CANCEROGENEZA

 Un individ uman adult este compus din 1015 celule care

toate se dezvolta dintr-o singura celula respectiv, ovulul
fecundat.
 Dupa atingerea maturitatii, numarul de celule ramane
constant desi in fiecare zi mor aproximativ 1012 celule.
 Celule cu defecte ale ADN-ului sau care pot fi periculoase
pentru organism (limfocite T reactive)

sunt eliminate printr-un proces fiziologic de inducere

programata a mortii sau apoptoza.

 Inlocuirea celulelor distruse se face prin proliferarea unor

celule care au capacitatea de regenerare si de a da nastere
la celule diferentiate,
 fenomen care este evident mai ales la nivelul

epiteliilor (tegumente, tub digestiv, aparat respirator)

si maduvei hematogene.
 In anumite conditii, celulele care in mod normal nu se
regenereaza (ficat, os) isi pot relua activitatea
proliferativa.

 Cresterea si dezvoltarea unei fiinte vii este posibila,

datorita informatiei genetice care in timpul evolutiei
speciilor s-a selectionat si diversificat atingand
gradul de complexitate al mamiferelor si al omului.

 Unitatea tesuturilor si organelor este mentinuta de

matricea extracelulara si prin numeroase si complexe
legaturi functionale care regleaza procesele de
crestere si diferentiere a celulelor conform
programului genetic si a necesitatilor de moment ale
individului respectiv.
 Cancerogeneza, (deviere de la normal) nu poate fi
inteleasa decat cunoscand mecanismele de
crestere si diferentiere celulara, mecanisme care
gratie biologiei moleculare au fost descifrate in
ultimii 10-15 ani.

 Cancerogeneza = procesul castigarii de catre o

celula a unor proprietati care permit transformarea
ei maligna
 proces multistadial care include stadiile de
initiere si promotie.
 delimitata de progresia tumorala prin care
intelegem evolutia fenotipului malign intr-o
tumora deja constituita.
 Initiation
(irreversible)
Promotion
More (reversible)
mutations
Progression
(irreversible)

malignant
metastases
Initierea
 este prima etapa in acest
proces multistadial de lunga
durata
 corespunde unei alterari
ireversibile a genomului in
urma actiunii mutagene a
diferitilor agenti fizici, virali sau
chimici.
 Cancerogeneza chimica

 Pentru a deveni cu adevarat cancerigene, diferitele

substante chimice cu care organismul vine in
contact, trebuie activate in specii electrofilice
puternic reactive,
 procesul are loc in diferite tesuturi si
 este dependent de anumite sisteme enzimatice
specifice, controlate genetic.

 Organismul se apara impotriva xenobioticelor prin

sistemele enzimatice existente, care au rol de
epurare nespecifica si asigura eliminarea lor.
 sub influenta acestora, xenobioticele fiind
hidrofobe sunt transformate in metaboliti hidrofili
care pot fi astfel eliminati prin urina si bila.
 Leziunile produse sunt asemanatore cu cele
produse de radiatii si virusuri.
 Intr-o prima etapa prin actiune covalenta, se
formeaza aduci carcinogen-AND, care daca nu
sunt reparati, pot duce la mutatii si cancer.
 Cancerogeneza fizica

 Radiatiile ionizante produc leziuni specifice ale ADN-ului

care pot fi:
 rupturi simple sau duble ale catenelor ADN-ului,

 translocatii cromozomiale,
 mutatii punctiforme

 Rupturile simple pot fi reparate, la fel si cele duble daca

sunt situate la distanta.
 Rupturile situate fata in fata sau cele situate la numai
cateva perechi de baze nu sunt reparabile

DSB = double strand break

• sunt cauza principala a

efectelor biologice ale radiatiilor

• produc mutatii tranmisibile

ereditar daca afecteaza celulele
germinale sau daca are loc
tranformarea maligna in cazul
celulelor somatice.
Radiatiile ultraviolete
produc mutatii
caracteristice proceselor de
fotoreactie sub forma unei
dimerizari a pirimidinelor
asociate si cu importante
mecanisme imunologice.
 Cancerogeneza virala

 Virusurile oncogene se pot grupa in:

- virusuri cu AND sau oncodnavirusuri;
- virusuri cu ARN sau retrovirusuri.

 Virusurile cu ARN cuprind 3 familii:

- Oncovirusurile care include virusurile oncogene
umane HTLV-1 si 2;
- Lentvirusurile;
- Spumavirusurile.
Actiunea virusurilor cu ADN se desfasoara in 3 etape:

 In prima etapa se produce integrarea stabila a ADN-

ului viral in genomul celulei gazda.
 Prin aceasta integrare, celula gazda capata proprietati
noi cum ar fi relativa independenta fata de factorii de
crestere, motilitate crescuta, modificari antigenice ale
structurii membranei celulare.
 In a doua etapa celule se pot divide nelimitat
 In a treia etapa celula prezinta toate atributele
fenotipului malign.
 Virusul HBV intervine in cancerogeneza prin mai
multe mecanisme:
 insertie mutationala,

 activare transcriptionala printr-o proteina X

HBV sau declansarea unui raspuns imun si a

regenerarii hepatice dupa distrugerile celulare
provocate de infectia virala.

 Virusurile cu ARN sunt integrate in genomul

celular cu ajutorul trancriptazei inverse, dupa
integrare celula gazda utilizeaza propriile ei
mecanisme pentru trancrierea genelor virale.
 In acest proces, oncogenele devin manifeste prin
mecanim direct sau indirect.

 Mecanismul direct caracterizeaza actiunea

virusurilor rapid transformante, care avand
oncogene produc cancerizarea in cateva
saptamani.

 Mecanismul indirect caracterizeaza virusurile lent

transformante, care sunt lipsirte de oncogene
proprii si determina cancerizarea dupa o perioada
de latenta de luni sau ani, cum este in cazul
virusurilor de tip D si in special HIV.
 Promotia = a doua etapa a procesului de cancerizare,
 stadiul in care alterarea cronica a expresiei

informatiei genetice a celulei initiate duce la aparitia

uneia sau mai multor celule neoplazice
 cuprinde totalitatea conditiilor care favorizeaza sau

forteaza proliferarea celulei initiale.

 fenomen reversibil, cel putin partial, capabil de

modulare prin regim alimentar, factori hormonali,

factori de mediu.

 Initierea este un proces ireversibil si aditiv produs prin

actiunea genotoxica asupra AND-ului celular, deci
corespunde unor leziuni ale AND-ului ireversibile,
 Initiation
(irreversible)
Promotion
More (reversible)
mutations
Progression
(irreversible)

malignant
metastases
 Celulele initiate sunt o sursa pentru dezvoltarea ulterioara a
leziunilor preneoplazice daca vor beneficia de actiunea cronica a
unor agenti promotori.

 Agentii promotori sunt sunt compusi lipsiti de activitate

cancerigena sau mutagena, dar cand sunt administrati in aociere
cu carcinogeni, efectul este sinergic.

 O categorie extrem de importanta de promotori o constituie factorii

endogeni, majoritatea cu structura steroidica.

 Estrogenii reprezinta principalii hormoni steroidieni cu actiune

cancerigena, intervin prin stimularea proliferarii celulare.

 Efectul promotor este in general mai puternic pentru celulele

initiate decat pentru cele normale
 Progresia unei celule neoplazice in tumora maligna
este ultimul stadiu al cancerogenezei care se
desfasoara pana la moartea gazdei sau la
eradicarea bolii cu mijloacele actuale de tratament.

 Progresia se caracterizeaza prin modificari ale

materialului genetic care variaza de la alterari in
numarul si aranjamentul genelor, pana la alterari ale
cariotipului.
 Pentru a se produce invazia tumorala si metastazarea
este necesar ca celula tumorala sa isi dezvolte functii
specifice care sunt:

- desprinderea din tumora primara si depasirea

barierelor tisulare;
- patrunderea in curentul circulator;
- extravazarea;
- fixarea si proliferarea in alte structuri decat cele de
origine.
Caracteristicile biologice ale stadiilor de initiere, promotie si progresie
Initiere
 Ireversibila cu memorie
 Existenta unor „celule
stem” , posibila
 Diviziunea celulara este
necesara pentru „fixarea”
leziunilor
 Posibilitatea aparitiei
spontane
 Fara prag sau raspuns
maxim
 Manifestarea leziunilor
depinde de conditiile
ulterioare la promotie
Promotie Progresie
- Reversibila, non- - Reversibile si
aditiva influentabila de factori
- Populatia de celule de mediu in fazaz
promovate depinde de initiala, apoi
continua administrare a ireversibila
promotorului - Modificari
- Dependenta de factori morfologice distincte
exogeni (alimentari, - Neoplasme benigne
mediu) endogeni sau maligne
(hormonali,metabolici) identificabile
- Prag masurabil, dar
efectul maxim depinde
de doza agentilor
initiator si promotor
- Neoplasmul promovat:
identificabil
 GENELE CANCERULUI

 Pentru ca o celula normala sa se transforme intr-o

celula canceroasa sunt necesare in medie 6
mutatii.
 Rata medie a mutatiilor este de aproximativ 10-6
per gena si per celula.
 Aparitia cancerului este explicata prin 2
mecanisme:
1. unele mutatii stimuleaza proliferarea celulara,
determinand o populatie numeroasa de celule
tinta pentru mutatiile urmatoare;
2. unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului
genom determinand astfel cresterea ratei globale
a mutatiilor.

 Modificarea comportamentului celular normal

avand consecinta inclusiv fenotipul malign, este
rezultatul modificarii functiilor genelor normale in
urma unor mutatii de natura chimica sau fizica,
sau datorita introducerii unor oncogene virale.
 Genele care contribuie direct la transformarea
maligna a unei celule sunt numite generic
oncogene, termen rezervat initial doar pentru
proto-oncogenele activate sau mutate, sau pentru
secventele oncogene virale.
 Oncogenele, considerate si factori reglatori ai
proliferarii, sunt localizate in diferite
compartimente celulare corespunzatoare functiilor
pe care le au:
- factori de crestere;
- receptori;
- transductia semnalului;
- factori nucleari de transcriptie.
 Denumirea de gene ale cancerului este mai
corecta si defineste toate genele care sub o forma
sau alta participa la cancerogeneza, respectiv:
 oncogenele propriu-zise,
 genele tumoral - supresoare,
 genele participante la transductia semnalului,
controlul mecanismelor de proliferare celulara
sau in procesele de repare.
 Dupa rolul si efectul lor in procesele de proliferare
si diferentiere celulara, genele celulelor mamifere
sunt grupate in 4 familii, care au contributia lor la
procesul de cancerogeneza:

 Gene implicate in procesul de reparare ale ADN si

controlul fidelitatii acestuia
 Gene care controleaza sistemele de metabolizare
a moleculelor exogene xenobiotice
 Gene tumoral supresoare, recesive sau anti-
oncogene: determina inhibarea proliferarii
celulare
 Proto-oncogenele
 Gene implicate in procesul de reparare ale ADN si
controlul fidelitatii acestuia:
 daca sunt pierdute sau inactivate, celula devine
instabila genetic si mult mai sensibila la actiunea
factorilor mutageni.
 Rolul acestor gene este de a repara leziunile celulare
inainte de declansarea mitozei, de a opri progresia
celulei in ciclu in prezenta unor leziuni incomplet
sau incorect reparate si de a elimina celulele cu
leziuni irecuperabile.
 Deficienta functionala a acestor gene este asociata
cu un risc crescut de cancere cum este cazul
xerodermei pigmentosum.
 Gene care controleaza sistemele de metabolizare
a moleculelor exogene xenobiotice, descrise mai
sus.

 Proto-oncogene: sunt gene a caror mutatie duce

la stimularea anarhica a proliferarii si/sau o
dereglare a diferentierii celulare.
 Actiunea lor este dominanta in sensul ca o singura
copie activata este suficienta pentru a produce
malignitatea;
 Proto-oncogenele sunt definite ca fiind
secvente genice normale care contribuie
direct la transformarea maligna a unei
celule.
 Astazi se cunosc peste 50 astfel de gene,
mai mult de 80% din ele apartinand
familiei ras, dar ele sunt asociate doar cu
o mica proportie de cancere, circa 15% si
mai frecvent cu leucemii si limfoame,
decat cu tumori solide.
 Proto-oncogenele pentru a deveni oncogene,
trebuie activate sau cu alte cuvinte, sa se produca
o mutatie.
 Functia normala a proto-oncogenelor respectiv a
proteinelor codificate, este crescuta prin aceasta
mutatie care poate fi prin:
 mutatie punctiforma sau inlocuirea unei
singure baze (ras);
 deletie (fos);
 transformare reciproca (myc);
 amplificare genica (myc);
 Proto-oncogena RAS a fost identificata in 15-20%
din cancerele umane
 Mutatii apar in cancerul de
 Pancreas – 80-90%
 Colo-rectal – 30-60%

 Piele – 30-50 %
 Seminom - 25-40%

 Proto-oncogena ERB-B2 apartine unei familii de

gene ce codifica receptorii pentru factorii de
crestere
 Este amplificata in cancer :
 Mamar – 20-30%

 Ovarian
 Gastric
 Pulmonar
 Amplificarea ERB B2 prin mutatie induce
transformarea maligna si indica o tendinta a
tumorilor spre invazie locala si metastazare

 In cancerul mamar, supraexprimarea proteinei

erb B2 se coreleaza cu raspuns slab la tratament
hormonal si citostatic si prognostic nefavorabil

 Protooncogena c-MYC –prinicipala actiune a genei

MYC este promovarea diviziunii celulare si
inducerea apoptozei
 Activarea proto-oncogenei se realizeaza prin
translocatie, amplificare (cancer pulmonar cu
celula mica, cancere ginecologice, colo-rectale),
 mutatie (cancer recto-colic, mamar, ovarian,
prostata)

 Proto-oncogena BCL
 BCl 2 cu rol in reglarea apoptozei
 Alterari ale BCL 2 au fost descrise in
limfoame, cancer mamar, pulmonar,
prostata
 Gene tumoral supresoare, recesive sau anti-
oncogene: determina inhibarea proliferarii celulare
pierderea activitatii acestor gene, de natura
ereditara sau castigata, favorizeza aparitia
cancerelor prin suprimarea mecanismelor
fiziologice de inhibitie a proliferarii celulare.
 Actiunea lor este recesiva, ceea ce inseamna ca
ambele copii trebuie sa fie pierdute sau inactivate
prin mutatii pentru a face posibila dezvoltarea
fenotipului malign.
 Oncogenele, considerate si factori reglatori ai
proliferarii, sunt localizate in diferite compartimente
celulare corespunzatoare functiilor pe care le au:
- factori de crestere;
- receptori;
- transductia semnalului;
- factori nucleari de transcriptie.

 Genele supresoare sunt gene celulare normale a caror

functie este inactivata prin mutatii, dar care trebuie sa
se produca in ambele alele.
 Acesta inseamna ca doua evenimente sau
mutatii trebuie sa se produca in prima si apoi
in a doua alele.
 Au rol in controlul cresterii si diviziunii
celulare
 Gena Rb descoperita initial in retinoblastom, a
fost ulterior identificata si in alte tumori ca
osteosarcom, cancer pulmonar cu celule mici,
sarcoame de tesuturi moi, cancere mamare si
genitourinare.
 Gena p53 situata pe cromozomul 17p intervine in
procesele nucleare de replicare a AND si
trascriptie ARN fiind cel mai frecvent mutata in
cancer.
 Este inductor al apoptozei
 Botezata “gardianul genomului”
 Integritatea genei p53 este esentiala pentru
protectia antitumorala
 In aproximativ 50% din TM – mutatii ale p53
 In general primul eveniment inactivator este
relativ discret sau o „mutatie mica”, dar al doilea,
este o adevarata „mutatie mare” prin care are loc
pierderea unei mari parti sau chiar a intregului
cromozom pe care este situata gena supresoare.

 Spre deosebire de oncogene, mutatiile genelor

supresoare pot fi transmise ereditar si de fapt
tumorile ereditare sunt caracterizate de deletii
cromozomiale sau pierderea heterozigozitatii.
 Teoria lui Knudson care a incercat sa explice
aparitia retinoblastomului ereditar a emis
ipoteza dublei lovituri valabila pentru
majoritatea cancerelor cu transmitere autozomal
dominanata stabileste ca nu cancerul se
transmite ereditar, ci susceptibiliatea pentru
cancer este ereditara.

 Acest model sugereaza aparitia cancerelor la

persoane cu predispozitie genetica cum ar fi:
 Dezvoltarea tumorilor la varste mult mai
tinere decat in populatia generala si
bilateralitatea neoplaziilor, fenomen rar
intanit in cazurile sporadice
 Tumorile cu predispozitie ereditara sunt :
 retinoblastomul,

 tumora Wilms,
 neurofibromatoza Von Recklinghausen,

 polipoza adenomatoasa familiala,

 sindromul Li-Fraumeni,
 cancerul mamar familial

 Studiul lor a permis identificarea primelor gene

supresoare al caror prototip sunt genele Rb si p53.
 Cancerul mamar familial
 Riscul de a dezvolta cancer mamar familial
depinde de:
 Numarul personelor afectate
 Gradul de rudenie

 Varsta la care a fost diagnosticat cancerul

 In marea majoritate sunt mutatii ale BRCA 1 si
BRCA2
 O femeie care a mostenit o mutatie in BRCA1 sau
BRCA2 prezinta un risc de 85% de dezvolta
cancer mamar in timpul vietii
 Purtatorii de mutatii germinale in BRCA1 si
BRCA2 au risc moderat de a dezvolta cancer de
col uterin, endometru, prostata
 Tumorile mamare BRCA1 difera de cele aparute sporadic
fiind mai agresive si cu prognostic rezervat
 Nu prezinta RP si RE in 90% din cazuri
 Majoritatea sunt slab diferentiate
 Prezinta un ritm de dezvoltare rapid cu invazia precoce a
ganglionilor axilari

 In esenta, boala canceroasa poate fi considerata o boala

genetica, transformarea maligna nu reprezinta a trecere
brusca de la o crestere normala la una tumorala – este un
proces multistadial care se desfasoara pe parcursul a 10-20
ani
 Aceasta evolutie este determinata de asociarea mutatiilor
aparute la nivelul genelor responsabile de controlul
proliferarii celulare, genelor implicate in mentinerea
integritatii genomului, genelor reglatoare ale apoptozei
 CELULA TUMORALA

 Caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe

culturi de celule epiteliale sau fibroblasti tratate cu
diversi cancerigeni.
 Celule tumorale prezinta o serie de modificari
morfologice si metabolice, care se reflecta in produsii
pe care ii secreta sau in compozitia si structura
membranei celulare, pe baza carora pot fi
identificate.
Modificari morfologice

 Aspectul celulelor tumorale este:

- mai putin diferentiat decat al celulelor tesutului de
origine;
- au nucleu voluminos;
- raport nucleocitoplasmatic ridicat, datorita
citoplasmei mai reduse;
- citoplasma este de obicei bazofila (datorita unui
continut crescut de ARN);
Modificari biochimice

 Acumularea acidului lactic in celule ca urmare a

glicolizei anaerobe (printre primele anomalii
identificate de Warburg);
 Dereglarea sintezei enzimatice, enzimele tumorale
sunt mai putin responsive la mecanismele normale
de control.
 Producerea de cantitati excesive de substante
normale cum este sinteza de imunoglobuline in
mielomul multiplu, serotonina in tumorile sistemului
APUD, catecolamine in neuroblastoame.
 Producerea de substante de tip embrionar (in
mod normal in tesuturile adulte secretie acestora
este suprimata).
 De exemplu alfa-fetoproteina, o alfa globulina
prezenta in mod normal in ficatul fetal, dispare
imediat dupa nastere, este prezenta in tumorile
disembrionare si hepatoame dar si in afectiuni
hepatice care determina citoliza.
 Modificari ale suprafetei celulare

- Mai multe enzime de pe suprafata celulelor sunt

modificate in tumori cum ar fi colagenazele,
proteazele;
- Cresterea sarcinilor electrice negative care permite
depozitarea unor cationi;
- Tranportul transmembranal si permeabilitatea sunt
afectate;
- Modificari ale citoscheletului
- Modificari de mobilitate si crestere
- celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un
substrat si cresterea lor nu mai este inhibata de
contactul cu alte celule – ele devin mobile si
migreaza la distanta, au capacitatea de a se fixa in
tesuturi diferite de cele de origine.

- Modificari antigenice:
- antigene oncofetale;
- antigene noi;

 Suprafata celulei prezinta multiple structuri

antigenice, caracteristice tipului de celula, care se
modifica in cursul proliferarii si diferentierii.
 La celulele tumorale expresia acestora este alterata.
 TESUTUL TUMORAL SI FENOTIPUL MALIGN

 Transformarea neoplazica a unei celule reprezinta

doar o prima etapa din lunga istorie naturala a
cancerului.
 Celula tumorala, o data aparuta determina prin
diviziuni succesive si, in final constituirea tesutului
tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici
ale fenotipului malign:

- PROLIFERAREA EXCESIVA SI INFINITA

- MIGRAREA ANORMALA
- INSTABILITATEA GENETICA
 Proliferare excesiva
 presupune cresterea continua a numarului
de celule care devin “nemuritoare”
 clinic se manifesta prin cresterea progresiva
a volumului tumoral pana la moartea gazdei

 Migrare anormala se caracterizeaza prin:

 capacitatea de a depasi barierele anatomice,
 capacitatea de a se fixa si creste in locuri
diferite de tesutul de origine
 creand noi colonii celulare sau metastaze.
 clinic se manifesta prin invazie locala si
metastaze la distanta
 Heterogenitate genetica
 se exprima printr-un comportament
biologic foarte diferit al celulelor
tumorale.
 Celulele tumorale fiice dobandesc noi
calitati reproductive si /sau functionale.
 Doar celulele clonogenice si cele stem
reprezinta un obstacol major in calea
controlului tumorii, deoarece sunt
singurele capabile de autoreplicare.
Din punct de vedere biologic:

cancerul este consecinta acumularii la

nivelul genomului celular a unor modificari
care determina erori ale transcriptiei
informatiei genetice la nivel citoplasmatic

unele din aceste modificari permit:

- autonomia diviziunii celulelor,
- invazia locala,
- angiogeneza si diseminarea metastatica.
 In toate organele si tesuturile organismului numarul
de celule este mentinut constant, adaptat perioadei
de crestere si necesitatilor organismului.

 Spre deosebire de caracterul strict reglat al cresterii

celulelor normale si de durata lor de viata finita in
timp, cresterea tumorala este:

 intotdeauna excesiva,
 cu o productie de celule care depaseste pierderile
celulare,
 celulele au o capacitate infinita de proliferare,

comportandu-se ca si cum ar fi nemuritoare.

 Prin diviziunile celulelor se formeaza o proliferare clonala care
initial este izolata, si distincta de restul tesutului care a aparut.

 In aceasta prima faza, clona este lipsita de legaturi vasculare

cu gazda si nutritia celulelor se face numai prin difuziune si
imbibitie, aceasta etapa reprezinta etapa avasculara sau alba a
neoplaziei.

 Focarele tumorale, in aceasta corespund carcinoamelor in situ,

identificate in diferite organe, cum sunt colulul uterin, sanul.

 Din cauza limitarilor impuse de conditiile de nutritie, focarele

tumorale nu pot depasi, 1-2 mm in diametru.

 Cresterea lor in continuare facand absolut obligatorie stabilirea

unei legaturi vasculare cu organismul gazda.
 Tesutul tumoral, datorita heterogenitatii proliferative a
celulelor, cuprinde urmatoarele compartimente celulare:
 Compartimentul proliferativ sau
compartimentul celulelor aflate in diviziune,
celulele se afla angajate in ciclul celular si
este raspunzator in cea mai mare parte de
cresterea volumului tumoral.
 Compartimentul celulelor mature, care sunt
viabile dar neproliferative. Sunt diferite de
celulele in repaus deoarece nu mai sunt
capabile de diviziune.
 Compartimentul de pierderi celulare Q-
corespunde celulelor care mor sau sunt
eliberate din tumora prin mecanisme ca
exfoloierea sau diseminarea.
 Compartimentul celulelor in repaus sau G0
cuprinde celule care se gasesc in afara ciclului
celular, in anumite conditii de exemplu dupa
anumite tratamente cum ar fi radioterapia sau
chimioterapia pot reintra in compartimentul
proliferativ.

 Aceste celule se mai numesc Q

Quiscent, linistite reprezinta o sursa a
repopularii si trebuie distruse pentru a
obtine vindecarea pacientului.
 Cresterea in dimensiuni a unei tumori este
determinata de:
- proportia celulelor proliferative, respectiv
coeficietul de crestere GF;
- durata ciclului celular (Tc – time cycle);
- pierderea de celule Q

 Expresia matematica a timpului de dublare - TD

TD = (GFxTc)-Q
 Cresterea tumorala se masoara prin timpul de
dedublare respectiv numarul de zile in care
tumora isi dubleaza volumul.

 Ritmul de crestere al tumorilor umane, prezinta

mari variatii ale timpului de dublare, chiar si
pentru tumori de acelasi tip histologic.

 TD este o apreciere generala a cresterii

numarului de celule si nu ofera informatii
asupra comportamementului proliferativ al
celulelor individuale.
 Perioada de evolutie oculta

 Istoria naturala a cancerului se desfasoara de la

aparitia primei celule maligne pana cand numarul
acestora atinge aprox. 10¹² celule, cantitate care
reprezinta limita letala a cresterii, cand volumul
tumoral devine incompatibil cu supravietutirea
organismului gazda.
 In aceasta evolutie, diagnosticul clinic al bolii
neoplazice nu este decat un moment care
marcheaza sfarsitul unei lungi perioade
premergatoare, subclinice, si incepul perioadei
clinice, de durata variabila, dar intotdeauna mai
scurta decat prima.
 Pragul de detectabilitate clinica a unei tumori
este de circa 109, ceea ce reprezinta de tesut de
1cc, 1 gr sau 1 ml.
 Plecand de la o celula de 10 m diametru, o
tumora atinge aceste dimesiuni, dupa circa 30 de
dublari din totalul de 45-47,cate sunt necesare
pentru atingerea limitei letale.
 In concluzie, 2/3 din istoria naturala a cancerului
se desfasoara subclinic.
 Determinarea perioadei oculte de evolutie a bolii
are un interes mai mult teoretic dar
 Determinarea momentului initierii
metastazelor si volumul lor in momentul
diagnosticului tumorii primare are un real
interes practic.
 Invazia este definita ca:
 extinderea celulelor tumorale in afara limitelor
anatomice naturale ale tesutului de origine si
constitue prima etapa a unui proces complex
care este metastazarea.
 Invazia locala (IL) este rezultatul unor interactiuni
complexe intre celulele tumorale si matricea conjunctiva
extracelulara (ME).
 ME la mamifere se prezinta sub doua forme:

 Membrana bazala (MB)

 Stroma interstitiala.

 Depasirea sau ruperea MB este una dintre cele

mai importante caracteristici ale tumorilor
maligne
 Distrugerea ME de catre celulele tumorale se
desfasoara in trei etape:
(1) atasarea celulelor tumorale la MB, proces in care
intervine laminina si fibronectina
(2) degradarea selectiva a MB ca urmare a eliberarii
de catre celulele tumorale, dar si de celulele
normale a enzimelor proteolitice
(3) traversarea de catre celulele tumorale a MB,
prin fenomene de locomotie activa.
 Deplasarea celulelor tumorale este facilitata de
circulatia lichidului interstitial de-a lungul
planurilor anatomice.

 Extensiile tumorale in spatiile interstitiale sunt de

obicei mai importante decat pot fi determinate
clinic sau cu ocazia explorarii chirurgicale.

 Existenta acestor diseminari este atestata de

frecventa crescuta a recidivelor locale dupa
chirurgie, chiar in situatiile in care rezectia a fost
in tesut microscopic sanatos.
 Angiogeneza
(procesul de neovascularizatie)

 presupune formarea unei retele vasculare proprii,

este un proces complex in care cresterea
capilarelor se face intr-o anumita secventa;
 in primul rand celulele endoteliale trebuie sa
degradeze membrana bazala, apoi sa migreze si
sa prolifereze iar in final sa formeze o noua
membrana bazala;
 Stabilirea legaturilor vasculare cu gazda, marcheaza
trecerea in etapa vasculara sau rosie a neoplaziei,
moment de mare importanta in transformarea
calitativa a tumorii.

 Din acest moment, cresterea tumorala se

accelereaza, tesutul neoplazic, trecand de la
dependenta la o relativa independenta, prin
asigurarea aportului de substante nutritive si factori
de crestere

 Pentru a genera noi vase sunt necesare 3 etape:

 distrugerea locala a laminei bazale
endoteliale;
 proliferarea celulelor endoteliale;
 migrarea celulelor endoteliale de-a lungul
laminei densa a membranei bazale;
ANGIOGENEZA TUMORALA

Tumora
ANGIOGENEZA TUMORALA

Normal Anormal

Arteriola

Venula
Capilar
 Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemanatoare
cu cele normale dar sunt necontrolate (induse de
tumora).
 Inductia angiogenezei este mediata de o serie de
molecule, care sunt eliberate atat de tumora cat si de
celulele gazdei,precum celule epiteliale, endoteliale,
mezenchimale
 Factori de crestere a endoteliilor VEGF:
 familia fact de permeabilitate vasculara VPF
 factorul de crestere epidermal EGF
 Factor de crestere trombocitar PDGF
 Factor de necroza tumoralaTNF
 Extensia angiogenezei este determinata de balanta intre
factorii de crestere care stimuleaza si factorii care o
inhiba .
 Invazia vaselor limfatice si sanguine

 Dupa depasirea membranelor bazale, celulele

tumorale migreaza la distanta pe principale cai de
metastazare care sunt sistemele limfatic si vascular
sanguin.
 Carcinoamele disemineaza cu predilectie pe cale
limfatica in timp ce tumorile mezenchimale
intereseaza mai frecvent calea vasculara.
 Celulele tumorale patrund in limfatice, apoi luate de torentul
circulator ajung in ganglionii limfatici regionali, fie prin
intermediul jonctiunilor permeabile, fie prin intermediul
anastomozelor veno-limfatice si ulterior trec in circulatia generala.

 Interesarea ganglionilor limfatici respecta in general drenajul

limfatic al organului tumoral, fiind destul de caracteristica si
sugestiva pentru caracterizarea tumorii primare.

 Exista si posibilitatea ca celula tumorala sa treaca printr-un

ganglion fara sa se opreasca sau sa-l ocoleasca si sa afecteze un
ganglion situat la un nivel superior sau extraregional “sarind”
peste ganglionii intermediari.
 Intesitatea interesarii ganglionilor regionali
apreciata prin numarul de ganglioni invadati sau
prin marimea suprafetei ganglionare, inlocuita de
tesutul tumoral este corelata cu volumul tumoral
total avand o ridicata valoare prognostica pentru
aparitia recidivelor locale sau metastazelor la
distanta.

 Diseminarea pe cale sanguina este un proces

extrem de rapid.
 In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin
invazie directa sau prin intermediul anastomozelor
cu sistemul limfatic.
 In afara caii circulatorii, tumorile care cresc in
diverse organe cavitare pot disemina si prin
insamantare directa, prin desprinderea de
fragmente care se insereaza pe suprafete mucoase
sau seroase.

 Prin acest mecanism pot lua nastere metastaze

pulmonare cu punct de plecare un cancer bronsic
sau in caile aero-digestive superioare, celulele
tumorale fiind aspirate in timpul miscarilor
respiratorii.

 Insamantarile accidentale in urma unor punctii sau

interventii chirurgicale, pe liniile de sutura, pe
traiectul tuburilor de dren sau a acului de punctie se
produc prin aceleasi mecanisme.
 O data patrunse in lumenul vascular, celulele pot
prolifera in zona de invazie, sau mai frecvent sunt
transportate pasiv pana in reteaua vasculara a
diverselor organe.

 Marea majoritate a celulelor tumorale identificate

in vasele sanguine sunt insa moarte, ele fiind
distruse prin actiuni mecanice sau imnologice.

 Diseminarea sub forma de agregate tumorale sau

emboli tumorali se produce mai frecvent decat sub
forma de celule izolate.
 Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite
in primul fitru capilar intalnit:
 pulmonar pentru circulatia generala si
 ficat pentru circulatia porta.
 In oprirea celulelor un rol important il joaca starea
endoteliului vascular, adezivitatea celulara si
coagulabilitatea sanguina.

 Celulele oprite in reteaua vasculara determina o

reactie inflamatorie acuta nespecifica
asemanatoare oricarei embolii, care poate favoriza
sau inhiba procesul de metastazare.
 Extravazarea se poate produce prin migrarea activa
sau prin degradarea membranei bazale.

 O data ajunse in spatiul interstitial, celulele tumorale

formeaza micrometastaze.

 Prin aceasta intelegand numai leziunile a caror

nutritie este realizata numai prin difuziune.

 Cresterea in continuare necesita inducerea procesului

de neovascularizatie care se face pe seama retelei
vasculare locale, ca raspuns la actiunea factorilor
angiogenetici eliberati de celulele tumorale.
 Metastazarea

 este un atribut esential la malignitatii cu mare

importanta practica pentru ca marea majoritate a
bolnavilor mor prin evolutia acestor leziuni
secundare

 Metastazele sunt cresteri tumorale distincte si

separate de tumora primara si reprezinta un tip
special de invazie.

 Procesul de raspandire a celulelor maligne din

tumora primara in alte organe, tesuturi, umori ale
organismului sau tranferul bolii maligne de la un
organ la alt organ sau tesut cu care nu se afla in
contact anatomic direct
 In general metastazele reproduc caracterele
morfologice si functionale ale tumorii primare
dar, fara sa fie obligatorie o identitate perfecta
intre ele, la fel cum nu exista o relatie direct
proportionala intre volumul leziunii primare si
aparitia lezinilor secundare.
 Tumorile cu ritm rapid de crestere sunt in general mai
metastazante dar ritmul de crestere nu este obligatoriu
identic cu cel al tumorii primare si de multe ori evolutia
lor poate domina tabloul clinic, sau invers metastazele
pot ramane latente sau stationare timp indelungat

 Procesul de metastazare se desfasoara in mai multe

etape:
 dupa ce se produce invazia locala, celulele
migreaza la distanta de tumora primara din
care s-au detasat,
 patrund in vasele sanguine unde sunt
transportate de torentul circulator pana se
opresc in lumenul capilarelor diverselor
organe.
 Dupa extravazare, in parenchim care constitue
asa-numita invazia secundara, pentru a o
distinge de invazia primara, la nivelul leziunii
initale, formarea tumorilor metastatice implica
stabilirea legaturilor vasculare pentru asigurarea
aportului nutritional.
 Etapele esentiale ale formarii M1
sunt similare pt toate tumorile
 invazia vaselor sanguine si limfatice
 Oprirea celulelor in lumenul capilar
 Extravazarea
 Metastazarea este un proces
secvential, selectiv

TAKE HOME MESSAGE

 Distributia diferita a metastazelor
 2 ipoteze:
 ipoteza mecanica
 Ipoteza specificitatii - metastazarea
este rezultatul interactiunii celulelor
tumorale cu diferite elemente specifice
din mediul celular care determina
preferinta pentru un anumit organ

TAKE HOME MESSAGE