Asigurarea calitatii prin GMP

si GLP
• FDA inspectează aproape 300 de
companii din întreaga lume în
fiecare an pentru conformitate cu
cerintele cGMP și GLP, dar numai
cinci sau șase sunt în măsură să
solicite aprobarea pentru export
în SUA.
Industria medicamentului sau industria
farmaceutica este aceea ramura a industriei care
se ocupa cu formularea, prepararea si
marketingul medicamentelor.

Industria farmaceutica are 2 subramuri principale:

- prepararea de substante sau ingrediente
farmaceutice active (IFA) sau API (active
pharmaceutical ingredients);
- prepararea medicamentelor sub diferite forme
farmaceutice.
Aceasta ramura a industriei este guvernata de o
serie de legi si reguli stricte. Regulile de baza
care guverneaza aceasta ramura a industriei sunt
Regulile de Buna Practica de Fabricatie (R.B.P.F.
sau GMP). Ultima editie a R.B.P.F. a fost
legiferat prin Hotarârea Consiliului Stiintific al
Agentiei Nationale a Medicamentului (ANM) Nr.
1 din 27.03.2009 si este constituit din 2 parti +
anexe:
- partea I: Cerinte de baza pentru medicamente;
- partea a II-a: Cerinte de baza pentru substantele
active folosite ca materii prime;
- anexe de la 1 la 20.
Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie
sa fie autorizate pentru punerea pe piata de
catre ANM pe baza unei documentatii foarte
detaliate asupra calitatii, eficientei si sigurantei
acestora.
Orice unitate industriala farmaceutica trebuie sa
aiba autorizare de functionare de la ANM,
respectiv sa aiba:
- autorizatie de fabricatie pentru fiecare flux
tehnologic de producere a medicamentelor;
- autorizatie de B.P.F. pentru fiecare flux
tehnologic de producere a unor IFA/API sau
medicamente.
 GMP. Principii de baza
• Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să
fabrice medicamente care să corespundă
scopului pentru care au fost concepute, să fie în
conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţă şi
să nu expună pacienţii nici unui risc datorat
deficienţelor privind siguranţa, calitatea şi
eficacitatea acestora.
• Realizarea acestui obiectiv al calităţii este
responsabilitatea conducerii şi necesită
participarea şi implicarea personalului din toate
departamentele şi de la toate nivelurile unităţii de
fabricaţie, precum şi a furnizorilor şi
distribuitorilor.
• Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv
privind calitatea, unitatea de fabricaţie trebuie să
posede un sistem de asigurare a calităţii corect
conceput şi pus în practică, care include
conceptele referitoare la buna practică de
fabricaţie şi controlul calităţii. Acest sistem
trebuie să beneficieze de o documentare
completă iar eficacitatea sa trebuie monitorizată.
Toate componentele sistemului de asigurare a
calităţii trebuie să aibă personal competent,
localuri, echipamente şi facilităţi
corespunzătoare şi suficiente.
 Asigurarea calităţii
• Asigurarea calităţii este un concept larg care
înglobează orice poate influenţa calitatea
unui produs; reprezintă un ansamblu de
măsuri care urmăresc obţinerea de produse
a căror calitate să corespundă scopului
pentru care au fost concepute. Asigurarea
calităţii cuprinde buna practică de fabricaţie
şi alţi factori.
• Sistemul de asigurare a calităţii corespunzător
fabricaţiei medicamentelor trebuie să asigure
următoarele:
– i. conceperea şi producerea medicamentelor în
conformitate cu cerinţele bunei practici de fabricaţie şi
ale bunei practici de laborator;
– ii. descrierea clară a operaţiilor de producţie şi control şi
respectarea bunei practici de fabricaţie;
– iii. definirea clară a responsabilităţilor manageriale;
– iv.existenţa unor prevederi privind fabricarea,
aprovizionarea şi folosirea materiilor prime şi
materialelor de ambalare corecte;
– v. efectuarea tuturor controalelor necesare pentru
produse intermediare, efectuarea controalelor în proces
şi a tuturor validărilor;
• vi. fabricarea şi controlul produselor finite în conformitate cu
procedurile stabilite;
• vii. interdicţia vânzării sau distribuirii medicamentelor înainte
ca persoana calificată să certifice că fiecare serie de
producţie a fost fabricată şi controlată conform cerinţelor din
autorizaţia de punere pe piaţă şi conform oricăror alte
reglementări referitoare la producţia, controlul şi eliberarea
medicamentelor;
• viii. luarea măsurilor corespunzătoare astfel încât
depozitarea, expedierea şi manipularea ulterioară a
medicamentelor să se realizeze în condiţii care să asigure pe
cât posibil menţinerea calităţii acestora pe perioada de
valabilitate;
• ix. existenţa unei proceduri de autoinspecţie şi/sau audit de
calitate care evaluează în mod regulat aplicarea şi
eficacitatea sistemului de asigurare a calităţii.
 Buna practică de fabricaţie pentru
medicamente (BPF)
• Buna practică de fabricaţie este acea parte a
sistemului de asigurarea calităţii care
garantează că produsele sunt fabricate şi
controlate în mod consecvent după
standarde de calitate adecvate utilizării lor şi
conform cerinţelor autorizaţiei de punere pe
piaţă sau ale specificaţiei produsului.
• BPF se aplică atât producţiei cât şi
controlului calităţii.
• Cerinţele fundamentale ale BPF sunt
următoarele:
– i. definirea clară a proceselor de fabricaţie şi
revizuirea lor sistematică în acord cu experienţa
dobândită, astfel încât acestea să poată asigura
fabricarea în mod consecvent a medicamentelor
de calitatea cerută şi care să corespundă
specificaţiilor lor;
– ii. validarea etapelor critice ale procesului de
fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale
acestuia;
– iii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare
pentru aplicarea BPF şi anume:
– iv. personal calificat şi instruit în mod
corespunzător;
• v. localuri şi spaţii adecvate;
• vi. echipamente şi întreţinere corespunzătoare;
• vii. materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare;
• viii. proceduri şi instrucţiuni aprobate;
• ix. depozitarea şi transportul corespunzătoare;
• x. redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi
procedurilor aplicabile în mod specific facilităţilor
respective;
• xi. instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
• xii. înregistrarea manuală sau cu instrumente de
înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele
procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se în acest mod
respectarea riguroasă a procedurilor şi instrucţiunilor,
astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi
cantitativ specificaţiilor; orice deviaţie semnificativă
trebuie înregistrată şi investigată;
• xiii. documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie
să oglindească fidel istoricul complet al unei serii;
acestea trebuie să fie păstrate într-o formă completă
şi uşor accesibilă;
• xiv. distribuţia (angro) medicamentelor în condiţii
care să micşoreze riscul privind calitatea lor;
• xv. existenţa unui sistem de retragere a oricărei serii
de produs, de la vânzare sau distribuţie;
• xvi. examinarea reclamaţiilor privind medicamentele
comercializate, investigarea cauzelor
neconformităţilor de calitate şi luarea măsurilor
adecvate, atât în ceea ce priveşte produsul
necorespunzător reclamat, cât şi pentru prevenirea
repetării neconformităţii.
 Controlul calităţii
• Controlul calităţii este acea parte din BPF care
se ocupă de prelevarea probelor, specificaţii,
testare şi de procedurile de organizare,
documentare şi eliberare care garantează că
testele necesare şi relevante au fost
efectuate, că materialele nu sunt eliberate
spre folosire şi produsele finite nu sunt
eliberate spre vânzare sau distribuţie până
când calitatea lor nu a fost declarată ca fiind
corespunzătoare.
• Cerinţele fundamentale pentru controlul
calităţii sunt:
• i. existenţa facilităţilor adecvate, a unui
personal instruit şi a procedurilor aprobate
pentru: prelevarea probelor, verificarea şi
testarea materiilor prime, a materialelor de
ambalare, a produselor intermediare, vrac şi
finite şi, unde este cazul, pentru monitorizarea
condiţiilor de mediu, conform BPF;
• ii. prelevarea de către personalul
departamentului controlul calităţii, conform
metodelor aprobate, a probelor de materii
prime, de materiale de ambalare, de produse
intermediare, vrac şi finite;
• iii. validarea metodelor de testare;
• iv. înregistrarea manuală sau cu instrumente
de înregistrare, astfel încât să fie dovedită
efectuarea reală a operaţiilor de prelevare,
verificare şi testare; orice deviaţie trebuie
înregistrată şi investigată complet;
• v. respectarea pentru produsele finite a
compoziţiei calitative şi cantitative de materii
prime înscrise în autorizaţia de punere pe
piaţă; produsele finite trebuie să aibă puritatea
cerută şi să fie corect ambalate şi etichetate;
• vi. păstrarea înregistrării rezultatelor testării
materiilor prime, produselor intermediare, vrac
şi finite, a materialelor de ambalare, trebuie să
se facă în conformitate cu prevederile
specificaţiilor de calitate;
evaluarea produsului necesită parcurgerea şi
evaluarea documentelor de fabricaţie, precum şi
evaluarea deviaţiilor de la procedurile stabilite;
• vii. interdicţia vânzării sau distribuirii seriilor de
medicamente înainte ca persoana calificată să
certifice calitatea acestora în conformitate cu
autorizaţia de punere pe piaţă;
• viii. obligativitatea păstrării probelor de referinţă,
în cantitate suficientă, din materiile prime şi din
produsele finite, care să permită o examinare
ulterioară, dacă este necesar; probele de
referinţă din produsul finit se păstrează în
ambalajul final, cu excepţia situaţiei când
ambalajele sunt deosebit de mari.
 Analiza calităţii produsului
• Trebuie să se efectueze, periodic, analiza
calităţii tuturor produselor autorizate, inclusiv a
produselor destinate numai exportului, în
scopul verificării consistenţei procesului
existent, corectitudinii specificaţiilor curente,
atât pentru materiile prime cât şi pentru
produsul finit, pentru a sesiza orice tendinţă şi
pentru a identifica modalităţile de îmbunătăţire
a produsului şi procesului.
• Astfel de analize trebuie, în mod obişnuit, să
fie efectuate şi documentate anual, ţinând
cont de evaluările anterioare şi trebuie să
includă cel puţin:
– (i) o evaluare a materiilor prime şi materialelor
de ambalare folosite în fabricaţia produsului, în
special în cazul celor care provin din surse noi;
– (ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice,
în proces şi ale produsului finit;
– (iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au
încadrat în limitele specificaţiei şi a investigării
lor;
• (iv) o evaluare a tuturor deviaţiilor sau
neconformităţilor semnificative, a investigării
lor şi a eficacităţii rezultatelor acţiunilor
corective şi preventive întreprinse;
• (v) o evaluare a tuturor schimbărilor survenite
în procese sau în metodele analitice;
• (vi) o evaluare a variaţiilor la autorizaţia de
punere pe piaţă propuse/aprobate/refuzate,
inclusiv a celor din dosarele pentru ţări terţe
(numai pentru export);
• (vii) o evaluare a rezultatelor programului de
monitorizare a stabilităţii şi a oricăror tendinţe
negative;
• (viii) o evaluare a tuturor produselor returnate,
retrase şi a reclamaţiilor datorate neconformităţilor
de calitate, precum şi a investigaţiilor efectuate la
momentul respectiv;
• (ix) o evaluare a justeţii oricărei acţiuni corective
întreprinse privind procesul sau echipamentele
folosite pentru produsul anterior;
• (x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în
cazul noilor autorizaţii de punere pe piaţă şi variaţii;
• (xi) statutul calificărilor echipamentelor şi utilităţilor
relevante, de ex. încălzire, ventilaţie, aer condiţionat
(IVAC), apă, gaze comprimate, etc.
• (xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice,
pentru a garanta că acestea sunt actualizate.
• Fabricantul şi deţinătorul autorizaţiei de punere pe
piaţă, dacă acesta este diferit, trebuie să evalueze
rezultatele acestei analize şi să decidă dacă sunt
necesare acţiuni corective, preventive sau revalidări.
Acţiunile corective trebuie justificate documentat.
Acţiunile corective şi preventive decise trebuie
implementate într-o manieră oportună şi eficientă.
Trebuie să existe proceduri pentru efectuarea şi
verificarea continuă a acestor acţiuni, iar eficacitatea
lor se verifică în timpul autoinspecţiilor. Analiza
calităţii poate fi grupată pentru tipuri de produse, de
exemplu: forme solide dozate, forme lichide dozate,
produse sterile etc. atunci când se justifică ştiinţific.
• În cazul în care deţinătorul autorizaţiei de
punere pe piaţă nu este fabricantul, trebuie
să existe un contract/acord tehnic între
diferitele părţi care să definească
responsabilităţile fiecăruia în ceea ce
priveşte analiza calităţii. Persoana calificată
responsabilă cu certificarea finală a seriei,
împreună cu deţinătorul autorizaţiei de
punere pe piaţă, trebuie să se asigure că
analiza calităţii se efectuează într-o
manieră potrivită şi că este corectă.
Regulile de B.P.F. în România se emit de catre
Agentia Nationala a Medicamentului(ANM).
- 1997 apare prima versiune
- 2001 octombrie se realizeaza o revizuire
o Se introduc noi anexe referitoare la calificare
si validare, eliberarea parametrica si se
scoate anexa referitoare la produsele
homeopatice
o Se modifica semnificativ si glosarul
- 2003 iunie
• Se fac primele revizuiri în acord cu legislatia de la
nivel european
• Se introduce anexa cu certificarea de catre persoana
calificata si eliberarea seriei
• Se introduce anexa referitoare la Regulile de B.P.F.
pentru substante farmaceutice active
- 2006 septembrie
• Se fac revizuiri în vederea alinierii la legislatia
europeana si noua lege privind reforma în domeniul
sanatatii
• Se reorganizeaza regulile sub forma unui ghid
urmând modelul ghidului european
• Se introduce anexa cu probe de referinta si
contraprobe
• 2009 martie
o Se actualizeaza o serie de capitole si anexe:
• Managementul Calitatii
• Fabricatia substantelor farmaceutice active
• Fabricatia medicamentelor sterile
• Fabricatia medicamentelor radiofarmaceutice
• Fabricatia medicamentelor de origine vegetala
• Managementul riscului cu privire la calitate
 GLP
• New Zealand, 1972 “Testing Laboratory” Registration
Act.
• March 1973, Denmark-“Law About the State’s
Technical Trial Board”
• 1975-Food and Drug Administration (FDA)-deficiente
majore depistate in revizii.
• Good Laboratory Practice (GLP) June 20 1979-USA
• World Health Organization (WHO) & Organization for
Economic Cooperation and Development (OECD).
April 1978 in Stockholm (22 member countries)
• in Washington in April 1979- “OECD Principles of
Good Laboratory Practice”
• In 1995 an Expert Group was established, led by
Germany with experts from Australia, Austria,
Belgium, Canada, the Czech Republic, Denmark,
Finland, France, Germany, Greece, Hungary,
Ireland, Italy, Japan, Korea, the Netherlands,
Norway, Poland, Portugal, the Slovak Republic,
Spain, Sweden, Switzerland, the United Kingdom,
the United States, and the International
Organisation for Standardisation. Their work was
completed in 1996, and the Revised OECD
Principles of GLP were reviewed by the relevant
policy bodies of the Organization and were
adopted by Council on November 26, 1997