CHIMIOTERAPIA

ANTICANCEROASA
Conf. Dr. Victor Dumitrascu



Definitie
SM utilizate n bolile neoplazice
scop de a:
distruge celulele canceroase
opri proliferarea acestora.
CARACTERISTICELE GENERALE ALE
ANTICANCEROASELOR
Cancerul este o afectiune clonala= are la origine o singura celula,
care este anormala , nesupunandu-se la mecanismele de reglare
pentru integrarea ei in organism, intrucat perturba functiile vitale ale
acestuia.
Celulele canceroase au o fragilitate a genomului, rezultand foarte
usor celule mutante ; chiar daca prima mutatie poate sa nu produca
o celula maligna propriu-zisa, urmatoarea mutatie ii poate da in plus
aceasta calitate = invazivitate, de obicei ; urmatoarea mutatie poate
sa-i aduca capacitate de diseminare, apoi rezistenta la chimioterapie.
Cresterea tumorii se datoreaza proliferariii rapide celulare si
cresterii nedeterminate a duratei de viata a celulelor tumorale
(imortalizare)- de ex. in neoplasmul de san, intervalul de timp dintre
doua diviziuni este peste 100 de zile.
Cancerul evolueaza mult timp subclinic
Oncogeneza
Ipoteza embrionar susine c celula care este capabil
s se nmuleasc activ i anarhic provine dintr-o celul
tnr, nedifereniat, i este de fapt o celul embrionar,
cantonat n esuturile organismului din stadiul de
dezvoltare embrionar a acestuia, care la un moment dat,
ncepe s se multiplice, devenind nociv pentru organism.
ntre celulele tinere ale embrionului i cele cu caracter
neoplazic, aprute la adult, exist foarte multe asemnri:
ambele prezint un mare potenial proliferativ, exprim
slab unele antigene, dar au i determinani antigenici
comuni care sunt exprimai foarte slab sau deloc pe
celulele normale (antigenul carcinoembrionar i alfa-
fetoproteina).
Ipoteza iritativ susine c iritarea permanent a unui esut poate
duce la malignizarea lui. Experimental s-a reuit provocarea de
cancere cutanate prin iritarea repetat a pielii cu gudroane. Cancerul
buzelor i cancerul bronhopulmonar, frecvent la fumtori, susine
aceast ipotez. Substanele chimice cu efect carcinogen ar produce
mutaii i deviaii spre proliferarea neoplazic. Pe de alt parte, unele
substane necarcinogene pot produce mutaii, unele pot fi iritante
puternice, dar slab mutagene, iar altele sunt slab iritante, dar puternic
mutagene. Mai mult, unii constitueni naturali ai organismului, ca de
pild hormonii steroizi, cnd depesc o anumit concentraie, pot fi
carcinogeni. De asemenea, transplantarea experimental a unor
esuturi endocrine n splina animalelor poate duce la malignizarea lor.
Ipoteza viral este susinut de o serie de date. Leucemia bovin,
leucoza psrilor sunt boli neoplazice cu etiologie viral cert. Este
bine studiat carcinogeneza spontan dat de virusul MAREK, un
virus ADN herpetic, agentul cauzal al unei neurolimfomatoze a puilor,
cunoscut sub denumirea de boala lui Marek. Leucemia felinelor
generat de un oncornavirus provoac o boal similar leucemiei
limfoblastice umane.
virusul Ebstein-Barr (EBV), responsabil de
limfomul Burkitt frecvent n Africa, de carcinomul
nasofaringian, de limfomul imunoblastic consecutiv
transplantului renal, i bineineles de mononucleoza
infecioas viral. n aceste boli, genomul EBV este
prezent n materialul nuclear al celulelor maligne,
iar n serul pacienilor exist o cantitate apreciabil
de anticorpi anti-EBV. Aceste date au sugerat rolul
EBV n etiologia tumorilor maligne limfoide: el ar
stimula rspunsul imun i pro-liferarea celulelor
limfoide, dar diferenierea neoplazic ulterioar a
acestora ar fi indus de ali factori i nu virusul n
sine.
virusul hepatitei B a fost incriminat ca agent responsabil de
generarea carcinomului hepatic, n celulele care nconjoar
procesul neoplazic propriu-zis exist inserat genom viral,
dar nu i n celulele neoplazice propriu-zise. Existena
genomului viral n celulele eukariote, prezena virionilor sau
a anticorpilor antivirus sugereaz mplicaia viral n aceste
boli tumorale, dar semnificaia acestei implicaii este puin
cunoscut. Nu se tie dac nu cumva prezena virusului nu
este efectul unor modificri produse la nivelul celulei de ali
factori necunoscui, care au favorizat penetrarea viral i
proliferarea neoplazic, n acest proces virusul fiind un
simplu musafir inocent. Aa s-ar explica de ce cercetrile
numeroase i aprofundate care ncearc s stabileasc
etiologia viral a diferitelor tipuri de tumori la om nu au dat
rezultatele dorite



retrovirusurile
= rol important ;
ele au ARN care este copiat in ADN de
reverstranscriptaza virala ADN viral care este
incorporat in ADN-ul celulei gazda langa anumite gene
reglatoare cu rol in reglarea proliferariii celulare (numite
oncogene celulare, deoarece seamana cu oncogenele
virale), perturba activitatea acestora induc
trransformarea neoplazica a celulei.
unele au o secventa de nucleotide = oncogene virale,
care determina transformarea neoplazica a celulei
6.Tumora malign este o populaie celular heterogen
format din 3 tipuri de celule:
celule n faza de diviziune celular influenate de citostatice;
celule n repaus (Go) rezistente la citostatice;
celule care i-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente
la citostatice.
7. Citostaticele acioneaz asupra celulelor canceroase prin
mai multe mecanisme, interferand cu ciclul celular
opresc celula din proliferare si eventual omorand-o:
a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea
procesului de transcripie de ADN;
b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a proteinelor;
c) alterarea tubulinei - protein din compoziia aparatului
mitotic celular.


8. Citotoxicitatea anticanceroaselor:
explicat prin mai multe mecanisme;
citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza
de diviziune celular (n repaus scap de sub
aciunea citostaticelor).
Fazo - dependena citostaticelor:
ciclul celular este divizat n 4 faze
G1 = interfaza
S = sinteza de ADN
G2 = perioada dintre ncheierea
sintezei de ADN i mitoz
M = mitoza
G0 = celule aflate n repaus
n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului
celular distingem:
a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o faz
anume a ciclului celular):
Antimetaboliii faza "S"
Vincristina faza "M"
Bleomicina faza "G"
b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot
parcursul ciclului celular)
Agenii alchilani
10. Neselectivitatea
Aciunea anticanceroaselor nu este selectiv numai
asupra celulelor tumorale. Ele acioneaz
concomitent i pe celulele normale din organism
care au un ritm rapid de regenerare:
celulele hematopoetice
epiteliul bucal i digestiv
foliculul pilos
gonadele
Utilizri terapeutice
Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul cancerului
Distingem:
a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului loco-
regional al unei tumori localizate cu dublu scop:
- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;
- diminuarea taliei tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament
local conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un neoplasm laringian).
b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul
radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neomamar).
c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiu metastazic al tumorii
depite chirurgical; amelioreaz calitatea vieii prin scderea
consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).
Toxicitatea anticanceroaselor
a) Imediate:
Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece:
este produs de toate citostaticele;
poate avea risc vital pentru pacient;
obstacolul major n creterea dozelor de citostatic;
afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz n a 8 -a zi de
tratament.
Mielotoxicitatea este dependent de:
- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);- doz;
- radioterapia asociat;
- vrsta pacientului.
- sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia
Toxicitatea digestiv (grea, vom):
- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);
- tratament profilactic cu Zofran (Ondansetron).
Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament.
Afectarea gametogenezei:
- hipospermie
- amenoree hipofertilitate


b) Tardive: - uneori ireversibile
hepatotoxicitate cardiotoxicitate
nefrotoxicitate teratogenitate
toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar
Contraindicaii:
tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical i
rspund favorabil la Rx terapie
deprimare medular sever (leucocite sub 3000/mm3
i numrul de trombocite este < 50.000 mm3;)
sarcin (pot actiona toxic asupra embrionului
malformatii, avort)
In stadiul terminal al neoplasmului
Prudenta la batrani
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI
CITOSTATIC
Pentru alegerea unei scheme terapeutice adevrate se
va ine seama de:
1. Particularitile fiecrui bolnav:
- vrsta;
- starea de nutriie;
- starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi);
- valorile hemogramei; contraindicaii temporare a
citostaticului cnd numrul de leucocite
< 3000/m3 i numrul de trombocite este
< 50.000 mm3;
- existena unor afeciuni asociate.
2. Particularitile tumorii:
localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai
refractare la citostatice datorit prezenei barierei
hematoencefalice);
dimensiunile masei tumorale (tumor mare
irigare deficitar concentraia citostaticului
insuficient);
tipul histologic al tumorii;
ritmul de proliferare tumoral; n aceast situaie
numrul celulelor aflate n faza G0 insensibile la
citostatice este mare.
3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate:
tipul agentului antitumoral ales;
doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de
citostatic doza maxim tolerat de bolnav);
folosirea combinaiilor de medicamente citostatice:
- polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei
deoarece asigur maximum de distrugere a celulelor tumorale i o
toleran terapeutic satisfctoare pentru bolnav;
- se asociaz citostatice cu mecanisme de aciune diferite pentru a
prentmpina apariia rezistenei cu efecte adverse diferite;
- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite
pentru a permite refacerea mduvei hemato-formatoare, dar nu i
refacerea masei tumorale naintea nceperii unui nou ciclu terapeutic.
- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i tratament
chirurgical.
PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE
ANTICANCEROASE
I. Citostatice care acioneaz n principal asupra
sintezei de ADN
Antimetaboliii
Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi
in organism interfera calea fiziologica sinteza a
nucleotizilor si ac. nucleici blocheaz sinteza
normal a bazelor purinice i pirimidinice acionnd
n faza "S" a ciclului celular.
Metotrexat Azatioprina
5 - Fluorouracil Citarabina
6 Mercaptopurina Hidroxiureea
METHOTREXAT
analog al acidului folic-inhiba competitiv dihidro-folatreductaza-
impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica
sinteza nucleotizilor pirimidinici, respective sinteza de ADN; utilizat
in LAL, coriocarcinom;
Utilizri terapeutice:
hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne
tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar,
osteosarcom, cancer ovarian.
Efecte adverse:
mielosupresie
tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor;
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii;
efecte teratogene i mutagene.
Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial,
intrarectal
6 MERCAPTOPURINA (PURINETHOL) - analog al
hipoxantinei; actiunea citotoxica se realizeaza prin
tioinozinmonofosfat, in care se transforma, nucleotid
analog al inozinmonofosfatului fiziologic; in LAL, oral
AZATIOPRINA (IMURAN) - derivat de mercaptopurina-
in prevenire rejet transplant organe
TIOGUANINA analog purinic
FLUOROURACIL - analog uracil, baza pirimidinica- se
transforma in nucleotidul si dezoxinucleotidul
coresounzator, actionand ca antimetabolit; paleativ in
cancere solide
CITOZINARABINOZIDA (Citarabina) - analog al
citidinei, baza pirimidinica-in LMA
Hidroxiureea- inhiba dezoxiribonucleaza-impiedica
formarea dezoxiribonucleotizilor , deci a AND; in LMC
II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului
preformat
provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate
de ctre celula tumoral) determinnd moartea
celulei neoplazice
II.1. Ageni alchilani:
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Clorambucil (LEUKERAN)
Busulfan(MYLERAN) in LMC
Cisplatina
Procarbazina (Natulan)
Mecanism de aciune:
actioneaza deci prin alchilari (deoarece are loc
nlocuirea H compuilor organici cu radical alchil);
efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor
nucleici - ADN-ului din celula tumoral rupturi
ale moleculei de ADN i legturi ncruciate (puni)
ntre cele 2 catene ale helixului mpiedic
replicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN;
formeaz legturi covalente cu acizii nucleici, inhib
sinteza acizilor nucleici i sinteza proteic n
celulele cu ritm rapid de regenerare;
acioneaz n toate fazele ciclului celular.
Aciune farmacodinamic:
aciune citostatic antineoplazic
aciune imunodepresoare util n boli autoimune,
meninerea grefei ; limfocitele sunt foarte sensibile
la distrucia indus de chimioterapie (de exemplu,
ciclofosfamida) imunosupresia aprut creeaz o
susceptibilitate crescut la infecii ; in plus, muli
ageni anticanceroi ca, ciclofosfamida sunt i
imunosupresivi, dar, i mutageni, i carcinogeni
de aceea, apariia unei maligniti secundare poate
fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer,
ca o complicaie trzie a chimioterapiei
Utilizri terapeutice:
hemopatii maligne: - limfoame maligne
hodgkiniene i non hodgkiniene;
- leucemii acute;
- mielom multiplu.
tumori maligne solide: - tumori testiculare i
ovariene;
- neoplasm mamar.
boli autoimune.
Efecte adverse:
supresie medular manifestat prin infecii,
hemoragii secundare;
tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd
administrarea prealabil de antiemetice;
tromboze i tromboflebite la locul injectrii;
cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit
metabolismului su toxic acrolina cu eliminarea
urinar);
teratogenitate i mutagenitate.
Administrare:
oral; i.v. perfuzie
polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni



II.2. Ageni intercalani

Antraciclinele:
Doxorubicina Daunorubicina
Epirubicina Idarubicina
Bleomicina
Mecanism de aciune: ageni antitumorali care
determin alterri ale ADN-ului prin:
intercalarea in molecula de ADN => blocheaz
sinteza de ADN i ARN, proteine din celulele
tumorale cu cretere rapid.
generare de radicali liberi;
inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl
catenar n celula malign.
Aciune farmacodinamic: aciune citostatic
antineoplazic; !!! cardiotoxicitate.
Utilizri terapeutice:
limfoame maligne;
leucemii acute;
sarcoame ale prilor moi;
neoplasm mamar;
nefroblastom;
neuroblastom.
Efecte adverse:
cardiotoxicitatea ca:
- sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere;
- insuficiena cardiac cronic (peste 450 mg).
alopecie complet, reversibil;
mielosupresie;
sterilitate.
Administrare: i.v. la 3 sptmni
III.Citostatice care acioneaz la nivelul
mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)
Alcaloizii de vinca rosea - extrai din
planta "vinca rosea".
Vincristina (ONCOVIN)
- in LAL, LMC (puseu blastic), limfoame
maligne
Vinblastina(VELBE)
Vindesina
Mecanism de aciune:
citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare
ale celulelor tumorale; se leag puternic de tubulin
(proteina din componena microtubilor aparatului
mitotic) => mpiedic formarea fusului mitotic
blocnd mitoza n metafaz ; produce leucopenie
se fixeaz pe un situs specific de la nivelul tubulinei
=> blocarea de microtubuli;
acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n faza
S de sintez.
Aciune farmacodinamic: aciune citostatic
antineoplazic

Utilizri terapeutice:
leucemie acut limfoblastic;
limfoame maligne;
cancer mamar i bronhopulmonar;
neuroblastom;
nefroblastom;
sarcoame ale prilor moi
Efecte adverse:
reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie
sensitiv i motorie; diminuarea reflexelor O.T.;
tetraparez;
tulburri digestive;
necroz tisular la locul de administrare;
mielosupresie moderat.
Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte
citostatice.
IV Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia
cancerului
Tamoxifen
compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu
estradiolul prezint afinitate pentru receptorii estrogenici
(de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz
mpiedicnd legarea i aciunea estrogenilor la nivelul
esutului estrogeno-dependent;
reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice
mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectul
prolactinei este crescut);
blocheaz sinteza de prostaglandin la nivelul celulelor
tumorale (elimin durerile n metastazele osoase).
Utilizri terapeutice:
cancer mamar estrogeno-dependent;
neoplasm de corp uterin;
Efecte adverse:
grea, vrsturi;
bufeuri de cldur;
trombopenie uoar;
Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni


Corticosteroizii: Prednison, Dexametazon- actiune
citotoxica electiva pe limfocitepaleativ in cancere
limfatice
nespecifica alte neoameliorare simptomatica
V ASPARAGINAZA
Este enzima produsa de E. Coli
Hidrolizeaza l-asparagina = AA esential al
proteinelorunele celule nu sunt capabile sa-si
sintetizeze l-asparagina mor
In LAL
Risc de reactii alergice- soc anafilactic
COMPLICAIILE ORALE ALE
CHIMIOTERAPIEI
Toxicitatea chimioterapiei poate deveni manifest
clinic prin:
disfuncia glandelor salivare (compromiterea
lubrefierii i funciei antimicrobiene a salivei);
iritaiile mucoasei;
infeciile bacteriene sau virale.
A. Toxicitatea oral direct
Mucozita oral
manifestat clinic prin congestia i/sau ulceraiile
izolate sau confluente mucoasei ce
survin n 3 - 6 zile de la instituirea terapiei;
devine maxim n 7 - 11 zile.
apare mai frecvent dup Metotrexat, Doxorubicin,
Fluorouracil i n condiii de igien necorespunztoare
a cavitii bucale.
se trateaz prin cltirea gurii cu soluii saline cu
bicarbonat de sodiu; anestezice locale (lidocaina,
benzocaina); analgezice opioide pentru durere; saliv
artificial.
Disfuncia glandelor salivare
manifestat prin alterri minore i reversibile ale
glandelor salivare
la 3 sptmni de la debut
cu vindecri tardive la x sptmni - x luni de la oprirea
tratamentului.
Se trateaz cu saliv artificial; cltire cu soluie salin;
stimularea gustului.
Neurotoxicitatea
Alterri ale gustului
Disfuncia articulaiei temporomandibulare (ATM)
asociat prin durere, bruxism, trismus, tulburri de somn.
se trateaz cu miorelaxante, anxiolitice, comprese calde, masaj.
Modificri n creterea dinilor i scheletului cum ar fi:
hipoplazia dentinei i/sau a smalului,
scurtarea rdcinii,
dini cu forme diferite (tamodonia),
microdonia,
formarea incomplet a smalului,
agenzia complet a dinilor,
modificarea schemei de erupie a dinilor.
B. Toxicitatea oral indirect, rezultatul mielosupresiei i
imunosupresiei.
Infeciile fungice cu:
Candida albicans (datorit factorilor locali sau sistemici)
bucale: - pseudomembranoas - colonii de candida
albicans de culoare alb pe mucoasa bucal atrofic;
- eritematoas (atrofic) caracterizat prin distrugerea
papilelor filiforme de pe partea dorsal a limbii;
- hiperplazic deosebit prin zone hiperplazice;
- invaziv cu leziuni alb glbui cu eritem marginal.
buzelor: cu fisuri, edeme, durere.
Aspergillus, Rhizopus
Se trateaz cu Ketoconazol, Amfotericina B
Infecii virale
Ulceraii orofaringiene diseminate cu herpes
simplex;
Erupii veziculoase cu virus varicelo zoosterian; se
trateaz cu Aciclovir;
Ulceraii neregulate, adnci acoperite de
pseudomembrane sau cu exudat fibrinos cu virus
citomegalic; se trateaz cu Ganciclovir;
Infecii cu virus Epstein - Bar caracterizate prin
leziuni orale i limfoadenopatia capului i gtului.
Examenul cu imunofluorescen stabilete
diagnosticul.
Infecii bacteriene:
Cu germeni Gram negativi: Pseudomonas, E. Coli, Serratia, Klebsiella
Cu germeni Gram pozitivi: streptococ, stafilococ
Germenii sunt cantonai pe suprafeele mucoasei, n anurile periodontale
(an gingival) sau pe suprafeele dinilor.
Placa dentar, cariile dentare, infecia pulpar
Placa dentar
se ndeprteaz prin igiena bucal corespunztoare, prin periaj dentar corect i
mijloace ajuttoare: mtase dentar, ape de gur cu clorhexidin.
Infecii periodontale
boal parodontal prin msuri de igien bucal, splturi cu ap
oxigenat la nivelul pungilor parodontale, cltiri cu soluie de
clorhexidin, ATB cu spectru larg.
Hemoragia local
cauzat de trombocitopenie, coagulare intravascular diseminat,
afeciuni hepatice, gingivit, parodontit.
se aplic burei cu trombin i ageni chemoformatori de tip colagen
microfibrilar.
Complicaiile orale ale radioterapiei
A. Imediate:
Mucozita
de aspect albicios cu hiperplazia mucoasei i
hiperkeratinizarea ei,
mai frecvent la fumtori i alcoolici.
se trateaz cu Benzidamina (analgezic, antiinflamator,
anestezic), Hidroxipropil celuloza (citoprotector),
Misoprostol (prostaglandin citoprotectoare), AINS sau
opioide (analgezice).
Candidoza orofaringian - se trateaz cu
Nistatin, Clotrimazol, Ketoconazol, Fluconazol.


B. ntrziate: apar n funcie de doza de radiaii i de durata tratamentului.

a) Xerostomia ireversibil sau n unele cazuri fericite reversibile la 6 luni de la
nceperea tratamentului. Se trataeaz cu saliv artificial, stimularea secreiei cu
gum de mestecat, prin Pilocarpin sau Bethanecol
b) Candidoza consecina xerostomiei. Se trateaz cu Nistatin, Clotrimazol,
Amfotericina B
c) Carii prin streptococ mutans, loctobacili. Se previn prin igiena bucal
corespunztoare, tratamentul xerostomiei i fluoruri.
d) Necroza tisular apare la esuturile moi expuse direct radiaiilor, iar la esutul osos
osteoradionecroza (mai ales partea posterioar a mandibulei). Se folosesc ATB
topice, antiseptice - clorhexidina.
e) Alterarea gustului prin distrugerea papilelor gustative. Se trateaz cu sulfat de zinc.
f) Nutriia devine deficitar prin xerostomie, alterarea gustului, disfagie, grea, vom.
g) Disfuncia mandibular prin fibroze ale pielii, muchilor, bruxism, stress
emoional. Se trateaz prin kinetoterapie i tratament proteic ajuttor.