Afectarea cardiacă în distrofiile musculare Becker și Duchenne

1. Introducere

Distrofiile musculare Duchenne si Becker (DMD/BMD) includ un grup de boli

musculare X-linkate responsabile pentru aproximativ 80% dintre distrofiile musculare.
Incidența raportată a DMD este 1:3500 de nou născuți de sex masculin, cu o prevalență de
6:100000 de bărbați. Clinic, se caracterizează prin slăbiciunea unei grupe musculare a
piciorului, șoldului sau umărului, cu debut în copilăria precoce. BMD este o variantă mai
ușoară, cu un prognostic mai bun, având o incidență de 1:18450 de nou născuți de sex masculin
și o prevalență de 2,4:100000 de bărbați. Primele simptome pot să apară oricând între 3-21 de
ani, dar vârsta medie de debut este de 11 ani. Vârsta la deces variază între 21-89 de ani, cu o
medie de vârstă de 45 de ani.
În DMD, băieții sunt diagnosticați ca nou născuți și majoritatea sunt dependenți de
scaunul cu rotile până la vârsta de 15 ani. Decesul survine în jurul vârstei de 20 de ani, de obicei
datorită complicațiilor pulmonare sau cardiace. Actualmente, din ce în ce mai mulți pacienți
supraviețuiesc până la 30 de ani, datorită sistemelor de ventilație mecanică la domiciliu și
tratamentului cu corticosteroizi, care poate reduce riscul de insuficiență cardiacă și respiratorie.
În ciuda eficacității raportate, mai mult de 25% dintre pacienții cu DMD nu primesc tratament
cu corticosteroizi, fie din cauza lipsei rezultatelor, fie din cauza efectelor secundare. În BMD,
boala este mai ușoară și mai heterogenă. Slăbiciunea musculară este observată de obicei în
adolescență. Afectarea cardiacă în BMD poate precede declinul musculaturii scheletice, cu
deces din cauza cardiomiopatiei înainte de 60 de ani.
Mutațiile ce conduc la absența distrofinei funcționale cauzează DMD, în timp ce BMD
este determinate de o mutație ce determină o distrofină redusă sau scurtată. Distrofina, o
proteină subsarcolemală mare (427 kDa), reprezintă legătura dintre actina intracelulară și
matricea extracelulară. Pierderea sau disfuncția distrofinei determină destabilizarea sarcolemei,
făcând fibrele musculare susceptibile la injuria dată de contracție. Episoadele repetate de
necroză urmate de regenerare conduc în cele din urmă la înlocuirea de către grăsime și țesut
conjunctiv, ce se manifestă clnic prin slăbiciune musculară. Distrofina ajută de asemenea la
organizarea unui complex glicoproteic asociat distrofinei (DGC) în interiorul sarcomerului.
Deficiența distrofinei determină downreglarea și/sau dezordonarea proteinelor asociate
distrofinei.

2. Afectarea cardiacă în DMD/BMD

Afectarea cardiacă în DMD este progresivă și conduce în cele din urmă la disfuncție
ventriculară, de obicei asociată dilatării. Studiile anatomopatologice în stadiile avansate ale
bolii demonstrează leziuni multiple la nivelul cardiomiocitului manifestate prin hipertrofie,
atrofie sau fibroză. Fibroza ventriculului stâng în DMD, BMD sau la purtătorii mutațiilor
DMD/BMD a fost evidențiată atât prin RMN cardiac – late gadolinium enhancement (LGE) cât
și postmortem (Imaginea 1 și 2).
 Imagine 1 Fibroza
peretelui infero-lateral
al VS evidențiată prin
LGE la un pacient cu
BMD

Imagine 2 Fibroza
peretelui lateral al VS
evidențiată prin LGE la
mama unui bolnav de
DMD

Majoritatea pacienților care supraviețuiesc după vârsta de 30 de ani au cardiomiopatie.

Deși simptomatologia de insuficiență cardiacă poate fi absentă având în vedere lipsa activității
fizice, cardiomiopatia este cauza principală de deces în DMD și afectarea miocardică precede
declinul în funcția sistolică a VS. Nici vârsta debutului și nici severitatea afectării cardiace nu
se corelează cu tipul mutației. Recent s-a dovedit că în rândul pacienților cu DMD și funcție
sistolică prezervată, adăugarea eplerenonei la tratament asociată cu un IECA sau sartan, poate
încetini deprecierea funcției sistolice.
 Cardiomiopatia este principala complicație la pacienții cu BMD subclinică sau ușoară.
Prezentarea clinică se caracterizează de obicei prin disfuncție ventriculară dreaptă precoce care
abia ulterior asociază și afectarea ventriculului stâng. În BMD ușoară, distrucția miocardică
apare din cauza faptului că pacienții pauci-asimptomatici pot în continuare efectua eforturi
intense ce duc la supraîncărcare de presiune și/sau volum și stres miocardic ce poate leza celule
miocardice ce conțin distrofină ineficientă.
Afectarea cardiacă la femeile purtătoare de mutații responsabile de distrofinopatii se
poate manifesta prin hipertrofie, aritmii sau cardiomiopatie dilatativă (CMD). Procentul de
cardiomiopatii manifeste clinic crește semnificativ cu vârsta, de la 15% la purtători <16 ani
până la 45% la purtătorii >16 ani. Într-un studiu ce a inclus 85 de purtători de DMD și 44 de
purtători BMD cu vârste cuprinse între 18-58 ani, dilatarea VS și CMD au fost observate în
18%, respectiv 8%. Anomaliile ECG au fost observate doar în 47% dintre participanții la studiu.
O altă serie de 56 de pacienți nu au prezentat modificări ECG, deși dilatarea sau HVS au fost
documentate in 14% din cazuri. Totuși, cardiomiopatia poate evolua până la insuficiența
cardiacă avansată cu necesar de transplant cardiac. Exercițiul fizic poate demasca disfuncția
sistolică de VS la femeile purtătoare. Un alt studiu a documentat prin RMN cardiac prezența
fibrozei miocardice la majoritatea mamelor pacienților cu DMD sau BMD, în ciuda lipsei
simptomatologiei clinice. Prin urmare, o evaluare cardiacă detaliată ar trebui recomandată
tuturor purtătoarelor în vederea prevenției și unei intervenții terapeutice cât mai precoce.
Modificări ECG
DMD se asociază cu creșterea raportului R/S în derivațiile precordiale drepte, cu unde
Q în derivațiile laterale, tulburări de conducere și de ritm (în special supraventriculare dar și
ventriculare). Într-un studiu ce a inclus 131 de pacienți cu DMD, ECG a fost anormală în 78,6%
dintre aceștia. Toți erau în ritm sinusal însă 18,3% aveau un interval PR scurt; 29,7% aveau
unde R înalte în V1; 21,3% aveau unde Q patologice în V6; 54,9% aveau tulburări de
repolarizare; 37,4% aveau complexe QS patologice în derivațiile inferioare sau laterale; 35,8%
aveau un QT lung; 23,6% aveau un complex QRS>0,12 sec. Atât ECG de repaus cît și
monitorizarea Holter ECG se impune în BMD/DMD, întrucât 21% prezintă episoade
asimptomatice de TPSV iar 14% pot prezenta salve de TV nesusținută. Evaluarea periodică și
urmărirea ECG în dinamică poate ajuta în diagnosticul precoce al afectării cardiace, chiar în
prezența unei funcții sistolice normale.

Modificări ecocardiografice
Ecocardiografia poate evidenția modificări în funcția VS la pacienții cu DMD,
independent de vârsta de debut sau de mutația prezentă. Disfuncția sistolică a VS are o
prevalență crescută, pacienții cu FE<35% prezentând și un grad crescut de asincronism
intraventricular. Tehnicile de ecocardiografie moderne precum imagistica prin speckle tracking
de strain miocardic poate evidenția anomaliile miocardice subclinice, caracterizate prin
reducerea peak systolic strain în special la nivelul peretelui posterior, chiar în prezența unei
fracții de ejecție prezervată. Totuși, studii ulterioare sunt necesare pentru a confirma și a impune
aceste tehnici în evaluarea standard a pacienților cu DMD/BMD.

Rolul RMN-ului cardiac

RMN-ul cardiac este o tehnica non invazivă, non iradiantă care s-a dovedit a fi cea mai
robustă metodă imagistică pentru detecția precoce a fibrozei miocardice în purtătoarele DMD
și BMD, prin utilizarea LGE. Patogenia cardiomiopatiei în distrofinopatii include prezența
fibrozei subepicardice la nivelul peretelui inferolateral, similar cu cea observată în miocardita
virală. Aplicarea RMN-ului la purtători și la bolnavii cu DMD/BMD, ca adiție la investigațiile
standard este de mare valoare pentru că: (1) începerea precoce a tratamentului pentru
insuficiența cardiacă poate încetini progresia disfuncția VS; (2) fibroza miocardică poate fi
obiectivată prin LGE chiar în contextul unei examinări ecocardiografice normale; (3) poate
servi ca o metodă de screening pentru a detecta pacienții la risc pentru aritmii ventriculare. O
reducere a FE<45% și asocierea unui pattern de fibroza transmural sunt predictori independenți
al evenimentelor cardicae la pacienții cu DMD/BMD. Chiar și la pacienții cu DMD/BMD cu
fracție de ejecție >45%, LGE transmural este un predictor de prognostic nefavorabil; (4) la
purtătorii de mutație DMD/BMD, RMN-ul cardiac poate evidenția un pattern de fibroză similar
pacienților cu DMD, dar fără corelație cu mutația subiacentă și chiar înaintea debutului clinic
al afectării musculare; (5) tehnicile de RMN noi, cum ar fi T1 mapping postcontrast au fost
utilizate în DMD pentru detecția fibrozei musculare difuze. T1 postcontrast obținut din
secțiunile Look-Locker (T1LL) este anormal de scurt în DMD față de populația control, chiar
și la cei la care restul examenului RMN a fost normal. Astfel, se presupune că instituirea unei
terapii precoce mai agresive pentru pacienții cu DMD și T1LL scurt ar putea reduce morbi-
mortalitatea în cardiomiopatia DMD.

3. Concluzii

În concluzie, afectarea cardiacă este comună atât în rândul bolnavilor, cât și la purtătorii
DMD/BMD. Evaluări cardiace periodice constând din examen clinic, ECG, Holter ECG,
ecocardiografie și RMN cardiac reprezintă un „sine qua non” pentru această populație. Detecția
precoce a debutului cardiomiopatii poate permite o intervenție terapeutică precoce cu IECA și
beta blocante pentru a încetini progresia către stadii avansate și complicații grave.
 Referințe

1. Mavrogeni, Sophie et al. “Cardiac involvement in Duchenne and Becker muscular

dystrophy” World journal of cardiology vol. 7,7 (2015): 410-4.
2. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K,
McDonald C, Pandya S, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular
dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet
Neurol. 2010;9:177–189.
3. Mazur W, Hor KN, Germann JT, Fleck RJ, Al-Khalidi HR, Wansapura JP, Chung ES,
Taylor MD, Jefferies JL, Benson DW, et al. Patterns of left ventricular remodeling in
patients with Duchenne Muscular Dystrophy: a cardiac MRI study of ventricular
geometry, global function, and strain. Int J Cardiovasc Imaging. 2012;28:99–107.
4. Silva MC, Meira ZM, Gurgel Giannetti J, da Silva MM, Campos AF, Barbosa Mde M,
Starling Filho GM, Ferreira Rde A, Zatz M, Rochitte CE. Myocardial delayed
enhancement by magnetic resonance imaging in patients with muscular dystrophy. J
Am Coll Cardiol. 2007;49:1874–1879.
5. Mavrogeni S, Bratis K, Papavasiliou A, Skouteli E, Karanasios E, Georgakopoulos D,
Kolovou G, Papadopoulos G. CMR detects subclinical cardiomyopathy in mother-
carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy. JACC Cardiovasc
Imaging. 2013;6:526–528.
6. Raman SV, Hor KN, Mazur W, Halnon NJ, Kissel JT, He X, Tran T, Smart S, McCarthy
B, Taylor MD, et al. Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular
dystrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet
Neurol. 2015;14:153–161
7. Hoogerwaard EM, van der Wouw PA, Wilde AA, Bakker E, Ippel PF, Oosterwijk JC,
Majoor-Krakauer DF, van Essen AJ, Leschot NJ, de Visser M. Cardiac involvement in
carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul
Disord. 1999;9:347–351.
8. Duboc D, Meune C, Lerebours G, Devaux JY, Vaksmann G, Bécane HM. Effect of
perindopril on the onset and progression of left ventricular dysfunction in Duchenne
muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol. 2005;45:855–857
9. Giglio V, Puddu PE, Camastra G, Sbarbati S, Della Sala SW, Ferlini A, Gualandi F,
Ricci E, Sciarra F, Ansalone G, et al. Patterns of late gadolinium enhancement in
Duchenne muscular dystrophy carriers. J Cardiovasc Magn Reson. 2014;16:45.