ONCOLOGIE 10.03.

2010
Curs 2

Factorii endogeni
Terenul genetic
Intervine in aproximativ 5-10 % din cazuri.
Singurele forme cu adevarat ereditare sunt retinoblastomul si nefroblastomul, pentru care s-a efectuat
localizarea cromozomiala a genelor a caror mutatie duce la aparitia cancerului.
In aceleasi categorii de forma sunt:
- polipoza recto-colica
- sindromul de nev displazic
- sindromul adenomatozei endocrine multiple
- neurofibromatoza
- neuroblastomul, pentru care riscul de malignizare e apreciabil.
Anumite tumori prezinta o inalta penetrabilitate familiala.
Ex : 40% din retinoblastoane si 20-40% din tumorile Wilms si neuroblastoame prezinta o transmitere
autosomal dominanta.
Ex: boala ereditara este polipoza adenomatoasa familiala (PAF), care prezinta rata de penetrare de 80% intre
membrii familiei(se face colonoscopie).
Cancerele de colon pot surveni aproape la toti pacientii cu PAF, netratate. Acesti pacienti prezinta o
predispozitie crescta si pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere (cancer subcutanat,osteosarcoame).
Cancerul de san a fost mult timp considerat ca fiind un cancer familial.
Studiile genetice au relevat asocieri intre anumite forme de cancer san-ovar-endometru-colon-leucemii.
Sindromul Li-fraumeni – transmitere autosomal dominanta a cel putin 6 tumori, consta in asocierea unor
cancere de san in premenopauza, tumori cerebrale, sarcoame de parti moi la copil, osteosarcom, leucemii,
carcinom adrenocortical, ce afecteaza membrii diferiti ai familiei. Acestea sunt legate de pierderea prin deletie a
unei localizari pe cromozomul 17 numita p53.

Factori endocrini
Anumite tumori se asociaza cu unele aspecte endocrine, aici fiind cancere: glande mamare, de ovar, de
endometru.

Cancerogeneza
Un individ normal adult este compus din 10 celule, care toate se dezvolta dintr-o singura celula respectiv
ovulul fecundat. Dupa atingerea maturitatii, numarul de celule ramane constant in fiecare zi murind aproximativ
10 celule.
Celule cu defecte ale ADN, sau care pot fi periculoase pentru organism , sunt eliminate printr-un proces
fiziologic de inducere programata a mortii sau apoptoza. Inlocuirea celulelor distruse se face prin proliferarea
unor celule care au capacitate de regenerare si de a da nastere la celule diferentiate, fenomen care este evidentiat
mai ales la nivelul epiteliilor (tegumente, tub digestiv, aparat respirator) si maduvei hematogene.
In anumite conditii, care in mod normal nu se regenereaza (ficat, os) isi pot relua activitatea proliferativa.
Cresterea si dezvoltarea este posibila datorita informatiei genetice care in timpul evolutiei speciilor s-a
diversificat si selectionat.
Cancerogeneza – deviere de la normal, nu poate fi inteleasa decat cunoscand mecanismele de crestere si
diferentiere celulara, mecanisme ce au fost descifrate in ultimii 50 de ani.
Conform datelor actuale, cancerogeneza este definita ca fiind procesul castigarii de catre o celula a unor
proprietati care permit trasnformarea ei maligna. Este un proces multistadial care include stadiile de initiere si
promotie.
Cancerogeneza este astfel delimitata de progresie tumorala prin care intelegem evolutia fenotipului malign
intr-o tumora deja constituita.
Initierea - este prima etapa in acest proces multistadial de lunga durata.
1
 - este alterarea ireversibila a genomului prin actiunea agentilor fizici, chimici sau virali.
Cancerogeneza chimica
Pentru a deveni cancerigene, diferite substante cu care organismul vine in contact, trebuie activate in specii
electrofilice puternic reactivate, proces care are loc in diferite tesuturi si este dependent de anumite sisteme
enzimatice specifice, controlate genetic
Organismul se apara impotriva xenobioticelor prin sistemele enzimatice existente, care au rol de epurare
nespecifica. Xenobioticele, fiind hidrofobe, sunt transformate in metaboliti hidrofili care pot fi eliminati prin
urina si bila. Leziunile produse sunt asemanatoare cu cele produse de radiatii si virusuri.
Intr-o prima etapa de actiune covalenta, se formeaza aducti carcinogen-ADN, care daca nu sunt reparati pot
duce la mutatii si cancere.
Cancerogeneza fizica
Radiatiile ionizante produc leziuni specifice ale ADN-ului care pot fi:
- rupturi simple sau duble ale catenelor ADN-ului
- translocatii cromozomale
- mutatii punctiforme
- rupturile simple pot fi reparate la fel si cele duble daca sunt situate la distanta
Rupturile situate fata in fata sau situate la numai cateva perechi de baze nu sunt reparabile si acestea DSB=
double stand break, sunt cauza principala a efectelor biologice ale radiatiilor si produc mutatii transmisibile
ereditar cand intereseaza celulele germinale sau transformarea maligna in cazul celulelor somatice.
Radiatiile ultraviolete- produc mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie sub forma unei dimerizari a
piramidinelor asociate si cu importante mecanisme imunologice.
Cancerogeneza virala
Virusurile oncogene: - virusuri cu ADN (oncodnavirusuri)
- virusuri cu ARN cuprind 3 familii : oncovirusurile (virusuri oncogene umane HTLV
1 si HTLV 2), lent virusurile si spumavirusurile
Actiunea virusurilor cu ADN se desfasoara in 3 etape:
- in prima etapa se produce integrarea stabila a ADN-ului viral in genomul celulei gazda. Prin
aceasta integrare, celula gazda capata proprietati noi cum ar fi relativa independenta fata de
factori si modificari antigenice ale structurii membranei celulare.
- In a 2-a etapa celulele se pot divide nelimitat
- In a 3-a etapa celulele prezinta toate atributiile fenotipului malign
Promotia este a 2-a etapa a procesului de cancerizare, stadiul in care alterarea cronica a informatiilor
genetice, a celulei care a fost initiata, duce la aparitia uneia sau mai multor celule neoplazice.
Promotia cuprinde totalitatea conditiilor care favorizeaza sau forteaza proliferarea celulei initiale.
Initierea este un proces ireversibil si aditiv produs prin actiunea genotoxica asupra ADN-ului celular, deci
corespunde unor leziuni ale ADN-ului ireversibil, iar promotia este un fenomen reversibil, cel putin partial
capabil de modelare, regim alimentar, factori hormonali.
Celule initiate – sunt o sursa pentru dezvoltarea ulterioara a leziunilor preneoplazice, daca vor beneficia de
actiunea cronica a unor agenti promotori. Agentii promotori sunt compusi lipsiti de activitate cancerigena sau
mutagena, dar cand sunt administrati in asociere cu carcinogeni, efectul este sinergic.
O categorie foarte importanta de promotori o constituie factorii endogeni, majoritatea cu structura
steroidica.
Estrogenii reprezinta principalii hormoni steroidieni cu actiune cancerigena, intervin in stimularea
proliferativa celulara.
Efectul promotor este in general mai puternic pentru celulele initiale decat pentru cele normale.
Progresia – ultimul stadiu al cancerogenezei care se desfasoara pana la moartea gazdei sau la ieradicarea
bolii cu mijloacele actuale de tratament.
Progresia =modificari ale materialului genetic care variaza de la alterari in numarul si angajamentul genelor,
pana la alterari ale cariotipului.
Pentru a se produce invazia si metastazarea este necesar ca celula tumorala sa isi dezvolte anumite functii:
- desprinderea din tumora primara si depasirea barierei tisulare
- patrunderea in curentul circulator
2
 - extravazare
- fixarea si proliferarea in alte structuri decat cele de origine.
Genele cancerului – pentru ca o celula normala sa se transforme intr-o celula canceroasa sunt necesare in
medie 6 mutatii. Rata medie a mutatiilor este de aprox 10 /gena/celula.
Aparitia cancerului se explica prin 2 mecanisme:
1. Unele mutatii stimuleaza proliferarea celulara, determinand o populatie numeroasa de celule tinta
pentru mutatiile urmatoare
2. Unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului genom determinand astfel nasterea ratei globale a
mutatiilor.
Modificarea comp. celular normal avand consecinta inclusiv fenotipului malign, este rezultatul modificarii
functiilor genelor normale in urma unor mutatii de natura chimica sau fizica, sau datorita introducerii unor
oncogene virale.
Genele care contribuie direct la aparitia cancerului se numesc oncogene.
Dupa rolul lor si efectul in procesul de proliferare si diferentiere celulara, genele sunt grupate in 4 categorii:
1. Genele implicate in procesul de reparare a ADN-ului si in controlul fidelitatii acestuia
2. Gene care controleaza sistemele de metabolizare ale moleculelor exogene xenobiotice
3. Gene tumoral supresoare, recesive, sau antioncogene
4. Proto-oncogenele
Genele implicate in procesele de reparare ale ADN-ului si controlul fidelitatii acestuia: daca sunt pierdute
sau inactivate, celula devine instabila genetic si mult mai sensibila in actiunea factorilor mutageni.
Rolul acestor gene- de a repara leziunile celulare inainte de declansarea mitozei, de a opri progresele celului
in ciclu in prezenta unor leziuni incomplet sau incorect reparate.
- gene care controleaza sistemele de metabolizare a moleculeor exogene xenobiotice
descrise mai sus.
Profo-oncogene- sunt gene a caror mutatii duce la stimularea anarhica a proliferarii si/sau o dereglare a
diferentierii celulare.
Actiunea lor este dominanta in sensul ca o singura copie activa este suficienta pentru a produce malignitate.
Gene tumoral supresoare recesive sau anti-oncogene determina inhibarea proliferarii celulare. Pierderea
actiunii acestor gene favorizeaza aparitia cancerului. Actiunea lor este recesiva, ceea ce inseamna ca ambele
copii trebuie sa fie pierdute sau inactivate prin mutatii pentru a face posibila dezvoltarea fenotipului malign.
Proto-oncogenele – sunt definite ca fiind secvente genice normale care contribuie direct la transformarea
maligna a unei celule. Profo-oncogenele pentru a deveni oncogene trebuie activate, adica sa se produca o
mutatie, care poate fi o mutatie punctiforma, deletie, transformare reciproca sau amplificare genica.
Mutatiile genelor supresoare pot fi transmise ereditar si de fapt tumorile eredirate sunt caracterizate prin
deletii cromozomiale sau pierderea heterozigozitatii.
Tumorile cu predispozitie ereditara sunt: retinoblastomul, tumora Wilms, neurofibromatoza Von
Recklinghaunsen.
Studiul le-a permis identificarea primelor gene supresoare al caror prototip sunt genele Rb si P53.
Gena Rb a fost descoperita in retinoblastom, dar apoi a fost identificata si in alte tumori: osteosarcom,
sarcoame de tesuturi moi, cancere mamare si genitourinare, cancer pulmonar cu celule mici.
Gena P53 situata pe cromozomul 17 p, intervine in procesele nucleare de replicare a ADN-ului si
transcriptie ARN fiind cea mai frecventa mutatie in cancer.
Celula tumorala – caracteristicele celulei tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau
fibroblaste tratate cu diversi cancerigeni. Celulele tumorale prezinta modificari morfologice si metabolice care
se reflecta in produsii care secreta sau modifica in structura si compozitia membranei celulare.
Modificari morfologice:
- aspectul celulei tumorale este mai putin diferentiat decat al celulei tesutului de origine;
- au nucleu voluminos;
- raport nucleotioplasmatic ridicat datorita citoplasmei mai reduse;
- citoplasma bazofila datorita unui continut ridicat de ARN.
Modificari biochimice:

3
 - datorita glicolizei anaerobe se acumuleaza in celula tumorala acid lactic in cantitati mari si
aceasta a fost prima dintre anomaliile observate in celula tumorala;
- dereglarea sintezei enzimatice;
- producerea de cantitati excesive de substante normale, care e sinteza de Ig. In mielomul
multiplu, serotonina in tumorile sistemului APUD, catecolamine in neuroblastoame;
- producerea de substante de tip embrionar.
Ex. alfa-fetoproteina – o alfa globulina care dispare imediat dupa nastere, dar este prezenta in
hepatocarcinoame si in tumori disembrionare, dar si in afectiunile hepatice care produc citoliza.