumita perioada de timp intr-o comunitate populationala bine delimitata geografic raportata la 100000 loc Fatalitate: procentul deceselor prin cancer din subpopulatia de bolnavi de cancer Prevalenta: numarul cazurilor noi si vechi de cancer la un moment dat (1an) intro comunitate populationala bine delimitata geografic raportata la 100000 loc Importanta indicatorilor epidemiologici Stabilesc situatia reala a cancerului intr-o anumita perioada de timp Orienteaza asupra eficientei diagnosticului si tratamentelor in cancer : - Prevalenta inalta arata o eficienta buna - Prevalenta mica prin incidenta mare si mortalitate mare arata o eficienta redusa a preventiei, depistarii precoce si a tratamentului Permit compararea situatiei cancerelor in diverse regiuni sau tari Concura la stabilirea unor prognoze si elaborarea unor programe obiective de combatere a cancerului Indicatori: surse de informare Fisele de consultatii si carnetele de sanatate Certificatul de deces 1

Registrul spitalicesc de cancer Registrul national cancer: sistem complex de colectare, inregistrare si prelucrare a tuturor datelor legate de cazurile de cancer de pe teritoriul unei tari - Fisa ONC1 completata de toti medicii care au stabilit un dg. de cancer - neraportarea cazurilor creaza o situatie falsa - circulatia informationala privind boala canceroasa este deficitara in Romania - obiectivele RNC Cunoasterea incidentei cancerului Cunoasterea tendintelor de evolutie a cancerului, ceea ce permite elaborarea de programe si prognoze Determinarea supravietuirii prin cancer prin confruntarea cazurilor noi de cancer cu decesele 2. Epidemiologia analitica - studiaza loturi restranse populationale - evalueaza pentru fiecare caz in parte riscul de cancer - verifica analitic la nivel individual rolul fact de risc sau de protectie Se folosesc anchete epidemiologice prospective si retrospective Rezultatul acestor anchete este determinarea riscului de cancer Riscul relativ: raportul dintre incidenta bolii la persoanele expuse factorilor de risc si incidenta bolii la persoanele neexpuse factorilor de risc. Cu cat riscul relativ e mai mic, cu atat fact de risc analizat are o posibilitate mai mica de a da cancer. ex: 0,2=neglijabil; 10=rata mare de imbolnavire prin fact de risc Riscul atribuabil: se apreciaza doar in anchetele prospective i reprezinta efectul expunerii sau inlaturarii unuia sau mai multor factori de risc Studiul factorilor de risc - Etiopatogenia cancerului

Factori de risc exogeni: - Fizici - Chimici - Alimentari - Virali

Factori de risc endogeni: - Genetici - Imunologici - Hormonali - Sex, varsta - Stress

Factori fizici Radiatii ionizante: - electromagnetice ( fotoni, raze X) - de tip corpuscular: electroni, protoni, nuclei grei Dovezi: explozii nucleare; explorari diagnostice Carcinogeneza: Leziuni la nivelul ADN reparare depasirea capacitatii de reparare protooncogene oncogene celula maligna Transformarea in celule neoplazice creste proportional cu doza, timpul de expunere, tipul de tesut iradiat, factori genetici

Radiatiile ultraviolete Produc cancere ale pielii Nu au suficienta energie pentru a produce ionizari Au efecte in f. de lungimea de unda: A: 320- 400 nm B: 290- 320 nm periculoase C: 240- 290nm nu ajung la suprafata pamantului Efectul lor asupra tesuturilor se datoreaza absorbtiei de energie de catre molecule Tipul B implicat direct in etiologia cancerelor prin afectarea directa a ADN Traumatismele Controverse : agenti mecanici implicati in etiologia cancerului Traumatismele mici si repetate mai importante decat traumatismele unice severe Pentru carcinogeneza este necesar: - traumatismul sa aibe o intensitate suficienta pentru a declansa fenomene reparatorii si proliferative ale celulelor la locul agresiunii fizice - tumora rezultata sa fie rezultatul regenerarii si repararii tesuturilor afectate Factori chimici Carcinogeneza chimica - Leziunile produse de agentii chimici snt la nivelul ADN, pe cale directa (expunerea la mediul poluant) sau indirect (prin activarea unor produsi endogeni cu proprietati mutagene). Modificarea secventei bazelor acidului nucleic determina aparitia unei celule cu continut informational modificat care numai raspunde adecvat la mecanismele care controleaza replicarea celulara normala. Aparitia mutatiei poate fi compensata prin interventia mecanismelor enzimatice de reparare a AND- ului sau prin mecanisme imunologice. Esecul mecanismelor de reparare determina aparitia celulei care se multiplica necontrolat. - Hidrocarburile aromatice policiclice: - izolate din gudronul de carbune - Structuri antracenice, fenantrenice sau colantrenice Rezulta din arderea incompleta a combustibililor solizi sau lichizi Putere cancerigena proportionala cu nr de nuclee condensate si radicali metil Identificate in numeroase produse alimentare ( carne afumata, fripta, paine, legume, margarina., uleiuri vegetale, cafea, bauturi alcoolice) Concentratiile cele mai mari - in produsele afumate, intens prajite, alimente care au suferit tratamente termice > 35grade Asocierea cu alcool favorizeaza penetrarea prin mucoasa - Aminele aromatice din industria colorantilor si vopselelor rezulta din arderea tutunului si motorinei - Aminele heterociclice se formeaza prin piroloza alimentara a carnii de pasare si peste i snt considerate mutageni alimentari - Nitrozaminele Constituie un grup larg de substante cancerigene ( >100) Sunt introduse in organism odata cu produsele alimentare ce le contin Pot fi sintetizate la nivelul tubului digestiv

Provin din ingrasamintele chimice, apa bogata in nitriti, adaosul la preparatele din carne si peste in scopul pastrarii culorii alimentelor Sinteza nitrozaminelor la nivelul tubului digestiv se desfasoara la nivelul stomacului unde mediul acid este prielnic procesului de nitrozare Substante care promoveaza nitrozarea: alcoolul, piridoxina, tiocianati, fosfati - Aflatoxinele (micotoxine): mutageni fungici care contamineaza cerealele si arahidele in conditii de umiditate si caldura; implicate in etilogia c. hepatic, gastric, pulmonar - Compusi anorganici: - Arsenul c. pulmonare - Beriliu c. pulmonare - Cadmiu c. genito-urinare - Cromul c. pulmonare - Nichel c. pulmonare - Azbest- mezoteliomul malign, c. ORL, digestive - Substante medicamentoase Estrogeni sintetici: cancere mamare, carcinoame vaginale la descendenti Testosteronul: c. prostata Citostaticele implicate in etiologia unor cancere Ac. Nalidixic: c. penis, clitoris Cloretan, Diclormetan( anestezice); c. uterin, plaman, ficat Furosemid: c. mamar Nitrofurantoin: c. renal Tricloretilena (anestezic): c. ficat Factori de risc virali Sigur: unele tumori benigne au etiologie virala Neoplasmele maligne: discutabil Virusurile actioneaza sinergic cu alti factori carcinogeni fizici sau chimici Indiferent de tipul virusului (cu ADN sau ARN), capacitatea oncogena este data de posibilitatea de integrare in genomul celular, gazda a materialului genetic viral Virusuri ARN: retrovirusuri oncogene - HTLV I implicat in etiologia leucemiei/ limfomului cu celule T - HTLV II implicat in etiologia leucemiei cu celule paroase Virusuri ADN: - adenovirusuri: v. hepatitei B, C - herpesvirusuri: v. Epstein- Barr limfom Burkitt. C. rinofaringe - papilomavirusuri: v. papilomului uman ( c. genitale) - poliomavirusuri in etiologia c. neurale si insulinoamelor Factori endogeni Factori genetici: - transmiterea directa a unui proces malign sau a unei stari premaligne - modificarea unor gene functionale ( protooncogena oncogena) Transmiterea ereditara a cancerelor: Retinoblastomul, tumora Wilms bilaterale Transmiterea unor afectiuni cu potential mare de malignozare: polipoza familiala, neurofibtomatoza, sd. de instabilitate cromozomiala

Factori imunologici Stari precursoare de malignitate: Leziuni de granita: - Hiperplaziile - Displaziile - Metaplaziile - Tumori benigne: Phylodes, fibroadenom mamar Conditii de precancer: - neurofibromatoza - polipoza familiala 3. Epidemiologia experimentala - masoara efectele diversilor factori de risc asupra populatiei - stabileste daca exista o relatie cauzala intre boala si factorii potentiali cancerigeni - controleaza o ipoteza elaborata descriptiv si verificata analitic

STUDII CLINICE
si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie
Identificarea produsului Screening Evaluare preclinica Producere Farmacologie, Toxicologie, Biochimie Trialuri clinice de faza I, II, III, IV Practica medicala generala

Generalitati - studii clinice

Scopul unui trial clinic e de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale. Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta. Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces

Definitia trialului clinic

Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza I
Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune). Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata. Tipuri diferite de tumori Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

Criteriile de includere Doza de start si schema de crestere a dozei Marimea loturilor la fiecare nivel de doza Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II
Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200) Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse. Tipuri tumorale mai omogene Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul locoregional si toxicitatea. Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente. criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi) confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive) obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala doua sau mai multe brate sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala Loturi mari (sute, mii) Loturi reprezentative pentru populatia generala Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament

Limitele studiilor clinice

de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente; studiile evalueaza unul sau doua produse; sunt realizate pe o perioada limitata de timp; majoritatea nu sunt evaluate la varstnici; complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri; se fac pe un numar mic de pacienti si deci nu sunt detectate efecte adverse rare; n cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )

Designul studiilor de faza III

Sa defineasca populatia tinta Sa defineasca metoda terapeutica in mod neechivoc Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu Sa masoare raspunsul si sa asigure uniformitatea masuratorilor la toti pacientii Sa minimizeze nr subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca complianta la trat

Protocolul studiului
Cel mai important document al unui trial. Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului. Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori. De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu. Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple

Biostatistic: Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent) Timpul pana la eveniment (decesul, recidiva, externarea din spital etc) Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de exemplu gradele de toxicitate la tratament) Calitatea vietii Scale analog vizuale Consumul de analgezice

Obiective de eficienta
Rata de raspuns Supravietuire Supravietuire fara semne de boala Timpul pana la progresia bolii Durata raspunsului Calitatea vietii Farmaco-economie (cost-eficienta)

Obiective de siguranta terapeutica

Toxicitati Efecte adverse Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare Intreruperea tratamentului in perioada studiului

Randomizarea
Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului. Din punct de vedere al randomizarii putem avea: Experiment deschis atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce tratament se administreaza fiecarui subiect Experiment simplu-orb unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste produsul administrat Experiment dublu-orb doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul administrat Experiment triplu-orb subiectul, observatorul si persoana responsabila de administrarea produsului nu cunosc produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de factorii de prognostic. Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea influenta rezultatele: varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii. Determina omogenitatea bratelor studiului. Faciltate

Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea investigatorului (etica) Principii etice

Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt: Respectul persoanei respect pentru autonomia pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu autonomie diminuata Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu. Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante. In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de Etica, In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin semnarea consimtamantului informat

Comitetul Institutional de Etica

Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea studiilor clinice au la baza principiile etice: Risc minim pentru subiectii studiului Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii Selectie echitabila Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor legal autorizati Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor, protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Avantajele participarii la studii clinice

Bolnavul beneficiaz de competen a unui grup de exper i care asigur un standard ridicat al bilan ului preterapeutic i urmririi. Medicul este obligat s creasc acurate ea investiga iilor diagnostice i terapeutice n cadrul standardului impus de exper ii care au ini iat i conduc trialul. Ra ionalizarea procesului de decizie terapeutic, decizie care se bazeaz pe date concrete. Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent Ingijire medicala de calitate oferita de medici de varf Supraveghere atenta pentru efectele adverse Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese medicale semnificative Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin tratamentul optim la momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii clinice

Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in schimb placebo) Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I) Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat cel standard Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile

PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

Cancerul este o cauza importanta de decese la nivel mondial In Europa: - 3 milioane de cazuri noi /an - 2 milioane de decese/ an - 6 milioane de bolnavi cu cancer care traiesc - 24-27% din totalul deceselor la barbati - 21-28% din totalul deceselor la femei La nivel mondial: in 2002 - 10,9 milioane cazuri noi - 24,6 milioane de oameni traiesc cu cancere - 6,7 milioane de decese prin cancere

Localizari frecvente San la femei Prostata si plaman la barbati Colon si rect la ambele sexe Cancerul pulmonar - cea mai ridicata mortalitate Europa: rata supravietuirii la 5 ani a pacientilor cu cancer: 30-60%. Lupta impotriva cancerului se desfasoara la doua nivele Impotriva dobandirii cancerului (preventie) Impotriva decesului prin cancer NIVELURILE DE PREVENTIE IN CANCER Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc (expunerea la carcinogenii cunoscuti) avand ca scop scaderea incidentei cancerelor. Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase, identificate prin actiuni de depistare sau prin diagnostic precoce. Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala si profesionala a bolnavilor tratati.

DEPISTAREA DIAGNOSTIC PRECOCE Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii. Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent sanatoase de cele care pot suferi de boala.

Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau examen medical PREVENTIA PRIMARA:
Recomandarile grupurilor de experti cancerologi Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global Perspective WCRF: The World Cancer Reseaech Fund + AICR: American Institute for Cancer Research

Descurajarea productiei,promovarii si utilizarii tutunului Consum moderat de alcool. Evitarea expunerii excesive la soare. Respectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea profesionala. Recomandari legate de dieta si stil de viata: - Alimentatie variata, bazata pe fructe si vegetale, - Mentinerea greutatii normale - Activitate fizica - Regim alimentar anticanceros FUMATUL SI CANCERUL 35% din decese la b i 13% din decese la f, intre 35-69 ani in tarile dezvoltate 16% din bolnavii diagnosticati anual cu cancer si 30% din cei care mor prin cancer sunt fumatori 2020: 1 din 3 decese la adultii din toat lume e de asteptat sa fie produs de fumat Fumatul de tigari se afla in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la nivelul cavitatii bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plamanului, pancreasulu si vezicii biliare. FCTC: The WHO Framework Convention on Tobacco Control Conventia- cadru privind controlul fumatului: Mai 2003: 192 tari aproba textul primului tratat mondial al sanatatii 40 tari au ratificat tratatul Tratatul a devenit, formal, o lege internationala Tratatul moduleaza doar relatiile dintre tarile care l-au ratificat.

ALIMENTATIA SI CANCERUL - Substante carcinogene din alimente Hidrocarburi aromatice policiclice in alimentele afumate sau arse; Aflatoxine in alune Compusii N-nitrozo formati din nitriti, in carne si legume Acetaldehida in bauturile alcoolice Acrilamida in alimentele bogate in carbohidrati prajite sau coapte - In realitate boala nu este produsa exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele occidentale moderne consistente, dar sarace in fructe si legume. - Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul si dieta inadecvata. Intre 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dieta adecvata, prin activitate fizica si prin mentinerea unei greutati corporale optime. Raportat la incidenta actuala, o dieta adecvata poate preveni anual 3-4 milioane de cazuri de cancer.

10

Regimurile care contin cantitati mari de legume si fructe pot preveni 20% din totalul cazurilor de cancer. - Modalitati de reducere a incidentei cancerului prin dieta si stil de viata promovate de Societatea Americana de Cancer si UICC: Legume si fructe: se vor consuma legume si fructe 400-800 g/zi in 5 sau mai multe portii/zi, tot timpul anului. Mentinerea greutatii corporale: se se va evita atat subponderalitatea cat si supraponderalitatea; se va limita cresterea in greutate la maturitate la maxim 5 kg. Activitate fizica zilnica moderata: 30 minute 5 zile/saptamana pentru adulti 60 minute 5 zile /saptamana pentru copii si adolescenti). Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase, radacinoase, 600-800 g in 7 sau mai multe portii/zi. Alimentele vor suferi o prelucrare termica minima. Se va limita consumul de zahar rafinat. Bauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; daca totusi se consuma se va limita la maxim doua bauturi/zi pentru barbati si una pentru femei (o bautura= 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml bautura tare) Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si folosirea sarii la gatit. Se vor folosi plante aromate si mirodenii. Conservarea: refrigerarea pentru pastrarea alimentelor perisabile. Aditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor, impuritatilor si a altor reziduuri este ajustat corect, prezenta acestora in alimente si bauturi nu este periculoasa. Utilizarea lor necorespunzatoare poate dauna sanatati (aceasta se aplica mai ales in tarile in curs de dezvoltare). Prepararea: pentru carne si peste se va evita prajirea. Urmatoarele produse se vor consuma doar ocazional: carne si peste preparate la gratar direct in foc, carne conservata si afumata. ALCOOLUL SI CANCERUL Legatura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului digestiv superior ( cavitate bucala, faringe, laringe, esofag) Exista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul hapatic. Legatura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal. Nu exista dovezi convingatoare privind relatia dintre consumu de alcool si cancerul vezicii urinare. Nu a fost demenstrata nici o legatura ci cancerul gastric, pancreatic, prostatic si renal. PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE CE ESTE DEPISTAREA ? Depistare = screening = triaj Tipuri de depistare: Depistare in masa = act de sanatate publica care se aplica populatiei dintro anumita arie geografica, cu scopul de a mparti populatia n 2 grupe Grupa cu testul (-)

11

Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea sau infirmarea dg. de cancer Depistare individuala (oportunista)- orientata de factori de risc, se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv i este recomandata de medicul specialist Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare: Boala - grava dar curabila Prevalenta inalta in stadiu preclinic Istoria naturala a bolii este cunoscuta Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala declarata Testul de diagnostic: - sensibil si specific - simplu si ieftin - lipsit de risc - sigur (fiabil) Diagnostic si tratament: Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri Trat precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii sau morbiditatii decat trat inceput dupa manifestarea evidenta a bolii PRINCIPALELE METODE DE DEPISTARE Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce); ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata, inspectia leziunilor cutanate Radiologice: mamografia Metode endoscopice : eficacitate mare; acceptabilitate mica Metodele biologice - interes public mare; interes medical redus - Markeri biologici nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii Examenele citologice:au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex. citologic cervico-vaginal n depistarea cancerului de col uterin, sau citologia exfoliativa c. bronsic, vezical, EVALUAREA (ECONOMICA) A ACTIUNII DE DEPISTARE Dificil de facut un raport cost/ eficienta Mamografia a redus cu 37% mortalitatea prin cancer mamar Citologia cervico-vaginala a redus cu 90% mortalitatea prin cancer de col uterin

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENTIE SI DEPISTARE IN PRINCIPALELE LOCALIZARI ALE CANCERELOR Screening - pentru care cancere? Eficienta triajului pt cancerul mamar, col uterin si colo-rectal e bine documentata Nu exista nicio dovada ca screening-ul pentru cancer de prostata, cap si gat sau melanom cutanat ar reduce nr deceselor produse prin cancere cu aceste localizari Nu exista dovezi ca screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient; preventia primara (A NU FUMA) poate reduce incidenta cu pana la 90%

12

CANCERUL MAMAR Nu este clara posibilitatea preventiei primare. Screening prin Mamografie Examen clinic mamar (executat de medic) Auto-examinarea sanului Mamografia efectuata la femei fara simptomatologie de cancer mamar este cel mai bun instrument de detectie precoce (reduce mortalitatea cu 30-35%), dar depinde de examinator. Poate arata: - tumora mamara, inainte de a fi simptomatica sau palpabila - mici depozite da calciu la nivelul sanului Indicatii: femei de >40 ani la intervale de 1-2 ani. Examenul clinic al sanului (efectuat de catre medic): - reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 20-25% - face parte din examenul medical de rutina - nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani): caracteristicile anatomice ale gl. mamare se schimba in functie de varsta, ciclului menstrual, sarcini, alaptare, menopauza, medicatie (anticonceptionala sau alti hormoni). Auto-examinarea - reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 10-15% - femeia trebuie sa anunte medicului orice modif aparuta la nivelul sanilor - nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani) CANCERUL DE COL UTERIN Cauze si preventie primara: -activitate sexuala precoce - parteneri sexuali multipli virusuri cu transmitere sexuala (HPV, virusul herpetic genital) pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix i actioneaza impreuna cu alti factori In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel mai eficient mod de prevenire a cancerului cervical. Testul Papanicolaou ( Pap smears): - test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si endocolului uterin -cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor de sac, dup care se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru detectarea modificarilor celulare Senzitivitate: 51% Specificitate: 98% Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90% Clasificarea Papanicolaou originala 1954 I Fara celule anormale II Citologie atipica , dar fara caractere de malignitate III Citologie sugestiva , dar nu concludenta pentru maligniatate IV Citologie sugestiva pentru malignitate V Citologie concludenta pentru malignitate

13

- Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control clinic genital , cele mai multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce si vindecate conservator; - Intervalul de screening este de 3 ani - Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa - Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani. CANCERUL COLO-RECTAL Testul sangerarilor oculte in scaun Screening in masa bine organizat La fiecare 2 ani in populatia asimptomatica peste 50 de ani , fara risc familial Indepartarea polipilor identificati cu ocazia screeningului previne cancerul colorectal Factori de risc pentru cancer colo-rectal Varsta > 50 ani Polipi colonici Colita ulcerativa Dieta bogata in grasimi si carne, saraca in legume si fructe Dieta saraca in vegetale si alimente bogate in fibre Fumatul Istoric familial de cancer colo-rectal Preventia cancerului colo-rectal Cancerul colo-rectal este cancerul care poate fi prevenit in cea mai mare masura prin dieta si stil de viata. 66%-75% din cazuri pot fi evitate prin dieta si stilul de viata recomandat

CANCERUL LA COPIL
ASPECTE GENERALE Diferen e intre malignita ile copilului si adultului ADULT - Tumori epiteliale (carcinoame) - Deriva din ectoderm si endoderm (piele, tesut mamar, plaman, tract gastro-intestinal, tract genital) COPIL -Tumori ale tesutului conjunctiv (sarcoame) - Deriva din mezoderm (sistem hematopoetic, rinichi, tesuturi moi, SNC, SNS)

Distributia cancerelor la adulti (inciden )

14

Prostata 16,5% (32), Glanda mamara 15% ( 32), Plaman 14,2%, Colon/rect 12,4%, Vezica urinara 4,2%, Limfoame 4,2%, Uter 3,5%, Melanom 2,6%, Oral 2,4%, Leucemii 2,3%, Rinichi 2,2%, Ovar 2%, Altele 18% Distributia cancerelor la copii Tipul de cancer Leucemie acute Tumori SNC Limfoame Neuroblastom Tumora Wilms Sarcoama de tesuturi moi OS + sarcoame Ewing Retinoblastom Alte Copii 28% 21% 11% 7,5% 6% 6% 5% 3% 12,5% 0 >90% 0 0 0,5% 0,5% Adulti 2,3% 1,6% 4,3%

Cancerele copilului I - Hemopatii maligne: leucemii si limfoame - Tumori cerebrale II specifice copilului: Nefroblastomul (Wilms), neuroblastomul, retinoblastomul Sarcoame osoase: - osteosarcomul, sarcomul Ewing Sarcoame ale tesuturilor moi Date de epidemiologie A doua cauz de deces Vrsta de maxim frecvent : 0- 5 ani Incident : 6- 30/ 100 000 copii var geografice (hepatom- SUA; retinoblastom- India; limfom Burkitt- Uganda) Variatii legate de ras: cancere testiculare si melanomul - mai rare la negri raport: 1,2baieti /1 fat 0- 10 ani: neuroblastom, retinoblastom, nefroblastom 11- 19 ani: LNH, osteosarcoame, tumori testiculare Ereditatea: afectiuni predispozante pentru cancer Sd. neurocutanate ereditare: - Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom - Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale Boli genetice: - xeroderma pigmentosum: melanom - sd. nevilor bazocelulari: carcinom bazocelular - Sd. Down: leucemii, limfoame - Sd. Klinefelter: c.mamare, leucemii - Sd. 13q : retinoblastom Sd.de imunodeficienta ereditara: - A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii - Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame

15

Sd. Intestinale: polipoza colica- cancere colonice;Sd. Gardner- c. colon Malformatii congenitale: - criptorhidia: cancere testiculare - hemihipertrofia: tumora Wilms - aniridie: tumora Wilms Cancere genetice: CARACTERISTICI Debut precoce Leziuni multifocale in organul afectat Afectare bilaterala in cazul organelor pereche Cancere primitive multiple

Principii de diagnostic in cancerele copilului Diagnostic precoce: tratament complex, multidisciplinar, cu viza curativ, care depinde de tipul de cancer i de gradul de extensie a bolii Diagnosticul de certitudine: - microscopie optic - microscopie electronic - imunohistochimie (dg.dif. intre tumorile cu celule mici rotunde: neuroblastom, limfom, sarcom Ewing) - citogenetic, genetica molecular Semne si simptome de alarma in cancerele copilului Tumora vizibil / palpabil Adenomegalia Hepato/ splenomegalia Cefaleea Semne neurologice Dureri osoase Sindrom hemoragipar Semne generale de boala: paloare, astenie, febra Cefaleea Rar, cea mai frecvent cauz fiind tulburari de vedere Cauza tumoral: tumori cerebrale (fosa posterioara); sindromul de hipertensiune intracranian: cefalee + vrsturi +/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi cranieni, tulburri de echilibru) recurenta matinal, intensitate mare, calmata de vrsturi

Adenopatia 1. Tumori maligne metastazate ganglionar (neuroblastom, t. de cavum, sarcoame) 2. Boli de sistem: leucemii, limfoame Patologic: 10 mm Generalizat / izolat +/- hepatosplenomegalie Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice

16

Indica iile biopsiei ganglionare: - adenomegalie care se men ine/ crete 12 sptmni - asociere cu febr i/sau hepatosplenomegalie - asociere cu anomalii Rx. de mediastin

Durerea osoasa 1. Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%) - intermitent, creste in intensitate cu timpul - cedeaz la antalgice uzuale ( in fazele precoce) - + T. osoas impoten a func ional fenomene inflamatorii 2. Artrita leucemica: -30% din cazuri - aspecte radiologice neconcludente + anomalii hematologice 3. Metastaze osoase: - neuroblastom, nefroblastom, retinoblastoma, rabdomiosarcom Tumori abdominale < 10 ani: nefroblastom, neuroblastom > 10 ani: limfom abdominal, leucemii Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana Caracteristici clinice: -T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala, si modific pozitia -T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar, nu si modif pozitia T.Wilms: contur regulat, mobil, nu depete linia median Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depete linia median Tumori mediastinale Mediastin: - anterior: T. limfoide, tiroidiene - mijlociu: adenopatii- limfoame - posterior: T. neurogene Asimptomatice descoperire radiologica intmplatoare Simptomaatologie data de compresiune de vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie, sd. de vena cava superioara, sd. recurential Anomalii hematologice Pancitopenie = Hb+L+Tr: - debut in leucemii acute - prin inlocuirea maduvei cu celule maligne Anemie: cronica, autoimuna - in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin Trombopenie: - PTI - limfom - CID rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale Leucocitoza: - leucemii reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii) Indicatiile medulogramei:

17

- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic - depresia semnificativa a unei linii celulare - asocierea cu hepatosplenomegalie -absenta cauzei infectioase demonstrate

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI
Cinetic celular - Corpul uman con ine 5 x 1013 celule - Celulele sunt grupate n patru compartimente: celule mature, diferen iate terminal celule proliferante celule n repaus, capabile de proliferare (G0) celule care mor (compartiment de distrugere) - Tumorile devin clinic detectabile cnd ating o mas de 109 celule (1g) Cinetic tumoral Creterea este dependent de: frac ia de cretere : procentul de celule proliferante dintr-un compartiment dat durata ciclului celular: timpul necesar pentru dublarea mrimii unei tumori rata pierderilor celulare Creterea gompertzian Creterea tumoral ini ial este rapid, cea tardiv, mult mai lent Tumorile mici au cretere sczut, dar cu o rat de cretere mare (% celule ce se divid) Tumorile medii cresc mai rapid, dar cu o rat mai sczut Tumorile mari au o rat de cretere sczut, dar o cretere mare Ciclul celular: G0 G1 S G2 M Legile lui Skipper Efectele citotoxice ale citostaticelor sunt o func ie logaritmic, ceea ce presupune c o anumit doz de citostatic va distruge o frac iune constant de celule, indiferent de numrul de celule prezente la nceputul tratamentului. Citostaticele urmeaz o cinetic de ordinul unu. Frac iunea de celule tumorale distruse este independent de numrul ini ial de celule i nu este niciodat de 100%. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr letal de celule tumorale pentru gazda tumorii! Exist o rela ie invers propor ional ntre numrul de celule tumorale i posibilitatea de vindecare a tumorii maligne prin CT. SCOPUL CHIMIOTERAPIEI Vindecarea Dac este posibil, se urmrete dispari ia tumorii 18

Controlul bolii Dac vindecarea nu este posibil, oprirea creterii i extensiei tumorii Creterea supravie uirii i a calit ii vie ii Palea ia Amelioreaz simptomele i crete calitatea vie ii Nu crete supravie uirea CLASIFICAREA CHIMIOTERAPIEI Neoadjuvant Conversie ctre operabilitate Crete eficien a RT Adjuvant Previne creterea celulelor restante postterapie chirurgical sau RT Paliativ Principiile asocierii chimioterapicelor Medicamente active n monoterapie Medicamente cu mecanisme de ac iune diferit Medicamente cu toxicit i limitante de doz diferite Doze i scheme de administrare optime Medicamente cu mecanisme de rezisten diferite (minimalizarea rezisten ei ncruciate)

REZISTEN A LA CHIMIOTERAPIE - Rezisten natural (Ipoteza Goldie-Coldman): tumor neresponsiv ini ial la CT - Rezisten dobndit: tumor neresponsiv la CT, dup un rspuns ini ial - Cauzele chimiorezisten ei Biochimice incapacitatea tumorii de a transforma medicamentul ntr-o form activ Tumor inaccesibil chimioterapicului MDR Farmacologice Absorb ie sczut Catabolism sau excre ie crescut Interac iuni medicamentoase Transport sczut la nivel tumoral - Mecanismele rezisten ei Heterogenitatea celular Rezisten uni-drog Enzime catabolizante GSH Rezisten a la inhibitori de topoizomeraz Proteine de transport Rezisten multi-drog P-170 (mdr-1) Pierderea apoptozei: p53, Bcl-2, NF-B

19

- Tratamentul rezisten ei la chimioterapie Citoreduc ie prin RT sau chirurgie Utilizarea combina iilor CHT Scheme ce previn scparea celulelor Clasificarea citostaticelor
Agen i alkilan i (S, G1, G2, M): ac ioneaz direct pe ADN Deriva i de azot mutar: Mecloretamina, Clorambucil Oxazofosforine: CTX, IFM Deriva i de etilen-amin: Thiotepa Alkilsulfona i: Busulfan Agen i pseudoalkilan i Analogi structurali purine: DTIC Deriva i de nitroz-uree: BCNU, CCNU Origine vegetal (M): ac ioneaz pe fusul de diviziune Ac iune pe microtubii fusului de diviziune Alcaloizi Vinca: VCR, VLB, NVB Deriva i epipodofilotoxin: VP, Tenoposid Taxani: Tax, TXT, ac i pe G1 Inhibitori de topoizomeraz I: CPT-11, Topotecan Antimetaboli i (S): perturb sinteza de ADN Antagoniti ac. folic: MTX Analogi purine: 6TG, 6MP, Fludarabin Analogi pirimidinici: 5FU, Gem, UFT Sruri de Pt: CDDP, CBCDA, Oxa Antibiotice (G1, S, G2) Interfer cu transcrip ia: Dactinomicina Antracicline: DXR, FMB, Mitox, Ida, Dauno Ac iune par ial alkilant: MitC Radiomimetice: Bleo Neclasate: Hidroxiuree, L-Asp, Procarbazin

- Citostatice dependente de faz i nu ac ioneaz pe faza G0 ! - Citostatice cu specificitate de ciclul celular, de ex snt dependente unii agen i alkilan i i antibioticele, i independente al i agen i alkilan i - Ac iunea citostaticelor la nivelul ciclului celular - Ac iunea citostaticelor la nivel celular: fie perturb sinteza de ADN, fie altereaz structura direct a ADN, fie se opun transcrip iei i duplicrii ADN (agen i intercalan i), fie se opun miozei prin afectarea fusului de diviziune - Ac iunea citostaticelor la nivel molecular Conceptul de intensitate a dozei Intensitatea dozei nivelul de citostatic administrat n unitatea de timp, exprimat n mg/m2/sptmn 1. Intensitatea dozei standard (IDS) = doza planificat/ nr. sptmni 2. Intensitatea dozei actuale (IDA) = doza administrat / nr. sptmni 3. Intensitatea relativ a dozei (IRD) = IDA / IDS 4. Media dozei relative = IRD / chimioterapice

20

Efecte secundare ale chimioterapiei Alopecie, mucozit, fibroz pulmonar, cardio-toxicitate, grea , vrsturi, diaree, cistit, insuficien renal, sterilitate, milagie, mielosupresie, neuropatie, flebit, reac ii locale la locul administrrii Clasificarea rspunsului la chimioterapie Rspuns complet dispari ia bolii pe examenele imagistice Rspuns par ial scderea leziunilor int cu cel pu in 50%, fr apari ia de noi leziuni Boal stabilizat scderea leziunilor int cu mai pu in de 50%, fr noi leziuni Progresia bolii cretere cu 25% a leziunilor int; apari ia unei leziuni noi

TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER

Definitie Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care actioneaza direct asupra proliferarii sau diferentierii celulelor maligne sau modifica raspunsul organismului fata de tumora. Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau creste numarul celulelor efectoare ale organismului Clase de produsi Antiproliferative alfa si beta interferon factor de crestere tumorala beta inhibitori ai celulelor suse oncostatin Produsi imunoactivi limfocite interleukine gama interferon factor de necroza tumorala anticorpi monoclonali Factori de crestere hematopoetici eritropoetina factor de stimulare a coloniilor granulocitare factor de stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice trombopoietina celule stem hematopoetice Antimetastatice si antiangiogenice inhibitori de colagenaze factor plachetar 4 trombospodin fumagillin

21

Variante Imunoterapia Active - specifica - nespecifica (locala sau sistemica) pasiva - anticorpi - celule efectoare indirecta Terapia genica IMUNOTERAPIA Raspunsul imun Componenta aferenta: LT si LB care recunosc anumite ag carac cel maligne Centrul imun: organele limfoide Componenta eferenta celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer activate, limfocite infiltrative tumorale, macrofage anticorpi produsi de limfocitele B citokine sintetizate de limfocite si monocite Imunoterapia activa Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna determinand in final o reactie imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii rezultatele depind de vol si imunogenitatea tumorii si de imunocompetenta gazdei Imunoterapia activa nespecifica Locala urmareste inducerea unui RIU imediat sub actiunea unor substante diverse cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti adjuvanti imuni care sunt mai eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C. parvum) alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele sistemica: stimulari sistemice cu adjuvanti imuni Imunoterapia activa specifica Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei cu adjuvanti imuni cu rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a recunoaste antigenele tumorale si de a declansa raspunsul imun Antigenicitatea cel tumorale e foarte importanta pentru acest tip de imunoterapie Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala Imunoterapia pasiva Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns antitumoral se mai numeste si imunoterapie adoptiva

22

Imunoterapia pasiva - anticorpi Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali Reprezinta o modalitate de terapie tintita Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului sau prin citotoxicitate celulara anticorp-dependenta Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi Imunoterapia celulara adoptiva Se folosesc celule efectoare Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza, crescute in culturi stimulate cu interleukine si apoi reintroduse pacientului In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific de catre celulele tumorale Imunoterapia indirecta Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor supresori Citokinele Proteine de reglare produse de celulele normale Tipuri Interleukine: se foloseste interleukina 2 in cancerul renal, melanom, alte tumori (limfoame, sarcoame, NSCLC, colorectal) Interferoni: se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii (HCL, LMC), limfoame, carcinoid, Kaposi factori de necroza tumorala se folosesc in melanoame, sarcoame factori de crestere: se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a coloniilor granulocitare, granulocitar-macrofagice sau macrofagice, trombopoetina Anticorpii monoclonali Se leaga de ag tumorale de suprafata si pot duce la distrugerea celulelor tumorale Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor, toxinelor, citostaticelor (toxicitate sistemica redusa) Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame CD20+), Bevacizumab (cancer colorectal) Obstacole: antigenicitate tumorala heterogena legare redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari) legare de antigene circulante dezvoltare de anticorpi impotriva lor TERAPIA GENICA Definitie Tehnica de tratament in care o gena functionala este inserata in genomul unui pacient modificand genomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare genetica implicata in carcinogeneza

23

Modalitati de realizare Activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a unor gene sensibile la respectivul medicament, numite gene suicidare transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens transferul unor gene raspunzatoare de producerea de citokine anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor

URGENTE ONCOLOGICE
Vitale: embolia pulmonara, neutropenia febrila Functionale: compresiunea medulara Dureroase: durere intensa care necesita tratament imediat Uneori sunt previzibile: neutropenia febrila Unele pot fi prevenite: compresiunea medulara

Cauzele de spitalizare de urgenta in oncologie: durerea, tulburari de constienta, dispneea, febra, hemoragia, pierderea autonomiei, varsaturi Durerea: - legata de evolutia tumorala - iatrogena: mucozita - legata de o complicatie intercurenta Tulburarile de constienta: - prin evolutie tumorala ( M cerebrale sau meningeale) - legate de tulburari hidroelectolitice: hiper Ca, Hipo Na - iatrogene: antalgice psihotrope, asocieri medicamentoase Dispneea: - prin evolutie tumorala (epansament pleural, atelectazie, limfangita, carcinomatoza pulmonara) - embolie pulmonara (f. frecventa in oncologie) Febra: - in perioada neutropenica - infectie de cateter Hemoragia: - de origine tumorala - legata de trombopenie -CID Pierderea autonomiei - prin alterarea starii gen, legat de progresia cancerului si/sau toxicitatile trat - prin complicatii neurologice Varsaturile: - post-chimioterapie ( rare) - sd. obstructiv digestiv - HIC 24

- hipercalcemie
Urgente determinate de leziuni ocupatoare de spatiu Sindromul de vena cava superioara Sd. de compresie spinala Sd. de hipertensiune intracraniana Urgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange Hiperleucocitoza Coagulopatii Anemia Accidente cerebrovasculare Hiperleucocitoza Coagulopatii Anemia Accidente cerebrovasculare Urgente metabolice Sd. de liza tumorala Hipercalcemia

HIPERCALCEMIA Cea mai frecventa urgenta metabolica in oncologie Face parte din sd. Paraneoplazice Apare in cancere cu sau fara metastaze osoase: - cancer mamar - cancer pulmonar - cancer renal - LNH cu malignitate inalta - mielom Mecanisme de aparitie cel mai frecvent: - secretia de catre celulele tumorale a unei proteine PTH-like, care antreneaza activitatea osteoclastica - hipercalcemia este rezultatul resorbtiei osoase osteoclastice - Hidroxilarea anormala a vitaminei D ( limfoame) - IL6 (mielom) De ce este hipercalcemia urgenta terapeutica? - prognostic vital: risc de coma, tulburari de ritm cardiac Simptomatologie: - sd. poliuro- polidispic - greturi si varsaturi - tulburari de constienta - constipatie - dureri difuze Diagnostic: - dozarea calcemiei (concomitent cu proteinemie, ionograma sanguina, creatinemie insuficient renala functionala)

25

Tratament: 1. Rehidratare iv ( H-Ca antreneaza intotdeauna hipovolemie prin diureza osmotica, pe care pacientul nu o poate compensa oral datorita greturilor si varsaturilor): pacient deshidratat!! 2. Biofosfonati: sunt inhibitori ai activitatii osteoclastelor; actioneaza dupa 2-3 zile.... 3-4 sapt.; ex: Pamidronat ( Aredia): 90 mg in pev sau Zoledronat (Zometa): 4 mg in pev 3. Calcitonina: actioneaza rapid ( 12 ore) 4. Tratamentul cancerului de fond: chimioterapie SINDROMUL DE LIZA TUMORALA eliberarea rapida in circ a moleculelor intracelulare, ceea ce antreneaza: - Hiperuricemie - Hiper- Kaliemie - Hiper- Fosfatemie Hiperuricemia provoaca IRen, care la randul sau agraveaza hiper-Kaliemia Risc de moarte subita!!! Circumstante de aparitie: Tumori de dimensiuni mari Timpul de dublare tumorala scurt Tumori chimiosensibile Complicatii ale hemopatiilor maligne: Limfoame non-Hodgkin cu tumori gigante Leucemii acute Tumori solide (rar): tumori germinale, c. pulmonar cu celule mici metastazat Spontan Tratament Hiperhidratare alcalina Suprimarea aportului de K Hipo- uricemiante: urat-oxidaza ( Rasburicase, Fasturtec) Chimioterapie cu doze mici strict supravegheata SINDROMUL DE VENA CAVA SUPERIOARA Circumstante de aparitie: La debutul unui cancer Tumora mediastinala +/- trumora bronsica Limfom cu grad inalt de malignitate, Boala Hodgkin Cancer bronsic, mai ales cu celule mici Metastaze mediastinale de la carcinoame In evolutia unui cancer: progresia tumorii sau aparitia meta mediastino-pulm In cursul tratamentului unui cancer: tromboza/ stenoza de (legat de cateter) Simptomatologie: Cefalee Edemul fetei, gatului si membrelor superioare, edem in pelerina Turgescenta jugularelor, circulatie colaterala Diagnostic:

26

 Rgr. Toracica CT torace Flebografia venei vace superioare ( uneori) Tratament Corticoterapie cu viza decompresiva Anticoagulante cu viza preventiva si curativa Limitarea aportului hidric Tratamentul specific, in functie de tumora in cauza instituit cat mai rapid COMPRESIA MEDULARA Simptomatologie de debut: Dureri rahidiene sau radiculare Tulburari motorii Tulburari de sensibilitate Tulburari sfincteriene Pareze, mers dificil, hipoestezie Nu trebuie sa se astepte constituirea unui tablou simptomatic complet al unui sd. de compresie medulara !!!! La cel mai mic semn neurologic: RMN de urgenta ( CT=?) Tratament Corticoterapie in doze mari, in urgenta Tratament chirurgical: - laminectomie +/- fixare - vertebrectomie (rar) Radioterapie: unica sau postoperatorie Chimioterapie HIPERTENSIUNEA INTRACRANIANA Circumstante de aparitie: HIC la debutul unei tumori cerebrale primitive HIC in cadrul unei metastaze cerebrale de la un cancer necunoscut anterior HIC in cadrul unei meta cerebrale care in cursul unui cancer cunoscut si tratat Simptomatologie: Cefalee intensa Varsaturi matinale Tulburari de constienta: somnolemta, confuzie Tulburari vizuale: diplopie +/- semne neurologice de focar convulsii focale sau generalizate Ex. Clinic va cauta semne neurologice de localizare Diagnostic CT cerebral RMN cerebral - daca CT nu este concludent Tratament simptomatic: Limitarea aportului hidric Corticoterapie in doze mari Anticonvulsivante

27

 Antalgice Tratament chirurgical

NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA

INGRIJIREA PALIATIVA definitii si delimitari una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala in anii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in atentie latura psiho-emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului. OMS prevede ngrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ; contolul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt esentiale, scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei acestuia Adulti: cancer in faze avansate, unele boli neurologice, SIDA, insuficiente de organ, geriatrie Copii: cancer, malformatii congenitale, distrofii neuromusculare progressive, insuficiente de organ, SIDA, fibroza chistica alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale. inlaturarea durerii. imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal. suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag. PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA Tratament paliativ- cat mai devreme, prin atitudini, ingrijiri Familia ca unitate de ingrijire Parteneriat in ingrijire Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua, n echip: familia, medical, asistentul medical, nfirmiera/ingrijitorul de domiciliu, asistentul social, psihologul, preotul, fizioterapeutul, terapistul ocupational, terapistul prin joc, dieteticianul, farmacistul, voluntarul PRINCIPII Pacientul in centrul atentiei respect individual pentru fiecare pacient consideratii culturale, etnice respectarea dorintei pacientului ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste Calitatea vietii satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ echilibru intre asteptari si realitate DUREREA 30 40% la pacientii cu cancer la diagnostic

28

65 85% la cei cu boala avansata Unul din cele mai frecvente si de temut simptome Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni tisulare actuale / potentiale sau descrisa in astfel de termeni (International association for the Study of Pain, 1992) Este prin definitie subiectiva. Este ceea ce pacientul spune ca este. Durere totala simptome fizice + psihologic-emotionale + social + cultural + spiritual.

ETIOLOGIA DURERII N CANCER Invazie tumorala (70%) Invazie osoasa Obstructii de organ sau ducte Ulceratii ale mucoaselor Obstructie sau invazie vasculara invazie sau compresie neurala Asociata tratamentului (20%) Proceduri de diagnostic si stadializare Chirurgie Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita) Chimioterapie (mucozita, nevrita) Sindroame cauzate de cancer (<10%) Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale) Nelegate de boala sau tratament (<10%) caracter temporal Acuta Cronica Debut bine definit insidios Cauza determinabila indeterminabila Management tratament preventie Administrare parenterala oral/transdermal Efecte adverse acceptabile inacceptabile FIZIOPATOLOGIE DURERII IN CANCER Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor Durere somatica Durere viscerala Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos

EVALUAREA DURERII La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza: Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie Constituie un sindrom neoplazic specific

29

 Este nociceptiva, neuropatica sau mixta Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica Are impact negativ asupra apartinatorilor Principii de evaluare: Pacientul trebuie crezut intotdeauna Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST): Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate Caracteristica durerii, cum e resimtita Iradierea Severitatea, intensitatea Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii). Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii. 0 4 = durere usoara 4 7 = durere medie 7 10 = durere severa PRINCIPII DE ABORDARE A DURERII plan multidisciplinar (durerea totala) tratament adecvat stadiului bolii consecventa in tratament toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie) tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in repaus; al treilea = si in timpul miscarii, al activitatii) reevaluare frecventa

DUREREA NOCICEPTIVA Tratament etiologic: chirurgie, RT, CT Tratament simptomatic Medicamentos: Analgetic adjuvante analgetice (coanalgetice) Tehnici neurodistructive Fizioterapie/ relaxare Principii de tratament

30

per os de cate ori este posibil la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru prevenirea reaparitiei durerii respectand SCARA OMS treapta I pana la VAS 4 durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/- adjuvante treapta II pana la VAS 7 durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante treapta III peste VAS 7 durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/adjuvante doze individualizate, adecvate cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor break trough) schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti asupra efectelor adverse probabile ANALGETICE non-opioide (paracetamol, acid acetil-salicilic), opioide minore (codeine, tramadol), opioide majore (morfina, methadone, fentanyl) Efecte adverse opioizi Frecvente constipatia greata si varsaturile sedarea si ameteala Ocazionale: sindrom confuzional, mioclonii, xerostoma, colici biliare, retentie acuta de urina, transpiratii, prurit, depresie respiratorie. Mituri opioide majore: depresia respiratorie, addictie, toleranta, moarte Strategii de reducere a efectelor adverse supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv, tratarea efectelor secundare, schimbarea cu alt opioid, reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui antagonist. Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 6 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la administrarea unui antagonist. La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 72 ore de la intrerupere. Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental carac prin dorinta necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cat si comportamentul aberant legat de medicament: cautarea lui nestapanita, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative. Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea progresiva a dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer

31

dozele de morfina cresc de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse. Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in anumite situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru analgezie mai buna sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid. Ex: antidepresive, anticonvulsivante, corticosteroizi, anestezice locale, relaxante musculare, neuroleptice, psihostimulante, antibiotice, analgezic topic, bifosfonati etc.

CORTICOSTEROIZI : inhibarea prostaglandinelor (edem) Indicatii: Neurologic: HTA intracraniana, compresie medulara sau nervoasa Metastaze osoase Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale Infiltrarea tesuturilor moi Obstructii vasculare: sindrom de vena cava Medicamente: Dexamethazona Metilprednisolon Efecte adverse: Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara Gastrointestinale: sangerari Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism Infectii: candidoza orala Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze AINS : inhib sinteza de prostaglandine Indicatii: Durere osoasa si de parti moi Febra de boala Medicamente: inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib Efecte adverse: GI: iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni Hemostaza: inhibita functiilor plachetare Renale: retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita Hipersensitivitate: reactii alergice Cutanate: Rash Hematologice: trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie TEHNICI NEURODISTRUCTIVE Bloc neurolitic: periferic, plex, maduva, cerebral

32

DUREREA NEUROPATIC Fiziopatologie Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati activare spontana datorita hiperexcitabilitatii Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati sensibilitate la catecolaminele circulante Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal inhibarea neuronilor descendenti inhibitori Senzatie de durere in loc de atingere Tratament symptomatic Analgetice Co-analgetice: Anticonvulsante Actiune: nhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala Indicatii: durerea neuropatica cu caracter lancinat M: carbamazepina, valproat de sodiu, clonazepam, gabapentin Efecte adverse: greata si varsaturi, sedare, ataxie si confuzie Antidepresive triciclice Actiune: blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei Indicatii: durerea neuropatica cu caracter de arsura Medicamente: amitriptilina Efecte adverse: sedare, somnolenta, efecte anticolinergice, hipotensiune ortostatica, ameteli, ataxie Stabilizatori de membrane Tratament etiologic : chirurgie, RT, CT Durerea in cancer: concluzii Durerea poate fi tratata in 80% din cazuri conform treptelor OMS Durerea trebuie tratata in echipa multidisciplinara CONCLUZII Sa nu spui niciodata nu mai e nimic de facut pentru ca INTOTDEAUNA SE MAI POATE FACE CEVA Sa tratezi bolnavul ASA CUM AI VREA SA FII TRATAT TU INSUTI Daca fiecare medic si asistenta medicala ar aplica principiile ingrijirii paliative nu ar mai fi nevoie de serviciile paliative specializate ???

33

SUBIECTE ONCOLOGIE
1. Cancerul. Defini ie:
Dezvoltarea unei popula ii celulare, a crei cretere scap de sub controlul mecanismelor de reglare homeostatic.

Populatia celular poat s provin dintr-o singur celul (su, clon malign) transformat (frecvent), sau din mai multe celule (clone celulare), care prin dezvoltare anarhic determina formarea unei tumori. (prima dezvoltare monoclonal, a doua dezvoltare policlonal). Tumora se dezvolt spontan prin extensie local sau se poate transmite la distan , metastaznd, ducnd ireversibil la deces. Tumora se dezvolt mai lent sau mai rapid, func ie de particularit ile ei biologice i de rspunsul organismului purtator. (cancer tumor n sensul tumefac iei; rela ia cancer oragnism e de natura biologic, nu imunologic) 2. Care sunt argumentele care sugereaza ca boala canceroas = tulburare genetic? 2.1) la nivelul celulelor maligne apar abera ii cromozomiale caracterizate prin: - anomalii cariotipice de numr, structur (deletii, inversii, transloca ii, cromozom inelar) - modificri genetice legate de apoptoz (gena noraml se transform n oncogen) 2.2) genele modificate se pot transmite la urmai: - gena BRCA1 ce apare modificat la femeile cu cancer de sn se transmite direct la descenden i (60-80%); dac n AHC exista o bunic sau matu cu cancer, BRCA1, ansele cresc pentru vrsta tnar (32-35 ani) - dac gena BRCA1 este modificat la toate rudele >30 ani => risc crescut/mare, ce recomand mamectomia bilateral profilactic preventiv
2.3) retinoblastomul i nefroblastomul (tumora Wilms) sunt genetice, apar bilateral (transmitere autozomal dominant)

2.4) unele boli genetice se pot maligniza: - polipoza intestinal (60-100%), neurofibromatoza de tip I (boala von Recklinghausen), boala fibrochistic a snului - initierea se produce n urma ac iunii/leziunii la nivelul ADN, genele normale transformandu-se n oncogene
2.5) se presupune o transmitere viral ereditara (virogene ce se pot activa).

3. Epidemiologia cancerului. Defini ie:

Studiul distributiei i al dinamicii mbolnvirilor i deceselor de cancer (raportate la popula ia unei ri, a unei regiuni geografice) + studiul factorilor de risc din mediul nconjurator ce concur la apari ia acestora, studiind i posibilitatea de nlturare sau de diminuare a efectului acestor factori de risc (profilaxie primar). Acest studiu se raporteaz la popula ia unei ri sau la grupe popula ionale din ara respectiv sau din anumite regiuni n func ie de sex, vrst, ras, profesie, mediu.

4. Principalele subdiviziuni n epidemiologia cancerului. Enumerare:

E. descriptiv ; E. analitic; E. experimental

5. Epidemiologia descriptiv. Defini ie:

Studiaz dinamica i progresia mbolnvirilor i deceselor de cancer n popula ia uman, n func ie de sex, vrst, profesie, ras, mediu, att n timp ct i n spa iu.

34

Folosete indici:
a) extensivi, de greutate specific sau de structur fenomenului epidemiologic (ex.: cancer osos/totalitatea cancerelor = 8%)

b) intensivi, indici de frecven sau intensitate (Inciden , Mortalitate, Prevalen ) 6. Epidemiologia analitic. Defini ie:
Studiaz pe loturi mici, restrnse popula ional, pentru fiecare tip de cancer n parte, ipotezele sugerate de epidemiologia descriptiv privind factorii de risc care duc la mbolnviri. Pt. tip de celul exist 2 tipuri de anchete epidemiologice: a) Prospective (un lot expus/alt lot neexpus la factori de risc => comparri) b) Retrospective (un lot test / alt lot martor => comparri fie de observa ie pentru a vdea expunerea)

7. Epidemiologia experimental. Defini ie:

Msoar efectele diverilor factori de risc asupra popula iei i stabilete dac exist o rela ie de cauzalitate ntre boal i factorii poten ial carcinogeni din mediul nconjurator, controlnd deci o ipotez elaborat descriptiv i verificat analitic.

8. Inciden a:
= Indice de morbiditate privind nr. de cazuri noi de boala aparute ntr-o anumita perioada de timp (1 an), intr-o comunitate populationala bine determinata si intr-o anumita arie geografica, raportat la 100.000 locuitori, tinandu-se cont de parametrii alesi (varsta, sex, profesie, mediu, rasa).

9. Indice de mortalitate:
= Numarul de decese prin cancer intr-o anumita perioada de timp (1 an), intr-o comunitate populationala bine determinata si intr-o anumita arie geografica, raportat la 100.000 locuitori, tinandu-se cont de parametrii alesi (varsta, sex, profesie, mediu, rasa).

10. Indice de prevalenta:

= numarul de cazuri noi si vechi intr-o anumita perioada fixa de timp (deobicei 1 an), intr-o comunitate populationala bine determinata si intr-o anumita arie geografica, raportat la 100.000 locuitori, tinandu-se cont de parametrii alesi (varsta, sex, profesie, mediu, rasa). 11. Indicatori extensivi. Definitie in epidemiologie: = o fractiune dintr-un fenomen studiat raportat la fenomenul luat n totalitate inmultit apoi cu 100, aratand % partii fata de ntreg. adica : F (fen. studiat) / T (fen. studiat) 100 Exemplu : 100 de femei suspecte de cancer (fenomen in intregime) dintre care 5 au cancer (fractiune). Indicele extensiv va fi 5/100 100 = 5%. 12. Sursele de informatie pentru anchetele epidemiologice descriptive: -1- Fisa de consultatie, foaia de observatie -2- Carnetul de sanatate -3- Certificatul de deces (dg. de certitudine se pune inainte sau la necropsie) -4- Registrul spitalicesc de cancer -5- Registrul National de Cancer 13. Registrul National de Cancer. Definitie, obiective: = sistem complex de colectare, nregistrare si prelucrare a tuturor datelor legate de cazurile de cancer pe teritoriul unei tari (sistem informational). Obiective: (a) cunoasterea incidentei si localizarii anatomice a cancerului; (b) cunoasterea evolutiei si tendintelor de evolutie a cancerului (pt. prognostic si metode de combatere a evolutiei) (c) determinarea supravietuirii prin confruntarea cazurilor noi cu decesele

35

14. Fisa ONC: = document ce cuprinde date despre bolnav (de identitate), despre evolutia bolii si tratamentele efectuate completata de primul doctor ce diagnosticheaza cancerul la bolnavul respectiv, precum si date privind dg. de certitudine si localizarea cancerului (cu subdiviziuni anatomice). 15. Tipuri de anchete din epidemiologia analitica: a) anchete prospective = 2 loturi populationale, respectandu-se regulile esantioanelor, 1 lot expus la factorii de risc, al 2-lea neexpus (martor); la un interval de timp bine stabilit se masoara frecventa mbolnavirilor prin cancer n cele 2 loturi si se compara b) anchete retrospective = 2 loturi, unul test (bolnavi de cancer) si altul martor (alte boli), studiindu-se antecedentele bolnavilor si stabilindu-se nr. bolnavilor de cancer cu factori de risc comparativ cu nr. bolnavilor de alte boli expusi la aceeasi factori de risc. 16. Tipuri de esantioane din epidemiologia analitica: -1- esantion tip I = lot national reprezentativ dpdv statistic (sau nr. acceptat international); -2- esantion tip II = 2 loturi, primul expus la fact. de risc, al doilea neexpus (martor); (prospectiv); -3- esantion tip III = 2 loturi, primul bolnavi de cancer, al doilea bolnavi fara cancer; (retrospectiv); 17. Factori incriminati n aparitia cancerului. Clasificare: I. Factori exogeni (din mediul inconjurator): A) Factori fizici: radiatii ionizante, radiatii UV, traumatisme B) Factori chimici: produsi industriali anorganici / organici (hidrocarburi), medicamente, produse naturale uzuale (tutun, alcool); C) Paraziti, Micotoxine, Alimentatia, Factori virali, Camp electromagnetic, Materiale plastice II. Factori endogeni (ai organismului gazda): Genetici, Imunologici, Hormonali, Sex, Varsta, Stres, Stari precanceroase 18. Importanta cunoasterii fact. de risc exogeni: Cunoasterea acestora poate asigura o profilaxie cat mai corecta, prin nlaturarea sau atenuarea efectului lor reducandu-se nr. mbolnavirilor. 19. Rolul radiatiei ionizante n aparitia cancerului: Radiatia ionizanta (electromagnetica x, gamma si corpusculara electroni, protoni, mezoni, neutroni, particule alfa, beta) actioneaza mai ales la nivelul genomului celular, cu lezarea ADN-ului prin: - rupturi lant ADN mono/bicatenar - modificarea protein-enzimelor - inhibitia fosforilarii oxidative Mecanisme: - rupere lanturi ADN cu formare de leg. covalente (mutatii ce duc la radicali liberi) - se ncearca repararea (autoradicalilor) care daca esueaza duce la transformarea protooncogenelor n oncogene, cu transformarea maligna a celulei - toate o relatie intre Doza, Timp de expunere, Tip de tesut iradiat si Efecte (transformarea maligna creste cu doza / unitatea de timp) Tipuri de iradiere (cf. Curtis) prin: - explozii nucleare => leucemii, cancer pulmonar, mamar, de vezica urinara, renal, de tub gastrointestinal, ovarian - surse radioactive din atmosfera - expuneri profesionale - met. de diagnostic => cancer hepatic, mamar, sarcoame osoase - iradieri terapeutice => leucemii, cancer pulmonar, esofagian, gastric, renal 20. Argumente ce sustin rolul rad. UV n aparitia cancerului: - RUV det. lez. cutanate si favorizeaza dezv. neoplasmelor tegumentare - argumente : (a) cancerul apare mai frecv n partile descoperite ale corpului (b) mai frecv la cei cu pielea alba (cu deficit de pigment) (c) mai frecv la cei cu profesie cu expunere prelungita la RUV

36

(d) sensibilitate cutanata la UV crescuta la bolnavii care sufera de Xeroderma Pigmentosum (boala genetica = deficit de reparare a molec. de ADN) => cancere la varste mici (e) la cei cu lez. preexistente (displazii mamare, cancere mamare) => acestea sunt agravate 21. Rolul traumatismelor n aparitia cancerului: - singure nu sunt carcinogene decat n mod exceptional; - au rol n evolutia cancerului destul de grav; sunt factori agravanti si metastazanti - un posibil rol l au traumatismele mici si repetate asupra cicatricilor, nevilor pigmentari, fistulelor cronice, care sunt factori de risc si au potential sensibil n malignizarea zonei - au rol revelator al unui cancer 22. Factorii chimici industriali cu rol n aparitia cancerului I. Anorganici: - Arsen => c. cutanate, pulmonare, hepatice - Azbest => c. ovariene, pulmonare, mezotelioame pleurale, peritoneale, tub gastro-int. - Cr + Ni => c. nazale, bronhopulmonare - Pb => c. bronhopulmonare (in cantitati minime in fumul de tigara) - Cd => c. vezica urinara, pulmonare, testicular. II. Organici: - hidrocarburi policiclice aromatice (A-benz-pirenul) - amine aromatice, nitrozamine, poliamine - pesticide, ierbicide, hidrazide - aditivi alimentari (conservanti, coloranti), produse cosmetice III. Medicamentosi: - cloramfenicol => hemopatia maligna; ciclofosfamida => c. vezica urinara - derivati de rezerpina => c. mamar; menfalan => c. hepatic - hormoni: estradioli => c. uterin; testosteron => adenom de prostata - fenacetina => c. renal; fenitoina => reticulosarcom - dietilsilbestrol => c. uterin + vaginal + mamar; pilule anticoncep. => risc !; - tutun => c. bronhopulm.; alcool => c. tub gastro-int. sup. 23. Rolul campurilor electrice n aparitia cancerului: S-a observat la femei ce lucreaza n camp electro-magnetic o crescut/mare a ratade 2-3 pt cancerul de san. 24. Caracteristicile ag. initiatori: a) act. singuri (cel putin initial), ireversibil si aditiv, sunt subst. mutagene; b) sunt cancerigeni prin ei nsisi, o singura expunere este suficienta pt. inducerea initierii; c) produc electrofilie la niv. macromoleculelor celulare, cu aparitie de legaturi covalente. 25. Caracteristicile ag. promotori: - nu pot fi cancerigeni singuri, dar devin dupa actiunea unui agent declansator; - actioneaza numai pe cel. initiate; - actiunea lor este reversibila, cel putin la nceput, si neaditiva; - nu sunt mutageni; - produc cancer n timp ndelungat, necesitand o expunere prelungita; - nu produc electrofilie, deci nu vor toate leg. covalente la niv. macromolecular. 26. Alte factori din mediu (mase plastice, paraziti, etc) Masele plastice (tuburi de dren) experimental au dus la fibrosarcoame. Uleiurile minerale injectate in cavitatea peritoneala la soareci => granulatii => cel. canceroase. Parazitii: - Schisostoma hematobium => cistita interstitiala, metaplazie uroteliala, de tip pavimentos, cu aparitia de cancere epidermoide ale v. urinare - Trichomonas vaginalis => cancer de col uterin - Amibe (distomienii) => cancere de cai biliare si hepatice.

37

27. Micotoxinele: = metaboliti ai unor specii de mucegaiuri ce au capacitatea de a induce modificari n structura biologica a plantelor, animalelor si a omului; sunt agenti initiatori; Ex: alfa-toxine (obtinute din Aspergilus flavus: B1, B2): - B1, B2 (blue la UV), din care B1 este cea mai cancerigena; - G1, G2 (green la UV); - M (milk excretate prin lapte). 28. Rolul factorilor alimentari n aparitia cancerului: - dieta bogata n grasimi animale si dulciuri fine => c. mamar, ovarian, uterin (endometrial) - regim bogat in proteine si nitrozamine (afumaturi) => c. gastric, colonic - alcool + alimente fierbinti + fumat => c. laringian, esofagian, hepatic - regim bogat in proteine si dulciuri si sarac n fibre alimentare => c. colorectal - carente vitaminice (ex: vit. A) si minerale (Cu, Fe, Se) => c. pulmonar 29. Factori carcinogeni virali (vADN): 4 familii: 1) Papovaviridae (Papiloma, Polioma, virusul vacuolizant) - papiloame la cornute, caini, iepuri; polioame la caini, soareci - papiloame la nivel corzi vocale, organe genitale externe (om), iar Papiloma tip 16-18 dau c. col uterin - virusul vacuolizant (SV40) dau tumori benigne la maimute, iepuri, iar tulpinile vBK si vJC dau tumori cerebrale si renale 2) Adenoviridae (34 de tipuri): - tulpinile 12, 18, 31 cancerigene la hamsterii aurii - cancere nediferentiate rinofaringiene si bronhopulmonare 3) Herpesviridae (HSV 1 si 2, EBV) - limfosarcoame la maimuta - HSV 1 si 2 => c. col uterin; EBV => limfom Burkitt (+ ag. etiol. al mononucl. infect.) 4) Poxviridae: - mixoame si fibroame la rozatoare - la om => Moluscum Contagiosum (tumora benigna cutanata) 5) Hepadnaviridae : VHB => infectie cronica, progresiva => ciroza => carcinom primitiv hepatic. 30. Factori carcinogeni virali (vARN): - Oncoviridae sau Retroviridae determina leucemii si sarcoame - HIV => leucemie si sarcom Kaposi - toate o gena capabila sa produca transformarea si proliferarea oncogenica = Oncogena; - terapia genica consta n introducerea n org. purtator al oncogenei depresate a unei antioncogene care sa opreasca evolutia tumorii, cu ajutorul retrovir. + adenovirusurilor. 31. Factorii endogeni cu rol n aparitia cancerului. Enumerare: 1. Genetici (modificari cromozomiale numerice, de structura) 2. Imunologici (RI antitumorale, tulb. endocrine, reactii favorizante grefarii tumorale) 3. Hormonali (hipo / Hipertiroidism => c. mamar, obezitate => DZ) 4. Sexul (femei - c. mamar, barbat - c. laringian) 5. Varsta (tineri => sarcom Ewing; batrani => adenom prostata) 6. Stress 7. Stari precanceroase (leziuni / sau conditii precanceroase) 32. Sindrom de agregare familiala: = predispozitia genetica interdependenta de factorii exogeni, de mediu, de a dezvolta un cancer - Lynch 1 = c. colonic non-polipozic la tineri - Lynch 2 = Lynch 1 + c. mamare, ovariene, uterine 33. Cancerul boala ereditara ? Vezi 2)

38

34. Protooncogenele si oncogenele. Definitie: - protooncogenele = genele reglatoare functional, ce codifica ntreaga activitate celulara - oncogenele = gene care modifica atat structura cat si functia genelor normale ale organismului (gene de transformare). Altfel definite, sunt gene functionale ce-au suferit o modificare n structura lor si vor da nastere prin produsul lor unor celule canceroase (caractere fenotipice diferite de celula normala) - oncogenele provin deci din gene fiziologic preexistente (protooncogene = gene normale cu potential malign ce controleaza cresterea si diferentierea celulara) sau din genomul unui virus ce infecteaza celula respectiva, integrand genomul sau n cel al gazdei => - notarea oncogenelor celulare cu c iar al celor virale cu v - controlul activitatii oncogenelor prin inhibitori speciali (antioncogene) 35. Translocatia reciproca: = schimbul de material genetic ntre 2 cromoz. neomologi, a.. nu se pierde material genetic. 36. Translocatia nereciproca: = schimbul de material genetic ntre 1 cz. si altul, cu pierdere de material genetic. - in retinoblastomul malign si tumora Willms se pierde material genetic - absenta genelor = anti-oncogene duce la dezvoltarea tumorilor. 37. Clasificarea protooncogenelor / oncogenelor (Po): I. Clasa Po ce codifica factorii de crestere: sis, int1 si int2, fgl5 II. Clasa Po ce codifica tirozinkinazele fara rol receptor membranar:src, yes, fgr, fps sau fes, abl sau bcr III. Clasa Po ce codifica tirozinkinazele cu rol receptor: ros, erb-B1, erb-B2 sau her, C1imt, fms, met, kit, ret IV. Clasa Po ce codifica receptori fara functie tirozinkinazica: mas V. Clasa Po ce codifica prot. mb. ce leaga GPT: ras (H-, K-, N-ras), gip, gsp VI. Clasa Po ce codifica serinkinazele citoplasmatice: mos, raf sau mil, cot, pim1 VII. Clasa Po ce codifica reglatorii citoplasmatici: crK VIII. Clasa Po ce codifica prot. mitocondriale: bcl2 IX. Clasa Po ce codifica factori de transcriptie nucleara: erb A, p53, fox, maf, vav, jun, myb, fos, ski, familia myc (c-, l-, n-myc) (dau cancere multiple) X. Clasa Po ce codifica receptorii nucleari: erb Abeta, hap, rarbeta XI. Neclasate: dbl. 38. Modificari cromozomiale si rolul lor n aparitia cancerelor: - anomalii de nr. (aneuploidii) - anomalii de structura (inversia, translocatia, deletia, cromozomi inelari) 39. Exemple de oncogene cu rol n aparitia unor cancere: - abl => leucemia mieloida cronica (translocatie) - erb B1 => cancer epidermoid si glioblastoame (amplificatie) - erb B2 (her) => c. mamar, ovarian, gastric, colonic (amplificatie) - gip => c. ovarian si de corticosuprarenale (mutatie punctiforma) - myc => c. pulmonar, mamar, col uterin, de colon (amplificatie) - myc => limfom Burkin (translocatie) - familia myc => 1. c-myc => c. pulmonar, mamar, col uterin 2. l-myc => c. pulmonar 3. n-myc => c. pulmonar, iar prin amplificatie determina neuroblastom - familia ras => 1. H-ras=> c. vezica urinara, melanom malign (mutatie punctiforma) 2. K-ras => c. bronhopulmonar, pancreatic, colonic, intestinal, mamar 3. N-ras => c. tiroidian, leucemii acute - K-sam => c. gastric (amplificare) - src => c. colonic (supraexpresie) 40. Componenta aferenta a RI: = recunoasterea antigenelor de catre LB si LT care au fost sensibilizate la Ag de APC (macrofage) Macrofagele recunosc fragm de Ag = epitopi pe care ii expun pe suprafata.

39

41. Centrul imun: = organele limfoide = splina, ggl. limf., timus, placi Payer (intestin); - in organele limfoide se produce clonarea limfocitelor sensibilizate la Ag si pot sa apara limfoame - LT elibereaza limfokine si se produce intercooperarea LT si LB. 42. Componenta eferenta a RI: a) LTh si LTc actioneaza pe linii celulare al caror Ag este necunoscut (restrictie alogenica) - celulele efectoare: LTh (prolifereaza n +Ag si activeaza LTc prin citokine) si LTc (ce act. pe cel. tumorale) b) limfocitele NK distrug celulele tumorale alogenice fara sa fi avut contact cu Ag c) limfocitele AK distrug celulele tumorale dupa ce au avut contact cu Ag : - alte tipuri de celule: NK, K (asemanatoare NK, nsa sunt anti-melanom malign si anti-cancer renal); d) limfocite cu infiltrat tumoral (TILi) pleaca de la tumora in prezenta IL2 - alte limfocite (LB atrase de IL2 n focar => Ig si citokine), macrofage (Mo atrase de IFNgama si activate) e) IgA, IgG, IgE, IgM declanseaza reactia Ag-Ac cu distructia celulelor tumorale f) unele citokine au actiune directa pe celulele tumorale (actiune antiproliferativa) g) TNF, IL3, IFNgama 43. Reglarea RI: 1) direct: realizata de LT reglatoare (LTh si LTs) si monocite (Mo) 2) indirect: realizata cu ajutorul LK (limfokine-limfocite) si MK (monokine-Mo). Limfokinele au actiuni multiple, fiind factori chemotactici pentru macrofage si pt alte celule fagocitare, mentin celulele fagocitare prin Factorul de Inhibitie a Migrarii (MIF), activeaza celulele fagocitare NK prin intermediul interleukinelor, stimuleaza proliferarea celulelor fagocitare (efectoare) prin factori mitogeni (IFN antiproliferativ, IL stimul al citotoxicitatii) 44. Imunodeficienta: = deprimarea capacitatii de aparare a organismului la diferite nivele ale RI; poate fi: a) congenitala (sd. Wiscott-Aldricht) b) dobandita (sarcoidoza, SIDA, bolnavi transplantati) 45. Facilitarea imunologica Vezi 45).A.3: Reprezinta un proces imun care ar facilita crescut/mare tumorala prin: (RI de favorizare) A) Factori ce tin de gazda: 1. Imunodeficienta congenitala sau dobandita 2. Toleranta imunologica, prin imaturarea SI fata de anumite Ag 3. Facilitarea imunologica este un proces imun ce consta n favorizarea crescut/mare tumorii prin : - inhibitia RI de tip central prin blocaj la nivelul ggl, splinei sau timusului (prin LTs care inhiba secventa de activare RI) - inhibitia ramurii efectoare a RI , rezultand aparitia unor Ac blocanti ce mbraca celulele tinta scotandu-le de sub actiunea factorilor citostatici - legarea Ag tumorale de receptori specifici ai celulelor efectoare LTc, ce sufera un fenomen de orbire (nu pot sesiza celulele neoplazice sau cele transformate) a.. celula tumorala sau Ag tumoral nu mai e distrus. B) Factori ce tin de tumora: 1. Antigenitate tumorala redusa, cu timp lung de aparitie a Ac => tumora nu mai poate fi reprimata (crescut/mare masiv) 2. Imunorezistenta celulelor tumorale 3. Furisarea celulelor tumorale, cand exista un numar mic de celule neoplazice ele se strecoara pe langa celulele efectoare si se dezvolta nestingherite (carcinom in situ ce are < 100.000 cel.), a.. atunci cand se atinge un nivel suficient de mare de celule pt. a declansa un RI capacitatea de aparare imunologica a organismului e depasita. 46. Furisarea imunologica Vezi 45) B) 3.

40

47. Imunorezistenta: Dupa unii autori toate tumori umane imunorezistente de la nceput; n practica nsa toate celule tumorale rezistente la un anumit chimioterapic, mai putin rezistente la o combinatie de agenti chimioterapici. 48. Ce sunt celulele NK?: = sunt celule native / varietate de limfocite ce au capacitate naturala de distrugere a celulelor tumorale, fara a veni n prealabil n contact sensibilizant cu Ag tumoral, fiind stimulate de interleukine si IFN. 49. Teoria mutatiei somatice (genetica): - admite toate unor anomalii sau mutatii (modificari) de structura, n una sau mai multe din genele de reglare a cresterii si diferentierii celulare (gene functionale). - aceste anomalii pot sa apara n moment al vietii, chiar si la copiii mici. Astfel s-ar explica aparitia cancerului la varsta - genele modificate devin oncogene si concura la declansarea transformarii unei celule normale n celula maligna. 50. Teoria diferentierii aberante (epigenetica): Considera ca fenomenul nu ar fi genetic, ci epigenetic, nefiind deci modificari n structura genelor reglatoare, ci doar tulburari functionale existente n controlul activitatii genelor reglatoare ale cresterii si diferentierii celulare. 51. Teoria virogenului oncogen (Huebner): nca de la nastere toate celule ce ncorporeaza particule virale inactive (evidentiindu-se retrovirusuri n placenta mamara si embrion => informatii pt. un cancer pe care-l mostenim), ce-s mentinute inactivate prin mecanisme imune, nsa care n mod exceptional, prin interventia factorilor de mediu nconjurator ce duce la deprimarea SI, se activeaza (cu transformarea unui virogen oncogen inactiv ntr-unul activ) printr-o oncogena (evidentiindu-se printr-o oncogena). Retrovirusurile au 4 gene: env, pol, gag, onc (singura ce produce transformarea celulei normale n celula neoplazica). 52. Teoria protovirusului (Termin): Considera ca celula umana nu are informatii pt. cancer, nici virogene. Cancerul apare datorita unor noi secvente n structura ADN-ului celular, o noua informatie ce poate fi adusa de un virus exogen (nu neaparat ereditar), tumora fiind rezultatul erorilor de transmitere ADN-> ARN->ADN, cand pot sa apara greseli si mutatii care numai accidental pot sa dea nastere la gene oncogene (apar astfel informatii pt. cancer => nou virus). 53. Carcinogeneza. Definitie: = un sir (cascada) de evenimente ce duc la dezvoltarea dintr-o celula normala a una sau mai multe celule canceroase (suse), ce se vor dezvolta stadial, ajungand la tumori mici, apoi la tumori decelabile clinic si la metastaze, ducand n final la deces (dupa unii, acest proces include doar transformarea cel normale -> cel. canceroasa). 54. Initierea (prima etapa): Prima etapa din carcinogeneza, se datoreaza unor mutatii ce apar n celulele stem normale ca urmare a expunerii lor la un agent initiator incomplet (fizic, chimic, viral), ducand la modificari n structura ADNului, spontan ireversibile dupa unii, reversibile dupa altii (prin capacitatea de reparare a moleculelor ADN = reinlocuirea perechilor de nucleotide alterate sau mperecheate gresit, dupa excizia acestora). Se produce rapid, cu transformare din stare premaligna latenta -> stare maligna ireversibila, avand frecvent o durata scurta, rar nsa perioade mai lungi. Azi se blocheaza prin antiinitiatori: vitaminele E, C, caroten, Se, antioxidante. 55. Promotia (etapa a doua): Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra unei celule initiate (agentul promotor nu este carcinogen decat pe o celula deja initiata), fiind etapa n care celula normala se transforma n celula

41

canceroasa (modificarea celulei clonale, cu selectia clonala a acesteia). Dupa unii promovarea ar selecta celulele initiate, dupa altii mai toate ntre aceste etape (promovare si initiere) si stadiul de crestere (expansiune clonala selectiva a celulelor initiate). Promotia nu-i aditiva si poate fi reversibila, fiind de lunga durata, evuoland n trepte n functie de doza de agent promotor (avand un rezultat final vizibil clinic/paraclinic), avand un prag de actiune al agentului promotor. In final se obtine celula suse maligna. 56. Dezvoltarea, progresia (carcinomul in situ): Celulele ce se selectioneaza n etapa de promovare sau promotie se nmultesc progresiv de la 103 la 105 celule, fara semne clinice sau alterarea bolnavului sau medicului. n cazul tumorii epiteliale celulele maligne nu depasesc membrana bazala (in situ), formand o tumora avasculara ce se hraneste prin imbibitie si difuziune (nu are vascularizatie proprie), cu capilarele din jurul tumorii usor dilatate. Durata carcinomului in situ este estimata la 5-10 ani si reprezinta etapa oculta a evolutiei unui cancer. In anumite localizari ar putea fi diagnosticat (cancer de col uterin). Apar modificari masurabile ale cariotipului, ce concura la: - dezvoltarea masei de celule neoplazice - crescut/mare autonomiei celulare - crescut/mare capacitatii invazive si de metastazare, a.. se trece de la o etapa oculta la o tumora vizibila (ntre Tis si Tvizibila toate stadiul de microcarcinom, ce nu-I vizibil la MO, denumit stadiul de carcinom minimal invaziv). Progresia carcinomului in situ va cuprinde si invazia locala si metastazarea. 57. Receptori cu rol n carcinogeneza. Enumerare: - Pt. factorii de crestere (epidermal EGF, fibroblastic FGF, PDGF), celulele tumorale avand receptori pt. factorii de crestere transformati - Pt. tirozinkinaze - Pt. hormoni - Pt. retinoizi - Pt. substante chimice 58. Matricea extracelulara: = structura ce asigura proliferarea, diferentierea, migrarea si supravietuirea normala a celulelor, fiind alcatuita din glicoproteine specifice (colagen) si proteoglicani (fibronectina, condronectina, laminina, etc) si colagen (proteinazorezistent, degradat de colagenaze). Colagenul este: - de tip I si III n spatiile interstitiale (matricea extracelulara) - de tip II n membrana bazala vasculara - de tip IV n membrana bazala (lamina densa) - de tip V n anumite membrane bazale - de tip VI ubicuitar - de tip VII si VIII 59. Membrana bazala Este alcatuita din 3 straturi, avand 2 componente una colagenica si alta necolagenica (laminina, fibronectina, proteoglicani, acid hialuronic): a) lamina lucida externa (200-400, cu raport direct cu celulele parenchimului) b) lamina densa sau bazal lamina (900-1000) c) lamina lucida interna (n contact cu tesutul conj. stromal) 60. Secventele fen. de invazie locala: I. Scaderea adezivitatii celulelor maligne: - datorita lipsei de ioni de Ca, cu scazut/mic sau modificarea potentialului electric membranar al celulei - datorita unor deficiente jonctionale determinate de oncogena II. Atasarea celulelor maligne de membrana bazala, urmata de degradarea acesteia: - atasarea este preferentiala la portiunea necolagenica a membranei (pe laminina)

42

activarea unei plasminogen-urokinaze -> activarea plasminei ce activeaza colagenaza de tip IV, cu degradarea mb III. Locomotia celulelor maligne: - motilitate crescut/mare fata de celulele normale, cu forta crescut/mare de propulsie si adaptarea formei la textura tesuturilor din jur (datorita citoscheletului celular modificat) => vor infiltra matricea extracelulara IV. Interactiunea cel. maligna tesut gazda: - celulele maligne degradeaza matricea extracelulara prin activarea unor proteaze, polipeptidaze si a unei colagenaze de tip I (enzimele de degradare matrice extracelulara sunt markeri de agresivitate tumorala, putand fi dozati: proteaze, polipeptidaze, colagenaze tip I, catepsine E si D, glicoziltransferaze si plasminogen-urokinaza) V. Dezvoltarea locala a tumorii: - multiplicarea celulei tumorale, ansamblul celulelor rezultate formand parenchimul tumoral, tesutul / elementele tesutului gazda formand stroma tumorii - proliferarea depinde de factorii locali: - prezenta receptorilor pt. factorii de crestere transformati - secretia (autocrina) a acestor factori - factorul tumoral angiogenetic Volkmann stimuleaza neoangiogeneza tumorala (neovase ce asigura nutritia necesara replicarii) = TAF (tumora avasc. devenind vasculara) - proliferarea tumorala duce la distrugerea tes. din jur 61. Dezvoltarea locala a cancerului: Vezi 60) V. 62. Factori ce influenteaza cresterea tumorala: I. Factorii de crestere transformati, prezenta receptorilor cel. maligne pt. acestia si TAF (mobilizarea cel. endoteliale de la nivelul capilarelor catre tumora => neovase de vasc. tumorala) II. Timpul de dublare al tumorii privind durata ciclului celular (cu cat este mai scurt cu atat dezvoltarea este mai rapida), agresivitatea tumorii si capacitatea de aparare a org. gazda. III. Dezvoltarea tumorii depinde de 3 factori: a) compartimentul celulelor aflate n G0 (nafara ciclului celular) b) compartimentul celulelor aflate n G1, S, G2, M (n proliferare) c) compartimentul celulelor ce se pierd prin lipsa vascularizatiei (datorita inegalitatii vascularizatiei n tumora) 63. Complicatii directe ale cancerului: 1. Hemoragia prin erodarea vaselor (mici, oculte; medii, exteriorizate; mari, cataclismice, ce determina moartea) 2. Obstructia organelor cavitare (extrinseca / intrinseca) 3. Fistulizarea, perforatia digestiva (tot prin proces eroziv) 4. Compresiunea de vecinatate (maduva spinarii, uretere -> IR, mediastin -> sd. de mediastin) 64. Complicatii indirecte ale cancerului: 1. Imunosupresia, cu infectii bacteriene si virale letale (din limfoame si leucemii) 2. Suprainfectia tumorii 3. Complicatii la distanta: paraneoplaziile 4. Producerea unor substante polipeptidice: enzime, ACE (Ag CarcinoEmbrionar), PG (prostaglandine), receptori ectopici, cu modificarea imunitatii 65. Paraneoplaziile. Enumerare: Neurologice, Endocrine, Cutanate, Musculare, Hematologice (CID, fibroliza, tromboze extensive, anemii, trombocitopenii), Digestive, Renale, Osteoarticulare (sd. reumatoide), prurit paraneoplazic (limfoame), febra, casexie paraneoplazica. 64. Diseminarea la distanta (metastazarea). Definitie: = migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primitive n alte tesuturi si organe aflate la distanta de locul unde s-a fixat si dezvoltat tumora, formand initial micrometastaze, apoi macrometastaze sau cancer

43

secundar. Boala minima reziduala reprezinta aparitia metastazelor (ce toate din momentul prezentarii bolnavului la medic) dupa tratament. 65. Etapele metastazarii. Enumerare: 1) desprinderea celulelor maligne din tumora primitiva 2) patrunderea n vasele limfatice si sanguine (intravazarea) 3) vehicularea n torentul circulator (citemia neoplazica) 4) oprirea celulelor neoplazice n microcirculatia unor organe aflate la distanta de tumora primitiva 5) extravazarea cel. tumorale din mica circulatie a organului respectiv, la nivelul parenchimului 6) nidarea sau fixarea cel. maligne (formand clonul - colonii - metastaze - macrometastaze) 7) dezvoltarea unei colonii neoplazice cu circulatie proprie datorita TAF, cu formare de neovase. 66. Mecanismele de diseminare la distanta: Reprezinta modalitatea de patrundere a celulelor neoplazice n caile de diseminare metastatica: a) embolizarea prin microemboli b) permeatia cu noduli de permeatie (cancer mamar / n coloana n limfaticele dermului) c) implantarea (cancer ovar celule tumorale se desprind din structura tumorii si se implanteaza pe peritoneul fundului de sac posterior => carcinomatoza peritoneala ce determina exitus prin ocluzie intestinala progresiva, etajata, multipla) d) extensia la distanta pe cale nervoasa (de-a lungul fibrelor nervoase) 67. Cai de diseminare la distanta. Enumerare: 1) Vasculara (frecv sarcoame, dar si carcinoame) 2) Limfatica (frecv carcinoame, rar sarcoame => n ggl. limfatici sunt distruse, se cantoneaza se replica celula neoplazica sau intra n torentul circulator) 3) cai naturale (Tubara la cc. ovarian sau Bronsica la cc. pulmonar) (anterograd sau retrograd) 4) calea LCR => meningita carcinomatoasa 5) de-a lungul tecilor nervoase si radacinilor nervilor 6) Peritoneala => carcinomatoza peritoneala 68. Calea vasculara de metastazare: Celula neoplazica patrunde mai ales n capilarele venoase si venule (n faza de intravazare), urmand faza de citemie neoplazica, cand celulele maligne sunt vehiculate n torentul circulator. Cu cat nr. celulelor maligne din torentul circulator este mai mare, cu atat posibilitatea de metastazare este mai mare, microembolii agregandu-se homotipic sau heterotipic (la cel. sg. ce nconjoara celula maligna). La nivelul microembolului, celulele neoplazice sunt protejate de celulele periferice. Dupa oprirea n organul tinta celulele maligne elibereaza enzime, extravazandu-se prin insinuarea printre celulele epiteliale, a.. cel. canceroasa ajunge pe m.b., pe care o degradeaza ajungand n organ. Aici prolifereaza, elibereaza TAF formand macrometastaze vascularizate sau cancer secundar. Aceste metastaze au frecvent acelasi fenotip cu tumora de origine, aratandu-i originea din aceasta; rar si schimba fenotipul, datorita prolifererarii celulare maligne aberante la nivelul noii localizari. 69. Calea limfatica de metastazare: Sarcoamele metastazeaza predominant pe cale vasculara, exceptional pe cale limfatica, pe cand carcinoamele metastazeaza pe ambele cai, n special limfatica Celulele tumorale patrund prin permeatie si embolizare n vasele limfatice (permeatie = coloana continua de celule neoplazice n interiorul vasului limfatic); pe aceasta cale limfaticele sunt invadate din aproape in aproape; ajungand astfel la I-a statie ganglionara de la tumora, unde: a) celulele trec n eferentele ggl. spre statii ndepartate b) altele trec n jonctiunea capilarelor limfatice cu cele venoase periganglionare si intra n torentul circulator c) celulele sunt distruse la niv. ganglionar de catre elementele SI de supraveghere d) se multiplica, invadeaza local gl. limfatic, sparg capsula si fixeaza ggl. ntre ei (bloc adenopatic) sau la tesuturile din jur (treapta N2), astfel se produce metastazarea ggl limfatici e) uneori ganglionii blocati de procesul de invazie determina metastazarea retrograda a celulelor neoplazice catre ggl. fara nici o legatura cu organul de dezvoltare a tumorii primare

44

f)

pe cale limfatica ajung n marea vena limfatica (a abdomenului), apoi n cisterna Pequet / sau direct n aceasta -> canal toracic limfatic -> confluent jugulo-subclavicular stg. (nu drept aici vine ductul toracic limfatic) -> cord drept.

70. Cai naturale de metastazare: 1. calea peritoneala (cancerele de tub digestiv metastazeaza in cavitatea peritoneala) + cancer ovarian 2. calea trompelor uterine (c. ovarian anterograd si c. endometru - retrograd) 3. calea bronsica 4. calea limfatica a ligamentului rotund catre ggl. limfatici inghinali externi 5. calea tecilor nervoase periaxonale si radacinilor nervoase 6. calea LCR (cu localizare n toate regiunile SNC) 71. Momentul aparitiei metastazelor: In cursul evolutiei tumorii primitive, dezvoltarea si manifestarea clinica a metastazelor se pot produce n prezenta sau dupa indepartarea tumorii a) dupa o perioada de evolutie locala a tumorii: - dupa ce tumora a atins un anumit volum b) foarte precoce: - naintea tumorii primare, a.. metastazele constituie primul simptom al unui cancer (mamar, renal, bronhopulmonar) = metastaze cu punct de plecare nedeterminat c) dupa ndepartarea tumorii primitive: - toate o perioada critica de 5 ani cand riscul de metastaza este foarte mare, apoi scade n 5-10 ani 72. Distributia metastazelor (n anumite organe): I. Ipoteza hemodinamica prin care frecventa metastazelor ntr-un anumit organ depinde de gradul de vascularizare sau de aportul sangvin la acel organ (metastaze pulmonare deoarece pulmonul este primul filtru pentru celulele maligne) II. Ipoteza samanta-sol prin care predilectia diseminarii este determinata de factori dependenti de tumora si de gazda, celulele tumorale avand o preferinta pt. anumite organe (homming), cu aderenta crescut/mare la organul respectiv III. Predilectia pt. un anumit organ n functie de codificarea oncogenica este o ipoteza actuala, nca pusa n discutie 73. Celula canceroasa: Este substratul proliferarii maligne, un microcosmos cu proprietati si calitati diferite de celula normala. Prezinta urmatoarele caracteristici: d) are acelasi genotip cu celelalte celule tumorale, avand aceeasi origine ntr-o clona celulara modificata e) pastreaza o autonomie de restul organismului f) este anaplazica (cu proliferare anarhica, ramanand n faze tinere, nediferentiate) g) se raspandeste la distanta, multiplicandu-se foarte rapid. Cancerul a fost denumit si o boala a membranei celulare 74. Boala minima reziduala: Sunt micrometastaze locale lasate netratate dupa ndepartarea (radicala) a tumorii primare, cu evolutie si factori de prognostic nefavorabili. Aceste micrometastaze nu se pot determina, dar se pot intui prin scoruri prognostice, facandu-se un tratament adjuvant de siguranta. 75. Metastazarea n cascada: Reprezinta metastazarea unor celule cu originea ntr-o metastaza (ntr-o tumora metastatica sau secundara) = metastazarea metastazei (limfadenoctemie de principiu) 76. Antigene tumorale: toate antigene asociate cu tumora, antigene la nivelul tumorii, antigene oncofetale (Ag carcinoembrionic alfa feto-proteine). Se clasificate n: a) Ag asociate tumorii (prezente si n celula normala, dar mai putin)

45

b) Ag specifice tumorii au caracter histoprognostic: - CA125 c. de ovar, endometru - CA19-9 c. digestive - CA15-3, TAG72 c. mamar - PSA c. prostata c) Ag oncofetale (normal sunt represate dupa nastere, exprimarea lor creste reactiv n cancer, nefiind specifica vreunui anumit tip de cancer, ci indicand doar stadii avansate ale acestuia = ACE (Ag carcino-embrionar), gamma-fetoproteina si alfa-fetoproteina) d) AlloAg, ce pot fi receptori pt. mai multe celule (CMH/HLA), n celula canceroasa acestea fiind modificate 77. Modificari biochimice ale celulei canceroase: Se modifica toate metabolismele: lipidic, glucidic, proteic, apar disfunctionalitati hidroelectrolitice. La nivelul tumorii creste metabolismul glucidic anaerob (arde zahar mai repede), celulele tumorale avand o mare nevoie de glucide. Apar oncogenele. n mod normal, celulele din structura tegumentului, ficatului, rinichiului, secreta o subst. chimica specifica cu rol n oprirea cresterii acestor organe (CHALONE) si care atinge un prag local adecvat n momentul dezvoltarii maxime a organului respectiv. Celula canceroasa fie nu raspunde la actiunea acestei substante, fie organul nu mai are capacitatea de a sintetiza aceasta substanta. 78. Modificari morfologice ale nucleului celulei canceroase: Nucleul creste n dimensiuni (cariomegalie) dar aceasta se intampla si in alte stari (postcaustice, postiradiere, regenerarea hepatica), si modifica forma (lobulari, zdrentuiri mai greu perceptibile sau protruzia acestuia), distributia cromatinei (creste heterocromatina, dispusa aproape n tot nucleul sub forma de granule de aspect grosolan; cromocentrii anormali de condensare a cromatinei; hipercromazia nucleului) si nr. (multinuclearea, cu prognostic nefavorabil, aparand n tumorile anaplazice). 81. Modificari ale citoplasmei celulei canceroase: Citoplasma scade n cantitate, si schimba dimensiunea (mai mica, cu diferite grade de anizocitoza, cu polimorfism marcat si celule mici ntalnite n cancerele agresive cu prognostic defavorabil) si forma (grade diferite de heterogenitate in tumorile solide (compacte), de unde si un grad de maturare si de aglomerare a celulelor (in procesele de proliferare maligna); celule : fungiforme, fus, pseudofus, paroase, mormoloc). 82. Modificari ale raportului N/C: Raportul dintre dimensiunile nucleului si cele ale citoplasmei care in mod normal este subunitar (chiar daca exista variatii in functie de fazele ciclului celular), creste in favoarea nucleului cu cat gradul de anaplazie a celulei este mai mare (prognostic defavorabil). Aceasta deoarece nucleul creste in dimensiuni (se face DgDif cu alte stari patologice: postcaustic, postiradiere sau regenerarea hepatica mai sunt insotite de cariomegalie), iar citoplasma scade cantitativ (celule mici intalnite in cancerele agresive cu prognostic prost). 83. Modificari ale mb. celulelor canceroase: Apar neregularitati sau chiar lipsuri membranare, semn ca s-au pierdut portiuni din citoplasma sau semn de fragilitate. a) inhibitia de contact (adezivitatea), datorita receptorilor membranari: - a miscarii sau dispunerii celulare (normal- aspect de pavaj, patologic gramada) - alterarea diviziunii celulare (normal 1 singur str. celular, patol. mai multe) b) alterarea transportului si permeabilitatii membranare c) alterare jonctiuni intercelulare d) alterare enzime de supraf. (proteaze, glicozidaze, colagenaze), ce fav. capacitatea invaziva a cel. neoplazice e) alterare ciclu celular (crestere rapida cu sinteza necontrolata de ADN) f) alterare compozitie membrana celulara (scazut/mic glicoproteinele cu greutate moleculara mare, scazut/mic fibronectina, concomitent crescut/mare ac. sialic)

46

g) modificari antigenice (tumora capata Ag fenotipice, iar CMH/HLA, normal prezente la alte celule, la celula canceroasa apar ca receptori modificati = allogene) 84. Etapele evolutiei normale a celulelor stem (suse): - diferentiere la forma matura (in stadiul G2 al ciclului celular al celulelor normale) - multiplicare (->automultiplicare) - moarte 85. Originea monoclonala a cancerului: Vezi 1) Sustine ca originea cancerului se afla ntr-o singura celula suse transformata (1 cel. -> 1. clona) 86. Originea policlonala a cancerului: Vezi 1) Originea ar fi n mai multe cel. suse transformate. Prin replicare, aceste celule suse transformate genereaza o clona celulara maligna care prin dezvoltare anarhica duce la aparitia unor tumori care se dezvolta spontan. 87. Rezultatul mutatiilor aditionale n evolutia cancerului: - anumite celule dintr-o tumora pot suferi mutatii aditionale rezultand noi celule care prolifereaza si se formeaza subclone, mai agresive, mai rezistente la tratament - odata cu mutatiile aditionale se schimba si antigenitatea tumorii 88. Semnalele proliferarii celulare: - autocrine = semnale pt aceeasi celula - paracrine = semnale pt celulele din jurul celulei secretorii - endocrine = semnale la distanta de celula secretoare (pe alt tesut, organ etc) Exista semnale de proliferare celulara (factori de crestere), dar, desigur, este necesar sa existe si receptori pt aceste semnale la nivelul celulei. 89. Reglarea proliferarii celulelor epiteliale normale si rolul acesteia n evolutia celulelor tumorale: Proliferarea cel. tumorale se face sub influenta factorilor de crestere TGFalfa si beta - si anume TGFalfa stimuleaza cresterea iar TGFbeta o inhiba prin intermediul unor receptori specifici. Se pare ca n cazul celulelor canceroase scade expresia membranara a rec. pt. TGFbeta, cresterea tumorala nemaifiind inhibata. 90. Ce sunt receptorii integratori (integrine)?: = sunt anumiti rec. de supraf. ai celulelor canceroase prin intermediul carora acestea adera la celulele din jur si la mb. bazala (vasculara) si care induc sinteza de enzime proteolitice, favorizand invazia. 91. Alterarea inhibitiei de contact a miscarii (pe placa de cultura): - celulele canceroase au fost observate in vitro comparativ cu cel. normale - fibroblasti; - cel. normale ce cresc pe un singur strat se deplaseaza pana la contactul cu un obstacol (celula vecina sau marginea placii) prin inhibitia de contact a miscarii cat si a diviziunii celulare dand aspect de pavaj - celulele canceroase nu se opresc n momentul atingerii ntre ele, ci continua sa migreze a.. se pot suprapune unele peste altele, dand aspect de gramada celulara 92. Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii: - fibroblastii normali se divid pana la contactul cu o cel. vecina, cu scadera diviziunilor pana la oprirea lor la o anumita densificare celulara. Astfel se realizeaza un singur strat de celule - cel. canceroase continua sa prolifereze, se suprapun si se comprima 93. Alterari ale permeabilitatii si transportului membranar: Metabolismul glucidic anaerob creste, celula tumorala avand o nevoie crescuta de glucide va duce la o crestere a importului si transportului de glucide. Astfel se va acumula local apa prin efect direct (glicoliza) cat si indirect (forte osmotice) => dezechilibre hidroelectrolitice. Deci creste permeabilitatea si rata transportului membranar.

47

- exista alterari ale comunicarii intercelulare datorita unor modificari ale rec. membranari, a caror capacitate de receptionare a informatiei este mult scazuta - cel. canceroase prez. alterari ale jonctiunilor intercelulare, care sunt mult modificate dat. scaderii nr. cromozomilor si deficitului de formare a jonctiunilor comunicative ntre celule - exista alterari ale ale sarcinii electrice a suprafetei celulare: s-au plasat cel. tumorale n camp electric.ele s-au deplasat spre polul pozitiv cu viteza mai mare decat cel. normale - cel. canceroase prez. alterari ale enzimelor de suprafata: proteaze, glicozidaze, colagenaze 94. Alterari ale enzimelor de suprafata: - cel. canceroase prez. alterari ale enzimelor de suprafata: proteaze, glicozidaze, colagenaze, urokinaze, care favorizeaza capacitatea invaziva a cel. neoplazice. Aceasta alterare presupune o activare sau o inactivare aberanta, ce duc la o alterare a citostructurii (citoschelet, membrana, receptori cu scaderea adezivitatii celulare si degradarea membranei bazale. - cel. canceroase au un niv. crescut de GMPc, care stimuleaza sinteza ARN 95. Alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulei canceroase: S-au plasat cel. tumorale n camp electric siele s-au deplasat mai rapid spre polul pozitiv decat cel. normale dat. deficitului ionilor de Ca, cat si a densitatii crescute de fosfolipide si modificarii structurii si calitatii glicoproteinelor (proteaze). 96. Alterari n compozitia membranei celulare: - glicoproteinelor care alc. mb. cel. contin glucide: galactoza, fucoza, manoza si aa, formand proteoglicanii prezenti pe suprafata celulara si n matricea extracelulara (modificarile lor se asoc. cu malignitatea) - exista modificari fibronectinice pe supraf. celulara. Fibronectina este componenta si a matricei extracel. ce realizeaza suportul celular. mpreuna cu colagenul, elastina si proteoglicanii formeaza o retea fibrilara ce mentine celula n tesut (fibronectina este suport pt. proteinele integrale membranare). Este ca un exoschelet, n unele zone contine rec. moleculari. - fibronectina are o conc. scazuta la niv. celulelor canceroase - gp sunt de asemenea n cantitate scazuta, n timp ce cantitatea de ac. sialic este crescuta 97. Principiile diagnosticului n cancer: - dg. de certitudine: Singurul mijloc prin care se considera ca cert dg de cancer este ex. histopatologic, care poate sa afirme malignitatea bazandu-se pe criterii citologice (celulare si arhitecturale, de structura) Categoriile de exceptii unde nu se face ex. histopatologic sunt: 1. bolnavi la care riscul prelevarii fragmentelor tisulare este prea mare (stare generala foarte alterata) 2. bolnavul cu cancer bronhopulmonar, dispneic, pleurezie neoplazica 3. bolnavii care nu au indicatie chirurgicala La categoriile de mai sus, dg este pus clinic si paraclinic (endoscopic, radiologic), desi exista tumori cu aspect malign , dar benigne si invers. La tumorile la care nu se poate face terapie incizionala sau excizionala diagnostica se face punctie cu ac fin si ex. citologic, coroborat cu datele clinice si ex. paraclinice (acuratete de ex. 98% pt. c. de san) Cand nu putem diferentia malignitatea de benignitate, urmarim evolutia la intervale scurte de timp (ex.: microfocarele de adenocarcinom n adenomul de prostata) 98. Principiile diagnosticului n cancer: - precocitatea dg de certitudine: Dg de certitudine precoce dep. de : 1. bolnav (rapiditatea prezentarii bolnavului la medic) 2. medic (corectitudinea ex. medical) 3. viteza de crestere a tumorii (lenta = col uterin, rapid = leuc) 4. localizarea tumorii (explorare imagistica a organelor retroperitoneale) 5. depistarea cancerului (la persoane nesuspicionate de cancer) 99. Depistarea (cancerului Babes Papanicolau): Este o metoda de descoperire a cancerelor incipiente sau avansate efectuata la o populatie asimptomatica cu scopul de a stabili suspiciunea de boala. Se adreseaza unui segment populational cu risc crescut, selectandu-se (incidenta maxima) pe anumite categorii de varsta.

48

100. Etapele dg. n cancer. Enumerare: 1. investigatia clinica: examen obiectiv atent executat, anamneza corect luata, AHC, APF, APP 2. analize de lab. (investigatii biologice, biochimice si histopatologice) 3. investigatii imagistice 101. Metode de dg. n cancer. Def. si enumerare. Def: Reprezinta totalitatea mijloacelor ce concura la stabilirea existentei bolii, a stadiilor de evolutie, a formei histopatologice si a gradului de malignitate. Enumerare: 1. met. clinice: anamneza, ex. fizic pe aparate si sisteme si loco-regional tintit, caseta oncologica 2. met. imagistice: RX, RX marita (detalii), scintigrafia, tomografia, CT, angiografia (relatia cu axul vascular + reteaua locala), cavografia, limfografia (cu albastru Evans), ecografia, RMN, termografia, endoscopia, laparoscopia (rol diagnostic si terapeutic), toracotomia??? 3. met de lab: hematologia (HLG, VSH), det. enzimatice (dozare PAlcalina = cc.osoase; PAcida = cc. prostata; act.plasminogen-urokinaza = agresivitate cc. cu ajutorul ac.monoclonali, det. imunologice (det. Ag: ACE, alfaFP, PSA = prostata, CA19-9 = tub.dig., CA125 = ovar.endom., CA15-3 si TAG72 = mamar), dozari hormonale (cortizol, estradiol = san, 17-ceto-steroizi urinari = ovar, gonadotropine corionice = carc. placentar), dozari proteine (modificari fractii proteice serice / urinare (p.Bence-Jones, gamma-prot), ex. citologic exfoliativ sau prin punctie aspirativa, modificari de expresie si amplificare a oncogenelor. 102. Semnele indirecte ale cancerului: Semne de alarma specifice: 1) scurgeri anormale (seroase, sero-sangvinolente, sangvinolente, purulente la niv. orificiilor naturale: genital, mamelonar, ano-rectale, cai aeriene sup.) 2) semne de compresiune pe organe cavitare (tub digestiv, cai urinare, bronhii), mediastin sau nervi 3) semne date de obstructie si stenoze extrinseci Semne de alarma nespecifice : 1) prurit (limfom non-hodgkinian); 2) repulsia la alimente (cc.dig); 3) disparemia (durere in timpul actului sexual = cc.genital); 4) manif. anatomo-clinice si biologice asociate cu evolutia unui sd.neopazic (nu semne de metastaza): alterarea starii generale, paraneoplazii, repulsia la alimente. 103. Semnele directe ale cancerului: - tumora daca este superficiala, este perceputa de bolnav si medic - ulceratii la niv. buzelor, limbii, planseului bucal, san, col uterin 104. Metode de dg. paraclinic. Def. si enumerare: - dg paraclinic este o metoda care realizeaza un examen celular indirect - metodele paraclinice au la baza o serie de principii ale fizicii ; Enumerare Vezi 101).3. 105. Metode imagistice. Enumerare: *RX si Radioscopia si Rontgen-cinematografia (imagine n dinamica), *Tomografia sp. si CT (extensia bolii, urmarirea postterapeutica), *RMN, *Met. radioizotopica (scintigrafii pt tiroida, ficat, pancreas, sistem osos), *Ecografia si EcoDoppler, *Termografia, *Met. invazive: endoscopia, laparoscopia; *angiografia, cavografia, limfografia; Enumerare Vezi 101).2. 106. Valoarea examenului clinic n dg. cancerului.: - Examenul clinic minutios, meticulos sesizeaza tumora nca de la nceput: san, tiroida, col uterin - corect efectuat orienteaza asupra tipului si ordinii investigatiilor paraclinice si de laborator - poate da un dg corect la peste 50% din bolnavii n std I, cu cresterea eficacitatii o data cu cresterea stadiului, insa nu detecteaza stadiile infraclinice (oculte = carcinom in situ) 107. Valoarea metodelor endoscopice: - evaluarea macroscopica a leziunii in intregime - permite biopsia prin prelevarea tintita de material celular urmata de examen histopatologic - obtinerea de secretii prin aspiratie / lavaj cand biopsia nu este posibila si apoi examen citologic

49

108. Tipuri de frotiuri n citologia exfoliativa dupa tehnica Babes-Papanicolau: Tipul I frotiu cu cel. normale Tipul II frotiu cu cel. cu modificari de tip inflamator (viata sexuala activa), fara modificari maligne. Se face ex. bacteriologic si se trateaza ABterapic tintit infectia (10 zile in cazul leucorei) Tipul II frotiu cu cel. cu atipii (fie inflamatie f.puternica, fie cancer la debut), lez. discariotice (frotiu suspect) se reexamineaza frotiul si se vor trata lez. discariotica si cea inflamatorie. Se face apoi ex. genital si biopsie de la niv. leziunii (daca exista) Tipul IV frotiu cu cel. neoplazice izolate Tipul V frotiu cu cel. neoplazice n placard 109. Obiectivele clasificarii TNM n cancer: - este cel mai imp. factor prognostic - ajuta cel mai mult clinicianul la stabilirea unei indicatii terapeutice - permit aprecierea unitara a rezultatelor si compararea rezultatelor diferitelor metode de tratament, cu schimb de informatii intre diferiti specialisti sau unitati spitalicesti (limbaj comun) - cooperarea intre specialisti si incurajarea cercetarii 110. Care sunt treptele n T n sistemul TNM?: Tx = std necunoscut (nu s-au efectuat nca toate investigatiile necesare) Tis = t. in situ; T0 = t. nedetectabila clinic/paraclinic; T1 = t. de dim. mica, curabila; T2 = t. greu curabila T3 = t. extinsa, f.greu curabila T4 = t. f.extinsa, incurabila 111. Care sunt treptele n N n sistemul TNM?: N da indicatii despre starea ganglionilor regionali Nx = std necunoscut (nu s-au efectuat nca toate investigatiile necesare) N0 = ggl. nu sunt invadati, nu exista adenopatie regionala detectabila, iar metodele imagistice nu evidentiaza adenopatie N1 = invazie intraganglionara, nsa cu ggl. mobili, neaderenti, palpabili (mai mari de 2 cm) N2 = invazie ganglionara care a depasit capsula ganglionara, cu tendinta ganglionilor la aderenta n jur sau ntre ei (bloc adenopatic ggl) N3 = invazia altui grup ganglionar (nu locoregional), cu specificitate pt. anumite localizari (ex.: ggl. mamari interni pt cancer de san) 112. Care sunt treptele n M n sistemul TNM?: Mx = std necunoscut (nu s-au efectuat nca toate investigatiile necesare) M0 = nu exista metastaze M1 = exista metastaze (std IV de cancer) O notatie suplimentara este cea cu notarea locului metastatic prescurtat: - hep hepatica - oas osoasa - pul pulmonara - bra cerebrala - sky cutanata - ple pleurala - per peritoneala - mar medulara - lym ganglionara 113. Simboluri suplimentare n clasificarea pTNM: G, C, V, L, R, m, y, a, r, rp ; Vezi 114C, 115V, 116L, 117R, 121G r = recidive (cu notare rpTNM); a = stadializarea la autopsie; y = cazurile operate radical dupa chimo/radioterapie sau de la inceput trat chir (p); multiple tumori primare intr-o singura localizare (m) 114. Clasificarea simbolului C: C = Certitudine: C1 = dg prin ex.clinic, C2 = dg prin procedee speciale, C3 = dg prin chir exploratorie, C4 = dg prin chir radicala cu examen macrosc / microsc(MO) complet al piesei operate; C5 = dg prin date culese la autopsie; 115. Clasificarea simbolului V: V = Invazia venelor de catre cel. neoplazice; Vo nu exista invazie n vene, V1 invazie microscopica, V2 invazie macroscopica, Vx invazie imposibil de evaluat

50

116. Clasificarea simbolului L: L = Invazia vaselor limfatice de catre cel. neoplazice; L0 vasele limfatice nu sunt invadate L1 invazia vaselor limfatice; Lx imposibil de evaluat 117. Clasificarea simbolului R: R = Prezenta / Absenta tumorii dupa tratament; R0 eliminarea totala a tumorii dupa tratament R1 t. reziduala microscopic; R2 t. reziduala macroscopic 118. Stadiile clinice: Std 0 carcinom in situ, neinvaziv, care nu a depasit mb bazala Std I si II n general curabil, invaziv, a depasit mb bazala Std III avansat, greu curabil sau incurabil Std IV avansat, greu curabil sau incurabil, cu metastaze la distanta 119. Factorii histoprognostici. Enumerare: - dimensiunea tumorii (T), localizarea, tipul histologic, ggl. regionali (N), gradul de diferentiere (G), - prezenta cel. neoplazice n vasele limfatice (L) sau sangvine (V), invadarea vaselor limf (L), recidivele (r) 120. Factorii de prognostic de linia a 2-a: - cercetarea receptorilor pt. hormoni (t. hormono-dependente au pg mai bun datorita sansei de tratament antihormonal cu efect pozitiv) - dozarea unor enzime (catepsine, polipeptidaze, proteaza, colagenaza tip I, glicoziltransferaze, plasminogen-urokinaza). Acestea sunt markeri de agresivitate tumorala, titrul crescut concordand cu agresivitatea - cercetarea prin dozimetrie (=citometrie de flux) a ADN-ului si a fazelor ciclului celular - modificarea expresiei si amplificarea unor oncogene 121. Treptele de G (gradul de diferentiere): G = Grad de diferentiere: Gx = gradul de diferentiere nu a putut fi stabilit G0 (border-line) = la limita ntre benign si malign (t. de granita); G1 t. nalt diferentiata; G2 t. mediu diferentiata; G3 t. slab diferentiata; G4 t. nediferentiata; Gx, G3 si G4 sunt el. de pg nefavorabil 122. Principiile tratamentului general n oncologie: - este necesara adoptarea unei strategii specifice de tratament care poate sa includa mai multe metode: chirurgie, radioterapie, chimioterapie - tratamentul trebuie stabilit prin colaborarea mai multor specialisti: chirurg, radiolog, chimioterapeut, anatomo-patolog - modificarea tratamentului poate fi facuta numai cu acordul tuturor specialistilor - viata bolnavului depinde de dg precoce si de tratamentul adecvat 123. Bilantul preterapeutic n cancer: - naintea tratamentului propriu-zis se face examenul complet, cu explorari complete, pt. a decela eventualele insuficiente care s-ar putea agrava n timpul tratamentului - bilantul se face pt. stabilirea extensiei reale a bolii, pt. a stabili gradul ei de agresivitate si, de asemenea, pt. stabilirea tipului tumorii 124. Rolul chirurgiei n oncologie: 1. rol profilactic se trateaza lez. precursoare (precanceroase, de granita) pt. evitarea evolutiei spre cancerizare 2. rol dg stadial si de certitudine nu exista dg de certitudine fara recoltarea unui fragm sau a tumorii n ntregime. Pt. ex. histopatologic se face biopsie incizionala sau excizionala 3. rol terapeutic foarte imp. deoarece reprez. principalul mijloc, curativ, paleativ, citoreductiv, secondlook, a urgentelor, pt . hormonosupresie, pt recidive si metastaze, transplant, reconstructie si reabilitare. Trat. chirurgical se foloseste pt. t. solide, chiar daca se apeleaza si la met. adjuvante.

51

125. Scopurile tratamentului chirurgical al cancerului: 1. curativ cu intentie de radicalitate / cu intentie doar de control local al bolii 2. paleativ citoreductie / second-look (in cancer ovarian) 3. tratamentul urgentelor 4. tratamentul recidivelor si metastazelor 5. chirurgia de hormonosupresie 6. de transplant, reconstructie si reabilitare (Ex: ovariectomie bilaterala in cancer de san) 126. Tratamentul chirurgical cu intentie de radicalitate: Presupune extirparea in totalitate a tumorii macroscopice, limita rezectiei trecand la distanta de tumora pt a inlatura si celulele diseminate peritumoral. Distanta de diseminare a celulelor tumorale depinde de dimensiunea tumorii, agresivitatea acesteia, caracteristicile histologice tumorale si tipul tesutului afectat. Prin acest tip de chirurgie, macroscopic pare ca s-a scos tot, dar pot ramane cel. maligne. Este o terapie locoregionala ce se adreseaza tumorilor cu evolutie locala. Trebuie sa intervina prompt pt. ca tumora sa nu metastazeze, incizia facandu-se n tes. sanatos din jur (sacrificiu de tesut, si chiar si de organ n limite de securitate), acesta dupa ce a fost ligaturat principalul pedicul vascular pt. a evita diseminarea iatrogena. Limfadenectomia regionala este n principiu obligatorie in cancere limfoide (mamar, col uterin, tiroidian) in care nu exista semne clinice / paraclinice de invadare a ggl limfatici, pe cand daca acestia apar invadati se face limfadenectomia de necesitate. Principiile trat. chirurgical cu intentie de radicalitate: - sa fie non-traumatica, cu diseminare redusa (scade recidiva, creste supravietuirea) - operatie in vas inchis (ligaturare vene) - extirparea leziunii in monobloc, nu bucata cu bucata Este o chirurgie ampla, larga, adesea mutilanta si deseori sechelara, nefiind o metoda f.sigura de tratament (nici f.eficace). 136. Tratamentul chirurgical paleativ: - scopul tratamentului chirurgical paleativ este rezolvarea chirurgicala a unor simptome foarte grave - se face n scopul prelungirii supravietuirii, crescand confortul bolnavului - nu are intentie de radicalitate, de ex. se practica atunci cand exista ocluzie/subocluzie, cand se produce peritonita sau la jenarea unor functii vitale, cand apar infectii tegumentare dupa ulceratii la niv. sanului 137. Tratamentul chirurgical citoreductiv: - se face dupa principiul reducerii la maxim a masei tumorale a.a. tes tumoral restant sa fie ct mai mic - se face pt. a creste eficienta radio si chimioterapiei precoce postoperatorie (al carei efect este invers prop. cu masa tumorala restanta), nsa numai n anumite tipuri de cancere: cancer ovarian avansat, metastaze n ggl. limfatici dupa cancer testicular nonseminomal. - o citoreductie eficienta este aceea ce lasa cel mult 2 cm cubi de tumora ce nu se poate extirpa. 138. Efectele biologice ale radiatiilor ionizante la nivel celular: - modificari de permeabilitate membranara; - modificari morfologice: rupturi de mb celulara si rupturi de ribozomi, lizozomi cu eliberare de enzime - modificari cromozomiale: *la doze mici - apar grupari n pachete a cz si *la doze mari apar rupturi care se pot asocia cu restitutio ad integrum, deletii definitive, translatii, aberatii cz - inhibitia si ntarzierea mitozelor - in final se ajunge la moarte celulara: - mitotica (prin pierderea capacitatii de reproducere a celulelor) - nemitotica (distugeri imediate celulare, prin necroza) - genetica (prin pierderea genelor responsabile de supravietuire dupa 1 ciclu celular apar gene aberante) - apoptoza celulara 139. Efectele chimice si biochimice ale radiatiilor ionizante: - ef. fizico-chimice apar prin act. directa: ionizare, excitare; sau indirect: asupra solventului (radioliza apei din organism) cu formare de radicali liberi care intra n competitie cu moleculele nvecinate responsabile de leziuni. Radicalii liberi au timp de viata scurt, care se prelungeste n prezenta oxigenului. Creste nr. lez. si radiosensibilitatea

52

- ef. biochimice au loc strict la niv. ADN-ului, fiind directe cu rupturi monocatenare, usor refacute, sau bicatenare, care se refac numai cand sistemele de coordonare a refacerii lanturilor sunt integre sau indirecte cu modificari la nivelul protein-enzimelor, inhibitia fosforilarii oxidative. 140. Definitia radiatiilor ionizante: Sunt rad. electromagnetice (X, gamma ) si corpusculare (electroni, protoni, mezoni, neutroni, particule alfa, beta) care n urma interactiunii cu materia declanseaza ionizari sau excitari (n scop terapeutic) 141. Unitati de masura utilizate la nivel tisular: - pt. doza de expunere: 1 Roentgen = doza de radiatii capabila sa produca ntr-un cm3 de aer ioni cu sarcina de 1C (1 Rentgen = 2.5 10-4 C/kg) - pt. doza de absorbtie: 1 Radiu = doza absorbita cand 1g de tes. primeste o En de 100 ergi. Se masoara n Gray. 1 Gray = 100 Rad. 1 CGy = 1 Rad - pt. activitatea unei surse radioactive: 1 Curie = nr de dezintegrari pe sec. 1 Cy = 0.371010 dezintegrari/s. n SI se foloseste Bequerelul (Bq) 1Cy = 1 Bq - pt eficacitatea biologica se fol. Rem si Sievert (Sv) 142. Efectele biologice la nivel tisular: La niv. tisular au loc modificari atat prin mec. direct, cat si indirect: - prin mec. indirect se produce lezarea stromei intravasculare, cu exudat inflamator interstitial care scade microcirculatia locala; apare astfel atrofia tesutului care explica fibrozarea tegumentelor iradiate si teleangiectazia cutanata - apar fen de aparare a org., ca: resincronizarea (prima doza distruge celulele aflate n fazele cele mai sensibile ale ciclului celular, cele ramase progresand n bloc pana la o noua etapa de expunere , fiind radiosensbile), repopularea (prin recrutare de cel. n faza G0 ce migreaza de la periferia zonei iradiate sau de la distanta), refacerea, regenerarea si reoxigenarea tisulara 143. Modalitati tehnice de aplicarea a radioterapiei: 1. Iradierea externa, cand ntre sursa si aparat exista o distanta variabila, n functie de aparat, facandu-se cu energie joasa (RXT de contact), cu energie normala sau ortovoltaj (RXT leziunilor superficiale, semiprofunde, profunde si cu energie inalta sau megavoltaj (RXT tintita cu fascicol de electroni intraoperator, cu protectia organelor vecine). 2. Curieterapia: permite plasarea surselor reactive n contact cu tumora. Este endocavitara (n fundul de sac vaginal pt. c. col uterin, n cavitatea uterina n c. de endometru) sau interstitiala (cu fire sau ace radioactive care se dispun n tumora dupa o anumita geometrie: n c. de planseu bucal, de limba, c. esofagian, c. bronhopulmonar, vulvar, de prostata, c. de san cu rezectie limitata) si de contact (in cc. supreficiale tegumentare) 3. Radioterapia metabolica cu radioizotopi administrati sistemic (c. tiroidian, metastaze osoase) 144. Radiatii ionizante electromagnetice: = sunt radiatiile X din instalatii speciale sau radiatiile gamma cu origine intranucleara, care iau nastere n urma fisiunii bruste a unui fascicol de electroni. 145. Radiatii ionizante corpusculare: - sunt electroni, protoni, mezoni, neutroni, particule beta - sunt folositi frecvent pe langa radiatiile electromagnetice. Electronii sunt produsi n reactoare sau emisi de subst. radioactive (Strontiu) si au o utilizare mai larga, alaturi de RX; - protonii si neutronii (rezultati din scindari nucleare) se folosesc pt. melanomul uveal si sarcoamele bazei craniului - mezonii se folosesc experimental 146. Avantajele iradierii cu energii nalte: 1. randamentul n adancime pt. aceasta metoda este mare: la 10 cm pt rontgenterapie conventionala - = 30%, iar n terapie cu energie nalta este de 50% pt. cobaltoterapie (cobaltron), 80% pt. acceleratorul liniar

53

2. 3.

asigura protectia tegumentelor prin situare nivelului de doza mare la 0.5 2 cm sub tegument (7000 CGy) fata de 2000-3000 CGy conventional asigura iradiere omogena cu absorbtie egala n partile moi (cartilaje) si n oase (n Rntgenterapia conventionala cea mai mare parte din energie se abs. n os)

147. Complicatii ale radioterapiei: - imediate#: rau de raze (greata, varsaturi, astenie) si tardive$: - pe tegumente: #scleroza, #fibroza, #necroza, $eriteme, $radiodermita exudativa - la globul ocular: #conjunctivite (imediat), $cataracte (tardiv) - plaman: #pneumonia radica, $scleroza, $fibroza tardiva - tub dig.: #gastrite, #ulcere, #perforatii, #enterita radica imediata, $fibroza intestinala, $fistula, $ocluzia, $necroza - vezica: #cistita radica imediata, $cistita hemoragica eventual cu $fistula vezico-vaginala / rectala - pe maduva spinarii: #mielita radica - pe sist. hematopoetic: #pancitopenii, $aplazie medulara 148. Radiosensibilitatea: = reprezinta susceptibilitatea tesuturilor la actiunea radiatiilor ionizante, fiind intrinseca (data de cantitatea de ADN celular) si extrinseca (data de conditiile de iradiere: cu O2 hiperbar, prin folosire de radiosensibilizatori; dar si de modul cum se aplica iradierea) 149. Clasificarea tesuturilor n functie de radiosensibilitatea lor (in ordine descrescanda): - cel mai sensibil: maduva osoasa - sensibilitate mare: sange periferic, tub dig., gonade, tes. embrionare - sensibilitate medie: cristalin, org. de simt, cornee, endoteliu vasc., tes. conj, piele, mucoase, rinichi, ficat, plaman - sensibilitate mica: SNC, gl. endocrine (fara gonade), inima - radiorezistente: muschi, cartilaje, oase 150. Clasificarea tumorilor n functie de radiosensibilitatea lor: - radiosensibilitate crescuta : t. tubului seminal (seminoame) cele mai sensibile; t. tes. hematopoetic limfoame / mieloame - radiosensibilitate medie-mica: t. epit. malpighian (piele, mucoase); t. epit. glandular; t. conj.; t. sist. nervos; t. de oase, cartilaje, muschi - radiorezistenta: t. melanica (melanomul) cea mai rezistenta 151. Instalatii utilizate n radioterapie: - cu dist. scurta (de contact) dist. sursa-teg. < 5 cm, U=60kV pt. c. de buze, piele, vulvar, noduli de permeatie - de rontgenterapie superficiala U=120kV pt. lez. superficiale a caror extensie n supraf. este sub 2.5 cm si n profunzime sub 0.5 cm: noduli de permeatie pe o supraf. mare, c. de buze, piele - de rntgenterapie semiprofunda U=160-180kV - de rntgenterapie profunda U=200-400kV - de energii nalte (megavoltaj): cobaltoterapie (cobaltroane 1,33 MeV); acceleratoare liniare (4-25 MeV); betatroane - aplicatoare de strontiu 152. Curieterapia: Vezi 134).2. 153. Indicatiile radioterapiei intraoperatorii: 1. iradiere a unei tumori aflate in profunzime, descoperita local dupa deschiderea pacientului, cu avantajul ca se pot ndeparta din calea fascicolului de electroni (produs de un accelerator liniar, cu doze de 2000CGy) structurile sensibile la radiatii 2. are indicatii n cazul t. intraabdominale, pancreatice, gastrice, rectale etc

54

154. Indicatiile chimioterapiei n tratamentul cancerului: 1. tratament paleativ cand celelalte metode esueaza (std IV) 2. tratamentul de consolidare a rezultatului obtinut prin alta terapie pt. evitarea recidivelor 3. tratamentul citostatic de reconvertire cnd o tumora avansata este redusa dimensional pt. a se putea interveni chirurgical 4. tratamentul adjuvant se face n stadiile initiale I si II, abordabile chirurgical 5. chimioterapia precoce intraperitoneala postoperatorie, folosita in cancerul ovarian in cazul unor leziuni peritoneale asociate sau dupa o citoreductie tumorala paleativa, urmata de chimioterapie sistemica (dupa 72h de la operatie) 155. Clasificarea citostaticelor n raport cu fazele ciclului celular: 1. active de faza: Metotrexat n faza S de sinteza a ADN-ului; alcaloizi de vinca n mitoza: vincaleucoblastin, vincristin 2. nespecifice de faza: antracicline / famorubicine; antibiotice antitumorale: adria, actino, mito, bleo micine 3. nespecifice de faza si ciclu: derivati de nitrozo-uree (act. si n G0) 156. Mecanismele rezistentei la citostatice: - scaderea activarii sau cresterea dezactivarii citostaticului introdus n organism - impermeabilizarea celulelor la transportul activ al citostaticului - alterarea specificitatii unor enz. inhibitoare - cresterea proceselor de reparare a lez. citotoxice 157. Bazele chimioterapiei policitostatice n cancer: Se bazeaza n primul rand pe selectivitatea citotoxicitatii, n sensul distrugerii cel. maligne si nu a celorlalte celule normale din organism 158. Criterii de apreciere a raspunsului la tratamentul cu citostatice: - obiectiv: se masoara tumora pe 2 diam. maxime si perpendic. pe ele. Postoperator anatomopatologul apreciaza gradul de necroza al tumorii, cuantificandu-l in 4 grade: grd.I <50% cu raspuns neadecvat si chimoterapice ineficiente); grd.II intre 50-90% (ineficacitate partiala a chimioterapiei); grd.III >90% si grd.IV 100% (ultimele 2 grade indica eficacitatea chimioterapiei) - subiectiv: afirmatiile bolnavului, necesarul de antalgice 159. Clasificarea agentilor folositi n bioterapia cancerului: - antiproliferative; produsi imunologici; factori de crestere hematopoetica; antimetastatice; antiangiogenice 160. Factorii de crestere hematopoetici folositi n tratamentul cancerului: - eritropoetina - factori de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (CSF): stim. cel. imunocompetente (Leucomax, Neopagen) - transplantul de maduva este foarte scump si are risc de deces foarte mare, de aceea este nlocuit de transplantul de cel. suse (adm. mpreuna cu CSF) si adm. unei doze marite de citostatice (adm. de 3ori) 161. Antiproliferative. Enumerare: - alfa, beta interferon (IFNalfa, IFNbeta); - factorul de crestere tumoral fractiunea beta (TGFbeta); - oncostatin; - inhibitorul celulei suse 162. Termoterapia: - studiile de termobiologie pe culturi de cel. tumorale au aratat ca toxicitatea caldurii este mai mare pe cel. tumorale decat pe cele normale, mai ales pt. cele aflate n mediu hipoxic si acid (invers decat la radio sau chimioterapie) - se poate face cu t=42C si un camp electromagn. care creeaza agitatie termica si creste temteratura fara ionizare, sau la t=80C prin metode mec. pt. t. mici - se face la distanta (teletermoterapie) neinvaziv sau prin met. invazive cu sursa langa tumora, pe tumora, n tumora (brahitermoterapie)

55

hipertermia poate fi regionala (cu solutii ncalzite pt. t. de parti moi, pt. sarcoame cu localizarea in special pe membre mb respectiv este pus pe circulatie extracorporeala. Se asoc. cu citostatice pt. ca termoterapia sensibilizeaza cel tumorale la citostatice sau n carcinomatoza peritoneala) sau poate fi generala mai putin perfectionata, greu de controlat, cu risc crescut de moarte la trezirea din anestezie de regula de asociaza cu citostatice sau radioterapie rol in pregatirea actului operator, scaderea vol. tumoral si cresterea sansei de reusita chirurgicala

163. Terapia genica n cancer: - se face prin introducerea n celulele tumorale de ADN sub forma de gene functionale inserate in genele unui bolnav, pt a corecta eroarea genetica; Tehnici uzitate - se mai pot adm. din afara celulei proteine (antioncogenele) cu rol in suprimarea activitatii proliferative a oncogenelor, prin translatia antioncogenelor n organism cu ajutorul adeno- si retrovirusurile 164. Modalitati de transfectie a genelor functionale: - coprecipitare cu sulfat de calciu a ADN incapsulat - microinjectii directe - ncapsularea ADN n vezicule lipidice sau hematii formand complexe ADN - mpulsuri rapide de curent electric de voltaj nalt - vectori virali (virusuri atenuate) - microproiectile de tungsten 165. Urgentele n oncologie. Enumerare: - cancerele cu crestere foarte rapida (t de dublare 12 ore): c. embrionar, limfoamele - compresiuni care intereseaza un organ vital; eroziuni ale unor vase sangvine - urgente metabolice: hipercalcemia, hipocalcemia, sd. de neadecvare a secretiei de ADH, hipersecretia de calcitonina - urgente hematologice: tulburari de coagulare CID, tromboze extensive - infectii: bacteriene, micotice, virale - neuropsihice: sd. dureros, meningita carcinomatoasa, suicidul 166. Stari precanceroase. Definitie: = reprezinta orice lez. tisulara care se poate transforma n cancer invaziv 167. Conditii de precancere. Enumerare: - polipoza intest.; - neurofibromatoza Recklinghausen - boala fibrochistica a sanului; - criptorhidia 168. Leziuni histologice de granita. Enumerare: - ovar: chistadenoame seroase, tumora Brener, tumora de granuloza - col uterin: displazie agravata, metaplazie pavimentoasa - corp uterin: metaplazie atipica; - plaman: metaplazie pavimentoasa; - san: hiperplazie adenomatoasa, papilomatoza intraductala hiperactiva, tumora Phillodes, mastoza chistica - teg.: papilom hiperkeratozic, nev jonctional, keratoza vulvara - os: tumora cu celule gigante (t. cu mieloplaxe, osteoclastom) 169. Semne si simptome majore de cancere la copil. Enumerare: - paloarea, astenia, inapetenta - sd. hemoragipar (petesii, echimoze = sd. purpuriu nemalign; sau in leucemii acute cu scaderea nr de leucocite) - adenopatie dim ggl > 10mm pt maj ggl periferici, cu exceptia ggl inghinali >15mm si retroauriculari, occipitali, epitrohleari ce nu se simt - cefalee: vicii de refractie, t. cerebrale cu varsaturi bruste - durere osoasa: t. / metastaze osoase, leucemii acute - t. abdominale : nefro- / neuroblastom abdominal, ambele retroperitoneale, fixe, palpate profund

56

tumori mediastinale: modif doar RX (asimptomatice) sau sd. de compresiune (modif clinic si RX) pancitopenie

170. Care sunt cele mai frecvente cancere la copil?: - hemopatiile maligne: leucemii, limfoame - t. solide: cerebrale, retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom - sarcoame: de tes. moi, osoase 171. Principalele modalitati de debut ale cancerului la copil: - aparitia unei format. tumorale vizibile si/sau palpabile (trebuie investigata pt ca poate fi cancer) - semne si simptome legate direct de tumora: - sangerari gastro-intestinale, ulceratii - semne neurologice (t. cerebrale) - hematurie (nefroblastom) - semne si simptome legate indirect de tumora: - semne de compresiune, obstr. a tubului dig. sau urinar - boli de sistem (leucemii, limfoame) - semne generale de boala: astenie, paloare, inapetenta, sd. febril, diaree, simptomatologie de reumatism 172. Care sunt cancerele specifice copilului?: - retinoblastom - nefroblastom (98% la copil) - neuroblastom 173. Indicatiile biopsiei ganglionare n adenomegaliile copilului: - adenomegalie ce se mentine sau creste n 2-3 saptamani - adenomegalie ce se asociaza cu febra de etiologie neprecizata, scadere ponderala, hepatosplenomegalie - orice adenopatie care se asociaza cu anomalii radioscopice ale mediastinului

CLASIFICAREA STADIAL N CANCER 1.Istoric Sistemul TNM reprezint expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice i se bazeaz pe definirea a 3 componente: T extensia tumorii primare; N absen a sau prezen a invaziei ganglionilor limfatici regionali; M absen a sau prezen a metastazelor la distan . n cursul evolu iei tumorilor maligne sunt parcurse o serie de etape cu valoare prognostic diferit. Astfel, plecnd de la cancerul strict localizat la esutul sau organul de origine, prin expansiune i invazie, procesul se extinde afectnd forma iunile anatomice vecine realiznd etapa regional. Celulele maligne desprinse din procesul neoplazic ini ial se pot implanta n alt zon sau pot ptrunde n limfatice afectnd ganglionii limfatici regionali. Este o faz regional avansat. n cele din urm, vehiculate pe cale sanguin, embolii tumorali nsmn eaz organe i esuturi la distan de locul de origine realiznd metastaza la distan .

57

Clasificarea TNM se bazeaz pe premisa c neoplasmele cu aceeai localizare anatomic i aceeai histologie au acelai model de cretere i acelai prognostic la persoane diferite. Ini ial s-a ncercat mpr irea tumorilor maligne n incipiente i avansate, ceea ce implic o anumit progresie n timp fr a se preciza, ns, elementele pe baza crora se fceau asemenea grupri. Odat cu folosirea pe scar larg a actului chirurgical n tratamentul cancerului, s-a ncercat mpr irea cazurilor n operabile i inoperabile, pe baze pur subiective, imposibil de reprodus sistematic. Aa se explic numrul mare de eecuri terapeutice i diferen ele mari existente ntre diferitele coli de oncologie. La nceputul secolului trecut s-au fcut primele tentative de grupare a tumorilor maligne ale glandei mamare pe baza examenului clinic foarte amnun it. Defini iile date acestor stadii clinice erau insuficient de precise, clasificrile respective avnd o circula ie extrem de restrns iar compararea rezultatelor ob inute de diferi ii specialiti fiind practic imposibil. Ceea ce lipsea ns, era un sistem general de clasificare aplicabil n toate formele i localizrile tumorilor solide, pe baza unor criterii simple i uor de manipulat i n cadrul unui sistem umanim acceptat. Aa s-a nscut sistemul TNM (T: tumor, N: nodes, ganglioni, M: metastasis) pus la punct de Piere Denoix ntre 1943-1952. Acestea sunt elementele principale care domin prognosticul. Aprecierea ct mai exact a extensiei lezionale i adaptarea corespunztoare la fiecare localizare permite grupri stadiale care exprim trepte prognostice i terapeutice progresive, uor de folosit i care diminu interven ia subiectivismului celui care examineaz bolnavul. Ulterior, Uniunea Interna ional Contra Cancerului (UICC) a preluat ideea i a constituit un Comitet pentru clasificarea pe stadii clinice care a ntreprins o serie de studii complexe care s permit elaborarea de asemenea clasificri n principalele localizri ale cancerului. n 1983 s-a realizat i difuzat clasificarea unui numr de 31 de localizri neoplazice obligatorii pentru to i practicien ii n cursul unei perioade de testare cu o durat de 10 ani. n afar de clasificarea stadial pe baza datelor clinice i a examenelor paraclinice - TNM, n decursul anilor s-a resim it necesitatea unei evaluri mai exacte a extensiei reale a bolii cu ajutorul datelor ob inute n cursul interven iei chirurgicale i a examenului histopatologic amnun it al piesei operatorii. Aa s-a nscut sistemul de clasificare pTNM (post-chirurgical i histopatologic) folosit n paralel i ca o completare a clasificrii clinice. Pe lng aceasta, la cele trei simboluri s-au mai adugat i altele cu scopul de a oferi o imagine ct mai cuprinztoare a situa iei bolnavului n fiecare moment al evolu iei bolii de-a lungul perioadei de urmrire sistematic i obligatorie postterapeutic. 2. Obiective Obiectivele propuse de clasificarea TNM sunt: 1. 2. S ajute clinicianul n stabilirea planului de tratament, S ofere informa ii prognostice,

58

3. 4. 5.

S ajute la evaluarea rezultatelor tratamentului, S faciliteze schimbul de informa ii ntre specialiti pe baza unui limbaj comun, unanim acceptat. S contribuie la investigarea continu a bolii neoplazice. 3. Reguli generale ale clasificrii TNM I. Conform Clasificrii Interna ionale a Bolilor elaborat de Orgnaiza ia Mondial a Snt ii

(OMS), n anumite localizri, cum este cancerul mamar, trebuie s se in seama de situa ia tumorii n organ crendu-se submpr iri ale regiunii anatomice (5 cadrane n cazul exemplului citat: supero-extern, supero-intern, infero-extern, infero-intern i central). Pentru tumorile care depesc una din sublocalizrile specificate se precizeaz c leziunea va fi atribuit teritoriului n care se gsete cea mai mare parte a sa. Acolo unde tumora este egal repartizat n dou sau mai multe subregiuni ea va fi considerat ca apar innd zonei n care cancerul este cel mai frecvent sau, atunci cnd exist diferen e prognostice ntre diferitele sedii, se va atribui teritoriului cu gravitatea cea mai mare. II. Confirmarea diagnosticului se face prin examen histopatologic. Cazurile fr confirmare microscopic vor trebui raportate separat pentru a nu altera lotul cu diagostic cert prin eventualele erori fals pozitive ale aprecierilor clinice sau clinico-paraclinice. III. Pentru aprecierea diferitelor trepte de T, N i M n fiecare localizare sunt prevzute examenele minime necesare i obligatorii, pentru a grei ct mai pu in n stabilirea extensei anatomice a leziunii. Dintre acestea, n mod invariabil i cu valoare de prim ordin se situeaz examenul clinic. Cazurile care nu ndeplinesc condi iile minimale enun ate vor fi indicate prin litera x pus n dreptul simbolului respectiv (Tx, Nx, Mx) i nu vor putea fi luate n seam de evaluare. IV. Pentru fiecare localizare trebuie s se definireasc teritoriilor limfatice regionale. n unele localizri abdominale sau pentru cele n care drenajul limfatic se face ctre grupele ganglionare inaccesibile examenelor curente trebuie folosite toate mijloacele puse la dispozi ie de tehnicile de diagnostic actuale (limfografia, limfoscintigrafia, tomografia computerizat, identificarea ganglionului santinel etc). V. Aprecierea diferitelor trepte de extensie anatomic a tumorii primare (T) se exprim prin indici pui n dreptul simbolului respectiv. Evaluarea se face pe baza msurrii leziunii n dou diametre: diametrul cel mai mare i diametrul cel mai mare perpendicular pe primul. Acolo unde tumora nu este msurabil se folosesc criterii clinice precise specifice localizrilor respective, cum este de exemplu, extensia la parametre sau extensia la vagin n cancerul colului uterin, etc. Dac ntr-un caz sunt prevzute dou sau mai multe elemente cu valoare diferit a extensiei, n aprecierea treptei de T se ia n seam numai cel considerat ca cel mai grav. 4. Clasificarea clinic TNM (cTNM) Aceast clasificare TNM sau cTNM (clinic, preterapeutic) se bazeaz pe informa iile ob inute (prin: examen clinic, imagistic medical, tehnici de endoscopie, biopsie etc) naintea nceperii oricrui tratament.

59

Trepte de T (tumora primar): Tis - (tumor in situ sau carcinom intraepitelial) form care este o expresie histopatologic, fr caractere clinice specifice; To - n care tumora primar nu este decelabil, prezen a bolii fiind eviden iat de adenopatie i/sau metastaz; T1, T2, T3, T4 - Trepte progresive de T n func ie de dimensiunea tumorii i extensia local. Este de preferat ca numrul acestor trepte s fie un numr par pentru a se putea diferen ia leziunile curabile (T1 i T2) din cele greu curabile (T3) sau incurabile (T4); Tx - pentru cazurile n care nu s-au efectuat examenele minime necesare stabilite pentru fiecare localizare n parte pentru evaluarea extensiei anatomice a tumorii; Dac n organul sediu al tumorii exist dou sau mai multe asemenea leziuni se ine seam de tumora cu treapt de T cea mai mare i se indic multiplicitatea prin cifra arab, corespunztoare numrului de tumori, pus n parantez dup de simbolul T astfel: T1(m), T1(2) sau T2(3), etc. Pentru anumite localizri n care exist n cadrul aceleai categorii de T diferen e prognostice n func ie de existen a sau absen a unor manifestri de extensie se submparte gruparea respectiv de T n subcategorii notate cu a, b, c, d etc, astfel: T1a, T1b, T2a, .a.m.d. Aa este, de exemplu, cazul n formele de tip T4 ale cancerului glandei mamare n care se ine seama de extensia eventual la peretele toracic i/sau tegumente, notndu-se cu T4a extensia la peretele toracic, cu T4b infiltrarea tegumentelor, cu T4c prezen a ambelor iar cu T4d carcinomul inflamator (mastita carcinomatoas). Trepte de N (ganglioni limfatici regionali): No nu sunt metastaze n ganglionii regionali; N1 - definit n general ca adenopatie regional palpabil dar mobil. Trebuie men ionat c n aceast categorie sunt inclui ganglionii mri i de volum pn la 2 cm n diametru. De asemenea n descriere trebuie s se specifice numrul ganglionilor depista i, consisten a lor i sta ia de care apar ine n cadrul teritoriului limfatic regional. Conven ional se sugereaz c ganglionii moi sau elastici pot fi considera i ca nemetastatici n timp ce aceia de consisten dur, chiar dac sunt de dimensiuni reduse pot fi aprecia i ca metastatici. N2 - este o treapt superioar de gravitate alctuit, n general, din cazurile n care procesul metastatic ganglionar a spart capsula ganglionar ducnd fie la constituirea de conglomerate cu ganglionii vecini (blocul adenopatic) , cnd adenopatia msoar >2 cm) sau a invadat structurile vecine fixndu-se la forma iile supra sau subjacente. N3 - specific invazia n grupele ganglionare regionale cu prognostic mai grav (de ex. n cancerul mamar cu adenopatie mamar intern). Nx - pentru cazurile n care nu s-au efectuat examenele minime necesare stabilite pentru fiecare localizare n parte pentru evaluarea extensiei anatomice a adenopatiei, sau aceasta a fost extirpat anterior.

60

Extensia tumorii primare la sta iile limfatice regionale va fi clasificat ca metastaz limfatic regional (treapta de N). Metastazele limfatice prezente n sta ii ganglionare altele dect cele regionale vor fi clasificate ca treapta de M (metastaz la distan ). Trepte de M (metastaze la distan ): Mo fr metastaze la distan M1 - metastazele la distan prezente Mx - pentru situa iile n care nu s-au efectuat examenele minime de diagnostic specificate n fiecare localizare. Pentru a avea o imagine complet a categoriei M1 se prevede o nota ie suplimentar a sediului metastazei respective men ionat cu prescurtarea cuvntului englezesc al localizrii constatate, pus dup simbolul M1, astfel: Pulmonar Osos Hepatic Cerebral Ganglioni limfatici Suprarenale PUL OSS HEP BRA LYM ADR Medular Pleural Peritoneal Cutanat Alte MAR PLE PER SKI OTH

Exemple de stadializri TNM: TNM CANCER GASTRIC T1 Lamina propria, submucoasa T2 Muscularis propria, subseroasa T3 Penetreaz seroasa T4 Structuri adiacente N1 1 - 6 ganglioni N2 7 - 15 ganglioni N3 > 15 ganglioni TNM HEPATOM T1 Solitar, 2cm, fr invazie vascular T2 Solitar, 2cm, cu invazie vascular Multiplu,un lob, fr invazie vascular Solitar, 2cm, fr invazie vascular T3 Solitar, 2cm, cu invazie vascular Multiplu, un lob, 2cm, cu invazie vascular Multiplu, un lob, 2cm, cu sau fr invazie vascular T4 Multiplu, mai mult de un lob Invazia organelor adiacente sau a venei porte/hepatice Perfora ia peritoneului visceral N1 Regional TNM CANCER MAMAR Tis In situ T1 2cm T1mic 0,1cm T1a >0,1 - 0,5cm

61

T1b T1c T2 T3 T4 T4a T4b T4c T4d N1 pN1 pN1a pN1b

>0,5 - 1cm >1- 2cm >2 - 5cm >5cm Invazie perete toracic/tegumente Perete toracic Edem/ulcera ie tegumentar T4a + T4b Carcinom inflamator (mastit carcinomatoas) Axilar mobil

N2 N3

Micrometastaze 0,2cm Metastaze macroscopice (i) 1-3 ganglioni/>0,2 - <2cm (ii) 4 ganglioni/>0,2 -<2cm (iii) efrac ie capsular/<2cm (iv) 2cm Axilar fix pN2 Mamar intern pN3

5. Gruparea pe stadii clinice O tumor malign cu 4 trepte de T, 3 trepte de N i 2 de M va avea 24 de categorii TNM (Figura 7). Rezult asfel necesitatea combinrii diferitelor trepte de T, N i M pe stadii astfel nct s se realizeze grupri cu prognostic similar i eventual aceeai indica ie terapeutic. Stadiile se noteaz cu cifre romane (I-IV) i este de preferat ca ele s fie n numr par pentru a se putea individualiza stadiile curabile (I i II) din cele greu curabile (III) sau incurabile (IV). Stadiul 0 este alctuit din TisN0M0 (carcinomul in situ) iar stadiul IV se caracterizeaz prin prezen a metastazelor la distan (M1).

Figura Nr. 7 Diagrama Venn

T4 T3 T2 T1 Tis

N1 N2 N3 M1

62

Aceast clasificare preterapeutic odat stabilit nu se mai schimb niciodat indiferent de evolu ia ulterioar a bolnavului. Modificrile survenite vor fi consemnate astfel: Neoplasm mamar stadiul IIIB (T4bN1M0) n evolu ie prin M1pul. n cazul n care se oscileaz ntre dou stadii clinice se va alege ntotdeauna stadiul mai pu in avansat pentru a nu altera analiza rezultatelor terapeutice. Nu sunt permise abateri de la regula general enun at, precum folosirea de formulri evazive, ca de exemplu stadiu I spre II sau stadiul II spre III, etc.

63

6. Clasificarea postoperatorie i histologic pTNM Trebuie s reamintim c aceast clasificare are menirea de a o completa pe cea clinic TNM i c se refer la cazurile n care a fost posibil interven ia chirurgical cu inten ie de radicalitate. n acest mod, n afara informa iilor ob inute prin examenul macroscopic intraoperator privind extensia real a bolii, se capt un plus de date importante pentru prognostic prin examenul histopatologic complet i amnun it al piesei operatorii, dup o metodologie precis i specific diferitelor localizri ale cancerului. Aa, de exemplu, pentru examenul ganglionilor limfatici regionali n unele din cazuri este necesar s se fac mai nti disec ia piesei de exerez i s se identifice to i ganglionii, pe sta ii, s se numere, s se includ n parafin i s fie examina i microscopic n mod separat stabilind numrul celor invada i din totalul gsit i sediul lor. n nici un caz nu se va putea face clasificarea pTNM la bolnavii care au fost supui unei interven ii exploratorii, interven ie care este considerat ca un mijloc de diagnostic i recomandat a se folosi ori de cte ori este necesar. n general categoriile de pT, pN i pM se suprapun peste cele ale clasificrii clinice TNM cu excep ia rarelor cazuri n care stadializarea clinic nu este aplicabil (cazul melanomului malign). Medicul anatomopatolog este obligat s dea rela ii despre: diametrul histopatologic al tumorii, prezen a infiltratului limfocitar (inflamator), tendin a la ncapsulare sau nu a tumorii i ganglionilor examina i, numrul i starea ganglionilor examina i, gradul de diferen iere etc. Extensia patologic a tumorii primare (pT) necesit o rezec ie larg, astfel nct s poat fi apreciat cea mai mare categorie de pT. O evaluare complet i adecvat a extensiei n ganglionii limfatici regionali (pN) necesit nlturarea unui numr suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare categorie de pN. Excep ie tehnica ganglionului santinel. Dac analiza histopatologic a ganglionilor exciza i nu deceleaz invazie neoplazic, dar numrul ganglionilor este mai mic dect cel sugerat util pentru disec ia ganglionar (pentru fiecare localizare n parte) se consider a fi pN0. Clasificarea patologic a metastazelor la distan poate fi clinic sau patologic, cnd categoria de T i/sau N ntrunete criteriile pentru stadializarea patologic. Nu este obligatorie confirmarea histopatologic a metastazelor dac exist diagnostic de certitudine din tumor sau adenopatie. Celulele tumorale izolate (ITC isolated tumor cells) sunt celule singure sau conglomerate de cteva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei prin imunohistochimie. Prezen a ITC n ganglionii limfatici regionali sau la distan este clasificat ca pN0, respectiv pM0, deoarece nu se pot detecta n mod uzual ci numai n centrele unde sunt disponibile aceste tehnici speciale. Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin tehnici non-morfologice (ex. flow-citometria, PCR) se noteaz pN0, pM0. Aceste cazuri trebuie analizate separat i trebuie s aib reguli speciale de nregistrare n func ie de localizarea anatomic.

64

Pentru anumite localizri se folosesc unele precizri complementare notate tot prin simboluri mpr ite n trepte. Aa este aprecierea gradului de diferen iere histopatologic notat cu simbolul G n cadrul cruia se disting: G1: bine diferen iat; G2: moderat diferen iat; G3: slab diferen iat; G4: nediferen iat; Gx: gradul de diferen iere nu poate fi evaluat. Dac ntr-o tumor exist mai multe grade de diferen iere cel mai pu in diferen iat este considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective. Gradul histologic nu se aplic pentru: carcinoamele tiroidiene carcinoamele pleoapei retinoblastoame tumori testiculare maligne melanoame cutanate. Unele tipuri histopatologice sunt considerate prin defini ie G4: carcinoame cu celul mic (indiferent de localizare) carcinom bronhopulmonar cu celul mare sarcom Ewing rabdomiosarcoame ale esuturilor moi. Valoarea prognostic a participrii limfatice n evolu ia tumorilor solide, a impus ca pe piesa operatorie s se determine i prezen a sau absen a celulelor neoplazice n vasele limfatice tiut fiind c fenomenul are adesea expresie clinic cum se ntmpl n mastita carcinomatoas sau limfangioza pulmonar, etc. Acest fapt este notat cu simbolul L i mpr it n trepte progresive de gravitate, astfel: Lo: Fr invadarea vaselor limfatice L1: Invazia vaselor limfatice Lx: invadarea vaselor limfatice imposibil de evaluat. Diseminarea neoplazic se mai face i pe cale venoas determinnd metastaze n organe i esuturi situate la distan de tumora primar, diseminare care se produce fie spontan, fie iatrogen prin manipularea necorespunztoare a tumorii. Prezen a celuleor neoplazice n vene se noteaz cu simbolul V fiind mpr it n: Vo: Fr invazie venoas V1: Invazie venoas microscopic V2: Invazie venoas macroscopic

65

Vx: Invadarea venoas imposibil de evaluat. Absen a sau prezen a tumorii reziduale dup tratament poate fi descris prin simbolul R. Defini iile clasificrii R sunt urmtoarele: Rx: Prezen a tumorii reziduale nu poate fi evaluat. R0: Absen a tumorii reziduale. R1: Tumor rezidual microscopic. R2: Tumora rezidual macroscopic. 7. Simboluri suplimentare n scopul ob inerii unei imagini complete asupra situa iei cazului respectiv s-a propus folosirea unor simboluri suplimentare, n afara celor deja descrise. y - Pentru cazurile operate radical dup executarea unui alt procedeu terapeutic (chimio radioterapie), n cazul clasificrii pTNM, se folosete simboluly pus ca prefix la categoria de pTNM respectiv, ca de exemplu: ypT2pN1pMo; are semnifica ia de caz pretratat r- n cazul recidivelor locale aprute dup un interval liber de boal se recomand ca s fie semnalate cu ajutorul simbolului r pus naintea categoriei respective de TNM sau pTNM. a- Acest prefix se folosete pentru clasificarea TNM efectuat cu prilejul autopsiei. m- Sufixul (m) indic prezen a tumorilor primare multiple la nivelul aceluiai organ/ esut. Cu titlu facultativ se preconizeaz ca n definirea categoriilor care exprim extensia real a bolii s se indice i felul n care au fost culese informa iile privind aceast extensie, exprimate prin simbolul C sau simbolul de certitudine. Subdiviziunile acestei categorii sunt definite astfel: C1: date culese numai pe baza metodelor diagnostice standard (inspec ie, palpare, radiografii standard, endoscopie pentru anumite localizri) C2: date culese prin folosirea unor procedee speciale de diagnostic (tomografie computerizat, ecografie, limfografie, angiografie, scintigrafie, rezonan magnetic nuclear, endoscopie, biopsie, citologie) C3: date culese prin interve ia chirurgical exploratorie, biopsie i citologie C4: date ob inute prin interven ia chirurgical radical cu examen macro- i microscopic complet al piesei operatorii. C5: date culese cu prilejul autopsiei. Primele trei categorii (C1-C3) corespund unor grade variabile de certitudine aplicabile clasificrii stadiale clinice TNM i exprimate, de exemplu, sub forma T3C2, N2C1, MoC2, etc. Categoria C4 corespunde clasificrii postchirurgicale i histopatologice pTNM. Marele avantaj pe care l prezint folosirea simbolului C este de a permite urmrirea n dinamic a unui caz dat care poate fi reconsiderat pe msur ce apar unele elemente evolutive noi, dar mai ales este n msur s testeze acurate ea mijloacelor de diagnostic folosite n aprecierea celor trei simboluri de baz.

66

8.Situa ii speciale ntr-o boal att de divers i adesea imprevizibil i dificil de caracterizat cum este cancerul, se iveasc situa ii n care sistemul de clasificare TNM nu poate fi aplicat, fiind necesare alte criterii de estimare a evolu iei dect cele enun ate. Aa este cazul melanomului malign n care nu se codific clinic dect simbolurile N i M, pentru tumor fiind definite trepte diferite de gravitate n func ie de nivelul de invazie n grosimea dermului stabilit pe baza datelor histopatologice ale piesei de exerez (pT). Nivelul de invazie CLARK I II III IV V M.M. M.M. M.M. M.M. M.M. INDICELE BRESLOW I II III IV categoria N. n cazul neoplasmului colonic sunt utilizate n paralel clasificarea TNM specific i clasificarea Dukes. Aceasta are avantajul c este simpl dar are dezavantaje considerabile care provin din faptul c nu reflect corect profunzimea invaziei tumorale, extinderea diseminrii n afara intestinului, numrul de ganglioni afecta i, prezen a sau absen a metastazelor, fiecare din aceti factori avnd semnifica ie prognostic. Stadializarea cancerului de colon Clasificarea Dukes Dukes A Dukes B Dukes C Dukes C1 Dukes C2 Dukes D Tumor limitat la peretele intestinal Tumora ce invadeaz seroasa Afectare limfonodular prezent Noduli apicali liberi de boal Noduli apicali cu metastaze ganglionare Prezen a metastazelor la distan a sau invazia altor organe Cu toat obiectivitatea cu care sunt descrise diferitele trepte de T, N i M, ntr-un numr de localizri (de ex. rinichi, vezica biliar, testicul, penis, tegumente) nu s-au aplicat asemenea grupri. Aceasta ntruct s-a considerat c treptele TNM stabilite nu au fost suficient verificate practic. Deocamdat < 0,75mm profuzime 0,76 1,5mm 1,51 3,99mm 4mm sau mai mult Limitat la epiderm Invaziv cu infiltarea superficial a dermului papilar Cu extensie la plexul vascular superfical al dermului Cu afectarea dermului reticular Cu invazia esut gros subcutanat

De asemenea, o situa ie special apare n boala Hodgkin n care categoria T se confund cu nsi

67

n localizrile amintite se definete gravitatea i se evalueaz cazurile prin indicarea diferitelor categiorii de T, N i M. Dei UICC a fcut eforturi pentru a ob ine un consens interna ional pentru toate clasificrile elaborate, totui n localizrile cancerului la organele genitale feminine (col uterin, corp uterin, ovar, vagin i vulv) Federa ia Interna ional de Ginecologie i Obstretric (FIGO) i-a pstrat propria clasificare n care se ine seama numai de tumor. Pentru aceasta UICC a ncercat s-i adapteze sistemul prorpiu la cel propus de FIGO publicnd n paralel ambele clasificri. TNM caracterizeaz boala prin extensia ei anatomic. n prezent, exist tendin a de a evalua prognosticul bolii i prin caracterizarea agresivit ii tumorii cu ajutorul factorilor de agresivitate.

68