CURS

4 Celula neoplazica
4 Factori care determina cresterea tumorilor
umane
4 Evolutia locala
4 Metastazarea
4 Carcinogeneza
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
4 Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile
organismului are in mod obisnuit 3 etape:
Diferentierea la forme mature
Autoreplicarea
Moartea
4 Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse
rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de
cele normale = celule transformate, sau celule
maligne.
CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala

Craig T. Jordan
Cancer Stem Cells
N Engl J Med 2006;
355:1253-1261
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
4 Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de
baza intr-o singura celula, care prin replicare da
nastere unui clon celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre
cancere.
4 In anumite situatii cancerele pot apare din mai
multe celule transformate simultan, care produc
mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin
ca acestea ar fi cancerele de natura virala.
 EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
4 Odata cu dezvoltarea
cancerului se produc
mutatii aditionale in
celulele fiice, cu aparitia
unor subgrupuri de celule
maligne dominante,care
supravietuiesc si sunt
foarte agresive

4 Acestea au cel mai mare potential de metastazare si

rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate
mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri
 MODIFICARILE CELULEI MALIGNE
IN RAPORT CU CELULA NORMALA
4 Celula canceroasa caracteristici generale
Hipercromatism
Modificari de forma si volum ale
diverselor componente celulare
Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
Independenta fata de factorii de crestere, cu
proliferare anarhica
Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
 MODIFICARILE CELULEI MALIGNE
IN RAPORT CU CELULA NORMALA

4 Celula normala se inmulteste ca urmare a

unor factori ai proliferarii, unii stimulatori
(ex factor de crestere transformat tip alfa
TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati
in echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta)
De tip paracrin (emitere in jurul celulelor
secretante)
De tip autocrin (emitere in propria celula)
 MODIFICARILE CELULEI MALIGNE
IN RAPORT CU CELULA NORMALA
4 Celula canceroasa caracteristici generale
Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii
genomului cu diviziune asimetrica (permite
selectia clonelor celor mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a
migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
naturale si de a metastaza la distanta
CARACTERISTICI SI MODIFICARI
ALE CELULEI CANCEROASE
4 Transformarea
4 Alterarea inhibitiei de contact
4 Modificari ale membranelor celulare
4 Modificari antigenice
4 Modificari genice
4 Modificari cromozomiale
4 Modificari biochimice
 1. TRANSFORMAREA

4 Modificare fenotipica celulara obligatorie,

transmisibila celulelor descendente
(progeni), tradusa prin modificari
morfologice si capacitatea de a produce noi
tumori daca celulele respective sunt
transplantate la un primitor singenic.
 2. ALTERAREA INHIBITIEI DE
CONTACT
Alterarea inhibitiei de contact a miscarii
celulele canceroase nu se opresc la contactul cu
alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si
se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la
celulele normale diviziunea se opreste cand se
ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata; Celulele
normale cresc numai in mediu solid, cele
canceroase si in mediu lichid.
 3. MODIFICARI ALE
MEMBRANELOR CELULARE
4 Cancerul considerat boala a membranelor
celulare
modificari functionale
alterari ale permeabilitatii
si transportului transmembranar
alterarile jonctiunilor intercelulare
alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei
celulare
alterari ale enzimelor de suprafata
alterari in compozitia membranelor
 4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare =
aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de
histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite
din sistemul HLA
Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte
specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate
pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe
celulele normale dar cu expresie redusa
4. MODIFICARI ANTIGENICE
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor
monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care
concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se
gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare
intervin anumite virusuri
 5.MODIFICARI GENICE
4 Fenotipul malign este consecinta unei mutatii
genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa
transformarea maligna a celulelor suse)
4 Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de
obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este
nevoie de interventia mai multor oncogene, dar
uneori o singura oncogena este suficienta pentru a
declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
4 Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala
crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriuzise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
 Activarea oncogene

Activare oncogene instabilitate genetica invazia si

metastazarea
.
 6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
4 Celulele somatice umane contin 46 cromozomi,
adica 23 perechi, adica un numar diploid de
cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui
numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai
unui gamet), caracterizeaza celulele normale.
4 Dezordinile cromozomiale preced si predispun la
aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta
Anomalii cromozomiale de numar si/sau
Anomalii cromozomiale de structura
 Modificari cromozomiale de numar

4 Celula canceroasa poate fi diploida (numar

normal de cromozomi) sau aneuploida
(numar diferit de cromozomi care nu este
multiplu de N); aneuploidia apare frecvent
in celulele maligne dar nu este obligatorie,
putand fi intalnita si in alte boli sau
sindroame (sindrom Dawn, sindrom
Turner).
Modificari cromozomiale de structura
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai
frecvente alterari structurale sunt:
4 Deletia
4 Aparitia cromozomilor inelari
4 Inversiile
4 Amplificarea genica
4 Translocatiile implica participarea a doi
cromozomi neomologi, pot fi
translocatii reciproce
translocatii nereciproce
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE
4 Perturbarile biochimice vizeaza in proportii
variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si
acizilor nucleici si mai putin metabolismul
lichidelor si lipidelor.
4 Celulele maligne au un metabolism glicolitic si
anaerob (cresterea glicolizei este consecinta
cresterii ratei diviziunii celulare).
4 Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu
eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul
extracelular.
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE

4 In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte

tesuturi contin substante chimice specifice numite
chalone care opresc cresterea acestor organe.
Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a
produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele
induse de acestea.
 MODIFICARI MORFOLOGICE
ALE CELULEI - Nucleul
4 Modificari de forma sunt totdeauna prezente,
produse mai ales prin alterarea configuratieie
membranei nucleare; cea mai importanta este
protruzia nucleara; mai apare lobulare si
zimtuire.
4 Modificarile dimensiunii in celulele canceroase
de obicei volumul este crescut; cariomegalia este
cel mai important criteriu de malignitate; poate
apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere,
dupa chimioterapie, dupa cauterizare.
 MODIFICARI MORFOLOGICE
ALE CELULEI - Nucleul
4 Anomalii de distributie a cromatinei si
hipercromazia nucleara de regula creste
heterocromatina, dispusa in apropierea membranei
nucleare sub forma de granule, interpretate ca
cromocentri anormali. Hipercromazia, o coloratie
mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta
cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a
acestuia.
4 Modificarile de numar multinucleerea este
prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt
mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un
prognostic defavorabil.
 NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
4 Modificari de forma cea mai sugestiva
caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se
sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de
crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au
crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au
crestere mai rapida.
4 Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
4 Modificari de structura vacuolizarea centrala a
nucleolului
4 Modificari de numar numarul nucleolilor creste,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.
 MEMBRANA CELULARA

4 Prezinta unele neregularitati si uneori

lipsuri, cu pierderea unor parti din
citoplasma = fragilitate celulara.
 CITOPLASMA
4 Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei
determina de fapt dimensiunea celulei; celulele
canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza
(polimorfism marcat).
4 Modificari de forma forma citoplasmei poate fi
foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare
a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a
aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este
determinata de forma lor si de aportul sanguin; celulele
tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce
stimuleaza formarea de neocapilare.
 CITOPLASMA

4 Modificari functionale cu consecinta asupra

formei
eliberarea unor produse: keratina, mucus,
pigment melanic
fagocitoza inglobarea unei celule maligne in
citoplasma alteia (canibalism celular)
4 Modificari biochimice sinteza sporita de
proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica
scazuta; modificari enzimatice ce intervin in
procesul de invazie locala.
RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA

4 In celulele normale este un raport variabil

dar permanent subunitar; in celulele
canceroase acest raport este crescut, corelat
cu gradul de anaplazie celulara.
 CARACTERISTICILE CELULEI
CANCEROASE CONCLUZII
Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari
ale hartii cromozomiale)
Activarea unor oncogene si represarea unor
antioncogene
Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
Proliferare necontrolata
Capacitate metastatica cu achizitionarea unor
fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea
de rezistente noi)
 EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI
4 In general comuna mai multor cancere
4 Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici
 CRESTEREA CELULARA
NORMALA
4 Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
Combinarea celor doua
4 De obicei cresterea numerica este mai importanta decat
cresterea in dimensiuni
4 Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 1014
celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
4 Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt
inlocuite permanent
4 Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv,
endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de
inlocuire mai redus
4 Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
 CICLUL CELULAR
fazele ciclului

4 G1 de presinteza; durata variabila; se

sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei
ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor
de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza
S
4 S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru
celulele normale cat si pentru cele neoplazice
4 G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN
si proteine continua; dureaza aproximativ o ora
4 M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.
CICLUL CELULAR
fazele ciclului
 CICLUL CELULAR

4 Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea

punctului de restrictie (carente in elemente
nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu,
inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va
mai replica. Se degradeaza elementele acumulate
si ramane in afara ciclului celular, in faza G0
(dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar
zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot
reintra in ciclul celular
 CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei

subpopulatii:
4 Celule aflate in ciclul celular (in replicare
sau reinnoire)
4 Celule care ajung la diferentiere si
maturitate si apoi mor
4 Celule in compartimentul nonproliferativ
G0, care pot reintra in ciclul celular
 CICLUL CELULAR

4 Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare,

bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom
in celulele canceroase (progene sau metastaze)
4 Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu
Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele
reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung
(17 zile sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame
colorectale)
4 Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de
proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor fara
a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)
 EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
4 Initierea determina modificari ireversibile in
celulele normale, de obicei in celulele stem
4 Promotia determina transformarea celului
normale in celula maligna
4 Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit
tip de cancer
4 Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala
sau progresia biologica a cancerului
 EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
4 Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie
tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o
ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
4 Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce
poate fi detectat prin metode specifice.
4 Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive
de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
4 La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate
evidentia imagistic.
4 Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot
produce micrometastaze
 EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI - ETAPE
4 Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia
sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare
determinate de modificari genetice si epigenetice:
Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
Invazie
Metastazare
 INITIEREA
4 Eveniment pur genetic
4 Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere
la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic,
viral
4 De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt
ireversibile
4 Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin
repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
4 Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna
(se transmite celulelor fiice)
4 Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori
 CRESTEREA

4 Mai putin studiata, informatii limitate

4 Expansiune clonala selectiva a celulelor
initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,
microbieni, virali
 PROMOTIA
4 Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra
celulei initiate
4 Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula
neinitiata
4 Este un fenomen epigenetic
4 Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale
ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea
clonala a acestora
4 Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
4 Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
4 Depinde de doza prag a agentului promotor
4 Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in
celula maligna
 INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE

4 Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30

ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai
scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv,
hematopoetic)
4 Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau
mai multe evenimente mutationale independente
4 Initierea si promotia sunt dependente una de alta si
complementare. Initierea trebuie sa preceada
promotia
 CONVERSIA

4 Informatii limitate
4 Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne
care ar putea avea o evolutie reversibila; prin
factori ce tin de gazda (interni) evolueaza
ireversibil spre un cancer manifest.
4 Nu se poate detecta prin metode de analiza
cantitativa sau calitativa
4 Este putin dependenta de factori externi
 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
4 Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
4 Factorii externi au o influenta mica
4 Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san,
prostata)
4 Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
4 Numarul celulelor creste de la 103 la 105
4 Fara semne sau simptome de boala
4 Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
4 Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune
(tumora alba)
4 La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul
microscopic
 PROGRESIA
4 Modificari masurabile ale cariotipului, care
concura la:
Dezvoltarea masei celulare neoplazice
Cresterea autonomiei celulare
Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
4 Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
4 Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic
manifest exista faza de microcancer cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de la
105 la 109 celule)
4 Cuprinde:
Invazia locala
metastazarea
 INVAZIA LOCALA
4 Depirea de ctre celulele maligne a mebranei
bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (n
carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale
(la sarcoame)
4 Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea
i distrucia esutului normal, fenomene datorate
extensiei locale din aproape n aproape
(contiguitate) prin permeaie i embolizare.
Tumora poate nlocui organul n totalitate i se
poate extinde n esuturile vecine prin acelai
mecanism.
 INVAZIA LOCALA
4 Dezvoltarea local depinde de:
Timpul de dublare caracteristic tumorii
Agresivitatea celular
Capacitatea de aprare a gazdei
Compartimentele ciclului celular la nivelul
tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune
G1, S, G2, M i celule care mor datorit
inegalitii de vascularizaie).
 Etapele invaziei locale
4 Scderea adezivitii celulelor maligne
4 Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la
membrana bazali degradarea acesteia
4 Locomoia celulelor maligne
4 Interacia dintre celulele maligne i esutul
gazd.
4 Dezvoltarea local a tumorii - factor
angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz
neoangiogeneza tumoral.
 Complicaii ale evoluiei locale
4 Complicaii directe
Hemoragia
Obstrucia
Fistulizare
Compresiune de vecintate
4 Complicaii indirecte
Infecii
Modificri de coagulabilitate
Paraneoplazii
 METASTAZAREA
4 Procesul de rspndire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primar n alte
compartimente (organe, esuturi, umori) ale
organismului sau transferul bolii maligne de
la un organ la alt organ sau esut cu care nu
este n raport anatomic.
4 Reprezint migrarea celulelor maligne de la
nivelul tumorii primare la distan unde se
fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.
 Etape ale metastazrii
4 Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar
4 Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice
4 Vehicularea n torentul circulator
4 Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor
4 Extravazarea din microcirculaie
4 Nidarea celulelor maligne
n esutul respectiv
4 Dezvoltarea coloniilor de
celule tumorale
n noua locaie
 Etape ale metastazrii

1. Invazia matricei extracelulare

2. Intravazarea
3. Supravituirea in torentul sanguin
4. Extravazarea
5. Formarea de micrometastaze
6. Colonizarea si formarea de macrometastaze
 Ci de metastazare
4 Calea vascular
4 Calea limfatic
4 Calea peritoneal
4 Calea tubar
4 Calea bronhogen
4 Calea lichidului cefalo-rahidian
4 Extensia de-a lungul tecii nervilor i a
rdcinilor nervoase
 Momentul apariiei
metastazelor
4 Poate fi:
In timpul prezentei tumorii
Dupa indepartarea ei
4 De obicei metastazarea apare dup o perioad de
evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un
anumit volum
4 Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie
primul semn al uni cancer
4 Uneori tumora primar nu se poate determina nici
la necropsie.
4 Dup tratamentul local i regional al tumorii
primare se admite c exist o perioad critic de
aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este
maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.
 Boala minim rezidual
4 Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii
primitive are intenie de radicalitate, dar pot
exista micrometastaze care nu pot fi
decelate cu metodele imagistice
4 Prezena lor poate fi suspicionat pe baza
unor factori prognostici de agresivitate; de
aici necesitatea tratamentului adjuvant.