Reguli de Bună Practică Farmaceutică

(RBPF) pentru asigurarea calităţii ȋn

industrie
Rezidenți: Coord. Rezidențiat,
Farm. Murariu Constanța Conf. Dr. Gabriela Tătărîngă
Farm. Ștefanache Anamaria
Coord. Modul Controlul Medicamentelor,
Farm. Andrese Cătălina Prof. Dr. Andreia Corciovă
Farm. Bânțu Letiția
Introducere
Bunele practici de producție sau GMP (Good Manufacturing Practices) ajută un producător să recunoască, să investigheze și

să ia măsuri planificate adecvate pentru a proteja consumatorul și piața de expunerea la orice ingrediente sau practici potențial dăunătoare.

În industria

farmaceutică, implementarea GMP – Bune Practici de Producție este o cerință obligatorie pentru a funcționa conform legislației în

vigoare. Orice producător de medicamente destinate pieței UE, indiferent de locul în care are sediul, trebuie să respecte EU-GMP.

Bunele practici de producție GMP nu acoperă doar fabricarea

produsului propriu-zis, ci asigură, de asemenea, controlul calității problemelor administrative, cum ar fi calificările de personal, păstrarea

evidenței, gestionarea reclamațiilor, curațenie și igienizare, precum și validarea proceselor.

Companiile care au implementate Bunele Practici de Productie – GMP pot demonstra că produsele sunt făcute la cea mai

înaltă calitate și conform standardelor din întreaga lume. De asemenea, certificarea înseamnă că instalațiile de fabricație sunt monitorizate

în mod continuu și toate procesele din cadrul instalației sunt controlate în mod corespunzător.
Introducere
Ghidul GMP urmărește câteva principii de bază:

Echipamentele de fabricație trebuie să mențină o zonă de producție curată și igienică.

Instalațiile de producție trebuie să mențină condiții de mediu controlate pentru a preveni contaminarea încrucișată de agenți adulteranți
și alergeni, care pot face produsul nesigur pentru consum sau utilizare umană.

Procesele de fabricație trebuie definite și controlate în mod clar. Toate procesele critice sunt validate pentru a asigura coerența și
respectarea specificațiilor.

Procesele de fabricație trebuie controlate și orice modificare a procesului trebuie evaluată. Modificările care afectează calitatea
medicamentului sunt validate după cum este necesar.

Instrucțiunile și procedurile trebuie să fie scrise într-un limbaj clar și fără ambiguitate, folosind bune practici de documentare.

Operatorii trebuie să fie instruiți pentru a efectua și documenta procedurile.

Introducere
 Înregistrările trebuie făcute în timpul fabricării, manual sau electronic și să demonstreze că toate etapele cerute de procedurile și
instrucțiunile definite au fost aplicate, iar cantitatea și calitatea medicamentului au fost așa cum era de așteptat. Abaterile trebuie
cercetate și documentate.

 Înregistrările din fabrică (inclusiv distribuție), care permit urmărirea istoriei complete a unui lot, trebuie păstrate într-o formă
inteligibilă și accesibilă.

 Orice distribuție a produselor trebuie să reducă la minimum orice risc asupra calității lor.

 Trebuie să existe un sistem care să poată retrage orice lot din vanzare sau furnizare.

 Trebuie examinate reclamațiile cu privire la produsele comercializate, trebuie cercetate cauzele defectelor de calitate și trebuie luate
măsuri adecvate cu privire la produsele defecte și pentru a preveni reapariția.

Fabricația și controlul corect al produselor farmaceutice și al ingredientelor active se bazează pe oameni și din acest motiv trebuie să
existe suficient personal calificat pentru a îndeplini toate sarcinile pentru care producătorul este responsabil.

Responsabilitățile individuale ar trebui definite în mod clar și înțelese de către persoanele în cauză și înregistrate ca descrieri scrise.
Cap. 2. Personalul
　　 Fundamentul industriei în ceea ce privește o bună fabricare a medicamentelor, este reprezentat
de către personal, ce trebuie să fie într-un număr corespunzător și suficient de bine pregătit.

　　 Sarcinile acestora sunt împărțite conform unui grafic, iar personalul trebuie să respecte regulile
de bună practică și este supravegheat de către șeful de departament.

　 　 Producatorul trebuie să asigure o pregătire continuă celor ce lucrează în departamentul de

producție, depozitare și laborator, precum și personalului proaspăt angajat.

　 　 Se pune accent pe sănătatea și îmbracămintea personalului, le este interzisă consumarea și

depozitarea de alimente și băuturi în spațiile de producție și depozitare.
Cap. 3. Spații de producție și echipamente
Spațiile și echipamentele trebuie să fie amplasate, proiectate, construite, adaptate și întreținute astfel încât să se potrivească
cu operațiunile ce trebuiesc efectuate. Aspectul și designul lor trebuie să aibă ca scop minimizarea riscului de erori și să permită
curățarea și întreținerea eficientă pentru a evita contaminarea, acumularea de praf sau murdărie și, în general, orice efect negativ
asupra calității produselor.

Generalități - amplasarea se face luând în considerare măsurile de protecție a fabricării, astfel încât riscul de contaminare a
materialelor sau produselor, să fie minim. Spațiile vor fi curățate zilnic și dezinfectate, conform procedurilor. Iluminarea, temperatura,
umiditatea și ventilația trebuie să nu afecteze în mod direct sau indirect, medicamentele (in timpul fabricării sau depozitarii lor) și
echipamentele. Se vor lua măsuri de protecție împotriva insectelor și animalelor.

Spațiile de producție - sunt necesare instalații speciale pentru fabricare atunci când un medicament prezintă un risc - riscul nu
poate fi controlat în mod adecvat prin măsuri operaționale și/sau tehnice, sau atunci când datele științifice din evaluarea toxicologică nu
acceptă riscuri, sau cand limitele de reziduuri derivate din evaluarea toxicologică nu pot fi determinate printr-o metodă analitică validă.
Cap. 3. Spații de producție și echipamente
Spații de depozitare - spațiile de depozitare ar trebui să aibă o capacitate suficientă pentru a permite depozitarea ordonată a diverselor
categorii de materiale și produse: materii prime și, intermediare, materiale folosite la ambalare, produse în vrac și produse finite, produse aflate în
carantină, eliberate, respinse, sau returnate. Spațiile de depozitare trebuie proiectate sau adaptate pentru a asigura condiții bune de depozitare: acestea
trebuie să fie curate, uscate și menținute la o temperatură acceptabilă. În cazul în care starea de carantină este asigurată prin depozitare în zone separate,
aceste zone trebuie să fie marcate clar și accesul acestora limitat la personalul autorizat.

Zone de control al calității - în mod normal, laboratoarele de control al calității ar trebui să fie separate de zonele de producție si proiectate
astfel încât să se potrivească operațiunilor ce trebuiesc efectuate în acestea. Trebuie să existe un spațiu adecvat de depozitare pentru probe și înregistrări,
precum si camere separate pentru a proteja instrumentele sensibile de vibrații, interferențe electrice, umiditate etc.

ECHIPAMENTE

Operațiunile de reparație și întreținere a echipamentelor, nu ar trebui să prezinte niciun pericol pentru calitatea produselor. Echipamentul
de fabricație trebuie proiectat astfel încât să poată fi ușor și complet curățat conform procedurilor detaliate și păstrat numai în stare curată și uscată.
Echipamentele de producție nu trebuie să prezinte niciun pericol pentru produsele finite. Echipamentele de măsurare, cântărire, înregistrare și control,
trebuie calibrate și verificate la intervale definite prin metode adecvate. Conductele fixe trebuie să fie etichetate clar pentru a indica conținutul și direcția
de curgere. Conductele de apă distilate, deionizate ar trebui igienizate conform procedurilor. Echipamentele defecte trebuie, dacă este posibil, scoase din
zonele de producție și din zonele de control al calității sau cel puțin să fie etichetate clar ca fiind defecte.
Cap. 4. Documentația
O bună documentare constituie o parte esențială a sistemului de asigurare
a calității și este esențială pentru funcționarea în conformitate cu cerințele GMP.
Documentația poate exista într-o varietate de forme, inclusiv pe hârtie, în
format electronic sau suport fotografic.
Principalul obiectiv al sistemului de documentare utilizat trebuie să fie
stabilirea, controlul, monitorizarea și înregistrarea tuturor activităților care au un
impact direct sau indirect asupra aspectelor de calitate ale medicamentelor.
Cap. 4. Documentația
Documentație GMP:
Site Master File: un document care descrie activitățile GMP ale producătorului.
Instrucțiuni sau cerințe:
Specificații (descriu în detaliu cerințele cu care produsele sau materialele utilizate sau obținute
în timpul fabricării trebuie să fie conforme; ele servesc drept bază pentru evaluarea calității);
Formule de fabricație, instrucțiuni de prelucrare, ambalare și testare;
Proceduri (oferă indicații pentru efectuarea anumitor operațiuni);
Protocoale (oferă instrucțiuni pentru efectuarea și înregistrarea anumitor operațiuni)
Acorduri tehnice (convenții între furnizorii de contract și beneficiarii activităților externalizate)
Cap. 4. Documentația

Tipuri de înregistrări/rapoarte:
Înregistrări: furnizează dovezi ale diferitelor acțiuni întreprinse pentru a demonstra
conformitatea cu instrucțiunile (de ex. activități, evenimente, investigații)
CoA: furnizează un rezumat al rezultatelor testării unor eșantioane de produse sau materiale,
împreună cu evaluarea conformității cu o anumită specificație
Rapoarte: documentează desfășurarea anumitor exerciții, proiecte sau investigații, împreună cu
rezultate, concluzii și recomandări.
Cap. 4. Documentația
• Documentele trebuie întocmite, pregătite, revizuite și distribuite cu grijă.

• Documentele care conțin instrucțiuni trebuie aprobate, semnate și datate de către persoane calificate și
autorizate. Documentele nu trebuie să aibă conținut ambiguu și trebuie să fie codificate.

• Documentele din cadrul sistemului de management al calității trebuie actualizate și revizuite în mod
regulat (instrucțiunile sunt evaluate obligatoriu la cel mult 2 ani; procedurile de sistem sunt evaluate la
cel mult 3 ani pentru conformitatea cu cerințele legale curente).

• Orice modificare adusă unui document trebuie semnată și datată. Modificarea trebuie să permită citirea
informațiilor originale.

• Ar trebui să fie clar definit care înregistrare este legată de fiecare activitate de fabricație și unde se află
această înregistrare. Trebuie să existe controale securizate pentru a asigura integritatea înregistrărilor pe
toată durata de păstrare și să fie validate acolo unde este cazul.

• Un inventar al documentelor din cadrul sistemului de management al calității ar trebui să fie menținut.
Cap. 5. Producția
Operațiile de producție trebuie să urmeze proceduri clar definite. Trebuie să
respecte principiile GMP pentru a obține produse de calitatea necesară și să fie în
conformitate cu autorizațiile de fabricație și comercializare relevante. 
Producția ar trebui să fie efectuată și supravegheată de persoane
competente.
Toate manipulările de materiale și produse (recepția și carantina, prelevarea
de probe, depozitarea, etichetarea, distribuirea, prelucrarea, ambalarea și
distribuția) ar trebui să se facă în conformitate cu procedurile sau instrucțiunile
scrise și, dacă este necesar, înregistrate.
Cap. 5. Producția
 Toate materialele primite trebuie verificate pentru a se asigura că lotul corespunde cu cel comandat.
 Materiile prime și produsele finite ar trebui să fie fizic sau administrativ în carantină, imediat după
recepție sau procesare, până când vor fi eliberate pentru utilizare sau distribuție.
 Selectarea și calificarea furnizorilor de materii prime, împreună cu achiziționarea și acceptarea acestora,
ar trebui să fie documentate ca parte a sistemului calității farmaceutice. Lanțul de aprovizionare și
înregistrările de trasabilitate pentru fiecare substanță activă (inclusiv materiile prime de substanță activă)
ar trebui să fie disponibile și să fie păstrate de producătorul sau importatorul medicamentului din SEE.
 Selecției, calificării și aprobării furnizorilor de materiale de ambalare primare și tipărite li se va acorda o
atenție similară cu cea acordată materiilor prime.
 Produsele intermediare și în vrac achiziționate ca atare ar trebui manipulate la primire ca și materii
prime. Orice controale necesare, din timpul procesului și controale de mediu, trebuie efectuate și
înregistrate.
Cap. 5. Producția
 În fiecare etapă a procesării, produsele și materialele ar trebui protejate de contaminare microbiană.
 În orice moment al procesării, toate materialele, containerele vrac, echipamentele principale și, dacă este
cazul, camerele utilizate ar trebui să fie etichetate sau identificate în alt mod cu indicația produsului sau
materialului procesat, concentrația acestuia (acolo unde este cazul) și numărul lotului. Dacă este cazul,
această indicație ar trebui să menționeze, de asemenea, etapa de producție.
 Orice abatere de la instrucțiuni sau proceduri trebuie evitată pe cât posibil. În cazul unei deviații, aceasta
trebuie să fie aprobată în scris de o persoană competentă, împreună cu implicarea departamentului de
control al calității atunci când este cazul.
 Accesul la spațiile de producție ar trebui să fie limitat la personalul autorizat.
 Operațiunile pe diferite produse nu trebuie efectuate simultan sau consecutiv în aceeași cameră, cu
excepția cazului în care nu există riscul de confuzie sau contaminare încrucișată.
Cap. 5. Producția
 Trebuie prevenită contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs.
Trebuie evaluat riscul de contaminare încrucișată care rezultă din eliberarea necontrolată de praf, gaze,
vapori, aerosoli, material genetic sau organisme din substanțe active, alte materii prime și produse în
proces, din reziduurile de pe echipamente și din îmbrăcămintea operatorilor.
 Pentru evaluarea și controlul riscurilor de contaminare încrucișată pentru produsele fabricate se va
utiliza un sistem de management al riscului. Rezultatul procesului de management al riscului de calitate
ar trebui să fie baza pentru stabilirea măsurilor tehnice și organizatorice necesare pentru controlul
riscurilor de contaminare încrucișată.
 Produsele finite trebuie ținute în carantină până la eliberarea lor finală, în condițiile stabilite de
producător.
 Evaluarea produselor finite și documentația necesară înainte de lansarea produsului spre vânzare sunt
descrise în capitolul 6 (Controlul calității).
Cap. 6. Controlul calității
Cuprinde operațiile de prelevare de probe, specificații și testare, dar și organizarea,
documentarea și procedurile de eliberare a seriilor care să asigure faptul că toate testele relevante
și necesare au fost efectuate și că produsul nu este eliberat pentru utilizare, vânzare si distribuție
pănă când calitatea acestuia nu a fost demonstrată.

Fiecare deținător de autorizație de fabricație trebuie sa aibă un department de control al

calității, care sa fie independent de departamentul de producție.

Atribuții: elaborarea, validarea și implementarea procedurilor de control al calității,

supravegherea controlului mostrelor de substanțe și produse, etichetarea corectă a containerelor,
materialelor și produselor, monitorizarea stabilității, participarea la investigarea reclamațiilor,
etc.
Cap. 6. Controlul calității
Analiza produsului finit trebuie să cuprindă toți factorii relevanți, inclusiv condițiile de
producție, rezultatele testelor in-process, analiza ducumentației producției, complianța la
specificația produsului finit și examinarea ambalajului produsului finit.

Echipamentele și clădirile trebuie să corespundă cerințelor cuprinse în capitolul 3.

Documentația trebuie să corespundă cerințelor capitolului 4. Prelevarea mostrelor trebuie să
asigure faptul că mostrele sunt reprezentative pentru lotul de substanță sau de produs. Metodele
de testare trebuie să fie validate. După punerea pe piață, stabilitatea produsului este monitorizată
pe toată durata perioadei de valabilitate de pe ambalaj și în condițiile de păstrare de pe ambalaj.
Cap. 7. Externalizarea
Fiecare activitate cuprinsă în ghidul GMP externalizată trebuie definită,
agreată și controlată pentru a evita confuziile care pot duce la obținerea unui
produs sau a unui proces de calitate necorespunzătoare. Trebuie să existe un
contract între furnizorul de contract și acceptorul de contract în care să fie
stipulate foarte clar atribuțiile fiecăruia.

Toate dispozițiile pentru activitățile externalizate trebuie să respecte

ghidurile în vigoare și autorizația de punere pe piață a produsului.
Cap. 7. Externalizarea
 Furnizorul de contract

Sistemul de calitate farmaceutică a furnizorului de contract trebuie să includă controlul și evaluarea

activităților externalizate. Acesta trebuie să evalueze legalitatea, conformitatea și competența acceptorului
de contract, să ii furnizeze toate informațiile necesare efectuării activităților contractate în concordanță cu
ghidurile și regulamentele în vigoare și să îl monitorizeze continuu.

 Acceptorul de contract

Trebuie sa fie capabil să efectueze activitățile contractate prin deținerea clădirilor, echipamentelor,
cunoștințelor, experienței și personalului necesare. Acceptorul de contract nu ar trebui să externalizeze din
activitățile contractate unei părți terțe fără înștiințarea prealabilă a furnizorului de contract. Trebuie să se
asigure că toate produsele, materialele și cunoștințele furnizate de către furnizor corespund scopului
contractului.
Cap. 8. Reclamații, defecte de calitate și retragerea
produselor
Pentru a proteja sănătatea publică și a animalelor, trebuie să existe un
sistem și proceduri adecvate pentru înregistrarea, evaluarea, investigarea și
revizurirea reclamațiilor, incluzând și potențialele defecte de calitate și, dacă este
necesar, să se retragă în mod eficient și prompt medicamentele incriminate și să
se facă investigații în întreaga rețea de distribuție. De asemenea, trebuie să se ia
măsurile necesare pentru a minimiza riscurile asupra sănătății umane și animale,
iar autoritățile competente trebuie anunțate în cel mai scurt timp în cazul unui
defect de calitate confirmat (fabricare defectuasă, deteriorarea produsului,
detectarea falsificării, nerespectarea autorizației de introducere pe piață).
Cap. 8. Reclamații, defecte de calitate și retragerea
produselor

Procedurile care trebuie urmate atunci când este inițiată o investigație a

defectelor de calitate sunt următoarele:
 descrierea defectului de calitate raportat;
 determinarea amplorii defectului de calitate;
 solicitarea unui eșantion sau returnarea produsului defect de la reclamant,
iar în cazul primirii unui eșantion, evaluarea corespunzătoare a acestuia;
 evaluarea riscului (riscurilor) reprezentat(e) de defectul de calitate, bazat
pe severitatea și aploarea defectului de calitate;
 procesul de luare a deciziilor care urmează a fi întreprinse pentru
reducerea riscurilor la nivelul rețelei de distribuție, cum ar retragerea
lotului sau produsului respectiv;
Cap. 8. Reclamații, defecte de calitate și retragerea
produselor

 evaluarea impactului pe care orice acțiune de retragere îl poate avea asupra disponibilității medicamentul pentru
pacienți / animale și necesitatea notificării autorităților competente cu privire la un astfel de impact.
 identificarea cauzei (cauzelor) potențiale a defectului de calitate
 identificarea unor acțiuni corective și preventive (CAPA) adecvate și punerea în aplicare a acestora.

Dacă se descoperă sau se suspectează un defect de calitate într-un lot, trebuie să se

acorde atenție în verificarea altor loturi și, în unele cazuri, a altor produse, pentru a determina
dacă sunt și ele afectate. Produsele retrase trebuie păstrate într-o zonă sigură, separată (în
carantină) până se stabilește ce traseu vor parcurge mai departe.
Cap. 9. Autoinspecția
Auto-inspecțiile trebuie efectuate pentru a monitoriza implementarea și
respectarea principiilor bunei practici de fabricație și pentru a stabili măsurile de
corecție. Autoinspecția se efectuează la anumite intervale de timp, după o
pregătire prealabilă și include verificarea personalului, sediilor, echipamentelor,
documentației, producției, controlul calității, distribuirea medicamentelor,
modalități de soluționare a reclamațiilor și proceduri de retragere a produselor.
Auto-inspecțiile ar trebui efectuate într-un mod independent și detaliat de
către persoana/persoanele desemnate din companie. Pot fi efectuate și audituri de
către experți externi. Toate auto-inspecțiile trebuie înregistrate. Rapoartele
trebuie să conțină toate observațiile făcute în timpul inspecțiilor și, dacă este
cazul, propuneri de măsuri corective. Declarațiile privind acțiunile întreprinse
ulterior ar trebui, de asemenea, să fie înregistrate.