Cursul 3

Principalele trăsături morfologice ale celulelor maligne

Factorii de inducţie ai celulei canceroase

Celulele transformate sau tumorale apar în urma acţiunii unor factori cu

incidenţă primară cum ar fi substanţe chimice, acţiunea cancerogenă a agenţilor
fizici şi acţiunea de transformare cancerogenă a virusurilor.
Aceşti factori acţionează la nivel molecular, mai ales asupra acizilor nucleici
(ADN şi ARN), de unde şi noţiunea modernă de ’’cancer — boală moleculară”.
Agenţii fizici sunt implicaţi major în mecanismele cancerogenezei şi cuprind
diferite tipuri de radiaţii cum ar fi:radiaţiile neionizante, radiaţiile direct
ionizante şi radiaţiile indirect ionizante.
Agenţii chimici acţionează fie direct provocând mutaţii, fie indirect reactivând
cancerogene reprimate.
În funcţie de mecanismul de acţiune al substanţei chimice, J.H. Weisburger
(1976) deosebea trei clase de cancerogeni chimici:
Cancerogeni cu acţiune directă, a căror structură le conferă capacitatea de a
induce cancere, fără o prealabilă activare metabolică în organismul gazdei.
Din această grupă fac parte nitrozaminele, epoxizii, etileniminele şi f-
propiolactona.
Procancerogenii, în care intră majoritatea cancerogenilor chimici, care devin
activi după o prealabilă activare metabolică în cancerogeni ultimi.
Din această grupa sunt cunoscuţi coloranţii aminoazoici,
hidrocarburile şi aminele aromatice, aflatoxinele şi uretanul.
Cocancerogenii sunt substanţe chimice ce nu au capacitatea de a induce
cancere atunci când sunt administrate izolat, dar pot potenţa efectul cancerogen al
altor substanţe.
În general, ei acţionează ca factori de promoţie pe un ţesut în care a apărut
stadiul de iniţiere.
Obişnuit, prin sistemul reticulo-endoplasmatic are loc detoxificarea
organismului de substanţele străine prin hidroliză, reducţie, conjugare şi oxidare,
urmate de eliminarea renală.
 Substanţele chimice cancerogene trebuie activate în prealabil prin sistemul
microsomal hepatic, după care se leagă în formă covalentă de macromoleculele din
organele-ţintă (ADN, ARN, proteine).
Substanţele chimice minerale au fost identificate ca potenţial inductoare ale
creşterii tumorale (arsenicul, azbestul, cromul, sărurile de nichel, cadmiul).
Substanţele chimice organice cu efect carcinogen sunt substanţele
aromatice (gudroanele de huilă, 7-12-dimetilbenzantracen, 3-4-benzopiren, 2-
naftilamina, 3-metilcolantren, 2-acetil-aminofluorena),coloranţii azoici, nitrozaminele,
agenţii alchilanţi şi ambalajele din plastic.

Carcinogenii de origine vegetală au o activitate care variază de la slabă la

moderată, sunt larg răspândiţi în regnul vegetal, incluzând o mare varietate de tipuri
structurale (pirolizidina, alcaloizi heterociclici, compuşi alchenil benzenici, reserpina,
sanguinarina, nicotină, fucocumarine, acronyacina, cafeina, uleiurile esenţiale, fenoli
vegetali, flavonoizi, capsicina).
Toxinele de origine micotică includ aflatoxinele, toxine produse de
genul Penicillium, ochratoxina A, citrinina, patulina, acidul penicilic,
fusariotoxinele ş.a.
Toxinele din ciuperci apar mai des la ciupercile comestibile de cultură, cum
ar fi agaritina al cărei derivat n-acetilat produce o incidenţă crescută a unor tumori.
Toxinele din Streptomyces sp . sub formă de antibiotice sunt folosite în
terapia cancerului:actinomycina D, adriamycina, daunomycina C, sarkomycina,
streptozotocina, azaserina, bleomycina.
Carcinogenii de origine animală constituie principii activi ai unor
medicamente, fiind produşi de insecte (cantharidina, chinonele)sau de către unii
paraziţi (trematodele, nematodele) ce pot produce tumori prin acţiunea lor iritativă.
Virusurile oncogene se comportă fie ca virusuri infecţioase simple,
multiplicându-se şi distrugând celulele, fie că nu se multiplică în celule, dar le
schimbă caracteristicile biochimice, morfologice şi fiziologice.
Atât virusurile ADN cât şi ARN transformă celulele, patrimoniul lor genetic se
încorporează în bagajul genetic al celulei-gazdă.
În 1970, Howard Temin şi David Baltimore au dovedit că virusurile
cancerogene ce conţin ARN, posedă o enzimă reverstranscriptazace permite
copierea ARN-ului în ADN, copie care poate apoi să se integreze în ADN-ul celulei-
gazdă.
Localizarea pe membrana plasmică a proteinelor transformate poate explica
modificările celulare prin variate mecanisme.
Astfel, o proteină fixată pe membrană poate modifica schimbul de ioni între
celule şi mediu, ceea ce poate stimula sinteza de ADN ca fenomen ce precede
diviziunea celulară.
 Genele de cancer şi proteinele transformate ale diferitelor virusuri
cancerogene par să aibă caractere comune, dovedindu-se astfel că genele de
cancer ale virusurilor sunt gene de origine celulară, prezente în genomul celulei-
gazdă în stare normală.
Cancerul poate să apară prin introducerea unui virus în celulă, când virusul va
determina creşterea cantităţii de proteină transformată, modificând status-ul celular
printr-un efect de dozare al genelor.
Factorii cu incidenţă secundară sunt reprezentaţi prin determinismul
ereditar.
Până în prezent a putut fi identificat un singur tip de cancer cu determinism
pur genetic şi anume retinoblastomul uni- sau bilateral, ce apare la copil, dat de o
genă patologică ce se transmite autosomal, dar cu penetraţie incompletă.
Alţi factori favorizanţi ar fi factorii de risc cu intervenţie ocazionalăsau
sistematică, cum sunt: factorii geografici, alimentari, sexul, vârsta ş.a.
Investigaţiile pe multiple planuri şi din ce în ce mai sofisticate (clinice,
experimentale, genetice, moleculare) au identificat un număr extrem de mare de
factori implicaţi direct în apariţia celulelor canceroase sau co-factori sau factori de
risc.

Caracteristicile morfologice şi funcţionale

ale celulei canceroase

Caracteristicile morfologice ale celulei canceroase

Morfologic, celula canceroasă se caracterizează prin nucleu mare, cu talie
şi formă neregulate, cu nucleoli proeminenţi, citoplasma este puţin abundentă şi
colorată intens sau, din contră, este palid colorată.
Modificările nucleului se referă la suprafaţa sa, la volum, raportul nucleo-
citoplasmatic, la formă, densitate, structură şi omogenitate.
Caracteristicile ultrastructurii sale cuprind segmentarea lui, prezenţa
invaginaţiilor, modificări ale cromatinei (reducerea heterocromatinei, creşterea
numărului de granule cromatiniene), mărirea porilor nucleari, formarea de incluzii
nucleare ş.a.
Multe dintre tumorile canceroase au celule cu nuclei giganţi şi celule
multinucleate în urma diviziunilor anormale.
 Nucleolul prezintă fenomene de hipertrofie, macro- şi microsegregare, de
deplasare spre membrană, el creşte numeric şi formează sisteme canaliculare
intranucleare cu învelişul nuclear.
Mitozele sunt tipice celulelor canceroase.
Numărul mitozelor este mult crescut, apar forme atipice de mitoze cu defecte
în conformaţia fusului de diviziune (astere triple sau cvadruple) şi forme atipice de
cromozomi.
Aceste caracteristici morfologice relevă schimbările care se produc la nivel
metabolic, mai precis creşterea anumitor structuri în raport cu diviziunea celulară şi
atenuarea altora, asociate unor forme diferite de metabolism.
Citoplasma suferă şi ea modificări prin apariţia unor structuri noi sau prin
dispariţia celor normale.
Prin acumulare de ARNr şi ARNm în citoplasmă, aceasta devine bazofilă, dar
cantitativ, celulele canceroase au o cantitate mică de citoplasmă, adesea încărcată
cu vacuole.
Reticulul endoplasmatic granular prezintă o structură mult simplificată, în
cisternele lui se poate acumula material amorf, granular sau filamentos, uneori se
observă o fragmentare şi degranulare, cu întreruperea relaţiilor dintre el şi
mitocondrii.
Simplificarea şi reducerea cantitativă a reticulului endoplasmatic granular se
produce concomitent cu creşterea numerică a ribozomilor liberi şi a poliribozomilor,
fapt ce semnifică o sinteză sporită de proteine, necesare procesului de creştere
celulară în vederea diviziunii.
Reticulul endovlasmatic neted devine hiperplazic, fără să existe o corelaţie
cu activitate funcţională sporită, pentru ca în alte faze ale malignizării, el să sufere o
reducere cantitativă.
Complexul Golgi este, în general, slab dezvoltat în celulele canceroase,
presupunându-se că ar exista o corelaţie pozitivă dintre acest aspect şi lipsa de
diferenţiere a celulelor tumorale.
Celulele care şi-au pierdut complet capacitatea de diferenţiere prezintă cu
totul sporadic un aparat Golgi.
Mitocondriile scad mult în volum pe măsură ce se dezvoltă tumoarea,
prezintă o mare variabilitate de formă, uneori observându-se mitocondrii uriaşe.
La nivelul membranelor mitocondriale au loc procese anormale de glicoliză,
se observă modificări ale cristelor mitocondriale, apar incluzii în matrice, iar
distribuţia longitudinală a mitocondriilor presupune o insuficienţă de citocromoxidază.
Peroxizomii sunt prezenţi numai în tumorile formate din celule care, normal,
conţin aceste organite, cum ar fi hepatocitele.
 S-a stabilit că numărul peroxizomilor din celulele tumorilor maligne este
invers proporţional cu viteza de creştere şi exprimă gradul de pierdere al diferenţierii
celulare.
Lizozomii prezintă şi ei modificări prin apariţia de lizozomi secundari, structuri
mielinice şi granule de lipofuscină.
Glicogenul în cantităţi crescute relevă prezenţa malignizării, mai ales în ficat
şi rinichi, dar celulele deja malignizate conţin puţin glicogen.
Scăderea cantităţii de glicogen, până la dispariţia lui se face în paralel cu
creşterea cantităţii de lipide.
Modificările celulare degenerative implică prezenţa incluziunilor citoplas-
matice, iar în unele forme tumorale apare apoptoza, cu prezenţa de corpi apoptotici.
Microfilamentele, filamentele intermediare şi microtubulii sunt în cantităţi
şi proporţii variabile, iar capacitatea de invadare şi de metastazare a celulei
canceroase va depinde de posibilităţile ei de mişcare, asigurată prin conţinutul de
filamente de actină.
Membrana plasmică suferă o serie de modificări moleculare de suprafaţă,
asociate malignizării, capabile să influenţeze evoluţia unei tumori.
Sa observat o creştere sau diminuare a numărului de receptori de suprafaţă
membranară, prin care se modifică gradul de sensibilitate al celulelor la
mecanismele de reglare.
Mai apar modificări structurale ale proteinelor sau ale receptorilor de
membrană, care nu mai reacţionează cu ligandul corespunzător, dar şi prezenţa
unor molecule de suprafaţă tipice ţesutului embrionar şi care sunt ascunse la
suprafaţa celulelor adultului.
Aceste molecule anormale sunt capabile de a acţiona ca antigene,fiind
recunoscute prin mecanismele de apărare umorală şi celulară.
În consecinţă, celulele tumorale se acoperă de complexe imune, permiţând
complementului să distrugă celulele acoperite de anticorpi, iar fagocitele să atace
celulele opsonizate.
Celulele canceroase îşi modifică conţinutul în enzime prin reducerea
fosfatazei acide sau alcaline, ceea ce atrage după sine schimbări în relaţia dintre
glucide şi acidul sialic din glicolipide şi din glicoproteine, concomitent cu încărcarea
negativă a suprafeţei celulare.
Membrana plasmică va favoriza transportul accelerat al substanţelor nutritive,
mai ales al glucidelor şi aminoacizilor.
Pe suprafaţa celulei există proteaze specifice, responsabile de capacitatea
de aglutinare a celulelor sub acţiunea unei lectine vegetale.
 Prin pierderea inhibiţiei de contact, celulele tumorale capătă şi autonomie
metabolică, favorizând atât proliferarea, cât şi mişcarea lor.
Pe suprafaţa unor celule canceroase s-a observat prezenţa microvililor
atipici, a pseudopodelor şi a veziculelor cu seturi enzimatice deosebit de active.
S-au mai constatat diferenţe între celulele de la periferia tumorii şi cele din
centrul ei.
Populaţia celulară din centrul tumorii prezintă legături intercelulare normale
(desmozomi şi complexe joncţionale), iar la periferie acestea să fie absente sau doar
simbolic reprezentate.
În zonele cu ritm invazional accentuat, celulele sunt total desprinse din masa
tumorală, iar legăturile dintre ele dispar complet.
Membrana bazală este prezentă în tumorile benigne, în timp ce creşterea
invazivă a tumorilor maligne presupune fragmentarea, reduplicarea sau chiar
dispariţia ei.
În procesul de distrugere a membranei bazale, un rol deosebit revine
lamininei şi receptorilor pentru laminină, care se găsesc în membrana plasmică şi
care suferă reorganizări în timpul creşterii invazionale.

Modificările funcţionale ale celulei canceroase

Determină formarea şi eliminarea de substanţe active, cum ar fi: factori de

creştere, hormoni, molecule asemănătoare hormonilor, enzime litice (colagenaze,
catepsina şi activatorul de plasmogen), care favorizează mobilitatea crescută şi
răspândirea în organism a celulelor canceroase.
Alterări majore apar în metabolismul energetic, între celulele normale şi cele
maligne, în special în ceea ce vizează utilizarea glucozei.
Producţia cu eficienţă maximă a energiei în celule se realizează prin glicoliză
în ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul lui Krebs).
Celulele canceroase utilizează slab oxigenul, dar consumă masiv glucoză,
care se converteşte exclusiv în acid lactic.
Drept urmare, celulele maligne preiau din sânge o cantitate de glucoză de 5
până la 10 ori mai mare faţă de celulele normale, producând o cantitate similară de
acid lactic, care în ficat se va recicla şi apoi se va transforma în glucoză.
În aceste situaţii, celula canceroasă se comportă ca un ’’parazit
metabolic” pentru organism.
Proliferarea şi migrarea celulelor dintr-o tumoare sunt imprevizibile.
 Deplasarea celulelor începe prin formarea unor pseudopode neregulate, care
se infiltrează printre membranele bazale, urmează dizolvarea enzimatică a ţesutului
înconjurător al gazdei şi invazia în ţesutul învecinat.
Aceste aspecte mai sunt specifice şi altor tipuri celulare normale, cum ar fi
granulocite, osteoclaste, celule endoteliale şi celule trofoblastice, spre deosebire de
care creşterea invazivă a celulelor maligne este una progresivă şi continuă, având
ca final distrugerea ţesutului-gazdă.
Pierderea diferenţierii celulei maligne, morfologic şi funcţional presupun
asemănarea ei cu celulele fetale din ţesutul-gazdă şi re-orientarea tuturor proceselor
metabolice, exprimate prin excese de maturare, sinteze de noi substanţe, defecte
genetice de informare, scurtarea timpului post-mitotic de regenerare cu diminuarea
timpului de diferenţiere, anomalii ale metabolismului intermediar şi ale glicogenului
ş.a.