DOSARUL FARMACEUTIC Cuprinde : - date chimice, analitice i farmaceutice privind compoziia i proprietile substanei medicamentoase (S.M.

) i a formelor farmaceutice - compoziia produsului finit obinut din date calitative i cantitative complete. - DCI-ul - denumirea chimic a produsului - alte denumiri ale produsului cuprinse n FR - substana medicamentoasa si substantele auxiliare inclusiv cantitaile pentru fiecare component - specificaiile relative pentru fiecare S.M. si substane auxiliare. - specificaiile relative la fiecare forma farmaceutica cu descrierea procesului de fabricare, cu prezentarea controlului materiilor prime (pentru S.M., subs. auxiliare si mat. de condiionare) - controlul produsului finit (se va prezenta norma dupa care se efectueaza controlul la produsul respectiv) - descrierea conditiilor de depozitare i transport - prezentarea recipientelor de condiionare - stabilitatea medicamentelor - cercetarea i biodisponibilitatea (Bd) pentru substana activ i forma farmaceutic respectiv - eventualele interaciuni ntre diferite medii ce vin in contact.

DOSARUL FARMACOLOGIC PRECLINIC Cuprinde date de farmacocinetica i farmacodinamie ale substanei active i a formei farm. Farmacocinetica face referire la : - procesul de absorbtie - concentraie sanguin - concentraie plasmatic - legarea de proteinele plasmatice - distribuie - biotransformare - eliminare - cinetica le doze repetate - modul de administrare la om -T Farmacodinamia cuprinde : - efectele medicamentelor asupra animalelor sntoase admin. pe organe ntregi sau independente - metode folosite - animalele de experiment utilizate - efectele farmacologice manifestate - diferite indicaii pentru medicamentele respective - efectele adverse semnalate - DL medie - comparaii calitative cu produse care au acelai efect.

DOSARUL TOXICOLOGIC PRECLINIC Cuprinde : - studii de toxicitate acut si cronic - toleranta local - cercetri de toxicologie speciale - studiile toxicologice se efectueaz pe animale de experiment sntoase, alimentate cu o diet constant, meninute n condiii optime de temperatur, umiditate si iluminare, inafara contactului cu insecticide. - inafara cadrului acestui studiu se determina si : toxicitatea acuta si cronica efectele asupra reproducerii efectul cancerigen toleranta locala Aceste 3 dosare sunt depuse autorizarii sanitare care decide daca noul medicament prezentat este justificat ca activitate si toleranta si poate fi testat la om.

DEZVOLTAREA CLINIC Dupa terminarea testelor preclinice, daca se obtine acordul favorabil, se trece la studiul activittii farmacologice pe om. Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt impartite in 4 faze : Faza 1 : - studii pe voluntari sanatosi - se studiaza problemele legate de farmacocinetic - experimentele au loc pe 20-80 voluntari. Faza 2 : - studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei med. pe voluntari bolnavi mai mult de 100 voluntari. Faza 3 : - eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament este urmarita la un numar mare de bolnavi : 500 5000 Faza 4 : - cuprinde continutul studiilor clinice comparative - se desfasoara dupa obtinrea avizului de fabricatie si introducerea noului med. in terapeutica - se efectueaza pe un numar mare de bolnavi Primele loturi clinice se administreaza de regula pe voluntari sanatosi, scopul principal fiind: - stabilirea tolerantei umane fata de dozele crescatoare - determinarea timpului de eliminare a substantei active in vederea stabilirii locului si a mecanismului de actiune. - stabilirea domeniului dintre doza terapeutica si doze la care apar efecte secundare sau efecte toxice - in aceasta etapa se evalueaza biodisponibilitatea In cea de-a 2-a faza se stabileste daca noile subst. active ce intra in compozitia noului med. corespund schemei posologiei. Fazele 1 si 2 de cercetare sunt reunite sub numele de farmacologie clinica si conduc la largirea studiilor clinice substantei respective. Fazele 3 si 4 au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat. In aceste faze se testeaza : cazurile de utilizare particulara a S.A. pacientii in varsta, copii

cazurile (pacientii) cu insuficienta renala, hepatica - se va investiga admin. simultana a noii substante cu alte medicament pentru a descoperi eventualele interactiuni. In general studiile clinice ale unei formule noi necesita mii de pacienti si se intend pe mai multi ani. Testele clinice permit la final precizarea valorii farmaceutice, posologia med., indicatiile de utilizare, fenomene secundare si C.I., care vor figura in prospectul viitorului medicament. Rezultatele testelor clinice sunt reunite in asa numitul DOSAR CLINIC. Documentatia clinica va cuprinde : efectul terapeutic mecanismul de actiune testele de farmacocinetica efectuate efectele adverse ale unui medicament.

Cele 4 dosare cuprind datele esentiale ale cercetarii anterioare, efectul asupra noului medicament in timpul perioadei de concepere si formulare.

PATENTAREA NOILOR MEDICAMENTE De regula patentarea se realizeaza dup ace testele preclinice si faza 1 de studiu clinic s-au incheiat. Pentru patentare va trebui demonstrata siguranta si eficacitatea noului medicament dupa care va fi aprobat si utilizat in scop medical. Nu orice produs patentat va ajunge medicament cu drept de punere pe piata. Guvernele trebuie sa garanteze inventatorilor drepturi exclusive asupra diferitelor formule, produse sau tehnologii, pentru a putea investi in cercetare. Toate acestea sunt drepturi de propietate intelectuala si include secrete de fabricatie care contin informatii despre proceduri secrete tehnice pe care diverse companii doresc sa le protejeze. Marcile inregistrate sunt simboluri ce identifica un produs, un proces sau o tehnologie a unei companii. PATENTUL Este un document legal ce ofera deinatorilor drepturi exclusive pentru implementarea comerciala a inveniei descrisa in patent. Reprezinta documentul public ce trebuie sa descrie invenia detaliata pentru informare si pentru cunoasterea limitelor sale. Poate fi garantat de stat unui inventator in asa fel incat numai inventatorul sa-l poata exploata pe o perioada fixa de timp (15 20 ani). Ofera protectie in ara in care este obinut. Pentru ca un produs sau proces sa fie patentabil trebuie sa indeplineasca cateva criterii : sa prezinte un caracter de noutate sa prezinte un caracter de utilitate sa nu fie ceva evident pentru specialistii in domeniu sa prezinte suficiente date in asa fel incat un specialist sa-l poata implementa Patentul nu se poate da pentru produse ale naturii ce aparin publicului larg. De regula se obtin patente prin purificarea, imbogatirea, modificarea substantelor naturale ce devin astfel disponibile pe piata.

DOCUMENTATIA pentru obtinerea patentului se intocmeste de experti si trebuie sa cuprinda: titlul exclusiv autorii rezumatul inventiei reprezinta descrierea succinta a inveniei Aceste documente se transmit la oficiul de stat pentru inventii sau marci inregistrate, documentele fiind examinate de specialisti. Patentul trebuie obtinut inainte de punerea pe piata a produsului farmaceutic. Avantajele unei companii care are produsul patentat sunt imense, compania avand exclusivitate in producerea si comercializarea acestui produs pe baza patentului obinut pe toata perioada celor 15 20 ani.

AUTORIZAREA I NREGISTRAREA UNUI PATENT Farmacistul are un rol central in dezvoltarea unui medicament. Responsabilitatea lui consta in obligaia de a construi si intocmi dosarele oficiale plecand de la rapoartele generate de serviciile dezvoltare-cercetare. Pentru utilizarea in terapeutica, orice medicament trebuie sa fie autorizat si inregistrat la Ministerul Sanataii prin intermediul ANM. Cererea de autorizare si inregistrare a unui medicament este adresata departamentului Evaluare-Dezvoltare-Autorizare din cadrul ANM de persoana/ instituia responsabila cu introducerea in circuitul terapeutic. AUTORIZAIA este actul prin care ANM-ul acorda producatorului dreptul de a fabrica medicamentul respectiv. NREGISTRAREA este operaiunea pe baza careia ANM-ul emite actul care permite deinerea si eliberarea medicamentului de catre farmacii si depozite, precum si recomandarea si utilizarea de catre farmacist. Cerea de autorizare si inregistrare cuprinde : 1. numele si adresa solicitantului 2. DCI-ul medicamentului 3. forma farmaceutica 4. compoziia chimica completa 5. formula chimica a substanelor medicamentose si a substanelor auxiliare 6. diversele condiii deosebite impuse mecicamentului Pentru autorizarea unui nou medicament sunt necesare 2 etape : Etapa I : - are loc la cererea solicitantului - se depun pentru autorizare cele 3 dosare : farmaceutic, toxicologic, farmacologic preclinic Etapa II : - daca se obin rezultate favorabile, ANM-ul acorda avizul terapeutic care este comunicat producatorului - solicitantul impreuna cu unitatea producatoare prezinta ANM-ului rezultate din proba/seria 0, proiectul de prospect, de norma interna pentru obinerea medicamentului respectiv. - ANM-ul aproba trecerea la cercetarea clinica, indica si autorizeaza clinicile care fac cercetarea - cercetarea clinica se desfasoara in cel puin 3 servicii de specialitate. - daca cercetarea s-a confirmat printr-un protocol incheiat unde sunt trecute rezultatele obinute, ANM-ul se prezinta asupra autorizarii si trimite toata documentaia la M.S. care elibereaza autorizaia de fabricaie si certificatul de inregistrare a noului medicament in care

se menine modul de eliberare a medicamentului cu sau fara reeta, exclusiv prin farmacii sau alte unitai. Inregistrarea unui medicament este valabila 5 ani. O noua inregistrare poate avea loc si in cazul in care s-au adus unele modificari calitative si cantitative unei substane medicamentoase, substanelor auxiliare, posologiei, metodelor de analiza, termenului de valabilitate, efectelor adverse sau C.I. In vederea autorizarii si a introducerii in terapeutica a medicamentelor straine inregistrate in ara de origine, ANM-ul solicita firmelor producatoare documentaia pentru medicamentele noi, mostre de medicamente pentru verificari clinice si de laborator. Pentru medicamentele din strainatate, ANM-ul trimite documentele spre M.S. in vederea eliberarii certificatului de inregistrare. In cazul in care exista un produs in mai multe forme farmaceutice, se elibereaza certificatul de inregistrare pentru fiecare forma farmaceutica. Pentru produsul care se obine in mai multe unitai producatoare, se elibereaza certificate pentru fiecare firma producatoare.

REALIZAREA N FAZ DE PILOT A MEDICAMENTULUI Este etapa imediat urmtoare avizrii si nregistrrii, n care se trece la cercetarea de laborator ntr-o staie pilot a intreprinderii. PILOTUL apare ca o legtur intre departamentul de cercetare si dezvoltare si departamentul de producie prin intermediul departamentului ethnic de control si serviciul de personal. Rolul PILOTULUI este: de a culege informaii de la serviciul de cercetare de a studia si de a asigura o conformitate a produsului obinut cu normele de calitate stabilite anterior In serviciul pilot se analizeaza critic tehnologia propusa de serviciul de cercetare. Pilotul trebuie sa dovedeasca ca medicamentul propus de compartimentul de cercetare este realizabil la scara industrial, respectandu-se normele de calitate. STRUCTURA PILOTULUI - este variabila - depinde de organizarea generala a fabricii de medicamente - geografic, pilotul se poate gasi in diverse locuri - pilotul poate fi amplasat in localuri proprii sau localuri ce aparin procesului de fabricare SPAIILE SI ECHIPAMENTELE STAIILOR PILOT - localurile pilotului trebuie dispuse rational pentru a permite efectuarea manevrelor de material in cele mai bune condiii de curaenie si securitate. - fiecare compartiment va dispune de cai de acces pentru materii prime si pentru produse intermediare - la construirea staiilor se va tine seama de climatizare, de filtrarea aerului, de curaenie, de sursele de energie, de existena diferitelor echipamente pentru desfasurarea dif. operaiuni. - pentru fiecare forma farmaceutica trebuie sa fie experimentate diferite tehnologii de fabricaie pe aparate de tip industrial. - marimea studiului in staia pilot depinde de natura formei farmaceutice si de volumul produciei.

PERSONALUL SERVICIULUI PILOT - reprezinta echipa care are sarcina de a pune la punct prepararea unui medicament la nivel de pilot - aceasta echipa trebuie sa fie formata din personal cu larga experiena in toate fazele : de la formulare pana la procedeele industriale. - aceste tehnologii trebuie sa fie supuse unui sim observator in asa fel incat sa se poata lua decizii in orice moment. - tehnologii trebuie sa lucreze in stransa legatura cu farmacistii de la serviciul de dezvoltare. - in cursul studiilor si in faza finala de obinere a medicamentului, personalul trebuie sa faca adaptarile tehnice necesare la unele instalaii si masini, din aceasta cauza echipa de tehnologie trebuie sa include si ingineri. - serviciile de inginerie pot participa la proiectarea si realizarea tuturor instalaiilor industriale care nu exista in comer. ORGANIZAREA SPAIILOR PILOT In cadrul fazei pilot se planifica urmatoarele : contractele de materii prime si instalaii comenzi de materii prime definirea produciei planificarea loturilor de fabricaie redactarea actelor aferente proceselor de producie responsabilii echipei pilot vor coordona si vor asigura legaturile cu diferite fabric de med. si servicii de medicamente - daca unele studii trebuie sa fie efectuate direct in atelierele de producie, ele vor fi incluse in finalul programului de fabricaie pentru a nu perturba activitatea. - etapa finala a unui pilot consta in lansarea medicamentului in prod., pilotul avand ca scop urmatoarele : Sa se verifice daca toate fazele tehnologice sunt adaptate la materiile de productie Sa aduca eventuale modificari tehnologice la flux Sa transmita procedeul de fabricare echipelor care vor lucre in sectiile industriale - in general numarul de loturi fabricate de echipa de dezvoltare este in jur de 5 - in functie de problemele care apar in aceasta perioada, numarul loturilor de fabricatie poate fi marit pana se elimina toate problemele observate. - in aceasta perioada, personalul din statiile pilot va lucre in colaborare cu personalul industrial - primele loturi se fabrica in cantitai mici in seciile pilot - secia de formulare va incepe studiile pentru a permite primele studii clinice eseniale in urmarire comportarii noului medicament aplicat la om si pentru fixarea dozei active din acel medicament. - se va alege rapid un test de stabilitate care sa permita evaluarea stabilitatii produsului - se recomanda in aceasta perioada efectuarea unor selecii privind substanele auxiliare utiliz. - testele rapide de stabilitate accelerate se deruleaza de regula pe durata a 2 luni pentru a permite verificarea formei farmaceutice pentru o perioada de timp minima, dar suficienta perioadei de studiu. - perspectiva celui care se ocupa de formulare, se indreapta spre mai multe direcii, inand seama de : calitatea produsului calitatea si responsabilitatea tehnologiilor si a materiilor prime

stabilitatea farmaceutica de posibilitatea de realizare a noului medicament la scara industriala - serviciul pilot are un rol important in modificarea tehnologiilor propuse - in lansarea noului produs, serviciul pilot va tatona diverse posibilitaii pentru a propune soluii care sa conduca la inlature eventualelor incidente de fabricare - aceste modificari pot avea in vedere : modificarea formei med., modificarea aparaturii utilizate in procesul de fabricare, aparitia unei sau mai multor modificarilor aduse tehnologie - ca surse frecvente de dificultate se considera : schimbarea tehnologiei de fabricaie modificarea caracterelor unor materii prime modificarea materialului de fabricare in principal fara studii preliminare, acest inconvenient este cel mai des intalnit - serviciului pilot ii revine sarcina de a efectua o serie studii privind fabricarea unui medicament inand seama de toi factorii care intervin in procesul de producie - rezultatele obinute in urma verificarilor caracterelor generale a materiilor prime vor fi inregistrate in caietele de ARJ, caiete care se menin pe toata perioada existenei staiei pilot. PRODUCIA LA SCAR INDUSTRIAL A MEDICAMENTULUI - specialitaile farmaceutice sunt realizate in industria farmaceutica - companiile farmaceutice sunt structurate astfel : companii ce produc materii prime sub forma de vrac companii ce produc substane auxiliare utilizate in industria farmaceutica companii ce realizeaza condiionarea si ambalarea formei farmaceutice plecand de la substante aflate in vrac - intreprinderea farmaceutica reprezinta spatiul unde o societate sau companie prepara medicamente si produse parafarmaceutice. Ea trebuie sa deina un sistem de asigurare a calitatii iar medicamentele trebuie preparate conform autorizatiei de fabricare. - farmacistul este responsabil de productia realizata si de calitatea medicamentelor, adica trebuie sa asigure ca intr-o cutie de medicamente luata la intamplare dintr-o unitate farmaceutica, continutul corespunde in totalitate compozitiei care figureaza pe eticheta, chiar daca farmacistul nu a vazut produsul niciodata. - calitatea medicamentelor este asigurata prin procedeele de validare. - validarea confera un grad inalt de siguranta produsului farmaceutic si demo. ca procedeele de fabricare permit realizarea unui medicament ce indeplineste specificatiile stabilite in autorizatia de fabricare. - elementele care genereaza calitatea unui medicament sunt : personalul materialele echipamente, instalatii si utilaje folosite in procesul de fabricare tehnologia de fabricare

PERSONALUL angajat al unei intreprinderi de medicamente are un rol important in obtinerea produsului finit de calitate superioara - trebuie sa aibe calificarea corespunzatoare locului de munca - sa fie periodic instruit in asa fel incat sa poata indeplini sarcinile de productie cu promptitudine si corectitudine

- intr-o fabrica de medicamente, farmacistul are un rol important lucrand in sectoarele cheie ale productiei, la controlul medicamentelor i in distribuia de medicamente.

MATERIILE PRIME - subst. active, substanele auxiliare, materialele de condiionare, aerul, apa toate definesc caracterul unui medicament - aceste materiale trebuie sa corespunda exigenelor de calitate specificate in caietul de arja - micarea de materii prime se inregistreaza in orice moment pe fiele de stoc zilnic. - fluxul parcurs de materiile prime cuprinde 3 etape: 1. Etapa de punere in stoc farmaceutic : in aceasta etapa materiile prime sunt trecute din carantina in depozitele unitatilor de productie 2. Etapa de introducere si transformare : materiile prime sunt introduse in procesul de fabricare si transformare in produs finit. 3. Etapa de eliberare a loturilor reprezinta trecerea din depozitul de produse finite in depozitul de expeditie.

ECHIPAMENTELE DE PRODUCIE Utilajele, instalatiile, echipamentele de lucru se aleg in functie de substanta medicamentoasa ce se afla in procesul de productie si in functie de forma farmaceutica. Toate utilajele sunt dispuse in spatii ce asigura o instalare logica si ordonata in asa fel incat sa se impiedice confuziile, sa se evite contaminarile si sa fie eliminate manevrele defectuase. Toate echipamentele de productie, toate ansamblurile si instalatiile trebuie sa demo. ca permit obtinerea unui medicament de calitate prin executia riguroasa a procesului de fabricati Procesul tehnologic reprezinta o succesiune de operatii. Operatia este o faza distincta a unui proces tehnologic. Ea reprezinta o activitate efectuata asupra unei S.M. ce este asociata cu substante auxiliare pentru a fi transformata in medicament. Operatia poate fi de natura : - chimica - fizica - fizico-chimica Fiecare faza nechimica a procesului tehnologic se numeste operatie unitara. In procesul tehnologic de obtinere a unui medicament, operatiile unitare pot fi : operatii mecanice : operatii de depozitare, de transport, de divizare, de clasare, de filtrare operatii hidro si aerodinamice : comprimare, suflare de gaze, sedimentare operatii termice : incalzirea, racirea, distilarea, uscarea, evaporarea operatii de difuziune : extractiile, absorbtia, cristalizarea, concentrarea Aceste operatii se desfasoara inaintea procesului principal si sunt operatii preliminare sau dupa incheierea procesului principal si se numesc operatii finale. Procesul tehnologic de fabricare a medicamentelor este complex si e alcatuit din mai multe faze : Faza de fabricatie in aceste faze se prezinta procesele tehnologice. Prezentarea schematica a procesului de fabricatie se realizeaza prin dreptunghiuri in care se inscriu operatiile ce se efectueaza : in partea stanga se inscriu materiile prime ce intra in proces, iar in dreapta prin linie punctate se marcheaza produsele care ies din operatiunea respectiva si care sunt preluate in procesul tehnologic sau sunt eliminate din proces.