CARCINOGENEZA

DR. BOGDAN GAFTON

 Plan de expunere
1. Noțiuni de genetică
2. Definiția carcinogenezei
3. Teorii clasice şi actuale
4. Carcinogenii
5. Fenomene epigenetice
6. Carcinogeneza chimică
7. Carcinogeneza biologică
8. Carcinogeneza fizică
9. Concluzii
10. Bibliografie
1. Noțiuni de genetică
Cromozomii
Gene și alele
Structura genelor
Bazele chimice ale ADN-ului
Dogmă biologică
Codul genetic
Mutații
 Alte tipuri de mutații

 Translocări genice
 Deleții
 Inserții
 Translocări cromozomiale
și inversiuni
DDR – DNA Damage Response, DNA - deoxyribonucleic acid
TSG – tumor supressor genes
 Bazele genetice ale carcinogenezei

– Mutaţiile nivelul proto-

oncogenelor >> proliferare
necontrolată

– Mutațiile genelor supresoare

• rezistență la apoptozei
• instalarea instabilităţiii
genomice
 2. Definiția carcinogenezei

 Carcinogeneza este
definită ca procesul
multistadial prin care o
celulă normală
dobândește proprietăți
ce permit dezvoltarea
fenotipului malign, ca
rezultat al interacțiunilor
multiple între factori
exogeni şi endogeni
(genetici, hormonali,
imunologici, metabolici).
 Fenotipul malign

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000; 100 (1): 57-70. Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144 (5): 646-674.
 3. Teoriile istorice ale carcinogenezei
– Teoria celulară
• R. Virchow (1821-1902): „omnis cellula e cellule”
– Teoriile biochimice
• O. H. Warburg (1930): metabolismul oxidativ este înlocuit de glicoliză (dediferenţiere regresivă)
– Teoria deleţiei proteice
• alterarea unor activități enzimatice implicate în sinteza acizilor nucleici şi în catabolism
– Teoria noxelor
• stress-ul oxidativ
– Teoria somatică
• acumularea mutațiilor genice când o celulă normală suferă leziuni genetice permanente
– Teoria virală
• inserție mutaţională
– Teoria mutației genice
• anomaliile (ereditare/dobândite) ale genelor ce reglează creșterea, diferențierea şi
supraviețuirea celulară
– Teoriile reglatorii
• inițial, pierderea funcțiilor de reglare celulară
– Teoria diferențierii aberante (teoria epigenetică)
• tulburări funcţionale, fără modificări genetice şi structurale
– Teoria selecției clonale
• o populație celulară autonomă şi agresivă devine preponderentă în timp
 Teoriile actuale ale carcinogenezei

 Teoria mutagenică
– mutația somatică este modalitatea primordială de alterare a informației
genetice în cancer
• rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză este confirmat prin
numeroase observații, descoperirea oncogenelor şi a mecanismelor
de activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie.
 Teoria non-mutagenică (epigenetică)
– transformarea malignă poate fi o consecință a diferențierii anormale a
celulei, datorată modificării expresiei unor gene, însă fără modificarea
structurii ADN.
 Factorii endogeni: Modificările epigenetice

 EPIGENETICĂ = modificări ale complexului nucleo-proteic ce

formează cromatina, care nu implică modificări în secvența
nucleotidică, dar influențează expresia spațială și/sau pe cea
temporală a genelor
 Factorii endogeni: Modificările epigenetice

 Mecanisme epigenetice
– Metilarea ADN
– Modificări covalente ale histonelor
– Trăsătură definitorie a cancerului
– Rol major în inițierea şi progresia
cancerului
– Potențial reversibile – perspective
terapeutice
 Carcinogeneza – evenimente genetice
RECAPITULARE

1. Carcinogeneza este un proces multistadial atât la nivel fenotipic,

cât și genotipic, cu o durată lungă (5-30 ani).
2. Tumorile se formează prin expansiunea clonală a unei singure
celule precursoare, al cărei ADN a suferit leziuni (monoclonalitate)
3. La baza carcinogenezei se află leziunile genetice non-letale:
– dobândite (somatice)
– moștenite (germinale)
– spontane (stocastice)

4. Substratul leziunilor ADN „driver” este reprezentat de una dintre

cele 5 clase de gene reglatoare normale („genele cancerului”):
– protooncogenele
– genele supresor tumorale (GST, gatekeeper)
• genele reglatoare ale apoptozei
– genele de reparare ADN (de stabilitate, caretaker)
– genele de micromediu (landscaper)
– genele de reglare a ARNm (miARN, ncARN)
 “Lecţiile” epidemiologiei

• 2 aspecte sunt relevate de epidemiologie:

- Cancerele nu sunt distribuite întâmplător; factori măsurabili

influenţează distribuţia cancerelor în populaţii

- Cauzalitatea cancerelor este multifactorială- factorii exogeni şi

endogeni contribuie la dezvoltarea cancerelor
 4. Factorii exogeni: Carcinogenii

 Carcinogen = agent a cărui administrare la animalele de

experiență determină o incidență semnificativ crescută statistic
a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, față de
animalele neexpuse
– Există o largă variație între indivizi în intensitatea și latența răspunsului
față de expunerea la carcinogeni
– Expunerea la carcinogeni este difuză (teoria „carcinogenezei în câmp”)

 Trei categorii:
– carcinogeni chimici (65%)
– carcinogeni biologici (35%)
– carcinogeni fizici (5%)
 Factorii exogeni: Carcinogenii

 Contribuția diferiților carcinogeni la incidența cancerelor umane:

– Alimentație 35%
– Fumat 30%
– Factori reproductivi 7%
– Factori infecțioși 7%
– Factori ocupaţionali 4%
– Factori geografici 3%
– Poluare atmosferică 2%
– Aditivi alimentari 1%
– Medicamente 1%
– Produși industriali 1%

– necunoscuți ?
 5. Carcinogeneza chimică

 Istoric
• 1567: Paracelsus – „vastantes morbum fodinis”
• 1700: B. Ramazzini – raport sistematic asupra bolilor profesionale
• 1761: J. Hill – cancer nazal la cei ce prizau tutun
• 1775: P. Pott – cancer scrotal la foşti hornari
• 1875: von Volkmann / Bell – cancer de piele la cei expuşi continuu la gudron
sau ulei de parafină
• 1895: Rehn – cancer de vezică la cei ce lucrau cu vopseluri de anilină
• 1915: K. Yamagiwa – carcinom epitelial la iepuri după expunerea
experimentală la gudron de cărbune
• 1930: Lacassagne – carcinom mamar la șoareci după expunerea
experimentală la estronă
Carcinogeneza chimică
 Carcinogeneza chimică

 Marea majoritate a carcinogenilor chimici (xenobiotice)

necesită activare metabolică prin:
– Reacții de fază I (oxidare): mono-oxigenaze (CYP450), oxidaze,
dehidrogenaze, reductaze, esteraze → rezultă compuși electrofili instabili
(epoxizi) sau hidroxilaţi stabili →
– Reacții de fază II (conjugare): UDP-glucuronozil-transferaze, sulfon-
transferaze, metil-transferaze, acetil-transferaze, glutation S-transferaze
→ substituenți macromoleculari, frecvent hidrosolubili, sunt conjugați la
molecule conținând grupări hidroxil → excreție
Carcinogeneza chimică
 Etapele carcinogenezei chimice

Inițiere

Promoție

Progresie

Expansiune
clonală

 .
Heterogenitate
a variantelor
celulare
tumorale

Deces

Adaptat după Kumar V, et al. Robbins’ Pathologic basis of disease, 2005

 Carcinogeneza chimică

1. Inițierea

 Procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar

permanente ale ADN celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a
unei celule, rezultând o celulă cu potențial evolutiv spre o clonă malignă.
 3 funcții celulare importante pentru inițiere:
– metabolizarea carcinogenului
– repararea ADN
– proliferarea celulară
 Apariția uneia sau mai multor celule inițiate – inevitabilă în țesuturile cu rată
crescută de proliferare
– pentru „fixarea” leziunii este necesară minim o mitoză
 Agenții inițiatori nu pot determina singuri malignizarea
– unii pot juca şi rol de promotor, fiind considerați carcinogeni „compleți”
 Deși procesul este ireversibil, nu toate celulele inițiate vor evolua spre
formarea unei neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză
 Carcinogeneza chimică

2. Promoția

 Procesul prin care o celulă deja inițiată dobândește capacitatea de diviziune

selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea creșterii şi diferențierii
– expansiune clonală a celulei inițiate (avantaj selectiv de creștere prin promovarea
genelor alterate)
– implică o serie de modificări celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de
latență tumorală, rezultând în apariția de celule autonome
 Agenții promotori
– complet lipsiți de activitate cancerigenă sau mutagenă per se
– efect sinergic în asociere cu co-carcinogenii
– nu realizează legături covalente cu ADN
– își mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
– Ex. clasic: estrogenii
 Carcinogeneza chimică

2. Promoția

 Aplicație practică:
CHEMOPROFILAXIA:

– Tamoxifen – anulează efectul promor al estrogenilor

– Aspirina – anulează efectul promor al citokinelor proinflamatorii
 Carcinogeneza chimică

3. Progresia

 Procesul în decursul căruia celulele inițiate şi promovate achiziționează

proprietățile fenotipului malign, apar secvențial subpopulații celulare care
exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor
maligne agresive.
 Deși majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această
etapă a dezvoltării lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular
– acumularea independentă a unor mutații multiple în diferite celule
 Accentuarea instabilității genomice şi alterarea cariotipului celular
reprezintă emblemele progresiei
– neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul tumoral) şi cele epigenetice
sunt de asemenea componente importante – modulează extensia proliferării
celulare, invazivitatea şi potențialul metastatic
 Carcinogeneza chimică

Sumar

INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESIA

Ireversibilă, aditivă Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi
(„cu memorie”) influenţată de factorii de
mediu, apoi ireversibilă
Originea într-o celulă   Modificări morfologice
stem distincte
Necesită diviziune Dependentă de administrarea  
celulară pentru „fixarea” substanței promotor
leziunilor
Apariţie spontană Dependentă de factori  
posibilă promotori exo-/endogeni
Fără răspuns sau prag Prag măsurabil, dar efect  
maxim dependent de doza agenţilor
iniţiatori şi/sau promotori
Manifestarea leziunilor Leziunea promovată este Tumori benigne sau
depinde de condiţiile identificabilă maligne
ulterioare de promoţie
Model de carcinogeneză cutanată la șoareci

* iniţiator - hidrocarburi policiclice; promotor - ulei de croton

Model de carcinogeneză: Cancerul colo-rectal

Loh · Loss of heterozygosity

 6. Carcinogeneza biologică

Agent infecţios Cancere cert induse (dovezi Alte cancere (dovezi Mecanisme / evenimente
suficiente) incerte)
Virus Epstein-Barr Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, carcinom Proliferare celulară, inhibiţia
(EBV) Limfom Burkitt, LMNH, BH, limfom limfom-like apoptozei, instabilitate genomică,
nazofaringian cu celule T/NK. migrare celulară
Virusul hepatitei B CHC Colangiocarcinom; Inflamaţie, ciroză hepatică, hepatită
(HBV) LMNH cronică
Virusul hepatitei C CHC; Colangiocarcinom Inflamaţie, ciroză hepatică, fibroză
(HCV) LMNH hepatică
Virusul herpetic al SK Boala Castelman Proliferare celulară, inhibiţia
sarcomului Kaposi LMNH multicentrică apoptozei, instabilitate genomică,
(KSHV) migrare celulară
Virusul imuno- SK, carcinom cervical, de anus, de Carcinom de vulvă, vagin, Imunosupresie (acţiune indirectă)
deficienţei umane tip conjunctivă; penis, cancere cutanate
1 (HIV1) LMNH, BH non-melanice, CHC
Virusul uman Carcinoame de col uterin, vulvă, Carcinom de laringe Imortalizare, inhibiţia apoptozei şi a
papiloma tip 16 vagin, penis, anus, cavitate orală răspunsului la lezarea ADN,
(HPV16) instabilitate genomică
Virusul uman Leucemia şi limfoame cu celule T   Imortalizare şi transformare a
limfotropic pe celulelor T
celulele T (HTLV1)
H. pylori Carcinom gastric;   Inflamaţie, stres oxidativ, turn-over
Limfom gastric tip MALT (mucosa- celular accelerat, hiperexpresie
associated lymphoid tissue) genică, metilare, mutaţii
C. sinensis Colangiocarcinom   Inflamaţie, stres oxidativ, proliferare
O. viverinii celulară
S. haematobium Carcinom de vezică urinară   Inflamație, stres oxidativ
 Carcinogeneza biologică

 Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii:

– virusuri ADN (sau oncodnavirusuri)
– virusuri ARN (inițial oncornavirusuri, actual retrovirusuri oncogene)
 Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenică este dată de
posibilitatea integrării materialului genetic viral în genomul celular
 Alți factori ce contribuie la apariția cancerului
– stimularea mitogenică specifică a celulei
– supresia răspunsului imun
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

 integrarea genomului viral în cel al gazdei → proliferare celulară →

infecții cu caracter litic
 Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor (v-onc), fără
corespondente celulare → transcripția unor proteine ce interferă cu
funcțiile normale ale celulei
– ex. antigenul T al virusului SV40
proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri
 3 familii de virusuri ADN mai frecvent asociate cu cancerele umane:
– papiloma virusurile umane (HPV)
– virusurile hepatitice B (HBV)
– virusul Epstein-Barr (EBV)
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

Papiloma virusurile umane (HPV)

 > 35 tulpini de HPV cu tropism genital
– subtipuri HPV mucosotropic genus alfa de „risc crescut” – 16, 18, 31, 33, 45 (mai
rar HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82)
• neoplazia intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv cervical
• neoplazii de orofaringe
 fragment de ADN viral al HPV în 90% dintre cancerele cervicale (PCR)
– risc de malignitate maxim pentru HPV-16 şi -18
• identificate în 5% (persoane sănătoase) până la 68-83% (paciente cu
cancere epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive)
 tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos (situsuri particulare)
 majoritatea infecțiilor HPV – asimptomatice
– eliminare din tractusul genital în interval de 1-2 ani
– persistența virusului în keratinocite – necesară pentru carcinogeneză
– mai multe subtipuri de HPV concomitent – risc similar
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

Papiloma virusurile umane (HPV)

 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

Virusul Epstein-Barr (EBV)

 Gammaherpesviridae (172 Kb, >100 gene)
– D. P. Burkitt (1958)

 Peste 90% din populație poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte

 Induce carcinoame de rinofaringe, limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unele

subtipuri de boală Hodgkin la indivizi imunodeprimaţi
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

Virusul Epstein-Barr (EBV)

 Gammaherpesviridae (172 Kb, >100 gene)
– D. P. Burkitt (1958)
 Peste 90% din populație poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte
 Infecția latentă: EBV exprimă 6 gene localizate în nucleu (EBNA)
– dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză
– proliferarea şi imortalizarea limfocitelor B → pierd capacitatea de diferențiere
terminală
– stare de imunodeficienţă
– o alterare cromosomială constantă implică genele Ig (crs. 14), translocate →
• la nivelul secvențelor adiacente
• în interiorul locusului c-myc de pe crs. 8
 Induce carcinoame de rinofaringe, limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unele
subtipuri de boală Hodgkin la indivizi imunodeprimaţi
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

Virusul hepatitic B (HBV)

 300 de milioane de persoane infectate
 Genomul HBV – identificat în majoritatea HCC din zonele geografice
endemice
 Carcinogeneza prin HBV – 2 mecanisme:
– direct – integrarea genomului HBV (potențiale funcții oncogenice) în ADN celular
• expresia genei X →
– activare transcripţională a EGF, c-myc, c-fos, c-jun
– inhibare transcripţională a p53 și complexului de reparare a ADN
– indirect – inflamația coexistentă procesului infecțios şi regenerarea hepatocitelor
• acumularea de leziuni genetice → transformare malignă
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ADN oncogenice

Carcinom
hepatocelular
Virusul hepatitic B (HBV)
Alterări epigenetice
Alterări genetice
SHNA, steato-hepatită non-alcoolică
HCC, hepatocarcinom Noduli displazici
Ciroză hepatică
Hepatită C
Hepatită B Ținte potențiale
Etanol
Stres oxidativ şi Oncogene Carcinogeni
SHNA
inflamație virale
Ficat normal
Factori de creștere Scurtarea Celule stem
telomerelor maligne
Pierderea punctelor Antiapoptoză Angiogeneză
de control al ciclului
Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553.
celular
Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ARN oncogenice

 Retrovirusuri – grup vast caracterizat prin activarea reverstranscriptazei

(ADN-polimerazei)
– 3 familii: Oncoviridae (HTLV-1 şi 2), Lentiviridae (HIV), Spumaviridae
– nu determină moartea gazdei (excepție: HIV), şi rareori o transformă tumoral
 Mecanisme posibile de oncogeneză:
– directe: virusuri acut transformante – clasa I (ex. ASV Rous)
• oncogene proprii (v-onc) al căror transfer (transducţie) produce rapid
cancerizarea celulei infectate
• replicare deficitară, necesită infectare simultană cu un virus helper
– indirecte (cis): virusuri lent transformante – clasa II (ex. HIV, HTLV)
• inserție lângă o protooncogenă celulară pe care o activează (mutageneză
inserţională, promotor/enhancer insertion)
– de transactivare: HTLV-1, HTLV-2
• proteina Tax → activarea transcripției virale, interferarea transcripției unor
factori celulari, supresia genei IL-2 şi a IL-2R → stimulare autocrină,
necontrolată a celulei
 Carcinogeneza biologică

Virusuri ARN oncogenice

 Singurele retrovirusuri cu acțiune carcinogenă certă la om:

– Human T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1)
• în limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu IL-2; adulți cu leucemii şi limfoame T
• se transmite vertical şi orizontal (alăptare, transfuzii, contact sexual)
• perioada de latență 10-40 de ani de la infecția primară
• leucemia acută cu celule T a adultului (ATL) – endemică în sudul Japoniei,
insulele Fuji şi Caraibe
– Human T-cell leukemia virus 2 ( HTLV-2)
• în LyT (preferențial CD8+) şi LyB; leuce­mia cu celule păroase (hairy cell
leukemia)
• 60% analogie struc­turală cu HTLV-1 – codifică o proteină virală core similară
(p24) şi are același mecanism de activare genică
 HIV – retrovirus lent transformant (lentivirus) ce infectează LyT CD4+,
– similitudini structurale cu HTLV
– efecte imunosupresive ± efecte de transformare celulară → SK, LMNH
 Carcinogeneza biologică

MODEL DE CARCINOGENEZĂ ÎN CANCERUL DE COL UTERIN

LSIL – low grade squamous intraepithelial lesion, HSIL – high grade squamous intraepithelial lesion
LEEP - Loop electrosurgical excision procedure
 7. Carcinogeneza fizică

Radiații ionizante

 DEFINIŢIE
Fluxuri de particule în mișcare capabile să creeze ioni în materia
pe care o traversează
– Diferența esențială între radiațiile ionizante (RI) şi cele ne-ionizante =
energia particulei incidente este suficient de mare pentru a disloca
unul sau mai mulți electroni dintr-un atom/moleculă

 TIPURI
– Electromagnetice – Corpusculare
• fotoni X • electroni
• fotoni gamma • protoni
• particule grele încărcate (α, β)
• neutroni
 Carcinogeneza fizică

Radiații ionizante

Împrăştiere coerentă
(tip Thomson-Raleigh)

 EFECTE LA NIVEL ATOMIC

 Absorbția energiei RI în materiale Efect fotoelectric
biologice determină fenomene de
excitare şi ionizare
 Procesele prin care fotonii X şi Efectul Compton
gamma sunt absorbiți diferă în
funcție de nivelul lor de energie
 Ionizarea determină ruperea unor Generarea de perechi
legături chimice puternice

Dezintegrarea fotonucleară
 Carcinogeneza fizică

Radiații ionizante

 EFECTE LA NIVEL MOLECULAR

 Nu există o “țintă” specifică a iradierii la nivel celular (ADN, ARN, ribozomi,
membrane celulare)
– acțiune directă
• ionizarea directă a unor molecule
esențiale pentru celulă: ADN (deleţia,
translocaţia, inversiunea secvențelor,
rupturi cromozomiale cu reparare
deficitară, amplificarea secvențelor)
– acțiune indirectă
• ionizarea apei intracelulare →
radicali liberi de oxigen (RLO) →
leziuni indirecte ale moleculelor
– fotoni X şi γ – mecanismul indirect →
70-80% din efectele biologice
 Carcinogeneza fizică

Radiații ionizante

 Leziuni celulare letale

– ireparabile
– determină moartea celulară
 Leziuni celulare subletale
– nu sunt individual letale
– în condiții normale sunt reparate în câteva ore de la iradiere
– dacă repararea se produce, sunt redobândite toate caracteristicile
anterioare iradierii
– reparația nu se produce şi leziunile subletale se acumulează dacă după
prima expunere la iradiere survine o alta, care determină apariția de noi
leziuni
– acumularea acestor leziuni poate duce la moartea celulară
 Leziuni celulare potențial letale
– pot fi letale dacă diviziunea survine rapid
– pot fi reparate în condiții favorabile
Nuclear warfare
• Hiroshima - “Little boy”-
Uranium-235
• Nagasaki – “Fat man” –
Plutonium-239

• 200.000 decese prin efecte

acute: explozie, arsuri,
expunere la radiatii
• 7827 din 86.000
supravietuitori: leucemii
(copii), majoritatea tumori
solide
 Surse
• Accidente nucleare:
Chernobyl
• Radiatii din medicina:
tumori iatrogene
• Factorul ocupational:
fizicieni (Marie Curie),
tehnicieni
Unitati de masura
 Carcinogeneza fizică

Radiații ultraviolete

RUV-C Radiații
RUV-B ultraviolete
RUV-A
λ
240-290 nm 290-320 nm 320-400 nm

 Expuneri de lungă durată → epitelioame cutanate (în special BCC)

→ melanom malign
 Efecte cancerigene – dependente de:
– Lungimea de undă
– Doza absorbită, durata şi intensitatea expunerii
– Grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată

 Mecanisme de acțiune:
– direct (fotoreacţie) – dimerizarea pirimidinelor (tip CC-TT)
• mutațiile p53 → deficit de reparare a acestor dimeri (ex. ciclobutan)
– indirect (imunosupresie) – distrugerea celulelor Langerhans (APC din
stratul dermic profund) şi producerea de specii reactive de oxigen (ROS)
 Carcinogeneza fizică

Azbest

 Grup complex de fibre minerale

– două subgrupe distincte: – chrisotil (serpentinate, lungi)
– amfiboli (scurte, drepte)
 Cancere asociate:
– Mezoteliomul malign
– Cancer bronho-pulmonar
 Mecanism de acţiune
– Inhalare → suprafaţa pleurei (mecanisme încă neclare) → inițiere →
• Direct:
– ROS → leziuni ADN
– perturbarea mitozei şi segregării cromosomilor (ex. pierderea unei cópii a crs.
22) → aneuploidie → inactivarea unor GST / activarea de protooncogene →
stimularea proliferării celulelor mezoteliale
• Indirect: fagocitoza fibrelor de azbest → eliberare de citokine →
răspuns inflamator → facilitarea creșterii, selecției clonale şi
expansiunii celulare, angiogenezei
 Carcinogeneza fizică

Recapitulare

Fibre minerale
Radiații ionizante Radiații non-ionizante (azbest)
Condiții Expuneri unice Expuneri multiple Expuneri multiple
Efect fotoelectric (emitere de electroni Dimerizarea
la contact) pirimidinelor Inflamație
Efect Compton (împrăștierea Afectarea imunității Radicali liberi de
Mecanisme electronilor după contact) locale oxigen
Generarea de perechi de baze (ruperea
unui nucleu ăn două particule: electron
și pozitron) Hipertermie cronică
Tipuri de Mezoteliom.
cancere Multiple (tiroidă, sarcoame, leucemii) Melanom malign Bronho-pulmonar
 Carcinogeneza întâmplătoare
The ”r-random replicative error” factor
 Factorii endogeni: Genele cancerului
ʘ ͜ ʘ͠

CLONĂ T
Replicarea ADN și diviziune PROLIFERARE U

ʘ ͜ ʘ͠
CELULARĂ M
INTENSĂ O
MICROMEDIU
Proteină ʘ ͜ ʘ͠ R
Semnale Ă
inhibitorii
Reparare
ARN
PIERDEREA
GENE DE
STABILITATE CONTROLULUI
ONCOGENE GENE ANTI-
(protooncogene PROLIFERATIVE (repararea ADN) PROGRESIEI
activate ) (supresoare) („caretaker”) PRIN
(„gatekeeper”) GENE CICLUL
micro ARN LANDSCAPER CELULAR

GENE DE SENESCENȚĂ /
REGLARE MOARTE
CELULARĂ
INSTABILITATE GENOMICĂ
(noi mutații și aberații cromozomiale)
Straton MG et al. Nature 2009;459:719-725.
 Factorii endogeni: Genele cancerului

 Oncogene (câștig de funcție)

– Factori de creștere

– Receptori ai factorilor de creștere

• Tirozinkinazici: EGFR (epidermal growth factor receptor)

– Proteine ale căilor de semnal

• Tirozin kinaze citoplasmatice
• Proteine G membranare: K-RAS
• Factori de transfer GTPazici
• Ser/Thr kinaze citoplamatice
• Reglatori citoplasmatici

– Factori de transcripție
•

Hong WK, et al. Holland-Frei Cancer Medicine, 2010

Progresia tumorală
 8. Concluzii

 Toate cancerele apar ptin alterări ale genomului

 Carcinogeneza este un proces multistadial
 Aproximativ 5-10% din cancere au determinism ereditar
 Carcinogeneza chimică are 3 etape: inițiere, promoție, progresie
cu caracteristici distincte.
 Aplicarea măsurilor preventive ale carcinogenezei chimice,
biologice și fizice, reprezintă strategia optimă pe terment lung.
 The Angelina Effect
• a term coined by Time
magazine to describe the
rise in internet searches
related to breast cancer
genetics and counseling-
represents a long-lasting
impact of celebrity on public
health awareness as
significant increases in
genetic testing and
mastectomy rates were
observed and sustained ...
 Exercițiu de verificare

 Identificați afirmația falsă:

a. Carcinogeneza este un proces multistadial

b. Modelul lui Knudson se referă la pierderea funcției ambelor alele ale unei gene supresoare
de tumori
c. Modificările epigenetice sunt potențial reversibile
d. Promoția este ireversibilă, non-aditivă
e. Noile mutații patogene necesită ”fixare” printr-o diviziune cu succes a celulei inițiate
 Lectură suplimentară

 Peters JM, Gonzalez FJ. The Evolution of

Carcinogenesis. Toxicol Sci. 2018
 Sonnenschein C, Soto AM. Carcinogenesis
explained within the context of a theory of
organisms. Prog Biophys Mol Biol. 2016
 https://www.youtube.com/watch?
v=w4w2VTQqyMM
 9. Bibliografie

• Miron L (editor) Oncologie generală, editia

IIIa, editura „Gr.T. Popa” 2016, Iaşi.
• Tudor-Eliade Ciuleanu (editor) Compendiu
de Oncologie Medicala: Principii si
practica. Ed „Casa Cărţii de Ştiinţă” Cluj-
Napoca 2021