TRIALURI CLINICE

TRIALURI CLINICE
GENERALITATI

 “gold standard” pentru evaluarea

eficacitatii si sigurantei a unui nou
tratament
 Compararea eficacitatii noului preparat
cu medicamentele deja existente
 Un trial dublu-orb crossover este
singurul capabil de a minimaliza bias-
urile
GOLD STANDARD
GENERALITATI

 Un studiu clinic( trial)- studiu medical,

prospectiv, proiectat cu scopul de a răspunde la
o serie de întrebări legate de efectele unei
anumite forme de tratament.
 Rezultatele sunt bazate pe un număr limitat de
cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile
despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi
conditii de boala.
 Trialul clinic trebuie să obţină rezultate credibile
capabile sa convingă de validatatea
rezultatelor.
 Studii de fază I

 Se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de

administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii.
Obiective ale studiilor de faza I sunt:
- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament (
DMT), într-o anumită schemă de administrare, pe o
anumită cale de administrare
- identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea
calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă
(predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii
unui medicament
- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a
unui medicament
 Studii de fază II

 Scopul este de determina dacă o nouă terapie

(verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente
argumente de activitate biologică pentru a putea
fi cercetata in studii comparative randomizate.
- Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa
profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii
despre farmacologia medicatiei respective.
- Doua tipuri de: studiile cu un singur agent
(monoterapie) si cu mai multe ( politerapie).
 Studii de fază III
 Compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca
eficace în studiile de fază II cu “placebo” sau cu un
tratamentul considerat „standard”.
Obiective
- a determina dacă eficacitatea unui tratament este
capabilă sa influenteze istoria naturala a bolii; in această
situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau
utilizeaza un brat tratat cu “placebo”
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea
mai buna terapie standard existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca
un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea
mai puţin severă (studiu de echivalenţă).
 Studiile de faza IV

 Studiaza efectele tardive ale tratamentului, după

înregistrarea medicamentului .
- Rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi
transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate
la populaţia generală ?
- În general, studiile de fază IV sunt considerate
ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou
tratament, deosebit de cerecetarea şi
dezvoltarea propriu-zisă.
http://www.agcs.allianz.com/
 * number of drugs which have passed Phase 3 clinical trials
÷ number of drugs which have passed just animal tests = 1.2
÷ 19.4 = 6.2% of drugs which reach Phase 1 trials are
eliminated by Phase 1-3 clinical trials. 100 – 6.2 = 93.8%
fail.

“For example, a new medicinal compound entering Phase 1

testing, often representing the culmination of upwards of a decade
of preclinical screening and evaluation, is estimated to have only
an 8 percent chance of reaching the market.”
 Redactarea protocolului de
TRIAL CLINIC
Trebuie să fie detaliat, precizia în elaborarea sa
condiţionând calitatea studiului intreprins.
1. Introducere: date de bază descriind problema
medicală şi terapia studiată
2. Scopul: definirea clară a scopului şi obiectivelor
3. Metodă: descrierea planului general de comparare
4. Loturi: definirea subiecţilor (criterii de incluziune şi
excluziune) cu semnătura de consimţire a pacientului
pentru fiecare subiect individual al studiului
5. Calculul dimensiunii eşantionului – detaliile
trebuie să figureze în protocol
6. Selectia: modalităţile de tragere la sorţi: când,
cum, tip (echilibrat, stratificat)
7. Tratamentele:
 tratamentul studiat: mod de procurare,
caracteristici fizico-chimice şi farmacologice,
mod de prescripţie
 placebo sau tratamentul de referinţă: mod
de procurare, comparabilitate (aspect, calităţi
fizico-chimice, etc)
 tratamente asociate: lista preparatelor
autorizate, circumstanţe de administrare, lista
preparatelor interzise
8. Bilanţ iniţial: lista examinărilor necesare la
includerea sau respingerea factorilor
prognostici care vor fi studiaţi în trial
9. Criterii de evaluare a efectului terapeutic:
precizări privind modul de culegere a datelor;
criteriul principal, criterii accesorii
10. Modul de supraveghere a derulării trialului:
toţi subiecţii vor fi supravegheaţi în acelaşi
mod, la aceleaşi intervale. Se precizează
ritmul şi natura examinărilor de control. A se
avea în vedere următoarele probleme şi
conduita în caz de apariţie:
 Efecte secundare nedorite
 Întreruperea terapiei
11. Analiza datelor
Metodologia analizei statistice cuprinde evaluarea rolului
hazardului, a erorilor sistematice şi a factorilor de
confuzie cu explicaţii alternative pentru rezultatele
înregistrate
Trebuie precizată atitudinea faţă de cei pierduţi din vedere;
se recomandă postulatul: odată randomizaţi –
obligatoriu analizaţi . Nici un subiect inclus într-un grup
de studiu nu se omite de la analiză
12. Criterii de întrerupere a trialului:
- beneficiu clar la o apreciere de etapă a
rezultatelor, prin înalta semnificaţie statistică a
testelor, corelat cu contextul clinic
- tratamentul pune în pericol subiecţii luaţi în
studiu
13. Documente atasate
Protocolului i se ataşează următoarele documente:
- Lista persoanelor responsabilizate
- Calendarul activităţilor
- Caiet de observaţii cu:
- Datele de identificare ale subiecţilor
- Datele de includere în eseu
- Rezultatele bilanţurilor succesive
- Fişa de informare destinată pacienţilor
- Lista cu semnăturile de consimţământ
- Avizul comisiei de etică, conţinând precizări
privind strategia de control a calităţii trialului în
decursul deerulării în vederea protecţiei
subiecţilor luaţi în studiu.
 1. Obiective: Studiul (trialul) clinic
randomizat, controlat (SRC) este un
experiment epidemiologic conceput pentru:

• evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic

(medicament sau vaccin).
• evaluarea unor proceduri terapeutice.
• compararea unui medicament nou cu unul deja
în uz sau cu un tratament placebo
• semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la
produsele administrate, precum şi semnalarea
variaţiilor acestora în rândul pacienţilor.
 Cele două variabile ale
studiului sunt:
 variabila A - independentă (tratamentul
indus de cercetător)
 variabila B - dependentă (răspunsul),
variabilă care se măsoară, se analizează
pentru a determina eficacitatea /
eficienţa tratamentului.
 Constituirea cohortei
Populaţia de referinţă - populaţia
căruia i se adresează tratamentul,
fiind reprezentată de toţi pacienţii
care prezintă boala în cauză.
Populaţia experimentală este
reprezentată de eşantionul extras din
populaţia de referinţă şi care prezintă
caracteristicile acesteia.
PRE-SCREENING

 Alegerea subiectilor din baza de date

 Utilizarea de chestionare
 Interviuri la telefon
 Implicarea medicilor de familie si a
specialistilor cu aceeasi adresabilitate
 Constituirea cohortei

Grupurile incluse în studiu

Subiecţii sunt selectaţi prin randomizare în
două grupuri:
 grupul “tratat”
 grupul “control” ( fără tratament, cu
tratament placebo sau cu tratament de
referinţă cu eficacitate demonstrată).
flowchart
.
 RANDOMIZAREA

 Randomizarea, repartiţia aleatorie (prin hazard) este

modalitatea prin care se asigură posibilitatea de
comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la
începutul studiului, orice diferenţe apar la analiza finală
sunt rezultatul întâmplării, diferenţele nefiind
determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a
cercetătorului.
 Distribuţia tuturor factorilor, inclusiv caracteristicile
populaţiei sunt uniforme având la bază “şansa” de
alegere, şansa de a primi oricare din tratamente sau
proceduri.
Metodele de randomizare

 tragere la sorţi, metoda tabelelor;

 randomizarea stratificată, dacă populaţia

este constituită din straturi de subiecţi
omogeni şi se aplică în situaţia în care
se ştie de la început că efectul studiat
variază între anumite subgrupuri
(exemplu: vârsta, sexul).
 CRITERII
INCLUDERE/EXCLUDERE
 În funcţie de scopul studiului, investigatorul
alege caracteristicile populaţiei care va fi
studiată pe baza unor criterii de eligibilitate
legate de aspectele bolii, de individ sau
contraindicaţiile de utilizare a medicamentului.
 Criteriile de neeligibilitate (excludere) sunt
situaţiile impuse de etica medicală sau situaţii în
care riscul interferează calitatea datelor.
CRITERII DE
INCLUDERE/EXCLUDERE
 Virsta
 Val.BMD
 Explorari preliminare in limite normale
 Maladii
 Tratamente
 Participarea la alt studiu
PARTICIPARE INFORMATA

 Participanţii la studiu vor fi informaţi

despre scopurile studiului, procedurile
care se vor folosi, posibilele riscuri,
beneficiile. Participarea este voluntară
necesitând însă acceptul scris al fiecărei
persoane.
CONSIMTAMINTUL
INFORMAT
 EXPLICAREA RISCURILOR SI
BENEFICIILOR
 OBTINEREA CONSIMTAMINTULUI IN
SCRIS INAINTE DE INCEPEREA
ORICAREI MANEVRE SAU
ADMINISTRAREA TERAPIEI
 SEMNAREA DE CATRE
INVESTIGATOR
 Definirea modalităţilor de
comparare
 Grupele de subiecţi luaţi în studiu trebuie să fie
comparabile (asemănătoare din toate punctele
de vedere), unica deosebire fiind tratamentul
luat în studiu. Dacă aceste deziderate sunt
îndeplinite studiul se consideră controlat.
 Singura modalitate fezabilă pentru a crea
grupuri comparabile este randomizarea, care
dă şansă fiecărei persoane de a aparţine uneia
din cele două loturi.
 Administrarea factorului de
intervenţie
Se face numai la grupul „tratat”, grupul de „control”
va primi placebo.
 Privind medicamentele care se analizează vor
trebui precizate următoarele:
 proprietăţile fizico-chimice,
 farmacocinetice,
 farmacodinamice şi farmacotoxice;
 posologia generală şi în funcţie de stadiul bolii;
 frecvenţa administrării;
 căile de administrare;
 durata tratamentului.
 Modalităţi de comparare.

 4. Modalităţi de comparare.
 Comparabilitatea grupelor se realizează la
începutul studiului prin randomizare, iar
menţinerea comparabilităţii se realizează utilizând
metoda “mascat” sau “orb”, adică
nerecunoaşterea modului de alocare a factorului
de intervenţie (expunerea).
 Metoda ORB

 simplu “ORB”, când subiecţii nu cunosc modul

de alocare;
 dublu “ORB”, când subiecţii şi cercetătorul nu
cunosc modul de alocare a factorului de
intervenţie;
 triplu “ORB”, când inclusiv evaluatorul se
găseşte în această situaţie.
Dacă efectul poate fi înregistrat în mod obiectiv
(modificarea traseului ECG, valorile glicemiei etc.) nu este
nevoie de procedura “ORB”.
.
.

 Pacientii sunt in acelasi timp si martori

 Crossover cu single dose sequence (medic.A
apoi medic.B=sec.AB)
 Crossover cu multiple sequences (1/2 iau sec.
AB iar 1/2 iau sec.BA)
 Atit pacientii cit si investigatorii nu trebuie sa
stie ce tip sau ce doza de medicament se
utilizeaza.
 “Washaut” time- destul de lung intre doua tipuri
de medicatie
crossover

 Medicamentele din aceeasi clasa trebuie

comparate la aceleasi doze
 Primirea medic.in ordinea randomizarii
 Evaluarea se va face la base-line si la sf.
Fiecarei perioade de terapie
ONE –WAY CROSSOVER
TRIALS
.
.
 Supravegherea subiecţilor.

Pentru ambele loturi luate în studiu supravegherea

se va face în acelaşi mod şi pentru aceeaşi
perioadă de timp, fiind menţionate:
ameliorarea, păstrarea sau agravarea bolii
numărul de decese
apariţia unor complicaţii
apariţia recidivelor
Trebuie menţinută complianţa, investigatorul trebuie să fie
sigur că s-a administrat factorul de intervenţie la toate
persoanele din grupul tratat.
 Analiza rezultatelor: a fost
intervenţia eficientă?
 Pentru aceasta se apelează la calcularea
ratelor de incidenţă pentru lotul “tratat” şi
“control”, dacă rata de incidenţă a bolii este
mai mare la grupul “control” decât la grupul
“tratat”, există evidenţa că intervenţia a
scăzut riscul bolii.
 Analiza rezultatelor: a fost
intervenţia eficientă?
Pentru analiza statistică se apelează la calculul lui
chi2, şi la regresie.
Cât de puternic este efectul indus de intervenţia
respectivă?
Asocierea intervenţie-efect se apreciază prin
cuantificarea riscului relativ (RR), care este raportul
dintre rata de incidenţă a bolii la grupul “tratat” şi
rata de incidenţă la grupul “control”.
 Analiza rezultatelor: a fost
intervenţia eficientă?
 R0 - riscul bolii la grupul “tratat”
 R1 - riscul bolii la grupul “control”
RR=R0 / R1.
 RR=1, nu sunt evidenţe ale efectului
 RR<1, intervenţia a condus la scăderea riscului
de boală
 RR>1, intervenţia este asociată cu un risc mărit
de inducere a bolii
 Schema Consort

INROLARE ALOCARE URMARIRE ANALIZA

Alocati
iesiti analizati
Subiecti tratament
eligibili randomizati
Alocati analizati
iesiti
martor

exclusi
 Plan de lucru (schema Gantt)

PI ian feb mar apr mai iun iul

Angajari x X
Recrutare x
Supraveghere
Raportare
SI
Adm. trat.
Colectare
probe
Buget

 Salariu: personal
 Consultanta
 Echipament
 Consumabile
 Mobilitati
 Ingrijire pacienti
 Alte cheltuieli
FACTORI CARE
INFLUENTEAZA BIAS-URILE
minimalizeaza maresc
Design crossover Design non-crossover
Pacienti randomizati Pacienti nerandomizati
Dublu orb Medic cunoscut
Nu se exclud non- Se exclud cei care nu
responderi au reactionat la study
drug cu alte ocazii
Doze diferite O singura doza
Utilizarea de doze Nu se utilizeaza
echivalente din study echivalente din study
drug drug
Timp suficient intre 2 Nu este pauza intre
preparate preparate
.
Base-line si end-of-each Base-line si end-of-each
treatment sa aiba treatment sa aiba
aceeasi parametri aceeasi parametri

Preferinta pentru un Preferinta analizata

anumit trat.dupa fiecare numai la sfirsitul
p. de utilizare studiului

Perioade egale de Perioade diferita de

tratament tratament
Consent form neutru Consent form cu bias-
uri
Analiza finala a datelor Analiza pe perioade
 TRIALURI CLINICE

AVANTAJE LIMITE
 se consideră un  necesită perioade lungi
“standard de aur” datorită de observaţie;
capacităţii de a reduce la  au costuri ridicate;
minimum factorul de  necesită participarea
confuzie şi erorile de voluntară a subiecţilor
selecţie;
 dacă puterea statistică
 permit utilizarea mai
este mică, rezultatele pot
multor metode statistice; fi inselatoare.
 • procedura dublu “orb”
reduce erorile produse de
investigator.
FISA DE LECTURA CRITICA
A UNUI STUDIU
RANDOMIZAT
 AUTORI
 TITLU
 JURNAL
 AN
 FISA DE LECTURA CRITICA
A UNUI STUDIU
RANDOMIZAT- criterii de
lectura
1. Schema studiului formularea clara a
obiectivului ipoteza formulata apriori
interventiile definite si justificate respectarea
principiului ambivalentei descrierea metodei de
randomizare /alocare.
 FISA DE LECTURA CRITICA
A UNUI STUDIU
RANDOMIZAT- criterii de
lectura
2. Proceduri de selectie, criterii de includere
descrise, criterii de excludere descrise,
pertinenta indicatiilor, indicarea nr. de refuzuri
inainte de inceperea studiului, proceduri identice
in toate grupele, respectarea regulilor de etica.
 FISA DE LECTURA CRITICA
A UNUI STUDIU
RANDOMIZAT- criterii de
lectura
3. Desfasurarea studiului
Descrierea modalitatilor de interventie
Efectele observate definite si pertinente
Masurarea fiabila si valida a efectelor observate
Alocarea in dublu orb
Rata de drop-out rezonabila
Durata supravegherii precizata si suficient de lunga.
 FISA DE LECTURA CRITICA
A UNUI STUDIU
RANDOMIZAT- criterii de
lectura
4. Analiza rezultatelor
Cele 2 grupuri comparabile la intrare in studiu
Analiza “intention to treat”
Efecte secundare descrise si evaluate
Aderare la studiu supraveghere si descriere
Rezultate verificabile
VERDICT FINAL

 FOARTE BUN
 BUN
 ACCEPTABIL
 INACCEPTABIL