GMP Rules Medicamente Uz Uman-n0.226Jun17

HOTRREA
Nr. 2/26.06.2017
de adoptare a Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru

medicamentele de uz uman
Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a

Dispozitivelor Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministrului
sntii nr. 104/09.02.2017, ntrunit la convocarea preedintelui ANMDM n
edina ordinar din 26.06.2017, n conformitate cu art. 12 (5) al Hotrrii
Guvernului Romniei nr. 734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei
Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i
completrile ulterioare, adopt urmtoarea
HOTRRE
Art. 1. - Se adopt Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru

medicamentele de uz uman, conform anexei care face parte integrant din
prezenta hotrre.
Art. 2. - La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri se anuleaz

Hotrrea Consiliului tiinific nr. 23/03.07.2015 referitoare la aprobarea
Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman.
PREEDINTELE
Consiliului tiinific
al Ageniei Naionale a Medicamentului
i a Dispozitivelor Medicale,
Prof. Dr. Anca-Dana Buzoianu

Istoricul revizuirilor
ANEX
GHID PRIVIND BUNA PRACTIC DE

FABRICAIE PENTRU MEDICAMENTE DE UZ
UMAN
1
Versiunea Iunie 2017
Introducere
INTRODUCERE
Industria farmaceutic din Uniunea European menine standarde

ridicate de asigurare a calitii n dezvoltarea farmaceutic, fabricaia i
controlul medicamentelor. Sistemul de autorizare de punere pe pia face
posibil evaluarea de ctre autoritatea competent a tuturor
medicamentelor, pentru a dovedi conformitatea cu cerinele legislative
actuale privind calitatea, sigurana i eficacitatea. Sistemul de autorizare de
fabricaie confer sigurana faptului c toate medicamentele autorizate pe
piaa european sunt fabricate/importate numai de fabricani autorizai, ale
cror activiti sunt n mod regulat inspectate de autoritatea competent,
utiliznd principiile de Management al riscului privind calitatea. Autorizaiile
de fabricaie sunt necesare pentru toi fabricanii de produse farmaceutice
din Uniunea European (UE), indiferent dac produsele sunt vndute n
interiorul sau n afara Uniunii.
Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006 privind aprobarea
Principiilor i liniilor directoare de bun practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaie clinic
transpune n legislaia romneasc Directiva Comisiei Europene
2003/94/CE. Ghiduri detaliate n acord cu aceste principii sunt publicate n
Ghidul privind bun practic de fabricaie (BPF) care va fi folosit n
evaluarea solicitrilor privind autorizaia de fabricaie i ca baz pentru
inspecia fabricanilor de medicamente de uz uman.
Principiile BPF i ghidul detaliat se aplic tuturor proceselor de
fabricaie care necesit autorizaia la care se face referire n articolul 755 al
Legii 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat, Titlul XVIII
- Medicamentul (cu modificrile i completrile ulterioare), celor care
necesit autorizaia la care se face referire n Articolul 48 al Ordinului
Ministrului Sntii nr. 904/2006 i, de asemenea, tuturor celorlalte
procese de fabricaie farmaceutic, cum sunt cele efectuate n farmaciile de
circuit nchis din spitale.
Prezentul Ghid conine trei pri, crora li se adaug o serie de anexe.
Partea I cuprinde cerinele de baz pentru fabricaia medicamentelor,
Partea a II-a cuprinde cerinele de baz pentru substanele active folosite
ca materii prime, iar Partea a III-a cuprinde documente n legtur cu buna
practic de fabricaie, care expliciteaz cerinele de reglementare.
Capitolele Prii I privind cerinele de baz ncep cu principiile, aa
cum au fost ele definite n Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006.
Capitolul 1, referitor la Managementul Calitii, subliniaz conceptul
fundamental de management al calitii, aa cum este aplicat n fabricaia
2
Introducere
medicamentelor. n continuare, fiecare capitol conine un Principiu care

subliniaz obiectivele managementului calitii din acel capitol i un text
care furnizeaz suficiente detalii, astfel nct fabricanii s devin contieni
de aspectele eseniale care trebuie luate n considerare n implementarea
principiului.
n conformitate cu Articolul 764 din Legea 95/2006 republicat, Titlul XVIII,
Comisia European va adopta i publica ghiduri detaliate privind principiile
BPF pentru substanele active utilizate ca materii prime. Partea a II-a a fost
elaborat pe baza unui ghid ntocmit de ctre Conferina Internaional
pentru Armonizare (ICH) i publicat ca document ICH Q7A, despre
ingredientele farmaceutice active. Se aplic att n sectorul
medicamentelor de uz uman, ct i al celor de uz veterinar.
Pe lng aspectele generale de bun practic de fabricaie subliniate

n Prile I i II, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu
privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaie
se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru medicamente
sterile i cea pentru radiofarmaceutice i/sau cea pentru medicamente
biologice).
La sfritul anexelor a fost inclus un Glosar cu unii dintre termenii
utilizai n Ghid. Partea a III-a este destinat s reuneasc documente n
legtur cu BPF, care nu sunt ghiduri detaliate privind principiile BPF
aprobate prin Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006. Scopul Prii a III-
a este de a clarifica cerinele de reglementare i trebuie privit ca o surs
de informaii privind bunele practici actuale. n fiecare document vor fi
furnizate detalii privind aplicabilitatea sa.
Nu se intenioneaz ca Ghidul s trateze aspecte de siguran pentru
personalul implicat n fabricaie. Acestea pot fi importante mai ales n
fabricaia anumitor medicamente, cum sunt cele puternic active, biologice
sau radioactive. Totui, aceste aspecte sunt reglementate de alte prevederi
ale legislaiei comunitare sau naionale.
n cuprinsul Ghidului, se nelege c cerinele Autorizaiei de punere
pe pia, privind sigurana, calitatea i eficacitatea produselor sunt incluse
n mod sistematic n toate demersurile deintorului Autorizaiei de punere
pe pia privind fabricaia, controlul i eliberarea pentru comercializare.
De muli ani, fabricaia de medicamente se efectueaz n acord cu
Ghidul privind buna practic de fabricaie i nu se conduce dup
standardele SR/CEN/ISO. Standardele CEN/ISO au fost luate n considerare,
dar terminologia lor nu a fost implementat n prezenta ediie a ghidului.
3
Introducere
Se admite c exist metode acceptabile, altele dect cele descrise n

Ghidul BPF, care sunt capabile de a ndeplini principiile de Management al
Calitii.
Nu se intenioneaz ca prezentul ghid s impun vreo restricie n
dezvoltarea oricror noi concepte sau tehnologii care au fost validate i care
furnizeaz un nivel de Management al Calitii cel puin echivalent cu cel
stabilit n prezentul Ghid.
Ghidul va fi revizuit cu regularitate, pentru a reflecta mbuntirea
continu a bunelor practici n domeniul calitii. Ediiile revizuite vor fi
publicate pe websiteul Ageniei Naionale a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale: www.anmdm.ro.
4
ISTORICUL REVIZUIRILOR
Data Revizuire
Octombrie 2001 Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1

Renumerotarea anexelor
Revizuirea anexei 4 - ,,Fabricaia gazelor medicinale
Noua anex 13 Calificarea i validare
Noua anex 14 - ,,Eliberarea parametric
Revizuirea anexei 12 - ,,Fabricaia produselor
medicamentoase derivate din snge sau plasm
uman
Eliminarea anexei 13 - ,,Produse homeopate
Modificarea glosarului
Iunie 2003 Alinieri i completri n acord cu :

- Directiva 2001/83/EC a Parlamentului i Consiliului
European din 6 noiembrie 2001 instituind codul
comunitar al medicamentelor de uz uman
- Introducerea Anexei 15 - ,,Certificarea de ctre

persoana calificat i eliberarea seriei
Introducerea Anexei 16 - ,, Reguli de bun practic

de fabricaie pentru substane farmaceutice active
Septembrie 2006 Alinieri i completri n acord cu :
- Directiva Comunitii Europene 2001/83/EC a
Parlamentului i Consiliului European din 6
noiembrie 2001 instituind codul comunitar al
medicamentelor de uz uman, n forma
consolidat, transpus n legislaia romneasc
prin Legea nr. 95/2006 privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul;
- Directiva 2003/94/EC privind principiile i liniile
directoare de bun practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman inclusiv cele pentru
investigaie clinic, transpus n legislaia
romneasc prin Ordinul ministrului sntii
publice nr. 905/2006
Reorganizare n acord cu Ghidul de bun practic de
5
Data Revizuire
fabricaie european: Partea I - Cerine de baza pentru

medicamente, Partea a II-a - Cerine de baz pentru
substanele active folosite ca materii prime si Anexe
Introducerea Anexei 19 Probe de referin i
contraprobe
Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii
Actualizarea Anexei 1 Fabricaia medicamentelor
sterile
pentru investigaie clinic
Renumerotarea Anexelor n acord cu Ghidul BPF al
Uniunii Europene (UE)
Martie 2009 Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii
(introducerea principiului de management al riscului
n domeniul calitii)
Actualizarea Prii II Fabricaia substanelor
farmaceutice active (introducerea principiului de
management al riscului n domeniul calitii)
sterile
radiofarmaceutice
de origine vegetal
Introducerea Anexei 20 Managementul riscului cu
privire la calitate
Septembrie 2010 Modificarea Prii II - Fabricaia substanelor
farmaceutice active
Modificarea Anexei 6 Fabricaia Gazelor
medicinale
Modificarea Anexei 13 Medicamente pentru
investigaie clinic
Martie 2012 Modificarea Capitolului 4 Documentaie
Modificarea Anexei 11 Sisteme computerizate
Modificarea Anexei 14 Fabricaia medicamentelor
derivate din snge i plasm umane
Introducerea prii a III-a Documente legate de
BPF
Eliminarea Anexei 20 i introducerea sa n partea a
6
Data Revizuire
III-a Managementul riscului n domeniul calitii

Februarie 2015 Modificarea Capitolului 1 Managementul calitii
Modificarea Capitolului 2 Personalul
Modificarea Capitolului 3 Localurile i
echipamentele
Modificarea Capitolului 5 Fabricaia
Modificarea Capitolului 6 Controlul calitii
Modificarea Capitolului 7 Activitile externalizate
Modificarea Capitolului 8 Reclamaiile,
Neconformitile de calitate i retragerea produsului
Modificarea Prii II Cerine de baz pentru
substanele active folosite ca materii prime
Iulie 2015 Modificarea Anexei 2 Fabricaia substanelor active
biologice i a medicamentelor biologice de uz uman
Modificarea Anexei 15 Calificarea i validarea
Introducerea n partea a III a urmtoarelor
documente:
- Ghidul privind evaluarea standardizat a riscurilor
pentru identificarea bunelor practici de fabricaie
corespunztoare pentru excipienii
medicamentelor de uz uman
- Modelul pentru confirmarea scris pentru
substane active utilizate la medicamente de uz
uman exportate n Uniunea European, n acord
cu art. 7551 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul
XVII-Medicamentul
Iunie 2017 Modificarea Anexei 16 Certificarea de ctre o
persoan calificat i eliberarea seriei
Introducerea n partea a III a urmtorului document:
- Ghidul privind stabilirea limitelor de expunere
bazate pe starea de sntate, pentru utilizare la
identificarea riscului pentru fabricaia
medicamentelor n aceleai cldiri
7
Cuprins
CUPRINS
INTRODUCERE
ISTORICUL REVIZUIRILOR
CUPRINS
PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE
CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITII
Principiu
Asigurarea calitii
Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)
Controlul calitii
Analiza calitii produsului
Managementul riscului n domeniul calitii
CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Generaliti
Personalul cheie
Instruire
Igiena personalului
Consultani
CAPITOLUL 3 - LOCALURILE I ECHIPAMENTELE
Principiu
Localuri
Generaliti
Zona de fabricaie
8
Cuprins
Zone de depozitare
Zone de control al calitii
Zone anexe
Echipamente
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAIA
Principiu
Generaliti
Documente cerute
Specificaii
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
Specificaii pentru produse intermediare i vrac
Specificaii pentru produse finite
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrri de procesare a seriei
nregistrrile de ambalare a seriei
Proceduri i nregistrri
Recepia
Prelevarea
Testarea
Alte documente
CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Generaliti
Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie
Validarea
Materii prime
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
Materiale de ambalare
Operaii de ambalare
Produse finite
Materiale respinse, recuperate i returnate
Lipsa de pe pia a unui produs din cauza problemelor de fabricaie
9
Cuprins
CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITII
Principiu
Generaliti
Buna practic a laboratorului de control al calitii
Documentaie
Prelevare probe
Testare
Programul de monitorizare continu a stabilitii
Transferul tehnic al metodelor de testare
CAPITOLUL 7 - ACTIVITILE EXTERNALIZATE
Principiu
Generaliti
Furnizorul de contract
Beneficiarul de contract
Contractul
CAPITOLUL 8 - RECLAMAIILE, NECONFORMITILE DE CALITATE

I RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Personal i organizare
Proceduri pentru tratarea i investigarea reclamaiilor, inclusiv a
posibilelor neconformiti de calitate
Efectuarea investigaiei i luarea deciziei
Analiza cauzei primare. Msuri corective i preventive
Retrageri i orice alte msuri de reducere a riscului potenial
CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA
10
Cuprins
Principiu
PARTEA a II-a CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE
ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME
PARTEA a III-a DOCUMENTE LEGATE DE BPF
Dosarul Standard al Locului de Fabricaie

Ghid privind sistemele de calitate n domeniul farmaceutic
Coninutul certificatului seriei de fabricaie a unui medicament exportat de
fabricant ntr-o ar n baza unui acord de recunoatere mutual (Mutual
Recognition Agreement = MRA)
Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active utilizate la
medicamente de uz uman exportate n Uniunea European, n acord cu
art. 763 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul XVIII-Medicamentul
Ghidul privind stabilirea limitelor de expunere bazate pe starea de
sntate, pentru utilizare la identificarea riscului pentru fabricaia
Ghid privind evaluarea standardizat a riscurilor pentru identificarea
bunelor practici de fabricaie corespunztoare pentru excipienii
ANEXE
Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
Principiu
Generaliti
Tehnologia izolatorului
Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan
Produse sterilizate n recipientul final
Prepararea aseptic
Personal
Localuri
Echipamente
Igienizarea
Procesarea
11
Cuprins
Sterilizarea
Sterilizarea prin cldur
Cldur umed
Cldur uscat
Sterilizarea prin iradiere
Sterilizarea cu oxid de etilen
Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul final
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
Controlul calitii
Anexa 2 Fabricaia substanelor active i a medicamentelor biologice de

uz uman
Domeniu
Principiu
Partea A. Ghid general
Personal
Localuri i echipamente
Animale
Documentaie
Fabricaie
Materii prime i materiale de pornire
Lot de smn i sistem de banc de celule
Principii de operare
Controlul calitii
Partea B. Recomandri specifice privind anumite tipuri de produse
B1. Produse de origine animal
B2. Produse alergene
B3. Imunoseruri de origine animal
B4. Vaccinuri
B5. Produse recombinante
B6. Anticorpi monoclonali
B7. Medicamente din animale transgenice
B8. Medicamente din plante transgenice
B9. Medicamente pentru terapie genic
B10. Medicamente pentru terapie celular somatic i
xenogen i produse obinute prin inginerie tisular
Glosar
12
Cuprins
Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice
Principiu
Introducere
Asigurarea calitii
Personal
Documentaie
Generaliti
Fabricaia de sterile
Fabricaia
Controlul calitii
Probe de referin i contraprobe
Distribuia
Glosar
Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz veterinar altele dect cele

imunologice*
Anexa 5 Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar*
Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale
Principiu
Personal
Localuri
Echipamente
Documentaie
Fabricaie
Fabricaie vrac
Umplere i etichetare
Controlul calitii
Depozitare i eliberare
Glosar
*
Neadoptat ca parte a prezentului ghid
13
Cuprins
Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal
Principiu
Localuri i echipament
Zone de depozitare
Zona de fabricaie
Echipament
Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
Instruciuni de procesare
Controlul calitii
Prelevare
Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare

Principiu
Personal
Materii prime
Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor
Principiu
Fabricaie
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai

pentru inhalat, cu valv dozatoare
Principiu
Generaliti
Fabricaie i controlul calitii
Anexa 11 Sisteme computerizate
Principiu
Personal
Validare
Sistem
14
Cuprins
Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor

Introducere
Responsabiliti
Dozimetrie
Validarea procesului
Punerea n funciune a instalaiei
Generaliti
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Repunerea n funciune
Localuri
Procesarea
Documentaia
Monitorizarea microbiologic
Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic
Principiu
Glosar
Managementul calitii
Personal
Documentaie
Comand
nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei
Specificaii i instruciuni
Specificaiile medicamentului
Fabricaia
Ambalare
Codul de randomizare
Etichetare
Operaii de fabricaie
Operaii de codificare
15
Cuprins
Principii aplicabile produsului de referin

Controlul calitii
Eliberarea seriilor
Contractul de fabricaie i de control
Transportul
Reclamaii
Retrageri i returnri
Retrageri
Returnri
Distrugere
Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane

Principiu
Glosar
Colectarea sngelui i a plasmei
Trasabilitate i msuri care trebuie luate dup colectare
Fabricaia i controlul calitii
Contraprobe
Distrugerea sngelui, a plasmei i a produselor intermediare
respinse
Anexa 15 Calificarea i validarea
Principiu
Generaliti
Organizarea i planificarea calificrii i validrii
Documente, inclusiv PSV
Etapele de calificare a echipamentelor, facilitilor, cldirilor i
sistemelor
Recalificarea
Verificarea transportului
Validarea ambalrii
Calificarea utilitilor
Validarea metodelor de testare
Validarea currii
Controlul schimbrilor
16
Cuprins
Glosar
Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei
Domeniu
Principii generale
Introducere
1. Procesul de certificare
2. ncrederea n evaluarea BPF efectuat de pri tere (de ex.
audituri)
3. Tratarea deviaiilor neateptate
4. Eliberarea unei serii
5. Glosar
Anexa 17 Eliberarea parametric
Principiu
Eliberarea parametric
Eliberarea parametric pentru medicamente sterile
Glosar
Anexa 19 Probe de referin i contraprobe
Scop
Principiu
Durata de pstrare
Cantitatea probelor de referin i contraprobelor
Condiii de pstrare
Acorduri scrise
Probe de referin-aspecte generale
Contraprobe-aspecte generale
Probe de referin i contraprobe pentru produsele
importate/distribuite paralel
Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului
GLOSAR
17
PARTEA I
CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE
18
Capitolul 1 Managementul Calitii
CAPITOLUL 1 MANAGEMENTUL CALITII
Principiu
Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice medicamente

care s corespund scopului pentru care au fost concepute, s fie n
conformitate cu autorizaia de punere pe pia sau cu autorizaia de
studiu clinic, dup caz, i s nu expun pacienii nici unui risc datorat
siguranei, calitii sau eficacitii necorespunztoare.
Atingerea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii la

vrf i necesit participarea i implicarea conducerii din toate
departamentele i de la toate nivelurile unitii de fabricaie, precum i a
furnizorilor i distribuitorilor.
Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de

fabricaie trebuie s posede un sistem de asigurarea calitii 1 corect
conceput i pus n practic, care include conceptele referitoare la Buna
practic de fabricaie i Managementul riscului n domeniul calitii.
Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare complet iar
eficacitatea sa trebuie monitorizat. Toate componentele sistemului de
asigurarea calitii trebuie s aib resurse adecvate, personal
competent, localuri, echipamente i faciliti corespunztoare i
suficiente.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i persoana/persoanele

calificat/calificate au i alte responsabiliti legale.
Conceptele de baz referitoare la asigurarea calitii, Buna practic de

fabricaie i Managementul riscului n domeniul calitii se
intercondiioneaz. Acestea sunt descrise n continuare, pentru a
evidenia relaiile dintre ele i importana lor fundamental n fabricaia
i controlul medicamentelor.
1
Cap. 7 din Ordinul ministrului sntii publice 905/2006 prevede ca fabricanii s stabileasc i s implementeze un
sistem eficient de asigurare a calitii n domeniul farmaceutic. Termenul sistem de calitate n domeniul farmaceutic
este utilizat n acest capitol pentru consecven cu terminologia ghidului Q10 al Conferinei Internaionale pentru
Armonizare (International Conference for Harmonization = ICH). n sensul acestui capitol, cei 2 termeni pot fi
considerai interschimbabili.
19
Asigurarea calitii1
1.1 Asigurarea calitii este un concept larg care cuprinde toate aspectele
care, individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs;
reprezint un ansamblu de msuri care urmresc obinerea de produse a
cror calitate s corespund scopului pentru care au fost concepute. Prin
urmare, asigurarea calitii ncorporeaz Buna practic de fabricaie.
1.2. BPF se aplic n toate etapele duratei de via, de la fabricaia

medicamentelor pentru investigaie clinic, transferul tehnologic,
fabricaia comercial, pn la dispariia de pe pia a medicamentului.
Cu toate acestea, sistemul de calitate n domeniul farmaceutic poate fi
extins la etapa de dezvoltare farmaceutic, conform ghidului ICH Q10
care, dei optional, trebuie s faciliteze inovaia i mbuntirea
continu i s ntreasc legtura ntre dezvoltarea farmaceutic i
activitile de fabricaie. Ghidul ICH Q 10 este inclus n Partea a III-a a
Ghidului BPF i poate fi utilizat pentru a suplimenta coninutul acestui
capitol.
1.3 Mrimea i complexitatea activitilor companiei trebuie avute n vedere

atunci cnd se dezvolt un nou sistem de calitate n domeniul
farmaceutic sau se modific unul existent. Proiectarea sistemului trebuie
s includ principiile corespunztoare de management al riscului i
utilizarea instrumentelor adecvate. Dei unele aspecte ale sistemului se
pot adresa ntregii companii, iar altele pot fi specific unui singur loc de
fabricaie, eficacitatea sistemului se demonstreaz, de regul, la locul de
fabricaie.
1.4 Un sistem de calitate n domeniul farmaceutic corespunztor fabricaiei

medicamentelor trebuie s asigure urmtoarele:
i. obinerea medicamentelor prin conceperea, planificarea,
implementarea, meninerea i mbuntirea continu a unui sistem
care duce la obinerea de produse care au caracteristicile de calitate
corespunztoare;
20
ii. cunoaterea procesului i a produsului n toate etapele duratei de via;

iii. medicamentele sunt concepute i dezvoltate n conformitate cu
cerinele Bunei practici de fabricaie;
iv. descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea
Bunei practici de fabricaie;
v. definirea clar a responsabilitilor manageriale;
vi. existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i
folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte, selecia
i monitorizarea furnizorilor i verificarea faptului c fiecare livrare se
ncadreaz n lanul de aprovizionare aprobat;
vii. existena unor proceduri care s asigure managementul
activitilor contractate n exterior;
viii. stabilirea i meninerea controlului prin dezvoltarea i utilizarea
sistemelor eficiente de monitorizare i control al performanei
procesului i al calitii produsului;
ix. eliberarea seriei i investigarea deviaiilor sunt realizate cu luarea
n considerare a rezultatelor monitorizrii produsului i proceselor;
aceste rezultate se au n vedere i pentru aplicarea msurilor
preventive cu scopul de a evita eventualele deviaii care ar putea
aprea;
x. efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare,
efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor;
xi. mbuntirea continu este facilitat prin implementarea
mbuntirilor adecvate n domeniul calitii, conform cunotinelor
privind produsul i procesele;
xii. se iau msuri pentru evaluarea n avans a schimbrilor planificate
i aprobarea lor nainte de implementare, innd cont de notificarea i
aprobarea, dup caz, a autoritii de reglementare n domeniul
medicamentului;
xiii. evaluarea oricrei schimbri, dup implementare, pentru a
confirma c obiectivele n domeniul calitii au fost ndeplinite i c nu a
existat un impact negativ neintenionat asupra calitii produsului;
xiv. se realizeaz analiza cauzei la un nivel adecvat, n cazul
investigaiei deviaiilor, neconformitilor suspectate ale produselor i
altor probleme; acest nivel se poate stabili utiliznd principiile de
management al riscului n domeniul calitii. Atunci cnd cauza
(cauzele) real(e) nu poate fi identificat, trebuie s se acorde atenie
stabilirii i tratrii cauzei (cauzelor) cea (cele) mai probabil(e). Atunci
cnd se suspecteaz sau se identific eroarea uman drept cauz,
aceasta trebuie justificat innd cont ca erorile de proces, de
21
procedur sau de sistem s nu fi fost trecute cu vederea, dac au

existat. Msurile corective i/sau preventive adecvate (CAPA) trebuie
identificate i aplicate ca rspuns la investigaii. Eficacitatea acestor
aciuni trebuie monitorizat i evaluat, conform principiilor de
management al riscului n domeniul calitii.
xv. interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca
persoana calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost
fabricat i controlat conform cerinelor din autorizaia de punere pe
pia i conform oricror alte reglementri referitoare la producia,
controlul i eliberarea medicamentelor;
xvi. luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea,
expedierea i manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze
n condiii care s asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora
pe perioada de valabilitate;
xvii. existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate
care evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de
calitate n domeniul farmaceutic.
1.5 Conducerea de la cel mai nalt nivel are responsabilitatea final pentru a
asigura c exist un sistem eficient de calitate n domeniul farmaceutic,
care dispune de resursele adecvate i c rolurile, responsabilitile i
autoritile sunt definite, comunicate i implementate n ntreaga
organizaie. Conducerea managerial de la cel mai nalt nivel i
participarea sa activ la sistemul de calitate n domeniul farmaceutic
sunt eseniale. Conducerea trebuie s asigure susinerea i
angajamentul personalului de la toate nivelurile i locurile de fabricaie
din organizaie, fa de sistemul de calitate n domeniul farmaceutic.
1.6 Periodic trebuie efectuat analiza de ctre management, cu implicarea

conducerii de la cel mai nalt nivel, privind funcionarea sistemului de
calitate n domeniul farmaceutic, pentru a identifica modalitile de
mbuntire continu a produselor, proceselor i sistemului nsui.
1.7 Sistemul de calitate n domeniul farmaceutic trebuie s fie definit i

documentat. Trebuie creat un Manual al Calitii sau o documentaie
echivalent, care s conin o descriere a sistemului de management al
calitii, inclusiv responsabilitile manageriale.
22
Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)
1.8 Buna practic de fabricaie (BPF) este acea parte a managementului

calitii care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate n mod
consecvent conform cu standarde de calitate adecvate utilizrii lor i
conform cerinelor autorizaiei de punere pe pia, cerinelor autorizaiei
de studiu clinic sau ale specificaiei produsului. BPF se aplic att
produciei ct i controlului calitii.
Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:

i. definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic n
acord cu experiena dobndit, astfel nct acestea s poat asigura
fabricarea n mod consecvent a medicamentelor de calitatea cerut i
care s corespund specificaiilor lor;
ii. validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor
semnificative ale acestuia;
iii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i
anume:
personal calificat i instruit n mod corespunztor;
localuri i spaii adecvate;
echipamente i ntreinere corespunztoare;
materiale, recipiente i etichete corespunztoare;
proceduri i instruciuni aprobate, n conformitate cu sistemul de
calitate n domeniul farmaceutic;
depozitarea i transportul corespunztoare;
iv. redactarea clar, fr ambiguiti i utiliznd formulri imperative,
a instruciunilor i procedurilor aplicabile n mod specific facilitilor
respective;
v. respectarea procedurilor i instruirea operatorilor n acest sens;
vi. nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor
rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n
acest mod respectarea riguroas a procedurilor i instruciunilor, astfel
nct produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ
specificaiilor;
vii. nregistrarea i investigarea complet a oricrei deviaii
semnificative, pentru a determina cauza, i implementarea aciunilor
corective i preventive adecvate;
23
viii. documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc

fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o
form complet i uor accesibil;
ix. distribuia (angro) medicamentelor n condiii care s micoreze
riscul privind calitatea lor i cu respectarea Bunei Practici de Distribuie;
x. existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la
vnzare sau distribuie;
xi. examinarea reclamaiilor privind medicamentele fabricate,
investigarea cauzelor neconformitilor de calitate i luarea msurilor
adecvate, att n ceea ce privete produsul necorespunztor reclamat,
ct i pentru prevenirea repetrii neconformitii.
Controlul calitii
1.9 Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de prelevarea
probelor, specificaii, testare i de procedurile de organizare,
documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare i
relevante au fost efectuate, c materialele nu sunt eliberate spre folosire
i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau distribuie pn
cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare.
Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt:
i. existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a procedurilor

aprobate pentru: prelevarea probelor, testarea materiilor prime, a
materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac i finite i,
unde este cazul, pentru monitorizarea condiiilor de mediu, conform
BPF;
ii. prelevarea de ctre personalul departamentului de control al calitii,
conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale
de ambalare, de produse intermediare, vrac i finite;
iii. validarea metodelor de testare;
iv. nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel
nct s fie dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare,
verificare i testare; orice deviaie trebuie nregistrat i investigat
complet;
v. respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i cantitative
de substane active nscrise n autorizaia de punere pe pia sau n
24
autorizaia de studiu clinic; produsele finite trebuie s aib puritatea

cerut i s fie corect ambalate i etichetate;
vi. pstrarea nregistrrii rezultatelor de la testarea materiilor prime,
produselor intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare,
trebuie s se fac n conformitate cu prevederile specificaiilor de
calitate; evaluarea produsului necesit parcurgerea i evaluarea
documentelor de fabricaie, precum i evaluarea deviaiilor de la
procedurile stabilite;
vii. interdicia vnzrii sau distribuirii seriilor de medicamente nainte
ca persoana calificat s certifice calitatea acestora n conformitate cu
autorizaiile relevante i cu Anexa 16;
viii. obligativitatea pstrrii probelor de referin, n cantitate
suficient, din materiile prime i din produsele finite, conform Anexei
19, care s permit o examinare ulterioar, dac este necesar; probele
de referin din produsul finit se pstreaz n ambalajul final.
Analiza calitii produsului
1.10 Trebuie s se efectueze, periodic, cu regularitate, analiza calitii tuturor

produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului,
n scopul verificrii consistenei procesului existent, corectitudinii
specificaiilor curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul
finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalitile de
mbuntire a produsului i procesului.
Astfel de analize trebuie, n mod obinuit, s fie efectuate i

documentate anual, innd cont de evalurile anterioare i trebuie s
includ cel puin:
i. o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n

fabricaia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi
i, mai ales, evaluarea trasabilitii lanului de distribuie a
substanelor active;
ii. o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale
produsului finit;
iii. o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele
specificaiei i a investigrii lor;
25
iv. o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative,

a investigrii lor i a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i
preventive ntreprinse;
v. o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele
analitice;
vi. o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri
tere (numai pentru export);
vii. o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii
i a oricror tendine negative;
viii. o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor
datorate neconformitilor de calitate, precum i a investigaiilor
efectuate la momentul respectiv;
ix. o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind
procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;
x. o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autorizaii
de punere pe pia i variaii;
xi. statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex.
nclzire, ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate,
etc.
xii. o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, cum sunt definite n
Capitolul 7, pentru a garanta c acestea sunt actualizate.
1.11 Fabricantul i deintorul autorizaiei de punere pe pia, dac acesta

este diferit, trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s decid
dac sunt necesare aciuni corective, preventive sau revalidri, n
conformitate cu sistemul de calitate n domeniul farmaceutic. Trebuie s
existe proceduri generale pentru efectuarea i evaluarea acestor aciuni,
iar eficacitatea lor se verific n timpul autoinspeciilor. Analiza calitii
poate fi grupat pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide
dozate, forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci cnd se justific
tiinific.
n cazul n care deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este

fabricantul, trebuie s existe un contract/acord tehnic ntre diferitele
pri care s defineasc responsabilitile fiecreia n ceea ce privete
efectuarea analizei calitii.
26
1.12 Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic

pentru evaluarea, controlul, comunicarea i re-examinarea riscurilor
asupra calitii medicamentului. Se poate aplica att prospectiv ct i
retrospectiv.
1.13 Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s

asigure c:
i. evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunotine

tiinifice, pe experiena acumulat referitoare la proces i, n cele din
urm, conduce la protecia pacientului;
ii. nivelul de efort, caracterul oficial i documentarea procesului de

management al riscului n domeniul calitii este proporional cu nivelul
riscului;
Exemple ale proceselor i aplicaiilor managementului riscului n

domeniul calitii pot fi gsite printre altele n documentul ICH Q9, care
este inclus n Partea a III-a acestui Ghid.
27
Capitolul 2 Personalul
CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Fabricaia corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea,

trebuie s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru a
ndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
Responsabilitile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i
trebuie s fie nelese i nsuite de fiecare persoan. ntregul personal
trebuie s-i nsueasc principiile bunei practici de fabricaie specifice
locului de munc i s beneficieze att de o instruire iniial, ct i de o
instruire continu, care s cuprind i regulile de igien corespunztoare
activitii efectuate.
Generaliti
2.1 Fabricantul trebuie s dispun de personal n numr suficient, cu

calificarea i experiena practic necesare. Conducerea superioar
trebuie s stabileasc i s furnizeze resursele necesare corespunztoare
(umane, financiare, materiale, faciliti i echipamente) pentru a
implementa i menine sistemul de management al calitii i pentru a
mbunti continuu eficacitatea acestuia.Trebuie stabilite
responsabiliti individuale care s fie limitate, astfel nct s nu fie
prezinte nici un risc pentru calitate.
2.2 Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unitii de

fabricaie, n care relaiile dintre efii de Producie, Controlul calitii i,
dup caz, eful de Asigurarea calitii sau unitatea de calitate la care se
face referire la punctul 2.5, i Persoana (persoanele) calificat(e) s fie
evideniate n structura ierarhic.
2.3 Membrii personalului din posturile cheie trebuie s aib ndatoriri specifice,
detaliate, nscrise n fia postului i autoritatea necesar pentru a-i
putea exercita responsabilitile. ndatoririle acestora pot fi delegate
unor nlocuitori desemnai, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie
28
s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate n responsabilitile

personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabricaie.
2.4. Conducerea superioar are responsabilitatea final de a asigura existena

unui sistem de management al calitii eficace, pentru realizarea
obiectivelor privind calitatea i de a asigura c rolurile, responsabilitile
i autoritile sunt definite, comunicate i implementate n ntreaga
organizaie. Conducerea superioar trebuie s stabileasc o politic n
domeniul calitii care s descrie inteniile generale i orientarea
companiei n domeniul calitii i trebuie s asigure, de continuitate,
adecvarea i eficacitatea sistemului de management al calitii, precum
i conformitatea cu BPF, prin participarea la analiza efectuat de
management.
Personalul cheie
2.5 Conducerea superioar trebuie s numeasc personalul cheie, care

include eful produciei, eful controlului calitii i, dac cel puin una
din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art. 769
din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVIII -
Medicamentul, un numr adecvat de persoane calificate desemnate n
acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm
ntreag. efii produciei i controlului calitii trebuie s fie independeni
unul fa de cellalt. n unitile mari poate fi necesar s se delege
anumite funcii citate la punctele 2.7, 2.8 i 2.9. Suplimentar, n funcie
de mrimea i structura organizaional a companiei, poate fi numit,
separat, un ef de Asigurarea calitii sau un ef al Unitii de calitate.
Cnd aceast funcie exist, unele dintre responsabilitile descrise la
2.7, 2.8 i 2.9 sunt mprite cu eful Controlului calitii i eful
Produciei i, prin urmare, conducerea superioar trebuie s asigure
definirea rolurilor, responsabilitilor i autoritilor.
2.6. Sarcinile persoanei/persoanelor calificate descrise pe larg n art. 769 din

Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVIII -
Medicamentul pot fi rezumate dup cum urmeaz :
a) pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Uniunea European, o

persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat
29
i testat/verificat n acord cu legislaia naional i autorizaia de

punere pe pia2;
b) pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Uniunii

Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie
importat a fost supus, ntr-un stat membru unei analize calitative
complete, unei analize cantitative cel puin a tuturor substanelor
active i a oricror altor teste sau verificri necesare pentru
asigurarea calitii medicamentelor conform cerinelor autorizaiei de
punere pe pia; Persoana Calificat trebuie s certifice ntr-un
registru sau document echivalent, pe msur ce operaiile sunt
efectuate i nainte de orice eliberare, c fiecare serie de produs
ndeplinete cerinele prevzute n art. 769 din Legea nr. 95/2006.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc

cerinele de calificare prevzute de art. 767 al Legii nr. 95/2006 i
trebuie s fie permanent i continuu la dispoziia deintorului
autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini responsabilitile.
Responsabilitile Persoanei calificate pot fi delegate, dar numai

unei/unor alte persoane calificate.
Anexa 16 conine un ghid privind rolul Persoanei calificate.
2.7 eful produciei are, n general, urmtoarele responsabiliti:
i. s se asigure c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan

cu documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute;
ii. s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s
asigure stricta lor aplicare;
iii. s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt
verificate i semnate de o persoan autorizat;
iv. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i
echipamentelor;
v. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
vi. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a
personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat
necesitilor.
2
n conformitate cu art. 769 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, seriile de medicamente care au fost supuse unor astfel
de controale ntr-un stat membru vor fi exceptate de la controale dac sunt puse pe pia n Romnia, nsoite de
rapoartele de control semnate de persoana calificat.
30
2.8 eful controlului calitii are, n general, urmtoarele responsabiliti:

i. s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile
prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;
ii. s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate i c
nregistrrile aferente au fost verificate;
iii. s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor,
metodele de testare i alte proceduri ale controlului calitii;
iv. s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de
contract;
v. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a
echipamentului;
vi. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
vii. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a
personalului din departamentul su este efectuat i este adaptat
necesitilor.
Alte ndatoriri privind controlul calitii sunt rezumate n Capitolul 6.
2.9 efii produciei i controlului calitii i, cnd este necesar, eful

Asigurrii calitii sau al Unitii de calitate au unele responsabiliti
comune referitoare la calitate. Acestea pot include urmtoarele:
i. autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd
modificrile;
ii. monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei;
iii. igiena locului de fabricaie;
iv. validarea de proces;
v. instruirea;
vi. aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale;
vii. aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract,
precum i a altor furnizori de servicii n legtur cu BPF;
viii. stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a
produselor;
ix. pstrarea nregistrrilor;
x. verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie;
xi. inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii
factorilor care pot influena calitatea produsului;
31
xii. participarea la analiza efectuat de management privind realizarea

proceselor, calitatea produsului i a sistemului de management al
calitii i susinerea mbuntirii continue;
xiii. S se asigure c exist o comunicare oportun i eficace, pentru a
informa conducerea ierarhic referitor la problemele de calitate.
Instruire
2.10 Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i

desfoar activitatea n zonele de producie, de depozitare sau n
laboratoarele de control (incluznd personalul tehnic, de ntreinere i de
curenie) i a oricror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea
influena calitatea produselor.
2.11 Personalul nou angajat, pe lng instruirea de baz, teoretic i practic,

privind sistemul de management al calitii i buna practic de
fabricaie, trebuie s fie instruit adecvat n privina ndatoririlor care i
revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea ei
practic trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire,
aprobate de eful produciei sau de eful controlului calitii, dup caz,
trebuie s fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate.
2.12 Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu

zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic
active, toxice, cu potenial infecios sau sensibilizant, trebuie s
beneficieze de o instruire specific.
2.13 Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de

producie i de control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat,
acetia trebuie s fie informai, n prealabil, despre practicile de igien,
mbrcmintea de protecie necesar i s fie ndeaproape
supravegheai.
32
2.14 Sistemul de asigurare a calitii n domeniul farmaceutic i toate

msurile capabile s mbunteasc nelegerea i implementarea sa
trebuie s fie discutate pe larg n timpul instruirilor.
Igiena personalului
2.15 Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate
diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ
proceduri referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de
mbrcminte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i
respectate strict de ctre fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate
de zonele de producie i de control. Programele de igien trebuie s fie
susinute de ctre conducerea unitii de producie i discutate pe larg n
timpul instruirilor.
2.16 Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare.

Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s
garanteze c problemele de sntate care pot afecta calitatea produselor
vor fi aduse la cunotin fabricantului. Dup prima examinare medical
trebuie efectuate examinri ulterioare ori de cte ori este necesar, n
vederea protejrii fabricaiei i sntii personalului.
2.17 Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n

fabricarea medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de
o boal infecioas sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a
corpului.
2.18 Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte

mbrcminte de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
2.19 Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de

alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau
de depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic
neigienic n interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde
produsul poate fi afectat.
33
2.20 Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul

expus, precum i contactul cu orice parte a echipamentului care vine n
contact direct cu produsul.
2.21 Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru

splarea minilor.
2.22 Orice cerine specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de

produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise n anexe.
Consultani
2.23. Consultanii trebuie s aib pregtire, instruire i experien adecvate,

pentru a oferi consultan n domeniul pentru care sunt contractai.
Pentru fiecare consultant, trebuie s se pstreze nregistrri privind

numele, adresa, calificrile i tipul de serviciu furnizat.
34
Capitolul 3 Localurile i echipamentele
CAPITOLUL 3 LOCALURILE I ECHIPAMENTELE
Principiu
Localurile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate,

construite, adaptate i ntreinute astfel nct s corespund
operaiilor care trebuie realizate. Amplasarea i proiectarea lor trebuie
s reduc la minim riscurile de erori i s permit o curare i o
ntreinere eficiente n scopul evitrii contaminrii ncruciate, a
depunerii de praf sau murdrie i, n general, orice efect nedorit
asupra calitii produselor.
Localuri
Generaliti
3.1 Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreun cu

msurile de protecie a fabricaiei, s prezinte un risc minim de
contaminare a materialelor sau produselor.
3.2 Localurile trebuie s fie riguros ntreinute, asigurndu-se ca operaiile

de ntreinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea
produselor. Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul,
dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
3.3 Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie

corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau
indirecte, nici n timpul fabricaiei i depozitrii medicamentelor, nici
asupra bunei funcionri a echipamentului.
3.4 Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure

protecie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale.
35
3.5 Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor

neautorizate. Zonele de fabricaie, de depozitare i de control al
calitii nu trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul
care nu lucreaz acolo.
Zona de fabricaie
3.6 n cazul tuturor produselor, contaminarea ncruciat trebuie

prevenit prin proiectarea i utilizarea adecvat a cldirilor n care se
realizeaz fabricaia. Msurile de prevenire a contaminrii ncruciate
trebuie s fie proporionale cu riscurile. Pentru a evalua i controla
riscurile, trebuie utilizate principiile de management al calitii n
domeniul riscului.
n funcie de nivelul de risc, pentru a controla riscul pe care l prezint

anumite medicamente, poate fi necesar s se dedice localuri i
echipamente pentru operaii de fabricaie i/sau ambalare.
Cnd un medicament prezint riscuri, sunt necesare cldiri dedicate

pentru fabricaie, deoarece:
i. riscul nu poate fi controlat adecvat prin msuri tehnice sau

organizatorice;
ii. datele tiinifice obinute la evaluarea toxicologic nu susin un risc
controlabil (de ex. potenialul alergenic al materialelor puternic
sensibilizante, cum sunt beta-lactamele) sau
iii. limitele reziduale relevante, rezultate din evaluarea toxicologic, nu
pot fi stabilite n mod satisfctor, printr-o metod analitic
validat.
ndrumri suplimentare se gsesc n capitolul 5 i n Anexele 2, 3, 4,
5 i 6.
3.7 Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit

efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a
nivelurilor de curenie impuse.
3.8 Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie

s permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a
materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie
ntre diferite medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite
36
contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau

aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control.
3.9 Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele

intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul
nconjurtor, suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli)
trebuie s fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s
elibereze particule; ele trebuie s permit o curare uoar i
eficient i, unde este necesar, dezinfecia.
3.10 Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii

trebuie s fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de
locuri greu accesibile, dificil de curat. Ele trebuie s permit, pe ct
posibil, ntreinerea lor din afara zonei de fabricaie.
3.11 Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie

prevzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie
evitate, pe ct posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie puin
adnci pentru a permite curarea i dezinfecia.
3.12 Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de

control al aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar,
umiditatea i filtrarea) adecvate att produselor manipulate,
operaiilor efectuate n interior ct i mediului exterior.
3.13 Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o

camer de cntrire separat, destinat acestui scop.
3.14 n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe,

cntrire, amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor
uscate) trebuie luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii
ncruciate i uurarea cureniei.
37
3.15 Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special

proiectate i realizate astfel nct s se evite amestecrile i
contaminarea ncruciat.
3.16 Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit

atunci cnd se efectueaz controale vizuale pe flux.
3.17 Controalele n proces pot s se efectueze n zonele de fabricaie, cu

condiia s nu implice nici un risc pentru fabricaie.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a

permite pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i
produse: materii prime i materiale de ambalare, produse
intermediare, vrac i finite, produse n carantin, eliberate, respinse,
returnate sau retrase.
3.19 Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel

nct s se asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele
trebuie s fie curate i uscate i cu o temperatur meninut n limite
acceptabile. Cnd sunt necesare condiii speciale de pstrare (de
exemplu temperatur, umiditate), acestea trebuie s fie asigurate,
controlate i verificate.
3.20 Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia

materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie
trebuie s fie proiectate i dotate corespunztor pentru a permite,
dac este necesar, curirea recipientelor cu materiale, naintea
depozitrii lor.
3.21 n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone

separate, ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este
admis dect personal autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete
carantina fizic, trebuie s ofere o siguran echivalent.
38
3.22 n mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie s se

efectueze ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este
efectuat n zona de depozitare, aceast operaie trebuie s se fac
astfel nct s se evite contaminarea sau contaminarea ncruciat.
3.23 Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor

sau materialelor respinse, retrase sau returnate.
3.24 Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n

zone sigure.
3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice

pentru conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n
condiii de maxim securitate.
Zone de control al calitii
3.26 n mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de

zonele de fabricaie. Aceasta are o importan deosebit pentru
laboratoarele de control a produselor biologice, microbiologice i a
radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de
altele.
3.27 Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor

operaiilor ce se vor desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de
spaioase pentru a se evita amestecrile i contaminarea ncruciat.
Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor

pentru probe i nregistrri.
3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile

la vibraii, interferene electrice, umiditate etc.
39
3.29 Cerine speciale se impun n laboratoarele n care se lucreaz cu

substane cu proprieti deosebite, ca de exemplu probe biologice sau
radioactive.
Zone anexe
3.30 Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.
3.31 Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i

adecvate numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s
comunice direct cu zonele de fabricaie sau cu zonele de depozitare.
3.32 Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de

zonele de fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n
zona de fabricaie, acestea trebuie s fie inute n camere sau
dulapuri destinate acestui scop.
3.33 Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat
(accesul pentru animale) i cu faciliti de tratare a aerului.
Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i

ntreinut astfel nct s corespund scopului propus.
3.35 Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun

risc pentru calitatea produselor.
3.36 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s

permit o curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat
40
conform unor proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai

curat i uscat.
3.37 Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel

nct s nu constituie o surs de contaminare.
3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de

eroare sau contaminare.
3.39 Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru

produse. Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu
produsul nu trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s
absoarb impuriti astfel nct s afecteze calitatea produsului i,
astfel, s prezinte vreun risc.
3.40 Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile

balane i echipament de msurare, n domeniul i de precizia
adecvat.
3.41 Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control

trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode
corespunztoare. nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie
s fie pstrate.
3.42 Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul

i, unde este cazul, sensul de curgere.
3.43 Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte

conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri
scrise care s detalieze limitele de aciune pentru contaminarea
microbiologic i msurile care trebuie luate.
41
3.44 Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie

i de control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca
defect.
42
Capitolul 4 Documentaia
CAPITOLUL 4 DOCUMENTAIA
Principiu
O bun documentaie constituie o parte esenial a sistemului de

asigurare a calitii i este cheia funcionrii n acord cu cerinele bunei
practici de fabricaie. Toate tipurile de documente precum i mediile
utilizate trebuie definite de fabricant n sistemul su de management al
calitii. Documentaia poate exista ntr-o varietate de forme,
incluznd documentaie pe hrtie, electronic sau pe medii fotografice.
Principalul obiectiv al sistemului de documentaie utilizat trebuie s fie
stabilirea, controlul, monitorizarea i nregistrarea tuturor activitilor
care, n mod direct sau indirect, pot avea impact asupra tuturor
aspectelor privind calitatea medicamentelor. Pentru demonstrarea
continu a aplicrii cerinelor, n plus fa de nregistrarea diferitelor
procese i evaluarea oricror observaii, sistemul de management al
calitii trebuie s includ suficiente detalii pentru a facilita o nelegere
comun a cerinelor.
Exist dou tipuri primare de documente utilizate pentru a administra

i nregistra conformitatea cu BPF: instruciuni (indicaii, cerine) i
nregistrri/rapoarte. Pentru aceste tipuri de documente trebuie
aplicat o bun practic privind documentaia.
Trebuie implementate controale adevate pentru a asigura acurateea,

integritatea, disponibilitatea i lizibilitatea documentelor. Documentele
coninnd instruciuni trebuie s fie fr erori i s fie disponibile n
scris. Termenul n scris nseamn nregistrat sau documentat pe un
mediu care s redea datelentr-o form care s poate fi citit de
oameni.
Documentaie cerut de BPF (pe tipuri):
Dosarul Standard al Unitii este un document care descrie

activitile legate de BPF desfurate de fabricant.
Instruciuni (indicaii, cerine)
Specificaiile descriu n detaliu cerinele pe care trebuie s le

ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul
43
fabricaiei. Ele servesc ca baz pentru evaluarea calitii.
Formulele de fabricaie, instruciunile de procesare, de ambalare i de

testare descriu n detaliu toate materiile prime, echipamentele i
sistemele computerizate (dac este cazul) care vor fi folosite i
specific instruciunile de fabricaie, ambalare, prelevare i testare.
Controlele n proces i tehnologiile analitice de proces care vor fi
utilizate trebuie specificate unde este relevant, mpreun cu criteriile
de acceptare.
Procedurile (numite i proceduri standard de operare sau PSO)

furnizeaz instruciuni pentru realizarea diferitelor operaii.
Protocoalele furnizeaz instruciuni pentru efectuarea i nregistrarea
anumitor operaii
Acordurile tehnice sunt agreate de furnizorul i beneficiarul de contract
pentru activitile contractate.
nregistrri/rapoarte
nregistrrile furnizeaz dovezi ale diferitelor aciuni efectuate pentru a
demonstra conformitatea cu instruciunile, de ex. activiti,
evenimente, investigaii i, n cazul seriilor fabricate, istoricul fiecrei
serii de produs, incluznd i distribuia acesteia. nregistrrile includ
datele primare care au stat la baza generrii altor nregistrri. Trebuie
definite ca date primare cel puin toate datele pe care se bazeaz
luarea unor decizii privind calitatea.
Certificatele de analiz furnizeaz un rezumat al rezultatelor testrii

probelor de produse sau materiale3 mpreun cu evaluarea
conformitii cu o anumit specificaie.
Rapoartele documenteaz modul de efectuare al anumitor exerciii,

proiecte sau investigaii, mpreun cu rezultate, concluzii i
recomandri.
3
n mod alternativ, certificarea se poate baza, parial sau n totalitate, pe evaluare de date n timp real
(rapoarte rezumat i ale excepiilor) din tehnologii analitice de proces (TAP) legate de serii, parametri
sau valori conform dosarului de autorizare de punere pe pia aprobat.
44
Generarea i controlul documentaiei
4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite i respectate. Cerinele se

aplic n mod egal pentru toate tipurile de medii de stocare a
documentelor. Sistemele complexe trebuie nelese, bine documentate,
validate i s dispun de sisteme adecvate de control. Multe
documente (instruciuni i/sau nregistrri) pot exista n form hibrid,
de exemplu pot conine elemente n format electronic, precum i alte
elemente pe format de hrtie. Relaiile dintre documente standard,
copii oficiale, date i nregistrri, precum i msurile de control
aferente trebuie definite att pentru sistemele omogene ct i pentru
cele hibride. Pentru documentele electronice cum ar fi abloane,
formulare i documente standard trebuie stabilite controale adecvate,
astfel nct s se asigure integritatea nregistrrii pe toat perioada
pstrrii sale.
4.2 Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite

cu grij; trebuie s corespund cu prile relevante ale specificaiei
produsului i ale dosarelor de autorizare de fabricaie i de punere pe
pia. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard
nu trebuie s permit introducerea unor erori ca urmare a procesului
de reproducere.
4.3 Documentele care conin instruciuni trebuie s fie aprobate, semnate

i datate de persoane competente i autorizate. Documentele trebuie
s aib un coninut care s nu fie ambiguu i s fie unic identificate.
Data intrrii lor n vigoare trebuie definit.
4.4 Documentele coninnd instruciuni trebuie s fie prezentate ntr-un

mod ordonat i trebuie s fie uor de verificat. Stilul i limbajul folosit
n documente trebuie s fie adecvat utilizrii sale. Documentele
reproduse trebuie s fie clare i uor de citit. Reproducerea
documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit
nicio eroare. Procedurile Standard de Operare, Instruciunile i
Metodele de Lucru trebuie scrise ntr-un stil imperativ n ceea ce
privete obligativitatea lor.
45
4.5 Documentele din cadrul sistemului de management al calitii trebuie

s fie revizuite cu regularitate i actualizate.
4.6 Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd

documentele necesit introduceri de date, spaiul rezervat acestor date
trebuie s fie suficient.
Buna Practic privind Documentaia
4.7 nregistrrile scrise de mn trebuie s fie clare, citee i de neters.
4.8 nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n

care fiecare aciune a fost realizat i n aa fel nct toate operaiile
semnificative privind fabricaia medicamentelor s poat fi
reconstituite.
4.9 Orice modificare a datelor introduse ntr-un document trebuie s fie

semnat i datat; corectura trebuie s permit citirea informaiei
originale. Dac este cazul, trebuie s fie nregistrat motivul corecturii.
Pstrarea documentelor
4.10. Trebuie s se stabileasc cu claritate ce nregistrri sunt legate de

fiecare activitate de fabricaie i unde sunt pstrate aceste nregistrri.
Trebuie s existe controale de securitate care s asigure integritatea
nregistrrilor pe toat perioada lor de valabilitate; aceste
controaletrebuie validate dac este cazul.
4.11 Cerine specifice se aplic documentaiei privind seria de fabricaie,

care trebuie pstrat un an dup data de expirare a seriei respective
sau cel puin cinci ani dup certificarea seriei de ctre Persoana
Calificat, oricare dintre aceste perioade este mai lung. Pentru
medicamente de investigaie clinic, documentaia referitoare la seria
46
de fabricaie trebuie pstrat pentru cel puin cinci ani dup finalizarea
sau ntreruperea oficial a ultimului studiu clinic n care seria a fost
utilizat. Alte cerine privind perioada de pstrare a documentelor pot
fi descrise n legislaia naional n relaie cu tipuri specifice de produse
(de ex. medicamente pentru terapii avansate) i pot prevedea ca
anumite documente s fie pstrate pentru perioade mai lungi.
4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de pstrare va depinde de

tipul de activitate pe care acele documente o susin. Documentaia
critic, inclusiv datele primare (de exemplu cele referitoare la validare
sau studii de stabilitate) care stau la baza informaiilor din autorizaia
de punere pe pia trebuie pstrate pe toat perioada valabilitii
autorizaiei. Se poate considera acceptabil eliminarea anumitor
documente (de exemplu date primare care stau la baza rapoartelor de
validare sau de stabilitate) atunci cnd acele date au fost nlocuite cu
un nou set de date. Trebuie s existe o justificare documentat pentru
acest lucru, care trebuie s in seama de cerinele de pstrare a
documentaiei seriei; de exemplu, n cazul datelor de validare de
proces, acestea trebuie pstrate pentru o perioad cel puin la fel de
lung ca i nregistrrile tuturor seriilor a cror eliberare s-a fcut pe
baza exerciiului de validare.
Urmtoarea seciune ofer unele exemple privind documentele

necesare. Sistemul de management al calitii trebuie s descrie toate
documentele necesare pentru a asigura calitatea produsului i
sigurana pacientului.
Specificaii
4.13 Trebuie s existe specificaii aprobate corespunztor i datate pentru

materii prime, materiale de ambalare i produse finite.
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
4.14 Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar

sau imprimate trebuie s conin sau, dac este cazul, s fac referire
la:
47
a) descrierea materialelor, inclusiv:

- numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de
referin;
- referina la o monografie din Farmacopee, dac este cazul;
- numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului

original al materialului;
- o mostr din materialele de ambalare imprimate;
b) instruciuni de prelevare i testare;

c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
d) condiii de depozitare i precauii;
e) perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii.
Specificaii pentru produse intermediare i vrac
4.15 Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac

trebuie s fie disponibile pentru etapele critice sau atunci cnd acestea
sunt cumprate sau livrate. Aceste specificaii trebuie s fie similare cu
cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz.
Specificaii pentru produse finite
4.16 Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin sau s fac

referire la:
a) numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul

de referin (codul);
b) formula;
c) descrierea formei farmaceutice i precizarea detaliilor privind
ambalarea;
d) instruciuni de prelevare i testare;
e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este
cazul;
g) perioada de valabilitate.
Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie

48
trebuie s existe formula de fabricaie i instruciunile de procesare

scrise i autorizate. Aceste dou documente sunt adesea reunite ntr-
unul singur.
4.17 Formula de fabricaie trebuie s conin:
a) numele produsului cu codul de referin din specificaia sa;

b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i
mrimea seriei;
c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu
cantitatea fiecreia, cu numele desemnat i codul de referin care
este unic pentru acel material; se menioneaz orice substan care
poate s dispar n cursul fabricaiei;
d) o declaraie privind randamentul final estimat, cu limitele admise i
randamentele intermediare relevante, dac este cazul.
4.18 Instruciunile de procesare trebuie s conin:
a) declararea locului de procesare i a principalelor echipamente care

se vor folosi;
b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite
pentru pregtirea echipamentului critic (de exemplu curare,
asamblare, calibrare, sterilizare);
c) verificri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu mai
conin produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt
necesare n procesul planificat i faptul c echipamentele sunt curate
i adecvate utilizrii;
d) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare [de exemplu
verificarea materialelor, pre-tratamente, secvena de adugare a
materialelor, parametrii critici de proces (timp, temperatur etc)];
e) instruciuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor;
f) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac
cuprinznd informaii privind recipientul, etichetarea i condiiile
speciale de depozitare dac este necesar;
g) orice precauie special care trebuie respectat.
4.19 Instruciunile de ambalare trebuie s fie aprobate pentru fiecare

produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal
49
acestea trebuie s conin sau s fac referire la urmtoarele:
a) numele produsului, inclusiv numrul seriei de vrac i produs finit;

b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia;
c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau
volum de produs n recipientul final;
d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare necesare,
cuprinznd cantiti, mrimi i tipuri, cu codul sau numrul de
referin din specificaia fiecrui material de ambalare;
e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare
imprimate relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic
numrul de serie i perioada de valabilitate a produsului;
f) verificri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu
conin produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt
necesare operaiei de ambalare planificat (eliberarea liniei) i faptul
c echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii;
g) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd
examinarea atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a
confirma eliberarea liniei de ambalare nainte de nceperea
operaiilor;
h) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii
secundare semnificative i echipamentul care va fi folosit;
i) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i
limite de admisibilitate.
nregistrri de procesare a seriei
4.20 nregistrrile de procesare a seriei trebuie s fie pstrate pentru

fiecare serie procesat. Acestea trebuie s se bazeze pe prile
relevante ale formulei de fabricaie i ale instruciunilor de procesare
aprobate, n vigoare i trebuie s conin urmtoarele informaii:
a) numele i numrul seriei produsului;

b) datele i orele de ncepere etapelor intermediare importante i cele
de ncheiere a fabricaiei;
c) identificarea (iniialele) operatorului(operatorilor) care a(au)
efectuat fiecare etap semnificativ a procesului i, unde este cazul,
numele persoanei care a verificat aceste operaii;
d) numrul seriei i/sau numrul buletinului de analiz i cantitile din
fiecare materie prim cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de
serie i cantitatea oricrui material recuperat sau reprocesat care a
fost adugat);
50
e) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele

echipamente folosite;
f) o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care
le-au efectuat, precum i rezultatele obinute;
g) randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale
fabricaiei;
h) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat
pentru orice deviaie de la formula de fabricaie i instruciunile de
procesare.
i) aprobarea pesoanei responsabile pentru operaiile de procesare.
Not: Atunci cnd un proces validat este monitorizat i controlat
continuu, rapoartele generate automat se pot limita la rezumate
privind conformitatea i rapoarte privind excepiile/rezultatele n afara
specificaiilor (RAS).
nregistrri de ambalare a seriei
4.21 nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare

serie sau parte de serie ambalat. Ele trebuie s se bazeze pe prile
relevante ale instruciunilor de ambalare.
nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s conin urmtoarele informaii:
a) numele i numrul seriei produsului;
b) data/datele i orele operaiilor de ambalare;
c) identificarea (iniialele) operatorului(operatorilor) care a(au)
efectuat fiecare etap semnificativ a procesului i, unde este cazul,
numele persoanei care a verificat aceste operaii;
d) nregistrri ale verificrilor privind identitatea i conformitatea cu
instruciunile de ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n
proces;
e) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri
la echipamentele i liniile de ambalare folosite;
f) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate
folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice
alt inscripionare;
g) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite,
incluznd detalii, cu aprobare semnat pentru orice deviaie fa de
formula de fabricaie i instruciunile de procesare;
h) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor
materialelor de ambalare imprimate, ct i a produselor vrac
eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i cantitile de
produs obinut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat.
Acolo unde exist un control electronic robust n timpul
51
operaiei de ambalare, pot exista justificri privind neincluderea

acestor informaii;
i) aprobarea persoanei responsabile cu operaiile de ambalare.
Proceduri i nregistrri
Recepia
4.22 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei

livrri de materie prim (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit),
materiale de ambalare primar, secundar sau imprimate.
4.23 nregistrrile de recepie trebuie s conin:
a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente;

b) numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de
cel prevzut la punctul a) i/sau codul su;
c) data recepiei;
d) numele furnizorului i numele fabricantului;
e) numrul seriei alocat de fabricantul materiei prime sau numrul de
referin;
f) cantitatea total i numrul de recipiente primite;
g) numrul de serie atribuit produsului dup recepia sa;
h) orice comentariu relevant.
4.24 Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime,

materialelor de ambalare i altor materiale, dup caz, trebuie s fac
obiectul procedurilor scrise.
Prelevarea
4.25 Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ

metodele i echipamentele care se vor folosi, cantitile de prelevat i
orice precauie care trebuie luat n vederea evitrii contaminrii
materialului sau a oricrei deteriorri a calitii acestuia.
52
Testarea
4.26 Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i

produselor n diferite etape de fabricaie, detaliindu-se metodele i
echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie s fie nregistrate.
Alte documente
4.27 Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea

materialelor i produselor i, n special, pentru certificarea pentru
vnzare a produsului finit de ctre persoana/persoanele
calificat/calificate. Toate nregistrrile trebuie s fie disponibile
persoanei calificate. Trebuie stabilit un sistem pentru a indica
observaiile speciale i orice schimbri ale datelor critice.
4.28 Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs,

pentru a uura retragerea n caz de necesitate.
4.29 Trebuie s existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise i

nregistrri aferente privind msurile luate i concluziile obinute, dac
este cazul, pentru:
- validarea i calificarea proceselor, echipamentelor i sistemelor;

- instalarea echipamentelor i calibrarea lor;
- transferul tehnologic;
- ntreinere, curare i dezinfecie;
- problemele personalului, incluznd lista de semnturi, instruirea
privind BPF i aspectele tehnice;
- monitorizarea mediului nconjurtor;
- controlul duntorilor;
- reclamaii;
- retrageri;
- returnri;
- controlul schimbrilor;
- investigaii privind deviaiile i nconformitile ;
- audituri interne/audituri de conformitate cu BPF ;
- rezumate ale nregistrrilor (de ex. analiza calitii produsului) ;
- audituri ale furnizorilor.
53
4.30 Trebuie s existe proceduri de operare clare pentru cele mai

importante echipamente de fabricaie i testare.
4.31 Trebuie s se pstreze caiete de eviden pentru fiecare echipament

de fabricaie sau testare analitic important sau critic, i pentru zonele
n care produsul a fost procesat. Acestea trebuie folosite pentru a
nregistra n ordine cronologic, dup caz, orice utilizare a zonei,
echipamentului/metodei, operaie de calibrare, de ntreinere, de
curare sau de reparaie, incluznd data i identitatea persoanelor
care au realizat aceste operaii.
4.32 Trebuie pstrat un inventar al documentelor din cadrul sistemului de

management al calitii.
54
Capitolul 5 Fabricaia
CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Operaiile de fabricaie trebuie s se efectueze conform unor proceduri

clar definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de
fabricaie pentru a obine produse de calitatea cerut i trebuie s fie
n acord cu autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia.
Generaliti
5.1 Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane

competente.
5.2 Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i

carantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea,
procesarea, ambalarea i distribuia, trebuie efectuat n conformitate
cu proceduri sau instruciuni scrise i, unde este necesar, nregistrat.
5.3 Toate materialele recepionate trebuie s fie verificate pentru a se

asigura c expediia corespunde cu nota de comand. Recipientele
trebuie s fie curate, dac este necesar i etichetate cu datele
stabilite dinainte.
5.4 Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot

afecta calitatea unui material trebuie investigate, nregistrate i
raportate departamentului de control al calitii.
5.5 Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n

carantin, fizic sau administrativ, imediat dup recepie sau procesare,
pn n momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau
distribuite.
55
5.6 Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie tratate la

recepie ca i cum ar fi materii prime.
5.7 Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii

corespunztoare, stabilite de fabricant, ntr-un stil ordonat care s
permit separarea seriilor i rotaia stocurilor.
5.8. Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea

cantitilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele
acceptate.
5.9 Nu trebuie s se desfoare operaii de fabricaie pentru produse

diferite, simultan sau consecutiv, n aceeai ncpere, dect dac nu
exist nici un risc de amestecare sau contaminare ncruciat.
5.10 n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s fie

protejate mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur.
5.11 Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri

speciale de protecie pentru a preveni generarea i rspndirea
prafului. Aceast prevedere se aplic n mod deosebit la manipularea
materialelor puternic active sau sensibilizante.
5.12 n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse

vrac, prile cele mai importante ale echipamentului i, unde este
cazul, ncperile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin
alt mijloc, n aa fel nct s fie indicat numele produsului sau al
materialului care se proceseaz, concentraia acestuia (unde este
cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica i
etapa de fabricaie.
5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s

fie clare, fr ambiguiti i n forma agreat de unitatea de fabricaie.
n afara informaiilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc
culori pentru a se indica statutul (de exemplu: n carantin, eliberat,
56
respins, curat etc.).
5.14 Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente

folosite pentru transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect
conectate.
5.15 Orice deviaie de la instruciuni sau proceduri trebuie evitat, pe ct

posibil. n cazul unei deviaii, aceasta trebuie aprobat n scris de o
persoan competent, cu implicarea departamentului de control al
calitii, dac este cazul.
5.16 Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai persoanelor

autorizate.
Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie
5.17 n mod normal, fabricarea altor produse dect medicamentele n

zonele i cu echipamentul destinat fabricaiei de medicamente trebuie
s fie evitat dar, cnd se justific, poate fi permis, dac se pot aplica
msurile de prevenire a contaminrii ncruciate cu medicamente,
descrise mai jos i n cap. 3. Producia i/sau depozitarea substanelor
toxice tehnice, cum sunt pesticidele (cu excepia cazului cnd acestea
sunt utilizate la fabricaia medicamentelor) i ierbicidele nu trebuie
permise n zonele utilizate pentru fabricaia i/sau depozitarea
medicamentelor.
5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt

material sau produs trebuie s fie evitat. Trebuie s se evalueze riscul
contaminrii ncruciate survenite accidental, prin eliberarea
necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor, materialelor
genetice sau organismelor din substane active, alte materii prime i
produse n curs de fabricaie, din reziduurile provenite de la
echipamente i din mbrcmintea operatorilor. Semnificaia acestui
risc variaz n funcie de tipul contaminantului i de produsul care este
contaminat. Produsele pentru care evitarea contaminrii ncruciate
este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate
timp ndelungat. Contaminarea oricror produse prezint un risc
57
pentru sigurana pacientului, n funcie de natura i amploarea

contaminrii.
5.19 Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin proiectarea cu

atenie a localurilor i echipamentelor, conform prevederilor din
capitolul 3. Aceste aciuni trebuie susinute prin conceperea cu atenie
a procesului i prin implementarea oricror msuri tehnice sau
organizatorice adecvate pentru a controla riscul de contaminare
ncruciat, inclusiv procese de curare eficiente i reproductibile.
5.20 Pentru a evalua i controla riscurile de contaminare ncruciat ale

medicamentelor fabricate, trebuie s se utilizeze un proces de
management al calitii care include o evaluare a concentraiei i o
evaluare din punct de vedere toxicologic. De asemenea, trebuie s se
aib n vedere factori care includ: proiectarea i utilizarea
cldirii/echipamentelor, fluxul de personal i materiale, controalele
microbiologice, caracteristicile fizico-chimice ale substanei active,
caracteristicile procesului, procesele de curare i capacitile analitice
privind limitele relevante stabilite la evaluarea produsului. Necesitatea
de a utiliza localuri i echipamente dedicate pentru un anumit produs
sau familie de produse, precum i amploarea aplicrii acestei msuri,
trebuie s se bazeze pe rezultatul procesului de management al
riscului n domeniul calitii. Se poate avea n vedere dedicarea unor
pri ale echipamentului (care intr n contact direct cu produsul) sau a
unei ntregi cldirii n care se realizeaz fabricaia pentru un anumit
produs. Cnd se justific, se poate accepta ca activitile de fabricaie
s se desfoare ntr-o zon de producie separat, autonom, dintr-o
cldire n care se fabric mai multe produse.
5.21. Amploarea msurilor tehnice i organizatorice necesare pentru

controlul riscurilor de contaminare ncruciat trebuie s se stabileasc
pe baza rezultatului procesului de management al riscului n domeniul
calitii. Aceste msuri pot include urmtoarele, dar nu se limiteaz la
ele:
Msuri tehnice
i. Cldire de fabricaie dedicat (localuri i echipamente);

ii. Zone de producie autonome, cu echipamente de procesare separate
i sisteme de nclzire, ventilaie i aer condiionat (IVAC) separate.
58
De asemenea, se poate avea n vedere ca anumite utiliti s fie

separate de cele folosite n alte zone;
iii. conceperea procesului de fabricaie, a localurilor i echipamentelor,
astfel nct s se reduc la minimum ocaziile de contaminare
ncruciat n timpul procesrii, ntreinerii i currii;
iv. utilizarea sistemelor nchise pentru procesarea

materialelor/produselor i transferul acestora ntre echipamente;
v. utilizarea msurilor de izolare cum sunt sistemele de bariere fizice,

inclusiv izolatoarele;
vi. ndeprtarea controlat a prafului, aproape de sursa

contaminantului (de ex. prin sisteme locale de extracie);
vii. dedicarea echipamentelor, a prilor care intr n contact direct cu

produsul sau a prilor care sunt mai greu de curat (de ex. filtre),
dedicarea uneltelor de ntreinere;
viii. utilizarea tehnologiilor de unic folosin;
ix. utilizarea echipamentelor proiectate s se curee uor;
x. utilizarea adecvat a sas-urilor i a cascadei de presiuni, pentru a

reine ntr-o anumit zon potenialii contaminani din aer;
xi. reducerea la minimum a riscului de contaminare cauzat de

recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
xii.utilizarea sistemelor automate de curare la locul de amplasare

(clean in place), a cror eficien a fost validat;
xiii. separarea zonelor de splare a echipamentelor, fa de cele de

uscare, respectiv de pstrare a echipamentelor, n cazul zonelor de
splare general care sunt comune.
Msuri organizatorice
i. dedicarea ntregii cldiri n care se realizeaz fabricaia sau a unei

zone de producie autonom, n regim de campanie (prin separare n
timp), urmat de un proces de curare cu eficien validat;
ii. purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt
procesate produsele cu risc major de contaminare ncruciat;
iii. verificarea currii dup fiecare campanie a unui produs trebuie
considerat un instrument de detecie, care s susin eficacitatea
sistemului de management al calitii n domeniul riscului, n cazul
59
produselor care se consider c prezint un risc mai mare;

iv. n funcie de riscul de contaminare, verificarea currii
suprafeelor care nu intr n contact cu produsul i monitorizarea
calitii aerului n zona de fabricaie i/sau n zonele adiacente,
pentru a demonstra eficiena msurilor de control al contaminrii cu
particule sau al contaminrii prin transfer mecanic;
v. msuri specifice pentru tratarea deeurilor, a apei de cltire
contaminate i a echipamentului de protecie murdar;
vi. nregistrarea scurgerilor, a evenimentelor survenite accidental sau
a deviaiilor de la proceduri;
vii. conceperea proceselor de curare a localurilor i echipamentelor,
astfel nct s nu prezinte risc de contaminare ncruciat;
viii. elaborarea nregistrrilor detaliate ale proceselor de curare,
pentru a confirma efectuarea cureniei n acord cu procedurile
aprobate i utilizarea etichetelor aplicate pe echipamente i n zonele
de fabricaie, n legtur cu starea de curenie a acestora;
ix. utilizarea n regim de campanie a zonelor de splare care sunt
comune;
x. supravegherea comportamentului personalului n timpul lucrului,
pentru a confirma eficiena instruirii i respectarea msurilor de
control relevante, prevzute de proceduri.
5.22 Msurile de prevenire a contaminrii ncruciate i eficacitatea

acestora trebuie s fie evaluate periodic, n conformitate cu procedurile
stabilite.
Validarea
5.23 Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabricaie

i trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate.
5.24 n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi metode
de preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra
reproductibilitatea procesului de fabricaie pentru procesarea de rutin.
Procesul definit, care folosete materialele i echipamentele specificate
trebuie s demonstreze obinerea sistematic a unui produs de
calitatea cerut.
60
5.25 Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv

modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta
calitatea produsului i/ sau reproductibilitatea procesului, trebuie
validat.
5.26 Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice

n vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la
rezultatele scontate.
Materii prime
5.27 Selecia, calificarea, aprobarea i meninerea furnizorilor de materii

prime, ca i achiziia i acceptarea materiilor prime trebuie s se
documenteze, ca parte a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
Nivelul de supraveghere trebuie s fie proporional cu riscurile pe care
le prezint fiecare material, innd cont de sursa acestuia, de procesul
de fabricaie, de complexitatea lanului de aprovizionare i de scopul
final pentru care este inclus ntr-un medicament. Trebuie s se
pstreze documente doveditoare privind aprobarea fiecrui
material/furnizor. Personalul implicat n aceste activiti trebuie s aib
cunotine actualizate privind furnizorii, lanul de aprovizionare i
riscurile asociate. Atunci cnd este posibil, materiile prime trebuie
achiziionate direct de la fabricant.
5.28 Specificaiile de calitate stabilite de fabricant pentru materiile prime

trebuie discutate i agreate cu furnizorii. Aspectele relevante privind
fabricaia i controlul materiilor prime, inclusiv manipularea,
etichetarea, cerinele de ambalare i de distribuie, precum i
procedurile de reclamaii, retragere i respingere trebuie s fie
documentate oficial, sub forma unui acord de calitate sau a unei
specificaii.
5.29 Pentru aprobarea i meninerea furnizorilor de substane active i

excipieni sunt necesare urmtoarele:
61
Substane active4
Trebuie stabilit trasabilitatea lanului de aprovizionare, de la materiile

prime pentru substana activ pn la medicamentul finit, iar riscurile
asociate trebuie evaluate n mod oficial i verificate periodic. Trebuie
s se aplice msuri adecvate pentru a reduce riscurile privind calitatea
substanei active.
Pentru fiecare substan activ (inclusiv materiile prime pentru

substana activ), nregistrrile privind lanul de aprovizionare i
trasabilitatea trebuie s fie disponibile i s fie pstrate de ctre
fabricantul sau importatorul medicamentului, situai n Romnia.
Trebuie s se efectueze audituri la fabricanii i distribuitorii de

substane active, pentru a confirma faptul c acetia respect cerinele
bunei practici de fabricaie i cerinele bunei practici de distribuie.
Deintorul autorizaiei de fabricaie trebuie s verifice conformitatea
el nsui sau printr-o entitate care acioneaz n numele su, pe baz
de contract. Pentru medicamentele veterinare, auditurile se vor
efectua n funcie de risc.
Durata i domeniul auditurilor trebuie s fie adecvate, pentru a asigura

efectuarea unei evaluri complete i clare a bunei practici de
fabricaie; trebuie s se acorde atenie eventualei contaminri
ncruciate cu alte materiale de la respectivul loc de fabricaie.
Raportul trebuie s descrie ce s-a fcut i ce s-a vzut n timpul
auditului i s identifice clar deficienele. Trebuie s se implementeze
toate msurile corective i preventive necesare.
Ulterior, trebuie s se efectueze audituri la intervale care se definesc

pe baza procesului de management al calitii, pentru a asigura
meninerea standardelor i utilizarea de continuitate a lanului de
aprovizionare aprobat.
4
La importul n Romnia al substanelor active care se folosesc n fabricaia medicamentelor pentru uz uman se
aplic cerine specifice, prezentate n art. 763 din Legea nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare.
62
Excipieni
Excipienii i furnizorii acestora trebuie s fie controlai adecvat, pe

baza rezultatelor evalurii oficiale a riscului privind calitatea, conform
ghidului Comisiei Europene privind evaluarea oficial a riscului pentru
a determina buna practic de fabricaie adecvat pentru excipienii
folosii la fabricaia medicamentelor de uz uman.
5.30 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al

integritii ambalajului i sigiliului, dup caz, precum i din punct de
vedere al corespondenei ntre documentele de livrare, nota de
comand, eticheta furnizorului i informaiile deinute de fabricantul de
medicamente privind fabricantul i furnizorul aprobai. Pentru fiecare
livrare, trebuie pstrate verificrile efectuate la recepie.
5.31 Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite,
fiecare serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete
prelevarea, testarea i eliberarea.
5.32 Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate (a se vedea

Cap.5, pct. 13). Etichetele trebuie s conin cel puin urmtoarele
informaii:
- numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac

este cazul;
- numrul de serie atribuit la primire;
- unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n
carantin, n curs de testare, eliberat, respins);
- unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Cnd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare,

nu este necesar ca toate informaiile de mai sus s apar ntr-o form
lizibil pe etichet.
5.33 Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s

asigure identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim.
Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s
63
fie identificate (a se vedea Cap. 6).
5.34 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul

controlul calitii i care sunt n perioada de retestare pot fi folosite n
fabricaie.
5.35 Fabricanii de produse finite sunt responsabili de testarea materiilor

prime, conform dosarului care st la baza autorizrii de punere pe
pia. Acetia pot utiliza toate rezultatele obinute de fabricantul
aprobat al materiei prime sau o parte dintre acestea, dar trebuie s
efectueze cel puin testele de identificare pe fiecare serie, conform
prevederilor Anexei 8.
5.36 Motivul care st la baza efecturii testelor pe baz de contract trebuie

s fie justificat i documentat; trebuie ndeplinite urmtoarele cerine:
i. trebuie s se acorde atenie special modului n care se controleaz

distribuia (transport, pstrare, livrare), pentru a pstra
caracteristicile de calitate ale materiilor prime i pentru a asigura c
rezultatele testelor se aplic, n continuare, materialului livrat;
ii. fabricantul medicamentului trebuie s efectueze audituri la locul
unde se efectueaz testarea (inclusiv prelevarea) materiilor prime,
pentru a asigura conformitatea cu buna practic de fabricaie i cu
specificaiile i metodele de testare descrise n dosarul pentru
autorizarea de punere pe pia. Auditurile trebuie efectuate la
intervale adecvate, determinate pe baza riscului i pot fi efectuate
de fabricantul medicamentului sau de o ter parte;
iii. certificatul de analiz provenit de la fabricantul/furnizorul
materiei prime trebuie s fie semnat de o persoan desemnat, care
are calificarea i experiena necesare. Semntura asigur c fiecare
serie a fost verificat pentru conformitate cu specificaia aprobat a
produsului, cu excepia situaiei cnd aceast asigurare este
furnizat separat;
iv. nainte de a reduce testarea intern, fabricantul medicamentului
trebuie s aib experien adecvat privind relaia cu fabricantul de
materiei prim (i cu furnizorul, de asemenea), inclusiv n ceea ce
privete evaluarea seriilor recepionate anterior i istoricul
conformitii acestora. Se va avea n vedere orice schimbare
important n procesele de fabricaie sau testare;
v. fabricantul medicamentului trebuie s efectueze, de asemenea, o
64
analiz complet (sau o poate efectua separat, pe baz de contract,

ntr-un laborator aprobat), la intervale adecvate, pe baza riscului, i
s compare rezultatele cu certificatul de analiz emis de fabricantul
sau furnizorul materiei prime, pentru a confirma ncrederea n
acesta.
5.37 Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest

scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c
materialele corecte sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n
recipiente curate i corect etichetate.
5.38 Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie
independent verificate i aceast verificare nregistrat.
5.39 Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate

mpreun i etichetate ca atare, n mod vizibil.
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
5.40 naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate msuri

care s asigure c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate;
orice materie prim, produs, reziduu sau document care nu este
necesar trebuie s fie ndeprtate.
5.41 Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie pstrate n condiii

corespunztoare.
5.42 Procesele critice trebuie s fie validate (de vzut seciunea Validare
din prezentul capitol).
5.43 Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor

trebuie efectuate i nregistrate.
65
5.44 Orice deviaie semnificativ de la randamentul scontat trebuie

nregistrat i investigat.
5.45 Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime,

achiziionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare
primar i materialelor imprimate.
5.46 O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate.

Acestea trebuie s fie depozitate n condiii de securitate
corespunztoare, pentru a se mpiedica orice acces neautorizat.
Etichetele tiate i celelalte materiale imprimate rmase trebuie s fie
depozitate i transportate n cutii individuale nchise pentru a se evita
orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru
folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate cu o
procedur documentat i aprobat.
5.47 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau
de materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin
specific sau s fie identificate printr-o alt modalitate.
5.48 Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate

sau ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s
fie nregistrat.
Operaii de ambalare
5.49 Cnd se stabilete un program pentru operaiile de ambalare trebuie

s se acorde o atenie deosebit reducerii la minim a riscurilor de
contaminare ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie
ambalate produse diferite n locuri apropiate unele de altele, n afar
de cazurile n care exist o separare fizic ntre ele.
5.50 naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se verifice

66
dac zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice

alt echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau
documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru
operaiunea curent. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform
unei liste de verificri corespunztoare.
5.51 Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe

fiecare linie sau post de ambalare.
5.52 Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie

s fie controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete
cantitatea, identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare.
5.53 Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere;

trebuie verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu
fragmente de sticl sau particule metalice.
5.54 n mod normal, etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil

dup umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri
corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare.
5.55 Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare (ca de exemplu:

numere de cod, date de expirare) care se efectueaz separat sau n
cursul ambalrii trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o
atenie deosebit imprimrii manuale care trebuie reverificat la
intervale regulate.
5.56 O atenie deosebit trebuie acordat etichetelor tiate i operaiilor de

supraimprimare efectuate n afara liniei de ambalare. Este preferat
folosirea etichetelor din rol n locul celor tiate, pentru a se preveni
amestecarea.
5.57 Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare cititor

electronic de coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar
67
opereaz corect.
5.58 Informaiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie

s fie distincte i rezistente la tergere sau decolorare.
5.59 Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel puin

urmtoarele verificri:
i. aspectul general al ambalajelor;

ii. dac ambalajul este complet;
iii. dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte;
iv. dac orice supraimprimare este corect;
v. funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei.
5.60 Produsele care au constituit obiectul unor situaii neobinuite vor fi

reintroduse n procesul de ambalare numai dup o verificare special,
investigare i aprobare de ctre persoane autorizate. Trebuie s se
pstreze nregistrrile detaliate ale acestei operaii.
5.61 Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul

reconcilierii ntre cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de
ambalare imprimate i numrul de uniti produse trebuie s fie
investigat i justificat satisfctor nainte de eliberarea seriei.
5.62 Dup finalizarea unei operaii de ambalare, orice material de ambalare

nefolosit i care poart numr de serie trebuie distrus i operaia de
distrugere nregistrat. Dac materiale imprimate fr numrul seriei
se returneaz n stoc, trebuie s fie urmat o procedur documentat.
Produse finite
5.63 Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de

fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei.
68
5.64 Evaluarea produselor finite i a documentaiei, necesar pentru

eliberarea produsului n vederea comercializrii, este descris n
Capitolul 6 (Controlul calitii).
5.65 Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie
pstrate n condiiile stabilite de fabricant.
Materiale respinse, recuperate i returnate
5.66 Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca atare i

depozitate separat, n zone special destinate. Ele trebuie s fie
returnate furnizorilor sau, cnd este cazul, reprocesate sau distruse.
Indiferent de msurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i
nregistrate de o persoan autorizat.
5.67 Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri excepionale.

Aceasta va fi permis numai n situaia n care calitatea produsului finit
nu este afectat, dac specificaiile sunt respectate ntocmai, iar
operaia este efectuat n conformitate cu o procedur definit i
autorizat, dup evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea reprocesrii
trebuie s fie pstrat.
5.68 Recuperarea total sau parial a seriilor anterioare care corespund

calitii cerute, prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs ntr-o
anumit etap de fabricaie, trebuie autorizat n prealabil.
Recuperarea trebuie fcut n acord cu o procedur definit, dup
evaluarea riscurilor eventuale, incluznd orice posibil efect asupra
termenului de valabilitate. nregistrarea recuperrii trebuie s fie
pstrat.
5.69 Departamentul de controlul calitii trebuie s aib n vedere

necesitatea efecturii unor testri suplimentare pentru toate produsele
finite care au fost reprocesate sau n care a fost ncorporat un produs
recuperat.
69
5.70 Produsele returnate de pe pia, care au ieit de sub controlul

fabricantului, trebuie distruse dac nu dovedesc calitatea
satisfctoare, dincolo de orice ndoial; acestea pot fi luate n
considerare pentru revnzare, reetichetare sau recuperare ntr-o serie
ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de ctre departamentul
de controlul calitii, conform unei proceduri scrise. n aceast
evaluare trebuie s se in cont de natura produsului, condiiile
speciale de depozitare, starea produsului, istoricul i timpul scurs de
cnd a prsit unitatea de fabricaie. Cnd apare cea mai mic ndoial
n privina calitii produsului, acesta nu poate fi luat n considerare
drept corespunztor pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate
fi posibil o reprocesare chimic pentru recuperarea substanelor
active. Orice aciune efectuat trebuie corect nregistrat.
Lipsa de pe pia a unui produs din cauza problemelor de fabricaie
5.71 Fabricantul trebuie s informeze deintorul autorizaiei de punere pe

pia (DAPP) cu privire la orice problem legat de operaiile de
fabricaie care ar putea conduce la anomalii n aprovizionarea pieei.
Aceast informare trebuie s se fac n mod oportun, pentru a permite
DAPP s transmit informaiile privind problemele de aprovizionare a
pieei ctre autoritile competente relevante, conform obligaiilor sale
legale.
70
Capitolul 6 Controlul calitii
CAPITOLUL 6 CONTROLUL CALITII
Principiu
Acest capitol trebuie citit n conexiune cu toate seciunile relevante ale

Ghidului BPF.
Controlul calitii presupune prelevarea probelor, redactarea

specificaiilor i testarea, precum i organizarea, documentaia i
procedurile de eliberare care confirm c testele necesare i relevante
sunt efectuate i c materialele nu se elibereaz pentru folosire n
fabricaie, nici produsele nu sunt eliberate pentru vnzare sau
distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat corespunztoare.
Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie
s participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor.
Independena controlului calitii n raport cu producia este un
element fundamental pentru buna sa funcionare.
Generaliti
6.1 Fiecare posesor al unei autorizaii de fabricaie trebuie s aib un

departament de controlul calitii. Acest departament trebuie s fie
independent de celelalte departamente i s fie condus de o persoan
cu calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa
unul sau mai multe laboratoare de control. Trebuie s existe resurse
suficiente pentru a asigura c toate sarcinile Departamentului de
controlul calitii sunt realizate efectiv i corect.
6.2 Principalele atribuii ale efului controlului calitii sunt rezumate n

Capitolul 2. Departamentul de controlul calitii n ansamblul su are i
alte atribuii, cum ar fi stabilirea, validarea i implementarea tuturor
procedurilor de control al calitii, pstrarea probelor de referin
i/sau contraprobelor de materiale i produse, dup caz, etichetarea
corect a recipientelor cu materiale i produse, monitorizarea
stabilitii produselor, participarea la investigarea reclamaiilor legate
de calitatea produselor etc. Toate aceste operaii trebuie efectuate n
conformitate cu proceduri scrise i, unde este cazul, nregistrate.
71
6.3 Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii

relevani, incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n
proces, verificarea documentelor de fabricaie (inclusiv de ambalare),
conformitatea cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului
final.
6.4 Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces

n zonele de producie pentru prelevarea probelor i efectuarea
investigaiilor necesare.
Buna practic a laboratorului de control al calitii
6.5 Localurile i echipamentele laboratoarelor de control trebuie s

ndeplineasc cerinele generale i specifice ale zonelor de controlul
calitii descrise n Capitolul 3. Echipamentele din laborator nu trebuie
mutate frecvent ntre zone cu risc mare, pentru a evita contaminarea
ncruciat. n mod deosebit, laboratorul de microbiologie trebuie
organizat astfel nct s se reduc la minimum riscul de contaminare
ncruciat.
6.6 Personalul, localurile i echipamentele din laboratoare trebuie s fie

adecvate necesitilor impuse de natura i amploarea operaiilor de
fabricaie. Folosirea altor laboratoare dect cele proprii, n conformitate
cu principiile detaliate n Capitolul 7 ,,Activiti externalizate, poate
fi acceptate n situaii speciale, dar acest lucru trebuie clar declarat n
nregistrrile controlului calitii.
Documentaie
6.7 Documentaia laboratorului trebuie s urmeze principiile descrise n

Capitolul 4. O parte important a acestei documentaii face referire la
controlul calitii i urmtoarele documente trebuie s fie la dispoziia
acestui departament:
i. specificaii;
ii. proceduri care descriu prelevarea probelor, testarea, nregistrrile
(inclusiv documente de lucru folosite n timpul testrilor i/sau
72
caietele de laborator), modul de nregistrare i verificarea

nregistrrilor;
iii. proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i
ntreinerea echipamentelor;
iv. procedur pentru investigarea rezultatelor n afara specificaiilor i a
rezultatelor n afara tendinelor;
v. rapoarte analitice i/ sau certificate de analiz;
vi. date cu privire la monitorizarea mediului (aer, ap i alte utiliti),
atunci cnd aceasta e necesar;
vii. nregistrrile validrii metodelor de testare, dac este cazul.
6.8 Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s

fie pstrat conform principiilor din capitolul 4, privind pstrarea
documentaiei seriei.
6.9 Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor

analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa
fel nct s fie posibil studiul evoluiei lor n timp. Orice rezultat n
afara tendinelor sau n afara specificaiei trebuie s fie luat n
considerare i investigat.
6.10 n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei,

trebuie s fie pstrate i alte date primare, cum sunt caietele i/sau
nregistrrile de laborator, care s fie uor disponibile.
Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu

proceduri scrise i aprobate care s descrie:
i. metoda de prelevare;
ii. echipamentul utilizat;
iii. cantitatea de prob prelevat;
iv. instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;
v. tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
vi. identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
vii. oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu
privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
viii. condiiile de depozitare;
73
ix. instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru

prelevare.
6.12 Probele trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau

produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea
prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui
proces (de exemplu nceputul sau sfritul procesului de fabricaie).
Planul de prelevare folosit trebuie s fie justificat corespunztor i
bazat pe managementul riscului.
6.13 Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate

menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i
recipientele din care au fost prelevate acestea. Recipientele cu probe
trebuie manipulate astfel nct s se reduc la minimum riscul de
amestecare i s protejeze probele mpotriva condiiilor nefavorabile
de depozitare.
6.14 ndrumri suplimentare privind probele de referin i contraprobele se

gsesc n Anexa 19.
Testare
6.15 Metodele analitice trebuie s fie validate. Un laborator care utilizeaz o

metod de testare i care nu a efectuat validarea iniial trebuie s
verifice dac metoda de testare este corespunztoare. Toate operaiile
de testare descrise n autorizaia de punere pe pia sau n dosarul
tehnic trebuie s fie efectuate n concordan cu metodele aprobate.
6.16 Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate. Rezultatele obinute la

parametrii relevani pentru calitate sau la parametrii critici trebuie
studiate n evoluie i verificate pentru a asigura c sunt consistente
ntre ele. Toate calculele trebuie verificate cu atenie.
6.17 Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s

includ cel puin urmtoarele date:
i. numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma

farmaceutic;
74
ii. numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al

furnizorului;
iii. referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
iv. rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i
referiri la certificatele de analiz;
v. datele de efectuare a testrii;
vi. identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile;
vii. identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este
cazul;
viii. o decizie clar privind acceptarea sau respingerea (sau orice alt
decizie privind statutul produsului), semntura persoanei
responsabile desemnate i data;
ix. referire la echipamentul folosit.
6.18 Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie

de ctre personalul din fabricaie trebuie realizate conform metodelor
aprobate de controlul calitii i rezultatele trebuie s fie nregistrate.
6.19 O atenie deosebit trebuie acordat calitii reactivilor de laborator,

soluiilor, sticlriei volumetrice, standardelor de referin i mediilor de
cultur. Prepararea i controlul acestora trebuie s se fac n
concordan cu proceduri scrise. Nivelul de control trebuie s fie
proporional cu utilizarea acestora i cu datele de stabilitate
disponibile.
6.20 Standardele de referin trebuie s fie aprobate pentru scopul pentru

care sunt folosite. Calificarea i certificarea acestora trebuie clar
declarate i documentate. Cnd exist standarde de referin
compendiale, provenite dintr-o surs recunoscut oficial, acestea
trebuie folosite ca standarde de referin primare, de preferin, cu
excepia cazurilor deplin justificate (utilizarea standardelor secundare
este permis cnd s-a demonstrat i se documenteaz trasabilitatea
lor la standardele primare). Aceste materiale compendiale trebuie
folosite pentru scopul descris n monografia relevant, cu excepia
situaiei cnd autoritatea competent naional decide altfel.
6.21 Reactivii de laborator, soluiile, standardele de referin i mediile de

cultur trebuie s fie inscripionai cu data de preparare, data
deschiderii i semntura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivi i
medii de cultur trebuie s fie indicat pe etichet data de expirare,
75
mpreun cu condiiile de pstrare specifice. n plus, pentru soluiile

titrate, trebuie indicat ultimul factor i data stabilirii lui.
6.22 Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei
substane folosite pentru operaiile de testare (de exemplu, n cazul
reactivilor, soluiilor i standardelor de referin). Trebuie s se
respecte instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri,
poate fi necesar efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la
primirea reactivilor sau nainte de utilizarea lor.
6.23 Fiecare mediu de cultur trebuie preparat conform cerinelor

fabricantului su, cu excepia cazului cnd se justific altfel din punct
de vedere tiinific. Activitatea fiecrui mediu de cultur trebuie
verificat nainte de utilizare.
6.24 Mediile i tulpinile utilizate n testrile microbiologice trebuie

decontaminate n conformitate cu o procedur standard de operare i
eliminate astfel nct s previn contaminarea ncruciat i reinerea
reziduurilor. Durata de valabilitate pentru utilizare a mediilor destinate
testrilor microbiologice trebuie stabilit, documentat i justificat
tiinific.
6.25 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau

produselor trebuie s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de
folosire. Ele trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s
corespund utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie
identificate i s fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice
istoricul folosirii lor.
Programul de monitorizare continu a stabilitii
6.26 Dup punerea pe pia, stabilitatea medicamentelor trebuie s se

monitorizeze n conformitate cu un program continuu i adecvat care
va permite detectarea oricrei probleme de stabilitate n legtur cu
formularea n ambalajul comercial (de ex. schimbri privind nivelul
impuritilor sau profilul de dizolvare).
76
6.27.Scopul programului de monitorizare continu a stabilitii este acela de

a monitoriza produsul n perioada de valabilitate i de a stabili dac
produsul rmne, i se poate anticipa c va rmne, n limitele
prevzute de specificaii, n condiiile de pstrare imprimate pe
etichet.
6.28 Programul se aplic n principal medicamentelor n ambalajul comercial,

dar trebuie s se acorde atenie i includerii n program a produselor
vrac. De exemplu, cnd produsul vrac este pstrat o perioad
ndelungat nainte de ambalare i/sau nainte de a fi trimis de la locul
de fabricaie ctre un loc de ambalare, impactul asupra stabilitii
produsului trebuie evaluat i studiat n condiiile ambientale. n plus,
trebuie s se acorde atenie produselor intermediare care sunt
pstrate i utilizate o perioad prelungit. Studiile de stabilitate pentru
produsul reconstituit se efectueaz n timpul dezvoltrii produsului i
nu trebuie monitorizate n mod continuu. Cnd este cazul, totui,
stabilitatea produsul reconstituit se poate monitoriza, de asemenea.
6.29 Programul de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie descris

ntr-un protocol scris, urmnd regulile generale din capitolul 4, iar
rezultatele trebuie documentate ntr-un raport. Echipamentele folosite
n programul de monitorizare continu a stabilitii (cum sunt camerele
de stabilitate, printre altele) trebuie s fie calificate i ntreinute
conform regulilor generale din capitolul 3 i din Anexa 15.
6.30 Protocolul pentru un program de monitorizare continu a stabilitii

trebuie s cuprind ntreaga perioad de valabilitate i s includ
urmtorii parametri (fr a se limita la acetia):
i. numrul seriei (seriilor) pentru fiecare concentraie i pentru diferite

mrimi de serie, dac este cazul;
ii. metodele relevante pentru testri fizice, chimice, microbiologice,
biologice;
iii. criteriile de acceptabilitate;
iv. referire la metodele de testare;
v. descrierea sistemului (sistemelor) de nchidere a recipientului;
vi. frecvena testrii (termenele de testare);
77
vii. descrierea condiiilor de pstrare (trebuie s se utilizeze condiii

standardizate ICH pentru testarea pe termen lung, conform cu
etichetarea produselor);
viii. ali parametri aplicabili, specifici medicamentului.
6.31 Protocolul pentru programul de monitorizare continu a stabilitii

poate fi diferit de cel pentru studiile de stabilitate pe termen lung
efectuate iniial, care a fost depus n dosarul de autorizare de punere
pe pia, cu condiia ca acest lucru s se justifice i s se documenteze
n protocol (de ex. n ceea ce privete frecvena de testare sau
actualizarea conform recomandrilor ICH).
6.32 Numrul de serii i frecvena testrii trebuie s furnizeze un volum

suficient de date pentru a permite evaluarea tendinelor. Dac nu se
justific altfel, cel puin o serie pe an dintr-un produs fabricat n fiecare
concentraie i cu fiecare tip de ambalaj primar, dac este cazul,
trebuie inclus n programul de stabilitate (cu excepia cazului cnd nu
se produce nicio serie ntr-un an). Pentru produsele a cror
monitorizare continu a stabilitii necesit testarea pe animale i cnd
nu sunt disponibile tehnici validate alternative i adecvate, frecvena
testrii poate ine cont de abordarea risc-beneficiu. Se poate aplica
principiul conceperii protocolului n funcie de clasificarea i gruparea
produselor, dac se justific din punct de vedere tiinific.
6.33 n anumite situaii, trebuie s se includ serii suplimentare n

programul de stabilitate continu. De exemplu, trebuie s se efectueze
un studiu de monitorizare continu a stabilitii dup orice schimbare
sau deviaie important survenit n legtur cu procesul sau cu
ambalajul. De asemenea, orice operaie de reprelucrare, reprocesare
sau recuperare trebuie s fie luat n considerare i inclus n studiul
de stabilitate.
6.34 Rezultatele studiilor de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie

disponibile pentru persoanele-cheie i, n mod deosebit, pentru
persoana (persoanele) calificat (calificate). Atunci cnd studiile de
stabilitate se efectueaz la un alt loc de fabricaie dect cel unde se
fabric produsul vrac sau produsul finit, trebuie s existe un acord
scris ntre prile implicate. Rezultatele studiilor de monitorizare
78
continu a stabilitii trebuie s fie disponibile la locul de fabricaie, n

vederea evalurii de ctre autoritatea competent.
6.35 Rezultatele n afara specificaiei i tendinele atipice importante trebuie

investigate. Orice rezultat n afara specificaiei confirmat sau tendin
negativ important, care afecteaz seriile de produs eliberate pe pia
trebuie comunicate autoritii competente. Trebuie s se ia n
considerare posibilul impact asupra seriilor aflate pe pia, conform
capitolului 8 al Ghidului BPF i pe baza consultrii cu autoritatea
competent.
6.36 Trebuie s se pstreze n form scris un rezumat al tuturor datelor

obinute, inclusiv orice concluzie intermediar privind programul. Acest
rezumat trebuie evaluat periodic.
Transferul tehnic al metodelor de testare
6.37 nainte de a transfera o metod de testare, locul care o primete

trebuie s verifice dac metoda (metodele) de testare sunt conforme
cu cele descrise n autorizaia de punere pe pia sau n dosarul tehnic
relevant. Trebuie verificat validarea iniial a metodei (metodelor) de
testare, pentru a asigura conformitatea cu cerinele ICH n vigoare.
nainte de a ncepe procesul de transfer tehnic, trebuie s se fac o
analiz GAP (gap analysis), pentru a identifica orice validare
suplimentar care trebuie efectuat.
6.38 Transferul metodelor de testare de la un laborator (laborator care

transfer) ctre un altul (laborator care primete) trebuie descris ntr-
un protocol detaliat.
6.39 Protocol de transfer trebuie s includ urmtorii parametri, dar s nu se

limiteze la acetia:
i. identificarea testelor care se vor efectua i a metodei (metodelor) de

testare relevante care va (vor) fi transferat (transferate);
ii. identificarea nevoilor de instruire suplimentar;
79
iii. identificarea standardelor i a probelor care vor fi testate;

iv. identificarea oricror condiii speciale de transport i de pstrare
privind produsele care se vor testa;
v. criteriile de acceptabilitate, care trebuie s se bazeze pe validarea n
vigoare a metodologiei i pe respectarea cerinelor ICH.
6.40 Deviaiile de la protocol trebuie s fie investigate nainte de finalizarea

procesului de transfer tehnic. Raportul de transfer tehnic trebuie s
conin rezultatele comparative ale procesului i s identifice domeniile
care necesit revalidarea metodei de testare, dac este cazul.
6.41. Cnd este cazul, pentru transferul unor metode de testare speciale (de
ex. spectroscopie n domeniul infrarou apropiat) trebuie s se aplice
prevederi specifice, descrise n alte ghiduri europene.
80
Capitolul 7 Activitile externalizate
CAPITOLUL 7 ACTIVITILE EXTERNALIZATE
Principiu
Contractul privind orice activitate inclus n Ghidul BPF trebuie s fie

corect definit, acceptat i verificat astfel nct s se evite nelegerile
greite care pot conduce la obinerea unui produs sau la desfurarea
unei activiti de calitate necorespunztoare. ntre furnizorul i
beneficiarul de contract trebuie s existe un contract scris, care s
stabileasc clar obligaiile fiecrei pri. Sistemul de management al
calitii al furnizorului de contract trebuie s specifice clar modul n
care persoana calificat, care certific spre vnzare fiecare serie de
produs, i exercit ntreaga sa responsabilitate.
Not: Prezentul capitol trateaz responsabilitile fabricanilor fa de

autoritatea competent n ceea ce privete acordarea autorizaiilor de
punere pe pia i de fabricaie. Responsabilitile furnizorului i
beneficiarului de contract fa de consumatori nu sunt n niciun fel
afectate; acest aspect este reglementat de alte prevederi ale legilor
comunitare i naionale.
Generaliti
7.1 Trebuie s existe un contract scris care s cuprind activitile

externalizate, produsele sau operaiile la care se refer i orice
acorduri tehnice stabilite n relaie cu acest contract.
7.2 Tot ceea ce se stabilete pentru activitile externalizate, inclusiv orice

propunere de modificare a prevederilor tehnice sau a altor prevederi
trebuie s fie n concordan cu reglementrile n vigoare i cu
autorizaia de punere pe pia a medicamentului respectiv, cnd este
cazul.
7.3 Cnd deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul sunt

diferii, trebuie s existe acorduri adecvate, care s in cont de
principiile descrise n acest capitol.
81
Furnizorul de contract
7.4. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic al furnizorului de contract

trebuie s includ controlul i evaluarea activitilor externalizate. n
esen, furnizorul de contract are responsabilitatea de a asigura
controlul activitilor externalizate. Aceste procese trebuie s conin
principiile de management al riscului privind calitatea i, n mod
special, urmtoarele:
7.5 nainte de a externaliza o activitate, furnizorul de contract este

responsabil de evaluarea legalitii, conformitii i competenei
beneficiarului de contract de a o ndeplini cu succes. De asemenea,
furnizorul de contract este responsabil de asigurarea, prin contractul
ntocmit, c principiile i liniile directoare de bun practic de
fabricaie, aa cum sunt ele interpretate n prezentul ghid, sunt
respectate.
7.6 Furnizorul de contract trebuie s pun la dispoziia beneficiarului de

contract toate informaiile i cunotinele necesare ndeplinirii corecte a
operaiilor prevzute n contract, n conformitate cu cerinele incluse n
autorizaia de punere pe pia i cu orice alte prevederi ale legislaiei
n vigoare. Furnizorul de contract trebuie s se asigure c beneficiarul
de contract este perfect contient de orice probleme privind produsul
sau activitatea sa, care pot reprezenta factori de risc pentru localuri,
echipamente, personal, alte materiale sau alte produse care i aparin.
7.7 Furnizorul de contract trebuie s monitorizeze i s evalueze

performana beneficiarului de contract, precum i identificarea i
implementarea oricrei mbuntiri necesare.
7.8 Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea nregistrrilor i a

rezultatelor privind activitile externalizate. De asemenea, furnizorul
de contract nsui sau pe baza confirmrii persoanei calificate a
beneficiarului de contract, trebuie s se asigure c toate produsele
procesate i materialele care i sunt transmise de ctre beneficiarul de
contract sunt n conformitate cu buna practic de fabricaie i cu
autorizaia de punere pe pia.
82
Beneficiarul de contract
7.9 Beneficiarul de contract trebuie s posede localuri i echipamente

adecvate, cunotine, experien i personal competent pentru
ndeplinirea n bune condiii a activitii cerute n contract de ctre
furnizor.
7.10 Beneficiarul de contract trebuie s se asigure c toate produsele,

materialele i informaiile care i sunt transmise sunt corespunztoare
scopului dorit.
7.11 Beneficiarul de contract nu poate ncheia el nsui un subcontract cu o

parte ter pentru activitatea care i-a fost ncredinat prin contract,
fr ca furnizorul de contract s efectueze n prealabil o evaluare i s
aprobe acest acord. Acordurile fcute ntre beneficiarul contractului i
orice parte ter trebuie s garanteze c informaiile i cunotinele,
inclusiv cele obinute din evaluarea conformitii terei pri sunt
disponibile n acelai mod ca ntre furnizorul de contract i beneficiarul
de contract originali.
7.12 Beneficiarul de contract nu trebuie s efectueze schimbri

neautorizate, care nu sunt prevzute n termenii contractului, care ar
putea afecta calitatea activitii externalizate, pentru furnizorul de
contract.
7.13 Beneficiarul de contract trebuie s neleag faptul c activitile

externalizate, inclusiv analizele efectuate pe baz de contract, pot face
obiectul inspeciilor efectuate de ctre autoritatea competent.
Contractul
7.14 ntre furnizor i beneficiar trebuie s se ncheie un contract care s

specifice responsabilitile lor i procesele de comunicare privind
activitile externalizate. Aspectele tehnice ale contractului trebuie
elaborate de ctre persoane competente, care au cunotine
corespunztoare n domeniul activitilor externalizate i n buna
practic de fabricaie. Toate acordurile ncheiate privind activitile
83
externalizate trebuie s fie n conformitate cu legislaia n vigoare i cu

autorizaia de punere pe pia a produsului respectiv i s aib
aprobarea ambelor pri.
7.15 Contractul trebuie s descrie clar cine este responsabil pentru

efectuarea fiecrei etape a activitii externalizate, de ex. sistemul de
management al cunotinelor, transferul tehnologic, lanul de
aprovizionare, subcontractarea, cumprarea materialelor i calitatea
lor, controlul i eliberarea lor, efectuarea fabricaiei i a controalelor de
calitate (inclusiv a celor n proces i cine este responsabil pentru
prelevarea i analiza probelor).
7.16 Toate nregistrrile privind activitile externalizate, de ex. nregistrrile

fabricaiei, controlului i distribuiei, precum i probele de referin
trebuie s fie pstrate de ctre furnizorul de contract sau s fie puse la
dispoziia acestuia. Orice nregistrri relevante pentru evaluarea
calitii produsului n eventualitatea unei reclamaii sau suspectrii
unei de falsificare a unui produs trebuie s fie accesibile i specificate
n procedurile relevante ale furnizorului de contract.
7.17 Contractul trebuie s permit furnizorului de contract auditarea

activitilor externalizate pe care le efectueaz beneficiarul de contract
sau subcontractorii acestuia, agreai cu furnizorul de contract.
84
Capitolul 8 Reclamaiile, neconformitile de calitate i retragerea produsului
CAPITOLUL 8 RECLAMAIILE, NECONFORMITILE DE CALITATE

I RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
n scopul protejrii sntii publice, trebuie s existe un sistem i

proceduri adecvate, pentru a nregistra, evalua, investiga i examina
reclamaiile, i alte informaii referitoare la medicamente cu posibile
neconformiti de calitate i, dac este cazul, pentru a retrage prompt
i eficient din reeaua de distribuie medicamentele de uz uman sau
medicamentele pentru investigaie clinic. Investigarea i evaluarea
neconformitilor de calitate, precum i procesul de luare a deciziei n
legtur cu retragerea produselor, aplicarea msurilor corective i
preventive i a altor msuri de reducerea a riscurilor, trebuie s se
fac n conformitate cu principiile de management al riscului n
domeniul calitii. ndrumri privind aceste principii se gsesc n
capitolul 1.
n cazul unei neconformiti de calitate confirmate privind un

medicament sau un medicament pentru investigaie clinic (cauzat de
o greeal n fabricaie, o deteriorare a produsului, un caz de
falsificare, nerespectarea autorizaiei de punere pe pia sau a
dosarului produsului sau orice alt problem grav de calitate), care ar
putea conduce la retragerea produsului sau la restricii neprevzute n
aprovizionare, toate autoritile competente interesate trebuie
informate n timp util. Atunci cnd se constat c un produs aflat pe
pia nu respect autorizaia de punere pe pia, nu este necesar s se
notifice autoritile competente interesate, cu condiia ca gradul de
neconformitate s se ncadreze n restriciile prevzute de Anexa 16, n
legtur cu tratarea deviaiilor neplanificate.
n cazul activitilor externalizate, trebuie s existe un contract care s

descrie rolul i responsabilitile fabricantului, ale deintorului
autorizaiei de punere pe pia i/sau ale sponsorului, precum i ale
oricrei pri tere relevante, n ceea ce privete evaluarea, luarea
deciziilor, transmiterea informaiilor i implementarea msurilor de
reducere a riscurilor, n cazul unui produs neconform. ndrumri
privind contractele se gsesc n capitolul 7. Astfel de contracte trebuie
s conin informaii privind modalitatea de contactare a persoanelor
responsabile desemnate de fiecare parte interesat, pentru tratarea
aspectelor privind neconformiti de calitate i retrageri.
85
Personal i organizare
8.1 Trebuie desemnate persoane cu experien i instruire adecvate, care

s fie responsabile pentru efectuarea investigaiilor privind
reclamaiile i neconformitile de calitate i pentru a decide msurile
care se impun, cu scopul de a gestiona orice risc potenial n legtur
cu aceste situaii, inclusiv retragerile. n mod normal, aceste persoane
trebuie s fie independente de cele implicate n vnzri i marketing.
Dac ntre aceste persoane nu se afl i persoana calificat, implicat
n certificarea pentru eliberare a seriei sau seriilor respective, atunci
persoana calificat trebuie s fie inut la curent, oficial i la timp, n
legtur cu orice investigaii, msuri de reducere a riscurilor sau
retragere.
8.2 Trebuie s se pun la dispoziie personal instruit i suficient, i resurse

suficiente, pentru tratarea, evaluarea, investigarea i analiza
reclamaiilor i neconformitilor de calitate, precum i pentru
implementarea oricror msuri de reducere a riscurilor. De asemenea,
trebuie s se pun la dispoziie personal instruit i suficient, i resurse
suficiente, pentru a menine legtura cu autoritile competente.
8.3 Trebuie s se aib n vedere utilizarea echipelor interdisciplinare, care

s includ persoane instruite adecvat n domeniul managementului
calitii.
8.4 n situaiile n care, ntr-o organizaie, tratarea reclamaiilor i a

neconformitilor de calitate se face centralizat, trebuie s se
documenteze rolurile i responsabilitile prilor implicate.
Managementul centralizat nu trebuie s conduc la ntrzieri n
investigarea i rezolvarea cazului.
86
Proceduri pentru tratarea i investigarea reclamaiilor, inclusiv a

posibilelor neconformiti de calitate
8.5 Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile ce

trebuie luate la primirea unei reclamaii. Toate reclamaiile trebuie
documentate i evaluate, pentru a stabili dac se refer la o posibil
neconformitate de calitate sau la un alt aspect.
8.6 Trebuie s se acorde o atenie deosebit pentru a stabili dac o

reclamaie sau o neconformitate suspectat privind calitatea are
legtur cu falsificarea.
8.7 Deoarece nu toate reclamaiile primite de o companie reprezint

neconformiti de calitate propriu-zise, reclamaiile care nu indic o
potenial neconformitate de calitate trebuie documentate adecvat i
comunicate grupului sau persoanei relevante, care este responsabil()
cu investigarea i tratarea reclamaiilor de acel tip, cum sunt reaciile
adverse suspectate.
8.8 Trebuie s existe proceduri care s faciliteze o cerere de a investiga

calitatea unei serii a unui medicament, cu scopul de a susine
investigaia privind o reacie advers suspectat.
8.9 Trebuie s existe proceduri astfel nct, la nceperea unei investigaii

privind o neconformitate de calitate, s se asigure cel puin
urmtoarele:
i. descrierea neconformitii de calitate reclamate;

ii. stabilirea amplorii neconformitii de calitate. n acest scop, trebuie s
se aib n vedere verificarea sau testarea probelor de referin
i/sau a contraprobelor, iar n anumite cazuri, trebuie s se evalueze
nregistrrile de producie a seriei, nregistrrile privind certificarea
seriei i cele privind distribuia seriei (mai ales n cazul produselor
sensibile la condiiile de temperatur).
iii. necesitatea de a solicita prelevarea produsului neconform sau
returnarea acetuia de ctre pacient i necesitatea de a efectua o
evaluare adecvat, cnd proba este furnizat;
87
iv. evaluarea riscului (riscurilor) pe care le prezint neconformitatea de

calitate, pe baza gravitii i amplorii acesteia;
v. procesul de luare a deciziei care se va aplica pentru a stabili msurile
de reducere a riscului care trebuie luate n reeaua de distribuie,
cum sunt retragerea seriei sau a produsului, sau alte msuri;
vi. evaluarea impactului pe care orice msur de retragere l poate avea
asupra asigurrii prezenei medicamentului pe orice pia afectat i
nevoia de a notifica autoritile relevante n legtur cu acest
impact;
vii. comunicrile interne i externe care trebuie efectuate n legtur cu o
neconformitate de calitate i investigarea acesteia;
viii. identificarea cauzei (cauzelor) primare poteniale ale neconformitii
de calitate;
ix. necesitatea de a identifica i implementa msurile corective i
preventive (CAPA) adecvate pentru cazul respectiv i necesitatea
de a evalua eficiena acelor msuri.
Efectuarea investigaiei i luarea deciziei
8.10 Orice reclamaie referitoare la posibile neconformiti de calitatetrebuie

s fie nregistrat cu toate detaliile originale. Pentru a susine deciziile
privind nivelul de profunzime a investigaiei i msura luat, trebuie s
se documenteze i s se evalueze veridicitatea i amploarea oricror
neconformiti de calitate reclamate, conform principiilor de
8.11 Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformiti de

calitate la o serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea
verificrii i altor serii din acel produs, i n unele cazuri, alte produse,
pentru a stabili dac i acestea sunt afectate.
n particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot conine pri
din seria cu deficiene de calitate sau componente neconforme.
8.12 Investigaiile privind neconformitile de calitate trebuie s fie includ

o analiz a reclamaiilor anterioare privind neconformitile de calitate
i orice alt informaie relevant, pentru a observa orice indicaie cu
privire la probleme specifice sau repetate care necesit atenie i care
ar putea determina o posibil msur de reglementare ulterioar.
88
8.13 Deciziile luate n timpul investigaiilor unei neconformiti de calitate

sau ulterior trebuie s fie proporionale cu nivelul de risc pe care l
prezint neconformitatea de calitate, precum i cu gravitatea oricrei
situaii de nerespectare a cerinelor autorizaiei de punere pe pia/a
dosarului produsului sau a bunei practici de fabricaie. Astfel de decizii
trebuie s fie luate la timp, pentru a nu afecta sigurana pacientului i
astfel nct s fie proporionale cu nivelul de risc pe care l prezint
respectiva situaie de neconformitate.
8.14 Chiar dac, la nceperea investigaiei, nu sunt disponibile ntotdeauna

informaii complete privind tipul i amploarea neconformitii de
calitate, procesele de luare a deciziei trebuie s asigure c se iau
msurile adecvate pentru reducerea riscurilor, la momentul potrivit din
cursul investigaiei. Trebuie s se documenteze toate deciziile i
msurile luate ca urmare a unei neconformiti de calitate.
8.15 Fabricantul trebuie s informeze la timp deintorul autorizaiei de

punere pe pia/sponsorul despre neconformitatea de calitate i toate
autoritile competente interesate, n cazurile n care neconformitatea
de calitate poate conduce la retragerea produsului sau la restricii
neprevzute n furnizarea produsului.
Analiza cauzei primare. Msuri corective i preventive
8.16 n timpul investigaiei neconformitilor de calitate trebuie s se

efectueze analiza cauzei primare, la un nivel adecvat de profunzime. n
cazurile cnd cauza (cauzele) primare reale ale neconformitii de
calitate nu poate (pot) fi stabilit(e), trebuie s se acorde atenie
identificrii i rezolvrii celei (celor) mai probabile cauze primare.
8.17 Atunci cnd se suspecteaz eroarea uman sau cnd aceasta se

identific drept cauz a neconformitii de calitate, trebuie s se
justifice n mod oficial; de asemenea, trebuie s se acorde atenie
pentru a asigura c erorile sau problemele legate de proces, procedur
sau sistem nu sunt trecute cu vederea, n cazul n care exist.
89
8.18 Urmare a unei neconformiti de calitate, trebuie s se identifice i s

se aplice msurile corective i preventive adecvate.
8.19 nregistrrile reclamaiilor trebuie s fie evaluate i trebuie s se

analizeze tendinele, pentru a observa orice indicaie cu privire la
probleme specifice sau repetate, care necesit atenie.
Retrageri i orice alte msuri de reducere a riscului potenial
8.20 Trebuie s existe proceduri scrise, revizuite periodic i actualizate cnd

este necesar, pentru a efectua orice retragere sau pentru a aplica orice
msuri de reducere a riscului.
8.21 Dup punerea pe pia a unui produs, orice recuperare a acestuia din
reeaua de distribuie, ca urmare a unei neconformiti de calitate
trebuie privit i tratat ca o retragere. [Aceast prevedere nu se
aplic la recuperarea (sau returnarea) probelor de produs din reeaua
de distribuie, pentru a facilita investigaia unui caz/reclamaie de
neconformitate privind calitatea].
8.22 Operaiile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n orice

moment. n anumite cazuri, pentru a proteja sntatea public, poate
fi necesar s se iniieze operaiile de retragere nainte de a stabili
cauza (cauzele) primar(e) i ntreaga amploare a neconformitii de
calitate.
8.23 nregistrrile distribuiei unei serii/produs trebuie puse rapid la

dispoziia persoanelor responsabile cu retragerile i trebuie s conin
informaii suficiente privind distribuitorii angro i consumatorii
aprovizionai direct (adres, nr. de telefon i/sau fax, n timpul i n
afara orelor de serviciu, seriile i cantitile vndute), inclusiv cele
pentru export i mostrele medicale.
8.24 n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic, trebuie identificate

toate centrele de studiu i trebuie indicate toate rile de destinaie. n
90
cazul medicamentelor pentru investigaie clinic pentru care s-a emis o

autorizaie de punere pe pia, fabricantul acestora, n colaborare cu
sponsorul, trebuie s informeze deintorul autorizaiei de punere pe
pia despre orice neconformitate de calitate care poate avea legtur
cu medicamentul autorizat. Cnd este necesar, pentru o retragere
prompt, sponsorul trebuie s implementeze o procedur pentru
decodificarea rapid a produselor codificate. Sponsorul trebuie s
asigure c procedura dezvluie doar ct este necesar din identitatea
produsului codificat.
8.25 Dup consultarea cu autoritile competente interesate, trebuie s se

stabileasc atent amploarea msurii de retragere n cadrul reelei de
distribuie, avnd n vedere riscul potenial pentru sntatea public,
precum i orice impact pe care msura de retragere propus l-ar putea
avea. De asemenea, autoritile competente trebuie s fie informate n
situaiile cnd, pentru o serie neconform, nu se propune nicio msur
de retragere, deoarece seria a expirat (de ex. n cazul produselor cu
perioad scurt de valabilitate).
8.26 n cazurile n care se intenioneaz retragerea unor produse, nainte de

aplicarea acestei msuri trebuie informate toate autoritile
competente interesate. Pentru cazurile foarte grave (de ex. cele care
ar putea avea impact mare asupra sntii publice), ar putea fi
necesar s se ia msuri de reducere rapid a riscului (cum este
retragerea produsului), nainte de notificarea autoritilor competente.
Cnd este posibil, autoritile competente trebuie s ajung la un
acord privind aceste msuri, nainte de aplicarea lor.
8.27 De asemenea, trebuie s se evalueze dac msura de retragere

propus afecteaz diferite piee n moduri distincte i, ntr-o astfel de
situaie, trebuie elaborate msuri adecvate de reducere a riscurilor,
specifice fiecrei piee, care s fie discutate cu autoritile competente
interesate. nainte de a decide n privina unei msuri de reducere a
riscurilor precum retragerea, trebuie s se aib n vedere riscul de
discontinuitate a unui medicament pentru care nu exist nicio
alternativ autorizat, pentru utilizarea terapeutic respectiv. nainte
de a decide s nu se aplice o msur de reducere a riscurilor care s-ar
impune n alte circumstane, trebuie s se obin acordul autoritii
competente.
91
8.28 Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o zon

sigur, n ateptarea deciziei privind soarta lor. Trebuie s se
documenteze oficial orice decizie privind seriile retrase. Trebuie s se
documenteze justificarea oricrei decizii de a reprelucra produsele
retrase, iar motivul acestei decizii trebuie discutat cu autoritatea
competent relevant. De asemenea, trebuie s se aib n vedere
perioada de valabilitate rmas pentru seriile reprelucrate care se
intenioneaz a fi puse pe pia.
8.29 Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie emis

un raport final care s includ reconcilierea dintre cantitile de
produse/serii distribuite i cele recuperate.
8.30 Eficiena msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie

evaluat periodic, pentru a confirma c acestea sunt corespunztoare
i adecvate. Astfel de evaluri trebuie s cuprind att situaiile
petrecute n timpul serviciului, ct i cele petrecute n afara
programului de lucru i, de asemenea, trebuie s se stabileasc dac
este necesar efectuarea unor simulri de retragere. Aceast evaluare
trebuie s fie documentat i justificat.
8.31 Pe lng retragere, mai sunt posibile i alte msuri de reducere a

riscului, care ar putea fi luate n considerare pentru gestionarea
riscurilor pe care le prezint neconformitile de calitate. Astfel de
msuri pot include emiterea de comunicate ctre profesionitii n
domeniul sntii, privind utilizarea cu precauie a unei serii posibil
neconforme. n funcie de fiecare caz, aceste msuri trebuie s fie
avute n vedere i discutate cu autoritile competente interesate.
92
Capitolul 9 Autoinspecia
CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA
Principiu
Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice

implementarea i concordana cu principiile BPF i s propun msuri
corective necesare.
9.1 Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaia,

producia, controlul calitii, distribuia medicamentelor, msurile
privind soluionarea reclamaiilor, retragerile i autoinspeciile trebuie
s fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel nct
s poat fi verificat conformitatea lor cu principiile de asigurarea
calitii.
9.2 Autoinspeciile trebuie s fie efectuate n mod independent i riguros

de ctre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaie.
Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de ctre experi
externi.
9.3 Toate autoinspeciile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie s

conin toate observaiile fcute n timpul inspeciilor i, atunci cnd
este cazul, propuneri privind msurile corective. De asemenea, trebuie
nregistrate i toate aciunile efectuate ulterior.
93
PARTEA A II-A
CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE

ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME
94
Partea a II-a Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime
CUPRINS
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
1.2 Domeniu de aplicare
2. MANAGEMENTUL CALITII
2.1. Principii
2.2. Managementul riscului n domeniul calitii
2.3. Responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate
2.4. Responsabilitatea privind activitile de producie
2.5. Audituri interne (Autoinspecii)
2.6. Analiza calitii produsului
3. PERSONAL
3.1. Calificrile personalului
3.2. Igiena personalului
3.3. Consultani
4. CLDIRI I FACILITI
4.1. Proiectare i construcie
4.2. Utiliti
4.3. Apa
4.4. inere sub control (izolare)
95
4.5. Iluminare
4.6. Ap de canal i resturi neutilizate
4.7. Igienizare i ntreinere
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.2. ntreinerea i curarea echipamentului
5.3. Calibrarea
5.4. Sisteme computerizate
6. DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1. Sistemul de documentaie i specificaii
6.2. nregistrarea currii i folosirii echipamentului
6.3 nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare,

materialelor de ambalare i etichetrii ingredientelor
farmaceutice active (IFA)
6.4. Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de
producie i control)
6.5. nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie

i de control)
6.6. nregistrrile controlului de laborator
6.7. Verificarea nregistrrii seriei de producie
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
96
7.1. Controale generale
7.2. Recepia i carantina
7.3. Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate
7.4. Depozitarea
7.5. Re-evaluarea
8. PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES
8.1. Operaii de producie
8.2. Limite de timp
8.3. Prelevare i controale n proces
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau ingrediente

farmaceutice active (IFA)
8.5. Controlul contaminrii
9. AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA

I A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1. Generaliti
9.2. Materiale de ambalare
9.3. Emiterea i controlul etichetelor
9.4. Operaii de ambalare i etichetare
10. DEPOZITARE I DISTRIBUIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.2. Proceduri de distribuie
97
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA
11.3. Validarea procedurilor analitice
11.4. Certificate de analiz
11.5. Monitorizarea stabilitii IFA
11.6. Data de expirare i retestare
11.7. Contraprobe
12. VALIDAREA
12.1. Politica de validare
12.2. Documentaia de validare
12.3. Calificarea
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.5. Programul de validare a procesului
12.6. Analiza periodic a sistemelor validate
12.7. Validarea currii
12.8. Validarea metodelor analitice
13. CONTROLUL SCHIMBRII
14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR
14.1. Respingerea
14.2. Reprocesarea
14.3. Reprelucrarea
98
14.4. Recuperarea materialelor i solvenilor
14.5. Returnri
15. RECLAMAII I RETRAGERI
16. FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)
17. AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI, DISTRIBUITORI,

REAMBALATORI I REETICHETATORI
17.1. Aplicabilitate
17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
17.3. Managementul calitii
17.4. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor

intermediare
17.5. Stabilitatea
17.6. Transferul informaiilor
17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
17.8. Rezolvarea returnrilor
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE

CELULE/FERMENTAIE
18.1. Generaliti
18.2. Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
18.3. Cultura de celule/Fermentaia
18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea
18.5. Etapele de ndeprtare/inactivare viral
99
19. IFA FOLOSITE N STUDII CLINICE
19.1. Generaliti
19.2. Calitatea
19.3. Echipamente i faciliti
19.4. Controlul materiilor prime
19.5. Producie
19.6. Validarea
19.7. Schimbri
19.8. Controale de laborator
19.9. Documentaia
20. GLOSAR
100
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
Scopul prezentului ghid este s ofere recomandri de Buna practic de

fabricaie (BPF) pentru fabricaia substanelor active conform unui
sistem corespunztor de management al calitii. Acesta este i mijloc
suplimentar de a garanta c substanele active ndeplinesc cerinele de
calitate i puritate pe care le presupun sau pe care trebuie s le aib.
n prezentul ghid, termenul ,,fabricaie include toate operaiile de

recepie a materialelor, producie, ambalare, reambalare, etichetare,
reetichetare, control al calitii, eliberare, depozitare i distribuie a
substanelor active i controalele asociate. Termenul ,,trebuie se
refer la recomandri indicate n afara cazului cnd sunt dovedit
inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau nlocuite de
o metod alternativ care se demonstreaz c furnizeaz un nivel de
asigurarea calitii cel puin echivalent.
Ghidul BPF, n ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguran a

personalului angajat n fabricaie i nici aspecte de protecie a
mediului. Aceste controale sunt responsabilitile inerente ale
fabricantului i sunt guvernate de alt legislaie.
Prezentul ghid nu i propune s defineasc cerinele de autorizare de

punere pe pia sau s modifice cerinele farmacopeei i nu afecteaz
abilitatea autoritii competente responsabile de a stabili cerine
specifice de autorizare privind substanele active, n contextul
autorizrilor de punere pe pia/fabricaie. Toate obligaiile din
documentele de autorizare de punere pe pia trebuie ndeplinite.
1.2 Domeniu de aplicare
Prezentul ghid se aplic la fabricaia substanelor active pentru

medicamente de uz uman; se aplic la fabricaia substanelor active
sterile numai pn n faza imediat anterioar celei prin care substana
devine steril. Sterilizarea i procesarea aseptic a substanelor active
sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie s se efectueze conform
principiilor i liniilor directoare BPF aa cum sunt ele prevzute n
101
Ordinul ministrului sntii publice nr. 905/2006 i interpretate n

ghidul BPF, incluznd Anexa 1.
Prezentul ghid exclude sngele total i plasma, deoarece Directiva

2002/98/CE i cerinele tehnice care susin aceast directiv conin
reglementri detaliate privind colectarea i testarea sngelui; totui,
ghidul include substanele active care sunt fabricate utiliznd sngele
i plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se aplic medicamentelor
ambalate vrac. Se aplic tuturor substanelor active care fac subiectul
oricror derogri descrise n Anexele ghidului BPF, n special Anexele
2-7, unde se pot gsi ndrumri suplimentare pentru anumite tipuri de
substane active.
Seciunea 17 conine ndrumri pentru unitile care distribuie sau

depoziteaz o substan activ sau intermediari ai acesteia. Aceste
ndrumri sunt prezentate n mod extins n ghidul privind principiile
privind buna practic de distribuie pentru substane active utilizate n
fabricaia medicamentelor de uz uman, la care se face referire n art.
761 din Legea nr. 95/2006, cu modificrile i completrile ulterioare.
Seciunea 19 conine ndrumri care se aplic numai pentru fabricaia

de substane active folosite n producia de medicamente pentru
investigaie clinic dei, trebuie notat c aplicarea sa n acest caz, cu
toate c este recomandat, nu este cerut de legislaia comunitar.
O ,,materie prim pentru o substan activ este o materie prim,

produs intermediar, sau o substan activ care este folosit n
producerea unei substane active i care este ncorporat ca un
fragment structural important n structura substanei active. O
,,materie prim pentru substana activ poate fi un articol
comercializat, un material achiziionat de la unul sau mai muli
furnizori sub contract sau sub acord comercial, sau un produs propriu.
n mod normal materiile prime pentru substane active au proprieti
chimice i structur definite.
Productorul trebuie s defineasc i s documenteze motivul alegerii

momentului n care ncepe fabricaia substanei active. Pentru
procesele de sintez, acest moment este cunoscut ca punctul n care
materiile prime pentru substana activ sunt introduse n proces.
Pentru alte procese (de ex. fermentaie, extracie, purificare etc) acest
motiv trebuie stabilit n funcie de fiecare caz. Tabelul 1 ofer
ndrumri cu privire la momentul la care ,,materia prim pentru
substana activ este, n mod normal, introdus n proces.
102
Din acest moment, BPF corespunztoare, aa cum este definit n

prezentul ghid, trebuie aplicat etapelor de fabricaie a acestor
produse intermediare i/sau substane active. Aceasta va include
validarea etapelor critice de proces care s-a stabilit c au impact
asupra calitii substanei active. Totui, trebuie menionat faptul c,
dac un fabricant alege s valideze o etap de proces, nu nseamn
neaprat c acea etapa este critic.
ndrumarea din acest document se aplic de obicei etapelor marcate

cu gri n Tabelul l. Nu nseamn c toate etapele din tabel trebuie s
fie parcurse. Rigurozitatea BPF n fabricaia substanelor active trebuie
s creasc pe msur ce procesul nainteaz, de la primele etape ctre
etapele finale, purificare i ambalare. Procesarea fizic a substanelor
active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizic a mrimii
particulelor (ex. mrunire, micronizare) trebuie s se desfoare cel
puin dup standardele impuse de prezentul ghid.
Prezentul ghid nu se aplic etapelor anterioare introducerii ,,materiei

prime pentru substana activ definite.
Termenul ingredient farmaceutic activ (IFA) este identic cu termenul

de substan activ. Glosarul din Seciunea 20 a Prii a II-a trebuie
aplicat numai n contextul acestei pri. Unii termeni sunt deja definii
n Partea I a Ghidului BPF i, n consecin, acetia trebuie aplicai
numai n contextul Prii I.
103
TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabricaia IFA
Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri)

Tipul de
folosite n acest tip de fabricaie
fabricaie
Fabricaia Producerea Introducerea Producerea Izolarea i Procesarea
chimic materiei materiei produsului/ purificarea fizic i
prime pentru prime pentru produselor ambalarea
IFA IFA n proces intermediar/
intermediare
IFA provenind Colectarea Tierea, Introducerea Izolarea i Procesarea

din surse organelor, amestecarea materiei purificarea fizic i
animale fluidelor sau i/sau prime pentru ambalarea
esuturilor procesarea IFA n proces
iniial
IFA extrase din Colectarea Tierea i Introducerea Izolarea i Procesarea

surse vegetale plantelor extracia/ext materiei purificarea fizic i
raci-ile prime pentru ambalarea
iniial/iniial IFA n proces
e
Extracte Colectarea Tierea i Extracia Procesarea

vegetale plantelor extracia avansat fizic i
folosite ca IFA ambalarea
iniial
IFA Colectarea Tierea/ Procesarea

reprezentate plantelor mrunirea fizic i
de plante i/sau ambalarea
mrunite sau cultivarea i
pulverizate recoltarea
Biotehnologie: Stabilirea ntreinerea Cultura de Izolarea i Procesarea

bncii de bncii de celule i/sau purificarea fizic i
fermentaie/cul celule celule de fermentaia ambalarea
tur de celule standard i a lucru
bncii de
celule de
lucru
Fermentaia Stabilirea ntreinerea Introducerea Izolarea i Procesarea

,,clasic bncii de bncii de celulelor n purificarea fizic i
pentru a celule celule fermentaie ambalarea
produce IFA
Cresc cerinele BPF
104
2. MANAGEMENTUL CALITII
2.1 Principii
2.10. Calitatea trebuie s fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate

n fabricaie.
2.11. Fiecare fabricant trebuie s stabileasc, s documenteze i s

implementeze un sistem eficient de management al calitii, care s
implice participarea activ a conducerii i a personalului adecvat din
fabricaie.
2.12. Sistemul de management al calitii trebuie s cuprind structura

organizatoric, procedurile, procesele i resusele, precum i activitile
necesare care s asigure c IFA va satisface specificaiile de calitate i
de puritate stabilite. Toate activitile legate de calitate trebuie s fie
definite i documentate.
2.13. Trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt

independent/independente de producie i care
ndeplinete/ndeplinesc att responsabilitile asigurrii calitii (AC),
ct i pe cele ale controlului calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma
unor uniti separate de AC i CC sau a unei singure uniti sau grup,
n funcie de mrimea i structura organizaiei.
2.14. Trebuie s fie desemnate persoanele autorizate s elibereze produsele

intermediare i IFA.
2.15. Toate activitile legate de calitate trebuie nregistrate n momentul n

care se desfoar.
2.16. Orice deviaie de la procedurile stabilite trebuie documentat i

argumentat. Deviaiile critice trebuie investigate, iar investigaia i
concluziile acesteia trebuie documentate.
105
2.17. n lipsa unui sistem corespunztor care s permit o astfel de utilizare

(de ex. eliberarea n carantin, descris n Seciunea 10.20 sau
folosirea materiilor prime sau a produselor intermediare pn la
ncheierea evalurii), niciun material nu trebuie eliberat sau folosit
naintea ncheierii satisfctoare a evalurii de ctre unitatea/unitile
de calitate.
2.18. Trebuie s existe proceduri care s anune la timp managementul

responsabil cu privire la inspeciile autoritilor de reglementare,
deficienele serioase de BPF, neconformiti ale produsului i aciuni
asociate (de ex. reclamaii legate de calitate, retrageri, aciunile
autoritilor de reglementare etc).
2.19. Pentru a atinge cu siguran obiectivele calitii, trebuie s existe un

sistem de calitate cuprinztor proiectat i corect implementat care s
ncorporeze Buna practic de fabricaie, Controlul calitii i
Managementul riscului n domeniul calitii.
2.2 Managementul riscului n domeniul calitii
2.20. Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic

pentru evaluarea, controlul, comunicarea i revizuirea riscurilor n
domeniul calitii substanelor active. Poate fi aplicat att prospectiv
ct i retrospectiv.
2.21. Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s

asigure c:
- evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunoaterea

tiinific, experiena cu privire la proces i n cele din urm se leag
de protecia pacientului prin comunicarea cu utilizatorul substanei
active.
- nivelul efortului, al caracterului oficial i al documentrii procesului

de management al riscului n domeniul calitii sunt msurate n
funcie de nivelul riscului.
Exemple de procese i aplicaii referitoare la managementul riscului n

domeniul calitii pot fi gsite inter alia, n Partea a III-a a Ghidului BPF.
106
2.3. Responsabilitile unitii/unitilor de calitate
2.30. Unitatea/unitile de calitate trebuie s fie implicat/implicate n toate

problemele legate de calitate.
2.31. Unitatea/unitile de calitate trebuie s analizeze i s aprobe toate

documentele corespunztoare referitoare la calitate.
2.32. Principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate

independente nu trebuie s fie delegate. Aceste responsabiliti trebuie
s fie scrise i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la:
1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea
produselor intermediare pentru folosire n afara controlului unitii
de producie;
2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor
prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare i
etichetare;
3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de producie i ale
controlului de laborator al etapelor critice din proces, naintea
eliberrii IFA pentru distribuie;
4. Asigurarea c deviaiile critice sunt investigate i rezolvate;
5. Aprobarea tuturor specificaiilor i a instruciunilor standard de
producie;
6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitii produselor
intermediare sau IFA;
7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspecii);
8. Aprobarea fabricanilor sub contract pentru produsele intermediare
i IFA;
9. Aprobarea schimbrilor care pot avea un impact asupra calitii
produsului intermediar sau IFA;
10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare;
11.Asigurarea c reclamaiile referitoare la calitate sunt investigate i
rezolvate;
12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntreinerea
i calibrarea echipamentelor critice;
13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c
rezultatele sunt raportate;
107
14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s susin datele de

retestare sau de expirare i condiiile de depozitare pentru IFA
i/sau produsele intermediare (cnd este necesar); i
15 Analiza calitii produsului (aa cum este definit n Seciunea
2.5).
2.4. Responsabilitatea privind activitile de producie
Responsabilitatea pentru activitile de producie trebuie s fie menionat n

scris i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la:
1. Pregtirea, revizuirea, aprobarea i distribuirea instruciunilor pentru
producia produselor intermediare sau a IFA conform procedurilor
scrise;
2. Producerea IFA i, cnd e necesar, a produselor intermediare
conform instruciunilor preaprobate;
3. Verificarea tuturor nregistrrilor seriei de producie i asigurarea c

acestea sunt completate i semnate;
4. Asigurarea c toate deviaiile produciei sunt raportate i evaluate i

c deviaiile critice sunt investigate, iar concluziile nregistrate;
5. Asigurarea c facilitile de producie sunt curate i, dac este cazul,

dezinfectate;
6. Asigurarea c se efectueaz calibrrile necesare i c se pstreaz

nregistrrile;
7. Asigurarea c localurile i echipamentele sunt ntreinute, iar

nregistrrile sunt pstrate;
8. Asigurarea c protocoalele i rapoartele de validare sunt verificate i

aprobate;
9. Evaluarea schimbrilor propuse pentru produs, proces sau

echipament; i
10. Asigurarea c facilitile i echipamentele noi i, cnd este cazul,

cele modificate sunt calificate.
108
2.5. Audituri interne (Autoinspecii)
2.50. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie

efectuate audituri interne regulate, conform unui program aprobat.
2.51. Constatrile auditului i aciunile corective trebuie s fie documentate

i aduse la cunotina conducerii unitii de fabricaie. Aciunile
corective stabilite trebuie s fie realizate ntr-un mod eficient i
oportun.
2.6. Analiza calitii produsului
2.60. Analizele regulate ale calitii IFA trebuie s aib ca obiectiv verificarea
consecvenei procesului. Asemenea analize trebuie, n mod normal, s
fie realizate i documentate anual i trebuie s includ cel puin:
O analiz a rezultatelor controalelor n proces critice i a testelor
critice ale IFA;
O analiz a tuturor seriilor care nu au ndeplinit prevederile
specificaiei/specificaiilor stabilite;
O analiz a tuturor deviaiilor critice sau a neconformitilor i a
investigaiilor corelate;
O analiz a oricror schimbri aduse proceselor sau metodelor
analitice;
O analiz a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii;
O analiz a tuturor returnrilor, reclamaiilor i rechemrilor
referitoare la calitate; i
O analiz privind aplicarea adecvat a aciunilor corective.
2.61. Rezultatele acestei analize trebuie s fie evaluate i evaluarea fcut

s aprecieze dac trebuie luate msuri corective sau dac trebuie s se
efectueze o revalidare. Motivele pentru astfel de aciuni corective
trebuie s fie documentate. Aciunile corective stabilite trebuie s fie
ndeplinite la timp i ntr-un mod eficient.
3. PERSONAL
3.1 Calificrile personalului
109
3.10. Trebuie s existe un numr adecvat de personal calificat prin educaie,

instruiri i/sau experien corespunztoare, pentru a efectua i
supraveghea fabricaia produselor intermediare i a IFA.
3.11. Responsabilitile ntregului personal implicat n fabricaia produselor

intermediare i a IFA trebuie s fie specificate n scris.
3.12. Instruirea trebuie s fie efectuat cu regularitate de ctre persoane

calificate i trebuie s cuprind, cel puin, operaiile specifice pe care
angajatul le execut i BPF referitoare la ndatoririle angajatului.
nregistrrile instruirii trebuie s fie pstrate. Instruirea trebuie
evaluat periodic.
3.2 Igiena personalului
3.20. Personalul trebuie s aib o stare de sntate bun i o igien

corespunztoare.
3.21. Personalul trebuie s poarte echipament curat, potrivit pentru

activitatea de fabricaie n care este implicat i care trebuie schimbat
cnd este cazul. Trebuie s fie purtat, atunci cnd este necesar, pentru
a proteja IFA i produsele intermediare de contaminare, echipament
de protecie suplimentar, cum ar fi bonet, masc, mnui.
3.22. Personalul trebuie s evite contactul direct cu produsele intermediare

sau cu IFA.
3.23. Fumatul, mncatul, butul, mestecatul i pstrarea alimentelor trebuie

s fie limitate la anumite zone desemnate, separate de zonele de
fabricaie.
3.24. Personalul care sufer de o boal infecioas sau care are leziuni
deschise pe suprafaa expus a corpului nu trebuie s fie implicat n
activiti care pot duce la compromiterea calitii IFA. Orice persoan
descoperit (fie prin examinare medical, fie prin observarea
supraveghetorului) a avea semne vizibile de boal sau leziuni deschise
trebuie exclus de la activitile n care starea de sntate poate
110
influena negativ calitatea IFA, pn ce starea este ameliorat sau

personalul medical calificat stabilete c persoana respectiv nu
pericliteaz sigurana sau calitatea IFA.
3.3 Consultani
3.30. Consultanii care ofer consiliere cu privire la fabricaia i controlul

produselor intermediare sau IFA trebuie s aib suficient calificare,
instruire i experien pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru
care sunt solicitai.
3.31. Trebuie pstrate nregistrrile care s conin numele, adresa,

calificarea i tipul de serviciu oferit de aceti consultani.
4. CLDIRI I FACILITI
4.10. Cldirile i facilitile folosite n fabricaia produselor intermediare i a

IFA trebuie s fie amplasate, proiectate i construite astfel nct s
uureze curarea, ntreinerea i operarea corespunztoare tipului i
etapei din fabricaie. Facilitile trebuie, de asemenea, s fie
proiectate pentru a minimiza posibila contaminare. Cnd au fost
stabilite specificaii microbiologice pentru un produs intermediar sau
pentru un IFA, facilitile trebuie, de asemenea, s fie proiectate astfel
nct s limiteze expunerea la contaminanii microbieni, dup caz.
4.11. Cldirile i facilitile trebuie s aib spaiu adecvat pentru amplasarea

ordonat a echipamentelor i a materialelor, pentru a preveni
amestecrile i contaminarea.
4.12. Cnd echipamentul nsui (ex. sisteme nchise sau izolate) asigur
protecie adecvat materialului, un astfel de echipament poate fi
amplasat n afara cldirii.
4.13. Fluxul de materiale i personal n cldire sau faciliti trebuie s fie

proiectat astfel nct s previn amestecrile sau contaminarea.
111
4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele
activiti:
Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn
la eliberare sau respingere;
Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare
i a IFA;
Prelevarea de produse intermediare i IFA;
Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex.
returnare, reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaii de producie;
Operaii de ambalare i etichetare; i
Operaii de laborator.
4.15. Trebuie s se asigure spaii de splare i toalete curate,

corespunztoare, pentru personal. Aceste spaii de splare trebuie s
fie dotate cu ap cald i rece dup caz, spun sau detergent,
usctoare cu aer sau prosoape de unic folosin. Spaiile de splare i
toaletele trebuie s fie separate de zonele de fabricaie, dar s fie uor
accesibile. Trebuie s se asigure, unde este cazul, spaii adecvate
pentru du i/sau schimbarea hainelor.
4.16. Zonele/operaiile de laborator trebuie s fie n mod normal separate de

zonele de producie. Unele spaii ale laboratorului, n special cele
folosite pentru controalele n proces, pot fi amplasate n zonele de
producie, cu condiia ca operaiile procesului de producie s nu
afecteze acurateea determinrilor de laborator, iar laboratorul i
operaiile sale s nu influeneze negativ procesul de producie,
produsul intermediar sau IFA.
4.2. Utiliti
4.20. Toate utilitile care pot avea impact asupra calitii produsului (ex.
abur, gaze, aer comprimat i nclzire, ventilaie i aer condiionat)
trebuie s fie calificate i monitorizate corespunztor; cnd limitele
sunt depite trebuie s se ia msuri. Trebuie s fie disponibile
planurile acestor sisteme de utiliti.
112
4.21. Unde este cazul, trebuie s se asigure sisteme adecvate de ventilaie,

filtrare a aerului i de exhaustare. Aceste sisteme trebuie s fie
proiectate i construite astfel nct s se minimizeze riscurile de
contaminare i contaminare ncruciat i trebuie s includ
echipamente pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor
(dac e cazul), prafului, umiditii i temperaturii, potrivit etapei din
fabricaie. O atenie deosebit trebuie s se acorde zonelor unde IFA
sunt expuse mediului.
4.22. Dac aerul este recirculat n spaiile de producie, trebuie luate msuri
adecvate pentru a controla contaminarea i contaminarea ncruciat.
4.23. Conductele instalate permanent trebuie s fie identificate corect. Acest

lucru se poate realiza prin identificarea traseelor individuale,
documentare, sisteme de control computerizate sau mijloace
alternative. Conductele trebuie amplasate astfel nct s se evite riscul
de contaminare a produsului intermediar sau a IFA.
4.24. Canalele de evacuare trebuie s aib mrime adecvat i s fie

prevzute cnd este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru
a preveni refularea.
4.3 Apa
4.30. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este

corespunztoare utilizrii propuse.
4.31. Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s

ndeplineasc, cel puin, cerinele de calitate pentru apa potabil
prevzute de Standardul naional.
4.32. n cazul n care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabil
specificaii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de
microorganisme, contaminani i/sau endotoxine.
113
4.33. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a
atinge o calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i
monitorizat cu limite de aciune corespunztoare.
4.34. Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este

corespunztor pentru a fi folosit n procesul de fabricaie al unui
medicament steril, apa folosit n etapele finale de izolare i purificare
trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul numrului total
de microorganisme, contaminanilor i prezenei endotoxinelor.
4.4 inere sub control (izolare)
4.40. Producia IFA puternic sensibilizante, cum sunt penicilinele i

cefalosporinele, trebuie s se desfoare n zone de fabricaie
dedicate, care pot include faciliti, echipament de tratare a aerului
i/sau echipamente de fabricaie.
4.41. Pentru materiale de natur infecioas sau cu nalt activitate

farmacologic sau toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau ageni
antitumorali citotoxici) trebuie s se foloseasc, de asemenea, zone de
producie dedicate, dac nu s-au stabilit i respectat proceduri de
inactivare i/sau curire validate.
4.42. Trebuie stabilite i implementate msuri corespunztoare pentru

prevenirea contaminrii ncruciate de ctre personal, materiale etc.
care se deplaseaz dintr-o zon dedicat n alta.
4.43. Orice activitate de producie (incluznd cntrirea, mcinarea sau

ambalarea) a materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt
erbicidele i pesticidele nu trebuie s se realizeze n cldirile i/sau cu
echipamentele folosite la fabricaia IFA. Manipularea i depozitarea
acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie s se fac
separat de a IFA.
4.5. Iluminare
4.50. n toate zonele trebuie s se asigure iluminare adecvat care s

uureze curarea, ntreinerea i operaiile propriu-zise.
114
4.6. Ap de canal i resturi neutilizate
4.60. Apa de canal, resturi neutilizate i alte deeuri (ex. produse solide,
lichide sau gazoase din fabricaie) n i din cldiri i zone imediat
nvecinate trebuie s fie eliminate la timp, ntr-un mod sigur i igienic.
Trebuie identificate clar containerele i/sau conductele pentru deeuri.
4.7. Igienizare i ntreinere
4.70. Cldirile n care se fabric produse intermediare i IFA trebuie s fie

ntreinute i reparate corespunztor i pstrate n stare curat.
4.71. Trebuie ntocmite proceduri scrise care s stabileasc responsabilitatea

pentru igienizare i care s descrie programul de curare, metodele,
echipamentele i materialele care sunt folosite la curarea cldirilor i
facilitilor.
4.72. Cnd este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea
substanelor rodenticide, insecticide, fungicide, a agenilor fumigeni, a
celor de curare i igienizare corespunztori, pentru a preveni
contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de
ambalare/etichetare, a produselor intermediare i a IFA.
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.10. Echipamentul folosit la fabricaia produselor intermediare i a IFA

trebuie s fie proiectat corespunztor, de dimensiuni adecvate i
amplasat corespunztor pentru scopul propus, pentru curare,
igienizare (cnd e cazul) i ntreinere.
5.11. Echipamentul trebuie astfel construit nct suprafeele ce vin direct n

contact cu materiile prime, produsele intermediare sau IFA s nu
afecteze calitatea produselor intermediare i a IFA prevzut de
specificaiile oficiale sau de alte specificaii stabilite.
115
5.12. Echipamentul de producie trebuie folosit numai n domeniul su de

operare calificat.
5.13. Echipamentele majore (de ex. reactoare, recipiente de depozitare) i

liniile de procesare instalate permanent, folosite la fabricaia unui
produs intermediar sau a unui IFA trebuie s fie identificate
corespunztor.
5.14. Orice substan folosit la funcionarea echipamentelor, precum

lubrifianii, lichidele de nclzire sau de rcire, nu trebuie s intre n
contact cu produsele intermediare sau cu IFA, astfel nct s le
altereze calitatea prevzut de specificaiile oficiale sau de alte
specificaii stabilite. Orice deviaii trebuie evaluate pentru a se putea
asigura c nu exist efecte nedorite privind conformitatea cu destinaia
materialului. Cnd este posibil, trebuie s se foloseasc lubrifiani sau
uleiuri de calitate alimentar.
5.15. Atunci cnd este cazul, trebuie s se foloseasc echipamente nchise

sau n sistem nchis. Cnd sunt folosite echipamente n sistem deschis
sau echipamentele sunt deschise, trebuie s se ia msuri
corespunztoare pentru a minimiza riscul de contaminare.
5.16. Trebuie s se pstreze un set al planurilor i desenelor actuale ale

echipamentelor i instalaiilor critice.
5.2. ntreinerea i curarea echipamentului
5.20. Pentru ntreinerea preventiv a echipamentului trebuie s fie stabilite

programe i proceduri (inclusiv desemnarea responsabilitii).
5.21. Pentru curarea echipamentului i pentru eliberarea sa ulterioar

pentru folosire n fabricaia produselor intermediare i a IFA, trebuie
stabilite proceduri scrise. Procedurile de curare trebuie s conin
suficiente detalii pentru a permite operatorilor s curee fiecare tip de
echipament ntr-un mod eficient i reproductibil. Aceste proceduri
trebuie s includ:
116
Desemnarea responsabilitii pentru curarea echipamentului;

Programe de curare, incluznd, unde e cazul programe de
igienizare;
O descriere complet a metodelor i a materialelor, inclusiv diluia
agenilor de curare folosii pentru a cura echipamentul;
Unde este necesar, instruciuni pentru dezasamblarea i
reasamblarea fiecrui articol al echipamentului, pentru a asigura o
curare corect;
Instruciuni pentru ndeprtarea sau tergerea identificrii seriei
anterioare;
Instruciuni pentru protejarea de contaminani a echipamentului
curat, nainte de folosire;
Inspecia echipamentului privind gradul de curenie imediat nainte
de folosire, dac este posibil; i
Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea
procesrii i curarea echipamentului, cnd este posibil.
5.22. Echipamentele i ustensilele trebuie s fie curate, pstrate i, cnd e

cazul, igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau
remanena unui material care s altereze calitatea produsului
intermediar sau a IFA prevzut de specificaiile oficiale sau de alte
specificaii stabilite.
5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producia continu sau
n campanie a seriilor succesive ale aceluiai produs intermediar sau
IFA, echipamentul trebuie s fie curat la intervale adecvate pentru a
preveni formarea i remanena contaminanilor (ex. substane de
degradare sau niveluri nedorite ale microorganismelor).
5.24 Echipamentele nededicate trebuie s fie curate dup producia

fiecrui tip de material, pentru a preveni contaminarea ncruciat.
5.25. Criteriile de acceptabilitate pentru reziduuri i alegerea procedurilor i

a agenilor de curare trebuie s fie definite i justificate.
5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de

vedere al coninutului i al statutului su de curenie.
117
5.3. Calibrarea
5.30. Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare,

care este critic pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a
IFA trebuie s fie calibrat n acord cu proceduri scrise i dup un
program stabilit.
5.31 Calibrrile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde

identificabile conform standardelor certificate, dac exist.
5.32. Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri.
5.33. Statutul curent al calibrrii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut

i verificabil.
5.34. Instrumentele care nu ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie

folosite.
5.35. Deviaiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare

a trebuie s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut
avea un impact asupra calitii produselor intermediare sau a IFA
fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare.
5.4. Sisteme computerizate
5.40. Sistemele computerizate n relaie cu BPF trebuie validate.

Profunzimea i scopul validrii depind de diversitatea, complexitatea i
de ct de critic este aplicaia computerizat.
5.41. Calificarea la instalare i calificarea operaional corespunztoare

trebuie s demonstreze capacitatea hard-ului i a soft-ului
computerului de a ndeplini sarcinile stabilite.
5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesit acelai

nivel de testare. Dac un sistem existent nu a fost validat n momentul
118
instalrii, poate fi realizat o validare retrospectiv dac documentaia

adecvat este disponibil.
5.43. Sistemele computerizate trebuie s aib suficiente sisteme de control

pentru a preveni accesul neautorizat sau modificrile de date. Trebuie
s existe controale pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se
nchide i datele nu sunt memorate). Trebuie s existe o nregistrare a
oricrei schimbri de date efectuate, valoarea sa precedent, cine i
cnd a fcut schimbarea.
5.44. Pentru operarea i ntreinerea sistemelor computerizate trebuie s

existe proceduri scrise.
5.45. Atunci cnd date critice sunt introduse manual, trebuie s existe o
verificare suplimentar a acurateii introducerii. Aceasta poate fi fcut
de un al doilea operator sau chiar de ctre sistem.
5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie

calitatea produilor intermediari sau a IFA, fie sigurana nregistrrilor
sau a rezultatelor testelor, trebuie nregistrate i investigate.
5.47. Schimbrile la sistemul computerizat trebuie s se fac conform unei

proceduri de schimbare i trebuie s fie autorizate oficial, documentate
i testate. Trebuie s se pstreze nregistrri ale tuturor schimbrilor,
inclusiv modificrile i mbuntirile aduse hard-ului, soft-ului i
oricror altor componente critice ale sistemului. Aceste nregistrri
trebuie s demonstreze c sistemul este meninut n stare validat.
5.48. Dac sistemul cedeaz, conducnd astfel la pierderea permanent a

nregistrrilor, trebuie s se asigure un sistem de rezerv. Pentru toate
sistemele computerizate trebuie s se stabileasc un mijloc de a
asigura protecia datelor.
5.49. Datele pot fi nregistrate printr-un alt mijloc, pe lng cel

computerizat.
119
6. DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1 Sistemul de documentaie i specificaii
6.10. Toate documentele referitoare la fabricaia produselor intermediare

sau a IFA trebuie s fie pregtite, verificate, aprobate i distribuite
conform unor proceduri scrise. Aceste documente pot fi pe suport de
hrtie sau sub form electronic.
6.11. Emiterea, verificarea, nlocuirea i retragerea tuturor documentelor

trebuie controlate prin pstrarea istoricului revizuirilor.
6.12. Trebuie s fie stabilit o procedur pentru pstrarea tuturor

documentelor corespunztoare (ex. rapoarte privind istoricul
dezvoltrii, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic,
rapoarte de validare a procesului, nregistrri ale instruirilor,
nregistrri ale produciei, nregistrri ale controlului i nregistrri ale
distribuiei).
Trebuie specificat perioada de pstrare a acestor documente.
6.13. Toate nregistrrile de producie, control i distribuie trebuie s fie

pstrate cel puin un an dup data de expirare a seriei. Pentru IFA cu
date de retestare, nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani dup ce
seria a fost distribuit n ntregime.
6.14. Cnd se fac introduceri de date n nregistrri, acestea trebuie s se

fac fr a putea fi terse, n spaiile rezervate acestor introduceri de
date, imediat dup efectuarea activitilor i trebuie identificat
persoana care face nregistrarea. Corectrile introducerilor de date
trebuie datate, semnate i s permit citirea nregistrrii originale.
6.15.n timpul perioadei de pstrare, originalele sau copiile nregistrrilor

trebuie s se gseasc la locul unde au loc activitile descrise n
aceste nregistrri. Sunt acceptate nregistrrile care pot fi obinute
prompt din alt loc, prin mijloace electronice sau de alt fel.
120
6.16. Specificaiile, instruciunile, procedurile i nregistrrile pot fi pstrate

fie ca originale sau copii fidele, cum sunt fotocopiile, microfilmul,
microfia, fie alte reproduceri fidele ale nregistrrilor originale. Cnd
se folosesc tehnici de micorare, precum microfilmarea sau nregistrri
electronice, trebuie s fie disponibil un echipament de refacere
corespunztor i un mijloc de a produce o copie pe hrtie.
6.17. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime,

produse intermediare (cnd e necesar), IFA, materiale de etichetare i
ambalare. n plus, pot fi necesare specificaii pentru alte materiale,
precum adjuvanii din proces, garnituri sau alte materiale folosite n
timpul fabricaiei produselor intermediare sau a IFA, care pot influena
n mod critic calitatea. Trebuie stabilite i documentate criteriile de
acceptabilitate pentru controalele n proces.
6.18. Dac se folosesc semnturi electronice pe documente, acestea trebuie

autentificate i protejate.
6.2. nregistrarea currii i folosirii echipamentului
6.20. nregistrrile utilizrii, currii, igienizrii i/sau sterilizrii i

ntreinerii principalelor echipamente trebuie s conin data, ora (dac
e cazul), denumirea produsului i numrul fiecrei serii procesate n
echipament i persoana care a efectuat curarea i ntreinerea.
6.21. Dac echipamentul este dedicat fabricaiei unui singur produs

intermediar sau IFA, nu sunt necesare nregistrri individuale pentru
echipament dac seriile de produs intermediar sau IFA urmeaz n
ordine identificabil. n cazurile n care este folosit echipamentul
dedicat, nregistrrile privind curarea, ntreinerea i folosirea pot
face parte din nregistrarea seriei de fabricaie sau pot fi pstrate
separat.
6.3. nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare,

materialelor de ambalare i etichetrii IFA.
6.30. Trebuie s se pstreze nregistrri care s includ:
121
Numele fabricantului, identitatea i cantitatea fiecrui transport al

fiecrei serii de materii prime, produse intermediare sau materiale
de ambalare i etichetare pentru IFA; numele furnizorului;
numrul/numerele de control al/ale furnizorului, dac se cunosc,
sau alte numere de identificare; numrul alocat la recepie i data
recepiei;
Rezultatele oricrui test sau examinri efectuate i concluziile
acestora;
nregistrri referitoare la identificarea folosirii materialelor;
Documentaia examinrii i verificrii materialelor de ambalare i
etichetare a IFA, pentru conformitatea cu specificaiile stabilite; i
Decizia final cu privire la materiile prime, produsele intermediare
sau materialele de ambalare i etichetare a IFA respinse.
6.31. Etichetele standard (aprobate) trebuie s fie pstrate pentru a fi

comparate cu etichetele emise.
6.4. Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de

producie i de control).
6.40. Pentru asigurarea uniformitii serie de serie, trebuie s se

ntocmeasc instruciuni standard de producie pentru fiecare produs
intermediar sau IFA, s fie datate i s fie semnate de ctre o
persoan i s fie verificate independent, datate i semnate de ctre o
persoan din unitatea/unitile de calitate.
6.41. Instruciunile standard de producie trebuie s includ:

Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat i un cod de
referin de identificare a documentului, dac e posibil;
O list complet a materiilor prime i a produselor intermediare
desemnate prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice
caracteristici speciale de calitate;
O declarare exact a cantitii sau proporiei fiecrei materii prime
sau produs intermediar care va fi folosit, incluznd unitatea de
msur. Cnd cantitatea nu este fix, trebuie s se includ calculul
pentru mrimea fiecrei serii sau pentru volumul produciei. Trebuie
incluse variaiile cantitilor, dac sunt justificate;
Amplasarea produciei i echipamentului de producie principal care
va fi folosit;
Instruciuni de producie detaliate, incluznd:
122
- succesiunea care va fi urmat;

- limitele parametrilor din proces care vor fi folosite;
- instruciuni de prelevare i controale n proces, cu criteriile lor
de acceptabilitate, dac e cazul;
- limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare
individuale i/sau a ntregului proces, dac e posibil;
- limite de randament preconizate pentru fazele
corespunztoare din proces sau de timp.
Unde este cazul, notaii speciale i precauii care trebuie urmate,
sau referiri la acestea; i
Instruciunile pentru depozitarea corect a produselor intermediare
sau a IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare i ambalare i
condiii speciale de depozitare, cu limite de timp, cnd este cazul.
6.5. nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de

producie i de control)
6.50. nregistrrile seriei de producie trebuie s se efectueze pentru fiecare

produs intermediar i IFA i trebuie s includ informaii complete
referitoare la producia i controlul fiecrei serii. nregistrarea seriei de
producie trebuie s fie verificat nainte de eliberare, pentru a se
asigura c aceasta este versiunea corect i c este o reproducere
lizibil, fidel a instruciunii standard de producie. Dac nregistrarea
seriei de producie provine dintr-o parte separat a documentului
standard, acest document trebuie s includ o referin la
instruciunea standard de producie curent folosit.
6.51. Aceste nregistrri trebuie s fie numerotate cu un numr unic de serie

sau de identificare, datate i semnate la eliberare. In producia
continu, codul produsului, mpreun cu data i ora, pot servi ca un
element de identificare unic pn ce este alocat numrul final.
6.52. Documentarea fiecrei etape importante n nregistrrile seriei de

producie (nregistrrile seriei de producie i de control) trebuie s
includ:
Datele i, cnd este cazul, orele;
Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare,
usctoare, mori etc);
123
Identificarea specific a fiecrei serii, inclusiv cntririle,

msurtorile i numerele de serie ale materiilor prime, produselor
intermediare sau ale oricror materiale reprocesate folosite n
timpul fabricaiei;
nregistrrile rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces;
Orice prelevare efectuat;
Semnturile persoanelor care efectueaz i supravegheaz direct
sau verific fiecare etap critic n operare;
Rezultatele controlului n proces i ale testrilor de laborator;
Randamentul actual la fazele sau timpii corespunztori;
Descrierea ambalajului i a etichetei pentru produsul intermediar
sau IFA;
Eticheta reprezentativ a IFA sau a produsului intermediar, dac
acestea sunt destinate comercializrii;
Orice deviaie observat, evaluarea ei, orice investigaie efectuat
(dac este cazul) sau referirea la aceast investigaie, dac este
pstrat separat; i
Rezultatele testrilor n vederea eliberrii.
6.53. Trebuie stabilite i urmate proceduri scrise pentru investigarea

deviaiilor critice sau a nencadrrii n specificaii a produsului
intermediar sau IFA. Investigaia trebuie extins la alte serii care ar
putea fi asociate cu un eec sau o deviaie specific.
6.6. nregistrrile controlului de laborator
6.60. nregistrrile controlului de laborator trebuie s includ date complete

din toate testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu
specificaiile i standardele stabilite, incluznd examinrile i analizele,
dup cum urmeaz:
O descriere a probelor primite pentru testare, incluznd numele sau
sursa materialului, numrul seriei sau alt cod distinctiv, data
prelevrii probei i, cnd este cazul, cantitatea i data cnd proba a
fost primit la testare;
O declaraie sau o referire la fiecare metod de testare folosit;
O declaraie a masei sau mrimii probei prelevate folosite pentru
fiecare test, dup cum este descris n metod; date sau referiri la
prepararea i testarea standardelor de referin, reactivilor i
soluiilor standard;
O nregistrare complet a tuturor datelor neprelucrate obinute n
timpul fiecrui test, pe lng grafice, tabele i spectre ale
124
echipamentelor de laborator, identificate corespunztor pentru a

dovedi materialul specific i seria testate;
O nregistrare a tuturor calculelor efectuate n legtur cu testul,
incluznd, de exemplu, uniti de msur, factori de conversie i
factori de echivalen;
O declaraie a rezultatelor testului i comparaia cu criteriile de
acceptabilitate stabilite;
Semntura persoanei care a efectuat fiecare test i data/datele
cnd au fost efectuate testele; i
Data i semntura unei a doua persoane, dovedind c nregistrrile
originale au fost verificate din punct de vedere al acurateii,
completrii integrale i conformitii cu standardele stabilite.
6.61. Trebuie pstrate nregistrri complete pentru:

Orice modificri ale unei metode analitice stabilite;
Calibrarea periodic a instrumentelor de laborator, aparatelor,
aparatelor de msur i a dispozitivelor de nregistrare;
Toate testele de stabilitate efectuate pe IFA; i
Investigaiile rezultatelor n afara specificaiilor.
6.7. Verificarea nregistrrii de producie
6.70. nainte ca seria s fie eliberat sau distribuit, trebuie stabilite i

respectate proceduri scrise pentru verificarea i aprobarea
nregistrrilor de producie a seriei i ale controlului de laborator,
inclusiv ambalarea i etichetarea, pentru a determina conformitatea
produsului intermediar sau IFA cu specificaiile stabilite.
6.71. nregistrrile seriei de producie i de control pentru etapele critice din

proces trebuie verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate
nainte ca seria de IFA s fie eliberat sau distribuit. nregistrrile
produciei i ale controlului de laborator pentru etapele necritice din
proces pot fi verificate de ctre personalul calificat din producie sau
de ctre alte uniti, respectnd procedurile aprobate de
unitatea/unitile de calitate.
6.72. Toate rapoartele privind deviaiile, investigaiile i rezultatele n afara

specificaiilor trebuie verificate ca parte a verificrii nregistrrii seriei
nainte de eliberarea acesteia.
125
6.73. Unitatea/unitile de calitate poate/pot delega unitii de producie

responsabilitatea i autoritatea pentru eliberarea produselor
intermediare, cu excepia acelora transportate n exterior, ieind de
sub responsabilitatea unitii de producie.
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.10. Trebuie s existe proceduri generale care s descrie recepia,

identificarea, carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea,
testarea i aprobarea sau respingerea materialelor.
7.11. Productorii de produse intermediare i/sau IFA trebuie s aib un

sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.
7.12. Materialele trebuie s fie achiziionate conform unei specificaii

stabilite, de la furnizor/furnizori aprobat/aprobai de unitatea/unitile
de calitate.
7.13. Dac furnizorul unui material critic nu este productorul acelui

material, productorul produsului intermediar i/sau al IFA trebuie s
cunoasc numele i adresa productorului materialului critic.
7.14. Schimbarea sursei de aprovizionare cu materii prime critice trebuie s

se efectueze n acord cu Seciunea 13 ,,Controlul schimbrii.
7.2. Recepia i carantina
7.20. n momentul recepionrii i naintea acceptrii, fiecare recipient sau

grup de recipiente cu materiale trebuie s fie examinate vizual n ceea
ce privete corectitudinea etichetrii (incluznd corelarea dintre
numele folosit de furnizor i numele intern, dac acestea sunt diferite),
integritatea recipientului, ruperea sigiliilor, dac s-a umblat n
recipiente sau prezenei contaminrii. Materialele trebuie pstrate n
126
carantin pn cnd se preleveaz probe, sunt examinate sau testate,

dup caz, i eliberate pentru folosire.
7.21. nainte ca materialele nou-venite s se amestece cu stocurile existente

(de ex. solveni sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect,
testate dac este cazul i eliberate. Trebuie s existe proceduri pentru
a preveni descrcarea n mod greit a materialelor nou-venite peste
stocul existent.
7.22. Dac livrrile vrac se fac n rezervoare nededicate, trebuie s existe

sigurana c nu se produce contaminarea ncruciat din rezervor.
Asigurarea se face printr- unul sau mai multe din urmtoarele
mijloace:
Certificarea cureniei;
Testarea urmelor de impuriti;
Auditul furnizorului.
7.23. Trebuie s se identifice corespunztor recipientele mari de depozitare

i diversele lor dispozitive, liniile de umplere i de descrcare.
7.24. Fiecrui recipient sau grup de recipieni (serii) de materiale trebuie s-

i fie alocat un cod, serie sau numr de recepie distinctive, prin care s
fie identificat. Acest numr trebuie folosit la nregistrarea amplasrii
fiecrei serii. Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea
statutului fiecrei serii.
7.3. Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate
7.30. Trebuie s se efectueze cel puin un test pentru a verifica identitatea

fiecrei serii de material, cu excepia materialelor descrise la 7.32. n
loc de a efectua alte teste, se poate folosi certificatul de analiz al
furnizorului, cu condiia ca productorul s dein un sistem de
evaluare a furnizorilor.
7.31. Aprobarea furnizorului trebuie s includ o evaluare care s furnizeze

o dovad corespunztoare (ex. istoricul calitii) c productorul poate
asigura n mod consecvent material conform specificaiilor. Trebuie s
se efectueze analize complete pe cel puin 3 serii naintea renunrii la
127
efectuarea anumitor parametri de calitate ai produsului. Oricum,

condiia minim este ca, cel puin o analiz complet s se efectueze
la intervale corespunztoare i s fie comparat cu certificatele de
analiz. Sigurana certificatelor de analiz trebuie verificat la intervale
regulate.
7.32. Adjuvanii folosii n proces, materiile prime periculoase sau foarte

toxice, alte materiale speciale sau materiale transferate la o alt
unitate din cadrul companiei, nu trebuie s fie testate, dac se obine
certificatul de analiz al productorului, care s demonstreze c
aceste materii prime sunt conforme cu specificaiile stabilite.
Examinarea vizual a recipientelor, a etichetelor i nregistrarea
numerelor de serie sunt utile n stabilirea identitii acestor materiale.
Lipsa testrii interne a acestor materiale trebuie s fie justificat i
documentat.
7.33. Probele prelevate trebuie s fie reprezentative pentru seria de material

din care au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie s specifice
numrul de recipiente din care s se preleveze, din ce parte a
recipientului s se preleveze i cantitatea de material care trebuie
prelevat din fiecare recipient. Stabilirea numrului de recipiente din
care se preleveaz i a cantitii de prelevat trebuie s se fac pe baza
unui plan de prelevare care are n vedere dac materialul este critic,
variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului i cantitatea
necesar pentru analize.
7.34. Operaia de prelevare trebuie s se efectueze n spaii definite i

conform procedurilor menite s previn contaminarea materialului
prelevat i contaminarea altor materiale.
7.35. Recipientele din care se preleveaz trebuie s se deschid cu atenie i

ulterior s se nchid. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul
c de acolo s-a prelevat.
7.4. Depozitarea
7.40. Materialele trebuie s fie manipulate i depozitate astfel nct s se

previn degradarea, contaminarea i contaminarea ncruciat.
128
7.41. Materialele ambalate n saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe

podea i, cnd este posibil, trebuie deprtate corespunztor pentru a
permite curarea i inspectarea.
7.42. Materialele trebuie depozitate n condiii i pentru o perioad care s

nu le afecteze negativ calitatea i trebuie n mod normal controlate
astfel nct cel mai vechi stoc s fie folosit primul.
7.43. Unele materiale, pstrate n recipiente corespunztoare, pot fi

depozitate n aer liber, cu condiia ca etichetele de identificare s
rmn lizibile, iar recipientele s fie curate adecvat nainte de
deschidere i de folosire.
7.44. Materialele respinse trebuie s fie identificate i controlate ntr-un

sistem de carantin menit s previn folosirea lor neautorizat n
fabricaie.
7.5. Re-evaluarea
7.50. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dac sunt

corespunztoare pentru folosire (ex. dup depozitare ndelungat sau
dup expunere la cldur sau umiditate).
8. PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES
8.1 Operaii de producie
8.10. Materiile prime pentru fabricaia produselor intermediare i a IFA

trebuie cntrite sau msurate n condiii corespunztoare, care s nu
le afecteze capacitatea de a fi folosite. Instrumentele de cntrire i
msurare trebuie s aib precizie adecvat pentru scopul propus.
8.11. Dac un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior n operaii

de producie, noul recipient n care se pstreaz materialul trebuie s
fie adecvat i trebuie s fie identificat cu urmtoarele informaii:
129
numele materialului i/sau codul articolului;

numrul primit la recepie sau la control;
greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; i
data de re-evaluare sau de retestare, dac e cazul.
8.12. Operaiile critice de cntrire, msurare sau subdivizare trebuie s fie

asistate sau s fac subiectul unui control echivalent. naintea folosirii,
personalul din producie trebuie s verifice dac materialele sunt cele
specificate n nregistrarea seriei de fabricaie pentru produsul
intermediar sau IFA respectiv.
8.13. Alte activiti critice trebuie asistate sau supuse unui control
echivalent.
8.14. Randamentele obinute trebuie comparate cu cele scontate n etapele

desemnate ale procesului de producie. Randamentele scontate, cu
limitele corespunztoare, trebuie s fie stabilite pe baza rezultatelor de
laborator, a celor obinute la scar pilot sau a rezultatelor de
fabricaie. Deviaiile randamentelor, asociate cu etape critice din
proces, trebuie s fie investigate pentru a determina impactul sau
posibilul impact al acestora asupra calitii seriilor respective.
8.15. Orice deviaie trebuie documentat i justificat. Orice deviaie critic

trebuie s fie investigat.
8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie s fie indicat fie
individual pe echipamente, fie prin documentaie adecvat, prin
sisteme de control computerizate sau prin mijloace alternative.
8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie s fie

controlate adecvat pentru a preveni folosirea neautorizat.
8.2. Limite de timp
8.20. Dac n instruciunea standard de producie (de vzut 6.41) sunt

specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie
respectate pentru a asigura calitatea produselor intermediare i a IFA.
Deviaiile trebuie s fie documentate i evaluate. Limitele de timp nu
130
sunt necesare cnd se proceseaz pn la o valoare int (ex.

ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaiei
predeterminate), deoarece realizarea reaciilor sau a etapelor din
proces este determinat de prelevarea i testarea n proces.
8.21. Produsele intermediare reinute pentru procesare ulterioar trebuie

depozitate n condiii adecvate pentru a se asigura c sunt
corespunztoare pentru folosire.
8.3. Prelevare i controale n proces
8.30. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluia i

controlul desfurrii etapelor din proces care produc variabilitate n
caracteristicile calitii produselor intermediare i a IFA. Controalele n
procese i criteriile lor de acceptabilitate trebuie s fie definite pe baza
informaiilor obinute n etapa de dezvoltare sau din datele istorice.
8.31. Criteriile de acceptabilitate, tipul i extinderea testrii pot depinde de

natura produsului intermediar sau a IFA fabricate, de reacia sau etapa
din procesul n desfurare i de gradul n care procesul determin
variabilitate n calitatea produsului. n timpul etapelor iniiale ale
procesului se pot efectua controale n proces mai puin stricte, dar n
etapele de procesare avansate (de ex. etapele de izolare i purificare)
se impun controale mai stricte.
8.32. Controalele critice n proces (i monitorizarea procesului critic),

incluznd punctele i metodele de control, trebuie stabilite n scris i
aprobate de unitatea/unitile de calitate.
8.33. Controalele n proces pot fi efectuate de ctre personal calificat din

departamentul de producie i procesul poate fi ajustat fr aprobarea
prealabil a unitii/ unitiilor de calitate, dac ajustrile sunt fcute
n limite prestabilite aprobate de unitatea/unitile de calitate. Toate
testele i rezultatele trebuie s fie pe deplin documentate, ca parte a
nregistrrii seriei.
131
8.34. Metodele de prelevare n proces, a produselor intermediare i a IFA

trebuie s fie detaliate n proceduri scrise. Planurile i procedurile de
prelevare trebuie s se bazeze pe practici de prelevare tiinifice.
8.35. Prelevarea n proces trebuie s se desfoare conform procedurilor

ntocmite nct s previn contaminarea materialului prelevat i a altor
produse intermediare sau IFA. Trebuie stabilite proceduri pentru a se
asigura integritatea probelor dup prelevare.
8.36. Investigaiile, n cazul rezultatelor n afara specificaiilor, nu sunt n

mod normal necesare pentru testele n proces care se efectueaz
pentru monitorizarea i/sau ajustarea procesului.
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
8.40. n nelesul prezentului ghid, amestecarea este definit ca procesul de

combinare a materialelor conform aceleiai specificaii pentru a
produce un produs intermediar sau IFA omogene. Amestecarea n
timpul procesului a fraciunilor din serii individuale (ex. colectarea
ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o singur serie de cristalizare)
sau combinarea fraciunilor din cteva serii pentru o procesare
ulterioar, sunt considerate a fi parte a procesului de producie i nu
este considerat amestecare.
8.41. Seriile cu rezultate n afara specificaiilor nu trebuie amestecate cu alte

serii n scopul respectrii specificaiilor. Fiecare serie introdus n
amestec trebuie s fie fabricat utiliznd un proces stabilit, trebuie s
fie testat individual i s ndeplineasc specificaiile nainte de
amestecare.
8.42. Operaiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la:

Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei;
Amestecarea cozilor (cum ar fi cantiti relativ mici dintr-un
material izolat) din serii ale aceluiai produs intermediar sau IFA
pentru a forma o singur serie.
132
8.43. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat,

iar seria amestecat trebuie testat pentru verificarea conformitii cu
specificaiile stabilite, cnd este cazul.
8.44. nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie

s permit trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz
amestecul.
8.45. Cnd proprietile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se
intenioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii),
operaiile de amestecare trebuie validate pentru a demonstra
omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie s includ testarea
proprietilor critice (ex. distribuia mrimii particulelor, densitatea
nainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de amestecare.
8.46. Dac amestecarea poate influena negativ stabilitatea, trebuie s se

efectueze testarea stabilitii seriilor amestecate final.
8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se

bazeze pe data de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din
amestec.
8.5. Controlul contaminrii
8.50. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai

produs intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele
includ reziduul care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual
de cristale umede rmas n centrifug dup descrcare i descrcarea
incomplet de fluide sau cristale din vasele folosite n proces la
transferul materialului n etapa urmtoare de proces. Aceste reziduuri
nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de degradare sau
microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al
impuritilor IFA.
8.51. Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn

contaminarea produselor intermediare sau a IFA de ctre alte
materiale.
133
8.52. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de

precauie pentru evitarea contaminrii.
9. AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I

A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1. Generaliti
9.10. Trebuie s existe proceduri scrise care s detalieze recepia,

identificarea, carantina, prelevarea, examinarea i/sau testarea,
eliberarea, i manipularea materialelor de ambalare i etichetare.
9.11. Materialele de ambalare i etichetare trebuie s fie conforme cu

specificaiile stabilite. Cele care nu corespund acestor specificaii
trebuie respinse pentru a preveni folosirea lor n operaii pentru care
sunt necorespunztoare.
9.12. Trebuie s se pstreze nregistrri ale fiecrui transport de etichete i

materiale de ambalare, care s dovedeasc recepia, examinarea sau
testarea i dac sunt acceptate sau respinse.
9.2. Materiale de ambalare
9.20. Recipientele trebuie s asigure o protecie adecvat mpotriva

deteriorrii sau contaminrii produselor intermediare sau IFA care se
pot produce n timpul transportului i depozitrii recomandate.
9.21. Recipientele trebuie s fie curate i, n cazul n care natura produsului

intermediar sau a IFA indic acest lucru, igienizate n vederea
asigurrii c sunt adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu
trebuie s reacioneze, s adsoarb sau s absoarb astfel nct s
altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA peste limitele
specificate.
9.22. Dac recipientele sunt refolosite, acestea trebuie curate conform

procedurilor documentate i toate etichetele anterioare trebuie s fie
ndeprtate sau terse.
134
9.3. Emiterea i controlul etichetelor
9.30. Accesul n spaiile de pstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul

autorizat.
9.31. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantitilor de

etichete emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepanelor
gsite ntre numrul recipientelor etichetate i numrul etichetelor
emise. Asemenea discrepane trebuie investigate, iar investigaia
trebuie aprobat de unitatea/unitile de calitate.
9.32. Toate etichetele n plus, avnd incripionate numerele de serie sau alte
elemente specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie
s fie pstrate i depozitate astfel nct s se previn amestecrile i
s se permit identificarea corespunztoare.
9.33. Etichetele nvechite sau perimate trebuie s fie distruse.
9.34. Dispozitivele de inscripionare folosite la tiprirea etichetelor pentru

operaiile de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura c toate
inscripionrile sunt conforme cu inscripionarea specificat n
nregistrarea seriei de producie.
9.35. Etichetele tiprite pentru o serie trebuie atent examinate privind

identificarea corect i conformitatea cu specificaiile din nregistrarea
standard a produciei Rezultatele acestei examinrii trebuie s fie
documentate.
9.36. O etichet tiprit, reprezentativ pentru cele folosite trebuie s fie

inclus n dosarul seriei de producie.
9.4. Operaii de ambalare i etichetare
9.40. Trebuie s existe proceduri documentate ntocmite astfel nct s

asigure c sunt folosite materiale de ambalare i etichete corecte.
135
9.41. Operaiile de etichetare trebuie s fie realizate astfel nct s se

previn amestecrile. Trebuie s existe o separare fizic sau spaial
ntre operaiile care implic diferite produse intermediare sau IFA.
9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA

trebuie s indice numele sau codul de identificare, numrul seriei
produsului i condiiile de depozitare, atunci cnd asemenea informaii
sunt critice pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a
IFA.
9.43. Dac se intenioneaz ca produsul intermediar sau IFA s fie transferat

n exterior, ieind de sub responsabilitatea sistemului de management
al fabricantului, pe etichet trebuie menionate numele i adresa
fabricantului, cantitatea coninutului i condiiile speciale de transport
i orice alte cerine legale. Pentru produsele intermediare sau IFA cu
dat de expirare, aceasta trebuie indicat pe etichet i n certificatul
de analiz. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de
retestare, aceasta trebuie indicat pe etichet i/sau n certificatul de
analiz.
9.44. Facilitile pentru ambalare i etichetare trebuie s fie inspectate

imediat nainte de folosire pentru a se asigura c toate materialele
care nu sunt necesare pentru urmtoarele operaii de ambalare au fost
ndeprtate. Aceast examinare trebuie s fie documentat n
nregistrrile seriei de fabricaie, n registrul facilitii sau n alt sistem
de documentare.
9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate i etichetate trebuie s fie

examinate pentru a se asigura c recipientele i ambalajele seriei au
eticheta corect. Aceast examinare trebuie s fac parte din operaia
de ambalare. Rezultatele acestor examinri trebuie s fie nregistrate
n dosarul seriei de producie i de control.
9.46. Recipientele cu produse intermediare sau cu IFA care sunt transportate

n exterior, ieind de sub responsabilitatea fabricantului, trebuie
sigilate ntr-un mod n care, dac sigiliul este rupt sau lipsete,
recepionerul s se sesizeze asupra posibilitii alterrii coninutului.
136
10. DEPOZITARE I DISTRIBUIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.10. Trebuie s fie disponibile faciliti pentru depozitarea tuturor

materialelor n condiii corespunztoare (de ex. temperatur i
umiditate controlate cnd este necesar). Trebuie s se pstreze
nregistrri ale acestor condiii, dac ele sunt critice pentru pstrarea
caracteristicilor materialului.
10.11. Dac nu exist un sistem alternativ pentru prevenirea utilizrii

neintenionate i neautorizate a materialelor aflate n carantin,
respinse, returnate sau retrase, trebuie s fie stabilite zone separate
de depozitare pentru depozitarea temporar a acestora pn cnd va fi
luat decizia privind viitorul lor.
10.2. Proceduri de distribuie
10.20. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie

ctre teri numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile
de calitate. IFA i produsele intermediare pot fi transferate n carantin
ntr-o alt unitate sub controlul acestei companii, cnd exist
autorizarea unitii/unitiilor de calitate i dac se efectueaz
controale i se ntocmete documentaie adecvat.
10.21. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s

nu fie afectat n sens negativ calitatea acestora.
10.22. Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport

sau de depozitare pentru un IFA sau un produs intermediar.
10.23.Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract

(contractor) pentru transportul IFA sau al produselor intermediare
cunoate i respect condiiile corespunztoare de transport i
depozitare.
137
10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de

produs intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct
s se permit retragerea ei.
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.10. Unitatea/unitile de calitate independent/independente

trebuie s aib la dispoziie sa faciliti de laborator adecvate.
11.11. Trebuie s existe proceduri documentate care s descrie

prelevarea, testarea, aprobarea sau respingerea materialelor,
nregistrarea i pstrarea datelor de laborator. nregistrrile de
laborator trebuie s fie pstrate n conformitate cu Seciunea 6.6.
11.12. Toate specificaiile, planurile de prelevare i procedurile de testare

trebuie s fie argumentate din punct de vedere tiinific i adecvate,
pentru a asigura c materiile prime, produsele intermediare, IFA,
etichetele i materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de
calitate i/sau puritate stabilite. Specificaiile i procedurile de testare
trebuie s fie corespunztoare celor cuprinse n dosarul de autorizare
de punere pe pia. Pot exista i specificaii n plus fa de cele din
dosarul de autorizare de punere pe pia. Specificaiile, planurile de
prelevare i procedurile de testare, inclusiv schimbrile lor, trebuie
ntocmite de unitatea organizatoric adecvat i verificate i aprobate
de unitatea/unitile de calitate.
11.13. Trebuie stabilite specificaii adecvate pentru IFA, n conformitate

cu standardele acceptate i n acord cu procesul de fabricaie.
Specificaiile trebuie s includ un control al impuritilor (de ex.
impuriti organice, impuriti anorganice i solveni reziduali). Dac
IFA are o specificaie pentru puritate microbiologic, trebuie stabilite i
respectate limite de aciune corespunztoare pentru numrul total de
microorganisme i pentru organismele nepermise. Dac IFA are o
specificaie pentru endotoxine, trebuie stabilite i respectate limite de
aciune adecvate.
138
11.14.Controalele de laborator trebuie urmrite i documentate n momentul

efecturii. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie s
fie documentat i justificat.
11.15. Orice rezultat obinut n afara specificaiei trebuie investigat i

documentat n conformitate cu o procedur. Aceast procedur trebuie
s includ analiza datelor, evaluarea existenei sau nu a unei probleme
importante, stabilirea sarcinilor pentru aciunile corective i concluzii.
Orice reprelevare i/sau retestare dup obinerea rezultatelor n afara
specificaiei trebuie s se efectueze conform unei proceduri
documentate.
11.16. Reactivii i soluiile standard trebuie preparate i etichetate

urmnd proceduri scrise. Data de valabilitate trebuie aplicat, dup
caz, reactivilor analitici sau soluiilor standard.
11.17. Trebuie s se obin standarde de referin primare

corespunztoare pentru fabricaia IFA. Sursa fiecrui standard de
referin primar trebuie s fie documentat. Trebuie s se pstreze
nregistrri ale utilizrii i depozitrii fiecrui standard de referin
primar, conform cu recomandrile furnizorului. Standardele de
referin primare obinute dintr-o surs oficial recunoscut sunt n mod
normal folosite fr a fi testate dac sunt depozitate n condiii
conforme cu recomandrile furnizorului.
11.18. Cnd un standard de referin primar nu este disponibil dintr-o
surs recunoscut oficial, trebuie stabilit un ,,standard primar intern.
Trebuie s se efectueze teste corespunztoare pentru a stabili pe
deplin identitatea i puritatea standardului de referin primar. Trebuie
pstrat documentaia adecvat a acestor teste.
11.19. Standardele de referin secundare trebuie s fie preparate,

identificate, testate, aprobate i depozitate corespunztor. naintea
primei utilizri trebuie s se determine conformitatea fiecrei serii de
standard de referin secundar, prin comparaie cu un standard de
referin primar. Fiecare serie de standard de referin secundar
trebuie s fie recalificat periodic conform unui protocol scris.
139
11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA
11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie s se

efectueze teste de laborator adecvate pentru a determina
conformitatea cu specificaiile.
11.21. n mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al

impuritilor, care s descrie impuritile identificate i neidentificate,
prezente ntr-o serie caracteristic, produs printr-un proces de
producie specific, controlat. Profilul impuritilor trebuie s includ
identificarea sau unii parametri analitici calitativi (de ex. timpul de
retenie), limita fiecrei impuriti observate i clasificarea fiecrei
impuriti identificate (de ex. anorganic, organic, solvent). n mod
normal, profilul impuritilor depinde de procesul de producie i de
originea IFA. De obicei, profilele impuritilor nu sunt necesare pentru
IFA avnd origine vegetal sau esuturi de animale. Consideraii
despre biotehnologie sunt cuprinse n Ghidul ICH Q6B.
11.22. Profilul impuritilor trebuie comparat la intervale

corespunztoare cu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia
depus la autoritatea competent sau cu datele din istoricul seriilor
anterioare pentru a observa schimbri ale IFA, provenind din
modificri ale materiilor prime, ale parametrilor de operare ai
echipamentelor sau ale procesului de producie.
11.23.Cnd este specificat calitatea microbian, trebuie s se efectueze

teste microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar i
IFA.
11.3. Validarea procedurilor analitice de vzut Seciunea 12.
11.4. Certificate de analiz
11.40. La cerere, trebuie s fie emise, pentru fiecare serie de produs

intermediar sau IFA, certificate de analiz originale.
140
11.41. Certificatul de analiz trebuie s conin informaii despre

numele produsului intermediar sau a IFA, inclusiv unde este cazul
calitatea, numrul seriei i data eliberrii. Pentru produsele
intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta trebuie menionat
pe etichet i n certificatul de analiz. Pentru produsele intermediare
sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie menionat pe etichet
i/sau n certificatul de analiz.
11.42. Certificatul de analiz trebuie s conin fiecare test efectuat

conform cerinelor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de
acceptabilitate i rezultatele numerice obinute (dac rezultatele
testului sunt numerice).
11.43. Certificatele trebuie datate i semnate de ctre personal

autorizat din unitatea de calitate i trebuie s menioneze numele,
adresa i telefonul fabricantului original. Cnd analiza a fost efectuat
de un reambalator sau de un reprocesator, certificatul de analiz
trebuie s menioneze numele, adresa i numrul de telefon al
reambalatorului/reprocesatorului i o referire la numele productorului
original.
11.44. Dac sunt emise certificate de analiz noi de sau n numele

reambalatorilor/ reprocesatorilor, agenilor sau intermediarilor, aceste
certificate trebuie s conin numele, adresa i numrul de telefon al
laboratorului care a efectuat analiza. De asemenea, trebuie s se fac
referire la numele i adresa fabricantului original i la certificatul
original al seriei, a crui copie trebuie ataat.
11.5. Monitorizarea stabilitii IFA
11.50. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu,

pentru a monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele
trebuie folosite pentru confirmarea condiiilor corespunztoare de
depozitare i a datelor de retestare sau expirare.
11.51. Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie

validate i trebuie s indice stabilitatea.
141
11.52. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care

simuleaz recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este
comercializat n saci introdui n butoaie, probele de stabilitate pot fi
ambalate n saci din acelai material i n butoaie la scar mai mic
dintr-un material cu compoziie similar sau identic cu cei
comercializai.
11.53. n mod normal, primele trei serii de fabricaie comerciale trebuie

incluse n programul de monitorizare a stabilitii pentru a confirma
data de retestare sau de expirare. Totui, acolo unde datele din
studiile anterioare arat c IFA rmne stabil cel puin doi ani, pot fi
folosite mai puin de trei serii.
11.54. n consecin, cel puin o serie pe an din IFA fabricat, (cu

excepia cazului cnd nu se produce nici o serie pe an), trebuie
adugat programului de monitorizare a stabilitii i testat cel puin
anual, pentru a confirma stabilitatea.
11.55. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s

se efectueze mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice
i pentru alte IFA cu valabilitate de un an sau mai puin, probele de
stabilitate trebuie testate lunar n primele trei luni i la intervale de trei
luni dup aceea. Cnd exist date care confirm c stabilitatea IFA nu
este compromis, poate fi luat n considerare eliminarea intervalelor
specifice de testare (de ex. testare la nou luni).
11.56. Unde este cazul, condiiile de depozitare pentru stabilitate

trebuie s fie consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea.
11.6. Data de expirare i retestare
11.60. Cnd se intenioneaz transferarea unui produs intermediar n

afara controlului sistemului de management al calitii fabricantului i,
cnd este stabilit o dat de expirare sau de retestare, trebuie s fie
disponibile informaii care s susin stabilitatea (de ex. date
publicate, rezultatele testelor).
142
11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se

bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate.
Practica obinuit este de a se folosi o dat de retestare, nu o dat de
expirare.
11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot s se

bazeze pe serii la scar pilot dac (1) seriile pilot au fost fabricate
folosind o metod de fabricaie i o procedur care simuleaz procesul
final care va fi folosit la scar de fabricaie industrial; i (2) calitatea
IFA este reprezentativ pentru materialul care va fi realizat la scar
industrial.
11.63. Pentru efectuarea unei retestri trebuie s se pstreze o prob

reprezentativ.
11.7. Contraprobe
11.70. Ambalarea i pstrarea contraprobelor se fac n scopul unei

posibile viitoare evaluri a calitii seriilor de IFA i nu n scopul unei
viitoare testri a stabilitii.
11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate

corespunztor, trebuie pstrate timp de un an dup data de expirare a
seriei stabilit de fabricant, sau timp de trei ani dup distribuia seriei,
oricare dintre ele este mai lung. n cazul IFA cu date de retestare,
contraprobe similare trebuie pstrate timp de trei ani dup ce seria
este distribuit complet de ctre fabricant.
11.72. Contraproba trebuie s fie pstrat n acelai sistem de ambalare

n care se pstreaz IFA sau ntr-unul care este echivalent sau care
protejeaz mai bine dect sistemul de ambalare comercializat. Trebuie
pstrate cantiti suficiente pentru efectuarea a cel puin dou analize
compendiale complete sau, cnd nu exist monografie n farmacopee,
dou analize complete conform specificaiei.
143
12. VALIDARE
12.1. Politica de validare
12.10. ntreaga politic a companiei, inteniile i abordarea validrii,

inclusiv validarea proceselor de producie, procedurilor de curare,
metodelor analitice, procedurilor de testare n proces, sistemelor
computerizate i persoanele responsabile pentru ntocmirea,
verificarea, aprobarea i documentarea fiecrei faze a validrii trebuie
s fie documentate.
12.11. Parametrii/ proprietile critice trebuie, n mod normal,

identificate n timpul etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar
limitele necesare pentru o operare reproductibil trebuie definite.
Aceasta trebuie s includ:
Definirea IFA, n termenii proprietilor critice ale produsului;
Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietile
calitative critice ale IFA;
Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului
care se ateapt a fi folosit n timpul fabricaiei de rutin i
controlului procesului.
12.12. Validarea trebuie s fie extins la acele operaii considerate

critice pentru calitatea i puritatea IFA.
12.2 Documentaia de validare
12.20. Trebuie s se stabileasc un protocol scris de validare care s

specifice cum va fi condus validarea unui anumit proces. Protocolul
trebuie s fie verificat i aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate
i alte uniti desemnate.
12.21. Protocolul de validare trebuie s specifice etapele critice din

proces i criteriile de acceptabilitate, ca i tipul de validare care va fi
efectuat (de ex. retrospectiv, prospectiv, concurent) i numrul
proceselor desfurate.
144
12.22.Trebuie s se ntocmeasc un raport de validare cu trimitere la

protocolul de validare, care s rezume rezultatele obinute, s
comenteze orice deviaie observat i s trag concluziile adecvate,
inclusiv s recomande schimbri pentru corectarea deficienelor.
12.23 Orice variaie de la protocolul de validare trebuie s fie documentat

cu justificarea corespunztoare.
12.3. Calificarea
12.3. naintea nceperii activitilor de validare a procesului, trebuie realizat

calificarea corespunztoare a echipamentelor critice i a sistemelor
auxiliare. De obicei, calificarea se realizeaz efectund urmtoarele
activiti, individual sau combinate:
Calificarea proiectului (CPr): verificarea pe baz de documente c
proiectul propus pentru faciliti, echipamente sau sisteme este
corespunztor scopului propus.
Calificarea instalrii (CI): verificarea pe baz de documente c
echipamentele sau sistemele aa cum au fost instalate sau
modificate sunt conforme cu proiectul aprobat, cu recomandrile
productorului i/sau ale folositorului.
Calificarea operaional (CO): verificarea pe baz de documente c
echipamentele sau sistemele, aa cum au fost instalate sau
modificate, funcioneaz n limitele anticipate.
Calificarea performanelor (CP): verificarea pe baz de documente
c echipamentele i sistemele auxiliare, conectate mpreun, pot
funciona efectiv i reproductibil, conform metodei de procesare i a
specificaiilor aprobate.
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.40. Validarea de proces (VP) reprezint dovada documentat c

procesul care opereaz n parametrii stabilii, poate s funcioneze
efectiv i reproductibil, pentru a produce un produs intermediar sau un
IFA care s ndeplineasc specificaiile stabilite i atributele calitii.
12.41. Exist trei concepte privind validarea. Se prefer validarea

prospectiv, dar sunt i excepii cnd pot fi folosite celelalte concepte;
acestea i aplicabilitatea lor sunt descrise mai jos.
145
12.42. n mod normal, validarea prospectiv trebuie s se efectueze

pentru toate procesele IFA, aa cum se precizeaz la punctul 12.12.
Validarea prospectiv realizat pentru un proces de obinere a unui IFA
trebuie s fie ncheiat nainte de comercializarea medicamentului,
fabricat cu acel IFA.
12.43. Validarea concurent poate fi realizat cnd date din procese de

producie repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un
numr limitat de serii de IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau
seriile de IFA se produc dup un proces validat care a fost modificat.
nainte de ncheierea validrii concurente, seriile pot fi eliberate i
folosite n medicamentul distribuit comercial, pe baza atentei
monitorizri i testri a seriilor de IFA.
12.44. Poate fi fcut o excepie pentru validarea retrospectiv, pentru

procesele bine stabilite, care au fost folosite fr schimbri
semnificative ale calitii IFA datorate schimbrilor de materii prime,
echipamente, sisteme, faciliti sau procesului de producie. Un
asemenea concept privind validarea poate fi folosit cnd:
(1) atributele critice ale calitii i parametrii critici ai procesului au
fost identificai;
(2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate i controale n proces
adecvate;
(3) nu au existat eecuri semnificative de proces/produs atribuite altor
cauze dect greeala operatorului sau defectrii echipamentelor, fr
legtur cu conformitatea acestora; i
(4) au fost stabilite profile ale impuritilor pentru IFA existent.
12.45. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie

reprezentative pentru toate seriile realizate n timpul perioadei de
verificare, incluznd orice serie care nu a ndeplinit specificaiile i,
trebuie s fie n numr suficient pentru a demonstra consecvena
procesului. Contraprobele pot fi testate pentru a obine date pentru
validarea retrospectiv a procesului.
146
12.5. Programul de validare a procesului
12.50. Numrul proceselor derulate pentru validare trebuie s depind

de complexitatea procesului sau de importana schimbrii procesului
avut n vedere. Pentru validrile prospectiv i concurent trebuie
folosite trei serii de producie consecutive i reuite, dar pot exista
situaii cnd, pentru a demonstra consecvena procesului (ex.procese
IFA complexe sau procese IFA cu durat mare), sunt justificate
derulri suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectiv,
trebuie examinate datele generale din 10 pn la 30 de serii
consecutive, pentru a evalua consecvena procesului, dar pot fi
examinate mai puine serii, dac acest lucru se justific.
12.51. Parametrii critici ai procesului trebuie s fie controlai i

monitorizai n timpul studiilor de validare a procesului. Nu este
necesar s fie inclui n validarea procesului parametrii care nu au
legtur cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a minimiza
consumul de energie sau folosirea echipamentului.
12.52. Validarea de proces trebuie s confirme c profilul impuritilor

pentru fiecare IFA se ncadreaz n limitele specificate. Profilul
impuritilor trebuie s fie comparabil sau mai bun, dect datele
istorice i, cnd e posibil, dect profilul determinat n timpul dezvoltrii
procesului sau pentru serii folosite n studii clinice i toxicologice
iniiale.
12.6. Analiza periodic a sistemelor validate
12.60. Sistemele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a

verifica dac mai opereaz ntr-un mod valid. n mod normal, nu este
nevoie de revalidare dac nu au fost aduse schimbri semnificative
sistemului sau procesului i dac o analiz a calitii confirm c
sistemul sau procesul produce, cu consecven, material care
ndeplinete specificaiile.
147
12.7. Validarea currii
12.70. n mod normal, procedurile de curare trebuie validate. n

general, validarea currii trebuie adresat situaiilor sau etapelor din
proces n care contaminarea sau resturile de materiale au cel mai
mare risc pentru calitatea IFA. De exemplu, n primele etape de
producie poate s nu fie necesar validarea procedurilor de curare a
echipamentului n cazul n care reziduurile sunt ndeprtate prin etape
ulterioare de purificare.
12.71. Validarea procedurilor de curare trebuie s reflecte modul real

de folosire a echipamentului. Dac mai multe IFA sau produse
intermediare sunt fabricate n acelai echipament i echipamentul este
curat prin acelai proces, pentru validarea currii poate fi selectat
un produs intermediar sau un IFA reprezentative. Aceast selecie
trebuie s se bazeze pe solubilitate i pe dificultatea currii iar
calcularea limitei reziduale trebuie s se bazeze pe eficacitate,
toxicitate i stabilitate.
12.72. Protocolul de validare a currii trebuie s descrie echipamentul

care trebuie curat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de
curare, parametrii care trebuie monitorizai i controlai i metodele
analitice. De asemenea, protocolul trebuie s indice tipul de probe care
trebuie obinute i modul n care sunt ele prelevate i etichetate.
12.73. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea, cltirea sau

metode alternative (de ex. extracia direct), pentru a detecta att
reziduurile insolubile ct i pe cele solubile. Metodele de prelevare
folosite trebuie s fie capabile s msoare cantitativ nivelurile de
reziduuri rmase pe suprafaa echipamentului dup curare.
Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafeele care
intr n contact cu produsul nu sunt uor accesibile din cauza
proiectrii echipamentului i/sau a limitrilor procesului (de ex.
suprafaa interioar a tuburilor, evile de transfer, tancurile
reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz materiale toxice, i
echipamente mici complicate, precum micronizatoarele i
microfluidizatoarele).
148
12.74. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate, care au

sensibilitatea de a detecta reziduurile sau contaminanii. Limita de
detecie pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de
sensibil pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit de reziduu sau
contaminant. Trebuie s se stabileasc nivelul de recuperare care
poate fi atins de metod. Limitele de reziduuri trebuie s fie practice,
realizabile, verificabile i bazate pe cel mai duntor reziduu. Limitele
se pot stabili pe baza activitii farmacologice, toxicologice sau
fiziologice minim cunoscute a IFA sau a celui mai duntor component
al su.
12.75. Studiile de curare/igienizare a echipamentului trebuie s se

refere la contaminarea microbiologic i cu endotoxine a acelor
procese n care este necesar s se reduc ncrctura microbian
total sau endotoxinele din IFA, sau altor procese pentru care o
asemenea contaminare reprezint o problem (de ex. IFA nesterile
folosite pentru fabricarea produselor sterile).
12.76. Procedurile de curare trebuie s fie monitorizate la intervale

corespunztoare dup validare, pentru a conferi sigurana c aceste
proceduri sunt eficiente cnd sunt folosite n producia de rutin.
Curarea echipamentului poate fi monitorizat prin testare analitic i
examinare vizual, cnd este posibil. Inspecia vizual poate s
permit detectarea contaminrii grosiere concentrat n spaii mici,
care altfel ar putea s nu fie detectat prin prelevare i/sau analiz.
12.8. Validarea metodelor analitice
12.80. Metodele analitice trebuie s fie validate, cu excepia cazului

cnd metoda folosit este inclus ntr-o farmacopee relevant sau n
alt standard de referin recunoscut. Cu toate acestea trebuie s se
verifice i s se documenteze dac toate metodele de testare folosite
sunt adecvate n condiiile actuale de folosire.
12.81. Metodele trebuie s fie validate astfel nct s includ

caracteristicile din recomandrile ICH cu privire la validarea metodelor
analitice. Complexitatea validrii analitice efectuate trebuie s reflecte
scopul analizei i etapa din procesul de producie a IFA.
149
12.82. nainte de a ncepe validarea metodelor analitice trebuie s se

efectueze calificarea adecvat a echipamentului analitic.
12.83. Trebuie s se pstreze nregistrri complete ale oricror

modificri aduse metodelor analitice validate. Asemenea nregistrri
trebuie s includ motivul modificrii i date corespunztoare pentru a
verifica dac modificrile conduc la rezultate la fel de exacte i demne
de ncredere ca i metoda stabilit.
13. CONTROLUL SCHIMBRII
13.10. Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al

schimbrii pentru a evalua toate schimbrile care pot afecta producia
i controlul produselor intermediare sau al IFA.
13.11. Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea,

documentarea, analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor
pentru materii prime, specificaii, metode analitice, faciliti, sisteme
auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul computerului), etape de
proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru softwareul
computerului.
13.12. Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie

schiat, verificat i aprobat de ctre unitatea organizatoric
adecvat, i trebuie verificat i aprobat de ctre unitatea/unitile de
calitate.
13.13. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse

asupra calitii produsului intermediar sau a IFA. O procedur de
clasificare poate fi util n determinarea nivelului de testare, validare i
documentare necesare pentru a justifica schimbrile ntr-un proces
validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) n
funcie de natura i mrimea lor i de efectele pe care aceste
schimbri le pot avea asupra procesului. Printr-un raionament tiinific
trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare
sunt adecvate pentru a justifica o schimbare ntr-un proces validat.
150
13.14. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri

pentru a se asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt
revizuite.
13.15. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o

evaluare a primelor serii produse sau testate dup schimbare.
13.16. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s

afecteze datele de retestare sau de expirare stabilite. Dac este
necesar, probe din produsul intermediar sau IFA produse prin procesul
modificat pot fi introduse ntr-un program accelerat de stabilitate
i/sau pot fi adugate programului de monitorizare a stabilitii.
13.17. Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n

legtur cu schimbrile procedurilor de producie i control stabilite,
care pot avea impact asupra calitii IFA.
14. RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR
14.1. Respingerea
14.10. Produsele intermediare i IFA care nu respect specificaiile

stabilite trebuie identificate ca atare i meninute n carantin. Aceste
produse intermediare sau IFA pot fi reprocesate sau reprelucrate dup
cum se descrie mai jos. Concluzia final cu privire la materialele
respinse trebuie s fie nregistrat.
14.2. Reprocesarea
14.20. n general este considerat acceptabil introducerea unui produs

intermediar sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde
standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i reprocesarea prin
repetarea unei etape de cristalizare sau prin alte etape de manipulare
chimic sau fizic corespunztoare (de ex. distilare, filtrare,
cromatografie, mcinare), care fac parte din procesul de fabricaie
stabilit. Totui, dac o asemenea reprocesare se utilizeaz pentru
151
majoritatea seriilor, ea trebuie inclus ca etap n procesul standard de

fabricaie.
14.21. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control n

proces a artat c etapa este incomplet, este considerat a fi parte a
procesului normal. Aceasta nu se consider a fi reprocesare.
14.22. Introducerea materialului nereacionat napoi ntr-un proces i

repetarea unei reacii chimice este considerat a fi reprocesare, dac
nu face parte din procesul stabilit.
O astfel de reprocesare trebuie s fie precedat de o evaluare atent a
calitii produsului intermediar sau a IFA care s dovedeasc faptul c
aceasta nu este influenat negativ de posibila formare a produilor
secundari i a materialelor reacionate n exces.
14.3. Reprelucrarea
14.30. nainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu

corespund standardelor sau specificaiilor stabilite, trebuie s se
efectueze o investigaie asupra motivului neconformitii.
14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie s fac obiectul unor

evaluri, testri, testri ale stabilitii (dac se justific) i unei
documentri care s confirme echivalena calitii produsului
reprelucrat fa de cea a produsului obinut prin procesul original.
Validarea concurent este, deseori, tratarea potrivit pentru operaiile
de reprelucrare. Aceasta permite protocolului s defineasc procedura
de reprelucrare, modul n care se va efectua aceasta i rezultatele
ateptate. Dac exist o singur serie care va fi reprelucrat, se poate
face un raport scris i seria se va elibera imediat ce este gsit
acceptabil.
14.32. Trebuie s se ntocmeasc proceduri pentru compararea

profilului impuritilor fiecrei serii reprelucrate cu cele ale seriilor
fabricate prin procesul stabilit. Atunci cnd metodele analitice de rutin
sunt neadecvate pentru a caracteriza seria reprelucrat, trebuie s se
utilizeze metode suplimentare.
152
14.4. Recuperarea materialelor i solvenilor
14.40. Recuperarea (de ex. din soluia mam sau din filtrate)
reactanilor, produselor intermediare sau a IFA este considerat
acceptabil, cu condiia ca s existe proceduri aprobate pentru
recuperare i ca materialele recuperate s ndeplineasc specificaiile
corespunztoare scopului declarat.
14.41. Solvenii pot fi recuperai i refolosii n aceleai procese sau n

procese diferite, dac operaiile de recuperare sunt controlate i
monitorizate pentru a asigura c solvenii ndeplinesc standardele
adecvate, nainte de refolosire sau amestecare cu alte materiale
aprobate.
14.42. Solvenii i reactivii proaspei i recuperai pot fi combinai, dac

testarea adecvat a dovedit c sunt corespunztori pentru toate
procesele de fabricaie n care pot fi folosii.
14.43. Folosirea solvenilor recuperai, a soluiilor mam i a altor

materiale recuperate trebuie s fie documentat adecvat.
14.5. Returnri
14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie s fie

identificate ca atare i puse n carantin.
14.51. Dac exist ndoieli asupra calitii produselor intermediare i

IFA, determinate de condiiile n care au fost depozitate sau
transportate naintea sau dup returnarea lor sau de starea
recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA returnate, trebuie
reprocesate, reprelucrate sau distruse, dup caz.
14.52. Trebuie s se pstreze nregistrri ale produselor intermediare

sau IFA returnate. Pentru fiecare returnare, documentaia trebuie s
includ:
Numele i adresa destinatarului;
Produsul intermediar sau IFA, seria i cantitatea returnat;
153
Motivul returnrii;
Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat.
15. RECLAMAII I RETRAGERI
15.10. Toate reclamaiile legate de calitate, primite fie verbal, fie n

scris, trebuie s fie nregistrate i investigate conform unei proceduri
scrise.
15.11. nregistrrile reclamaiilor trebuie s cuprind:

Numele i adresa reclamantului;
Numele (i, unde este cazul, titlul) i numrul de telefon al
persoanei care a fcut reclamaia;
Natura reclamaiei (incluznd numele IFA i seria acesteia);
Data primirii reclamaiei;
Aciunea ntreprins iniial (inclusiv datele i identitatea persoanei
care a efectuat aciunea);
Orice aciune ulterioar;
Rspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis
rspunsul); i
Decizia final referitoare la seria sau lotul de produs intermediar
sau IFA.
15.12. nregistrrile reclamaiilor trebuie pstrate pentru a evalua

tendinele, frecvenele legate de produs i gravitatea reclamaiei, n
vederea lurii de msuri corective suplimentare i dac e cazul de
msuri corective imediate.
15.13. Trebuie s existe o procedur scris care s defineasc

circumstanele n care trebuie luat n considerare retragerea unui
produs intermediar sau a unui IFA.
15.14. Procedura de retragere trebuie s desemneze cine trebuie

implicat n evaluarea informaiei, cum trebuie iniiat o retragere, cine
trebuie informat despre retragere i cum trebuie tratat materialul
retras.
154
15.15. n eventualitatea unei situaii serioase sau posibil amenintoare

pentru via, trebuie informate autoritile locale, naionale i/sau
internaionale i trebuie s se urmeze sfatul acestora.
16. FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)
16.10. Toi fabricanii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie s se

conformeze BPF definit n prezentul ghid. O atenie deosebit trebuie
acordat prevenirii contaminrii ncruciate i meninerii trasabilitii.
16.11. Fabricanii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie s fie

evaluai de ctre furnizorul de contract pentru a se asigura
conformitatea cu BPF a operaiilor specifice desfurate n localurile
contractate.
16.12. Trebuie s existe un contract scris i aprobat sau un acord oficial

ntre furnizorul i beneficiarul de contract, care s defineasc n detaliu
responsabilitile BPF ale fiecrei pri, inclusiv msurile privind
calitatea.
16.13. Contractul trebuie s permit furnizorului de contract s auditeze

facilitile beneficiarului de contract n ceea ce privete conformitatea
cu BPF.
16.14. Cnd este permis subcontractarea, beneficiarul de contract nu

trebuie s transfere unei pri tere nici o activitate din cele
ncredinate lui prin contract, fr evaluarea i aprobarea anterioar a
acordului, de ctre furnizorul de contract.
16.15. nregistrrile fabricaiei i cele de laborator trebuie pstrate n

locul unde se desfoar activitatea i trebuie s fie disponibile cu
uurin.
16.16. Nu trebuie s se fac schimbri n proces, echipamente, metode

de testare, specificaii sau alte cerine contractuale, fr ca furnizorul
de contract s fie informat i s aprobe schimbrile.
155
17. AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI, DISTRIBUITORI,

REAMBALATORI I REETICHETATORI
17.1. Aplicabilitate
17.10. Aceast seciune se aplic oricrei pri, alta dect fabricantul

original, care poate s comercializeze i/sau s ia n posesie, s
reambaleze, reeticheteze, s manipuleze, s distribuie sau s
depoziteze un IFA sau un produs intermediar.
17.11. Toi agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii,

reambalatorii i reetichetatorii trebuie s se conformeze cu BPF aa
cum este definit n prezentul ghid.
17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
17.20. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i

reetichetatorii trebuie s menin trasabilitatea complet a IFA i a
produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care
trebuie s fie pstrate i disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;
Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziie;
Documentaia de transport;
Documente de recepie;
Numele IFA sau a produsului intermediar;
Seria produsului dat de fabricant;
nregistrrile transportului i distribuiei;
Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale
productorului original
Data de retestare sau expirare.
17.3. Managementul calitii
17.30. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii

sau reetichetatorii trebuie s stabileasc, s documenteze i s
implementeze un sistem eficient de management al calitii, aa cum
se specific n Seciunea 2.
156

intermediare

intermediare trebuie s se efectueze sub controale de BPF adecvate,
dup cum se stipuleaz n prezentul ghid, pentru evitarea
amestecrilor i a pierderii identitii sau puritii IFA sau a produsului
intermediar.
17.41. Reambalarea trebuie s se efectueze n condiii de ambient

corespunztoare, pentru evitarea contaminrii sau a contaminrii
ncruciate.
17.5. Stabilitatea
17.50. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip
de recipient diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului
intermediar, trebuie s se efectueze studii de stabilitate pentru a
justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.
17.6. Transferul informaiilor
17.60. Agenii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i

reetichetatorii trebuie s transfere toate informaiile referitoare la
calitate sau la reglementri primite de la un fabricant de IFA sau de
produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de IFA sau
de produs intermediar.
17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul,

reambalatorul sau reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul
intermediar clientului, trebuie s transmit numele productorului
original al IFA sau al produsului intermediar i numrul/numerele seriei
furnizate.
17.62. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autoritilor, la

cerere, identitatea productorului original al IFA sau al produsului
157
intermediar. Productorul original poate s rspund autoritii

naionale direct sau prin agenii si autorizai, n funcie de relaia
juridic dintre agenii autorizai i productorul original al IFA sau al
produsului intermediar (n acest context ,,autorizai se refer la
autorizai de ctre fabricant).
17.63. Trebuie ndeplinite ndrumrile pentru certificate de analiz

incluse n Seciunea 11.4.
17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
17.70. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii

sau reetichetatorii trebuie s pstreze nregistrri ale reclamaiilor i
retragerilor, aa cum se specific n Seciunea 15, pentru toate
reclamaiile i rechemrile care le sunt supuse ateniei.
17.71. Dac situaia justific, agenii, intermediarii, comercianii,

distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice
reclamaia mpreun cu fabricantul original al IFA sau al produsului
intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se iniieze o aciune
ulterioar, fie cu ali clieni care au primit acest IFA sau produs
intermediar, fie cu autoritatea naional, fie cu ambii. Investigaia
cauzei reclamaiei sau retragerii trebuie s fie condus i documentat
de ctre o persoan potrivit.
17.72. Cnd o reclamaie se refer la fabricantul original al IFA sau al

produsului intermediar, nregistrarea pstrat de ageni, intermediari,
comerciani, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie s
conin orice rspuns primit de la fabricantul original al IFA sau
produsului intermediar (inclusiv date i informaii furnizate).
17.8. Rezolvarea returnrilor
17.80. Returnrile trebuie s fie rezolvate aa cum se specific n

Seciunea 14.52. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii,
reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s pstreze documentaia
privind IFA i produsele intermediare returnate.
158
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE

CELULE /FERMENTAIE
18.1. Generaliti
18.10. Seciunea 18 este menit s prevad controale specifice pentru

IFA sau produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin
fermentaie, utiliznd organisme naturale sau recombinante i care nu
au fost acoperite adecvat n seciunile anterioare. Nu se intenioneaz
s fie o seciune de sine-stttoare. n general, se aplic i principiile
de BPF din celelalte seciuni ale prezentului ghid. Trebuie menionat c
principiile fermentaiei pentru procesele ,,clasice de producere a
moleculelor mici i pentru procesele care utilizeaz organisme
recombinante i ne-recombinante la producerea de proteine i/sau
polipeptide sunt aceleai, dei gradul de control va fi diferit. Cnd este
posibil, prezenta seciune va preciza aceste diferene. n general,
gradul de control al proceselor biotehnologice folosite la obinerea
proteinelor i a polipeptidelor este mai mare dect cel pentru procesele
de fermentaie clasic.
18.11. Termenul ,,proces biotehnologic se refer la folosirea n

producerea IFA, a celulelor sau a organismelor care au fost obinute
sau modificate prin ADN recombinant, hibridare sau alte tehnologii. n
mod normal, IFA produse prin procese biotehnologice constau din
substane cu mas molecular mare, cum sunt proteinele i
polipeptidele, pentru care se pot gsi ndrumri specifice n prezenta
Seciune. Anumite IFA cu mas molecular mic, precum antibioticele,
aminoacizii, vitaminele i carbohidraii, pot fi produse, de asemenea,
prin tehnologia ADN-ului recombinant. Gradul de control al acestor
tipuri de IFA este similar cu cel folosit n fermentaia clasic.
18.12. Termenul ,,fermentaie clasic se refer la procese care

utilizeaz microorganisme existente n natur i/sau modificate prin
metode convenionale (de ex. prin iradiere sau mutagenez chimic)
pentru a produce IFA. n mod normal, IFA produse prin ,,fermentaie
clasic sunt produse cu mas molecular mic, precum antibioticele,
aminoacizii, vitaminele i carbohidraii.
159
18.13. Obinerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule

sau fermentaie, implic procese biologice, cum sunt cultivarea
celulelor sau extracia i purificarea materialului din organisme vii.
Este de notat c pot exista etape suplimentare ale procesului, precum
modificarea fizico-chimic, care fac parte din procesul de fabricaie.
Materiile prime folosite (medii, componentele soluiilor tampon) pot s
asigure suportul pentru creterea contaminanilor microbieni. n
funcie de surs, de metoda de preparare i de folosirea ulterioar a
IFA sau a produsului intermediar, pot fi necesare controlul ncrcturii
microbiene, al contaminrii virale i/sau al endotoxinelor n timpul
fabricaiei i monitorizarea procesului n etapele adecvate.
18.14. Pentru asigurarea calitii produsului intermediar i/sau a IFA

trebuie s se stabileasc controale adecvate n toate etapele
fabricaiei. Deoarece prezentul ghid ncepe cu etapa culturii de
celule/fermentaiei, etapele anterioare (de ex. banca de celule) trebuie
s se efectueze sub controalele corespunztoare ale procesului.
Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermentaia din punctul n
care o fiol din banca de celule este folosit n fabricaie.
18.15. Pentru a minimiza riscul de contaminare trebuie s se utilizeze

echipamente i controale ale mediului adecvate. Criteriile de
acceptabilitate pentru calitatea mediului i frecvena de monitorizare
trebuie s depind de etapa de producie i de condiiile produciei
(sisteme deschise, nchise sau izolate).
18.16. n general, controalele procesului trebuie s in cont de:

ntreinerea bncii de celule de lucru (cnd este cazul);
Inocularea i creterea corect a culturii;
Controlul parametrilor critici de operare n timpul culturii de
celule/fermentaiei;
Monitorizarea procesului pentru creterea celulelor, viabilitate
(pentru majoritatea proceselor de culturi de celule ) i
productivitate, cnd e cazul.
Procedeele de recoltare i purificare care ndeprteaz celulele,
resturile de celule i componentele de mediu, protejnd produsul
intermediar sau IFA de contaminare (n special de natur
microbiologic) i de pierderea calitii;
Monitorizarea ncrcturii microbiene i, cnd este nevoie, a
nivelelor endotoxinelor, n etapele adecvate ale produciei;
160
Preocuprile pentru sigurana viral, aa cum se prevede n Ghidul

ICH Q5A Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea
siguranei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de
celule de origine uman sau animal.
18.17. Cnd este necesar, trebuie s se demonstreze ndeprtarea

componentelor mediului, a proteinelor celulei gazd, a altor impuriti
legate de proces, a impuritilor legate de produs i a altor
contaminani.
18.2. Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
18.20. Accesul la bncile de celule trebuie s fie limitat la personalul

autorizat.
18.21. Bncile de celule trebuie s fie pstrate n condiii menite s le

menin viabilitatea i s previn contaminarea.
18.22. Trebuie s se pstreze nregistrrile utilizrii fiolelor din bncile

de celule i ale condiiilor de depozitare.
18.23. Cnd este posibil, bncile de celule trebuie s fie monitorizate

periodic pentru a stabili dac sunt corespunztoare pentru a fi folosite.
18.24. Pentru informaii mai complete asupra bncii de celule trebuie

avut n vedere Ghidul ICH Q5D Calitatea produselor biotehnologice:
Derivarea i caracterizarea substraturilor de celule folosite pentru
obinerea produselor biotehnologice /biologice.
18.3. Cultura de celule /Fermentaia
18.30. Cnd este necesar adugarea aseptic a substraturilor de

celule, a mediului, a soluiilor tampon i a gazelor, trebuie s se
utilizeze, cnd este posibil, sisteme nchise sau izolate. Dac
inocularea vasului iniial, transferurile ulterioare sau adugrile (de
mediu, soluii tampon) se execut n vase deschise, trebuie s existe
161
controale i proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul

contaminrii.
18.31. Atunci cnd calitatea IFA poate fi afectat de contaminarea

microbian, manipulrile n care se folosesc vase deschise trebuie s
se efectueze ntr-o ncpere protejat biologic sau ntr-un mediu
controlat n mod asemntor.
18.32. Personalul trebuie s fie echipat corespunztor i s i ia

precauii speciale la manipularea culturilor.
18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele

de agitare, adugarea gazelor, presiunea) trebuie s fie monitorizai
pentru a asigura consecvena cu procesul stabilit. Creterea celulelor,
viabilitatea (pentru majoritatea proceselor culturilor de celule) i, cnd
este posibil, productivitatea, trebuie de asemenea monitorizate.
Parametrii critici variaz de la un proces la altul, iar pentru fermentaia
clasic nu este necesar s fie monitorizai unii parametri (viabilitatea
celulelor, de ex.).
18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie s fie curat i

sterilizat dup folosire. Dup caz, echipamentul pentru fermentaie
trebuie s fie curat i igienizat sau sterilizat.
18.35. Mediile de cultur trebuie s fie sterilizate nainte de folosire,

cnd e posibil, pentru a proteja calitatea IFA.
18.36. Trebuie s existe proceduri adecvate pentru detectarea

contaminrii i pentru a determina cursul aciunii care va urma.
Acestea trebuie s includ proceduri pentru a determina impactul
contaminrii asupra produsului i cele pentru decontaminarea
echipamentului i pentru revenirea lui la starea de a fi folosit n serii
ulterioare. Microorganismele strine observate n timpul proceselor de
fermentaie trebuie s fie identificate dup caz i, dac e necesar,
trebuie s se evalueze efectul prezenei lor asupra calitii produsului.
Rezultatele acestor evaluri trebuie s fie luate n considerare n
decizia cu privire la materialul produs.
162
18.37. Trebuie s se pstreze nregistrri ale evenimentelor privind

contaminrile.
18.38. Echipamentul comun (mai multor produse) poate s necesite

testri suplimentare dup curare, ntre campanile produselor, dup
caz, pentru a minimiza riscul contaminrii ncruciate.
18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea
18.40. Etapele de recoltare, fie de ndeprtare a celulelor sau a

componentelor celulare, fie de colectare a acestora dup distrugere,
trebuie s se efectueze n echipamente i zone proiectate astfel nct
s minimizeze riscul de contaminare.
18.41. Procedeele de recoltare i purificare, care ndeprteaz sau

inactiveaz organismele productoare, resturile celulare i
componentele mediului (minimiznd astfel degradarea, contaminarea
i pierderea calitii) trebuie s fie adecvate, astfel nct s asigure c
produsul intermediar sau IFA are aceeai calitate.
18.42. Toate echipamentele trebuie s fie corect curate i, dup caz,

igienizate dup folosire. Se pot produce mai multe serii succesive fr
curare dac nu este compromis calitatea produsului intermediar sau
a IFA.
18.43. Dac se utilizeaz sisteme deschise, purificarea trebuie s se

efectueze n condiii de mediu corespunztoare, pentru pstrarea
calitii produsului.
18.44. Controale suplimentare, precum folosirea cromatografiei speciale

cu rini, sau testri suplimentare, pot fi necesare dac echipamentul
va fi folosit pentru mai multe produse.
18.5. Etapele de ndeprtare/ inactivare viral
18.50. Pentru mai multe informaii specifice, trebuie avut n vedere

Ghidul ICH Q5A Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea
163
siguranei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de

celule de origine uman sau animal.
18.51. Etapele de ndeprtare i de inactivare viral sunt critice pentru

unele procese i trebuie efectuate n cadrul parametrilor lor validai.
18.52. Trebuie s se ia precauiile necesare astfel nct s se previn

eventuala contaminare viral, din etapele previrale n cele de
postvirale de ndeprtare/inactivare. De aceea, procesarea deschis
trebuie s se efectueze n spaii separate de alte activiti de procesare
i trebuie s aib uniti separate de tratare a aerului.
18.53. n mod normal, nu se utilizeaz acelai echipament pentru etape

diferite de purificare. Totui, dac va fi folosit acelai echipament,
acesta trebuie curat i igienizat corespunztor nainte de refolosire.
Trebuie s se ia precauiile necesare pentru a preveni eventuala
remanen a virusurilor (de ex. n echipament sau n mediu) din
etapele anterioare.
19. IFA PENTRU FOLOSIRE N STUDII CLINICE
19.1 Generaliti
19.10. Nu toate controalele din seciunile anterioare ale prezentului ghid

sunt adecvate pentru fabricaia unui nou IFA pentru investigaie
clinic, n timpul dezvoltrii sale. Seciunea 19 furnizeaz ndrumri
specifice numai pentru aceste situaii.
19.11. Controalele folosite n fabricaia IFA folosite n studii clinice

trebuie s corespund cu etapa de dezvoltare a medicamentului care
ncorporeaz IFA. Procedeele de procesare i testare trebuie s fie
flexibile, pentru a asigura schimbrile, pe msur ce cunoaterea
procesului avanseaz i testarea clinic a medicamentului progreseaz,
de la studiile preclinice ctre cele clinice. Odat ce dezvoltarea
medicamentului ajunge n faza n care IFA este produs pentru a fi
folosit n medicamente pentru studii clinice, fabricanii trebuie s se
asigure c IFA sunt fabricate n faciliti corespunztoare, utiliznd
164
procedee adecvate de producie i control, pentru a asigura calitatea

IFA.
19.2. Calitatea
19.20. Conceptele de BPF corespunztoare trebuie s fie aplicate n

producerea IFA pentru folosire n studii clinice, cu un mecanism
adecvat de aprobare a fiecrei serii.
19.21. Trebuie s se stabileasc o unitate/uniti de control,

independent/independente de producie, pentru aprobarea sau
respingerea fiecrei serii de IFA pentru folosire n studii clinice.
19.22. Unele dintre funciunile de testare efectuate n mod obinuit de

unitatea/unitile de control, pot fi efectuate n alte uniti
organizatorice.
19.23. Msurile de control trebuie s includ un sistem de testare a

materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor
intermediare i a IFA.
19.24. Trebuie s fie evaluate problemele de fabricaie i cele de control.
19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite n studii clinice trebuie s fie
controlat adecvat i trebuie s identifice materialul ca fiind pentru
investigaie clinic.
19.3. Echipamente i faciliti
19.30. n timpul tuturor fazelor dezvoltrii clinice, inclusiv n timpul

utilizrii facilitilor sau laboratoarelor la scar mic pentru fabricaia
seriilor de IFA pentru folosire n studii clinice, trebuie s existe
proceduri n locul respectiv, care s asigure c echipamentul este
calibrat, curat i corespunztor pentru scopul su.
165
19.31. Procedurile pentru folosirea facilitilor trebuie s asigure c

materialele sunt manipulate ntr-un mod care s minimizeze riscul
contaminrii i al contaminrii ncruciate.
19.4. Controlul materiilor prime
19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru utilizare n

studii clinice trebuie s fie evaluate prin testare sau s fie primite cu
analiza furnizorului i supuse testelor de identificare.
19.41. n unele situaii, conformitatea unei materii prime poate fi

determinat nainte de folosire, mai degrab pe baza acceptrii
reaciilor la scar mic, dect numai pe baza testrii analitice.
19.5. Producie
19.50. Producerea IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie

documentat n caiete de laborator, n nregistrrile seriilor sau prin
alte mijloace adecvate. Aceste documente trebuie s includ informaii
despre folosirea materialelor, echipamentelor, proceselor de producie
i observaii tiinifice.
19.51. Randamentele scontate pot avea variaii mai mari i pot fi mai
puin definite dect cele folosite n procesele comerciale. Investigaiile
asupra variaiilor randamentelor nu sunt necesare.
19.6. Validarea
19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire n studii

clinice este n mod normal neadecvat, atunci cnd este produs o
singur serie de IFA sau cnd schimbrile procesului n timpul
dezvoltrii IFA fac reproducerea seriei dificil sau inexact. Combinaia
de controale, calibrri i, cnd este cazul, calificarea echipamentului,
asigur calitatea IFA n timpul acestei faze de dezvoltare.
166
19.61.Validarea procesului trebuie s se fac conform Seciunii 12, cnd

seriile sunt produse pentru comercializare, chiar i cnd asemenea
serii sunt produse la scar pilot sau la scar mic.
19.7. Schimbrile
19.70. Schimbrile sunt de ateptat n timpul dezvoltrii, pe msur ce

cunotinele se aprofundeaz i producia crete. Fiecare schimbare n
producie, n specificaii sau n procedeele de testare trebuie s fie
nregistrat corespunztor.
19.8. Controale de laborator
19.80. Dac metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA

pentru studii clinice nu sunt nc validate, acestea trebuie s fie
fundamentate tiinific.
19.81. Trebuie s existe un sistem pentru pstrarea contraprobelor

tuturor seriilor. Acest sistem trebuie s asigure c o cantitate
suficient din fiecare contraprob este pstrat un timp adecvat dup
aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei solicitri de autorizare de
punere pe pia.
19.82. Datele de expirare i retestare, aa cum se definete n

Seciunea 11.6, se aplic IFA existente folosite n studiile clinice.
Pentru IFA noi, Seciunea 11.6 nu se aplic n mod normal n stadiile
iniiale ale studiilor clinice.
19.9. Documentaia
19.90. Trebuie s se aplice un sistem care s asigure c informaia

obinut n timpul dezvoltrii i fabricaiei IFA pentru folosire n studii
clinice este documentat i disponibil.
19.91. Dezvoltarea i implementarea metodelor analitice folosite pentru

a susine eliberarea seriei de IFA pentru folosire n studii clinice trebuie
s fie documentate adecvat.
167
19.92. Trebuie s se utilizeze un sistem de pstrare a nregistrrilor i

documentelor de producie i control. Acest sistem trebuie s asigure
c nregistrrile i documentele sunt pstrate un timp corespunztor
dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei solicitri de
autorizare de punere pe pia.
20. GLOSAR
Adjuvani de proces
Materiale, excluznd solvenii, folosite ca adjuvani n fabricaia unui
produs intermediar sau a unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o
reacie chimic sau biologic (ex. filtru suplimentar, crbune activat
etc).
Asigurarea calitii (AC)

Suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea
cerut de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce
rezultate n limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o
referin sau un standard, ntr-un domeniu corespunztor de
msurtori.
Calificare
Aciunea de dovedire i documentare c echipamentul sau sistemele
auxiliare sunt instalate corect, funcioneaz corect i conduc, n fapt, la
rezultatele ateptate. Calificarea face parte din validare, dar numai
etapele de calificare individuale nu constituie validarea procesului.
Carantin
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient
depinznd de decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
168
Introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic,

microbiologic, sau a altor materiale strine, n sau dintr-o materie
prim, produs intermediar sau IFA n timpul produciei, prelevrii,
ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau transportului.
Contaminare ncruciat
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul calitii (CC)

Verificarea sau testarea ndeplinirii specificaiilor.
Control n proces
Verificri efectuate n timpul produciei, pentru a monitoriza i, dac
este cazul, a ajusta procesul i/sau pentru a asigura c produsul
intermediar sau IFA corespund specificaiilor.
Controlul procesului
De vzut Control n proces
Criteriu de acceptabilitate
Limite numerice, intervale sau orice alte msuri corespunztoare
pentru acceptarea rezultatelor testului.
Critic
Descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin a unui test
sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie
controlate n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c
IFA i ndeplinete specificaiile.
Dat de expirare
Data inscripionat pe recipientul/eticheta unui IFA, indicnd timpul n
care se anticipeaz c IFA rmne n specificaiile stabilite pe durata
de valabilitate, dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup
care nu mai trebuie folosit.
169
Dat de retestare
Data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura c este
nc adecvat pentru folosire.
Deviaie
Abaterea de la o instruciune aprobat sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract

Un fabricant care execut anumite etape ale fabricaiei n numele
fabricantului original.
Fabricaie
Toate operaiile de recepie a materialelor, producie, ambalare,
reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calitii, eliberare,
depozitare i distribuie a IFA i controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent n produsul intermediar sau n IFA, care nu
este entitatea dorit.
Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau substan medicamentoas)

Orice substan sau amestec de substane care se intenioneaz a fi
folosite n fabricaia unui medicament i care, atunci cnd sunt folosite
n fabricarea unui medicament, devin un ingredient activ al
medicamentului. Asemenea substane trebuie s furnizeze activitate
farmacologic sau alt efect direct n diagnosticul, vindecarea,
ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau s afecteze
structura i funcionarea organismului.
ncrctur microbian
Nivelul i tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente
n materiile prime, n ,,materiile prime pentru IFA, n produsele
intermediare sau n IFA. ncrctura microbian nu trebuie considerat
contaminare dect n cazul depirii nivelurilor sau al identificrii unor
microorganisme nedorite.
170
Lot
De vzut Serie.
Material
Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime
(,,materiile prime pentru IFA, reactivi, solveni), adjuvanii, produsele
intermediare, IFA, materialele de ambalare i etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat s protejeze un produs intermediar sau un IFA
n timpul depozitrii i transportului.
Materie prim
Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru
IFA, reactivii i solvenii care se intenioneaz a fi folosii pentru
obinerea unui produs intermediar sau al unui IFA.
,,Materie prim pentru IFA

O materie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit n
fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural
semnificativ n structura IFA. O ,,materie prim pentru IFA poate fi un
material achiziionat de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau
acord comercial sau produs intern. n mod normal, ,,materiile prime
pentru IFA au proprieti i structur chimice definite.
Medicament
Forma dozat n ambalajul primar n care se intenioneaz a fi pus pe
pia (de vzut Q1A)
Numr de lot
De vzut Numr de serie.
Numr de serie (sau Numr de lot)
171
O combinaie unic de cifre, litere i/sau simboluri care identific o

serie (sau lot) i pe baza creia pot fi determinate istoricul produciei
i al distribuiei.
Procedur
O descriere documentat a operaiilor care vor fi efectuate, a
precauiilor care trebuie luate i a msurilor care vor fi aplicate, legate
direct sau indirect de fabricaia unui produs intermediar sau a unui
IFA.
Producie
Toate operaiile implicate n obinerea unui IFA, de la recepia
materialelor, trecnd prin procesarea i ambalarea IFA.
Produs intermediar
Un material produs n timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care
sufer n continuare modificri de natur molecular sau purificare
nainte de a deveni un IFA. Produsele intermediare pot s fie izolate
sau nu (Not: acest Ghid se adreseaz numai acelor produse
intermediare fabricate dup momentul pe care unitatea de fabricaie l-
a definit ca fiind momentul n care ncepe fabricaia IFA).
Profilul impuritilor
O descriere a impuritilor identificate i neidentificate prezente ntr-un
IFA.
Protocol de validare
Un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i
definete criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un
proces de fabricaie identific echipamentele de procesare, parametrii
de proces sau sferele de operare critice, caracteristicile produsului,
prelevarea, datele testelor care trebuie colectate, numrul de
programe de validare i rezultatele de testare acceptabile.
172
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat
ntr-o anumit etap de producie pe baza datelor anterioare de
laborator, scar pilot sau fabricaie.
Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produs ntr-o anumit etap de producie, pe
baza cantitii de material care va fi folosit, n absena oricror
pierderi sau erori n producie.
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformeaz
standardelor sau specificaiilor, la una sau mai multe etape de
prelucrare diferite de cele prevzute pentru procesul de fabricaie
stabilit, pentru a obine o calitate acceptabil a produsului intermediar
sau a IFA (de ex. recristalizarea cu un solvent diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu
se conformeaz standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i
repetarea unei etape de cristalizare sau a oricrei alte etape de
manipulare fizic sau chimic adecvate (de ex. distilare, filtrare,
cromatografie, mcinare), care face parte din procesul de fabricaie
stabilit. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control
n proces a artat c acea etap este incomplet, se consider c face
parte din procesul normal i nu se consider reprocesare.
Semntur
nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit aciune sau
verificare. Aceast nregistrare poate fi cu iniiale, semntura ntreag
scris de mn, sigiliu personal sau semntur electronic
autentificat i sigur.
Serie (sau Lot)

O cantitate specific de material produs ntr-un proces sau serie de
procese, care se ateapt s fie omogen n cadrul unor limite
stabilite. n cazul produciei continue, o serie poate s corespund unei
173
fraciuni definite a produciei. Mrimea seriei poate fi definit fie printr-

o cantitate fix, fie printr-o cantitate produs ntr-un interval de timp
fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaie integrat ntr-un sistem de computere.
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware i software-ul asociat, proiectat
i asamblat pentru a executa o funciune sau un grup de funciuni
specifice.
Soluie mam
Lichidul rezidual care rmne dup procesele de cristalizare sau
izolare. O soluie mam poate s conin materiale nereacionate,
produse intermediare, concentraii ale IFA i/sau ale impuritilor.
Poate fi folosit pentru procesare ulterioar.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea
soluiilor sau suspensiilor n fabricaia unui produs intermediar sau a
unei IFA.
Specificaie
O list de teste, referine la proceduri analitice i criterii de
acceptabilitate corespunztoare, care pot fi limite numerice, intervale
sau alte criterii pentru testul descris. Specificaia stabilete setul de
criterii cruia un material trebuie s i se conformeze pentru a fi
considerat acceptat pentru folosirea sa intenionat. ,,Conformitatea
cu Specificaiile nseamn c materialul, cnd este testat n acord cu
procedurile analitice listate, va ndeplini criteriile de acceptabilitate
listate.
Standard de referin primar

O substan pentru care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste
analitice, c este material original care ar trebui s fie de puritate
nalt. Acest standard poate fi: (1) obinut dintr-o surs recunoscut
174
oficial, sau (2) obinut prin sintez independent, sau (3) obinut
dintr-un material de nalt puritate existent, sau (4) obinut prin
purificarea ulterioar a unui material existent.
Standard de referin secundar

O substan de calitate i puritate stabilite, prin comparaie cu un
standard de referin primar, folosit ca standard de referin pentru
analizele de laborator de rutin.
Substan medicamentoas
De vzut Ingredient farmaceutic activ.
Unitatea/unitile de calitate (control)

O unitate organizaional independent de producie care ndeplinete
att responsabilitile de asigurarea calitii (AC), ct i pe cele ale
controlului calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti
separate de AC i CC sau un singur individ sau grup, n funcie de
mrimea i structura organizaiei.
Validare
Un program documentat care confer un grad ridicat de asigurare c
un proces specific, o metod sau sistem vor produce n mod constant
un rezultat care s ndeplineasc criteriile de acceptabilitate pre-
determinate.
175
PARTEA a III-a
DOCUMENTE LEGATE DE BPF
176
Ghid pentru ntocmirea dosarului standard al locului de fabricaie
GHID PENTRU NTOCMIREA DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE

FABRICAIE
177
I. INTRODUCERE
1.1 Dosarul Standard al Locului de Fabricaie (DSLF) este ntocmit de

fabricant i trebuie s conin informaii specifice cu privire la politicile
sistemului calitii i la activitile de asigurarea calitii, la operaiile de
fabricaie i/sau control al calitii efectuate la acel loc i orice operaii
integrate efectuate n cldirile adiacente sau din apropiere. Dac la locul
respectiv se efectueaz numai o parte a operaiilor de fabricaie, n DSLF
trebuie descrise doar acele operaii, de ex. testare, ambalare, etc.
1.2 Atunci cnd DSLF este transmis Ageniei Naionale a Medicamentului,

el trebuie s furnizeze informaii clare cu privire la activitile fabricantului
n conexiune cu buna practic de fabricaie (BPF) care s fie utile n
supravegherea general i n planificarea eficient i efectuarea inspeciei
BPF.
1.3 Un DSLF trebuie s fie suficient de detaliat dar, pe ct posibil, s nu

depeasc aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele. De cte
ori este posibil, n loc de naraiune trebuie folosite planuri simple, schie sau
planuri generale schematice. Acestea trebuie s se ncadreze pe o coal
format A4.
1.4 DSLF trebuie s fac parte din sistemul oficial de documentaie a

fabricantului i trebuie actualizat permanent. DSLF trebuie s aib un
numr al versiunii, data la care intr n vigoare i data la care va trebui
revizuit. Trebuie s fie revizuit periodic pentru a se asigura c este
permanent la zi i reprezentativ pentru activitile curente. Fiecare Anex
poate avea o dat de intrare n vigoare individual, permind actualizarea
sa independent.
II. SCOP
Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul de medicamente n

pregtirea DSLF astfel nct acesta s fie util Ageniei Naionale a
Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale pentru planificarea i efectuarea
inspeciilor BPF.
178
III. CONINUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE

FABRICAIE
1. INFORMAII GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE
1.1 Detalii de contact ale firmei
- Numele i adresa oficial a companiei;

- Numele i adresa locului de fabricaie, a cldirilor i unitilor de
producie;
- Informaii de contact ale companiei, incluznd numele i numrul de
telefon pentru contact permanent n cazul existenei unor produse
neconforme sau n caz de retragere;
- Numrul de identificare al locului de fabricaie, ca de exemplu detalii
GPS sau orice alt sistem de localizare geografic, numrul D-U-N-S (Data
Universal Numbering System un numr unic de identificare furnizat de
Dun & Bradstreet) al locului de fabricaie5
1.2 Activiti de fabricaie farmaceutic, aa cum au fost ele autorizate

de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale sau
Autoritatea competent din ara ter
- O copie n Anexa 1 a autorizaiei de fabricaie valide emis de ctre
autoritatea competent, sau cnd este aplicabil, referina la EudraGMP.
Dac autoritatea competent nu emite autorizaii, acest lucru trebuie
precizat.
- Scurt descriere a activitilor de fabricaie, import, export,
distribuie i alte activiti aa cum au fost ele autorizate de Autoritatea
Competent (inclusiv autoritile din ri tere), incluznd formele
dozate/activitile autorizate;
- Tipul de produse fabricate la locul de fabricaie (listate in Anexa 2)
tunci cnd nu sunt incluse n Anexa 1 sau n EudraGMP;
- Lista inspeciilor BPF la locul de fabricae n ultimii 5 ani, inclusiv
numele/ara autoritii competente care a efectuat inspecia. Dac este
disponibil, n Anexa 3 trebuie inclus certificatul BPF sau o referin la
EudraGMP.
1.3 Orice alte activiti de fabricaie efectuate la locul de

fabricaie
5
Un numr D-U-N-S de referin este necesar pentru DSLF pentru locuri de fabricaie din afara
UE/SEE.
179
- Dac este cazul, descriei activitile ne-farmaceutice efectuate la

locul de fabricaie.
2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALITII
2.1 Descrierea sistemului calitii al companiei
- Informaii cu privire la sistemul calitii din companie cu referire la

standardele relevante;
- Responsabilitile legate de meninerea unui sistem al calitii,
inclusiv managementul la cel mai nalt nivel;
- Informaii privind activitile acreditate i certificate ale companiei,
scopul acreditrilor, data i numele autoritilor de notificare.
2.2. Procedura de eliberare a produselor finite
- Descriere detaliat a cerinelor privind calificarea (educaie i

experien) a Persoanei Autorizate/Persoanei Calificate responsabile de
certificarea seriei i procedurile de eliberare;
- Descriere general a certificrii seriei i procedurilor de eliberare;
- Rolul Persoanei Autorizate/Persoanei Calificate privind carantina i
eliberarea produselor finite i n evaluarea conformitii cu autorizaia de
punere pe pia;
- Aranjamentele dintre Persoanele Autorizate/Persoanele Calificate
atunci cnd sunt implicate mai multe Persoane Autorizate/Persoane
Calificate;
- Declaraie referitoare la utilizarea ca strategie de control a
Tehnologiei Analitice de Proces i/sau Eliberarea n timp real sau eliberarea
parametric.
2.3 Managementul furnizorilor i al celor angajai sub contract
- Un scurt rezumat al stabilirii/cunoaterii lanului de distribuie i a

programului de audit extern;
- O scurt descriere a sistemului de calificare al celor care lucreaz sub

contract, fabricanilor de substane farmaceutice active i al oricror ali
furnizori de materiale critice;
- Msurile luate pentru a asigura c produsele sunt conforme cu ghidurile

TSE (Transmitting animal spongiform encephalopathy);
180
- Msurile luate atunci cnd se suspecteaz sau au fost identificate produse

contrafcute/falsificate, produse vrac (de ex. comprimate neambalate),
substane farmaceutice active sau excipieni;
- Utilizarea asistenei tehnice tiinifice, analitice sau tehnice pentru

fabricaie sau analiz;
- Lista fabricanilor i laboratoarelor sub contract incluznd adresele i

informaiile de contact i diagrama de flux a lanului de furnizare de servicii
pentru activitile de fabricaie i control al calitii; de ex. sterilizarea
ambalajelor primare pentru procesele aseptice, testarea materiilor prime
etc. Trebuie prezentate n Anexa 4;
- Scurt descriere a responsabilitilor dintre furnizorul i beneficiarul de

contract cu privire la conformitatea cu autorizaia de punere pe pia
(atunci cnd nu sunt incluse la 2.2).
2.4 Politica companiei de Management al Riscului privind

Calitatea (MRC)
- Scurt descriere a politicii de MRC a fabricantului;

- Scopul MRC incluznd o scurt descriere a oricror activiti
efectuate la nivel de companie i la nivel local; trebuie menionat orice
aplicare a sistemului de MRC la evaluarea continuitii furnizorilor;
2.5 Analiza Calitii Produsului
- Scurt descriere a metodologiei utilizate
3. PERSONAL
- Organigrama (n Anexa 5) care s includ poziiile/titlurile pentru

managementul calitii, producie i controlul calitii, inclusiv
managementul la cel mai nalt nivel i Persoana(Persoanele)
Calificat(Calificate);
- Numrul de angajai care lucreaz pentru managementul calitii,
producie, controlul calitii, depozitare i distribuie;
181
4. LOCALURI I ECHIPAMENTE
4.1 LOCALURI
- Scurt descriere a fabricii; dimensiunea locului, lista cldirilor,

adic dac fabricaia pentur piaa local, din UE, SUA are loc n cldiri
diferite, acestea trebuie listate iar piaa de destinaie marcat (dac nu au
fost identificate la 1.1);
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaie, indicnd scara
(nu sunt necesare scheme profesioniste);
- Planul general al zonei de producie (n Anexa 6), incluznd
clasificarea ncperilor i diferenele de presiune ntre zonele adiacente,
indicnd activitile de producie din ncperi (de ex. compactare, umplere,
ambalare etc.);
- Planurile depozitelor i zonelor de depozitare, indicnd zonele
speciale pentru manipularea materialelor puternic toxice, periculoase i
sensibilizante dac este cazul.
- Scurt descriere a condiiilor speciale de depozitare dac este
cazul i nu s-a indicat n planuri.
4.1.1 Scurt descriere a sistemelor de ventilaie
- Principii pentru definirea volumului de aer furnizat, temperaturii,

umiditii, diferenele de presiune i schimburile de aer, recircularea (%);
4.1.2 Scurt descriere a sistemelor de ap

- Referine privind calitatea apei produse;
- Schie ale sistemelor n Anexa 7
4.1.3 Scurt descriere a altor utiliti relevante cum ar fi abur, aer
comprimat, azot etc.
4.2 Echipamente
4.2.1. n Anexa 8 trebuie frunizat lista echipamentelor majore de

fabricaie i control, cu identificarea pieselor critice de echipament.
4.2.2 Curare i igienizare
182
- Scurt descriere a metodelor de curare i igienizare pentur

suprafeele de cotact cu produsul (de ex. curare manual, curare
automast pe loc etc.)
4.2.3. Sisteme computerizate critice pentru BPF
- Descrierea sistemelor computerizate critice pentru BPF (incluznd

Controalele Logice Programabile PLC
5. DOCUMENTAIA
- Descrierea sistemului de documentaie al companiei (de ex.

electronic, manual);
- Atunci cnd documentele i nregistrrile sunt depozitate i arhivate
n afara locului de fabricaie (inclusiv datele privind farmacovigilena dac
este aplicabil), trebuie listate tipurile de documente/nregistrri, numele i
adresa locului de depoitare i o estimare a timpului necesar pentru
obinerea documentelor din arhiva extern.
6. FABRICAIA
6.1. Tipul produselor fabricate (se poate face referire la Anexele 1 sau
2):
- Tipul produselor fabricate, incluznd:
Lista formelor dozate att pentru medicamente de uz uman ct i

de uz veterinar care sunt fabricate la locul de fabricaie;
Lista formelor dozate de medicamente pentru investigaie clinic
fabricate pentru orice studiu clinic, i atunci cnd sunt diferite de cele
pentru fabricaia comercial, informaii despre zonele de producie i
personal
- Substanele toxice i periculoase manipulate (de ex. cu activitate
farmacologic ridicat i/sau proprieti sensibilizante);
- Tipuri de produse fabricate n faciliti dedicate sau n campanie,
dac este cazul;
- Aplicaii ale Tehnologiilor Analitice de Proces, dac este cazul:
descriere general a tehnologiilor relevante i a sistemelor computerizate
asociate.
6.2 Validarea de proces
- Scurt descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica privind reprocesarea sau reprelucrarea.

183
6.3 Managementul materialelor
- Aranjamente privind manipularea materiilor prime, materialelor de

ambalare, produselor vrac i finite, incluznd prelevarea, carantina,
eliberarea i depozitarea;
- Aranjamente pentru manipularea materialelor respinse i a produselor.
7. CONTROLUL CALITII
- Descrierea activitilor de Controlul calitii efectuate la locul de

fabricaie, n ceea ce provete testarea fizic, chimic, microbiologic i
biologic
8. DISTRIBUIA, RECLAMAIILE, PRODUSE NECONFORME I

RETRAGEREA PRODUSELOR
8.1 Distribuia (care este sub responsabilitatea fabricantului)
- Tipul (deintori de autorizaii de distribuie angro, deintori de
autorizaii de fabricaie etc.) i localizarea (UE/SEE, SUA etc.) companiilor
ctre care produsele sunt transmise de la locul de fabricaie;
- Descrierea sistemului utilizat pentru a verifica c fiecare client este
autorizat legal pentru a primi medicamente de la fabricant;
- Scurt descriere a sistemului de asigurare a condiiilor de mediu
adecvate n timpul transportului, de ex. monitorizarea/controlul
temperaturii;
- Aranjamente privind distribuia produselor i metode de a menine
trasabilitatea produsului;
- Msuri luate pentru a preveni produsele fabricantului s ajung n
lanul ilegal de distribuie.
8.2 Reclamaii, produse neconforme i retragerea produselor
Scurt descriere a sistemului pentru tratarea reclamaiilor, produselor
neconforme i retrageri
184
9. AUTOINSPECIILE
- Scurt descriere a sistemului de autoinspecie, criteriile utilizate

pentru selectarea zonelor care vor fi acoperite n inspeciile planificate,
mijloacele practice de realizare i activiti de urmrire.
Anexa 1 Copia autorizaiei de fabricaie n vigoare
Anexa 2 Lista medicamentelor fabricate, inclusiv DCI - ul

substanelor active folosite
Anexa 3 Copia Certificatului BPF n vigoare
Anexa 4 Lista fabricanilor i laboratoarelor sub contract, inclund

adresele i informaii de contact i diagrama de flux a lanului de furnizare
de servicii pentru activitile de fabricaie i control al calitii
Anexa 5 Organigrame
Anexa 6 Planurile zonelor de fabricaie, incluznd fluxurile de

materiale i personal i fluxul general de fabricaie pentru fiecare tip de
produs (form dozat)
Anexa 7 Schia sistemelor de ap
Anexa 8 Lista echipamentelor de fabricaie i control majore
185
MANAGEMENTUL RISCULUI N DOMENIUL CALITII
1. Cuvnt nainte
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi aplicat nu numai

mediului de fabricaie ci i n conexiune cu dezvoltarea farmaceutic i
pregtirea prii privind calitatea din dosarul de autorizare de punere
pe pia. Acest ghid se aplic i autoritilor de reglementare n
domeniul evalurii prii privind calitatea din dosarul de autorizare de
punere pe pia, inspeciilor de bun practic de fabricaie i tratarea
neconformitilor de calitate suspectate.
Totui, pentru coeren, textul a fost inclus n Ghidul BPF ca Anexa 20

n anul 2010. De la crearea Prii a III-a a Ghidului de bun practic
de fabricaie s-a ajuns la concluzia c Partea II este mai potrivit
pentru publicarea sa.
Ca parte a implementrii n UE a ghidului ICH Q9, n 2010 a fost

introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului BPF. Acest
amendament a ncorporat principiile managementului riscului n
domeniul calitii n acest capitol.
Textul acestui document, fosta Anex 20, rmne opional i

furnizeaz exemple de procese i aplicaii ale Managementului
Riscului n Domeniul Calitii.
Introducere
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe

domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de
asigurri, securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen
precum i de ctre autoritile de reglementare n aceste domenii
economice.
Dei exist cteva exemple de utilizare a managementului riscului n

domeniul calitii n industria farmaceutic de astzi, acestea sunt
limitate i nu reflect integral avantajele pe care le poate oferi
managementul riscului. n plus, importana sistemului calitii a fost
recunoscut n industria farmaceutic i devine evident c
managementul riscului n domeniul calitii este o component
valoroas a unui sistem eficient al calitii.
186
n mod obinuit, termenul de risc se definete ca o combinaie ntre

probabilitatea apariiei unui fenomen nociv i gravitatea acestuia. Cu
toate acestea, realizarea unei nelegeri comune a aplicrii conceptului
de management al riscului ntre diferitele pri interesate este dificil,
deoarece fiecare parte interesat percepe posibilitatea apariiei altor
aspecte nocive, percepe altfel probabilitatea de apariie a fiecrui
fenomen nociv i poate atribui graviti diferite fiecrui astfel de
fenomen nociv.
n ceea ce privete medicamentele, n ciuda diversitii prilor

interesate, de la pacieni i medici pn la stat i industrie, protecia
pacientului prin managementul riscului n domeniul calitii trebuie
considerat ca fiind de cea mai mare importan.
Fabricarea i utilizarea unui medicament, inclusiv a componentelor

acestuia, implic n mod inevitabil un anumit grad de risc. Riscul cu
care se confrunt calitatea acestuia este doar una dintre
componentele riscului global. Este important de neles c, n cazul
medicamentului, calitatea acestuia trebuie meninut pe toat durata
sa de via, astfel nct caracteristicile importante pentru calitatea
acestuia s nu difere de cele utilizate n studiile clinice. O abordare
eficient de management al riscului n domeniul calitii poate asigura
ulterior calitatea superioar a medicamentului pentru pacient, prin
asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al
problemelor de calitate care pot aprea n timpul dezvoltrii i
fabricaiei. n plus, utilizarea managementului riscului n domeniul
calitii poate mbunti procesul de luare a deciziilor n cazul
apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n
domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti
calitatea acestora, poate spori ncrederea autoritilor de
reglementare n capacitatea companiei de soluionare a riscurilor
poteniale i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de
supraveghere din partea autoritii de reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematic

a managementului riscului n domeniul calitii. Acesta este utilizat ca
document de baz sau resurs independent de documentele de
calitate ICH, pe care le sprijin totui i vine n completarea
practicilor, standardelor i ghidurilor privitoare la calitate din industria
farmaceutic i mediul de reglementare. Documentul ofer n special
ndrumri cu privire la principiile i cteva dintre instrumentele de
management al riscului n domeniul calitii care pot permite att
autoritilor de reglementare ct i industriei s ia decizii mai eficiente
187
i bazate pe risc n ceea ce privete calitatea substanelor i

medicamentelor pe toat durata acestora de via. Documentul nu
este destinat instituirii de noi cerine din partea autoritilor de
reglementare n afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s

foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de
ex. proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i
nici necesar, fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese
informale de management al riscului (care s foloseasc instrumente
empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a
managementului riscului n domeniul calitii poate uura ndeplinirea
obligaiilor industriei de a se conforma cerinelor de reglementare, dar
nu clarific i nu se substituie unei comunicri adecvate ntre industrie
i autoritile de reglementare.
2. Domeniu de aplicare
Acest ghid prezint principii i exemple de instrumente de

management al riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate
diferitelor aspecte ale calitii n domeniul farmaceutic. Astfel de
aspecte includ dezvoltarea, fabricaia, distribuia i procesele de
inspecie i depunere spre evaluare/evaluare pe toat durata de via
a unei substane, medicament, produs biologic i produs obinut prin
biotehnologie (inclusiv utilizarea de materii prime, solveni, excipieni,
materiale de ambalare i etichetare pentru medicamente, produse
biologice i produse obinute prin biotehnologie).
3. Principiile Managementului riscului n domeniul calitii
Urmtoarele sunt dou dintre principiile fundamentale ale

managementului riscului n domeniul calitii:
Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe

cunoatere tiinific i s se raporteze n final la protecia
pacientului; i
Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de
management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional
cu nivelul de risc.
188
4. Procesul general de management al riscului n domeniul

calitii
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces

sistematic de evaluare, control, comunicare i evaluare a riscurilor n
domeniul calitii medicamentului pe parcursul duratei de via a
acestuia. n diagrama de mai jos (Figura 1) se prezint un model de
management al riscului n domeniul calitii, putndu-se utiliza i alte
modele. Accentul pus pe fiecare component din cadrul respectiv
poate diferi de la caz la caz, dar un proces sntos are n vedere
toate elementele i la un nivel de detaliu proporional cu riscul
specific.
189
Figura 1: Prezentare general a unui proces tipic de management al

riscului n domeniul calitii
Iniierea procesului de management

al riscului n domeniul calitii
Estimarea riscului
Identificarea riscului
Analiza riscului
Instrumente de management al riscului

Evaluarea riscului
innaceptabil
Controlul riscului
Comunicarea riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieire/rezultatele procesului de
Reducerea riscului
management al riscului n
domeniul calitii
Re-examinarea riscului
Re-examinarea evenimentelor
190
Diagrama de mai sus nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece

acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de
decizii pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informaii
suplimentare pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea
procesului de management al riscului pe baza informaiilor care susin
o astfel de decizie.
Not: Meniunea inacceptabil din diagram nu se refer numai la

cerine statutare, legislative sau de reglementare ci i la nevoia de
revenire la procesul de msurare a riscului.
4.1 Responsabiliti
De obicei, dar nu invariabil, activitile de management al riscului n

domeniul calitii se desfoar n cadrul unor echipe
multidisciplinare. Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie
s includ experi din domeniile corespunztoare (de ex. din
departamentul pentru calitate, cel de dezvoltare, mecanic, de
reglementare, operaii de producie, vnzri i marketing, juridic,
statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc procesul de
Decidenii trebuie:
S i asume responsabilitatea pentru coordonarea

managementului riscului n domeniul calitii transversal prin diferite
funciuni i departamente ale organizaiei; i
S se asigure de definirea, implementarea i evaluarea
procesului de management al riscului n domeniul calitii precum i
de disponibilitatea resurselor adecvate.
4.2 Declanarea procesului de management al riscului n domeniul

calitii
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie s cuprind

procese sistematice proiectate n vederea coordonrii, facilitrii i
mbuntirii calitii tiinifice a deciziilor referitoare la risc. Printre
etapele posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces
de management al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele:
definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze

pertinente pentru identificarea potenialului de risc
191
strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la

potenialul pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante
pentru estimarea riscului;
identificarea unui lider i a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a
nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management
al riscului.
4.3 Estimarea riscului
Estimarea riscului const din identificarea pericolelor i analiza i

evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi
definiia de mai sus).
Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea unei

probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine
definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de
management al riscului (vezi exemplele din seciunea 5) i tipurile de
informaii necesare pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele
trei ntrebri fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a
riscului/riscurilor) n scopul estimrii riscului:
1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?
2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum

trebuie?
3. Care sunt consecinele (gravitatea)?
Identificarea riscului const din utilizarea sistematic a

informaiilor pentru identificarea pericolelor care se pot atribui
problemei de risc sau caracterizarea problemei. Informaiile pot
include date istorice, analize teoretice, opinii informate i temeri ale
prilor interesate. Identificarea riscului se refer la ntrebarea Ce ar
putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include identificarea
posibilelor consecine. Aceasta constituie baza pentru urmtoarele
etape ale procesului de management al riscului n domeniul calitii.
Analiza riscului nseamn aprecierea riscului asociat cu pericolele

identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii
dintre probabilitatea apariiei aspectului nociv i gravitatea acestuia.
n cadrul anumitor instrumente de management al riscului,
capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un factor de
apreciere a riscului.
192
Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i

analizat i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n
considerare ponderea rspunsurilor la toate cele trei ntrebri
fundamentale.
Pentru o estimare eficient a riscului, soliditatea setului de date este

important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea
ipotezelor i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc
ncrederea n rezultat i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia.
Incertitudinea este rezultatul combinaiei dintre cunoaterea
incomplet a unui proces i variabilitatea prevzut sau neprevzut
a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele
cunoaterii tiinifice, ale tiinei farmaceutice i de nelegere a
procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n
care poate eua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea
depistrii problemelor.
Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o

descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este
exprimat cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod
alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori calitativi,
precum superior, mediu sau inferior, care trebuie definii ct se
poate de detaliat. Cteodat se utilizeaz o scar de risc pentru a
defini n continuare descriptori de ierarhizare a riscului. n estimarea
cantitativ a riscului, o estimare a riscului dezvluie probabilitatea
unei consecine specifice, pornind de la un set de condiii generatoare
de risc. Estimarea cantitativ a riscului este deci util pentru cte o
consecin luat separat. n mod alternativ, unele instrumente de
management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i obinerea
unei estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din
cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea
cantitativ a riscului.
4.4 Controlul riscului
Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii i/sau

acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul
la un nivel acceptabil. Pentru a nelege nivelul optim de control al
riscului, decidenii pot utiliza procese diferite, printre care i analiza
beneficiu-cost.
193
Controlul riscului s-ar putea concentra pe urmtoarele ntrebri:
Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil?

Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
Care este echilibrul corespunztor ntre beneficii, riscuri i resurse?
Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?
Reducerea riscului se concentreaz pe procesele de micorare sau

evitare a riscului n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un
nivel specificat (acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate
consta din aciuni de reducere i probabilitii de apariie a aspectului
nociv. Procesele care mbuntesc posibilitatea de depistare a
pericolelor i riscurilor n domeniul calitii pot fi utilizate i n cadrul
strategiei de control al riscului. Punerea n practic a msurilor de
reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem sau accentua
importana altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup
punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi
indicat s se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i
evalua posibilele modificri ale riscului.
Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul.

Acceptarea riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile
reziduale sau o decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt
specificate. n cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca
i cele mai bune practici de management al riscului n domeniul
calitii s nu elimine n totalitate riscul. n astfel de condiii, se poate
conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de management al riscului
n domeniul calitii i c riscul n domeniul calitii este redus la un
nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil (specificat) depinde
de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz.
4.5 Comunicarea riscului
Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la

risc i gestionarea acestuia ntre decideni i alii. Prile pot comunica
n orice etap a procesului de management al riscului (vezi sgeile
punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al
riscului n domeniul calitii trebuie comunicat i documentat adecvat
(vezi sgeile cu linie nentrerupt din Figura 1). Comunicrile se pot
194
referi la schimburile dintre prile interesate; de ex. autoriti de

reglementare i industrie, industrie i pacient, cele din cadrul unei
companii, industrie sau autoritate de reglementare etc. Informaiile
incluse pot avea legtur cu existena, natura, forma, probabilitatea,
gravitatea, acceptabilitatea, controlul, tratarea, caracterul depistabil
sau alte aspecte ale riscului n domeniul calitii. Acceptarea riscului
nu necesit ntotdeauna realizarea unei comunicri. ntre industrie i
autoritile de reglementare, comunicarea care implic decizii
referitoare la managementul riscului n domeniul calitii se poate
realiza prin canalele existente conform specificrilor din reglementri
i ghiduri.
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al

procesului de management al calitii. Trebuie implementat un
mecanism care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele.
Rezultatele procesului de management al riscului trebuie re-
examinate pentru a introduce n ecuaie noile cunotine i
experiene. Dup declanarea procesului de management al riscului,
acesta trebuie s fie aplicat n continuare asupra unor evenimente cu
posibil impact asupra deciziei iniiale de management al riscului,
indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex. rezultate
ale evalurii produsului, ale inspeciilor, auditurilor i controlului
schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit n
urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena oricrei re-
examinri trebuie s se bazeze pe nivelul de risc. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a
riscului (seciunea 4.4).
5. Metodologia de management al riscului
Managementul riscului n domeniul calitii asigur un suport tiinific

i practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigur metode
documentate, transparente i reproductibile pentru realizarea etapelor
procesului de management al riscului n domeniul calitii pe baza
cunotinelor curente despre evaluarea probabilitii, gravitii i
uneori a caracterului depistabil al riscului.
195
n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i

gestionate ntr-o gam divers de modaliti neoficiale (proceduri
empirice i/sau interne) bazate de exemplu pe compilaia de
observaii, tendine i alte informaii. Astfel de abordri continu s
furnizeze informaii utile care ar putea fi de folos n rezolvarea de
reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i alocarea resurselor.
n plus, industria farmaceutic i autoritile de reglementare pot

evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute de
management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri
standard de operare). n cele ce urmeaz se prezint o list
neexhaustiv a unor astfel de instrumente (mai multe detalii se
gsesc n Anexa 1 i capitolul 8):
metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame

de flux, foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA);
analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec
(FMECA);
analiza arborelui eecului (FTA);
analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilitii eecului (HAZOP)
analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea i filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
Poate fi indicat adaptarea acestor instrumente n vederea utilizrii n

anumite arii relevante pentru calitatea substanelor active i
medicamentelor. Metodele de management al riscului n domeniul
calitii i instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n
combinaie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului). Utilizarea
combinat asigur flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor
de management al riscului n domeniul calitii.
Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n

domeniul calitii trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie
s fie proporionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei
crora li se adreseaz.
196
6. Integrarea managementului riscului n domeniul calitii n

industrie i operaii de reglementare
Operaii
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces care

sprijin deciziile luate pe baze tiinifice i practice atunci cnd este
integrat n sistemul calitii (vezi Anexa II). Aa cum s-a subliniat n
introducere, utilizarea corect a managementului n domeniul calitii
nu anuleaz obligaia industriei de a respecta cerinele de
reglementare. Totui, un management eficient al riscului n domeniul
calitii poate facilita luarea unor decizii mai bune i mai informate,
poate asigura n mai mare msur autoritile de reglementare n
ceea ce privete capacitatea companiei de a rezolva riscurile posibile
i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere direct
din partea autoritii de reglementare. n plus, managementul riscului
n domeniul calitii poate uura utilizarea mai eficient a resurselor
de ctre toate prile.
Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul

autoritilor de reglementare cu privire la procesele de management
al riscului n domeniul calitii asigur o mai bun nelegere a
proceselor decizionale i d ncredere n rezultatele managementului
riscului n domeniul calitii.
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n

operaiile existente i trebuie documentat adecvat. Anexa II ofer
exemple de situaii n care utilizarea procesului de management al
riscului n domeniul calitii poate asigura informaii care pot fi
utilizate apoi ntr-o gam divers de operaii farmaceutice. Aceste
exemple au exclusiv scop ilustrativ iar lista nu trebuie considerat
definitiv sau exhaustiv. Exemplele nu au scopul de a institui noi
cerine fa de cerinele reglementrilor actuale.
Exemple pentru industrie i operaii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calitii
Exemple pentru operaii i activiti din industrie ( vezi Anexa II):
dezvoltare
loc de producie, echipament i utiliti
gestionarea materialelor
producie
197
control de laborator i testarea stabilitii

ambalare i etichetare
Exemple pentru operaiile de reglementare (vezi Anexa II)
activiti de inspecie i evaluare
n timp ce deciziile de reglementare vor continua s se ia pe baze

regionale, nelegerea i aplicarea comun a principiilor de
management al riscului n domeniul calitii pot duce la o mai mare
ncredere reciproc i pot promova luarea unor decizii mai unitare
ntre autoritile de reglementare pe baza acelorai informaii.
Aceast colaborare poate fi important n dezvoltarea de politici i
ghiduri care s integreze i s sprijine practicile de management al
7. Definiii
Decident/Decideni persoan/persoane care dispune/dispun de

competen i autoritate pentru luarea de decizii corecte i la timp n
domeniul managementului riscului
Caracter depistabil capacitatea de a descoperi sau determina existena,

prezena sau realitatea unui pericol
Fenomen nociv deteriorarea sntii, inclusiv cea determinat de

pierderea calitii sau disponibilitii medicamentului
Pericol poteniala surs a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51)
Ciclul de via al medicamentului toate fazele din viaa unui

medicament, de la dezvoltarea iniial, trecnd prin punerea pe pia
i pn la ncetarea fabricaiei medicamentului
Calitate nivelul la care un set intrinsec de proprieti ale produsului,

sistemului sau procesului se conformeaz cerinelor (vezi definiia ICH
Q6a n special n ceea ce privete calitatea unei substane active sau
a unui medicament)
Managementul riscului n domeniul calitii un proces sistematic de

evaluare, control, comunicare i re-examinare a riscurilor cu privire la
calitatea medicamentului pe parcursul ciclului su de via
198
Sistem de calitate suma tuturor aspectelor unui sistem care

implementeaz politica de calitate i asigur realizarea obiectivelor
calitii
Cerine necesitile implicite sau explicite sau ateptrile pacienilor sau

ale reprezentanilor acestora (de ex. profesioniti din domeniul
sntii, autoriti de reglementare i legiuitori). n acest document,
termenul de cerin se refer nu numai la cele statutare, legislative
sau de reglementare dar i la nevoi i ateptri.
Risc combinaia dintre probabilitatea de apariie a fenomenului nociv i

gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51)
Acceptarea riscului decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Analiza riscului aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate
Estimarea riscului un proces sistematic de organizare a informaiei

pentru a sprijini luarea deciziei de risc n cadrul procesului de
management al riscului. Const n identificarea pericolelor i analiza i
evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole.
Comunicarea riscului mprtirea informaiei referitoare la risc i

management al riscului ntre decident i alte pri interesate
Controlul riscului aciuni de implementare a deciziilor de management a

riscului (Ghidul ISO 73)
Evaluarea riscului compararea riscului estimat cu criteriile de risc date

prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru
determinarea importanei riscului
Identificarea riscului utilizarea sistematic a informaiei pentru

identificarea surselor poteniale de fenomene nocive (pericole)
referitoare aspectul de risc n sine sau la descrierea acestuia
Managementul riscului aplicarea sistematic a politicilor, procedurilor i

practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare,
control, comunicare i re-examinare a riscului
Reducerea riscului aciunile ntreprinse pentru reducerea probabilitii

de apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia
Re-examinarea riscului re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor

procesului de management al riscului lund n calcul (dac este cazul)
noi cunotine i experiene privitoare la risc
199
Gravitate o msur a consecinelor posibile ale pericolului
Parte interesat orice individ, grup sau organizaie care pot influena,
suferi influena sau se pot percepe ei nsui ca fiind afectai de risc.
Decidenii pot fi i pri interesate. n scopul acestui ghid, principalele
pri interesate sunt pacienii, profesionitii din domeniul sntii,
autoritile de reglementare i industria
Tendin un termen statistic care se refer la direcia sau frecvena de

modificare a variabilei/variabilelor
8. Bibliografie
ICH Q8 Pharmaceutical development
ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for

use in Standards
ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in

standards
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN
1928593739
IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)
IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure

mode and effects analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices,
2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.

Beauregard 1996 ISBN 0527763209
WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard

Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to
pharmaceuticals.
IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)
200
ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices
ISO 7870:1993 - Control Charts
ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts
ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts
ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts
What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa

(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339
201
Anexa I: Metode i instrumente de management al riscului
Aceast anex a fost elaborat pentru a oferi o prezentare general i

documente de referin cu privire la unele dintre instrumentele
principale pe care industria sau autoritile de reglementare s le
poat utiliza n managementul riscului n domeniul calitii.
Documentele de referin au fost incluse pentru a sprijini acumularea
ct mai multor cunotine i detalii despre un anumit instrument.
Aceasta nu este o list exhaustiv. Important este de observat faptul
c nu exist instrumente sau seturi de instrumente specifice care s se
aplice n situaii anume care necesit o procedur de management al
I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului
Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a

structura managementul riscului prin organizarea datelor i facilitarea
deciziilor sunt:
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
diagrame cauz-efect (denumite i diagrama Ishikawa sau
diagrama os de pete)
I.2 Analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA)
FMEA (vezi IEC 60812) asigur evaluarea potenialelor eecuri ale

proceselor precum i posibilul efect al acestora asupra rezultatelor
i/sau performanei medicamentului. Odat stabilite modalitile de
eec, se poate recurge la ci de reducere a riscului pentru eliminarea,
limitarea, reducerea sau controlul eecurilor poteniale. FMEA se
bazeaz pe nelegerea medicamentului i a procesului. FMEA const
din divizarea metodic a analizei unor procese complexe n pai care
pot fi gestionai. Este un instrument eficace de sintetizare a celor mai
importante modaliti de eec, a factorilor care produc astfel de
eecuri precum i a efectelor probabile ale unor astfel de eecuri.
202
Domenii posibile de utilizare
FMEA poate fi utilizat n scopul prioritizrii riscurilor i al monitorizrii

eficacitii activitilor de control al riscului.
FMEA se poate aplica la echipamente i faciliti i se poate utiliza n

scopul analizrii unei operaii de fabricaie i a efectelor acesteia
asupra produsului sau procesului. Prin aceasta se identific
elementele/operaiile din cadrul sistemului care l fac vulnerabil.
Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca baz pentru proiectare sau n
realizarea unor analize ulterioare ori pentru orientare n repartizarea
resurselor.
I.3 Analiza efectelor i a nivelului critic al modalitilor de eec

(FMECA)
FMEA poate fi extins astfel nct s ncorporeze o analiz a gradului

de gravitate a consecinelor, probabilitatea apariiei acestora i
caracterul lor depistabil, transformndu-se astfel ntr-o Analiz a
efectelor i nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA; vezi IEC
60812). Pentru efectuarea unei astfel de analize, trebuie stabilite
specificaiile medicamentului sau procesului. FMECA poate identifica n
ce loc poate fi nevoie de aciune preventiv suplimentar pentru
micorarea riscurilor.
Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare
n industria farmaceutic, FMECA trebuie n mod special aplicat n

cazul eecurilor i riscurilor asociate cu procesele de fabricaie, fr a
se limita ns la acestea. n urma aplicrii FMECA rezult o scar
relativ de risc pentru fiecare modalitate de eec, utilizat pentru
clasificarea acestor modaliti pe baza riscului relativ.
1.4 Analiza arborelui de eec (FTA)
Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune

eec n funcionarea unui produs sau proces. Acest instrument
evalueaz pe rnd eecurile sistemului (sau subsistemului), putnd n
203
acelai timp i combina cauze multiple de eec prin identificarea

lanurilor cauzale. Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore
al modalitilor de eec. La fiecare nivel al arborelui, combinaiile de
modaliti de eec sunt descrise cu ajutorul operatorilor logici (I, SAU
etc.). FTA se bazeaz pe nelegerea de ctre experi a procesului n
vederea identificrii factorilor cauzali.
FTA poate fi utilizat pentru a stabili calea ctre cauza de baz a

eecului. FTA poate fi utilizat n investigarea reclamaiilor sau a
deviaiilor pentru a nelege pe deplin cauza de baz a acestora i
pentru a se asigura faptul c mbuntirile prevzute vor rezolva n
totalitate problema i nu vor crea alt problem (de ex. rezolvarea
unei probleme provoac o alt problem). Analiza arborelui de eec
este un instrument eficient pentru evaluarea modalitii n care mai
muli factori afecteaz problema dat. Rezultatul FTA include o
reprezentare vizual a modalitilor de eec. Metoda este util att
pentru evaluarea riscului ct i pentru dezvoltarea de programe de
monitorizare.
I.5. Analiza pericolelor i punctelor critice de control (HACCP)
HACCP este un instrument sistematic, proactiv i preventiv care

asigur calitatea, temeinicia i sigurana produsului (vezi Seria de
Rapoarte Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare
structurat care aplic principii tehnice i tiinifice pentru analizarea,
evaluarea, prevenirea i controlul riscurilor sau
consecinei/consecinelor nedorite ale pericolului determinat/pericolelor
determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea i utilizarea
medicamentelor.
HACCP const din urmtoarele apte etape:
(1) efectuarea unei analize a pericolelor i identificarea msurilor

preventive pentru fiecare etap a procesului;
(2) determinarea punctelor critice de control;
(3) stabilirea limitelor critice;
(4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de

204
control;
(5) stabilirea aciunilor corective care trebuie efectuate atunci cnd

monitorizarea indic faptul c punctele critice de control nu sunt
controlate;
(6) stabilirea sistemului care verific funcionarea eficient a sistemului

HACCP;
(7) stabilirea unui sistem de pstrare a nregistrrilor.
HACCP poate fi utilizat pentru a identifica i gestiona riscurile asociate

cu pericolele fizice, chimice i biologice (inclusiv contaminarea
microbiologic).
HACCP este foarte util n situaiile n care nelegerea medicamentului

sau a procesului sunt suficient de cuprinztoare pentru a sprijini
identificarea punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat
informaie de management al riscului care uureaz monitorizarea
punctelor critice nu numai n procesul de fabricaie dar i n alte faze
ale ciclului de via.
I.6 Analiza operabilitii pericolelor (HAZOP)
HAZOP (vezi IEC 61882) se bazeaz pe o teorie conform creia

evenimentele de risc sunt cauzate de deviaii de la inteniile proiectului
sau scopurile de operare. Este o tehnic sistematic de brainstorming
n vederea identificrii pericolelor, prin folosirea aa-numitelor
cuvinte-ghid. Cuvintele ghid (de ex. Nu, Mai mult, Altul
dect, Parte din etc.) sunt aplicate parametrilor relevani (de ex.
contaminare, temperatur) pentru a ajuta la identificarea potenialelor
deviaii de la utilizarea normal sau inteniile proiectului. Adeseori se
lucreaz cu o echip de persoane cu experien care acoper domeniul
de proiectare a procesului sau medicamentului i pe cel al aplicrii
acestuia.
HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaie, inclusiv fabricrii i

205
formulrii pe baz de contract ct i furnizorilor, echipamentelor i

facilitilor din amonte aflai n legtur cu substana activ i cu
medicamentul. n industria farmaceutic a fost utilizat n principal i
pentru evaluarea pericolelor privind sigurana procesului. Ca i n cazul
HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o list de operaii critice pentru
managementul riscului. Aceasta uureaz monitorizarea regulat a
punctelor critice n procesul de fabricaie.
I.7 Analiza preliminar a pericolului (PHA)
PHA este un instrument de analiz care se bazeaz pe aplicarea

experienelor i cunotinelor anterioare deinute cu privire la un
pericol sau eec n vederea identificrii unor pericole viitoare, a
situaiilor periculoase i a evenimentelor posibil nocive, precum i
pentru estimarea probabilitii de apariie a acestora raportat la o
anumit activitate, facilitate, medicament sau sistem. Instrumentul
const din urmtoarele: 1) identificarea posibilitilor de apariie a
evenimentului de risc, 2) analiza calitativ a nivelului posibilei afectri
sau deteriorri a sntii care ar putea rezulta i 3) o clasificare
relativ a pericolelor prin utilizarea unei combinaii ntre gravitate i
probabilitatea de apariie i 4) identificarea posibilelor msuri de
remediere.
PHA poate fi util n cazul analizei sistemelor existente sau al stabilirii

prioritilor n situaia n care condiiile mpiedic utilizarea altor tehnici
de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizat totodat la
proiectarea medicamentului, a procesului sau a fabricii precum i
pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de
medicament produs, apoi pentru clasa de medicamente i n final
pentru medicamentul n cauz. PHA se folosete cel mai adesea pe
parcursul primelor etape ale dezvoltrii unui proiect, cnd exist puine
informaii cu privire la detaliile proiectului sau la procedurile de
operare; de aceea, metoda se folosete frecvent ca precursor al unor
studii ulterioare. n mod tipic, pericolele identificate prin PHA sunt
evaluate ulterior cu alte instrumente de management al riscului cum
sunt cele prezentate n aceast seciune.
206
I.8 Clasificarea i filtrarea riscurilor
Clasificarea i filtrarea riscurilor este o metod pentru compararea i

clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele
complexe necesit n mod tipic evaluarea unor factori cantitativi i
calitativi multipli care difer de la un risc la altul. Instrumentul implic
fragmentarea unei ntrebri privind riscul n ct de multe componente
este necesar pentru identificarea factorilor implicai n riscul respectiv.
Aceti factori sunt combinai ntr-o scar unic de risc relativ care
poate fi utilizat pentru clasificarea riscurilor. Filtrele, care iau forma
unor factori de ponderare sau reducere a nivelului de risc, pot fi
utilizate pentru msurarea sau adaptarea ierarhizrii riscului la
obiectivele managementului sau politicii.
Metoda de clasificare i filtrare a riscului poate fi utilizat de

autoritile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea
locurilor de fabricaie n vederea efecturii inspeciilor/auditurilor.
Metodele de clasificare a riscurilor sunt n special utile n situaiile n
care portofoliul de riscuri i al consecinelor care trebuie gestionate
sunt diverse i dificil de comparat folosind un singur instrument.
Clasificarea riscurilor este util cnd managementul dorete o evaluare
att calitativ ct i cantitativ a riscurilor n cadrul aceluiai cadru
organizaional.
I.9 Instrumente statistice ajuttoare
Instrumentele statistice pot sprijini i facilita managementul riscului n

domeniul calitii. Acestea pot permite evaluarea eficient a datelor,
ajut la stabilirea importanei setului/seturilor de date i uureaz
luarea unor decizii temeinice. Mai jos se prezint o list a principalelor
instrumente statistice utilizate n mod obinuit de ctre industria
farmaceutic:
(i) Grafice de control, de exemplu:
- grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966)
- grafice de control cu medie aritmetic i limite de avertizare

(vezi ISO 7873)
207
- grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871)
- grafice de control shewhart (vezi ISO 8258)
- medie dinamic ponderat
(ii) proiectarea de experimente (DOE)
(iii) histograme
(iv) diagrame Pareto
(v) analiza de capabilitate a procesului
208
Anexa II: Posibile aplicaii ale managementului riscului n

domeniul calitii
Scopul acestei Anexe este s identifice posibilele utilizri ale

principiilor i instrumentelor de management al riscului n
domeniul calitii de ctre industrie i autoritile de
reglementare. Cu toate acestea, selecia anumitor instrumente
de management al riscului depinde complet de fapte i condiii
specifice. Exemplele care urmeaz au scop ilustrativ i
sugereaz doar posibile utilizri ale managementului riscului n
domeniul calitii. Aceast Anex nu este destinat instituirii
altor cerine, mai exigente, pe lng reglementrile actuale
II.1 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte

component a managementului integrat al calitii
Justificare
n vederea revizuirii interpretrilor i aplicrii curente a

cerinelor autoritii de reglementare
n vederea stabilirii necesitii PSO i/sau a elaborrii de

coninutului PSO, al ghidurilor etc.
Instruire i educaie
Pentru a stabili dac sesiunile de instruire iniial i/sau

continu sunt adecvate i se bazeaz att pe educaia,
experiena i practicile de lucru ale personalului ct i pe
evaluarea periodic a instruirilor anterioare (de ex. eficacitatea
sa).
Pentru a identifica tipul de instruire, experien, calificare

precum i capacitile fizice care permit personalului s
efectueze o operaie n condiii de siguran a realizrii i fr
un impact advers asupra calitii produsului.
209
Neconformiti de calitate
Pentru a asigura baza de identificare, evaluare i comunicare a

posibilului impact asupra calitii al unei neconformiti
suspectate de calitate, a unei reclamaii, tendine, deviaii,
investigaii, rezultat n afara specificaiei etc.
Pentru a facilita comunicarea riscului i a stabili aciunea

adecvat de remediere a unei neconformiti importante a
medicamentului, mpreun cu autoritile de reglementare (de
ex. retragere).
Auditare/inspecie
Pentru a defini frecvena i scopul auditurilor, att interne ct i

externe, innd cont de factori precum:
- cerinele legale existente;

- statutul general privind conformitatea i istoricul companiei
sau facilitii;
- soliditatea activitilor companiei n domeniul
managementului riscului;
- complexitatea locului de fabricaie;
- complexitatea procesului de fabricaie;
- complexitatea medicamentului i importana sa terapeutic;
- numrul i importana neconformitilor de calitate (de ex.
retragere);
- rezultatele auditurilor/inspeciilor anterioare;
- modificri majore operate la cldiri, echipamente, procese,
personalul cheie;
- experiena n fabricarea medicamentului (de ex. frecvena,
volumul, numrul de serii);
- rezultatele testrilor efectuate de laboratoarele oficiale de
control.
Re-examinarea periodic
Pentru selectarea, evaluarea i interpretarea tendinelor

rezultate din datele care privesc analiza calitii produsului
210
Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. n sprijinul

unei evaluri a necesitii revalidrii sau schimbrii modului de
prelevare)
Managementul schimbrii/ controlul schimbrii
Pentru gestionarea schimbrilor pe baza cunotinelor i

informaiilor acumulate n timpul dezvoltrii farmaceutice i n
timpul fabricaiei
Pentru evaluarea impactului schimbrilor asupra disponibilitii

medicamentului finit
Pentru evaluarea impactului asupra calitii produsului cauzat

de schimbrile operate la faciliti, de modificarea
echipamentului, materialului, procesului de fabricaie sau al
transferului tehnic.
Pentru a stabili aciunile adecvate nainte de operarea unei

schimbri, de ex. testarea suplimentar, (re)calificarea,
(re)validarea sau comunicarea cu autoritile de reglementare
Perfecionarea continu
Pentru a sprijini perfecionarea continu n cadrul proceselor pe

tot parcursul duratei de via a produsului
II.2 Managementul riscului n domeniul calitii n cadrul

operaiilor autoritii de reglementare
Activiti de inspecie i evaluare
Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., n

domeniul planificrii i frecvenei inspeciei precum i n
sprijinul stabilirii nivelului inspeciei i evalurii (vezi seciunea
Audit din Anexa II.1)
211
Pentru a evalua importana, de exemplu, a neconformitilor de

calitate, a potenialelor retrageri i a deficienelor constatate de
inspector
Pentru a stabili necesitatea unei inspecii de urmrire din partea

autoritii de reglementare precum i tipul acesteia
Pentru evaluarea informaiilor transmise de industrie, inclusiv a

informaiilor privind dezvoltarea farmaceutic
Pentru evaluarea impactului variaiilor sau al schimbrilor

propuse
Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate ntre

inspectori i evaluatori pentru facilitarea unei mai bune
nelegeri a felului n care riscurile sunt sau pot fi controlate (de
ex. eliberare parametric, tehnologia analitic de proces (PAT)).

component a dezvoltrii
Pentru proiectarea unui produs de calitate i a unui proces de

fabricaie care s conduc n mod constant la realizarea
performanei dorite a medicamentului (vezi ICH Q8).
Pentru perfecionarea cunotinelor cu privire la performana

medicamentului raportat la o sfer larg de caracteristici ale
materialului (de ex. distribuia mrimii particulelor, coninutul n
umiditate, proprietile de curgere), opiunile de prelucrare i
parametrii de proces.
Pentru evaluarea caracteristicilor eseniale ale materiilor prime,

solvenilor, substanelor farmaceutice active (SFA), excipienilor
sau materialelor de ambalare.
Pentru stabilirea specificaiilor adecvate, identificarea

parametrilor critici de proces i stabilirea controalelor din timpul
procesului (folosind de ex. informaii obinute pe parcursul
studiilor de dezvoltare farmaceutic referitoare la semnificaia
clinic a caracteristicilor de calitate i la capacitatea de
controlare a acestora n timpul prelucrrii).
212
Pentru reducerea variabilitii caracteristicilor de calitate:
- reducerea neconformitilor produsului i materialelor

- reducerea deficienelor de fabricaie
Pentru evaluarea necesitii unor studii suplimentare (de ex.
bioechivalen, stabilitate) n legtur cu actualizarea i
transferul tehnologic.
Pentru utilizarea conceptului de spaiu de proiectare (vezi ICH

Q8).
II.4 Managementul riscului n domeniul calitii pentru

faciliti, echipamente i utiliti
Proiectarea facilitilor/echipamentului
Pentru stabilirea zonelor adecvate n momentul proiectrii de

cldiri i faciliti, de ex.
- flux de materiale i personal

- reducerea contaminrii
- msuri de control al duntorilor;
- prevenirea amestecrilor;
- echipament deschis sau nchis;
- camere curate sau tehnologia izolatorului;
- faciliti/echipamente dedicate sau separate.
Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele i

recipientele care intr n contact cu produsul (de ex. selectarea
gradului de oel inoxidabil, a garniturilor, lubrifianilor).
Pentru a stabili care sunt utilitile adecvate (de ex. abur, gaze,
surs de electricitate, aer comprimat, nclzire, ventilaie i aer
condiionat (IVAC), ap).
Pentru stabilirea ntreinerii preventive adecvat pentru

echipamente (de ex. inventarul pieselor de rezerv).
213
Aspecte privind igiena facilitilor
Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul

nconjurtor, inclusiv de pericole chimice, microbiologice i
fizice (de ex. stabilirea echipamentului adecvat pentru
echiparea personalului, aspecte privind igiena).
Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenial de

contaminare ncruciat) de pericolele legate de medicamentul
fabricat.
Calificarea facilitilor/echipamentului/utilitilor
Pentru stabilirea scopului i amplorii calificrii facilitilor,

cldirilor i echipamentului de fabricaie i/sau a instrumentelor
de laborator (inclusiv metodele adecvate de calibrare).
Curarea echipamentului i controlul mediului

nconjurtor
Pentru diferenierea eforturilor i deciziilor n funcie de scopul

utilizrii (de ex. de unic folosin spre deosebire de folosin
multipl, producia pe serii sau continu).
Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validrii

cureniei.
Calibrare/ntreinere preventiv
Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare i

ntreinere.
Sisteme computerizate i echipamente controlate de

computer
Pentru selectarea proiectului de hardware i software (de ex.

modular, structurat, tolerana la defecte).
214
Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex.
- identificarea parametrilor critici pentru performan
- selectarea cerinelor i proiectului
- revizuirea codurilor
- extinderea testrilor i metodele de testare
- ncrederea in nregistrrile i semnturile electronice

component a managementului materialelor
Repartizarea i evaluarea furnizorilor i fabricanilor sub

contract
Pentru asigurarea unei evaluri cuprinztoare a furnizorilor i

fabricanilor sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii
cu privire la aspectele de calitate).
Materie prim
Pentru evaluarea diferenelor i posibilelor riscuri n domeniul

calitii asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex.,
vechime, calea de sintez).
Utilizarea materialelor
Pentru stabilirea oportunitii utilizrii unui material n carantin

(de ex. pentru continuarea prelucrrii interne).
Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesrii,

reprelucrrii, utilizrii bunurilor returnate sunt adecvate.
215
Condiii de depozitare, logistic i distribuie
Pentru evaluarea gradului de adecvare a msurilor luate pentru

asigurarea ntreinerii condiiilor adecvate de depozitare i
transport (de ex. temperatur, umiditate, modelul
recipientului).
Pentru a stabili ce efect au discrepanele n condiiile de

depozitare i transport asupra calitii produsului (de ex.
managementului lanului rece) n legtur cu alte ghiduri ICH.
Pentru a menine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura

condiii de expediere adecvate, depozitare intermediar,
manipularea materialelor periculoase i a substanelor
controlate, trecerea prin vam).
Pentru a furniza informaii care s asigure disponibilitatea

medicamentelor (de ex. clasificarea riscurilor lanului de
distribuie).

component a produciei
Validare
Pentru identificarea scopului i a amplorii activitilor de

verificare, calificare i validare (de ex. metode analitice,
procese, echipamente i metode de curare).
Pentru stabilirea amplorii activitilor de urmrire (de ex.

prelevare, monitorizare i revalidare).
Pentru a face distincia ntre etapele critice sau necritice de

proces, n vederea facilitrii proiectrii studiului de validare.
Prelevarea i testarea pe parcursul procesului
Pentru evaluarea frecvenei i amplorii testrii pe parcursul

procesului (de ex. pentru a justifica testarea redus n condiii
controlate dovedite).
216
Pentru evaluarea i justificarea utilizrii de tehnologii analitice

de proces (PAT) n legtur cu eliberarea parametric i n timp
real.
Planificarea produciei
Pentru stabilirea unei planificri adecvate a produciei (de ex.

secvene de proces de fabricaie dedicate, n campanie sau
concurente)

component a controlului de laborator i a studiilor de
stabilitate
Rezultate n afara specificaiei
Pentru identificarea cauzelor poteniale i a aciunilor corective

n timpul investigaiei rezultatelor n afara specificaiei
Perioad de retestare/dat de expirare
Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiiilor de

depozitare i testare a produselor intermediare, excipienilor i
materiilor prime

component a ambalrii i etichetrii
Designul ambalajelor
Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care s protejeze

medicamentul primar ambalat (de ex. pentru a asigura
autenticitatea medicamentului, vizibilitatea etichetei)
217
Selectarea sistemului de nchidere a recipientului
Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de nchidere a

recipientului
Controlul etichetelor
Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza

potenialului de amestecare ntre etichete de medicamente
diferite, inclusiv ntre versiuni diferite ale aceleiai etichete.
218
Sistemul calitii n domeniul farmaceutic (ICH Q10)
Sistemul Calitii n Domeniul Farmaceutic (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al Conferinei Internaionale de Armonizare (ICH)
Cuprins
1. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
1.2. Domeniu de aplicare
1.3. Relaia ICH Q10 cu cerinele BPF regionale, standardele ISO i ICH Q7
1.4. Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare
1.5. Obiectivele ICH Q10
1.6. Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului n
domeniul calitii
1.7. Consideraii privind proiectarea i coninutul
1.8. Manualul Calitii
2. Responsabilitatea conducerii
2.1. Angajamentul conducerii
2.2. Politica de calitate
2.3. Planificarea calitii
2.4. Gestionarea resurselor
2.5. Comunicarea intern
2.6. Analiza realizata de conducere
2.7. Managementul activitilor contractate i a materialelor achiziionate
2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului
3. mbuntirea continua a performanei procesului i calitii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de via
3.2. Elementele sistemului calitii in domeniul farmaceutic
4. Continua mbuntire a sistemului calitii in domeniul
farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calitii in domeniul
farmaceutic
4.2. Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra sistemului
calitii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei i monitorizrii realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
219
1. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

1.1. Introducere
Acest document stabilete un nou ghid tripartit ICH, care prezint un
model de sistem eficient de management al calitii n industria
farmaceutic, aa numitul Sistem al Calitii n Domeniul Farmaceutic.
Pe parcursul acestui ghid, termenul sistem al calitii n domeniul
farmaceutic se refer la modelul prezentat n ICH Q10.
ICH Q10 descrie un model cuprinztor de sistem eficace al calitii n
domeniul farmaceutic, care se bazeaz pe conceptele Organizaiei
Internaionale de Standardizare (ISO) privind calitatea, include
reglementrile privind Buna Practic de Fabricaie (BPF) aplicabile i
completeaz ICH Q8 Dezvoltarea Farmaceutici ICH Q9
Managementul riscului n domeniul calitii. ICH Q10 este un model
de sistem al calitii n domeniul farmaceutic, care poate fi
implementat n cursul diferitelor etape ale ciclului de via a
produsului. Cea mai mare parte a coninutului documentului ICH Q10
aplicabil locurilor de fabricaie este specificat n mod curent n
cerinele BPF aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit
intenioneaz s creeze noi ateptri fa de cerinele de
reglementare actuale i, n consecin, coninutul ICH Q10
suplimentar cerinelor regionale BPF curente este opional.
ICH Q10 demonstreaz sprijinirea de ctre industrie i autoritile de
reglementare a unui sistem eficace al calitii n domeniul
farmaceutic, n vederea sporirii calitii i disponibilitii globale a
medicamentelor n interesul sntii publice. Implementarea ICH
Q10 pe parcursul ciclului de via a produsului trebuie s uureze
inovarea i continua optimizare i s consolideze legtura dintre
dezvoltarea farmaceutic i activitile de fabricaie.
1.2. Domeniu de aplicare

Acest ghid se aplic sistemelor care sprijin dezvoltarea i fabricaia
substanelor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substanelor
farmaceutice active) i medicamentelor, inclusiv a produselor de
biotehnologie i biologice, pe ntregul parcurs al ciclului de via a
produsului.
Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate ntr-un manier
adecvat i proporional fiecrei etape n parte din ciclul de via a
unui produs, recunoscnd diferenele dintre acestea i diferitele
obiective ale fiecrei etape (a se vedea Seciunea 3).
220
n scopul acestui ghid, ciclul de via a produsului include

urmtoarele activiti tehnice referitoare la produsele noi i cele
existente:
Dezvoltarea farmaceutic;
- Dezvoltarea substanei active;
- Dezvoltarea medicamentului finit (inclusiv recipientul/sistemul de
nchidere);
- Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic;
- Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant);
- Dezvoltarea procesului de fabricaie i extinderea;
- Dezvoltarea metodei analitice.
Transferul tehnologic
- Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare pn la
fabricaie;
- Transferuri n cadrul sau ntre locuri de fabricaie i testare pentru
produsele puse pe pia.
Fabricaia comercial
- Achiziia de materiale i controlul acestora;
- Prevederi privind facilitile, utilitile i echipamentele;
- Producie (inclusiv ambalare i etichetare);
- Controlul calitii i asigurarea calitii;
- Eliberare;
- Depozitare;
- Distribuie (inclusiv activiti de distribuie angro).
ntreruperea produciei
- Pstrarea documentelor;
- Pstrarea probelor;
- Evaluarea continu a produsului i raportarea.
1.3 Relaia ICH Q10 cu cerinele BPF regionale, standardele ISO i

ICH Q7
Documentul ICH Q10 se bazeaz pe cerinele BPF de la nivel regional,
ghidul ICH Q7 Buna practic de fabricaie pentru substane
farmaceutice active i ghidurile ISO privind sistemul de management
al calitii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH
Q10 dezvolt BPF prin descrierea unor elemente specifice ale
sistemului calitii i responsabiliti ale conducerii. ICH Q10
furnizeaz un model armonizat de sistem al calitii n domeniul
farmaceutic pe parcursul ciclului de via a produsului, destinat
utilizrii mpreun cu cerinele BPF de la nivel regional.
221
Cerinele BPF de la nivel regional nu se adreseaz explicit tuturor

etapelor din ciclul de via a produsului (de ex. Dezvoltarea).
Elementele sistemului calitii i responsabilitile conducerii descrise
n acest ghid sunt menite sa ncurajeze utilizarea abordrilor tiinifice
i bazate pe risc pentru fiecare etap din ciclul de via a produsului,
promovnd n acest fel continua optimizare pe parcursul ntregului
ciclu de via a produsului.
1.4 Relaia ICH Q10 cu modalitile de reglementare

Modalitile de reglementare referitoare la un anumit produs sau
unitate de fabricaie trebuie s fie proporionale cu nivelul de
nelegere a produsului i procesului, cu rezultatele managementului
riscului n domeniul calitii i cu eficacitatea sistemului calitii n
domeniul farmaceutic. Atunci cnd este implementat, eficacitatea
sistemului calitii n domeniul farmaceutic poate fi n mod normal
evaluat n cadrul unei inspecii de reglementare la locul de fabricaie.
n Anexa 1 se prezint eventualele oportuniti de mbuntire a
modalitilor de reglementare bazate pe cunotinele tiinifice i pe
risc. Procesele de reglementare se stabilesc la nivel de regiune.
1.5 Obiectivele ICH Q10

Implementarea modelului Q10 trebuie s conduc la realizarea a trei
obiective principale, care completeaz sau mbuntesc cerinele BPF
de la nivel regional.
1.5.1 Realizarea produsului

n vederea stabilirii, implementrii i meninerii unui sistem care s
permit livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate
cerinelor de ngrijire a pacienilor, necesitilor profesionitilor n
domeniul sntii, ale autoritii de reglementare (inclusiv
conformitatea cu dosarul aprobat) i ale altor clieni interni i externi.
1.5.2 Stabilirea i inerea sub control

n vederea dezvoltrii i utilizrii unor sisteme eficace de monitorizare
i control ale performanei procesului i calitii produsului, asigurnd
astfel caracterul n permanen adecvat i capabilitatea proceselor.
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru
identificarea sistemelor de monitorizare i control.
222
1.5.3 nlesnirea optimizrii permanente

n vederea identificrii i implementrii unor aciuni adecvate de
optimizare a calitii produsului, proceselor, reducerea variabilitii,
inovarea i mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic,
crescnd n acest fel capacitatea de ndeplinire constant a cerinelor.
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru
identificarea i stabilirea prioritii zonelor de mbuntire continu.
1.6 Facilitatori: managementul cunoaterii i managementul riscului

n domeniul calitii
Utilizarea unui management al cunoaterii i a unui management al
riscului n domeniul calitii va permite unei companii s
implementeze ICH Q10 n mod eficace i cu succes. Aceti facilitatori
vor uura atingerea obiectivelor descrise n Seciunea 1.5 de mai sus,
punnd la dispoziie mijloacele necesare unor decizii referitoare la
calitatea produsului, care s se bazeze pe cunotinele tiinifice i pe
risc.
1.6.1 Managementul cunoaterii

Cunoaterea produsului i procesului trebuie gestionat de la etapa de
dezvoltare, n cursul vieii comerciale a produsului i pn la, inclusiv,
ntreruperea produsului, De exemplu, activitile de dezvoltare care
folosesc metode tiinifice asigur cunoaterea produsului i
nelegerea procesului. Managementul cunoaterii constituie o metoda
sistematic de achiziionare, analiza, depozitare i diseminare a
informaiilor referitoare la produse, procese de fabricaie i
componente. Printre sursele de cunoatere se pot enumera, fr a se
limita ns la acestea, cunotinele anterioare (din domeniul public
sau documentate intern); studiile de dezvoltare farmaceutic;
activitile de transfer tehnologic; studiile de validare de proces
efectuate pe parcursul ciclului de via a produsului; experiena de
fabricaie; inovarea; optimizarea continu; i activitile privitoare la
managementul schimbrii.
1.6.2 Managementul riscului n domeniul calitii

Managementul riscului n domeniul calitii constituie parte integrant
a unui sistem eficient al calitii n domeniul farmaceutic. Acesta
poate furniza o modalitate proactiv de identificare, evaluare
tiinific i control al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta
uureaz mbuntirea continu a performanei procesului i calitii
produsului pe parcursul ciclului sau de via. Documentul ICH Q9
223
furnizeaz principii i exemple de instrumente de gestionare a riscului

n domeniul calitii, care pot fi aplicate diferitelor aspecte ale calitii
farmaceutice.
1.7 Consideraii privind proiectarea i coninutul

(a) Proiectarea, organizarea i documentarea unui sistem al calitii n
domeniul farmaceutic trebuie s fie bine structurate i clare, astfel
nct s uureze realizarea unei nelegeri comune i aplicarea
consecvent.
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate n manier adecvat i
proporionat fiecrei etape a ciclului de via a produsului,
recunoscnd diferitele obiective i cunotine disponibile pentru
fiecare etap.
(c) La dezvoltarea unui nou sistem al calitii n domeniul farmaceutic
sau la modificarea unuia existent, trebuie s se aib n vedere
mrimea i complexitatea activitilor companiei. Proiectul sistemului
calitii n domeniul farmaceutic trebuie s includ principii adecvate
de management al riscului. n timp ce unele aspecte ale sistemului
calitii n domeniul farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie,
iar altele la nivel de loc de fabricaie, eficacitatea sistemului calitii n
domeniul farmaceutic se demonstreaz n mod normal la nivelul
locului de fabricaie.
(d) Sistemul calitii n domeniul farmaceutic trebuie s includ
procese, resurse i responsabiliti corespunztoare care s asigure
calitatea activitilor contractate n exterior i a materialelor
achiziionate, conform prezentrii din Seciunea 2.7.
(e) Aa cum se prezint n Seciunea 2, n cadrul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilitile care revin
conducerii .
(f) conform prezentrii din Seciunea 3, sistemul calitii in domeniul
farmaceutic trebuie s cuprind urmtoarele elemente: monitorizarea
performanei procesului i a calitii produsului, aciuni corective i
preventive, managementul schimbrilor i analiza efectuata de
conducere.
(g) n vederea monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului
calitii n domeniul farmaceutic, trebuie identificai i utilizai
indicatori de performan, aa cum sunt descrii acetia n Seciunea
4.
224
1.8 Manualul calitii

Trebuie stabilit un manual al calitii sau o modalitate echivalent de
documentare, care s conin descrierea sistemului calitii n
domeniul farmaceutic. Descrierea respectiv trebuie s includ:
(a) Politica de calitate (a se vedea Seciunea 2);
(b) Domeniul de aplicare a sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(c) Identificarea proceselor sistemului calitii n domeniul
farmaceutic precum i succesiunea, legturile i interdependenele
acestora. Hrile de proces i diagramele de flux pot constitui
instrumente utile de facilitare a descrierii n manier vizual a
proceselor sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
(d) Responsabilitile conducerii n cadrul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic (a se vedea Seciunea 2).
2. Responsabilitatea conducerii
Conducerea este esenial pentru stabilirea i meninerea angajrii ntregii
companii cu privire la calitate precum i pentru performana sistemului
calitii n domeniul farmaceutic.
2.1 Angajamentul conducerii

(a) Conducerii de la cel mai nalt nivel i revine responsabilitatea final
de asigurare a punerii n practic a unui sistem eficient al calitii n
domeniul farmaceutic, n vederea atingerii obiectivelor i definirii,
comunicrii i implementrii la nivel de companie a rolurilor,
responsabilitilor i autoritilor.
(b) Conducerea trebuie:
(1) s participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea i
meninerea unui sistem eficace al calitii n domeniul
farmaceutic;
(2) s dea dovad de sprijin puternic i vizibil pentru sistemul
calitii n domeniul farmaceutic i s asigure implementarea
acestuia n cadrul organizaiilor respective;
(3) s asigure o comunicare prompt i eficace precum i existena
unui proces de extindere, care s asigure transmiterea
problemelor de calitate ctre nivelul corespunztor de
management;
(4) s defineasc rolurile, responsabilitile, autoritile i relaiile
interne individuale i colective ale tuturor unitilor
organizaionale legate de sistemul calitii n domeniul
farmaceutic. S asigure comunicarea acestor interaciuni ctre
225
toate nivelele organizaiei i nelese de acestea. Reglementrile

de la nivel regional impun existena unei uniti/structuri
independente de calitate, cu autoritate pentru ndeplinirea
anumitor responsabiliti ale sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(5) s efectueze analize ale conducerii cu privire la performana
procesului, calitatea produsului precum i la sistemul calitii n
domeniul farmaceutic;
(6) s sprijine mbuntirea continu;
(7) s angajeze resurse adecvate.
2.3 Politica de calitate

(a) Managementul de la cel mai nalt nivel trebuie s stabileasc o
politic de calitate, care s descrie inteniile generale i direcia
companiei n ceea ce privete calitatea.
(b) Politica de calitate trebuie s includ intenia de conformitate cu
cerinele de reglementare aplicabile i s faciliteze optimizarea
continu a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
(c) Politica de calitate trebuie comunicat personalului i neleas de
acesta la toate nivelele companiei.
(d) Politica de calitate trebuie analizat periodic pentru verificarea
eficacitii sale continue.
2.3 Planificarea calitii

(a) Managementul la cel mai nalt nivel trebuie s asigure obiectivele
calitii necesare n vederea definirii i comunicrii politicii de
calitate.
(b) Obiectivele calitii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante
ale companiei.
(c) Obiectivele calitii trebuie s se alinieze strategiilor companiei i
s fie consecvente cu politica de calitate.
(d) Managementul trebuie s furnizeze resursele i instruirea
necesare in vederea realizrii obiectivelor calitii.
(e) Conform prezentrii din seciunea 4.1 a acestui document, trebuie
stabilii indicatorii de performan care s msoare progresul
comparativ cu obiectivele calitii i care s fie monitorizai,
comunicai regulat i utilizai corespunztor.
2.4 Gestionarea resurselor

(a) Managementul trebuie s stabileasc i s furnizeze resurse
(umane, financiare, materiale, faciliti i echipamente) adecvate n
226
vederea implementrii i meninerii unui sistem al calitii n

domeniul farmaceutic i a mbuntirii sale continue.
(b) Managementul trebuie s asigure aplicarea adecvat a resurselor
la un anumit produs, proces sau loc de fabricaie.
2.5 Comunicarea intern

(a) Managementul trebuie s asigure stabilirea i implementarea n
cadrul organizaiei a unor procese adecvate de comunicare.
(b) Procesele de comunicare trebuie s asigure fluxul adecvat de
informaii ntre toate nivelele companiei.
(c) Procesele de comunicare trebuie s asigure optimizarea adecvat
i la timp a calitii anumitor produse i a unor aspecte ale
sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
2.6 Analiza realizata de conducere

(a) n vederea asigurrii continuitii caracterului corespunztor i a
eficacitii sistemului calitii n domeniul farmaceutic,
managementul de la cel mai nalt nivel trebuie rspund de
administrarea acestuia prin intermediul analizei realizate de
conducere.
(b) Aa cum se descrie n Seciunile 3 i 4, managementul trebuie s
evalueze concluziile analizelor periodice ale performanei
procesului, calitii produsului i a sistemului calitii n domeniul
farmaceutic.
2.7 Managementul activitilor contractate i a materialelor

achiziionate
Sistemul calitii n domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilitile
managementului descrise n aceast seciune, se aplic i controlului
i verificrii oricror activiti contractate i calitii materialelor
achiziionate. Compania farmaceutic deine responsabilitatea final
n ceea ce privete asigurarea unor procese care s asigure controlul
activitilor contractate i al calitii materialelor achiziionate. Aceste
procese trebuie s ncorporeze gestionarea riscului n domeniul
calitii i constau din:
(a) Evaluarea, anterior contractrii operaiilor sau a selectrii
furnizorilor de materiale, a caracterului corespunztor i a
competenei celeilalte pri de a efectua activitatea respectiv sau
de a furniza materialul n cadrul unui lan de distribuie definit (de
ex. audituri, evaluri ale materialelor, calificare);
227
(b) Definirea responsabilitilor i a proceselor de comunicare

privind activitile referitoare la calitate ale prilor implicate. n
cazul activitilor contractate, acestea trebuie incluse ntr-un acord
scris ntre furnizorul i beneficiarul de contract;
(c) Monitorizarea i analiza performanei beneficiarului de contract
sau a calitii materialelor de la furnizor, precum i identificarea i
implementarea oricror mbuntiri necesare;
(d) Monitorizarea ingredientelor i materialelor intrate pentru a se
asigura proveniena acestora de la surse aprobate, prin
intermediul lanului de distribuie aprobat.
2.8. Managementul schimbrii dreptului de proprietate asupra

produsului
n situaia schimbrii dreptului de proprietate asupra produsului (de
ex., prin intermediul achiziiilor), managementul trebuie s in seama de
complexitatea acesteia i s se asigure c:
(a) Exist responsabiliti permanente stabilite la nivelul fiecrei
companii;
(b) Informaia necesar este transferat.
3. mbuntirea continu a performanei procesului i calitii

produsului
Aceast seciune prezint obiectivele etapelor ciclului de via i cele

patru elemente specifice ale sistemului calitii n domeniul
farmaceutic, care dezvolt cerinele regionale n vederea atingerii
obiectivelor ICH Q10, aa cum se descrie n seciunea 1.5. Acesta nu
reia toate cerinele BPF de la nivel regional.
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaa

n cele ce urmeaz, se prezint obiectivele fiecrei etape a ciclului de
via a produsului:
3.1.1 Dezvoltarea farmaceutic

Scopul activitilor de dezvoltare farmaceutic l constituie proiectarea
unui produs i a procesului su de fabricaie, n vederea realizrii
constante a performanelor dorite i a satisfacerii cerinelor
pacienilor, profesionitilor n domeniul sntii, ale autoritilor de
reglementare i clienilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutic
sunt descrise n ICH Q8. Dei sunt n afara domeniului acestui ghid,
228
rezultatele studiilor exploratorii i de dezvoltare clinic constituie

elemente de intrare pentru dezvoltarea farmaceutic.
3.1.2 Transferul tehnologic

Scopul activitilor de transfer tehnologic este acela de transferare a
cunotinelor referitoare la produs i proces ntre dezvoltare i
fabricaie i n cadrul aceluiai loc sau ntre diferite locuri de fabricaie
pentru realizarea produsului. Aceste cunotine formeaz baza
procesului de fabricaie, a strategiei de control, metodei de validare a
procesului i mbuntirii continue.
3.1.3 Fabricaia comercial

Printre obiectivele activitilor de fabricaie se pot enumera realizarea
produsului, stabilirea i meninerea unei stri de control i nlesnirea
optimizrii permanente. Sistemul calitii n domeniul farmaceutic
trebuie s asigure atingerea n mod constant a standardelor de
calitate a produsului, performana adecvat a procesului, caracterul
corespunztor al setului de controale, identificarea i evaluarea
oportunitilor de mbuntire precum i extinderea continu a
cunotinelor.
3.1.4 ntreruperea produsului

Obiectivul activitilor de oprire a produsului l constituie gestionarea
eficace a etapelor finale ale ciclului de via a produsului. n vederea
opririi produsului, trebuie utilizat o metoda pre-definit de
gestionare a unor activiti precum pstrarea documentelor i
probelor, evaluarea continu a produsului (de ex. soluionarea
reclamaiilor i studiile de stabilitate) i raportarea n acord cu
cerinele de reglementare.
3.2 Elementele sistemului calitii n domeniul farmaceutic

Elementele descrise mai jos pot constitui cerine pariale ale
reglementrilor BPF de la nivel regional. Totui, modelul Q10 i
propune optimizarea acestor elemente n vederea promovrii
perspectivei ciclului de via n ceea ce privete calitatea produsului.
Aceste elemente sunt:
Sistem de monitorizare a performanei procesului i calitii
produsului;
Sistem de aciuni corective i preventive (ACAP);
Sistem de management al schimbrii;
229
Analiza de ctre conducere a performanei procesului i calitii

produsului.
Aceste elemente trebuie aplicate n mod corespunztor i proporional
cu fiecare dintre etapele ciclului de via a produsului, recunoscnd
diferenele dintre etape precum i obiectivele diferite ale fiecrei
etape. Pe ntreg parcursul ciclului de via a produsului, companiile
sunt ncurajate s evalueze oportunitile inovatoare de abordare n
vederea mbuntirii calitii produsului.
Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a
elementelor la etapele ciclului de via a produsului.
3.2.1 Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii

produsului
Pentru asigurarea meninerii unei stri de control, companiile
farmaceutice trebuie s planifice i s execute un sistem de
monitorizare a performanei i calitii produselor. Un sistem eficace
de monitorizare asigur permanenta capacitate a proceselor i
controalelor de a produce un produs de calitatea dorit i de a
identifica domeniile de mbuntire continu. Sistemul de
monitorizare a performanei procesului i calitii produsului trebuie:
(a) S foloseasc managementul riscului n domeniul calitii in
vederea stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include
parametri i atribute referitoare la substana activ, materialele i
componentele medicamentului, unitile i condiiile de operare a
echipamentelor, controale n proces, specificaiile produsului finit i
metodele asociate i frecvena de monitorizare i control. Strategia
de control trebuie s uureze reacia la timp i aciunile corective i
preventive adecvate;
(b) S furnizeze instrumentele de msurare i analiz a
parametrilor i atributelor identificate n strategia de control (de
ex., managementul datelor i instrumente statistice);
(c) S analizeze parametrii i atributele identificate n strategia de
control n vederea verificrii operrii permanente n stare de
control;
(d) S identifice sursele de variabilitate care afecteaz performana
procesului i calitatea produsului pentru eventuala mbuntire
continu a activitilor de reducere a variabilitii controlului;
(e) S includ un rspuns referitor la calitatea produsului din surse
att externe ct i externe, de ex. reclamaii, respingerea
produsului, neconformiti, retrageri, deviaii, audituri, inspecii ale
autoritilor i observaiile acestora;
230
(f) S furnizeze cunotine care s determine o nelegere

superioar a procesului, mbogirea spaiului de proiectare (unde
exist) i s permit metode inovatoare referitoare la validarea de
proces.
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanei

procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului de via a
produsului
Dezvoltare Transfer Fabricaie ntreruperea
farmaceutic tehnologic comercial produsului
Pentru stabilirea unei Monitorizarea n n vederea asigurrii Dup ncetarea
strategii de control timpul activitilor performanei ntr-o fabricaiei,
pentru fabricaie, se de extindere poate stare de control i a activitile de
pot utiliza generarea furniza o indicaie identificrii unor monitorizare precum
de cunotine preliminar a domenii de studiile de stabilitate
privitoare la proces performanei optimizare, trebuie trebuie s continue
i produs i procesului i aplicat un sistem pana la finalizarea
monitorizarea integrrii sale cu bine definit de studiilor. Luarea de
procesului i succes n fabricaie. monitorizare a msuri adecvate cu
produsului in cursul Cunotinele performanei privire la produsele
dezvoltrii obinute n timpul procesului i calitii puse pe pia trebuie
activitilor de produsului. s continue conform
transfer i extindere reglementrilor de la
pot fi utile n nivel regional.
dezvoltarea
ulterioar a
strategiei de control.
3.2.2 Sistemul aciunilor corective i aciunilor preventive (ACAP)

Compania farmaceutic trebuie s dispun de un sistem de
implementare a unor aciuni corective i preventive rezultate din
investigarea reclamaiilor, respingerea produselor, neconformiti,
retrageri, deviaii, audituri, inspecii ale autoritilor de reglementare
i deficiene precum i din tendinele reieite din monitorizarea
performanei procesului i calitii produsului. Trebuie utilizat o
metod structurat a procesului de investigare, al crei obiectiv s fie
identificarea cauzei. Conform ICH Q9, nivelul de efort, de caracter
oficial i documentare a investigaiei trebuie s fie proporional cu
nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie s conduc la mbuntirea
produsului i nelegerea procesului.
231
Tabel II: Aplicarea sistemului de aciuni corective i aciuni

preventive pe parcursul ciclului de via a produsului

Se exploreaz ACAP pot fi utilizate Trebuie utilizate ACAP trebuie s
variabilitatea ca sistem eficace de ACAP, eficacitatea continue dup
produsului i rspuns, naintare aciunilor trebuind ncetarea produsului.
procesului. n de informaii i evaluat. Trebuie avut n
situaia nglobrii mbuntire vedere impactul
aciunilor corective i continu. asupra produsului
aciunilor preventive rmas pe pia
n procesul reiterat precum i alte
de proiectare i de produse care pot fi
dezvoltare este util influenate.
metodologia ACAP
3.2.3 Sistemul de management al schimbrii

Inovarea, mbuntirea continu, rezultatele monitorizrii
performanei procesului i calitii produsului i ACAP conduc la
schimbri. n vederea evalurii, aprobrii i implementrii acestor
schimbri, o companie trebuie s dispun de un sistem eficace de
management al schimbrilor. n situaia n care cerinele de la nivel
regional impun schimbri la dosarul depus, exist n general o
deosebire n ceea ce privete caracterul oficial al procesului de
management al schimbrii nainte de momentul primei solicitri la
autoritatea de reglementare i dup solicitarea respectiv.
Sistemul de management al schimbrii asigur aplicarea prompt i
eficace a optimizrii permanente. Acesta trebuie s ofere un grad
ridicat de asigurare a lipsei oricror consecine nedorite ale
schimbrii.
Sistemul de management al schimbrii trebuie s includ
urmtoarele, n funcie de etapa din ciclul de via:
(a) Pentru evaluarea schimbrii propuse, trebuie utilizata
managementul riscului n domeniul calitii. Nivelul de efort i
caracter oficial al evalurii trebuie s fie proporional cu nivelul de
risc;
(b) Schimbarea propus trebuie evaluat n raport cu dosarul de
autorizare pentru punere pe pia, inclusiv spaiul de proiectare,
unde exist, i/sau nelegerea produsului actual i a procesului.
Trebuie s existe o evaluare care s stabileasc necesitatea
schimbrii dosarului de reglementare depus conform cerinelor de
232
la nivel regional. Aa cum se precizeaz n ICH Q8, activitatea din

cadrul spaiului de proiectare nu este considerat o schimbare (din
punct de vedere al autoritii de reglementare). Totui, din punctul
de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimbrile trebuie
evaluate de ctre sistemul companiei privitor la managementul
schimbrii;
(c) Schimbrile propuse trebuie evaluate de echipe de experi, care sa
contribuie cu expertiz relevant i cunotine din domeniile
relevante (de ex. Dezvoltare Farmaceutic, Fabricaie, Calitate,
Afaceri de Reglementare i Medical), pentru asigurarea
caracterului justificat al schimbrii din punct de vedere tehnic.
Pentru schimbarea propus, trebuie stabilite criterii prospective de
evaluare;
(d) Dup implementare, trebuie efectuat o evaluare a schimbrii,
prin care s se confirme c obiectivele schimbrii au fost atinse i
c nu exist un impact duntor asupra calitii produsului.
Tabel III: Aplicarea sistemului de control al schimbrilor pe

parcursul ciclului de via a produsului
Schimbarea este o Sistemul de Un sistem oficial de Orice schimbri dup
parte integral a management al management al ntreruperea
procesului de schimbrii trebuie s riscului trebuie s produsului trebuie s
dezvoltare i trebuie realizeze tratarea i existe pentru urmreasc un sistem
documentat; documentarea fabricaia comercial. de control al
aplicarea procesului schimbrilor fcute Supravegherea schimbrilor adecvat.
de management al procesului n timpul efectuat de Unitatea
schimbrilor trebuie activitilor de de Calitate trebuie s
s fie consistent cu transfer tehnologic. confere sigurana
stadiul de dezvoltare unei abordri
farmaceutic tiinifice i bazate pe
risc.
3.2.4 Analiza realizat de conducere a performanei procesului

i calitii produsului
Analiza realizat de conducere trebuie s asigure gestionarea
performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ntregului
ciclu de via. n funcie de mrimea i complexitatea companiei,
analiza realizat de conducere poate constitui o serie de analize ale
diverselor nivele de management i trebuie s includ o comunicare i
un proces de extindere, prompte i eficace, care sa aduc la
233
cunotina managementului de la cel mai nalt, spre analiza,

problemele de calitate care se impun.
(a) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s includ:
(1) Rezultatele inspeciilor i constatrile autoritilor de
reglementare, auditurilor i ale altor evaluri, i
angajamentele fat de autoritile de reglementare;
(2) Analize periodice ale calitii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfaciei clientului, precum reclamaiile
privind calitatea i retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizrii performanei procesului i
calitii produsului;
iii. Eficacitatea schimbrilor procesului i produsului,
inclusiv cele aprute n urma aciunilor corective i
aciunilor preventive.
(3) Orice aciuni rezultate n urma analizelor anterioare realizate
de conducere.
(b) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s identifice
aciuni adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaie i produselor;
(2) Prevederi, instruire i/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea i diseminarea cunotinelor.
Tabel IV: Aplicarea analizei de ctre conducere asupra

performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului
de via a produsului
Dezvoltare Transfer Fabricaie Oprirea
Pentru asigurarea Pentru asigurarea Conform prezentrii Analiza realizat de
caracterului adecvat posibilitii de de mai sus, analiza conducere trebuie s
al proiectrii fabricare la scar realizat de includ aspecte
procesului, se pot comercial a conducere trebuie s precum stabilitatea
aplica pri ale produsului i fie un sistem produsului i
analizei realizate de procesului structurat i s reclamaiile privind
conducere dezvoltate, trebuie susin calitatea produselor.
aplicate pri ale mbuntirea
analizei realizate de continu.
conducere.
234
4. mbuntirea continu a sistemului calitii n domeniul

farmaceutic
Aceast seciune descrie activiti necesare n vederea administrrii i

mbuntirii continue a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
4.1 Analiza realizat de conducere asupra sistemului calitii n

domeniul farmaceutic
Managementul trebuie s dispun de un proces oficial de analiz

periodic a sistemului calitii n domeniul farmaceutic. Aceasta
analiz trebuie sa priveasc:
(a) Msurarea realizrii obiectivelor sistemului calitii n domeniul
farmaceutic;
(b) Evaluarea indicatorilor de performan utilizabili n vederea
monitorizrii eficacitii proceselor n cadrul sistemului calitii n
domeniul farmaceutic, precum:
(1) Procese de gestionare a reclamaiilor, deviaiei, ACAP i
schimbrii;
(2) Rspuns cu privire la activitile contractate;
(3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului,
tendine i audituri ;
(4) Evaluri externe precum inspecii ale autoritilor de
reglementare i deficienele constate i audituri efectuate de
clieni.
4.2 Monitorizarea factorilor interni i externi cu impact asupra

sistemului calitii n domeniul farmaceutic
Printre factorii monitorizai de management se pot enumera:
(a) Reglementri nou aprute, ghiduri i aspecte privind calitatea cu
posibil impact asupra sistemului calitii n domeniul farmaceutic;
(b) Inovri care pot mbunti sistemul calitii n domeniul
farmaceutic;
(c) Schimbri n ceea ce privete dreptul de proprietate asupra
produsului.
4.3. Rezultate ale analizei i monitorizrii efectuate de management

Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calitii
n domeniul farmaceutic i al monitorizrii factorilor interni i externi
poate consta din:
235
(a) mbuntirea sistemului calitii n domeniul farmaceutic i a

proceselor aferente;
(b) Alocarea i realocarea resurselor i/sau instruirea personalului;
(c) Analiza politicii de calitate i a obiectivelor de calitate;
(d) Documentarea i comunicarea prompt i eficace a rezultatelor
analizei realizate de conducere i a aciunii acesteia, inclusiv
naintarea ctre managementul de la cel mai nalt nivel a
problemelor care o impun.
5. Glosar
Atunci cnd exist, ICH Q10 utilizeaz definiiile ICH i ISO . n scopul
ICH Q10, acolo unde, ntr-o definiie ISO, apar termenii cerin,
cerine sau necesar, aceste nu reflect n mod necesar o cerin
de reglementare. Sursa definiiei este indicat n paranteze, la finalul
definiiei. Acolo unde nu au existat definiii ICH sau ISO, s-a elaborat
o definiie ICH Q10.
Capabilitatea procesului - Capacitatea unui proces de realizare a unui

produs care s respecte cerinele produsului respectiv. Conceptul de
capabilitate a procesului poate fi definit i n termeni statistici. (ISO
9000:2005).
Managementul schimbrii - O abordare sistematic de propunere,
evaluare, aprobare, implementare i revizuire a schimbrilor. (ICH
Q10)
mbuntire continu - Activitate recurent n vederea creterii
capacitii de ndeplinire a cerinelor. (ISO 9000:2005)
Strategie de control - Un set planificat de controale, derivate din
nelegerea curent a procesului sau produsului, care asigur
performana procesului i calitatea produsului. Controalele pot consta
din parametri i atribute referitoare la substana activ i la
materialele i componentele produsului, la unitate i condiiile de
funcionare a echipamentului, la controalele din cursul procesului,
specificaiile produsului finit i metodele asociate i frecvena
monitorizrii i controlului. (ICH Q10)
Aciune corectiv - Aciune care elimin cauza unei neconformiti
identificate sau alt situaie nedorit. Not: Aciunea corectiv se
ntreprinde n vederea prevenirii repetrii acestora, n timp ce
aciunea preventiv se ntreprinde n scopul prevenirii apariiei unei
astfel de situaii. (ISO 9000:2005)
236
Spaiul de proiectare - Combinaia i interaciunea multidimensional a

variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) i parametrilor
de proces cu capacitate demonstrat de asigurare a calitii. (ICHQ8)
Facilitatori - Un instrument sau proces care asigur mijloacele de atingere
a unui obiectiv. (ICH Q10)
Rspuns/Reacie n avans - Rspuns: Modificarea controlului unui proces
sau sistem de ctre rezultatele sau efectele acestuia
Reacie n avans: Modificarea sau controlul unui proces prin
intermediul rezultatelor sau efectelor sale anticipate (Dicionarul
Oxford al limbii engleze, Oxford University Press, 2003)
Rspunsul/Reacia n avans se poate aplica din punct de vedere tehnic
la strategia de control n cursul procesului i din punct de vedere
conceptual n managementul calitii. (ICH Q10)
Inovare - Introducerea de noi tehnologii i metodologii. (ICH Q10)
Managementul cunoaterii - Abordare sistematic n vederea
achiziionrii, analizei, depozitrii i diseminrii informaiilor
referitoare la produse, procese de fabricaie i componente. (ICH
Q10)
Activiti contractate - Activiti efectuate de un beneficiar de contract
conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10)
Indicatori de performan - Valori msurabile utilizate pentru
cuantificarea obiectivelor de calitate n vederea reflectrii
performanei unei organizaii, unui proces sau sistem, cunoscut sub
denumirea de matrice a performanelor n anumite regiuni. (ICH
Q10)
Sistem al calitii n domeniul farmaceutic (SCF) - Sistem de
management care direcioneaz i controleaz o companie
farmaceutic n ceea ce privete calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO
9000:2005)
Aciune preventiv - Aciune care elimin cauza unei posibile
neconformiti sau situaii nedorite. Not: Aciunea preventiv se
ntreprinde n vederea prevenirii apariiei, n timp ce aciunea
corectiv se efectueaz este efectuat pentru prevenirea repetrii.
(ISO 9000:2005)
Realizarea produsului - Obinerea unui produs cu atribute de calitate
adecvate pentru ndeplinirea cerinelor pacienilor, ale profesionitilor
n domeniul sntii i autoritilor de reglementare (inclusiv
conformitatea cu autorizaia de punere pe pia) i cerinelor clienilor
interni. (ICH Q10)
Calitate - Gradul n care un set de proprieti inerente unui produs, sistem
sau proces ndeplinesc cerinele. (ICH Q9)
237
Manualul calitii - Document care specific sistemul de management al

calitii din cadrul unei organizaii. (ISO 9000:2005)
Obiectivele calitii - O modalitate de traducere a politicii i strategiilor de
calitate n activiti msurabile. (ICH Q10)
Planificarea calitii - Component a managementului de calitate, care se
concentreaz asupra stabilirii obiectivelor calitii i specificrii
proceselor operaionale necesare i a resurselor legate de acestea n
vederea ndeplinirii obiectivelor calitii. (ISO 9000:2005)
Politica de calitate - Inteniile i direcia generale ale unei organizaii cu
privire la calitate, conform formulrii oficiale de ctre managementul
de la cel mai nalt nivel. (ISO 9000:2005)
Managementul riscului n domeniul calitii - Un proces sistematic de
evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor referitoare la
calitatea unui medicament pe parcursul ciclului su de via. (ICH Q9)
Management de la cel mai nalt nivel - Persoan aflat/Persoane aflate
n poziie de conducere la cel mai nalt nivel a unei companii sau loc
de fabricaie, care dispune de autoritatea i responsabilitatea de
mobilizare a resurselor n cadrul companiei sau locului de fabricaie
(ICH Q10 parial bazat pe ISO 9000:2005)
Stare de control - O situaie prin care un set de controale asigur n mod
constant funcionarea continu a procesului i calitatea produsului.
(ICH Q10)
238
ANEXA 1
Posibile oportuniti de extindere a perspectivelor de reglementare
bazate pe cunotine tiinifice i risc*
Not: Aceast anex reflect eventualele oportuniti de extindere a

perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se
stabilete la nivel regional
Scenariu Posibil oportunitate
1. Conform cu BPF Conformitate status-quo
2. Demonstrarea unui sistem Oportunitate de:
eficace de calitate n domeniul intensificare a utilizrii metodei
farmaceutic, inclusiv a utilizrii bazate pe risc pentru inspeciile
eficace a principiilor de autoritii de reglementare.
gestionare a riscului n domeniul
calitii (de ex. ICH Q9 i ICH
Q10).
3. Demonstrarea nelegerii Oportunitate de:
produsului i procesului, inclusiv facilitare a evalurii calitii
a utilizrii eficace a principiilor farmaceutice pe baze tiinifice;
managementului riscului n adoptare a unor abordri
domeniul calitii (de ex. ICH Q8 inovatoare pentru validarea de
i ICH Q9) proces;
stabilire a unor mecanisme de
eliberare n timp real
4. Demonstrarea unui sistem Oportunitate de:
eficace de calitate n domeniul intensificare a utilizrii metodei
farmaceutic i nelegerea bazate pe risc pentru inspeciile
produsului i procesului, inclusiv autoritii de reglementare;
a utilizrii eficace a principiilor facilitare a evalurii calitii
managementului riscului n farmaceutice pe baze tiinifice;
domeniul calitii (de ex. ICH optimizare a procesului post-
Q8, ICH Q9 i ICH Q10). autorizare de aprobare a
schimbrilor pe baze tiinifice i
de risc, n vederea maximizrii
beneficiilor ca urmare a inovrii i
mbuntirii continue;
adoptare a unor abordri
inovatoare pentru validarea de
proces;
stabilire a unor mecanisme de
eliberare n timp real.
239
ANEXA 2
Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului Calitii n Domeniul
Farmaceutic

Farmaceutic tehnologic comercial produsului
Medicament de investigaie
GMP
Responsabilitile conducerii
Sistemul de monitorizare al performanei procesului i calitii produsului

Sistemul de aciuni corrective/aciuni preventive (ACAP)
Elementele
Sistemul de management al schimbrii
SCF
Analiza de ctre conducere
Managementul cunoaterii
Facilitatori
Aceast diagram ilustreaz caracteristicile majore ale modelului ICH

Q10 pentru Sistemul calitii n domeniul farmaceutic (SCF). SCF
acoper ntreg ciclul de via a produsului incluznd dezvoltarea
farmaceutic, transferul tehnologic, fabricaia comercial i
ntreruperea produsului aa cum este ilustrat n partea superioar a
diagramei. SCF dezvolt BPF de la nivel regional aa cum se
ilustreaz n diagram. De asemenea, diagram ilustreaz i faptul c
BPF de la nivel regional se aplic fabricaiei de medicamente de
investigaie clinic.
Urmtoarea bar orizontal ilustreaz importana responsabilitii
managementul pentru toate etapele ciclului de via a produsului, aa
cum au fost explicate n Seciunea 2. Urmtoarea bar orizontal
listeaz elementele SCF care reprezint principalii stlpi ai modelului
SCF. Aceste elemente trebuie aplicate adecvat i proporional pentru
240
fiecare etap a ciclului de via recunoscnd oportunitile de

identificare a zonelor pentru mbuntire continu.
Setul de jos de bare orizontale ilustreaz facilitatorii: managementul
cunoaterii i managementul riscului n domeniul calitii, aplicabile pe
parcursul etapelor ciclului de via. Aceti facilitatori sprijin scopurile
SCF de a obine produsul stabilind i pstrnd o stare de control i
uurnd mbuntirea continu.
241
fabricant ntr-o ar n baza unui ARM
Coninutul certificatului seriei de fabricaie a unui medicament

exportat de fabricant ntr-o ar n baza unui acord de recunoatere
mutual (Mutual Recognition Agreement = MRA)
n cadrul Acordurilor de Recunoatere Mutual (ARM), Anexa Bunei

Practici de Fabricaie prevede o schem de certificare a seriei de
medicamente incluse n anexa farmaceutic. Certificarea seriei este de
asemenea necesar n Acordurile pentru Conformitatea Evalurii i
Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) i alte aranjamente BPF ntre ri
tere i Uniunea European.
Cerinele internaionale armonizate sunt incluse privind coninutul

certificatului seriei de medicament sunt incluse n acest document.
Fiecare serie transferat ntre ri care au un ARM n vigoare, trebuie

s fie nsoit de certificatul seriei emis de fabricant n ara exportatoare. n
cadrul ARM toate locurile de fabricaie trebuie s fie localizate n ara care
emite certificatul sau ntr-o alt ar ARM, dac exist aranjamente
reciproce. n cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (dup
intrarea sa n vigoare) toate locurile de control trebuie s fie n Israel sau
UE.
Acest certificat va fi emis n urma unei analize complete calitative i

cantitative a tuturor componentelor active i a altor componente relevante
pentru a asigura calitatea produsului conform cerinelor autorizaiei de
punere pe pia din ara importatoare. Acest certificat va atesta c seria
ndeplinete specificaiile, a fost fabricat n acord cu autorizaia de punere
pe pia din ara importatoare, detaliind specificaiile produsului, metodele
de analiz, rezultatele analitice obinute i coninnd o declaraie c
nregistrrile controalelor calitii fabricrii i ambalrii seriei au fost
verificate i gsite a fi n conformitate cu BPF. Certificatul seriei va fi
semnat de persoana responsabil cu eliberarea seriei de fabricaie pentru
pia sau pentru export de la locul de fabricaie.
Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie s primeasc i s

pstreze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de
fabricant trebuie s fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de
reglementare din ara importatoare. Aceast certificare de ctre fabricant a
conformitii fiecrei serii este esenial pentru a-l scuti pe importator de
re-control (a se vedea art. 769 alin. 2 din Legea 95/2006 Titlul XVIII).
242
Atunci cnd este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru

medicamente care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau parial ambalate.
Acest certificat poate fi utilizat pentru substane farmaceutice active i

medicamente de investigaie clinic utilizare n autorizaii de studii clinice.
Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptat conform Glosarului.
Aceste cerine armonizate au fost agreate bilateral de ctre Uniunea

European cu autoritile de reglementare din urmtoarele ri: Australia,
Canada, Israel, Japonia, Elveia i Noua Zeeland.
243
CONINUTUL CERTIFICATULUI SERIEI DE FABRICAIE A UNUI

MEDICAMENT EXPORTAT DE FABRICANT NTR-O AR N BAZA
UNUI ACORD DE RECUNOATERE MUTUAL (MRA)
[Antetul fabricantului care export]
1. Numele produsului.
Denumirea comercial n ara importatoare.
2. ara importatoare.
3. Numrul autorizaiei de punere pe pia.
Trebuie furnizat numrul autorizaiei de punere pe pia a produsului n

ara importatoare.
4. Concentraie/activitate.
Identitatea (numele) i cantitatea pe unitate dozat cerut pentru toate

ingredientele/componentele active.
5. Forma dozat (forma farmaceutic).
6. Mrimea ambalajului (coninutul recipientului) i tipul (de exemplu

flacoane, sticle, blistere).
7. Numrul seriei/lotului.
Pentru fiecare produs n parte.
8. Data de fabricaie.
n acord cu cerinele naionale (locale).
9. Data de expirare.
Data imprimat pe recipientul/eticheta produsului i care desemneaz

timpul n care produsul se ateapt a rmne n cadrul duratei de
244
valabilitate autorizat de ara importatoare, dac este depozitat n

condiiile definite i dup care nu mai trebuie utiliat.
10. Numele i adresa fabricantului(fabricanilor) locul(locurile) de

fabricaie.
Trebuie listate cu nume i adres toate locurile implicate n fabricaie,

incluznd ambalarea i controlul calitii seriei. Numele i adresa trebuie
s corespund cu informaiile din autorizaia de fabricaie.
11. Numrul autorizaiei de fabricaie/certificatului BPF a/al

fabricantului.
Numrul trebuie furnizat pentru fiecare loc listat la punctul 10.
12. Rezultatele analizelor.
Trebuie s includ specificaiile autorizate, toate rezultatele obinute i

referine la metodele utilizate (poate face referire la un certificat de
analiz separat care trebuie datat, semnat i ataat).
13. Comentarii/remarci.
Orice informaie suplimentar care poate fi de folos importatorului

i/sau inspectorului care verific conformitatea certificatului seriei (de
exemplu condiii specifice de depozitare sau transport).
14. Declaraia de certificare.
Aceast declaraie trebuie s acopere fabricaia, incluznd ambalarea i

controlul calitii. Trebuie utilizat urmtorul text: Prin prezenta certific
c informaiile de mai sus sunt autentice i corecte. Aceast serie de
produs a fost fabricat, incluznd ambalarea i controlul calitii la
locul(locurile) menionat(e) mai sus n conformitate cu cerinele BPF ale
autoritii din ara exportatoare i cu specificaiile autorizaiei de punere
pe pia din ara importatoare. Procesarea, ambalarea i nregistrrile
analitice ale seriei au fost verificate i gsite n conformitate cu BPF.
245
15. Numele i poziia/titlul persoanei autorizate s elibereze seria.
Incluznd numele i adresa locului companiei, dac la punctul 10 se

menioneaz mai mult de o companie.
16. Semntura persoanei autorizate s elibereze seria.
17. Data semnturii.
246
Model pentru "confirmarea scris " pentru substane active
Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active

utilizate la medicamente de uz uman exportate n Uniunea
European, n acord cu art. 763 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006,
Titlul XVIII-Medicamentul
Versiunea 2.0
1. Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVIII-

Medicamentul prevede reguli privind importul de substane active:
conform art. 763 alin. 2 lit. b, substanele active pot fi importate
dac, printre altele, sunt nsoite de o confirmare scris emis de
autoritatea competent a rii tere exportatoare prin care s se
confirme faptul c locul de fabricaie al substanei active exportate
respect standardele de bun practic i de control echivalente cu
cele din Uniunea European.
2. Formatul n limba englez pentru aceast confirmare scris este

inclus mai jos, urmat de traducerea sa n limba romn pentru
informare.
247
Letterhead of the issuing regulatory authority

Written confirmation for active substances exported to the European Union (EU)
for medicinal products for human use, in accordance with Article 46b(2)(b) of
Directive 2001/83/EC
Confirmation no. (given by the issuing regulatory authority):
1. Name and address of site (including building number, where applicable):
2. Manufacturer's licence number(s)6:
REGARDING THE MANUFACTURING PLANT UNDER (1) OF THE FOLLOWING ACTIVE

SUBSTANCE(S) EXPORTED TO THE EU FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE
Active substance(s)7: Activity(ies)8:
THE ISSUING REGULATORY AUTHORITY HEREBY CONFIRMS THAT:

The standards of good manufacturing practice (GMP) applicable to this manufacturing plant
are at least equivalent to those laid down in the EU (= GMP of WHO/ICH Q7);
The manufacturing plant is subject to regular, strict and transparent controls and to the
effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and
unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent
to that in the EU;
and
In the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is
supplied by the exporting third country without delay to the EU 9.
Date of inspection of the plant under (1). Name of inspecting authority if different from the
issuing regulatory authority:
This written confirmation remains valid until
The authenticity of this written confirmation may be verified with the issuing regulatory
authority.
This written confirmation is without prejudice to the responsibilities of the manufacturer to
ensure the quality of the medicinal product in accordance with Directive 2001/83/EC.
Address of the issuing regulatory authority:
Name and function of responsible person:
E-mail, Telephone no., and Fax no.:
Signature Stamp of the authority and date
6
Where the regulatory authority issues a licence for the site. Record 'not applicable' in case where there is no
legal framework for issuing of a licence.
7
Identification of the specific active substances through an internationally-agreed terminology
(preferably international nonproprietary name).
8
For example, 'Chemical synthesis', 'Extraction from natural sources', 'Biological processes', 'Finishing
steps'.
9
qdefect@ema.europa.eu
248
ANTETUL AUTORITII DE REGLEMENTARE EMITENTE
Confirmare scris pentru substane active utilizate la medicamente de uz uman

exportate n Uniunea European, n acord cu art. 46b(2)(b) al Directivei
2001/83/EC
Confirmare nr. (acordat de autoritatea emitent):
1. Numele i adresa locului de fabricaie (inclusiv numrul cldirii, dac este aplicabil):
..
2. Numrul autorizaiei de fabricaie10:
..
REFERITOR LA LOCUL DE FABRICAIE DE LA PUNCTUL (1) PENTRU URMTOARELE

SUBSTANE ACTIVE EXPORTATE N UE PENTRU UTILIZARE N FABRICAIA
MEDICAMENTELOR PENTRU UZ UMAN
Substana activ11 Activitate(activiti)12
AUTORITATEA DE REGLEMENTARE CONFIRM C:

Standardele de bun practic de fabricaie (BPF) aplicabile locului de fabricaie sunt cel
puin echivalente cu cele din Uniunea European (= BPF WHO/ICHQ7);
Fabrica respectiv este supus unor controale periodice, stricte i transparente i unei
implementri efective a bunei practici de fabricaie, inclusiv prin inspecii repetate i
neanunate, astfel nct s se garanteze o protecie a sntii publice cel puin echivalent
cu cea din Uniunea European;
n cazul n care se descoper cazuri de nerespectare a BPF, informaiile cu privire la aceste

constatri sunt furnizate fr ntrziere Uniunii Europene 13 de ctre ara ter
exportatoare.
Data inspeciei la locul de fabricaie de la punctul (1). Numele autoritii care a efectuat
inspecia dac este diferit de autoritatea de reglementare emitent:
Aceast confirmare scris rmne valid pn la:
Autenticitatea acestei confirmri scrise poate fi verificat la autoritatea de reglementare

emitent.
Aceast confirmare scris nu influeneaz responsabilitile fabricantului de a asigura
calitatea medicamentelor n acord cu Directiva 2001/83/EC.
Adresa autoritii de reglementare emitent:

.
Numele i funcia persoanei responsabile:
.
E-mail, telefon, fax:

Semntura tampila autoritii i data
10
Atunci cnd autoritatea de reglementare emite o autorizaie pentru acel loc. Se va scrie neaplicabiln cazul n
care nu exist un cadru legal pentru emiterea autorizaiei
11
Identificarea substanei active ntr-o terminologie agreat la nivel international (de preferat denumirea comun
international)
12
De ex. sintez chimic, extracie din surse naturale, procese biologice, etape finale
13
qdefect@ema.europa.eu
249
Ghid privind stabilirea limitelor de expunere bazate pe starea de sntate, pentru utilizare
la identificarea riscului pentru fabricaia medicamentelor n aceleai cldiri
Ghid privind stabilirea limitelor de expunere bazate pe starea de

sntate, pentru utilizare la identificarea riscului pentru fabricaia
Cuprins
Rezumat
1. Introducere
3. Baze legale
4. Determinarea limitelor de expunere bazate pe starea de sntate
4.1. Calcularea dozei de Expunere Zilnic Permis (Permitted Daily
Exposure = PDE)
4.2. Utilizarea datelor clinice
4.3. Extrapolarea la alte ci de administrare
5. Consideraii specific
6. Raportarea strategiei de determinare a valorii PDE
7. Implementarea
8. Abrevieri
Referine
Anex
Rezumat
Atunci cnd, n aceleai cldiri, se produc medicamente diferite, se ia n

considerare potenialul de contaminare ncruciat. Medicamentele aduc un
beneficiu pacientului cruia i sunt destinate; prin contaminare ncruciat,
nu aduc niciun beneficiu pacientului i chiar prezint risc. De aceea,
prezena unor astfel de contaminani trebuie tratat conform riscului pe
care l au; la rndul lui, riscul este corelat cu niveluri care pot fi considerate
sigure pentru toi oamenii. Astfel, pentru a identifica riscul, trebuie utilizate
limitele bazate pe starea de sntate, obinute din valoarea limit sigur.
Obinerea acestei valori limit (de ex. doza de Expunere Zilnic Permis PDE
sau Pragul de interes toxicologic TTC) trebuie s fie rezultatul unei evaluri
tiinifice structurate a tuturor datelor farmacologice i toxicologice, att clinice,
ct i non-clinice, disponibile. Dac se justific adecvat, poate fi acceptat
abaterea de la abordarea principal evideniat n acest ghid pentru obinerea
nivelurilor limit sigure.
250
1. Introducere
n timpul fabricaiei medicamentelor de uz uman poate aprea, n
mod accidental, contaminare ncruciat, din cauza eliberrii
necontrolate a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor, materialelor
sau organismelor genetice provenite de la substane active, alte
materii prime sau alte produse prelucrate simultan, precum i din
cauza reziduurilor rmase pe echipament sau din cauza
echipamentului operatorilor; din cauza acestui risc, anterior exista
obligaia fabricrii anumitor clase de medicamente, printre care
anumite antibiotice, anumii hormoni, anumite citotoxice i anumite
medicamente puternic active n uniti dedicate sau autonome,
separate. Pn n prezent, nu exist niciun ghid oficial care s
faciliteze diferenierea, de ctre fabricani, ntre produsele individuale
din clasele menionate mai sus; pentru promovarea unei strategii
fundamentate tiinific i pe evaluarea riscului, capitolele 3 i 5 ale
Ghidului BPF au fost revizuite, referindu-se astfel la o evaluare
toxicologic n vederea stabilirii valorilor limit pentru identificarea
riscului.
Curarea este o msur de reducere a riscului, n industria

farmaceutic folosindu-se pe scar larg limitele de reziduu pentru
studiile de validare a curirii; pentru stabilirea acestor limite se
folosesc diverse metode, care adesea nu in cont de datele
farmacologice i toxicologice disponibile. Prin urmare, pentru
identificarea riscului se justific utilizarea unei metode tiinifice,
adaptat fiecrui caz, care s susin msurile de reducere a riscului
pentru toate clasele de substane farmaceutice.
Obiectivul acestui ghid este recomandarea unei strategii de analiz i

evaluare a datelor farmacologice i toxicologice privind substanele
active individuale, care s permit astfel determinarea valorilor limit
la care se refer ghidul BPF; aceste limite pot fi utilizate ca
instrument de identificare a riscului, precum i pentru justificarea
limitelor de reziduu folosite n demersul de validare a curirii. Dei
capitolele 3 i 5 ale ghidului BPF nu trateaz substanele farmaceutice
active (SFA), cnd este necesar, principiile generale stabilite n acest
ghid pot fi aplicate n scopul obinerii unei valori limit pentru
identificarea riscului.
Cu condiia unei justificri corespunztoare, se pot accepta abateri de

la abordarea standard evideniat n acest ghid pentru obinerea de
limite sigure.
251
Domeniul de aplicare a acestui ghid este asigurarea securitii
pacienilor expui la substanele active reziduale provenite de la
medicamente. Astfel, prezentul document i propune recomandarea
unei metode tiinifice de determinare a unei valori limit pentru
fiecare substan activ, aplicabil pentru identificarea riscului.
3. Baze legale
Acest ghid trebuie interpretat n coroborare cu urmtoarele
documente:
- capitolele 3 i 5 din Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru

medicamentele de uz uman, aprobat prin hotrre a Consiliului
tiinific al ANMDM;
- Ghidul privind impuritile: Solvenii reziduali (CPMP/ICH/283/95 i
CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00 corr, CPMP/QWP/450/03,

EMEA/CVMP/511/03, CPMP/QWP/8567/99);
- Ghidul privind limitele impuritilor genotoxice (EMEA/CHMP/

QWP/251344/2006 i CPMP/SWP/5199/02).
4. Determinarea limitelor de expunere bazate pe starea de sntate
4.1 Calcularea dozei de Expunere Zilnic Permis (Permitted

Daily Exposure = PDE)
Procedura propus n acest document pentru determinarea limitelor

de expunere bazate pe starea de sntate pentru substane active
reziduale se fundamenteaz pe metoda de stabilire a aa-numitei
doze PDE, descris n Anexa 3 a ghidului ICH Q3C (R4) Impurities:
Guideline for Residual Solvents; PDE reprezint o doz specific
fiecrei substane, cu probabilitate redus de generare a unui efect
advers, n cazul expunerii zilnice a persoanei la doza respectiv, pe
toat durata vieii.
Determinarea valorii PDE implic:
i. identificarea pericolului prin analiza tuturor datelor relevante,
ii. identificarea efectelor critice,
252
iii. determinarea dozei la care nu-se-observ-niciun-efect-advers

(no-observed-adverse-effect level = NOAEL) al constatrilor
considerate efecte critice
iv. utilizarea mai multor factori de corecie, reprezentnd diferite

incertitudini.
Anexa 3 la ghidul ICH Q3C prezint urmtoarea ecuaie pentru

obinerea PDE:
La obinerea limitelor trebuie s se in cont de doza care urmeaz

administrat, care este influenat de greutatea corporal; n acest
sens, PDE trebuie s se calculeze ca mg/kgcorp (de exemplu, folosind
cifra 1 pentru corecia greutii) i nu pentru fiecare persoan n
parte14.
Totodat, se pot utiliza i abordri alternative la NOAEL, precum doza

pre-determinat (benchmark dose).
Cu condiia justificrii tiinifice adecvate, se pot accepta i alte

metode de determinare a limitelor de expunere bazate pe starea de
sntate.
Cerine privind datele pentru identificarea pericolului

Identificarea pericolului este o estimare cantitativ a proprietii
inerente a unei substane de a produce efecte adverse; pentru
identificarea pericolului, trebuie s se realizeze, pentru fiecare
compus, o analiz a tuturor datelor provenite de la oameni i animale.
Printre datele privind identificarea pericolului se pot enumera date de
farmacodinamie non-clinic, studii privind toxicitatea la doze repetate,
studii privind carcinogenitatea, studii de genotoxicitate in vitro i in
vivo, studii privind toxicitatea asupra reproducerii i dezvoltrii,
precum i date clinice (efecte terapeutice i efecte adverse);
disponibilitatea datelor referitoare la o substan activ depinde de
etapa de dezvoltare i de indicaie. n cazul seturilor incomplete de
date, lacunele identificate trebuie evaluate n mod critic, innd cont
14
n cazul n care, n informaiile despre medicamentul care urmeaz s fie fabricat, se indic de preferin doza
zilnic pentru un pacient, i nu cea bazat pe mg/kgcorp, pentru medicamentele de uz uman se utilizeaz o
greutate corporal standard de 50 kg.
253
de impactul lor posibil asupra fiabilitii valorii limitei de expunere

bazate pe starea de sntate.
Identificarea efectelor critice

Efectele critice includ cel mai sensibil indicator al unui efect advers
observat n studiile non-clinice de toxicitate, cu condiia inexistenei
unei dovezi clare (de exemplu, provenite din studii privitoare la
mecanism, date farmacodinamice etc.) de lips de relevan pentru
om a unor astfel de constatri; totodat, efectul critic include i
efectul clinic terapeutic i orice efect advers.
Stabilirea valorii/valorilor NOAEL

Pentru toate efectele critice identificate, trebuie stabilit o valoare
NOAEL; valoarea NOAEL este cea mai mare doz testat la care nu s-
a observat niciun efect critic.
n cazul observrii efectului critic n cadrul mai multor studii pe
animale, pentru calcularea valorii PDE trebuie folosit valoarea NOAEL
care apare la doza cea mai sczut. Dac nu se obine nicio valoare
NOAEL, se poate utiliza nivelul cel-mai-sczut-la-care-se-observ-un-
efect-advers (lowest-observed-adverse-effect level = LOAEL).
Valoarea NOAEL care se bazeaz pe efectele farmacodinamice clinice
trebuie s corespund celei mai mari doze testate considerat
ineficient terapeutic.
Aplicarea factorilor de corecie

Valoarea PDE se obine prin mprirea valorii NOAEL n raport cu un
anumit efect critic, la diferii factori de corecie (numii i factori de
siguran, factori de incertitudine, factori de evaluare sau
modificatori), reprezentnd diferite incertitudini i permind
extrapolarea la nivel fiabil i solid de lips de efect la grupul int de
populaie uman sau animal.
Factorii F1 F5 se adreseaz urmtoarelor surse de incertitudine:
F1: factor (cu valori cuprinse ntre 2 i 12), responsabil de
extrapolarea de la o specie la alta;
F2: factor cu valoarea 10, responsabil de variabilitatea individual;
F3: factor cu valoarea 10, responsabil de studiile de scurt durat (de
ex., mai puin de 4 sptmni), privind toxicitatea la doze repetate;
F4: factor (cu valori cuprinse ntre 1 10), aplicabil n cazuri de
toxicitate sever, precum: carcinogenitate non-genotoxic,
neurotoxicitate, teratogenitate;
254
F5: factor variabil aplicabil n lipsa stabilirii nivelului de lips de efect;

n caz c numai nivelul cel-mai-sczut-la-care-se-observ-un-efect-
advers este disponibil, se poate utiliza un factor de maximum 10, n
funcie de gravitatea toxicitii;
Pentru tratarea incertitudinilor reziduale neacoperite de factorii de mai
sus, se poate accepta utilizarea unor factori modificatori suplimentari,
cu condiia fundamentrii lor solide pe date din literatur i a unei
justificri adecvate a utilizrii acestora, cum este, de exemplu, lipsa
datelor privind toxicitatea asupra reproducerii i dezvoltrii (vezi
seciunea 5.4).
Pentru mai multe informaii privind alegerea factorilor de corecie F1
i F4, se recomand utilizarea Anexei 3 a ghidului ICH Q3C (R4).
Utilizarea i alegerea factorilor de corecie trebuie justificat.
Cnd valoarea PDE se obine pe baza utilizrii la om, se poate accepta
o restricie de utilizare a factorului F2 i, eventual, a factorului F5.
n cazul factorilor de corecie prezentai mai sus, abaterile de la
valorile iniiale pot fi acceptate, cu condiia unei justificri tiinifice
adecvate.
Selecia valorii finale a PDE

Identificarea de efecte critice multiple, care conduc la calcularea mai
multor valori de PDE impune luarea unei decizii justificate, cu privire
la cea mai potrivit valoare de PDE, indicat spre folosire n procesul
de validare a cureniei; n mod obinuit, se folosete valoarea cea
mai sczut a PDE.
4.2 Utilizarea datelor clinice

Deoarece limita de expunere bazat pe starea de sntate se
stabilete n scopul asigurrii utilizrii la om n condiii de siguran,
calitatea datelor clinice la om se consider foarte relevant. Dat fiind
faptul c efectele farmacodinamice neintenionate asupra pacienilor,
cauzate de substane active contaminate, pot constitui un pericol, n
cazul identificrii unui efect critic trebuie avute n vedere datele de
farmacologie clinic, cu atenie n ceea ce privete amploarea
asocierii, n clinic, a respectivei substane active cu manifestarea de
efecte adverse critice.
n cazul n care efectul cel mai critic identificat n vederea stabilirii
limitei de expunere bazate pe starea de sntate se fundamenteaz
pe efecte farmacologice i/sau toxicologice observate cu
preponderen la om fa de animale, utilizarea formulei de calcul a
255
PDE poate fi inadecvat; n acest scop, se poate folosi o evaluare a

datelor clinice, specific substanei.
4.3. Extrapolarea la alte ci de administrare

n general, valoarea PDE obinut pentru o substan activ (un
contaminant) se bazeaz pe studii n care se folosete calea de
administrare destinat utilizrii clinice, ns pentru substana activ
sau medicamentul care urmeaz a fi fabricat/fabricat n uniti
comune se poate folosi o alt cale de administrare; deoarece
schimbarea cii de administrare poate modifica biodisponibilitatea, n
caz de diferene clare (de ex. > 40%) privind biodisponibilitatea
specific unei ci de administrare, pentru extrapolarea de la o cale de
administrare la alta trebuie aplicai factori de corecie.
n cazul medicamentelor de uz uman, factorii de corecie pentru
extrapolarea de la o cale de administrare la alta trebuie s se bazeze,
de preferin pe date provenite de la om, deoarece biodisponibilitatea
poate varia de la o specie la alta.
n cazul lipsei datelor de biodisponibilitate la om pentru alte ci de
administrare, estimndu-se c schimbarea cii de administrare poate
conduce la o cretere a expunerii sistemice la contaminant (de
exemplu, de la calea de administrare oral, la administrare prin
inhalare), se poate efectua o extrapolare conservatoare, presupunnd
c biodisponibilitatea contaminantului este 100%. De exemplu, n
cazul extrapolrii de la calea de administrare oral la administrarea
prin inhalare, valoarea PDE obinut pe baza datelor de la
administrarea oral poate fi corectat prin multiplicare cu urmtorul
factor:
Factor de corecie(de la oral-la-inhalare): % absorbie pe cale oral /

100% absorbie pe cale inhalatorie.
n cazul lipsei datelor de biodisponibilitate de la om pentru alte ci de

administrare, estimndu-se c expunerea sistemic la contaminant va
fi mai sczut pe calea de administrare utilizat pentru substana
activ contaminat /medicamentul contaminat, la calcularea valorii
PDE nu este necesar aplicarea de factori de corecie; se estimeaz
c extrapolarea de la o cale de administrare la alta se efectueaz de
la caz la caz.
256
5. Consideraii specifice
5.1. Substane active cu potenial genotoxic

La substanele active genotoxice, pentru care nu exist o limit clar,
se consider c orice nivel de expunere prezint un risc. Pentru
substanele genotoxice pentru care nu exist o limit, n ghidul EMA
privind Limitele impuritilor genotoxice s-a stabilit un nivel predefinit
de risc acceptabil, i anume Pragul de interes toxicologic (Threshold
of Toxicological Concern = TTC), de 1,5 g/persoan/zi. TTC
reprezint nivelul de expunere la impuritatea genotoxic, asociat cu
riscul teoretic de cancer de 1 caz de cancer n plus la 100000 pacieni,
n caz de expunere pe toat durata vieii. Dat fiind c durata de
expunere la substana activ rezidual este mult mai mic (pentru c,
de exemplu, n practic, se estimeaz c nivelul de substan activ
rezidual scade de la o serie la alta), n aceast situaie, limitele
bazate pe expunerea la maximum 1,5 g/persoan/zi nu depesc
un risc teoretic de cancer suplimentar de 1 x 10-6; prin urmare, n
cazul substanelor active reziduale pentru care nu exist o limit, se
poate aplica o doz limit de 1,5 g/persoan/zi.
La substanele active genotoxice pentru care exist suficiente date de
carcinogenitate, pentru obinerea de doze acceptabile, n locul
metodei bazate pe TTC trebuie aplicate evaluri ale riscului specifice
fiecrui compus.
La substanele farmaceutice genotoxice pentru care exist dovezi
suficiente privind mecanismul limitelor, prin metoda PDE se pot stabili
niveluri de expunere sigure fr risc considerabil de genotoxicitate.
5.2. Substane active cu potenial puternic sensibilizant

La indivizii sensibili, pot aprea reacii de hipersensibilitate la
medicamente, mediate pe cale imun; reaciile observate pot varia de
la cazuri moderate de sensibilizare, pn la reacii anafilactice cu
potenial letal. Conform prevederilor punctului 3.6 din cap. 3 al
Ghidului BPF, sunt necesare uniti dedicate pentru fabricaia
substanelor active i a medicamentelor cu potenial ridicat de
sensibilizare, pentru care datele tiinifice nu susin un nivel
acceptabil de expunere sau n situaia n care riscul asociat cu
manipularea produsului n localul respectiv nu poate fi controlat
adecvat prin msuri organizatorice sau tehnice.
La clasificarea unei substane active sau a unui medicament cu
potenial ridicat de sensibilizare trebuie s se aib n vedere dac la
substana respectiv apare sau este probabil s apar frecvent reacii
257
de sensibilizare la om, n acest scop, folosindu-se datele provenite de

la animale sau din alte teste validate; totodat, trebuie avut n
vedere i severitatea acestor reacii, care se include n evaluarea
dovezilor.
5.3 Macromolecule i peptide terapeutice

Se cunoate faptul c, n condiii de expunere la valori extreme de pH
sau cldur, macromoleculele i peptidele terapeutice se degradeaz
i se denatureaz, acestea putnd deveni inactive din punct de vedere
farmacologic. De regul, curarea echipamentelor de fabricaie
utilizate n procesele biofarmaceutice se realizeaz n condiii care
expun suprafeele echipamentului la valori extreme de pH sau
cldur, care pot conduce la degradarea i inactivarea
medicamentelor pe baz de proteine; avnd n vedere acest lucru,
determinarea limitelor de expunere bazate pe starea de sntate prin
metoda valorilor PDE ale produsului activ i intact poate s nu fie
necesar.
Cnd exist alte ci poteniale de contaminare ncruciat, riscurile
trebuie evaluate de la caz la caz.
5.4. Lipsa datelor provenite de la animale privind toxicitatea asupra

reproducerii i dezvoltrii
Pentru a asigura protecia tuturor persoanelor, prezena substanei
active reziduale trebuie redus pn la un nivel la care nu prezint
risc n ceea ce privete parametrii de reproducere i dezvoltare;
totui, n etapele iniiale de dezvoltare, pot s lipseasc datele non-
clinice care s evalueze potenialul noii substane active de a provoca
toxicitate asupra reproducerii i dezvoltrii.
Diferene n ceea ce privete nivelul de cunoatere tiinific pot
exista i pentru medicamentele autorizate ca, de exemplu, privitor la
potenialul unui medicament specific brbailor de a provoca efecte
adverse asupra dezvoltrii embrio-fetale; n astfel de cazuri, cu
condiia unei justificri adecvate, la calcularea PDE se poate utiliza
valoarea NOAEL dintr-un studiu de toxicitate cronic/sub-cronic, cu
aplicarea unui factor suplimentar de corecie (de exemplu 10).
n cazul disponibilitii datelor corespunztoare din studiile privind
toxicitatea asupra reproducerii i dezvoltrii, efectuate pe compui
nrudii, pentru identificarea pericolului pe care l prezint un
contaminant netestat se poate utiliza un profil specific unei clase, prin
aplicarea unei metode de estimare a limitei, n care se utilizeaz
limita pentru o substan considerat similar din anumite puncte de
258
vedere (aa-numita abordare prin extrapolare = read-across

approach).
5.5 Medicamente pentru investigaie clinic

n etapele iniiale de dezvoltare (studii faza I/II) a medicamentelor
pentru investigaie clinic (MIC), din cauza seturilor limitate de date,
estimarea valorii/valorilor PDE poate fi dificil; cu condiia justificrii
adecvate, pentru obinerea limitelor de expunere bazate pe starea de
sntate se poate utiliza o alt metod, n care se folosete
clasificarea pe categorii de valori iniiale specifice, ca, de exemplu, pe
baza dozei farmacologice sczute/mari estimate, a nivelului
redus/crescut de toxicitate, a genotoxicitii/carcinogenitii, similar
metodelor de clasificare a Pragului de interes toxicologic (TTC)
propuse de Kroes .a. (2004), Munro .a. (2008), i Dolan .a.
(2005)15.
Avnd n vedere c majoritatea limitelor iniiale sunt definite pentru
perioade ndelungate de expunere, n situaia utilizrii la fabricaia
unei substane active a aceluiai echipament ca i pentru fabricaia
unei substane destinate studiilor clinice pe termen scurt, poate fi
justificat o limit mai mare (Bercu i Dolan, 2013)16.
n caz de disponibilitate a mai multor date farmacologice i
toxicologice, pentru obinerea limitelor de expunere bazate pe starea
de sntate, limitele specifice pentru fiecare compus trebuie calculate
conform descrierii de mai sus.
6. Raportarea strategiei de determinare a valorii PDE

La stabilirea valorii PDE, identificarea efectelor critice, conform celor
prezentate n capitolul 4 trebuie s se bazeze pe cercetarea n detaliu
a literaturii, inclusiv a ghidurilor i monografiilor, precum i pe
studierea bazelor de date electronice cu coninut tiinific; strategia
de cutare i rezultatele cercetrii trebuie documentate clar. Pe baza
evalurii de ctre un expert, compania trebuie s furnizeze un
comentariu privind criteriile finale de evaluare critic de interes i s
justifice selecia acestor criterii, precum i a dozei care urmeaz
15
Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst
F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). Pragul de interes toxicologic (TTC) bazat pe structur: ghid de aplicare pentru
substanele prezente n cantiti mici n diet. Fd Chem Toxicol 42, 65-83.
Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008). Pragul de interes toxicologic (TTC) n evaluarea riscului.
Toxicol. Lett. 180, 151-156.
Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005). Aplicarea conceptului de prag de interes
toxicologic n operaiile de fabricaie n domeniul farmaceutic. Regul. Toxicol. Pharmacol., 43, 1-9.
16
Bercu JP & Dolan DG, (2013). Aplicarea conceptului prag de interes toxicologic n operaiile de fabricaie n
domeniul farmaceutic destinate studiilor clinice desfurate pe termen scurt. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2013
Feb; 65(1):162-7.
259
utilizat pentru obinerea valorii PDE. Studiile pivotale efectuate la om

i, respectiv, pe animale, utilizate pentru obinerea valorii PDE,
trebuie s fie trasabile la referina original, iar calitatea acestora
trebuie evaluat (proiectul de studiu, descrierea constatrii,
exactitatea raportului etc.). n strategia de determinare a valorii PDE
trebuie prevzut o justificare clar privind factorii de corecie aplicai
la obinerea acestei valori; n plus, ca rezumat pentru inspectorii BPF,
pagina iniial a oricrei strategii elaborate pentru determinarea
valorii PDE este un rezumat al procesului de evaluare (vezi Anexa
pentru exemplul de formular).
7. Implementarea
Acest ghid a fost elaborat ca instrument de identificare a riscului care
s faciliteze aplicarea unei metode tiinifice i bazat pe risc la
fabricaia medicamentelor n uniti comune, conform cap. 3 i 5 ale
ghidului BPF.
Pentru a permite adaptarea fabricanilor la prevederile prezentului
ghid, data de intrare n vigoare a acestuia a fost stabilit astfel:
- pentru medicamente introduse pentru prima dat n uniti
comune: 6 luni de la publicarea prezentului ghid;
- pentru medicamente de uz uman care se produc deja n
uniti comune, ghidul va intra n vigoare/msurile existente se
vor justifica din punct de vedere tiinific n termen de un an de
la publicarea ghidului; termenul se aplic i n cazul fabricanilor
de medicamente de uz uman i medicamente de uz veterinar n
cadrul unor uniti comune.
8. Abrevieri
F: Factor de corecie
BPF: Buna practic de fabricaie
ICH: Conferina Internaional de Armonizare
LOAEL: Nivelul cel-mai-sczut-la-care-se-observ-un-efect-advers
PDE: Doza de Expunere Zilnic Permis
NOAEL: Nivelul la care nu-se-observ-niciun-efect-advers
TTC: Pragul de interes toxicologic
Referine:
Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma
A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004).
Pragul de interes toxicologic (TTC) bazat pe structur: ghid de aplicare
260
pentru substanele prezente n cantiti mici n diet. Fd Chem Toxicol 42,

65-83.
Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008). Pragul de interes

toxicologic (TTC) n evaluarea riscului. Toxicol. Lett. 180, 151-156.
Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005).

Aplicarea conceptului de prag de interes toxicologic n operaiile de
fabricaie n domeniul farmaceutic. Regul. Toxicol. Pharmacol., 43, 1-9.
Bercu JP & Dolan DG, (2013). Aplicarea conceptului prag de interes

toxicologic n operaiile de fabricaie n domeniul farmaceutic destinate
studiilor clinice desfurate pe termen scurt. Regul. Toxicol. Pharmacol.
2013 Feb; 65(1):162-7.
261
Anex
Strategia de determinare a valorii PDE
Numele companiei
Adresa companiei
Numele i semntura expertului Data
Data verificrii evalurii
Denumirea substanei(substanelor) chimice
DA NU NECUNOSCUT
Genotoxic
Toxic asupra
reproducerii i
dezvoltrii
Carcinogen
Potenial mare
de sensibilizare
Justificarea valorii PDE

Se vor prezenta:
- justificarea alegerii efectului critic principal, utilizat pentru
calcularea valorii finale a PDE
- valoarea NOAEL i factorii de corecie aplicai la calcularea
valorii PDE
Referin/Referine
Se vor prezenta publicaiile utilizate pentru identificarea efectului
critic i a dozei
Rezumatul CV-ului expertului
262
Ghid privind evaluarea standardizat a riscului pentru identificarea bunei practici
de fabricaie corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de uz uman
Ghid privind evaluarea standardizat a riscului pentru identificarea

bunei practici de fabricaie corespunztoare pentru excipienii
Introducere
Prezentul ghid se bazeaz pe articolul 764 litera d) din Legea
95/2006, Titlul XVIII - Medicamentul i transpune documentul UE
2015/C 95/02 publicat n Jurnalul Oficial ale UE volumul 58 din data
23.04.2015.
n conformitate cu articolul 761 aliniatul (f) al doilea paragraf din

Legea 95/2006, Titlul XVIII - Medicamentul, deintorul unei
autorizaii de fabricaie este obligat s garanteze c excipienii sunt
adecvai utilizrii n medicamente, prin stabilirea bunei practici de
fabricaie (BPF) corespunztoare. Buna practic de fabricaie (BPF)
corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de uz uman este
stabilit pe baza unei evaluri standardizate a riscului n conformitate
cu prezentul ghid. Evaluarea riscului are n vedere cerinele din cadrul
altor sisteme de calitate corespunztoare, precum i sursa
excipienilor i utilizarea preconizat a acestora i cazurile anterioare
de neconformiti de calitate. Deintorul autorizaiei de fabricaie
garanteaz aplicarea ghidurilor BPF corespunztoare stabilite.
Deintorul autorizaiei de fabricaie documenteaz msurile luate.
Procedura de evaluare a riscului/de management al riscului generat

de excipieni ar trebui inclus n sistemul de calitate n domeniul
farmaceutic al deintorului autorizaiei de fabricaie.
Deintorii autorizaiilor de fabricaie trebuie s pstreze

documentaia privind evaluarea/managementul riscului BPF
corespunztoare pentru excipieni disponibil n vederea analizrii
sale de ctre inspectorii BPF. n vederea facilitrii mbuntirii
continue, schimbul de informaii relevante cu productorul
excipientului, privind evaluarea riscurilor ar trebui s fie luat n
considerare.
O evaluare a riscurilor, astfel cum este prezentat n acestul ghid, ar

trebui s fie efectuat pentru excipienii medicamentelor de uz uman
pn la data de 21 martie 2016.
CAPITOLUL 1 DOMENIUL DE APLICARE
1.1 Prezentul ghid se aplic evalurii riscului pentru stabilirea BPF

corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de uz uman. n
conformitate cu articolul 699 aliniatul 4 din Legea 95/2006, Titlul
XVIII - Medicamentul, un excipient este orice constituent al unui
263
medicament care nu este substana activ sau materialul de

ambalare.
1.2 Prezentul ghid nu vizeaz substanele adugate pentru a stabiliza

substanele active care nu pot exista individual.
CAPITOLUL 2 DETERMINAREA BPF CORESPUNZTOARE PE BAZA

TIPULUI DE EXCIPIENT I A UTILIZRII ACESTUIA
2.1 n prezenta hotrre care conine Ghidul privind buna practic de

fabricaie pentru medicamentele de uz uman, Partea a III-a:
documente privind BPF, ghidul Q9 al Conferinei internaionale pentru
armonizare (ICH) privind managementul riscului privind calitatea
(ICH Q9), pot fi gsite principii i exemple de instrumente pentru
managementul riscului referitor la calitate, care sunt aplicabile
diferitelor aspecte ale calitii farmaceutice, inclusiv excipienilor.
2.2 Aceste principii de management al riscului privind calitatea trebuie s

fie folosite pentru a evalua riscurile legate de calitatea, sigurana i
funcia fiecrui excipient, precum i pentru a clasifica excipientul n
cauz, de exemplu, ca prezentnd un risc mic, un risc mediu sau un
risc mare. n acest scop, ar trebui utilizate instrumentele de
management al riscului referitor la calitate, precum cele enumerate n
Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz
uman, Partea a III-a, ICH Q9 (de exemplu, analiza pericolelor i
punctelor critice de control HACCP).
2.3 Pentru fiecare excipient al fiecrui productor utilizat, deintorul

autorizaiei de fabricaie trebuie s identifice riscurile referitoare la
calitatea, sigurana i funcia fiecrui excipient, de la sursa sa fie
animal, mineral, vegetal, sintetic etc. pn la ncorporarea sa
n forma farmaceutic finit. Domeniile care ar trebui s fie luate n
considerare ar trebui s includ, dar s nu se limiteze laurmtoarele:
i. encefalopatia spongiform transmisibil;

ii. potenialul de contaminare viral;
iii. potenialul de contaminare microbiologic sau de contaminare cu
endotoxine sau pirogene;
iv. n general, prezena potenial a oricror impuriti provenite de la
materiile prime, de exemplu aflatoxine sau pesticide, sau generate
ca parte a procesului i transmise mai departe, de exemplu solveni
reziduali i catalizatori;
v. garantarea sterilitii n cazul excipienilor declarai ca fiind sterili;
vi. prezena potenial a oricror impuriti transmise de alte procese, n
absena echipamentelor i/sau localurilor dedicate;
264
vii. controlul mediului nconjurtor i condiiile de depozitare/transport,

inclusiv gestionarea lanului de frig, dup caz;
viii. complexitatea lanului de aprovizionare;
ix. stabilitatea excipientului;
x. dovada integritii ambalajului.
2.4 n plus, n ceea ce privete utilizarea i funcia fiecrui excipient,

deintorul autorizaiei de fabricaie trebuie s ia n considerare:
i. forma farmaceutic i utilizarea medicamentului care conine

excipientul;
ii. funcia excipientului n formulare, de exemplu, lubrifiant ntr-un
produs sub form de comprimat sau conservant ntr-o formulare
lichid etc;
iii. proporia excipientului n compoziia medicamentului;
iv. cantitatea de excipient ingerat zilnic de ctre pacient;
v. orice defecte de calitate/modificri frauduloase cunoscute n ceea ce
privete excipientul, att n general, ct i la nivelul unei companii
locale;
vi. dac excipientul este un compozit;
vii. impactul cunoscut sau potenial asupra atributelor critice de calitate
ale medicamentului;
viii. ali factori identificai sau cunoscui ca fiind relevani pentru
asigurarea siguranei pacienilor.
2.5 Dup stabilirea i documentarea profilului de risc al excipientului,

deintorul autorizaiei de fabricaie ar trebui s stabileasc i s
documenteze elementele din Ghidul privind buna practic de
fabricaie pentru medicamentele de uz uman pe care le consider
necesare pentru a controla i a menine calitatea excipientului, de
exemplu anexa 1 i/sau anexa 2 ale Prii I: Cerine de baz pentru
medicamente; Partea a II-a: Cerine de baz pentru substanele
active folosite ca materii prime.
2.6 Aceste elemente vor varia n funcie de surs, de lanul de

aprovizionare i de utilizarea ulterioar a excipientului, dar deintorul
autorizaiei de fabricaie trebuie s ia n considerare cel puin
urmtoarele elemente BPF de nivel ridicat:
i. instituirea i punerea n aplicare a unui sistem eficient de asigurare a

calitii n domeniul farmaceutic ;
ii. personal suficient, competent i calificat n mod corespunztor;
265
iii. fie de post detaliate pentru personalul de conducere i de

supraveghere responsabil cu activitile de producie i de asigurare
a calitii;
iv. programe de instruire pentru ntregul personal implicat n activitile
de producie i n domeniul calitii;
v. programe de instruire privind sntatea, igiena i mbrcmintea,
care au fost identificate ca necesare pentru operaiunile avute n
vedere;
vi. furnizarea i ntreinerea spaiilor i echipamentelor adecvate pentru
operaiunile avute n vedere;
vii. un sistem/sisteme de documente care s acopere toate procesele i
specificaiile pentru diferitele operaiuni de producie i n domeniul
calitii;
viii. sisteme de codificare i de identificare a materiilor prime, a
intermediarilor i a excipienilor pentru a permite trasabilitatea
complet;
ix. program de calificare a furnizorilor;
x. un sistem de control al calitii excipientului i o persoan
responsabil, independent de producie, pentru a elibera seriile;
xi. pstrarea de registre pentru materialele utilizate i pentru excipieni
i pstrarea contraprobelor de excipieni pentru perioadele
precizate n Ghidul privind buna practic de fabricaie
pentrumedicamentele de uz uman , Partea a II-a;
xii. sisteme care s asigure c orice activitate contractat face obiectul
unui contract scris;
xiii. meninerea unui sistem eficient pentru verificarea reclamaiilor i
rechemarea excipienilor;
xiv. un sistem de management al schimbrilor i al deviaiilor;
xv. un program de autoinspecii;
xvi. controlul mediului nconjurtor i condiiile de depozitare.
CAPITOLUL 3 STABILIREA PROFILULUI DE RISC AL

PRODUCTORULUI EXCIPIENTULUI
3.1 Dup stabilirea BPF corespunztoare, ar trebuie efectuat o analiz a

diferenelor (gap analysis) n domeniul BPF necesar n ceea ce
privete activitile i capacitile productorului excipientului.
3.2 Informaii/dovezi n sprijinul analizei diferenelor ar trebui obinute

printr-un audit sau prin informaii primite de la productorul
excipientului.
266
3.3 Trebuie s se in cont de certificrile sistemelor de calitate i/sau de

certificrile BPF deinute de productorul excipientului, precum i de
standardele pe baza crora aceste certificri au fost acordate,
deoarece astfel de certificri pot ndeplini cerinele.
3.4 Ar trebui documentate toate diferenele identificate n activitile i

capacitile productorului excipientului n raport cu BPF necesar. n
plus, deintorul autorizaiei de fabricaie ar trebui s efectueze o
evaluare a riscurilor suplimentar pentru a determina profilul de risc,
de exemplu, risc mic, risc mediu sau risc mare, pentru productorul
excipientului n cauz. n acest scop, ar trebui utilizat Ghidul privind
buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, partea
a III-a, ICH Q9. n acest sens, ar trebui utilizate instrumentele de
management al riscului referitor la calitate HACCP etc.
3.5 Deintorul autorizaiei de fabricaie ar trebui s dispun de o serie de

strategii (acceptare, control, respingere) pentru diferitele profiluri de
risc i, pe baza acestora, ar trebui instituit o strategie de control, de
exemplu audit, examinarea documentelor i testarea.
CAPITOLUL 4 CONFIRMAREA APLICRII BPF CORESPUNZTOARE
4.1 Dup definirea BPF corespunztoare pentru excipient i a profilului de

risc al productorului, ar trebui efectuat o evaluare continu a
riscurilor prin mecanisme precum:
i. numrul de neconformiti asociate cu seriile de excipieni primite;

ii. tipul/gravitatea acestor neconformiti;
iii. monitorizarea i analiza tendinelor calitii excipientului;
iv. pierderea certificrii sistemului de calitate relevant i/sau a
certificrii BPF de ctre productorul excipientului;
v. observarea tendinelor n ceea ce privete atributele de calitate ale
medicamentului; acestea vor depinde de natura i rolul
excipienilor;
vi. examinarea schimbrilor organizaionale, procedurale sau
tehnice/de proces n cazul productorului excipientului;
vii. auditarea/reauditarea productorului excipientului;
viii. chestionare.
Pe baza rezultatelor evalurii riscului, strategia de control stabilit ar

trebui s fie reexaminat i revizuit, dup caz.
267
ANEXA 1
FABRICAIA MEDICAMENTELOR STERILE
Principiu
Fabricaia medicamentelor sterile impune cerine speciale n vederea
reducerii la minim a riscurilor de contaminare microbian, de contaminare
cu particule i cu pirogene. Calitatea depinde n mare msur de
priceperea, instruirea i comportamentul personalului implicat. Asigurarea
calitii are o importan deosebit i acest tip de fabricaie trebuie s
urmeze strict metode de fabricaie i proceduri riguros stabilite i validate.
Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie s se bazeze
exclusiv pe un proces terminal sau pe un test al produsului finit.
Not: Prezenta anex nu conine metode detaliate pentru

determinarea clasei de curenie din punct de vedere microbiologic i
al numrului de particule din aer, de pe suprafee etc.
Aceste metode se regsesc n alte documente, precum Standardele

EN/ISO.
Generaliti
1. Fabricaia medicamentelor sterile trebuie s se efectueze n zone

curate, accesul n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru
personal i/sau pentru echipamente i materiale. Zonele curate
trebuie s fie meninute la un standard de curenie corespunztor i
alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficien
corespunztoare.
2. Diferitele operaii de pregtire a componentelor, de preparare a

produsului i umplere trebuie s se efectueze n arii separate, n zona
curat. Operaiile de fabricaie se mpart n dou categorii; din prima
categorie fac parte cele n care produsul este sterilizat n recipientul
final, iar din a doua categorie cele care sunt efectuate aseptic n
anumite sau n toate etapele.
268
3. Zonele curate pentru fabricaia medicamentelor sterile sunt clasificate

conform caracteristicilor cerute mediului. Pentru fiecare operaie de
fabricaie este necesar un anumit nivel de curenie a mediului n
stare de operare, n vederea reducerii la minim a riscurilor de
contaminare cu particule sau microbian a produsului sau a
materialelor care sunt manipulate.
n vederea ndeplinirii condiiilor n stare de operare aceste zone

trebuie s fie astfel proiectate nct s ating anumite nivele de
curenie a aerului specificate pentru ,,starea de repaus. Prin ,,stare
de repaus se nelege situaia n care instalaia este montat i
funcioneaz, echipamentul de producie este complet, dar personalul
nu este prezent. Prin ,,stare de operare se nelege situaia n care
instalaia funcioneaz n modul de operare definit, cu numrul
specificat de personal n activitate.
,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru
fiecare ncpere curat sau grup de ncperi curate.
Pentru fabricaia de medicamente sterile pot fi difereniate patru clase
de curenie.
Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de

exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i
flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n mod normal,
aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu flux de aer laminar.
Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen
a aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru,
ntr-o camer curat deschis.
Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat.
Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul

izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui.
Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint

mediul nconjurtor pentru zona de clas A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin critice,
n fabricaia produselor sterile.
269
Clasificarea claselor de curenie i a dispozitivelor pentru aer curat
4. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate n

acord cu EN ISO 14644 1. Clasificarea trebuie clar difereniat de
monitorizarea mediului n timpul desfurrii procesului. Numrul
maxim permis de particule pentru fiecare clas este prezentat n
tabelul urmtor.
Numr maxim admis de particule/m3 egal cu sau

mai mare
Clasa Stare de repaus Stare de operare
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
3 520 20 3 520 20
A
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 29 000 nedefinit nedefinit

000
5. Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare

trebuie luat o prob de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa
A, clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinat de limita
particulelor 5,0 m. Pentru clasa B (n stare de repaus), clasificarea
particulelor este ISO 5 pentru ambele mrimi de particule luate n
considerare. Pentru clasa C (n stare de repaus i de operare),
clasificarea particulelor este ISO 7 i respectiv ISO 8. Pentru clasa D
(n stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 8. n scopul
clasificrii, metodologia EN ISO 14644-1 definete att numrul
minim de locuri de prelevare ct i mrimea probei pe baza limitei
clasei pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat n
considerare i pe baza metodei de evaluare a datelor colectate.
6. Pentru clasificare, trebuie utilizate numrtoare de particule portabile

cu un bra scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de
precipitare a particulelor 5,0 m n sisteme de prelevare cu lungime
270
mare a tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirecional,

trebuie utilizate capete de prelevare izocinetic.
7. Clasificarea n stare de operare poate fi demonstrat n timpul

operaiilor normale, operaiilor simulate sau n timpul umplerii cu
mediu, deoarece pentru acest lucru este necesar simularea cazului
cel mai ru. EN ISO 14644-2 d informaii cu privire la testarea
necesar pentru demonstrarea continu a conformitii cu clasificarea
stabilit a clasei de curenie.
Monitorizarea claselor de curenie i a dispozitivelor pentru aer curat
8. Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate

de rutin n operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe
baza unui studiu de analiz de risc i pe baza rezultatelor obinute n
timpul clasificrii camerelor i/sau dispozitivelor de aer curat.
9. Pentru zonele de clas A, numrtoarea de particule trebuie fcut pe

toat durata procesrii critice, incluznd montarea echipamentului, cu
excepia situaiilor justificate de contaminani n proces care ar putea
defecta numrtorul de particule sau n cazul prezenei de pericole,
de ex. organisme vii i pericole radiologice. n aceste cazuri,
monitorizarea trebuie fcut n timpul operaiilor de rutin de
montare a echipamentului, naintea expunerii la risc. De asemenea,
trebuie efectuat monitorizarea i n timpul operaiilor simulate. Zona
de clas A trebuie monitorizat cu o asemenea frecven i pe probe
de mrime adecvat astfel nct toate interveniile, evenimentele
tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s
declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Este
acceptabil c nu este posibil ntotdeauna s se demonstreze un nivel
sczut al numrului de particule 5m la punctul de umplere atunci
cnd se desfoar umplerea, din cauza generrii de particule sau
picturi de produs.
10. Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de

clas B, dei frecvena prelevrilor poate fi mai sczut. Importana
sistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinat de
eficacitatea separrii dintre zonele de clas A i B adiacente. Zonele
de clas B trebuie s fie monitorizate cu o asemenea frecven i pe
271
probe de mrime adecvat astfel nct schimbrile n nivelul de

contaminare i orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s
declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite.
11. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din

numrtoare de particule independente; o reea de puncte de
prelevare accesate secvenial conectate la un singur numrtor de
particule sau o combinaie a celor dou. Sistemul ales trebuie s fie
adecvat pentru mrimea de particule luat n considerare. Atunci cnd
se utilizeaz sisteme de prelevare la distan, lungimea tubulaturii i
raza oricrui cot a tubului trebuie luate n considerare n contextul
pierderii de particule n tubulatur. Selecia sistemului de
monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe care l prezint
materialele utilizate n procesul de fabricaie, de exemplu acelea care
implic organisme vii sau radiofarmaceutice.
12. Mrimea probei luate pentru monitorizare utiliznd sisteme automate

va fi n mod obinuit n relaie cu viteza de prelevare a sistemului
utilizat. Nu este necesar ca volumul probei luate s fie la fel cu cel
utilizat pentru clasificarea formal a camerelor curate i dispozitivelor
de aer curat.
13. n zonele de clasa A i B monitorizarea concentraiei de particule

5m are o importan deosebit deoarece este un instrument de
detectare timpurie a eecurilor. Indicarea ocazional a numrului de
particule 5m poate fi fals din cauza zgomotului electronic, a
luminii parazite, a coincidenelor etc. Totui, numrarea consecutiv
i regulat a unor nivele sczute este un indicator al unei posibile
contaminri i trebuie investigat. Astfel de evenimente pot indica
timpuriu un eec al sistemului IVAC, al echipamentului de umplere
sau poate de asemenea s fie un diagnostic pentru practici
necorespunztoare n timpul montrii echipamentului i al operaiei
de rutin.
14. Condiiile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru

,,starea de repaus trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de
,,epurare de 15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup
terminarea operaiilor.
272
15. Monitorizarea zonelor de clas C i D n operare trebuie efectuat n

acord cu principiile managementului riscului calitii. Cerinele i
limitele de alert/aciune vor depinde de natura operaiilor efectuate,
dar perioada recomandat pentru epurare trebuie meninut.
16. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind

de produs i de natura operaiilor efectuate. Aceti parametri nu
trebuie s interfere cu standardele de curenie definite.
17. n tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de operaii care trebuie
efectuate n diferite clase de curenie (de vzut, de asemenea,
punctele 28 pn la 35):
Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n

Clasa
recipientul final (de vzut punctele 28-30)
A Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite
C Prepararea soluiilor, dac exist riscuri neobinuite.

Umplerea produselor
D Prepararea soluiilor i componentelor pentru umplere

ulterioar
Exemple de operaii pentru preparatele aseptice (de vzut

Clasa
punctele 31-35)
A Prepararea i umplerea aseptic
C Prepararea soluiilor care vor fi filtrate
D Manipularea componentelor dup splare
18. Acolo unde sunt efectuate operaii aseptice, monitorizarea trebuie s

fie frecvent, folosind metode cum ar fi metoda plcilor de
sedimentare, prelevarea volumetric de probe de aer i prelevarea de
probe de pe suprafee (de exemplu, metoda tampoanelor i a plcilor
de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor n timpul
273
operrii nu trebuie s interfere cu protecia zonei. Atunci cnd se

revizuiete documentaia seriei n vederea eliberrii produsului finit,
trebuie s se in seama de rezultatele nregistrate n timpul
monitorizrii. Suprafeele i personalul trebuie s fie monitorizate
dup fiecare operaie critic.
Suplimentar, monitorizarea din punct de vedere microbiologic este de

asemenea cerut n afara operaiilor de producie, de exemplu, dup
validarea sistemelor, curare i igienizare.
19. Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii microbiene

din zonele curate n timpul operrii sunt:
Limite recomandate pentru contaminare microbian(a)

Clasa Proba de Plci de Plci de contact Amprenta
aer sedimentare mnuii
(diametru 55
cu 5
u.f.c.*/m3 (diametru 90 mm) mm)
degete
u.f.c.*/4 ore(b) u.f.c.*/plac
u.f.c.*/mnu

A <1 <1 <l <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
*u.f.c.= uniti formatoare de colonii

(a)
Note: Acestea sunt valori medii;
(b)
Plci de sedimentare individuale pot s fie expuse pentru mai
puin de 4 ore.
274
20. Trebuie s fie stabilite limitele de alert i aciune pentru rezultatele

monitorizrii numrului de particule i pentru monitorizarea din punct
de vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt depite, se vor
aplica msurile corective prevzute n procedurile standard de
operare.
Tehnologia izolatorului
21. Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a

interveniilor umane n zonele de procesare poate conduce la o
scdere semnificativ a riscului de contaminare microbian din mediul
nconjurtor a medicamentelor fabricate pe cale aseptic. Exist
multe proiecte posibile de izolatoare i dispozitive de transfer.
Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate
nct s se ndeplineasc cerina referitoare la calitatea aerului din
zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite,
mai mult sau mai puin predispuse la perforare i pierderi prin
scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la dispozitive cu
ua simpl sau dubl, pn la sisteme etane, ce ncorporeaz
mecanisme de sterilizare.
22. Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari
surse de contaminare posibile. n general, aria din interiorul
izolatorului este zona pentru manipulrile cu cel mai mare risc, dei
este recunoscut faptul c fluxul de aer laminar poate s nu existe n
zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel.
23. Clasa de curenie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al

izolatorului depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea lui.
Clasa de curenie trebuie s fie controlat i, pentru prelucrri
aseptice, s fie de cel puin clas D.
24. Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare

corespunztoare. Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii
critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din
interiorul i exteriorul izolatorului (mediul nconjurtor), igienizarea
izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului.
275
25. Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ

frecvent testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului
mnuilor/mnecilor de manipulare.
Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan
26. Unitile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute

special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic,
umplerea i nchiderea etan a acestora, toate operaiile efectundu-
se ntr-un proces continuu i ntr-o singur main automat.
Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru
fabricaia pe cale aseptic, care este dotat cu un du de aer de clas
A, eficient, poate fi instalat ntr-un mediu de cel puin clas C, cu
condiia ca echipamentul de protecie folosit s fie de cel puin clas
A/B. Condiiile de mediu trebuie s se ncadreze n limitele de
particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n limita
de particule viabile n timpul operrii. Echipamentul de
suflare/umplere/nchidere etan pentru fabricaia de medicamente
destinate s fie sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat
ntr-un mediu nconjurtor de cel puin clas D.
27. Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie deosebit trebuie s se

acorde cel puin urmtoarelor aspecte:
proiectarea i calificarea echipamentului
validarea i reproductibilitatea operaiilor de curare i de
sterilizare la locul de amplasare
mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul
instruirea i echiparea operatorului
interveniile n zona critic a echipamentului, incluznd orice
asamblare aseptic dinaintea nceperii umplerii.
Produse sterilizate n recipientul final
28. Prepararea componentelor i a celor mai multe produse trebuie s se

efectueze ntr-un mediu de cel puin clas D, pentru reducerea
riscului de contaminare microbian i cu particule pn la un nivel
276
adecvat pentru filtrare i sterilizare. Acolo unde exist un risc mare

sau neobinuit ca un produs s fie contaminat sub aspect
microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezint suport activ
de cretere microbian sau trebuie pstrat pentru o lung perioad de
timp nainte de sterilizare sau este necesar procesarea n vase
deschise), prepararea trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas
C.
29. Umplerea produselor pentru sterilizare n recipientul final trebuie s

se efectueze ntr-un mediu de cel puin clas C.
30. Acolo unde exist un risc neobinuit de contaminare a produsului din

mediul nconjurtor, de exemplu deoarece operaia de umplere este
lent sau recipientele au gtul larg sau sunt expuse pentru mai mult
dect cteva secunde naintea nchiderii etane, umplerea trebuie s
se efectueze ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de cel puin
clas C. Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i
emulsiilor trebuie s se efectueze n general ntr-un mediu de clas C
nainte de sterilizarea final.
Prepararea aseptic
31. Dup splare, componentele trebuie s fie manipulate ntr-un mediu

de cel puin clas D. Manipularea materiilor prime sterile i a
componentelor, mai puin a celor care vor fi sterilizate sau filtrate
printr-un filtru care reine microorganismele, trebuie efectuat ntr-o
zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B.
32. Prepararea soluiilor care vor fi filtrate steril n timpul procesului de

fabricaie trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C;
prepararea materialelor i produselor care nu vor fi filtrate trebuie s
se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B.
33. Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se

efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B.
277
34. nainte de nchiderea complet prin aplicarea dopului de cauciuc,

transferul de recipiente parial nchise, cum este cazul celor folosite n
liofilizare, trebuie s se fac fie ntr-o zon de clas A situat ntr-un
mediu de clas B, fie n tvi de transfer nchise etan ntr-o zon de
clas B.
35. Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i

emulsiilor sterile trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A,
situat ntr-un mediu de clas B, cnd produsul este expus i nu este
filtrat ulterior.
Personal
36. n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de

personal necesar. Acest aspect este deosebit de important n timpul
procesrii aseptice. Inspeciile i controalele trebuie s se realizeze
din afara zonelor curate ori de cte ori este posibil.
37. ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de curenie i ntreinere)

angajat pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile
relevante pentru fabricaia corect a produselor sterile. Aceast
instruire trebuie s includ referiri la igien i la elementele de baz
de microbiologie. Cnd personalul din afara unitii de producie, care
nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de
construcii sau ntreinere), trebuie s fie adus n interiorul zonei
curate, este necesar s se ia msuri speciale pentru instruirea i
supravegherea lor.
38. Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din

esuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele dect cele
folosite n mod curent n procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n
zonele de fabricaie a produselor sterile, pn cnd nu au fost urmate
proceduri de acces riguroase i clar definite.
39. Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie.
278
Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie

instruit s raporteze despre orice situaie care ar putea conduce la
cedarea unui numr sau a unor tipuri anormale de contaminani; este
recomandat s se fac verificri periodice ale strii de sntate pentru
asemenea situaii. Aciunile care trebuie ntreprinse n legtur cu
personalul care ar putea s induc o contaminare microbiologic
excesiv trebuie s fie decise de o persoan competent desemnat.
40. Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona

curat.
41. Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise

care s reduc la minim contaminarea echipamentului de protecie
pentru zona curat sau transportul contaminanilor ctre zona curat.
42. Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie

corespunztoare tipului de proces i gradului de curenie al zonei de
lucru. Trebuie s fie folosit de aa manier nct s protejeze produsul
de contaminare.
43. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai
jos:
Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s
fie folosit un costum de protecie general i nclminte
corespunztoare. Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a
preveni orice contaminare provenit din afara zonei curate.
Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite.
Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau
din dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i
nclminte corespunztoare sau echipament protector pentru
nclminte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul
material.
279
Clas A/B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie
acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n
gulerul costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a
preveni cderea de picturi de transpiraie. Trebuie purtate mnui,
corespunztor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic,
nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea
inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul
nclmintei i mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s
cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s rein
particulele cedate de corp.
44. mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care

conduc n zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de
clas A/B, trebuie s i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate,
echipament de protecie curat i steril (sterilizat sau igienizat
corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul
operaiilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate cel puin pentru
fiecare ciclu de activitate.
45. Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel

curat i manipulat nct s nu se ncarce cu contaminani
suplimentari care pot fi cedai ulterior. Aceste operaii trebuie s
urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe faciliti separate de
splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament necorespunztor
al echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul cedrii de
particule.
Localuri
46. n zonele curate, toate suprafeele expuse trebuie s fie netede,

impermeabile i fr fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau
acumulrii de particule sau microorganisme i trebuie s permit
aplicarea repetat a agenilor de splare i, dup caz, a
dezinfectanilor.
280
47. Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia

trebuie s nu existe coluri greu de curat i s existe ct mai puine
margini, rafturi, dulapuri i echipamente. Uile trebuie s fie astfel
proiectate nct s nu prezinte locuri greu de curat; din acest motiv
nu sunt recomandate uile glisante.
48. Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni

contaminarea din spaiul de deasupra lor.
49. Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s
nu creeze coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie
dificil de curat.
50. Chiuvetele i canalele de scurgere trebuie s fie interzise n zonele de

clas A/B folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer
trebuie s fie montate ntre echipament sau chiuvet i conductele de
scurgere. Canalele de scurgere din camerele cu clas de curenie
sczut trebuie s aib montate trape sau refluxuri pentru a preveni
refularea.
51. Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea

separrii fizice a diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua
astfel contaminarea microbian i cu particule a echipamentelor de
protecie. Aceste zone trebuie s fie splate eficient cu jet de aer
filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie, n stare de repaus, de
aceeai clas de curenie ca i zona n care se intr. Este preferabil
uneori folosirea de vestiare distincte pentru intrarea i ieirea din
zonele curate. n general, facilitile pentru splarea minilor trebuie
s fie instalate numai n prima parte a vestiarelor.
52. Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie
s existe un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare
vizual i/sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o
u la un moment dat.
281
53. O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru

toate condiiile de operare, care s spele n mod eficient zona i un
flux de aer de un grad de curenie inferior pentru zonele
nconjurtoare. ntre camerele adiacente cu clase diferite de curenie
trebuie s existe o presiune diferenial de 10-15 pascali (valori
orientative). O atenie deosebit trebuie acordat proteciei zonei cu
cel mai mare risc, care este cea n care un produs i componentele
curate care vin n contact cu produsul sunt expuse. Diversele
recomandri privind sursele de aer i presiunile difereniale pot fi
modificate cnd este necesar reinerea unor materiale, de exemplu:
materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive,
virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaii poate fi necesar
decontaminarea facilitilor i tratarea aerului care prsete o zon
curat.
54. Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu

prezint un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere
ca fluxurile de aer s nu determine transferul particulelor de la o
persoan, operaie sau main generatoare de particule, ctre o zon
de risc nalt pentru produs.
55. Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice

defeciune a sursei de aer. ntre zonele unde diferenele de presiune
sunt importante trebuie montai indicatori de presiune. Aceste
diferene de presiune trebuie s fie nregistrate cu regularitate sau
consemnate ntr-un alt mod.
Echipamente
56. O band transportoare nu trebuie s treac printr-o poriune dintre o

zon de clas A sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de
curenie a aerului, dect dac banda transportoare nsi nu este
continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel sterilizant).
57. n msura n care este posibil, echipamentele, accesoriile i punctele

de intervenie pentru ntreinere trebuie s fie astfel proiectate i
282
instalate nct operaiile, ntreinerea i reparaiile s poat fi

efectuate n afara zonei curate. Dac este necesar sterilizarea,
aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori este posibil, dup
reasamblarea complet.
58. Cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei

curate, zona trebuie s fie curat, dezinfectat i/ sau sterilizat
cnd este cazul, naintea relurii etapelor de procesare, dac nu au
fost meninute n timpul lucrului standardele de curenie i/ sau
asepsie cerute.
59. Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie trebuie s fie

astfel proiectate, construite i ntreinute nct s asigure o surs de
ncredere care s furnizeze ap de o calitate corespunztoare.
Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor proiectat. Apa
pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i
distribuit ntr-o manier care s previn creterea microbian, de
exemplu printr-o circulaie constant la o temperatur mai mare de
70o C.
60. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i

filtrare a aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de
tratare, generare, pstrare i distribuie a apei trebuie s fie subiect
de validare i ntreinere planificat; refolosirea lor trebuie s fie
aprobat.
Igienizarea
61. Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea

trebuie s fie curate minuios, n concordan cu un program scris.
Cnd sunt folosii dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe
tipuri. Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, n
vederea detectrii dezvoltrii unor tulpini rezistente.
283
62. Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie monitorizai cu regularitate

din punct de vedere al contaminrii microbiene; diluiile lor trebuie s
fie pstrate n recipiente curate n prealabil i trebuie pstrate
numai pe perioade limitate, dac nu sunt sterilizate. Dezinfectanii i
detergenii folosii n zonele curate de clas A i B trebuie s fie sterili
nainte de folosire.
63. Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea

contaminrii microbiene n locurile inaccesibile.
Procesarea
64. Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de procesare,

inclusiv n etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la
minim a contaminrii.
65. Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau

umplute n zonele folosite pentru procesarea altor medicamente;
totui, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte
bacteriene pot fi umplute, dup inactivare, n aceleai localuri cu alte
medicamente sterile.
66. Validarea unei prelucrri aseptice trebuie s includ un test de

simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu).
Selectarea mediului nutritiv trebuie s se fac n funcie de forma
dozat a produsului i de selectivitatea, claritatea, concentraia i
disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv.
67. Testele de simulare a procesului trebuie s imite, ct mai fidel posibil,

procesul de fabricaie pe cale aseptic obinuit i s includ toate
etapele critice care urmeaz n fabricaie. De asemenea, trebuie s
in cont de diferitele intervenii despre care se tie c se produc n
timpul fabricaiei obinuite, precum i de cazul cel mai ru posibil.
284
68. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate ca validare iniial,

prin trei determinri consecutive satisfctoare pe schimb, trebuie
repetate la intervale definite i dup orice modificare semnificativ a
sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numrului de
schimburi. n mod normal, testele de simulare a procesului trebuie
repetate de dou ori pe an, pe schimb i pe proces.
69. Numrul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie s fie

suficient pentru a permite o evaluare corect. Pentru seriile mici,
numrul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie s fie cel
puin egal ca mrime cu seria de produs. inta trebuie s fie o
cretere zero i trebuie s se aplice urmtoarele:
- cnd sunt umplute mai puin de 5000 de uniti, nu trebuie s se
detecteze nici o unitate contaminat.
- cnd sunt umplute ntre 5000 i 10000 de uniti:
a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o
investigaie, inclusiv posibilitatea repetrii umplerii cu mediu;
b) Dou (2) uniti contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, dup efectuarea unei investigaii.
- cnd sunt umplute mai mult de 10000 de uniti:
a) O (1) unitate contaminat trebuie s conduc la o
investigaie;
b) Dou (2) uniti contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, dup efectuarea unei investigaii.
70. Pentru orice mrime a seriei de testat, incidente intermitente de

contaminare microbian pot fi un indiciu al unui nivel sczut de
contaminare care trebuie s fie investigat. Investigaia eecurilor mari
trebuie s includ impactul potenial asupra asigurrii sterilitii
seriilor fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes.
71. Orice validare trebuie s fie fcut cu atenie, ca s nu compromit

procesul de fabricaie.
72. Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie

s fie monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice
i biologice i, dac este necesar, sub aspectul prezenei
285
endotoxinelor. nregistrrile rezultatelor monitorizrii i ale oricrei

msuri luate trebuie s fie pstrate.
73. Activitile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special

cnd operaiile aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea
personalului trebuie s fie controlat i ordonat, pentru a evita
cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate unei
activiti intense. Din cauza tipului de echipament de protecie,
temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv
de ridicate.
74. Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim.

Specificaiile trebuie s includ prevederi privind calitatea
microbiologic, cnd aceast cerin a fost indicat n urma
monitorizrii.
75. Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie

reduse la minim n zonele curate.
76. Cnd este oportun, trebuie luate msuri de a reduce la minim

contaminarea cu particule a produsului finit.
77. Dup procesul de curare final, componentele, recipientele i

echipamentele trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se
recontamineze.
78. Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor,

recipientelor i echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea
lor, trebuie s fie redus la minim i s fie limitat ca timp, conform cu
condiiile de depozitare.
79. Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei soluii i

sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care reine
microorganismele trebuie s fie redus la minim. Trebuie s fie stabilit
un timp maxim admis pentru fiecare produs, care s in cont de
compoziia sa i de metoda de pstrare indicat.
286
80. ncrctura microbian trebuie s fie monitorizat naintea sterilizrii.

Trebuie s existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte
de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care
urmeaz a fi folosit. Testarea ncrcturii microbiene trebuie
efectuat pentru fiecare serie, att pentru produsele umplute aseptic
ct i pentru cele sterilizate final. Atunci cnd parametrii de sterilizare
pentru distrugere excesiv sunt stabilii pentru produsele sterilizate
final, ncrctura microbian poate fi monitorizat numai la intervale
de timp programate adecvat. Pentru sistemele de eliberare
parametric, testarea ncrcturii microbiene trebuie efectuat pentru
fiecare serie i considerat ca un test in proces. Cnd este necesar,
trebuie s fie controlat absena pirogenelor. Toate soluiile, i n
special lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute
printr-un filtru care reine microorganismele, situat, dac este posibil,
imediat naintea umplerii.
81. Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar

ntr-o zon curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie
s fie sterilizate i transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de
deschidere la ambele capete montat etan n perete, sau printr-un
procedeu care s ating acelai obiectiv de neinducere a contaminrii.
Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care rein
microorganisme.
82. Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea

verificat la intervale regulate, pe baza istoricului performanei sau
cnd se efectueaz o schimbare semnificativ n proces sau
echipament.
Sterilizarea
83. Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie
deosebit trebuie s se acorde metodelor de sterilizare adoptate
care nu sunt descrise n ediia n vigoare a Farmacopeii
Europene sau atunci cnd metoda este folosit pentru un produs care
nu este o soluie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil, se
alege metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de
sterilizare trebuie s fie n concordan cu autorizaiile de fabricaie i
de punere pe pia.
287
84. nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se

demonstreze prin msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este
cazul, c procesul este corespunztor pentru produs i este eficace n
atingerea condiiilor de sterilizare dorite n toate punctele fiecrui tip
de ncrctur care se va procesa. Validitatea procesului trebuie s fie
verificat la intervale regulate, cel puin o dat pe an i ori de cte ori
sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului.
nregistrrile rezultatelor trebuie pstrate.
85. Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus
tratamentului cerut i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s
asigure atingerea acestui scop.
86. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de

ncrcare validate.
87. Indicatorii biologici trebuie s fie considerai o metod suplimentar

pentru monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n
concordan cu instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie
verificat prin martori pozitivi.
Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte
pentru a evita transferul contaminrii microbiene de la acetia.
88. Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu

au fost sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt
mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie s fie clar
etichetat cu numele materialului, numrul de serie i o indicaie dac
a fost sau nu sterilizat. Cnd este cazul, indicatori, cum ar fi banda
pentru autoclav, pot fi folosii pentru a indica dac o serie (sau
subserie) a trecut sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau
o indicaie sigur c acea serie este, de fapt, steril.
89. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile

nregistrrile sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a
procedurii de eliberare a seriei.
288
Sterilizarea prin cldur
90. Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o

diagram timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-
un alt echipament corespunztor, cu acuratee i precizie adecvate.
Poziia sondelor folosite pentru controlul i/sau nregistrarea
temperaturii trebuie s fie determinat n timpul validrii i, unde este
posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de temperatur
independent plasat n aceeai poziie.
91. Pot fi folosii, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar

acetia nu trebuie s nlocuiasc msurtorile fizice.
92. nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s

se aloce timp suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating
temperatura cerut. Acest timp trebuie s fie determinat pentru
fiecare tip de ncrctur care trebuie s fie procesat.
93. Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin

cldur, trebuie luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii
sterilizate, n timpul rcirii. Orice lichid sau gaz de rcire care vine n
contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac nu se poate
demonstra c niciun recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire.
Cldur umed
94. Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att

temperatura, ct i presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie,
n mod normal, independente de instrumentele de monitorizare i de
diagramele de nregistrare. Cnd pentru aceste aplicaii se folosesc
sisteme automate de control i monitorizare, ele trebuie s fie
validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerinele critice ale
procesului. Defeciunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie
nregistrate de sistem i observate de operator. Citirea indicatorului
de temperatur independent trebuie s fie verificat cu regularitate
comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de sterilizare.
Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza
289
camerei, poate fi, de asemenea, necesar nregistrarea temperaturii

n aceast poziie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie s fie
efectuate frecvent teste de etaneitate a camerei atunci cnd o faz
de vid este parte a ciclului.
95. Articolele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente

etane, trebuie s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea
aerului i penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup
sterilizare. Toate prile ncrcturii trebuie s fie n contact cu
agentul de sterilizare la temperatura prevzut, pe perioada de timp
necesar.
96. Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosii pentru

sterilizare sunt de calitate corespunztoare i nu conin adjuvani la
un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a
echipamentului.
Cldura uscat
97. Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul

camerei i meninerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea
aerului nesteril. Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA.
Atunci cnd se intenioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele,
testele de provocare folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca
parte a validrii.
Sterilizarea prin iradiere
98. Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea

materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe medicamente i
anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiaii, astfel nct
aceast metod este permis numai cnd absena efectelor
distructive asupra produsului a fost confirmat experimental.
Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat n mod normal ca metod
de sterilizare.
290
99. n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere.

n acest scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt
independeni de doz, oferind o msurare cantitativ a dozei primite
de ctre produsul nsui. Dozimetrele trebuie s fie introduse n
ncrctur n numr suficient i destul de aproape unul de cellalt
pentru a asigura c exist ntotdeauna un dozimetru n dispozitiv de
iradiere. Cnd se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie
folosite n intervalul de timp limit al calibrrii lor. Absorbanele
dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un interval scurt de timp dup
expunerea la iradiere.
100. Pot fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar.
101. Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n

densitate ale ambalajelor au fost luate n considerare.
102. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn

amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea,
trebuie s se foloseasc discuri colorate radiosensibile pe fiecare
ambalaj, n vederea diferenierii ambalajelor care au fost de cele care
nu au fost supuse iradierii.
103. Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui

interval de timp predeterminat.
Sterilizarea cu oxid de etilen
104. Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod
nu poate fi aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se
demonstreze c nu exist efecte negative asupra produsului i c,
att condiiile, ct i timpul prevzute pentru degazare permit
scderea coninutului de gaz rezidual i de produi de reacie, pn la
limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.
105. Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie
luate precauii pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s
291
fie incluse n material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate.

Natura i cantitatea materialelor de ambalare pot s influeneze
procesul n mod semnificativ.
106. naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la

umiditatea i temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru
aceasta trebuie s fie echilibrat cu nevoia de a micora timpul de
dinaintea sterilizrii.
107. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori

biologici corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test
distribuite n ntreaga ncrctur. Informaiile astfel obinute trebuie
s fac parte din nregistrrile seriei.
108. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul

destinat efecturii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i
umiditatea din camer n timpul procesului, concentraia gazului i
cantitatea total de gaz folosit. Presiunea i temperatura trebuie s
fie nregistrate pe o diagram, pe ntreaga durat a ciclului.
nregistrarea/nregistrrile trebuie s fac parte din nregistrrile
seriei.
109. Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod

controlat n condiii de ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i
produilor de reacie s scad pn la nivelul definit. Acest proces
trebuie s fie validat.
Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul

final
110. Filtrarea singur nu este considerat suficient atunci cnd este

posibil sterilizarea n recipientul final. Dintre metodele disponibile n
prezent este de preferat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune.
Dac produsul nu poate fi sterilizat n recipientul final, soluiile sau
lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu mrimea nominal a
porilor de 0,22 microni (sau mai puin) sau cu proprieti cel puin
echivalente de reinere a microorganismelor, filtratul fiind colectat
292
ntr-un recipient sterilizat anterior. Astfel de filtre pot s rein cele

mai multe bacterii i fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele.
Trebuie s se acorde atenie completrii procesului de filtrare cu un
tratament termic la o anumit temperatur.
111. Din cauza posibililor factori de risc suplimentari pe care i prezint

metoda filtrrii fa de alte procese de sterilizare, se recomand o a
doua filtrare printr-un filtru de reinere a microorganismelor,
sterilizat, imediat nainte de umplere. Filtrarea sterilizant final
trebuie s se efectueze ct mai aproape posibil de punctul de
umplere.
112. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie s fie minim.
113. Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificat nainte de folosire i

trebuie confirmat imediat dup folosire printr-o metod adecvat
cum ar fi testul bulei, testul fluxului difuzat sau testul reinerii
presiunii. Timpul necesar filtrrii unui volum cunoscut dintr-o soluie
vrac i diferena de presiune care se va folosi la traversarea filtrului
trebuie s fie determinate n timpul validrii i orice diferen
semnificativ fa de valorile stabilite, observat n timpul fabricaiei
de rutin trebuie s fie notat i investigat. Rezultatele acestor
verificri trebuie s fie incluse n nregistrrile seriei. Integritatea
filtrelor pentru gazele critice i pentru ventilele de aer trebuie s fie
confirmat dup folosire. Integritatea altor filtre trebuie s fie
confirmat la intervale corespunztoare.
114. Acelai filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, dect
dac o astfel de folosire a fost validat.
115. Filtrul nu trebuie s afecteze produsul prin ndeprtarea ingredientelor

sale sau prin eliberarea de substane n produs.
293
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
116. Flacoanele de liofilizat parial nchise trebuie meninute n condiii de

clas A tot timpul pn cnd dopul este complet nchis.
117. Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare,

validate. Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din
sticl sau plastic, trebuie s fie supuse n proporie de 100% testului
de integritate. Probe din alte recipiente trebuie s fie verificate din
punct de vedere al integritii conform unor proceduri
corespunztoare.
118. Sistemul de nchidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic

nu este complet pn cnd capacul din aluminiu nu a fost nchis pe
flaconul cu dop. nchiderea capacului din aluminiu trebuie s fie
efectuat ct de repede posibil dup inserarea dopului.
119. Deoarece echipamentul utilizat pentru nchiderea capacului din

aluminiu poate genera cantiti mari de particule non-viabile, acesta
trebuie poziionat ntr-un loc separat dotat cu un sistem de extragere
a aerului adecvat.
120. Punerea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces aseptic

cnd se utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat n afara
prii centrale aseptice. Atunci cnd se adopt aceast a 2-a variant,
flacoanele trebuie protejate de condiii de clas A pn la momentul
n care prsesc zona de procesare aseptic iar apoi flacoanele nchise
trebuie protejate de un flux de aer de clas A pn cnd capacul din
aluminiu este nchis.
121. Flacoanele cu dopuri lips sau puse greit trebuie respinse nainte de
punerea capacului din aluminiu. Atunci cnd la locul de punere a
capacului este necesar intervenia uman, trebuie utilizat o
tehnologie adecvat pentru a preveni contactul direct cu flacoanele i
pentru a micora contaminarea microbian.
294
122. Barierele pentru restricionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice

pentru a asigura condiiile necesare i pentru a micora interveniile
umane directe n timpul operaiei de punere a capacului.
123. Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a
demonstra pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare,
predeterminat.
124. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate

individual n ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte
defecte. Cnd verificarea se efectueaz vizual, aceasta trebuie s se
fac n condiii corespunztoare, controlate, de iluminare i fond.
Operatorii care efectueaz verificarea trebuie s fac examene
oftalmologice regulate, s foloseasc ochelarii (dac poart) i s fac
pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de
verificare, procesul trebuie s fie validat i performana
echipamentului s fie verificat la intervale determinate. Rezultatele
trebuie s fie nregistrate.
Controlul calitii
125. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca

ultimul test dintr-o serie de msuri de control prin care este asigurat
sterilitatea. Testul trebuie s fie validat pentru produsul/produsele
implicat/implicate.
126. n cazurile n care a fost autorizat eliberarea parametric, trebuie s

se acorde o atenie special validrii i monitorizrii ntregului proces
de fabricaie.
127. Probele prelevate pentru controlul sterilitii trebuie s fie

reprezentative pentru ntreaga serie, dar trebuie s includ n special
probele prelevate din pri ale seriei considerate ca fiind cel mai mult
supuse riscului contaminrii, de exemplu:
a. pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate
trebuie s includ recipiente umplute la nceputul i la sfritul
seriei i dup orice intervenie semnificativ;
295
b. pentru produsele care au fost sterilizate prin cldur n recipientul

lor final, trebuie acordat atenie prelevrii probelor din prile cele
mai reci posibile ale ncrcturii.
296
Anexa 2 Fabricaia substanelor active biologice i a
medicamentelor biologice de uz uman
ANEXA 2
FABRICAIA SUBSTANELOR ACTIVE BIOLOGICE I A

MEDICAMENTELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN
Domeniu
Metodele folosite pentru fabricarea substanelor active biologice i
medicamentelor biologice pentru uz uman constituie un factor critic n
organizarea controlului corespunztor din partea autoritii
competente. Prin urmare, substanele active biologice i
medicamentele biologice pot fi definite n mare msur n raport cu
metodele lor de fabricaie. Aceast anex furnizeaz ndrumri privind
ntreaga gam de substane active i medicamente definite ca
biologice.
Aceast anex este compus din dou pri principale:
a) Partea A conine ndrumri suplimentare privind fabricaia
substanelor active biologice i medicamentelor biologice, de la
controlul loturilor smn i bncilor de celule pn la activitile
finale i testare.
b) Partea B conine ndrumri suplimentare privind anumite tipuri de
substane active biologice i medicamente biologice.
Aceast anex, mpreun cu alte anexe ale Ghidului BPF ofer ndrumri
suplimentare fa de cele existente n Partea I i n Partea a II-a a Ghidului
BPF. Domeniul acestei anexe trateaz dou aspecte:
a) etapa de fabricaie pentru substanele active biologice pn la
momentul imediat anterior sterilizrii acestora, sursa primar de
ndrumare o constituie Partea a II-a a Ghidului BPF. Pentru etapele
ulterioare de fabricaie ale produselor biologice, ndrumrile se
regsesc n Partea I.
b) tipul de produs aceast anex furnizeaz ndrumri pentru
ntreaga gam de medicamente definite ca biologice.
Aceste dou aspecte sunt evideniate n Tabelul nr. 1; trebuie menionat c

acest tabel este numai orientativ i nu i propune s descrie domeniul
exact. Trebuie s se neleag c, n acord cu tabelul corespondent din
Partea a II-a a Ghidului BPF, nivelul de detaliu al BPF crete ncepnd de la
297
etapele incipiente din fabricaia substanelor active biologice ctre cele

avansate, n condiiile respectrii obligatorii i indiferent de caz a principiilor
BPF. Includerea unor etape incipiente de fabricaie n domeniul de aplicare
al acestei anexe nu nseamn c aceste etape vor fi supuse inspeciei de
rutin a autoritilor.
Atunci cnd fabricaia antibioticelor presupune etape biologice, dei acestea

nu sunt definite ca medicamente biologice, ndrumrile din aceast anex
se pot totui folosi i pentru antibiotice. ndrumrile privind medicamentele
derivate din snge sau plasm umane fracionate se gsesc n Anexa 14 a
Ghidului BPF, respectiv n Anexa 7 - pentru produsele din plante non-
transgenice.
n anumite cazuri, pentru materiile prime se aplic alt legislaie :

a) esuturi i celule folosite pentru produse fabricate industrial (ca
medicamente): Directiva nr. 2004/23/CE a Parlamentului European i
a Consiliului din 31.03.2004 privind stabilirea standardelor de calitate
i securitate pentru donarea, obinerea, controlul, prelucrarea,
conservarea, stocarea i distribuia esuturilor i a celulelor umane i
Directiva nr. 2006/17/CE din 8.02.2006 pentru implementarea
Directivei nr. 2004/26/CE a Parlamentului European i a Consiliului
din 31.03.2004 privind unele cerine tehnice pentru donarea,
procurarea i testarea esuturilor i a celulelor umane se refer numai
la donarea, procurarea i testarea acestora. Pentru unele tipuri de
medicamente biologice (de ex., obinute prin inginerie 17), astfel de
esuturi i celule devin substane active biologice,,n acel moment
aplicndu-li-se BPF i alte cerine legislative n domeniul
medicamentului.
b) n cazul folosirii ca materii prime a sngelui sau componentelor din
snge pentru fabricarea medicamentelor pentru terapii avansate
(MTA), Directiva nr. 2002/98/CE a Parlamentului European i a
Consiliului din 27.02.2003 privind stabilirea standardelor de calitate i
securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea i
distribuirea sngelui uman i a componentelor sanguine i de
modificare a Directivei 2001/83/CE stabilesc cerinele tehnice18
pentru selecia donatorilor, recoltarea i testarea sngelui i
componentelor din snge.
17
Vezi art. 3.2 i 3.3 din Directiva Comisiei 2009/120/EC
18
Ghid de bun practic, n curs de elaborare
298
c) fabricaia i controlul organismelor modificate genetic trebuie s

respecte cerinele stabilite la nivel naional i local. n conformitate cu
Directiva nr. 2009/41/CE a Parlamentului European i a Consiliului din
6.05.2009 privind utilizarea n condiii de izolare a microorganismelor
modificate genetic, n unitile n care se manipuleaz
microorganisme modificate genetic trebuie stabilite msuri adecvate
de izolare i alte msuri de protecie. n conformitate cu legislaia
naional, trebuie s se obin avizul privind stabilirea i meninerea
Nivelului de Siguran Biologic adecvat, cu evitarea obligatorie a
oricrui conflict cu cerinele BPF.
TABELUL 1: Ghid orientativ privind activitile de fabricaie care fac

obiectul Anexei
Exemplu Aplicarea prevederilor prezentului ghid la

Tipul de
de produs etapele de fabricaie (colorate n gri)
material i
sursa
acestuia
1.Surse Heparine, Recoltarea Tierea, Izolarea i Formulare,
animale sau din insuline, plantei, amestecarea purificarea umplere
plante: non- enzime, organului, i/sau
transgenice proteine, esutului sau procesarea
extracte de fluidului19 iniial
alergeni, MTA,
imunoseruri
2. Virusuri sau Vaccinuri Stabilirea i Cultura de Inactivarea Formulare,

bacterii/ virale sau meninerea celule i/sau cnd este umplere
fermentaie/ bacteriene; bncii de fermentaia aplicabil,
enzime, celule izolarea i
culturi de proteine primare20, purificarea
celule bncii de
celule de
lucru, virus de
smn
primar, virus
de smn
de lucru
3. Produse Stabilirea i Cultura de Izolarea i Formulare,

Biotehnologie- recombinante, meninerea celule i/sau purificarea umplere
fermentaie/cul anticorpi bncii de fermentaia
19
vezi seciunea B1 pentru msura n care se aplic BPF
20
vezi seciunea privind lotul de smn i sistemul de banc de celule
299
turi de celule monoclonali, celule

alergene, primare, a
vaccinuri, bncii de
produse celule de
pentru terapii lucru, lotului
genice de smn
(vectori virali primar, lotului
i non-virali, de smn
plasmide) de lucru
4. Surse Proteine Bnci Creterea, Izolarea, Formulare,

animale: recombinante, transgenice recoltarea21 purificarea i umplere
transgenice MTA primar i de modificarea
lucru
5. Surse din Proteine Bnci Extracia Formulare,

plante: recombinante, transgenice iniial, umplere
transgenice vaccinuri, primar i de izolarea,
alergene lucru purificarea,
modificarea
6. Surse Enzime, Recoltarea Amestecarea Izolarea i Formulare,

umane hormoni fluidului22 i/sau purificarea umplere
derivai din procesarea
urin iniial
7. Surse Terapie Donarea, Fabricaia Modificarea Formulare,

umane i/sau genic: celule procurarea i vectorului24, ex-vivo a umplere
animale modificate testarea purificarea celulelor,
genetic esutului/celul celulelor i stabilirea
elor materii procesarea bncii de
prime23 celule primare,
a bncii de
celule de lucru
sau a stocului
de celule
Terapia Donarea, Stabilirea Izolarea Formulare,

celulelor procurarea i bncii de celulelor, combinare,
somatice testarea celule purificarea umplere
esutului/celul primare, a culturii,
elor materii bncii de combinarea cu
21
Pentru etapele de cretere, recoltare i procesare iniial n cmp deschis, se poate aplica Ghidul Comitetului
pentru medicamente din plante (HMPC) privind buna practic agricol i de colectare pentru materii prime de
origine vegetal - EMEA/HMPC/246816/2005
22
Se aplic Principiile BPF, vezi textul explicativ la Domeniul de aplicare
23
n aceste etape, esuturile i celulele umane trebuie s respecte Directiva nr. 2004/23/CE i directivele de
implementare a acesteia
24
Cnd sunt vectori virali, principalele controale sunt similare celor aplicate pentru fabricarea virusului (rndul al
doilea)
300
prime7 celule de componente

lucru sau a non-celulare
stocului de
celule
Produse Donarea, Procesare Izolarea Formulare,

obinute prin procurarea i iniial, celulelor, combinare,
inginerie de testarea izolare i purificarea umplere
esuturi esutului/celul purificare, culturii,
elor materii stabilirea combinarea cu
7
prime bncii de componente
celule non-celulare
primare, a
bncii de
celule de
lucru, a
stocului de
celule
primar
Cerinele BPF se amplific
Principiu
Fabricaia medicamentelor biologice implic anumite consideraii

specifice care decurg din natura produselor i proceselor. Modul de
fabricaie, control i administrare a medicamentelor biologice necesit
precauii particulare.
Spre deosebire de fabricaia medicamentelor convenionale, n care se
folosesc tehnici chimice i fizice capabile de un nalt grad de
constan, fabricarea substanelor active biologice i a
medicamentelor biologice implic procese i materiale biologice,
precum cultivarea de celule sau extragerea materialului biologic din
organisme vii. Astfel de procese biologice pot manifesta variabilitate
inerent, astfel nct s determine variabilitatea gamei i naturii
produselor secundare. Drept urmare, principiile de management al
riscului privind calitatea sunt deosebit de importante pentru aceast
clas de materiale i trebuie utilizate pentru elaborarea strategiei de
control pe parcursul tuturor etapelor de fabricaie, astfel nct
variabilitatea s fie redus la minimum, la fel ca i posibilitatea de
contaminare i contaminare ncruciat.
301
Avnd n vedere faptul c materialele i condiiile de procesare

folosite n procesele de cultivare sunt destinate s creeze condiii
favorabile creterii anumitor celule i microorganisme, se favorizeaz
astfel i creterea contaminanilor microbieni. n plus, multe produse
sunt limitate n ceea ce privete capacitatea de a suporta o gam
larg de tehnici de purificare, n special cele menite s inactiveze sau
s ndeprteze contaminanii virali. Modul de concepere a proceselor,
echipamentelor, unitilor, utilitilor, condiiile de preparare i
adugare a soluiilor tampon i a reactivilor, prelevarea i instruirea
operatorilor sunt elemente cheie pentru reducerea la minimum a unor
astfel de cazuri de contaminare.
Specificaiile produselor (cum sunt cele din monografiile compendiale,
autorizaiile de punere pe pia APP i autorizaiile de studiu
clinic) vor determina dac i pn la ce etap substanele i
materialele pot avea un nivel definit al ncrcturii microbiene sau
trebuie s fie sterile. n mod asemntor, fabricaia trebuie s fie
consecvent cu alte specificaii stabilite n ghidurile privind APP sau
autorizaiile de studiu clinic (de ex., numrul de generaii dublri,
pasaje ntre lotul smn sau banca de celule).
Pentru materialele biologice care nu pot fi sterilizate (de ex., prin
filtrare), procesarea trebuie efectuat aseptic, pentru a reduce la
minimum ptrunderea contaminanilor. Cnd sunt disponibile, trebuie
consultate ghidurile CHMP privind validarea unor metode specifice de
fabricaie, de ex., ndeprtarea sau inactivarea virusurilor. Riscul de
contaminare accidental i de contaminare ncruciat poate fi redus
semnificativ prin aplicarea unor controale i monitorizri adecvate ale
mediului nconjurtor i, cnd este posibil, a sistemelor de curare i
sterilizare in-situ, precum i prin utilizarea de sisteme
nchise.Controlul medicamentelor biologice implic de obicei tehnici
analitice biologice cu variabilitate mai mare dect determinrile fizico-
chimice. Prin urmare, este foarte important un proces de fabricaie
robust, controalele in-process cptnd o importan deosebit n
fabricaia substanelor biologice active i a medicamentelor biologice.
Medicamentele biologice care conin esuturi sau celule umane,
precum unele MTA, trebuie s respecte cerinele Directivei nr.
2004/23/CE i ale Directivei nr. 2006/17/CE. n acord cu prevederile
Directivei nr. 2006/86/CE din 24.10.2006 de punere n aplicare a
Directivei 2004/23/CE a Parlamentului European i a Consiliului cu
privire la cerinele de trasabilitate, notificarea reaciilor si a
302
incidentelor adverse grave, precum i la anumite cerine tehnice

pentru codificarea, prelucrarea, conservarea, stocarea si distribuirea
esuturilor si a celulelor umane, recoltarea i testarea trebuie
efectuate conform unui sistem de calitate adecvat, ale crui standard
i specificaii sunt definite n Anexa25 acestei directive. n plus, se
aplic cerinele privind trasabilitatea stipulate de Directiva nr.
2006/86/CE din 24.10.2006 de punere n aplicare a Directivei
2004/23/CE a Parlamentului European i a Consiliului cu privire la
cerinele de trasabilitate, notificarea reaciilor si a incidentelor
adverse grave, precum i la anumite cerine tehnice pentru
codificarea, prelucrarea, conservarea, stocarea si distribuirea
esuturilor si a celulelor umane, pornind de la donator (cu pstrarea
confidenialitii privind donatorul), trecnd prin etapele parcurse la
centrul de esuturi, intrnd mai departe sub incidena legislaiei
privind medicamentul, pn la instituia unde este utilizat produsul.
Substanele active biologice i medicamentele biologice trebuie s
respecte ultima versiune a Notei - Ghid privind minimizarea riscului
de transmitere a agenilor encefalopatiei spongiforme animale, prin
intermediul medicamentelor de uz uman sau veterinar.
PARTEA A. GHID GENERAL

Personal
1. ntregul personal (inclusiv cel cu atribuii de curenie, ntreinere sau

control al calitii) folosit n zonele n care se fabric i se testeaz
substane active biologice i medicamente biologice trebuie s
primeasc instruire specific produselor fabricate i activitii proprii,
care s includ msuri specifice de siguran pentru protecia
produsului, personalului i mediului. Personalul trebuie reinstruit
periodic.
2. Pentru sigurana produsului, trebuie avut n vedere starea de

sntate a personalului. Cnd este necesar, personalul angajat n
producie, ntreinere, testare i ngrijirea animalelor (i inspectorii)
trebuie vaccinat cu vaccinuri specifice corespunztoare iar starea de
sntate a acestora trebuie controlat periodic.
25
Ghid de bun practic, n curs de elaborare
303
3. n caz de apariie a oricrei modificri a strii de sntate a unui

membru al personalului, care poate influena negativ calitatea
produsului, activitatea respectivei persoane n zona de fabricaie
trebuie ntrerupt, cu pstrarea nregistrrilor relevante. Fabricarea
vaccinului BCG i a produselor tuberculinice trebuie restricionat la
personal monitorizat atent prin controale periodice ale strii
imunologice sau prin control radiologic pulmonar. Monitorizarea
sntii personalului trebuie s fie proporional cu riscul, iar pentru
personalul implicat n activiti cu organisme periculoase trebuie
obinut avizul medicului.
4. n situaiile care necesit reducerea la minimum a posibilitii de

contaminare ncruciat, trebuie impuse restricii privind circulaia
personalului (inclusiv pentru personalul de la controlul calitii,
ntreinere i curenie), pe baza principiilor de management al
riscului privind calitatea. n general, circulaia personalului trebuie
interzis din zonele cu posibilitate de expunere la microorganisme vii,
microorganisme modificate genetic, toxine sau animale, ctre zone
unde sunt manipulate alt produse, produse inactivate sau diferite alte
organisme. Dac o astfel de circulaie este inevitabil, se vor lua
msuri de decontaminare, pe baza principiilor de management al
riscului privind calitatea.
5. n cadrul strategiei de control, gradul de control al mediului

nconjurtor din punctul de vedere al contaminrii cu particule i al
contaminrii microbiene a spaiilor de fabricaie, trebuie adaptat
substanei active, produsului intermediar sau finit i etapelor de
fabricaie, avnd n vedere eventualul nivel de contaminare al
materiilor prime i riscul pentru produs. Cnd se recomand, urmare
a aplicrii procesului de management al riscului privind calitatea,
programul de monitorizare a mediului nconjurtor trebuie
suplimentat prin includerea unor metode de detectare a prezenei
microorganismelor specifice (de ex., organisme gazd, ciuperci,
mucegaiuri, anaerobi etc.).
304
6. Unitile de fabricaie i depozitare, precum i procesele i

clasificrile de mediu aferente trebuie proiectate astfel nct s
previn contaminarea produselor. n ciuda faptului c evidenierea
contaminrii este mai probabil n timpul proceselor precum
fermentaia i cultura de celule, prevenirea contaminrii este de
preferat detectrii i ndeprtrii. n cazul proceselor care nu se
efectueaz n sistem nchis, produsul fiind astfel expus mediului
nconjurtor din camer (de ex., n timpul adugrii de substane
auxiliare, medii, soluii tampon, gaze sau n timpul manipulrilor din
fabricaia MTA), trebuie instituite msuri de control, inclusiv din punct
de vedere tehnic i al mediului, bazate pe principiile de management
al riscului privind calitatea. La selecia cascadei de clasificare a
mediului i a controalelor asociate, principiile de management al
riscului privind calitatea trebuie s aib n vedere principiile i
ghidurile descrise n seciunile relevante din Anexa 126 la Ghidul BPF.
7. Trebuie folosite zone de producie dedicate pentru manipularea

celulelor vii capabile s persiste n mediul nconjurtor fabricaiei.
Pentru fabricarea organismelor patogene (de ex., nivel de
biosiguran 3 sau 4), trebuie folosite zone de producie dedicate.
8. Se poate accepta fabricarea mai multor produse n aceleai localuri, n

situaia existenei unei strategii eficace de control pentru prevenirea
contaminrii ncruciate, care s includ urmtoarele considerente i
msuri sau echivalentele acestora (corespunztoare tipurilor de
produse implicate):
a) cunoaterea caracteristicilor eseniale ale tuturor celulelor,
organismelor i ale oricror ageni externi din acelai local de
fabricaie (de ex., patogenicitate, detectabilitate, persisten,
posibilitatea de inactivare).
b) n cazul n care producia este constituit din mai multe serii mici
din materii prime diferite (de ex., produse pe baz de celule),
decizia de acceptare a desfurrii de activiti simultane n timpul
dezvoltrii strategiei de control trebuie s in cont de factori
26
Dei titlul Anexei 1 se refer la fabricaia de medicamente sterile nu se intenioneaz forarea
fabricaiei de produse sterile n etape n care o ncrctur microbian redus este adecvat i
autorizat. Utilizarea sa este deoarece este singura ndrumare n BPF pentru toate zonele de fabricaie
clasificate, inclusiv pentru gradele D i C.
305
precum starea de sntate a donatorilor i riscul pierderii totale a

produsului provenit de la pacieni sau destinat acestora.
c) ptrunderea organismelor vii i a sporilor n zone sau echipamente
adiacente se previne lund n considerare toate cile posibile de
contaminare ncruciat i folosind componente de unic folosin i
msuri tehnice precum sistemele nchise.
d) instituirea de msuri de control pentru ndeprtarea organismelor
i sporilor nainte de urmtorul ciclu de fabricaie a altor produse,
care s in cont i de sistemul de nclzire, ventilaie i aer
condiionat (IVAC). Curarea i decontaminarea de organisme i
spori trebuie validate.
e) n cazul microorganismelor capabile s persiste n mediul de
fabricaie i cnd exist metode de monitorizare, monitorizarea
specific a mediului nconjurtor pentru microorganismul fabricat se
face n zonele adiacente, n timpul fabricaiei i dup ncheierea
currii i decontaminrii. Trebuie acordat atenie riscului pe care
l prezint folosirea anumitor echipamente de monitorizare (de ex.,
pentru monitorizarea particulelor non-viabile) n zonele n care se
manipuleaz organisme vii sau generatoare de spori.
f) circulaia n cadrul acestor zone a produselor, echipamentelor,
echipamentelor auxiliare (de ex., pentru calibrare sau validare) i
articolelor de unic folosin, sau ndeprtarea acestora din astfel
de zone trebuie s se fac astfel nct s se previn contaminarea
altor zone, a altor produse sau a diferitelor faze n care se afl
produsul (de ex., s se previn contaminarea produselor inactivate
sau a anatoxinelor cu produsele neinactivate.
g) fabricaia n regim de campanie
9. Pentru operaiile finale (secundare)27, necesitatea de localuri dedicate

depinde de elementele prezentate mai sus, la care se adaug
consideraii suplimentare, precum particularitile medicamentului
biologic i caracteristicile altor produse, inclusiv ale celor ne-biologice,
din aceleai localuri. Ca msuri de control pentru operaiile finale se
mai poate recurge, n funcie de necesiti, i la operaii specifice de
adugare/completare, viteze de amestecare, control al timpului i
temperaturii, limitarea expunerii la lumin, izolare i proceduri de
curare n caz de scurgeri.
27
Formulare, umplere i ambalare
306
10. Msurile i procedurile necesare pentru izolare (pentru sigurana

mediului i a operatorilor) trebuie s nu vin n contradicie cu
msurile i procedurile aplicate n legtur cu calitatea produsului.
11. Unitile de tratare a aerului trebuie proiectate, construite i

ntreinute astfel nct s se reduc la minimum riscul de contaminare
ncruciat ntre diferite zone de fabricaie; poate fi necesar ca
unitile de tratare a aerului s fie specifice pentru o anumit zon.
Pe baza principiilor de management al riscului privind calitatea,
trebuie acordat atenie utilizrii sistemelor care funcioneaz numai
cu aer proaspt (fr recircularea aerului).
12. Pentru prepararea produselor sterile se folosesc zone cu presiune

pozitiv; n anumite zone, pentru evitarea rspndirii germenilor, se
accept ns presiunea negativ,n faza expunerii germenilor
patogeni.
n cazul n care, pentru procesarea aseptic a materialelor cu riscuri
speciale (de ex. germeni patogeni) se folosesc zone sau cabinetele de
siguran cu presiune negativ, acestea trebuie nconjurate de o zon
curat cu grad adecvat de puritate a aerului i presiune pozitiv.
Astfel de cascade de presiune trebuie clar definite i monitorizate
continuu cu alarme stabilite corespunztore.
13. Echipamentele folosite pe durata manipulrii microorganismelor i

celulelor vii, inclusiv cele folosite pentru prelevare, trebuie proiectate
astfel nct s previn orice contaminare n timpul procesrii.
14. Spaiul primar de izolare28 trebuie proiectat i testat periodic astfel

nct s asigure prevenirea eliberrii agenilor biologici n mediul de
lucru imediat nconjurtor.
15. Cnd este posibil, trebuie utilizate sisteme de curare la locul de

amplasare (in place) i sterilizare la locul de amplasare (in place).
Valvele recipientelor de fermentaie trebuie s fie complet sterilizabile
cu vapori de ap.
28
Pentru definiia termenului izolare, vezi Glosarul principal al Ghidului BPF,
307
16. Filtrele-ventil de aer trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata

de funcionare respectiv proiectat, cu efectuarea de teste de
integritate la intervale adecvate, pe baza principiilor de management
al riscului privind calitatea.
17. Sistemele de evacuare trebuie proiectate n mod corespunztor n

vederea unei neutralizri sau decontaminri eficiente a efluenilor,
pentru a reduce la minimum riscul de contaminare ncruciat. Pentru
reducerea la minimum a riscului de contaminare a mediului extern,
trebuie respectate prevederile legale naionale, conform gradului de
risc pentru sntate prezentat de tipul de material biologic eliminat.
18. Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, materiile

prime critice/relevante (de ex., mediile de cultur i soluiile tampon)
trebuie msurate sau cntrite n cursul procesului de fabricaie. n
astfel de cazuri, n zona de fabricaie se pot pstra cantiti mici din
aceste materii prime pe perioade specificate, pe baza unor criterii
definite precum durata fabricaiei seriei sau a campaniei.
Animale
19. Pentru fabricarea unor medicamente biologice se folosesc diverse

specii de animale. Acestea pot fi mprite n 2 tipuri de surse, dup
cum urmeaz:
a) grupuri de animale vii: de ex., pentru: vaccin antipolio (maimue),
seruri antivenin de arpe, ser antitetanic (cai, oi i capre), alergeni
(pisici), vaccin antirabic (iepuri, oareci i hamsteri) i produse
transgenice (capre, vaci) .
b) esuturi i celule derivate de la animale moarte, obinute n centre
precum abatoarele: de ex., celulele xenogenice din esuturile i
celulele animalelor, celulele nutritive care susin creterea unor
MTA, sursele folosite de abatoare pentru enzime, anticoagulante i
hormoni (oi i porci).
n plus, animalele se pot folosi i,pentru controlul calitii, n teste de
puritate clasice (de ex., pirogenitate) sau specifice celor mai multe
308
seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin antipertussis (oareci),

pirogenitate (iepuri), vaccin antiBCG (cobai).
20. n plus fa de respectarea reglementrilor privind transmiterea

encefalopatiei spongiforme (TES), trebuie instituit un program
continuu de monitorizare i nregistrare a altor ageni accidentali de
interes (zoonoze, boli ale animalelor surs). Pentru stabilirea unor
astfel de programe, trebuie solicitat consultan de specialitate.
Cazurile de apariie la animalele surs/donatoare a unor probleme de
sntate trebuie investigate din punctul de vedere al adecvrii acestor
animale i a animalelor de contact, n vederea utilizrii n continuare
(pentru fabricaie, ca surse de materii prime i de start, n controlul
calitii i al testelor de siguran), deciziile n acest sens trebuind
documentate. Informaiile pe care se fundamenteaz procesul de
luare a deciziilor referitoare la caracterul adecvat, de continuitate, al
substanei active biologice sau al medicamentului pentru fabricarea
cruia se utilizeaz surse animale ca materie prim sau material de
start trebuie s rezulte dintr-o procedur retrospectiv. Acest proces
de luare a deciziilor poate consta din re-testarea contraprobelor din
recoltrile anterioare de la acelai animal donator (dac este cazul),
pentru stabilirea ultimei donri negative. Perioada de ntrerupere a
administrrii agenilor terapeutici utilizai pentru tratarea animalelor
surs/donatoare trebuie susinut cu documente i utilizat pentru
decizia de ndeprtare a acestor animale din program pentru anumite
perioade.
21. Atenie deosebit trebuie acordat prevenirii i monitorizrii cazurilor

de infecii la animalele surs/donatoare, msurile luate n acest sens
putnd viza aprovizionarea cu animale, unitile n care se efectueaz
ngrijirea acestora, modalitile de ngrijire, procedurile de
biosecuritate, regimurile de testare, controlul aternuturilor pentru
animale i al furajelor. Acest lucru prezint relevan deosebit n
cazul animalelor lipsite de anumii ageni patogeni, care trebuie s
ndeplineasc cerinele monografiilore din Farmacopeea European
(FE). Pentru alte categorii de animale (de exemplu, turme sau cirezi
sntoase), trebuie definite condiiile din spaiile de cazare i
condiiile de monitorizare a strii de sntate.
309
22. Pentru produsele fabricate pe baza unor animale transgenice, trebuie

respectat trasabilitatea n ceea ce privete crearea acestor animale
pornind de la animalele surs.
23. Trebuie s se in cont de prevederile Directivei Consiliului

86/609/CEE a Consiliului privind armonizarea actelor cu putere de
lege i a actelor administrative ale statelor membre referitoare la
protecia animalelor utilizate n scopuri experimentale i n alte
scopuri tiinifice n ceea ce privete cerinele privitoare la spaiile de
cazare, ngrijire i carantin a animalelor. Adposturile pentru
animalele folosite n fabricaia i controlul substanelor active
biologice i ale medicamentelor trebuie separate de zonele de
fabricaie i control.
24. n cazul diferitelor specii de animale, trebuie definite, monitorizate i

nregistrate criterii de baz, printre care se pot enumera vrsta,
greutatea i starea de sntate a animalelor.
25. Animalele, agenii biologici i testele efectuate trebuie s fac obiectul

unui sistem de identificare pentru prevenirea oricrui risc de confuzie
i pentru controlul tuturor riscurilor identificate.
Documentaie
26. Pentru realizarea unui nivel corespunztor de control inclusiv al

calitii microbiologice, specificaiile pentru materiile prime i
materialele de start pot necesita documentaie suplimentar privind
sursa, originea, lanul de distribuie, metoda de fabricaie i
controalele efectuate.
27. Exist anumite tipuri de produse, n special celulele somatice n

contextul fabricrii MTA, care pot necesita definirea specific a
materialelor care pot constitui o serie. n cazul materialelor
autologesau provenite de la donator compatibil , produsul fabricat
trebuie considerat ca fiind o serie.
310
28. n cazul utilizrii donatorilor umani de celule sau esuturi, este

necesar trasabilitate complet pornind de la materialele de start i
materiile prime, cu referire inclusiv la toate substanele care au venit
n contact cu celulele sau esuturile respective i pn la confirmarea
de primire a produselor n punctul de utilizare, cu pstrarea n acelai
timp a confidenialitii informaiilor privind sntatea29 i respectarea
vieii private a persoanei. nregistrrile trasabilitii30 trebuie pstrate
timp de 30 ani de la data de expirare a medicamentului. Atenie
deosebit trebuie acordat pstrrii trasabilitii medicamentelor cu
utilizare special, precum celulele provenite de la donator compatibil.
n cazul utilizrii ca materiale de start sau materii prime n procesul
de fabricaie a medicamentelor, componentelor din snge li se aplic
prevederile Directivei 2002/98/CE a Comisiei i Directivei 2005/61/CE
a Consiliului din 30 septembrie 2005 de punere n aplicare a Directivei
2002/98/CE a Parlamentului European i a Consiliului n ceea ce
privete cerinele de trasabilitate i notificarea reaciilor i
evenimentelor adverse grave. Pentru MTA, cerina de trasabilitate cu
privire la celule umane, inclusiv la celule hematopoietice, trebuie s
respecte principiile prevzute de Directivele 2004/23/CE i
2006/86/CE. Msurile necesare pentru realizarea trasabilitii i a
perioadei de retenie trebuie s fac obiectul unor acorduri tehnice
ntre prile responsabile.
Fabricaie
29. Avnd n vedere variabilitatea inerent a multor substane biologice

active i medicamente biologice, n cadrul analizei calitii produsului
trebuie reevaluai paii stabilii n scopul optimizrii robusteii
proceselor prin reducerea variabilitii lor i consolidarea
reproductibilitii la nivelul diferitelor etape ale ciclului de via al
produsului, precum proiectarea procesului.
29
Vezi art.15 din Regulamentul nr. 1394/ 2007.
30
Pentru informaii suplimentare referitoare la trasabilitatea MTI de investigaie, vezi ENTR/F/2/SF/dn
D(2009) 35810, Recomandri detaliate privitoare la Buna Practic de Studiu Clinic specific domeniului
medicamentelor pentru terapii avansate.
311
30. ntruct condiiile de cultivare, mediile i reactivii sunt stabilii n

vederea promovrii creterii celulelor sau organismelor microbiene, de
obicei, n stare axenic , atenie deosebit trebuie acordat n cadrul
strategiei de control pentru asigurarea de msuri solide de prevenire
sau reducere la minimum a posibilitii de apariie a unor ncrcturi
microbiene nedorite i a unor
metabolii i endotoxine asociate. n cazul MTA pe baz de celule, la
care seriile de fabricaie sunt mici, n mod frecvent, controlul riscului
de contaminare ncruciat ntre preparatele celulare de la diferii
donatori cu diferite stri de sntate, trebuie s se desfoare n
conformitate cu proceduri i cerine definite.
Materii prime i materiale de pornire
31. Sursa, originea i calitatea materiilor prime i materialelor de start de

origine biologic (de ex., ageni crioprotectori, celule nutritive,
reactivi, medii de cultur, soluii tampon, ser, enzime,
citokine, factori de cretere) trebuie clar definite. Atunci cnd testele
necesare dureaz mult timp, poate fi permis procesarea materiilor
prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile. n asemenea
cazuri, riscul utilizrii unor materiale posibil compromise, precum i
posibilul impact al acestui risc asupra altor serii trebuie cunoscut i
evaluat conform principiilor de management al riscului privind
calitatea. n astfel de cazuri, eliberarea produsului finit este
condiionat de obinerea unor rezultate satisfctoare la testele
respective. Identificarea tuturor materialelor de start trebuie s
respecte cerinele corespunztoare etapei de fabricaie. Recomandri
suplimentare privind medicamentele biologice se pot gsi n Partea I
i Anexa 8, n timp ce Partea a II-a furnizeaz recomandri referitoare
la substanele active biologice.
32. Trebuie s se evalueze riscul de contaminare a materialelor de start i

materiilor prime n timpul circulaiei acestora n cadrul lanului de
aprovizionare, cu accent deosebit pe TES. Materialele (precum mediile
utilizate n experimentele de simulare a umplerii cu medii de cultur i
lubrifianii care pot intra n contact cu produsul) care vin n contact
direct cu echipamentele de fabricaie sau cu produsul trebuie, de
asemenea, avute n vedere.
312
33. Avnd n vedere faptul c riscul determinat de contaminare i

consecinele asupra produsului finit sunt aceleai indiferent de etapa
de fabricaie, stabilirea unei strategii de control pentru protejarea
produsului, precum i prepararea soluiilor, sistemelor tampon i a
altor adaosuri trebuie s se bazeze pe principiile i recomandrile
cuprinse n seciunile corespunztoare din Anexa 1. Controalele
necesare pentru asigurarea calitii materialelor de start i materiilor
prime i controlul procesului de fabricaie aseptic capt o
importan sporit, n special n cazul medicamentelor/produselor pe
baz de celule, la care, n general, sterilizarea final nu este posibil,
iar capacitatea de eliminare a produselor microbiene secundare este
limitat,. n cazul n care autorizaia de punere pe pia sau
autorizaia de studiu clinic prevede un tip i nivel admisibil de
ncrctur microbian, ca, de exemplu, n etapa de substan activ,
strategia de control trebuie s conin mijloacele de meninere a
acestei ncrcturi n limitele specificate.
34. Atunci cnd este necesar sterilizarea materiilor prime, aceasta

trebuie efectuat, ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este
necesar, pentru inactivarea materialelor biologice se pot folosi i alte
metode corespunztoare (de ex., iradierea i filtrarea).
35. Reducerea ncrcturii microbiene asociat cu procurarea de esuturi

i celule vii poate necesita utilizarea altor msuri, precum antibiotice
n etapele de nceput ale fabricaiei. Se recomand evitarea acestei
msuri precum i justificarea solid a utilizrii unor astfel de msuri n
caz de nevoie; acestea trebuie eliminate din procesul de fabricaie n
etapa specificat n autorizaia de punere pe pia sau autorizaia de
studiu clinic.
36. n cazul esuturilor i celulelor umane utilizate ca materiale de start

pentru medicamente biologice:
(a) procurarea, donarea i testarea acestora n UE este reglementat
prin Directiva 2004/23/CE i directivele Comisiei de implementare a
prevederilor acesteia. Astfel de uniti de furnizare de pe teritoriul
UE trebuie s dein aprobrile necesare ale autoritii competente
naionale n temeiul respectivei directive, care trebuie verificate n
cadrul procesului de management al furnizorului de materiale de
pornire.
313
(b) n cazul importului din ri tere a unor astfel de celule sau

esuturi umane, acestea trebuie s respecte prevederi echivalente
standardelor comunitare de calitate i siguran, conform celor
menionate n Directiva 2004/23 /CE. Prevederile referitoare la
trasabilitate i raportarea reaciilor i eveniment adverse grave se
pot gsi n Directiva 2006/86/CE.
(c) pot exista anumite situaii n care procesarea celulelor i

esuturilor folosite ca materiale de start pentru fabricaia
medicamentelor biologice se efectueaz la centre de esuturi, ca,
de exemplu operaia de obinere a primelor linii de celule, sau a
primelor bnci de celule nainte de crearea unei Bnci de Celule
Primare. Astfel de etape de procesare intr n domeniul de aplicare
al Directivei 2004/23/CE, care cuprinde prevederi referitoare la
necesitatea existenei unei Persoane responsabile (PR).
(d) esuturile i celulele sunt eliberate de ctre PR la nivelul centrului

de esuturi nainte de expediere ctre fabricantul de medicament,
dup care se aplic controalele obinuite specifice materialelor de
start pentru medicamente. Rezultatele testelor efectuate asupra
tuturor esuturilor/celulelor furnizate de centrul de esuturi trebuie
puse la dispoziia fabricantului de medicament. Aceste informaii
trebuie utilizate n vederea lurii deciziilor privind segregarea i
depozitarea adecvate a materialelor. n cazurile n care fabricaia
trebuie nceput nainte de primirea rezultatelor testelor de la
centrul respectiv de esuturi, esuturile i celulele pot fi expediate
fabricantului de medicament cu condiia s existe controale pentru
prevenirea contaminrii ncruciate cu esuturi i celule eliberate de
ctre PR n cadrul centrului de esuturi.
(e) transportul esuturilor i celulelor umane ctre unitatea de

fabricaie trebuie controlat printr-un acord scris ntre prile
responsabile. Unitile de fabricaie trebuie s dispun de
documente justificative care s demonstreze respectarea condiiilor
de depozitare i transport prevzute.
(f) cerinele de trasabilitate de la centrele de esuturi pn la

destinatar(i) i invers trebuie respectate n continuare, inclusiv cu
referire la materialele care intr n contact cu celulele sau esuturile
respective.
(g) ntre prile responsabile (de exemplu, fabricani, centre de

esuturi, sponsori, DAPP) trebuie s existe un acord tehnic care s
314
defineasc sarcinile fiecrei pri, inclusiv ale Persoanei

Responsabile i ale Persoanei Calificate.
37. n ceea ce privete terapia genic31:

(a) pentru produsele care constau din vectori virali, materialele de
start sunt componentele din care se obine vectorul viral, adic
virusul de smn primar sau plasmidele utilizate la transfecia
celulelor de mpachetare i a bncii de celule primar a liniei
celulare de mpachetare.
(b) pentru produsele care constau din plasmide, vectori non-virali i

micro-organisme modificate genetic altele dect virusuri sau vectori
virali, materialele de start le constituie componentele utilizate
pentru obinerea celulei productoare, respectiv plasmida, bacteriile
gazd i banca de celule primar a celulelor microbiene
recombinante.
(c) pentru celulele modificate genetic, materialele de start sunt

componentele utilizate pentru obinerea celulelor modificate
genetic, adic materialele de start pentru fabricarea vectorului i a
preparatelor celulare umane sau animale.
(d) principiile BPF se aplic de la sistemul de banci utilizat pentru

fabricarea vectorului sau plasmidei utilizate pentru transferul
genetic.
38. n situaia utilizrii n procesul de fabricaie a celulelor umane sau

animale cu rol de celule nutritive, trebuie prevzute controale
adecvate privind aprovizionarea, testarea, transportul i pstrarea,
inclusiv controlul respectrii prevederilor Directivei 2004/23.
Lot de smn i sistem de banc de celule
39. n vederea prevenirii apariiei de modificri nedorite ale proprietilor

ca urmare a unor subcultivri repetate sau generaii multiple,
fabricaia medicamentelor biologice obinute prin cultivare
31
Pentru detalii, vezi capitolul 3.2, Partea IV din Anexa I la Directiva 2001/83/EC.
315
microbian, cultur celular sau propagarea celulelor n embrioni sau

animale trebuie s se bazeze pe un sistem de loturi de smn
primar, de lucru i/sau bnci de celule. Astfel de sisteme nu sunt
aplicabile tuturor tipurilor de MTA.
40. Numrul de generaii (dublri, pasaje) ntre lotul de smn sau

banca de celule, substana activ biologic i produsul finit trebuie s
fie n concordan cu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia
sau de autorizare a studiului clinic.
41. n cadrul activitii de gestionare a ciclului de via al produsului,

crearea loturilor de smn i a bncilor de celule, inclusiv a
generaiilor primare i de lucru, trebuie realizat n condiii pentru
care trebuie s existe documente doveditoare. Acestea se refer i la
un mediu controlat adecvat de protejare a lotului de smn i bncii
de celule i a personalului care o manipuleaz. n cursul stabilirii
lotului de smn i a bncii de celule, nu trebuie manevrat simultan
nici un alt material viu sau infecios (de ex., virusuri, linii celulare sau
tulpini de celule) n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane. n
etapele anterioare obinerii lotului de smn primar sau bncii de
celule primare, n care se pot aplica numai principiile BPF, trebuie s
existe documente care s susin trasabilitatea, inclusiv aspecte
asociate cu componentele utilizate n cursul dezvoltrii, cu posibil
impact asupra siguranei produsului (de ex., reactivi de origine
biologic) de la achiziia iniial i dezvoltarea genetic, dac este
cazul. n cazul vaccinurilor, se aplic cerinele monografiei FE 2005;
153 Vaccinuri de uz uman.
42. Ulterior stabilirii bncilor de celule primar i de lucru precum i a

loturilor de smn primar i de lucru, trebuie aplicate proceduri de
carantin i eliberare, care trebuie s includ caracterizarea
corespunztoare i testarea adecvat n vederea identificrii
contaminanilor. Meninerea caracterului adecvat n vederea folosirii
trebuie demonstrat n continuare prin consecvena caracteristicilor i
calitii seriilor succesive de produs. Stabilitatea i recuperarea
loturilor de smn i a bncilor trebuie susinute cu documente, iar
nregistrrile trebuie meninute astfel nct s permit evaluarea
tendinelor.
316
43. Loturile de smn i bncile de celule trebuie stocate i folosite

astfel nct s se reduc la minim riscurile de contaminare (ca, de ex.,
stocate n atmosfer de vapori de azot lichid, n recipiente sigilate) ori
alterare. Trebuie instituite msuri de control al stocrii diferitelor
loturi de smn i/sau celule n aceeai zon sau echipament, n
vederea evitrii confuziei i innd cont de natura infecioas a
materialelor, pentru prevenirea contaminrii ncruciate.
44. Medicamentele pe baz de celule sunt deseori obinute pornind de la

un stoc de celule obinut dintr-un numr limitat de pasaje. Spre
deosebire de sistemul pe dou niveluri, constituit din bnci de celule
primare i bnci de celule de lucru, numrul de cicluri de fabricaie
pornind de la un stoc de celule este limitat de numrul de pri alicote
obinute dup multiplicare i nu acoper ntregul ciclu de via al
produsului. Modificrile stocului de celule trebuie incluse ntr-un
protocol de validare.
45. Containerele de pstrare trebuie nchise etan, etichetate clar i

pstrate la temperatur corespunztoare. Trebuie pstrat un inventar
al stocului. Temperatura de pstrare trebuie nregistrat continuu iar,
n cazul utilizrii de azot lichid, nivelul acestuia trebuie monitorizat.
Orice abatere de la limitele stabilite i aciunile corective i preventive
ntreprinse trebuie nregistrate.
46. n vederea reducerii la minimum a riscului pierderii totale, se

recomand scindarea stocurilor i depozitarea prilor scindate n
locaii diferite. Asigurarea respectrii prevederilor de mai sus se
realizeaz prin msuri de control al acestor locaii.
47. Condiiile de stocare i manipulare a stocurilor de celule trebuie

gestionate conform acelorai proceduri i parametri. n cazul
ndeprtrii din sistemul de management al lotului de smn/bncii
de celule, recipientele nu trebuie returnate n stoc.
Principii de operare
48. Managementul schimbrii trebuie s in cont, periodic, de efectele
317
schimbrii (ca, de ex., modificrile operate la nivelul proceselor),

inclusiv de cele cumulative, asupra calitii, siguranei i eficacitii
produsului finit.
49. Este necesar identificarea, validarea, documentarea i demonstrarea

meninerii parametrilor operaionali / de proces critici/altor parametri
de intrare.
50. Strategia de control privind introducerea materialelor i articolelor n

zonele de producie trebuie s se bazeze pe principiile de
management n domeniul riscului privind calitatea. n cazul proceselor
aseptice, intrarea ntr-o zon curat sau ntr-o zon curat/izolat a
materialelor i articolelor stabile la cldur trebuie s se fac, de
preferin, printr-un autoclav sau etuv cu ui la ambele capete.
Materialele i articolele instabile la cldur trebuie s intre printr-un
sas cu sistem de interblocare a uilor, unde sunt supuse unor
proceduri eficiente de dezinfecie a suprafeelor. n alt parte,
sterilizarea articolelor i materialelor este acceptabil cu condiia ca
acestea s fie nfurate n mai multe straturi protectoare,
corespunztoare etapelor n care sunt introduse n zona curate i cu
condiia s fie introduse printr-un sas n care se iau msuri
corespunztoare de dezinfecie a suprafeelor.
51. Trebuie s se demonstreze c proprietile mediilor de cultur privind

promovarea creterii sunt adecvate utilizrii lor. Dac este posibil,
mediile trebuie sterilizate la locul utilizrii (in situ) Cnd este
posibil, pentru adugarea de rutin n fermentatoare a gazelor,
mediilor, acizilor sau bazelor, a agenilor antispumare trebuie s se
utilizeze filtre sterilizante montate n serie.
52. Adugarea materialelor sau culturilor n fermentatoare i alte

recipiente i prelevarea probelor trebuie efectuate n condiii
controlate atent pentru prevenirea contaminrii. Cnd are loc
adugarea materialelor sau recoltarea de probe, trebuie s se acorde
atenie conectrii corecte a recipientelor. Poate fi necesar
monitorizarea continu a unor procese de fabricaie (de ex.
fermentaia), iar datele respective trebuie s fac parte din
nregistrrile seriei. Cnd se utilizeaz o cultur continu, trebuie s
318
se acorde atenie cerinelor de control al calitii specifice acestui tip

de metod de fabricaie.
53. Poate fi necesar monitorizarea continu a unor procese de producie

(de ex. fermentarea) iar datele obinute trebuie s fac parte din
documentele seriei. Atunci cnd se utilizeaz cultivare continua,
trebuie inut cont de cerinele perivind controlul calitii provenite din
tipul metodei de producie.
54. Centrifugarea i amestecarea produselor poate conduce la formarea

de aerosoli, ceea ce impune izolarea unor astfel de activiti pentru a
preveni contaminarea ncruciat.
55. n caz de scurgeri accidentale, n special ale organismelor vii, trebuie

acionat rapid i n siguran. Pentru fiecare organism sau grup de
organisme nrudite trebuie s fie disponibile msuri de decontaminare
calificate. Atunci cnd sunt implicate tulpini ale unor specii diferite
ale unei singure bacterii sau ale unor virusuri foarte asemntoare,
procesul de decontaminare poate fi validat cu o tulpin
reprezentativ, dac nu exist motive s se cread c pot exista
variaii semnificative privind rezistena lor fa de agentul(agenii)
implicat (implicai).
56. Dac sunt contaminate n mod evident, de scurgeri sau aerosoli, sau
prin intermediul unui organism potenial periculos, materialele de
fabricaie i control, inclusiv documentele, trebuie dezinfectate
adecvat sau informaiile trebuie transferate n exterior prin alte
mijloace.
57. n cazurile n care n timpul fabricaiei se efectueaz o inactivare

viral ori o aciune de ndeprtare a unui virus, trebuie s se ia
msuri de evitare a riscului recontaminrii produselor tratate de ctre
produsele netratate.
58. n cazul produselor care sunt inactivate prin adugarea unui reactiv
(de ex. microorganisme, n cursul fabricaiei unui vaccin), procesul
319
trebuie s asigure inactivarea complet a organismului viu. Pe lng

amestecarea temeinic a culturii i a agentului de inactivare, trebuie
s se acorde atenie contactului dintre produse i suprafeele de
contact expuse la cultura vie i, cnd este cazul, transferului ntr-un
alt vas.
59. O larg varietate de echipamente este folosit pentru cromatografie.

Trebuie s se utilizeze principiile de management al riscului n
domeniul calitii, pentru a concepe strategia de control pentru
matrice, adposturile pentru animale i echipamentele asociate care
se utilizeaz n fabricaia n regim de campanie i n spaii nededicate.
Folosirea aceleiai matrici n diferite etape ale procesrii trebuie
descurajat. Criteriile de acceptabilitate, condiiile de funcionare,
metodele de regenerare, metoda de sterilizare ori igienizare a
coloanelor i durata de via a acestora trebuie definite.
60. Cnd se utilizeaz materiale sau echipamente iradiate, trebuie s se

consulte Anexa 12 la Ghidul BPF, pentru recomandri suplimentare.
61. Trebuie s existe un sistem pentru a asigura integritatea i nchiderea

recipientelor dup umplere, cnd produsul final sau intermediarii
prezint un risc deosebit, i, de asemenea, s existe proceduri de a
aciona n caz de scurgeri. Trebuie s existe proceduri pentru
meninerea produsului n limitele specificate (de ex. de timp i/sau de
temperatur), n timpul operaiilor de umplere i ambalare.
62. Activitile de manipulare a flacoanelor coninnd ageni biologici vii

trebuie s se efectueze astfel nct s se previn contaminarea altor
produse sau ptrunderea agenilor vii n mediul de lucru sau n mediul
extern. La tratarea unor astfel de riscuri trebuie avute n vedere
viabilitatea acestor organisme i clasificarea lor din punct de vedere
biologic.
63. n cazul produselor obinute prin inginerie genetic, trebuie s se

acorde atenie la ntocmirea, imprimarea, depozitarea i aplicarea
etichetelor, inclusiv a oricrui text pentru produsele destinate unui
anumit pacient sau privind utilizarea produselor, pe ambalajul primar
i pe cel secundar. n cazul MTA pentru uz autolog, pe ambalajul
320
secundar sau pe ambalajul primar32, dac nu exist ambalaj

secundar - trebuie s se indice identificatorul unic al pacientului i
inscripia numai pentru utilizare autolog.
64. Cnd se utilizeaz temperaturi foarte sczute, trebuie s se verifice

dac etichetele sunt compatibile cu acestea.
65. n procedurile de retragere trebuie s se in cont de informaiile

privind sntatea donatorului (de origine uman sau animal), care
afecteaz calitatea produsului, dac aceste informaii devin disponibile
dup achiziie.
Controlul calitii
66. Controalele in-process au un rol mult mai important n asigurarea

consecvenei privind calitatea substanelor active biologice i
medicamentelor biologice, dect pentru medicamentele
convenionale. Controalele in-process trebuie efectuate n fazele
corespunztoare ale fabricaiei, pentru a supraveghea acele condiii
care sunt importante pentru calitatea produsului finit.
67. Atunci cnd produii intermediari se pot pstra perioade mai

ndelungate (zile, sptmni sau mai mult timp), trebuie s se acorde
atenie pentru ca seriile de produs finit fabricate din materiale
pstrate n-proces pe perioada maxim s fie incluse n programul de
monitorizare continu a stabilitii.
68. Deoarece anumite tipuri de celule (de ex. celulele autologe utilizate
n MTA) pot fi disponibile n cantiti limitate, se poate dezvolta i
documenta o strategie modificat de prelevare i testare, dac
autorizaia de punere pe pia permite acest lucru.
69. Pentru MTA pe baz de celule, testele de sterilitate trebuie s se

efectueze pe culturi de celule fr antibiotice sau pe bnci de celule
fr antibiotice, pentru a furniza dovezi privind absena contaminrii
cu fungi sau bacterii i pentru a permite detectarea organismelor
32
Vezi Art. 11 al Regulamentului CE 1349/2007.
321
strine, dac este cazul.
70. Pentru medicamentele biologice cu valabilitate scurt, care n

contextul acestei anexe nseamn maximum 14 zile, care necesit
certificarea seriei nainte de finalizarea tuturor testelor de control al
calitii produsului finit (de ex. testul de sterilitate), trebuie s existe
o strategie de control adecvat. Astfel de controale trebuie s aib la
baz o nelegere profund a produsului i a performanei procesului
i s in cont de controalele i atributele materiilor prime i ale
materiilor de start. Este esenial s existe descrierea exact i
detaliat a ntregii proceduri de eliberare, inclusiv responsabilitile
diferitelor persoane implicate n evaluarea produciei i a informaiilor
analitice. Trebuie s existe o evaluare continu a eficacitii sistemului
de asigurare a calitii i nregistrri pstrate astfel nct s permit
evaluarea tendinelor. Atunci cnd testele pentru produsul finit nu
sunt disponibile, din cauza valabilitii scurte a acestuia, trebuie avute
n vedere metode alternative (de ex. metode microbiologice rapide),
pentru obinerea datelor echivalente care s permit certificarea
iniial a seriei. Procedura pentru certificarea seriei i eliberare poate
fi efectuat n dou sau mai multe etape:
a) evaluarea, de ctre persoana (persoanele) desemnat
(desemnate), a nregistrrilor de procesare a seriei, a rezultatelor
monitorizrii mediului (cnd sunt disponibile), care trebuie s
conin condiiile de fabricaie, toate deviaiile de la procedurile
normale i rezultatele analitice disponibile, pentru analiz, n
vederea pregtirii certificrii iniiale de ctre persoana calificat;
b) evaluarea testelor analitice finale i a altor informaii disponibile,
pentru certificarea final de ctre persoana calificat.
Trebuie s existe o procedur pentru a descrie msurile care trebuie
luate (inclusiv legtura cu personalul medical), n cazul n care se
obin rezultate n afara specificaiei. Astfel de evenimente trebuie
investigate complet, iar msurile corective i preventive luate pentru
prevenirea reapariiei lor trebuie documentate.
322
PARTEA B. RECOMANDRI SPECIFICE PRIVIND ANUMITE TIPURI DE

PRODUSE
B1. PRODUSE DE ORIGINE ANIMAL33
Recomandrile de fa se aplic materialelor de origine animal

provenite din uniti precum abatoarele. Din cauza extinderii i
complexitii lanurilor de aprovizionare, trebuie aplicate controale
bazate pe principiile de management al riscului privind calitatea (vezi
i cerinele monografiilor FE), inclusiv necesitatea realizrii de teste
specifice n etape definite.
Trebuie s existe documentaie care s dovedeasc trasabilitatea n

cadrul lanului de aprovizionare34 i rolurile clare ale participanilor din
lanul de aprovizionare, care include, de obicei, o schem de proces
suficient de detaliat i actualizat.
1. Trebuie instituite programe de monitorizare a bolilor animale care

prezint interes pentru sntatea uman. n cadrul procesului de
evaluare integrat a factorilor de risc i de reducere a riscului,
organizaiile (ca, de ex., Organizaia Mondial pentru Sntatea
Animalelor, Oficiul Internaional de Epizootii35 - OIE) trebuie s in
cont de rapoartele elaborate de surse demne de ncredere cu privire
la prevalena bolilor la nivel naional precum i de informaii care
decurg din programe de monitorizare i control ale sntii
ntreprinse la nivel naional i local, acestea din urm cuprinznd i
sursele (de exemplu, ferm sau unitate de cretere intensiv), din
care provin animalele i msurile de control aplicate n timpul
transportului ctre abatoare.
2. n cazul folosirii abatoarelor ca surs de esuturi animale, trebuie

dovedit funcionarea acestora la standarde echivalente celor utilizate
n UE. Trebuie s se in cont de rapoartele unor organizaii precum
Oficiul Alimentar i Veterinar36, care verific respectarea cerinelor de
siguran i de calitate alimentar, de legislaia din domeniile
33
Vezi i cerinele monografiei FE, 0333.
34
Vezi Capitolul 5 al Ghidului BPF.
35
http://www.oie.int/eng/en_index.htm
36
http://ec.europa.eu/food/fvo/index_en.htm
323
veterinar i fitosanitar n vigoare n cadrul UE, respectiv n rile tere

care export n UE.
3. Msurile de control ntreprinse la nivelul unor uniti precum

abatoarele, n ceea ce privete materialele de start sau materiile
prime, trebuie s includ elemente adecvate ale unui sistem de
management al calitii prin care s se asigure un nivel satisfctor
de pregtire a operatorului, trasabilitatea materialelor, control i
consecven. Astfel de msuri pot fi extrase din surse externe BPF n
vigoare la nivelul UE, dar este necesar s se demonstreze asigurarea
unor niveluri echivalente de control.
4. Trebuie instituite msuri de control al materialelor de start sau

materiilor prime, care s previn interveniile care pot afecta calitatea
materialelor sau care s ofere, cel puin, dovezi ale desfurrii unor
astfel de activiti, pe parcursul trecerii acestora prin lanul de
producie i aprovizionare (circulaia materialului ntre locurile de
recoltare iniial, de purificare parial i final, locurile de depozitare,
noduri de transport, puncte de colectare i brokeri). Detaliile
referitoare la astfel de acorduri trebuie nregistrate n cadrul
sistemului de trasabilitate; orice abatere trebuie nregistrat i
investigat, cu luareamsurilor care se impun.
5. Furnizorul de materie prim sau materiale de start trebuie auditat cu

regularitate, n vederea verificrii respectrii obligaiei de control al
materialelor la diferite etape de fabricaie. Diferitele aspecte trebuie
investigate n suficient profunzime, n raport cu importana acestora,
care trebuie susinut cu documente complete, care s fie disponibile.
Trebuie s existe, totodat, i sisteme care s asigure c se iau
msuri corective i preventive eficace.
6. Celulele, esuturile i organele destinate fabricrii de medicamente pe

baz de celule xenogene trebuie obinute numai de la animale
crescute n captivitate (uniti prevzute cu barier), special n acest
scop; n niciun caz nu se utilizeaz celule, esuturi i organe provenite
de la animale slbatice sau abatoare. n mod similar, nu trebuie
324
utilizate esuturi recoltate de la animale transgenice. Starea de

sntate a animalelor trebuie monitorizat i documentat.
7. Referitor la medicamentele pentru terapie celular xenogenic,

trebuie respectate recomandri adecvate referitoare la obinerea i
testarea celulelor animale. Se face referire la Ghidul EMA37 privind
medicamentele pe baz de celule xenogene.
B2. PRODUSE ALERGENE
Materialele se pot obine prin extracie din surse naturale sau se pot
fabrica prin tehnologia ADN-ului recombinant.
1. Materialele surs trebuie descrise suficient de detaliat pentru a

asigura uniformitatea aprovizionrii acestora, furnizndu-se, de
exemplu, denumirea lor comun i cea tiinific, originea, tipul,
limitele contaminanilor, metoda de recoltare. Cele provenite de la
animale trebuie recoltate de la surse sntoase. Pentru coloniile (de
exemplu, acarieni, animale) utilizate pentru extragerea de alergeni,
trebuie instituite controale adecvate de biosecuritate. Pentru
reducerea la minimum a posibilitii de deteriorare, alergenii trebuie
stocai n condiii definite.
2. Etapele procesului de producie, inclusiv pre-tratarea, extracia,

filtrarea, dializa, concentrarea sau liofilizarea trebuie descrise n
detaliu i validate.
3. Trebuie descrise procesele de modificare n vederea fabricrii de

extracte alergenice modificate (de exemplu alergoizi, conjugai).
Intermediarii din procesul de fabricaie trebuie identificai i
controlai.
4. Amestecurile de extracte alergenice trebuie preparate din extracte

individuale din materiale surs unice. Fiecare extract individual
trebuie considerat o substan activ.
37
EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009
325
B3. IMUNOSERURI DE ORIGINE ANIMAL
1. Trebuie s se acorde atenie deosebit controlului antigenelor de

origine biologic, pentru a asigura calitatea i uniformitatea acestora
i absena agenilor strini. Prepararea materialelor folosite pentru
imunizarea animalelor surs (de exemplu, antigene, purttori de
haptene, adjuvani, ageni de stabilizare), depozitarea acestor
materiale imediat nainte de imunizare trebuie s se realizeze n
conformitate cu proceduri documentate.
2. Imunizarea i programele de analize i de recoltare de snge trebuie

s fie conforme cu cele aprobate n autorizaia pentru desfurarea
studiului clinic sau cu autorizaia de punere pe pia.
3. Condiiile de fabricaie pentru prepararea de sub-fragmente de

anticorpi (de exemplu, Fab sau F (ab)2) i orice modificri ulterioare
trebuie s fie conforme cu parametrii validai i aprobai. n cazul n
care astfel de enzime sunt formate din mai multe componente,
trebuie asigurat caracterul uniform al acestora.
B4. VACCINURI
1. n cazul folosirii oulor, trebuie asigurat starea de sntate a tuturor

colectivitilor de gini utilizate n producia de ou (indiferent dac
este vorba despre colectiviti lipsite de ageni patogeni specificai
sau despre colectiviti sntoase).
2. Integritatea recipientelor utilizate pentru depozitarea produselor

intermediare i timpii de pstrare trebuie validai.
3. Recipientele care conin produse inactivate nu trebuie deschise sau

prelevate n zone care conin ageni biologici vii.
326
4. Ordinea de adugare a ingredientelor active, adjuvanilor i

excipienilor n cursul formulrii unui produs intermediar sau final
trebuie s respecte specificaiile.
5. n cazul n care, n fabricaie sau testare, urmeaz s se utilizeze

organisme cu nivel mai ridicat de siguran biologic (de exemplu,
tulpini de vaccin pandemic), trebuie instituite msuri corespunztoare
de izolare. Astfel de msuri trebuie aprobate de ctre autoritile
naionale corespunztoare, iar documentele care atest aprobarea
trebuie s fie disponibile spre verificare.
B5. PRODUSE RECOMBINANTE
1. Pentru asigurarea unui produs uniform, cu un interval definit de

impuriti, n limitele capacitii procesului n ceea ce privete
reducerea la niveluri acceptabile, condiiile de proces trebuie
meninute n parametrii validai, n timpul creterii celulare, al
exprimrii proteinei i al purificrii acesteia. Tipul de celule utilizat n
fabricaie poate necesita luarea de msuri suplimentare pentru
asigurarea absenei virusurilor. n cazul fabricaiei care implic
recoltri multiple, perioada de cultivare continu trebuie s se
ncadreze n limitele specificate.
2. Procesele de purificare pentru ndeprtarea proteinelor nedorite din

celula gazd, a acizilor nucleici, glucidelor, virusurilor i altor
impuriti trebuie s se ncadreze n limite validate definite.
B6. ANTICORPI MONOCLONALI
1. Anticorpii monoclonali pot fi fabricai din hibridoame murine ori

umane sau prin tehnologia ADN-ului recombinant. Pentru asigurarea
siguranei i calitii medicamentului, trebuie instituite msuri
327
adecvate de control al diferitelor celule surs (inclusiv celule nutritive,

dac este cazul) i al materialelor utilizate la stabilirea
hibridomului/liniei celulare. Meninerea acestora n limitele aprobate
trebuie verificat. Trebuie s se acorde atenie deosebit absenei
virusurilor. Pentru demonstrarea conformitii, se pot folosi date
provenite de la produsele fabricate la nivelul aceleiai platforme
tehnologice.
2. Trebuie verificat meninerea n intervalul de limite aprobat a

criteriilor care trebuie monitorizate la sfritul unui ciclu de fabricaie
i la oprirea anticipat a ciclurilor de fabricaie.
3. Condiiile de fabricaie pentru prepararea sub-fragmentelor de

anticorpi (de exemplu, Fab, F (ab)2, scFv) precum i modificrile
ulterioare (de exemplu, marcarea cu izotopi radioactivi, conjugarea,
legarea chimic) trebuie s fie n concordan cu parametrii validai.
B7. MEDICAMENTE DIN ANIMALE TRANSGENICE
Uniformitatea materialului de start provenit dintr-o surs transgenic poate

fi mai problematic dect n mod normal, n cazul surselor biotehnologice
non-transgenice.
Prin urmare, crete necesitatea demonstrrii consistenei serie de serie a
medicamentului n toate privinele.
1. Pentru fabricaia medicamentelor biologice se poate utiliza o serie de

specii, care pot fi exprimate n fluidele organismului (de exemplu
lapte), de unde se pot recolta i purifica. Animalele trebuie identificate
n mod clar i unic, impunndu-se elaborarea unor planuri de rezerv
pentru cazurile de pierdere a markerului primar.
2. Modalitile de adpostire i ngrijire a animalelor trebuie definite

astfel nct s reduc la minimum expunerea animalelor la ageni
patogeni i zoonotici. Trebuie stabilite msuri adecvate de protecie a
mediului extern. Trebuie instituit un program de monitorizare a strii
328
de sntate i toate rezultatele trebuie documentate, cu investigarea

oricrui incident i evaluarea impactului acestuia asupra pstrrii
animalului precum i asupra seriilor anterioare de produs. Trebuie s
se aib grij pentru a se asigura c produsele terapeutice utilizate
pentru tratarea animalelor nu contamineaz produsul.
3. Genealogia animalelor fondatoare ale liniilor transgenice trebuie

documentat pn la animalele de producie. Dat fiind faptul c o linie
transgenic deriv dintr-un singur animal fondator genetic,
materialele provenite din linii transgenice diferite nu trebuie
amestecate.
4. Condiiile n care se recolteaz produsul trebuie s respecte termenii

autorizaiei de punere pe pia sau ai autorizaiei pentru desfurarea
unui studiu clinic. Schema de recoltare i condiiile n care animalele
pot fi scoase din fabricaie trebuie realizate n conformitate cu
proceduri aprobate i limite de acceptabilitate.
B8. MEDICAMENTE DIN PLANTE TRANSGENICE
Uniformitatea materialului de start provenit dintr-o surs transgenic poate

fi mai problematic dect n mod normal, n cazul surselor biotehnologice
non-transgenice.
Prin urmare, crete necesitatea demonstrrii consistenei serie de serie a
medicamentului n toate privinele.
1. Pentru prevenirea contaminrii bncilor transgenice primare i de

lucru cu materii vegetale strine i ageni externi relevani trebuie
luate msuri suplimentare fa de cele prezentate n Partea A. Trebuie
monitorizat stabilitatea genei la nivelul unui anumit numr de
generaii.
2. Plantele trebuie identificate n mod clar i unic. Trebuie verificat

prezena la nivelul ntregii culturi a caracteristicilor eseniale ale
plantei, printre care starea de sntate; pentru asigurarea
329
uniformitii randamentului de la o recolt la alta, astfel de verificri

trebuie realizate la intervale definite pe toat perioada de cultivare.
3. Ori de cte ori posibil, trebuie definite msuri de protecie a culturilor,

astfel nct s se reduc la minimum expunerea la contaminarea cu
ageni microbiologici i contaminarea ncruciat cu plante nenrudite.
Trebuie stabilite msuri de prevenire a contaminrii produsului cu

materiale precum pesticidele i ngrmintele. Trebuie elaborat un
program de monitorizare i trebuie documentate toate rezultatele.
Orice incident trebuie investigat i trebuie evaluat impactul acestuia
asupra pstrrii culturii n programul de fabricaie.
4. Trebuie definite condiiile de scoatere a plantelor din fabricaie. Pentru

materiale (de exemplu, proteinele gazd) trebuie stabilite limite de
acceptare care pot interfera cu procesul de purificare. Trebuie
verificat meninerea rezultatelor n limitele aprobate.
5. Trebuie documentate condiiile de mediu (temperatur, ploaie) care

pot afecta atributele de calitate i producia proteinei recombinante
de la momentul plantrii, pe parcursul cultivrii i pn la recoltare i
depozitarea intermediar a materiilor recoltate. La stabilirea unor
astfel de criterii trebuie s se in cont de principiile stabilite n cadrul
unor documente precum Ghidul de bun practic agricol i de
recoltare a materialelor de start de origine vegetal38 al Comitetului
pentru medicamente din plante.
B9. MEDICAMENTE PENTRU TERAPIE GENIC
Definiia medicamentelor pentru terapie genic se poate gsi la punctul 2.1.

din Partea IV a Anexei I la Directiva 2001/83/CE.
Exist mai multe tipuri de medicamente pentru terapie genic

(medicamente pentru terapie genic care conin o secven/secvene de
acid nucleic recombinant sau un organism/virus// organisme/virusuri
modificate genetic i medicamentele pentru terapie genic care conin
38
Doc. Ref. EMEA/HMPC/246816/2005.
330
celule modificate genetic), toate aflndu-se n domeniul de aplicare al

recomandrilor din prezenta seciune. Pentru medicamentele pentru terapie
genic pe baz de celule, pot fi aplicabile unele aspecte ale recomandrilor
cuprinse n seciunea B10 din partea B.
1. Deoarece celulele utilizate la fabricarea medicamentelor pentru

terapie genic sunt obinute fie de la oameni (autologe sau alogene),
fie de la animale (xenogene), exist un posibil risc de contaminare cu
ageni externi. Segregarea materialelor autologe obinute de la
donatori infectai trebuie tratat cu atenie special. Soliditatea
msurilor de control i de testare privitoare la aceste materiale de
start, ageni crioprotectori, medii de cultur, celule i vectori trebuie
s se bazeze pe principiile de management al riscului privind calitatea
i s respecte termenii autorizaiei de punere pe pia sau ai
autorizaiei de desfurare a unui studiu clinic.
Liniile celulare stabilite, utilizate pentru fabricarea vectorului viral i

msurile de control i testare trebuie, la rndul lor, fundamentate pe
principiile de management al riscului privind calitatea. Unde este
cazul, trebuie folosite loturi de smn viral i sisteme de bnci de
celule.
2. n cadrul demersului de elaborare a unei strategii globale de reducere

la minimum a riscului, trebuie inut cont de factori precum natura
materialului genetic, tipul de vector (viral sau non-viral) i tipul de
celule care influeneaz gama impuritilor posibile, agenii externi i
contaminrile ncruciate. Proiectarea procesului, a localurilor i
echipamentelor de fabricaie i depozitare, a procedurilor de curare
i decontaminare, a modului de ambalare, etichetare i distribuie
trebuie s se bazeze pe aceast strategie.
3. Fabricaia i testarea medicamentelor pentru terapie genic ridic

probleme specifice privind sigurana i calitatea produsului final,
precum i probleme de siguran pentru beneficiari i personalul
implicat. Trebuie aplicat o abordare bazat pe risc privind operatorii,
mediul de funcionare i sigurana pacienilor, cu efectuarea
controalelor bazate pe clasa de pericol biologic. Trebuie s se aplice
331
msurile de siguran prevzute de legislaia local i, dac este

cazul, cea internaional.
4. Personalul (inclusiv cel de control al calitii i de ntreinere) i

fluxurile de materiale, inclusiv cele pentru depozitare i testare (de
exemplu, materiale de start, probe prelevate n proces i din
produsul final, precum i probe de monitorizare a mediului), trebuie
controlate pe baza principiilor de management al riscului privind
calitatea, utiliznd fluxuri unidirecionale, acolo unde este posibil.
Aceasta se va face innd cont de circulaia ntre zonele care conin

diferite organisme modificate genetic i zonele care conin organisme
nemodificate genetic.
5. Proiectarea localurilor i echipamentelor trebuie s aib n vedere

metodele speciale de curare i decontaminare necesare pentru
gama de organisme manipulate. Cnd se poate, programul de
monitorizare a mediului trebuie completat cu metode de detectare a
prezenei organismelor specifice cultivate.
6. n cazul utilizrii de vectori cu replicare limitat, trebuie luate msuri

de prevenire a introducerii de virusuri de tip slbatic, ceea ce poate
duce la formarea de vectori recombinani api de replicare.
7. Trebuie elaborat un plan de urgen aplicabil n caz de emisii

accidentale de organisme viabile, care s prevad metode i proceduri
pentru izolare, pentru protecia operatorilor, curenie,
decontaminare i reluarea utilizrii n condiii de siguran. Totodat,
trebuie efectuat o evaluare a impactului asupra produselor i a altor
materiale din zona afectat.
8. Localurile pentru fabricarea de vectori virali trebuie separate de alte

zone prin msuri specifice. Eficacitatea modalitilor de separare
trebuie demonstrat. Ori de cte ori este posibil, trebuie utilizate
332
sisteme nchise; trebuie s se previn eliberarea de material viral, la

prelevarea de probe suplimentare i transferuri.
9. Fabricarea simultan a diferitor vectori de terapie genic viral n

aceeai zon nu este acceptabil. Fabricarea simultan de vectori
non-virali n aceeai zon trebuie controlat pe baza principiilor de
management al riscului privind calitatea. Trebuie demonstrat
eficacitatea procedurilor de trecere de la o campanie la alta.
10. Trebuie s existe o descriere a fabricaiei de vectori i celule

modificate genetic, suficient de detaliat pentru a asigura
trasabilitatea produselor ncepnd cu materialul de start (plasmide,
gen de interes i secvene reglatoare, bnci de celule i stocul de
vectori virali sau non virali) i pn la produsul finit.
11. Transportul produselor care conin sau constau din OMG trebuie s
respecte prevederile legislaiei corespunztoare.
12. Transferului de gene ex vivo ctre celulele receptoare i se aplic

urmtoarele considerente:
(a) trebuie s se desfoare n localuri dedicate unor astfel de

activiti, prevzute cu msuri corespunztoare de izolare.
(b) trebuie s existe msuri (inclusiv considerentele menionate la

punctul 10, Partea A) de reducere la minimum a potenialului de
contaminare ncruciat i amestecare ntre celulele provenite de la
pacieni diferii, precum, de ex., utilizarea procedurilor de curare
validate. Utilizarea concomitent de vectori virali diferii trebuie s
fac obiectul unor controale bazate pe principiile de management al
riscului privind calitatea. Unii vectori virali (de exemplu, retro- sau
lenti-virusuri) nu pot fi utilizai n procesul de fabricaie a celulelor
modificate genetic, nainte de a se dovedi absena vectorilor
contaminani capabili de replicare.
333
(c) s se respecte permanent cerinele de trasabilitate. Trebuie s

existe o definiie clar a unei serii, pornind de la celula surs la
recipientul / recipientele cu produs final.
(d) trebuie documentate i testate proprietile fizico-chimice ale

produselor care folosesc mijloace non-biologice de transmitere a
genei.
B10. MEDICAMENTE PENTRU TERAPIE CELULAR SOMATIC I

XENOGEN I PRODUSE OBINUTE PRIN INGINERIE
TISULAR
Definiia medicamentelor pentru terapie celular somatic (TCS) se poate

gsi la punctul 2.2. din Partea IV a Anexei I la Directiva 2001/83/CE.
Definiia medicamentului de inginerie tisular este prevzut la articolul 2,

alineatul (1), litera (b) din Regulamentul (CE) 1394/2007 al Parlamentului
European i al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele
pentru terapie avansat i de modificare a Directivei 2001/83/CE i a
Regulamentului (CE) nr 726/2004.
Privitor la medicamentele bazate pe celule modificate genetic, neclasificate

ca produse pentru terapie genic, se pot aplica unele aspecte ale
recomandrilor cuprinse n seciunea B9.
1. La fabricarea acestor medicamente trebuie folosite surse autorizate

(de exemplu, medicamente autorizate sau dispozitive medicale
marcate CE) de substane suplimentare (precum medicamente
celulare, bio-molecule, biomateriale, suport tip scaffold, matrice),
dac acestea exist.
2. n cazurile n care sunt implicate dispozitive (inclusiv dispozitive

fabricate la comand), incluse ca parte integrant a unui
medicament:
(a) pentru a evita modificarea proprietilor dispozitivului medical n

timpul fabricrii MTA, trebuie s existe un acord scris ntre
fabricantul medicamentului i cel al dispozitivului, care s ofere
suficiente informaii privind dispozitivul medical. Acest acord
334
trebuie s includ obligaia de control al schimbrilor propuse a se

opera asupra dispozitivului medical.
(b) acordul tehnic trebuie s prevad i schimbul de informaii cu

privire la deviaiile aprute n fabricaia dispozitivului medical.
3. Deoarece celulele somatice se pot obine fie de la oameni (autologe

sau alogene), fie de la animale (xenogene), exist un risc potenial de
contaminare cu ageni externi. Segregarea materialelor autologe
obinute de la donatori infectai trebuie tratat cu atenie special.
Soliditatea msurilor de control i de testare privitoare la aceste
materiale de pornire trebuie asigurat.
4. n situaiile n care sterilizarea produsului finit nu se poate realiza prin

metode standard precum filtrarea, etapele de fabricaie trebuie s se
desfoare n condiii aseptice.
5. La fiecare etap de crioconservare trebuie acordat atenie deosebit

respectrii cerinelor specifice, ca, de exemplu, ritmul de schimbare a
temperaturii n timpul congelrii sau decongelrii. Tipul de camer de
stocare, procesele de introducere n camer i recuperare trebuie s
reduc la minimum riscul de contaminare ncruciat, s menin
calitatea produselor i s faciliteze recuperarea corect a acestora.
Trebuie s existe proceduri documentate pentru manipularea i
stocarea produselor cu markeri serologici pozitivi n condiii de
siguran.
6. Pentru a dovedi absena contaminrii bacteriene i fungice i pentru a

lua msuri de detectare a organismelor dificile, testele de sterilitate
trebuie s se desfoare pe culturi sau bnci de celule lipsite de
antibiotice.
7. Dac este cazul, trebuie instituit un program de monitorizare a

stabilitii, cu probe de referin i de control n cantiti care s
permit efectuarea de analize suplimentare.
335
GLOSAR LA ANEXA 2
Glosarul cuprinde numai termenii utilizai n Anexa 2 i care necesit

clarificri suplimentare. Se fac trimiteri ncruciate la definiiile deja
prevzute n alte documente legislative sau surse.
n plus fa de termenii inclui n glosarul de fa, se aplic i definiiile

furnizate n Glosarul Ghidului BPF .
Adjuvant. Substan biologic sau chimic care crete rspunsul imun

mpotriva unui antigen.
Alergoid. Alergen modificat chimic n vederea reducerii reactivitii IgE.
Anticorpi. Proteine produse de limfocitele B care se leag la antigeni

specifici.
Anticorpii se pot mpri n dou tipuri principale, pe baza diferenelor

eseniale dintre metodele specifice de fabricaie:
Anticorpi monoclonali populaie omogen de anticorpi obinui dintr-o

singur clon de limfocite sau prin tehnologie recombinant, care se
leag la un singur epitop.
Anticorpi policlonali provenii dintr-o serie de clone de limfocite,

produse la om i animale ca rspuns la epitopii de pe majoritatea
moleculelor strine organismului (non-self).
Antigene. Substane (de exemplu, toxine, proteine strine, bacterii, celule

de esut) capabile s induc rspunsuri imune specifice.
Banc de celule. Grup de recipiente adecvate, al cror coninut are

compoziie uniform, stocat n condiii definite. Fiecare recipient
reprezint o parte alicot a unui singur amestec de celule.
Banc de celule primar (BCP). Parte alicot a unui singur amestec de

celule, preparat n general dintr-o clon de celule selectat, n
condiii definite, distribuit n mai multe recipiente i stocat n
anumite condiii definite. BCP se folosete pentru obinerea tuturor
bncilor de celule de lucru.
Banc transgenic primar. Vezi definiia BCP, dar cu aplicare la plante

sau animale transgenice.
336
Banc de celule de lucru (BCL). O rezerv omogen de microorganisme

sau celule, care sunt distribuite uniform n mai multe recipiente,
provenind din BCP, care sunt pstrate astfel nct s se asigure
stabilitatea acestora i pentru utilizare n fabricaie.
Banc transgenic de lucru. Vezi definiia BCL, dar cu aplicare la plante

sau animale transgenice.
ncrctur microbian. Nivelul i tipul (de exemplu, inacceptabil sau

acceptabil) de micro-organism prezent n materii prime, medii,
substane biologice, produse intermediare sau finale. Este considerat
contaminare n situaia n care nivelul i/sau tipul de micro-organism
prezent depesc specificaiile.
Campanie de fabricaie. Fabricarea ntr-o anumit perioad de timp a

unui grup succesiv de serii ale aceluiai produs/medicament, urmat
de respectarea strict a unor msuri de control acceptate, nainte de
trecerea la alt produs/medicament. Produsele nu sunt fabricate
simultan, dar pot fi fabricate cu acelai echipament.
Celule somatice. Celule, altele dect celule reproductoare (linie

germinativ) care constituie organismul uman sau animal. Acestea
pot fi celule vii somatice autologe (de la pacient), alogene (de la o
alt persoan) sau xenogenice (de la animale), care au fost
manipulate sau modificate ex vivo, pentru a fi administrate la om, n
scop terapeutic, preventiv sau de diagnostic.
Celule nutritive. Celulele utilizate n co-cultur pentru meninerea

celulelor stem pluripotente. n raport cu cultura de celule stem
embrionare umane, printre straturile tipice cu rol nutritiv se pot
enumera fibroblastele embrionare de oarece sau fibroblastele
embrionare umane tratate pentru prevenirea diviziunii.
Diseminare deliberat. Vezi articolul 2, alineatul (3) din Directiva

2001/18/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 12 martie
2001 privind diseminarea deliberat n mediu a organismelor
modificate genetic i de abrogare a Directivei 90/220/EEC23.
Excipient. Vezi articolul 695, punctul 2^2 din Legea nr. 95/2006, cu
modificrile i completrile ulterioare.
Ex-vivo. Situaia n care procedurile sunt efectuate pe esuturi sau celule n

afara organismului viu i reintroduse ntr-un organism viu.
337
Localuri pentru mai multe produse. Un local n care se fabric, simultan

sau n campanie, o gam de substane i medicamente biologice
diferite i n care echipamentele pot fi sau nu dedicate unor produse
sau substane specifice.
Fr patogeni specificai (FPS). Materiale de origine animal (de ex. pui,

embrioni sau culturi de celule) folosite pentru fabricaia sau controlul
calitii medicamentelor biologice, provenite din grupuri de animale
(de ex. turme sau cirezi) care nu conin patogeni specificai. Astfel de
turme sau cirezi se definesc ca fiind animale care mpart un mediu
comun i au ngrijitori proprii care nu au contact cu grupurile care
conin patogeni specificai.
Gen. Secven de ADN care codific o (sau mai multe) protein(proteine).
Hapten. Molecul cu greutate molecular mic, lipsit n sine de caracter

antigenic, cu excepia cazului n care se conjug cu o molecul
purttoare.
Hibridom. Linie celular imortalizat care secret anticorpii dorii

(monoclonali) i care este obinut, de obicei, prin fuziunea
limfocitelor B cu celulele tumorale.
In-vivo. Proceduri efectuate la organisme vii.
Materii prime. Vezi Partea I a Anexei I la Directiva 2001/83/CE, litera

3.2.1.1.b., al patrulea paragraf.
Medicament biologic. Vezi Partea I a

Anexei I la Directiva 2001/83/CE, litera 3.2.1.1.b., al treilea paragraf.
Monosepsis (axenic). Se refer la existena unui singur organism n

cultur necontaminat cu nici un alt organism.
Nivel de Biosiguran (NBS). Condiii de izolare necesare pentru

manipularea n condiii de siguran a unor organisme cu nivel diferit
de periculozitate, de la NBS 1 (nivelul cel mai redus de risc, cu
probabilitate sczut de provocare a unei boli la om) pn la NBS 4
(nivelul cel mai ridicat de risc, care provoac o boal grav, cu
probabilitate mare de rspndire, pentru care nu exist modaliti
eficace de profilaxie sau tratament).
Organism modificat genetic (OMG). Vezi articolul 2, alineatul (2) din

Directiva 2001/18/CE.
338
Persoan responsabil (PR). Persoana desemnat n conformitate cu art.

17 din Directiva 2004/23/CE.
Plasmid. O plasmid reprezint un fragment de ADN care este prezent,

de obicei, ntr-o celul bacterian, sub forma unei entiti circulare,
separat de cromozomul celulei; poate fi modificat prin tehnici de
biologie molecular, purificat din celula bacterian i folosit pentru
a-i transfera propriul ADN unei alte celule.
Procedur retrospectiv. Procedur documentat pentru urmrirea

substanelor active sau medicamentelor biologice care pot fi afectate
negativ de utilizarea sau ncorporarea de materiale de origine animal
sau uman fie n momentul n care materialele respective nu trec
testele de eliberare din cauza prezenei unui agent/unor ageni de
contaminare, fie cnd apar probleme legate de animalul sau persoana
surs.
Produs intermediar. Vezi definiiile n Glosarul Ghidului BPF i n Partea a

II-a a Ghidului BPF.
Virus de smn primar. Vezi definiia BCP, dar cu aplicare la virusuri.
Virus de smn de lucru. Vezi definiia BCL, dar cu aplicare la virusuri.
Suport tip scaffold. Un suport, vehicul de livrare sau matrice care poate
furniza structura pentru migrarea, legarea sau transportul celulelor
i/sau al moleculelor bioactive sau poate facilita aceste operaii.
Sistem nchis. Se refer la situaia n care substana sau medicamentul nu

este expus/expus mediului imediat nconjurtor n timpul fabricaiei.
Stoc de celule. Celule primare extinse la un anumit numr de celule spre

mprire n pri alicote i utilizate ca material de start pentru
fabricarea unui numr limitat de serii ale unui medicament pe baz de
celule.
Substan activ. Vezi articolul 699, punctul 2 din Legea nr. 95/2006, cu
modificrile i completrile ulterioare.
Transgenic. Un organism care conine o gen strin n compoziia sa

genetic normal, pentru exprimarea materiilor farmaceutice
biologice.
339
Transfer de gene. Proces de transfer al unei gene n celule, care implic

un sistem de exprimare coninut ntr-un sistem de livrare cunoscut
sub denumirea de vector i care poate fi de origine viral sau non-
viral. Dup transferul de gene, celulele modificate genetic sunt
numite celule i celule transduse.
Utilizare n condiii de izolare. Vezi articolul 2, litera (c) din Directiva

2009/41/CE privind toate organismele modificate genetic.
Vector. Agent de transmitere, care transmite informaia genetic de la o

celul sau un organism la alta/la altul. De ex. plasmide, lipozomi,
virusuri.
Vector viral. Un vector provenit dintr-un virus i modificat prin intermediul

tehnicilor de biologie molecular, astfel nct s rein unele (dar nu
toate) dintre genele virusului parental; dac sunt terse genele
responsabile pentru capacitatea de replicare a virusului, vectorul
devine incompetent pentru replicare.
Zon. Ansamblu specific de ncperi dintr-o cldire, asociat fabricrii unui

singur produs sau mai multora, care dispune de o unitate comun de
tratare a aerului.
Zoonoze. Boli ale animalelor care pot fi transmise la oameni.
340
ANEXA 3
FABRICAIA MEDICAMENTELOR RADIOFARMACEUTICE
Principiu
Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice va fi fcut n

conformitate cu principiile Bunei Practici de Fabricaie pentru
Medicamente Prile I i II. Prezenta anex face referire n mod
special la unele practici care pot fi specifice medicamentelor
radiofarmaceutice.
Nota i. Prepararea medicamentelor radiofarmaceutice n radiofarmacii

(spitale sau anumite farmacii), utiliznd generatoare i kituri cu
autorizaie de punere pe pia, nu face obiectul prezentului ghid, cu
excepia situaiilor n care sunt cerine naionale.
Nota ii. Conform reglementrilor privind protecia mpotriva radiaiilor,
trebuie s se asigure c orice expunere medical este sub
responsabilitatea clinic a medicului. n medicina nuclear pentru
diagnostic i tratament trebuie s fie disponibil un expert n fizic
medical.
Nota iii. Prezenta anex este de asemenea aplicabil i produselor
radiofarmaceutice utilizate n studii clinice.
Nota iv. Transportul produselor radiofarmaceutice i cerinele privind
protecia mpotriva radiaiilor sunt reglementate de Asociaia
Internaional pentru Energie Atomic (IAEA).
Nota v. Este recunoscut faptul c exist metode acceptabile, altele
dect cele descrise n prezenta anex, care sunt capabile s
ndeplineasc principiile de asigurarea calitii. Alte metode trebuie
validate i trebuie s furnizeze un nivel de asigurare a calitii cel
puin echivalent cu cel prezentat n aceast anex.
Introducere
1. Fabricaia i manipularea medicamentelor radiofarmaceutice sunt

potenial periculoase. Nivelul riscului depinde n mod special de
341
tipurile de radiaii emise i de timpii de njumtire ai izotopilor

radioactivi. O atenie deosebit trebuie acordat prevenirii
contaminrii ncruciate, reinerii contaminanilor radionuclizi i
ndeprtrii deeurilor.
2. Datorit timpului lor de njumtire scurt, unele produse

radiofarmaceutice sunt eliberate nainte de terminarea anumitor teste
de control al calitii. n acest caz, sunt eseniale descrierea detaliat
a ntregii proceduri de eliberare, incluznd responsabilitile
personalului implicat i evaluarea continu a eficacitii sistemului de
asigurare a calitii .
3. Prezentul ghid se aplic procedurilor de fabricaie utilizate de

fabricanii industriali, Centrele/Institutele Nucleare i centrele PET
pentru producia i controlul calitii urmtoarelor tipuri de produse:
Radiofarmaceutice
Radiofarmaceutice cu Emisie Pozitronic (PET)
Precursori radioactivi pentru producia de radiofarmaceutice
Generatori de radionuclizi
Tipul de Ne-GMP* GMP partea II & I incluznd anexele

fabricaie relevante
Radiofarmaceutice Producie Sintez Etape de Procesare, Preparare

reactor/ chimic purificare formulare aseptic
Radiofarmaceutice i sau
PET ciclotron distribuire sterilizare
Precursori final
radioactivi
Generatori de Producie Procesare

radionuclizi reactor/
ciclotron
*Sistemul int i de transfer de la ciclotron la echipamentul de sintez

poate fi considerat ca prima etap n fabricaia substanei active.
342
4. Fabricantul medicamentului radiofarmaceutic final trebuie s descrie

i s justifice etapele fabricaiei de substan activ i ale
medicamentului finit i BPF (partea I sau II) care se aplic pentru
procesul/etapele de fabricaie specifice.
5. Prepararea medicamentelor radiofarmaceutice implic respectarea

reglementrilor privind protecia mpotriva radiailor.
6. Medicamentele radiofarmaceutice pentru administrare parenteral

trebuie s se conformeze cerinelor privind sterilitatea
medicamentelor parenterale i, unde este relevant, condiiilor
aseptice de lucru pentru fabricaia de medicamente sterile, care sunt
prevzute de Ghidul de bun practic de fabricaie, Anexa 1.
7. Specificaiile i procedurile de testare ale controlului calitii pentru

cele mai utilizate medicamente radiofarmaceutice sunt prevzute n
Farmacopeea European sau n autorizaia de punere pe pia.
Studii clinice
8. Produsele radiofarmaceutice care se intenioneaz a fi utilizate n

studii clinice ca medicamente pentru investigaie clinic trebuie n
plus, s fie fabricate n acord cu principiile din Ghidul de bun practic
de fabricaie, Anexa 13.
Asigurarea calitii
9. Asigurarea calitii este de o importan i mai mare n fabricaia

produselor radiofarmaceutice, aceasta datorndu-se caracteristicilor
lor particulare, volumelor mici i, n anumite circumstane, necesitii
administrrii produsului nainte ca testarea s fie complet.
10. Ca n cazul tuturor medicamentelor, acestea trebuie protejate

mpotriva contaminrii i contaminrii ncruciate. Mediul i operatorii
trebuie de asemenea protejai mpotriva radiaiilor. Aceasta nseamn
c rolul unui sistem de asigurarea calitii eficient este de cea mai
mare importan.
343
11. Este important ca datele obinute prin monitorizarea localurilor i

proceselor s fie riguros nregistrate i evaluate ca parte a procesului
de eliberare.
12. Principiile calificrii i validrii trebuie aplicate fabricaiei de produse

radiofarmaceutice i conceptul de management al riscului n domeniul
calitii trebuie s fie folosit pentru determinarea gradului de
calificare/validare focalizat att asupra BPF ct i asupra proteciei
mpotriva radiaiilor.
Personal
13. Toate operaiile de fabricaie trebuie efectuate de personal care are

competene suplimentare n protecia mpotriva radiaiilor. Personalul
implicat n producie, control analitic i eliberarea produselor
radiofarmaceutice trebuie s fie instruit adecvat n aspecte de
management al calitii specifice acestui tip de produse. Persoana
calificat trebuie s dein ntreaga responsabilitate privind eliberarea
produselor.
14. ntregul personal (inclusiv cel implicat n curenie i ntreinere),

angajat n zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s
primeasc o instruire suplimentar, adaptat acestei clase de
produse.
15. Atunci cnd facilitile de producie sunt comune cu instituii de

cercetare, personalul implicat n cercetare trebuie instruit adecvat cu
privire la reglementrile BPF iar Asigurarea Calitii trebuie s
revizuiasc i s aprobe activitile de cercetare pentru a se asigura
c acestea nu pun nicio problem fabricaiei produselor
radiofarmaceutice.
Generaliti
16. Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate n zone

controlate (din punct de vedere al mediului i al radioactivitii).
344
Toate etapele de fabricaie trebuie s se desfoare n faciliti nchise

dedicate pentru medicamente radiofarmaceutice.
17. Trebuie stabilite i implementate msuri pentru a preveni

contaminarea ncruciat provenit de la personal, materiale,
radionuclizi etc. Cnd este necesar, trebuie utilizate echipamente
nchise. Atunci cnd se utilizeaz un echipament deschis sau dac
echipamentul se deschide, trebuie luate precauii pentru a micora
riscul de contaminare. Evaluarea riscului trebuie s demonstreze c
nivelul propus de curenie al mediului este adecvat tipului de produs
care se fabric.
18. Accesul n zonele de fabricaie trebuie s se fac printr-o zon de

echipare iar accesul trebuie restricionat la personalul autorizat.
19. Staiile de lucru i mediul lor nconjurtor trebuie monitorizate n ceea

ce privete radioactivitatea, numrul de particule i calitatea
microbiologic aa cum s-a stabilit n timpul calificrii performanei
(CP).
20. Programele de ntreinere preventiv, calibrare i calificare trebuie

realizate astfel nct s se asigure c toate facilitile i echipamentele
utilizate n fabricaia produselor radiofarmaceutice sunt
corespunztoare i calificate. Aceste activiti trebuie efectuate de
personal competent i trebuie pstrate nregistrri i registre.
21. Trebuie luate precauii pentru a se evita contaminarea radioactiv n

cadrul facilitilor. Trebuie stabilite controale adecvate pentru a se
detecta orice contaminare radioactiv fie direct prin utilizarea unor
detectori de radiaii fie indirect prin intermediul unui test de rutin
folosind prelevarea cu tampoane.
22. Echipamentele trebuie astfel contruite nct suprafeele care vin n

contact cu produsul s nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel
nct s nu altereze calitatea medicamentului radiofarmaceutic.
345
23. Trebuie evitat recircularea aerului extras din zonele n care sunt
manipulate produse radioactive, cu excepia situaiilor justificate.
Gurile de ieire a aerului trebuie astfel proiectate pentru a micora
contaminarea mediului cu particule i gaze radioactive i trebuie luate
msuri adecvate pentru a proteja zonele controlate de contaminare cu
particule i contaminare microbiologic.
24. n scopul reinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca

presiunea aerului s fie mai joas acolo unde sunt expuse produsele,
fa de zonele nconjurtoare. Totui, este chiar mai necesar s se
protejeze produsul fa de contaminarea nconjurtoare. Acest lucru
poate fi realizat de exemplu utiliznd tehnologia barierei sau sasuri
care funcioneaz prin depresurizare.
Fabricaia de sterile
25. Medicamentele radiofarmaceutice sterile se mpart n dou categorii:

cele fabricate pe cale aseptic i cele sterilizate final. Facilitatea
trebuie s aib un nivel de curenie a mediului adecvat tipului de
operaii efectuate. n cazul medicamentelor sterile, zona de lucru
unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie s corespund
cerinelor de mediu descrise n Anexa referitoare la medicamentele
sterile.
26. Pentru fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice, se poate realiza

o evaluare a riscului pentru a determina diferenele de presiune
necesare, direcia fluxului de aer i calitatea aerului.
27. n cazul utilizrii unor sisteme nchise automate (sintez chimic,

purificare, filtrare sterilizant) este adecvat un mediu de clas C (n
mod obinuit celule fierbini). Celule fierbini trebuie s aib un grad
ridicat de curenie a aerului, cu alimentare de aer filtrat atunci cnd
sunt nchise. Activitile aseptice trebuie efectuate ntr-o zon de
clas A.
346
28. nainte de nceperea fabricaiei, asamblarea echipamentului sterilizat

i a consumabilelor (tuburi, filtre sterilizante flacoane sterilizate i
nchise) trebuie efectuat n condiii aseptice.
Documentaie
29. Toate documentele referitoare la fabricaia medicamentelor

radiofarmaceutice trebuie pregtite, verificate, aprobate i distribuite
conform procedurilor scrise.
30. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime,

materiale de etichetare i ambalare, intermediari critici i
radiofarmaceutice finite. De asemenea, trebuie s existe specificaii
pentru orice articole critice utilizate n procesul de fabricaie, cum ar fi
adjuvanii de proces, garniturile, kiturile de filtrare sterilizant care ar
putea avea un impact critic asupra calitii.
31. Trebuie stabilite criterii de acceptare pentru medicamentele

radiofarmaceutice, incluznd criterii pentru eliberare i specificaii la
sfritul perioadei de valabilitate (exemple: identitate chimic a
izotopului, concentraie radioactiv, puritate i activitate specific).
32. nregistrrile privind utilizarea echipamentului major, curare,

sanitizare sau sterilizare i ntreinere trebuie s indice numele
produsului i numrul seriei, unde este cazul, n plus fa de dat i
timp i semnturile persoanelor implicate n activitate.
33. nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani, cu excepia situaiilor

n care legislaia naional prevede alt perioad.
Fabricaia
34. Trebuie evitat fabricaia diferitelor produse radioactive n aceeai

zon de lucru (de ex. celule fierbini, uniti LAF) n acelai timp, n
347
scopul reducerii la minim a riscului contaminrii ncruciate

radioactive sau a amestecrii.
35. Trebuie acordat o atenie special validrii, inclusiv validrii

sistemelor computerizate care trebuie efectuat n acord cu anexa 11.
Procesele de fabricaie noi trebuie validate prospectiv.
36. nainte sau n timpul validrii trebuie n mod normal identificai

parametrii critici i trebuie definite limitele necesare pentru
reproductibilitatea operaiei.
37. Avnd n vedere necesitatea proteciei mpotriva radiaiilor i pstrrii

sterilitii filtrului, pentru produsele divizate pe cale aseptic, trebuie
efectuat testarea integritii membranei filtrului.
38. Din cauza expunerii la radiaii este acceptabil ca cea mai mare parte a
etichetrii recipientului direct s fie fcut nainte de fabricaie.
Flacoanele sterile goale nchise pot fi etichetate cu informaii pariale
nainte de umplere cu condiia ca aceast operaie s nu compromit
sterilitatea sau s previn controlul vizual al flaconului umplut.
Controlul calitii
39. Este necesar ca unele produse radiofarmaceutice s fie distribuite sau

utilizate pe baza unei evaluri a documentaiei seriei i nainte ca
toate testele chimice i microbiologice s fie finalizate.
Eliberarea produselor radiofarmaceutice poate fi efectuat n dou sau
mai multe etape, nainte i dup testarea analitic complet, n baza:
a) evalurii de ctre o persoan desemnat a nregistrrilor procesrii

seriei, care trebuie s acopere condiiile de producie i testarea
analitic efectuat pn la acel punct, nainte ca transportul
produsului radiofarmaceutic n carantin s fie permis ctre
departamentul clinic.
348
b) evalurii datelor analitice finale, care asigur c toate deviaiile de

la procedurile normale sunt documentate, justificate i eliberate
corespunztor nainte de certificarea de ctre Persoana Calificat
(PC).
Atunci cnd rezultatele testrilor nu sunt disponibile nainte de
utilizarea produsului, PC trebuie s certifice condiionat produsul
nainte de a fi utilizat i trebuie s certifice final produsul dup ce se
obin toate rezultatele testrilor.
40. Majoritatea produselor radiofarmaceutice se utilizeaz ntr-o perioad

scurt de timp iar perioada de valabilitate referitoare la radioactivitate
trebuie clar precizat.
41. Produsele radiofarmaceutice cu radionuclizi cu perioad de

njumtire lung trebuie testate pentru a dovedi c ndeplinesc
criteriile de acceptare relevante nainte de eliberarea i certificarea
seriei de ctre PC.
42. nainte ca testarea s fie efectuat, probele pot fi depozitare pentru a

permite dezintegrarea radioactivitii. Toate testele, inclusiv testul de
sterilitate trebuie efectuate ct de repede posibil.
43. Trebuie stabilit o procedur scris care detaliaz evaluarea datelor

de fabricaie i analitice care trebuie luate n considerare nainte ca
seria s fie expediat.
44 Produsele care nu ndeplinesc criteriile de acceptare trebuie respinse.

Dac materialul este reprocesat, trebuie urmate proceduri pre-
stabilite iar produsul finit va trebui s ndeplineasc criteriile de
acceptare nainte de eliberare. Produsele returnate nu trebuie
reprocesate ci trebuie depozitate ca deeuri radioactive.
45. O procedur trebuie s descrie msurile pe care PC trebuie s le ia

dac dup expediie i nainte de expirare se obin rezultate
349
nesatisfctoare ale testrilor (n afara specificaiei). Astfel de

evenimente trebuie investigate pentru a include aciunile corective i
preventive relevante care trebuie luate pentru a prentmpina
evenimente viitoare. Acest proces trebuie documentat.
46. Dac este necesar, trebuie furnizate informaii persoanelor

responsabile cu partea clinic. Pentru a facilita acest lucru, trebuie
implementat pentru produsele radiofarmaceutice un sistem de
trasabilitate.
47. Trebuie s existe un sistem de verificare a calitii materiilor prime.

Aprobarea furnizorilor trebuie s includ o evaluare care s asigure
suficient siguran c materialul ndeplinete n mod consistent
specificaiile. Materiile prime, materialele de ambalare i substanele
ajuttoare critice pentru proces trebuie s fie achiziionate de la
furnizori aprobai.
Probe de referin i contraprobe
48. Pentru produsele radiofarmaceutice, trebuie pstrate suficiente probe

din fiecare serie de produs vrac, cel puin ase luni de la data de
expirare a medicamentului finit, cu excepia situaiilor justificate,
evalund riscul.
49. Probe din materiile prime, altele dect solveni, gaze i ap trebuie
pstrate cel puin doi ani dup eliberarea produsului. Aceast
perioad poate fi scurtat dac perioada stabilitii materialului aa
cum este indicat de specificaiile relevante este mai scurt.
50. Alte condiii pot fi definite printr-un acord cu autoritatea competent

pentru prelevarea i pstrarea materiilor prime i produselor fabricate
individual sau n cantiti mici sau atunci cnd depozitarea lor poate
ridica probleme speciale.
350
Distribuia
51. Distribuia produsului finit n condiii controlate, nainte ca toate

rezultatele testelor s fie disponibile, este acceptabil pentru
produsele radiofarmaceutice, cu condiia ca produsul s nu fie
administrat de instituia care l primete pn cnd rezultatele
corespunztoare ale testrii nu au fost primite i evaluate de o
persoan desemnat.
Glosar
Preparare: manipularea i etichetarea kiturilor cu radionuclid extras din

generatoare sau precursori radioactivi ntr-un spital. Kiturile,
generatoarele sau precursorii trebuie s aib o autorizaie de punere
pe pia.
Fabricaie: producia, controlul calitii, eliberarea i livrarea

medicamentelor radiofarmaceutice plecnd de la substana activ i
materiile prime.
Celule fierbini: puncte de lucru protejate pentru fabricaia i manipularea

materialelor radioactive. Celulele fierbini nu sunt n mod necesar
proiectate ca un izolator.
Persoan calificat: PC aa cum este ea descris n Legea 95/2006.

Responsabilitile PC sunt prevzute n anexa 16.
351
Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz veterinar, altele dect cele imunologice
ANEXA 4
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DE UZ VETERINAR, ALTELE DECT
CELE IMUNOLOGICE*
*
352
Anexa 5 Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar
ANEXA 5
FABRICAIA MEDICAMENTELOR IMUNOLOGICE DE UZ VETERINAR*
*
353
ANEXA 6
FABRICAIA GAZELOR MEDICINALE
Principiu
Gazele care se ncadreaz la definiia medicamentului din Legea

95/2006, Titlul XVIII-Medicamentul (numite n continuare gaze
medicinale) fac obiectul cerinelor prevzute de aceast lege, inclusiv
cele referitoare la fabricaie. n acest sens, aceast anex se refer la
fabricaia substanelor active gaze i a gazelor medicinale.
Delimitarea dintre fabricaia de substane active i cea de

medicamente trebuie clar definit n fiecare dosar de Autorizaie de
punere pe pia. n mod normal, etapele de producie i de purificare
a gazului fac parte din domeniul de fabricaie al substanelor active.
Gazele fac parte din domeniul farmaceutic de la prima depozitare a
gazului care se intenioneaz a fi astfel utilizat.
Fabricaia substanelor active gaze trebuie s se conformeze

Cerinelor de Baz din acest ghid (Partea II), prii relevante din
aceast Anex, precum i altor Anexe ale ghidului dac sunt
relevante.
Fabricaia gazelor trebuie s se conformeze Cerinelor de Baz

(Partea I), prii relevante din aceast Anex, precum i altor Anexe
ale ghidului dac sunt relevante.
n cazurile excepionale ale proceselor continui, cnd nu este posibil

o depozitare intermediar a gazului ntre fabricaia substanei active
i fabricaia medicamentului, ntregul proces (de la materiile prime ale
substanei active pn la medicamentul finit) trebuie considerat ca
fcnd parte din domeniul farmaceutic. Acest lucru trebuie clar
precizat n dosarul de Autorizare de punere pe pia.
Anexa nu acoper fabricaia i manipularea gazelor medicinale n

spitale cu excepia situaiilor n care acest lucru se consider a fi
fabricaie sau preparare industrial. Totui, pri relevante din
prezenta anex pot fi folosite ca baz pentru astfel de activiti.
354
Fabricaia substanelor active gaze
Substanele active gaze pot fi obinute prin sintez chimic sau din resurse
naturale, urmate de etape de purificare dac este necesar (de exemplu ntr-
o fabric de separare a aerului).
1. Procesele care corespund acestor 2 metode de fabricaie a

substanelor active gaze trebuie s se conformeze Prii II din
Cerinele de Baz.
Totui:
(a) cerinele referitoare la materiile prime pentru substane active

(Partea II Capitolul 7) nu se aplic fabricaiei substanelor active
gaze prin separarea aerului (totui fabricantul trebuie s se asigure
c, calitatea aerului ambiental este adecvat procesului stabilit i
orice schimbri n calitatea aerului ambiental nu afecteaz calitatea
substanei active gaz);
(b) cerinele referitoare la studiile de stabilitate continu (Partea II

11.5), care sunt utilizate pentru a confirma condiiile de depozitare
i datele de expirare/retestare (Partea II 11.6) nu sunt aplicabile n
cazul n care studiile de stabilitate iniiale au fost nlocuite de date
bibliografice (a se vedea Nota de ndrumare CPMP/QWP/1719/00);
i
(c) cerinele referioare la probe de referin/contraprobe (Partea II

11.7) nu se aplic substanelor active gaze, dac nu se specific
altfel.
2. Producerea de substane active gaze prin intermediul unui process

continuu (de ex. separarea aerului) trebuie monitorizat continuu n
ceea ce privete calitatea. Rezultatele acestei monitorizri trebuie
pstrate ntr-un asemenea mod nct s permit evaluarea
tendinelor.
3. n plus:
(a) transferurile i livrrile de substane active gaze n vrac trebuie s
respecte aceleai cerine ca cele menionate mai jos pentru gazele
medicinale (19 pn la 21 din aceast Anex);
355
(b) umplerea substanelor active gaze n butelii sau n rezervoare

criogenice mobile trebuie s respecte aceleai cerine ca i cele
menionate mai jos pentru gazele medicinale (22 pn la 37 din
aceast Anex) precum i pe cele din Partea II Capitolul 9.
Fabricaia gazelor medicinale
Fabricaia gazelor medicinale este efectuat n general n sistem nchis. n

consecin, contaminarea produsului de ctre mediul nconjurtor este
minim. Totui, poate aprea un risc de contaminare (sau contaminare
ncruciat cu alte gaze), n special din cauza reutilizrii recipientelor.
4. Cerinele care se aplic buteliilor trebuie s se aplice de asemenea i

grupurilor de butelii (cu excepia depozitrii i transportului acoperite).
Personal
5. ntreg personalul implicat n fabricaia i distribuia gazelor medicinale

trebuie s fie instruit n ceea ce privete BPF relevant pentru aceste
tipuri de produse. Ei trebuie s fie contieni de aspectele cu
importan critic i de posibilele pericole pentru pacieni provenite de
la aceste produse. Programele de instruire trebuie s includ oferii
de camioane i cisterne.
6. Personalul subcontractorilor care ar putea influena calitatea gazului

medicinal (cum ar fi personalul rspunztor de butelii sau valve)
trebuie instruit n mod adecvat.
Localuri
7. Buteliile i rezervoarele criogenice mobile trebuie verificate, umplute

i depozitate ntr-o zon separat de gazele nemedicinale, iar ntre
aceste dou zone nu trebuie s existe schimb de butelii/rezervoare
criogenice mobile. Totui, poate fi acceptat verificarea, prepararea,
umplerea i depozitarea altor gaze n aceleai zone, cu condiia ca ca
acestea s se ncadreze n specificaiile gazelor medicinale iar
operaiile de fabricaie s fie efectuate n acord cu standardele BPF.
356
8. Localurile trebuie s ofere spaiu suficient pentru operaiile de

fabricaie, testare i depozitare, pentru a evita riscul amestecrii.
Localurile trebuie s fie proiectate pentru a a sigura:
a. zone separate, marcate pentru gaze diferite;

b. identificarea clar i separarea buteliilor/rezervoarelor criogenice
mobile aflate n diferite stadii ale procesrii (de ex. n ateptare
pentru verificare, ,,n ateptare pentru umplere, ,,n carantin,
,,aprobat, ,,respins, pregtit pentru livrare).
Metoda folosit pentru a realiza aceste diverse nivele de separare,
va depinde de tipul, durata i complexitatea tuturor operaiilor. Pot
fi folosite zone marcate pe pardoseal, perei despritori, bariere,
semne i etichete sau alte mijloace corespunztoare.
9. Dup sortare sau ntreinere, buteliile/rezervoarele criogenice pentru

acas goale, precum i buteliile/rezervoarele criogenice pentru acas
umplute trebuie depozitate acoperit, protejate de condiii de vreme
nefavorabil.
Buteliile/rezervoarele criogenice mobile trebuie depozitate n
asemenea mod nct s fie livrate curate, compatibile cu mediul n
care vor fi utilizate.
10. Trebuie asigurate condiii specifice de depozitare conform cerrinelor

din autorizaia de punere pe pia (de ex. pentru amestecuri de gaze
n care fazele se separ n caz de nghe).
Echipamente
11. Echipamentele trebuie proiectate pentru a asigura c gazul corect

este umplut n recipientul corect. n mod normal, nu trebuie s existe
interconexiuni ntre conductele transportoare de gaze diferite. Dac
sunt necesare interconexiuni (de ex. echipament de umplere pentru
amestecuri), calificarea trebuie s asigure c nu exist nici un risc de
contaminare ncruciat ntre diferitele gaze. n plus, dispozitivele de
umplere simultan trebuie s fie prevzute cu conexiuni specifice.
Aceste conexiuni pot face subiectul standardelor naionale sau
internaionale. Utilizarea n acelai loc de umplere a unor conexiuni
care ndeplinesc standarde diferite trebuie controlat cu grij, ca i
utilizarea de adaptoare necesare n unele situaii pentru a ocoli
sistemele de conexiune specifice umplerii.
357
12. Tancurile i cisternele trebuie dedicate unei singure caliti definite de

gaz. Totui, gazele medicinale pot fi depozitate sau transportate n
aceleai tancuri, alte recipient utilizate pentru depozitarea
intermediar sau cisterne ca i acelai gaz nemedicinal, cu condiia
ca, calitatea acestuia din urm s fie cel puin egal cu cea a gazului
medicinal i ca standardele BPF s fie meninute. n asemenea cazuri
trebuie realizat i documentat managementul riscului cu privire la
calitate.
13. Un sistem comun de aprovizionare a dispozitivelor de umplere pentru

gazele medicinale i ne-medicinale este acceptabil numai dac exist
o metod validat pentru a preveni ntoarcerea gazului din linia de
gaz nemedicinal n linia de gaz medicinal.
14. Dispozitivele de umplere trebuie d fie dedicate unui singur gaz

medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale. n cazuri
excepionale, umplerea gazelor utilizate n alte scopuri medicale poate
fi acceptabil prin dispozitivele de umplere dedicate gazelor
medicinale, dac este justificat i efectuat controlat. n asemenea
cazuri, calitatea gazului nemedicinal trebuie s fie cel puin egal cu
cerinele de calitate pentru gazul medicinal iar standardele BPF
trebuie meninute. Umplerea trebuie realizat n campanii.
15. Operaiile de reparaii i ntreinere (inclusiv curarea i purjarea) ale

echipamentului nu trebuie s afecteze advers calitatea gazelor
medicinale. n mod special, procedurile trebuie s descrie msurile
care trebuie luate dup operaiile de reparaii i ntreinere care
implic bree n integritatea sistemului. n mod specific trebuie
demonstrat c echipamentul este liber de orice contaminare care ar
putea afecta n mod advers calitatea produsului finit nainte de
eliberarea pentru utilizare. Trebuie pstrate nregistrri.
16. O procedur trebuie s descrie msurile care trebuie luate atunci cnd
o cistern se rentoarce pentru a fi utilizat la gazele medicinale (dup
transportul de gaz nemedicinal n condiiile menionate la punctul 12
sau dup operaii de ntreinere). Aceasta ar trebui s includ testarea
analitic.
358
4. Documentaie
17. Datele incluse n nregistrrile pentru fiecare serie de

butelii/rezervoare criogenice mobile trebuie s asigure c fiecare
recipient umplut poate fi urmrit din punct de vedere al aspectelor
semnificative ale operaiilor de umplere relevante. Dup caz, trebuie
introduse urmtoarele:
(a) numele produsului;
(b) numrul de serie;
(c) data i ora operaiei de umplere;
(d) identificarea persoanei(persoanelor) care efectueaz fiecare etap
important (de ex. eliberarea liniei, recepia, pregtire nainte de
umplere etc.);
(e) referin (referine) pentru gazul (gazele) utilizat (utilizate) pentru
operaiile de umplere aa cum se face referire la punctul 22,
inclusiv statutul;
(f) echipamentul folosit (de ex. dispozitivul de umplere);
(g) cantitatea buteliilor/rezervoarelor criogenice mobile nainte de
umplere, incluznd referiri la identificarea individual i capacitatea
(capacitile) de ap;
(h) operaiile efectuate nainte de umplere (a se vedea punctul 30);
(i) parametrii cheie necesari pentru a asigura umplerea corect n
condiii standard;
(j) rezultatele verificrilor adecvate care asigur c
buteliile/rezervoarele criogenice mobile au fost umplute;
(k) un model al etichetei fiecrei serii;
(l) specificaia produsului finit i rezultatele testelor de control al
calitii (inclusiv referire la statutul calibrrii echipamentului de
testare);
(m) cantitatea de butelii/rezervoare criogenice mobile respinse, cu
referire la identificarea individual i la motivele respingerii;
(n) detalii cu privire la orice probleme sau evenimente neobinuite i
autorizaia semnat pentru orice deviaie de la instruciunile de
umplere; i
(o) certificarea de ctre Persoana Calificat, data i semntura.
18. Trebuie pstrate nregistrri pentru fiecare serie de gaz care se

intenionaz a fi livrat n tancuri de spital. Aceste nregistrri trebuie
s includ, dup caz, urmtoarele (ceea ce trebuie nregistrat poate
s depind i de legislaia local):
(a) numele produsului;
359
(b) numrul de serie;

(c) referin la idnetificarea tancului cisternei n care seria este
certificat;
(d) data i ora operaiei de umplere;
(e) identificarea persoanei (persoanelor) care au efectuat umplerea
tancului (cisternei);
(f) referin la cisterna (tancul) din care s-a efectuat umplerea,
referin la sursa de gaz dup caz;
(g) detalii relevante cu privire la operaia de umplere;
(h) specificaia produsului finit i rezultatele testelor de control al
calitii (inclusiv referire la statutul calibrrii echipamentului de
testare);
(i) detalii cu privire la orice probleme sau evenimente neobinuite i
autorizaia semnat pentru orice deviaie de la instruciunile de
umplere; i
(j) certificarea de ctre Persoana Calificat, data i semntura.
Producie
Transferuri i livrri de gaze criogenice i lichefiate
19. Transferurile de gaze criogenice i lichefiate din depozitul primar,

inclusiv controalele nainte de transferuri, trebuie s se fac n acord
cu proceduri validate proiectate pentru a evita posibilitatea de
contaminare. Conductele de transfer trebuie s fie echipate cu valve
anti-retur sau alte alternative adecvate. Conexiunile flexibile,
furtunele de cuplare i conectoarele trebuie curate cu gazul relevant
nainte de utillizare.
20. Furtunele de transfer utilizate pentru umplerea tancurilor i

cisternelor trebuie echipate cu conexiuni specifice pe produs.
Utilizarea de adaptoare care permit conectarea tancurilor i
cisternelor nededicate acelorai gaze trebuie controlate adecvat.
21. Livrri de gaz pot fi adugate n tancuri care conin gaz de aceeai
calitate definit cu condiia ca o prob s fie testat pentru a asigura
calitatea acceptabil a gazului umplut. Aceast prob poate fi luat fie
din gazul care trebuie umplut fie din tanc dup umplere.
Not: A se vedea aranjamentele specificate la punctul 42 pentru umplerea

tancurilor pstrate de clieni la sediul lor.
360
Umplerea i etichetarea buteliilor i rezervoarelor criogenice mobile
22. nainte de umplerea buteliilor i a rezervoarelor criogenice mobile,

seria (seriile) trebuie determinat (determinate), controlat
(controlate) n acord cu specificaiile i aprobat (aprobate) pentru
umplere.
23. n cazul proceselor continuii ca cele menionate n Principiu, trebuie

s existe controale interfazice adecvate pentru a asigura
conformitatea gazului cu specificaiile.
24. Buteliile, rezervoarele criogenice mobile i valvele trebuie s fie

conforme cu specificaiile tehnice adecvate i cu orice cerine
relevante din Autorizaia de punere pe pia. Trebuie s fie dedicate
unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze
medicinale. Buteliile trebuie codate color n conformitate cu
standardele relevante. De preferin trebuie s aib valve de retenie
a presiunii minime cu mecanisme anti-retur pentru a asigura o
protecie adecvat mpotriva contaminrii.
25. Buteliile, rezervoarele criogenice mobile i valvele trebuie verificate

nainte de prima utilizare n producie i trebuie meninute adecvat.
Atunci cnd se utilizeaz dispozitive medicale marcate CE,
ntreinerea trebuie s se fac conform instruciunilor fabricantului
dispozitivului medical.
26. Operaiile de verificare i ntreinere nu trebuie s afecteze calitatea i

sigurana medicamentului. Apa utilizat pentru testarea presiunii
hidrostatice la butelii trebuie s aib cel puin calitatea apei potabile.
27. Ca parte a operaiilor de verificare i ntreinere, buteliile trebuie s

fie inspectate vizual nainte de montarea valvei, pentru a asigura
lipsa contaminrii cu ap sau cu ali contaminani. Acest lucru
trebuie fcut:
atunci cnd sunt noi i introduse n circuitul gazelor medicinale;
ca urmare a unui test de presiune hidrostatic obligatoriu sau a
unui test echivalent atunci cnd valva este ndeprtat;
ori de cte ori valva este nlocuit.
361
Dup montare, valva trebuie pstrat nchis pentru a preveni ptrunderea

contaminanilor n butelie. Dac exist vre-un dubiu cu privire la condiia
intern a buteliei, valva trebuie ndeprtat iar butelia trebuie inspectat
intern pentru a asigura c nu a fost contaminat.
28. Operaiile de ntreinere i reparaii ale buteliilor, rezervoarelor

criogenice mobile i valvelor sunt responsabilitatea fabricantului de
medicament. Dac sunt subcontractate, trebuie efectuate numai de
subcontractori aprobai i trebuie stabilite contracte, inclusiv acorduri
tehnice. Subcontractorii trebuie auditai pentru a asigura pstrarea
unor standarde adecvate.
29. Trebuie s existe un sistem care s asigure trasabilitatea buteliilor,

rezervoarelor criogenice mobile i a valvelor.
30. Verificrile care trebuie efectuate nainte de umplere trebuie s

includ:
(a) n cazul buteliilor, o verificare efectuat conform procedurilor
definite, care s asigure c exist o presiune rezidual pozitiv n
fiecare butelie;
dac butelia are o valv de retenie a unei presiuni minime,
atunci cnd nu exist nici un semnal care s indice c exist o
presiune rezidual pozitiv, trebuie verificat corecta funcionare
a valvei i, dac valva se dovedete a nu funciona corect, butelia
trebuie trimis la ntreinere,
dac butelia nu are o valv de retenie a unei presiuni minime,
atunci cnd nu exist nici o presiune rezidual, butelia trebuie
ndeprtat pentru msuri suplimentare care s asigure c nu
este contaminat cu ap sau ali contaminani; msurile
suplimentare pot fi o inspecie vizual intern urmat de curare
conform metodei validate;
(b) o verificare care s asigure c toate etichetele seriilor anterioare
au fost ndeprtate;
(c) o verificare c toate etichetele de produs deteriorate au fost
ndeprtate i nlocuite;
(d) o inspecie vizual extern a fiecrei butelii, rezervor criogenic
mobil i valve pentru zgrieturi, urme de sudur, resturi, alte
deteriorri i contaminare cu ulei sau grsime; dac este necesar
trebuie efectuat curarea;
362
(e) o verificare c fiecare conexiune a unei butelii sau rezervor

criogenic mobil este de tipul corect pentru gazul specific implicat;
(f) o verificare a datei urmtorului test al valvei (n cazul valvelor care
trebuie testate periodic);
(g) o verificare a buteliilor sau rezervoarelor criogenice mobile care s
asigure c orice test specificat de reglementrile naionale sau
internaionale (de ex. testul de presiune hidrostatic pentru butelii
sau un test echivalent) a fost efectuat i este nc valid; i
(h) o verificare care s determine c fiecare butelie este codat color
aa cum specific Autorizaia de punere pe pia (codarea color din
standardele naionale/internaionale relevante).
31. Pentru operaiile de umplere trebuie definit o serie.
32. Buteliile returnate pentru a fi reumplute trebuie pregtite cu grij

pentru a micora riscul de contaminare, n acord cu procedurile
definite n Autorizaia de punere pe pia.
Aceste proceduri care trebuie s includ operaii de evacuare i/sau
purjare, trebuie validate.
Not: Pentru gazele comprimate, un maxim teoretic al impuritii reziduale

de 500 ppm v/v trebuie obinut la o presiune de umplere de 200 bar
la 15C (i echivalent pentru alte presiuni de umplere).
33. Rezervoarele criogenice mobile care au fost returnate pentru a fi

reumplute trebuie pregtite cu grij pentru a micora riscul de
contaminare, n acord cu procedurile definite n Autorizaia de
punere pe pia. n special rezervoarele fr presiune rezidual
trebuie pregtite utiliznd o procedur validat.
34. Trebuie s existe verificri adecvate care s asigure c fiecare

butelie/rezervor criogenic mobil a fost corect umplut.
35. Fiecare butelie umplut trebuie s fie testat pentru scurgeri folosind
o metod corespunztoare, nainte de montarea sigiliului (a se vedea
punctul 36). Metoda de testare nu trebuie s contamineze valva i,
dac este cazul, trebuie efectuat dup ce s-au prelevat probe pentru
controlul calitii.
363
36. Dup umplere, valvele buteliilor trebuie acoperite pentru a le proteja

de contaminare. Buteliile i rezervoarele criogenice mobile trebuie
echipate cu sigilii.
37. Fiecare butelie sau rezervor criogenic mobil trebuie etichetat.

Numrul de serie i data de expirare pot fi pe o etichet separat.
38. n cazul gazelor medicinale produse prin amestecarea a 2 sau mai

multe gaze diferite (n conduct nainte de umplere sau direct n
butelie), procesul de amestecare trebuie validat pentru a asigura c
gazele sunt amestecate corespunztor n fiecare butelie i c
amestecul este omogen.
Controlul calitii
39. Fiecare serie de gaz medicinal (butelii, rezervoare criogenice mobile,

tancuri pentru spital) trebuie testat n acord cu cerinele Autorizaiei
de punere pe pia i certificat.
40. Cu excepia situaiilor n care Autorizaia de punere pe pia prevede

altfel, planul de testare i analizele care trebuie efectuate trebuie s
corespund, n cazul buteliilor, cu urmtoarele cerine:
(a) n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelie sau prin
intermediul unui dispozitiv de umplere simultan a mai multor
butelii, gazul din cel puin o butelie de produs de la fiecare
dispozitiv de umplere trebuie s fie testat pentru identificare i
dozare de fiecare dat cnd buteliile sunt schimbate pe dispozitivul
de umplere.
(b) n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelii pe rnd, cel
puin gazul dintr-o butelie din fiecare ciclu nentrerupt de umplere
trebuie s fie testat pentru identificare i dozare. Un exemplu de
ciclu nentrerupt de umplere este fabricaia ntr-un schimb, folosind
acelai personal, echipament i serie de gaz vrac.
(c) n cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a dou sau
mai multe gaze ntr-o butelie, de la acelai dispozitiv de umplere,
gazul din fiecare butelie trebuie s fie testat pentru dozarea i
identificarea fiecrui gaz component. Dac exist excipieni,
testarea identitii poate fi efectuat pentru o butelie din fiecare
ciclu de umplere (sau de la fiecare ciclu de umplere nentrerupt n
364
cazul buteliilor umplute pe rnd). n cazul sistemelor de umplere

automate validate pot fi testate mai puine butelii.
(d) Gazele pre-amestecate trebuie s urmeze aceleai principii ca i
gazele singure atunci cnd se efectueaz testarea continu n
proces a amestecului care se umple.
Gazele pre-amestecate trebuie s urmeze aceleai principii ca i
gazele medicinale produse prin amestecare n butelii atunci cnd nu
exist o testare n proces a amestecului care se umple.
Testarea coninutului de ap trebuie efectuat, dac nu se justific
altfel.
Alte proceduri de prelevare i testare care asigur un nivel de
asigurarea a calitii cel puin echivalent se pot justifica.
41. Cu excepia situaiilor n care Autorizaia de punere pe pia prevede

altfel, testare final a rezervoarelor criogenice mobile trebuie s
includ un test de identificare i dozare pentru fiecare rezervor.
Testarea pe serie nu trebuie efectuat dect dac s-a demonstrat c
atributele critice ale gazului rmas n fiecare rezervor nainte de
umplere au fost pstrate.
42. Pentru rezervoarele criogenice pstrate de clieni (tancurile pentru

spitale sau rezervoarele criogenice pentru acas) care sunt umplute la
locul respectiv din cisterne dedicate nu este necesar prelevarea
dup umplere, cu condiia ca livrarea s fie nsoit de un certificate
de calitate al coninutului cisternei. Totui trebuie demonstrat c
specificaiile gazului din rezervor sunt pstrate dup reumpleri
succesive.
43. Nu sunt necesare probe de referin sau contraprobe, dac nu se

specific altfel.
44. Studii de stabilitate continui nu sunt necesare n cazul n care studiile

de stabilitate iniiale au fost nlocuite de date bibliografice (a se vedea
Nota de ndrumare CPMP/QWP/1719/00).
365
Transportul gazelor ambalate
45. Buteliile de gaz umplute i rezervoarele criogenice pentru acas

trebuie protejate n timpul transportului astfel nct s fie livrate
clientului n stare curat, compatibil cu mediul n care vor fi utilizate.
Glosar
Butelie: Recipient, de obicei sub form cilindric, adecvat pentru un gaz

comprimat, lichefiat sau dizolvat, dotat cu un dispozitiv care regleaz
eliminarea spontan a gazului la presiune atmosferic i temperatura
camerei.
Cistern: n contextul acestei anexe, recipient izolat termic fixat pe un
vehicul pentru transportul gazului lichefiat sau criogenic.
Dispozitiv de umplere:
Echipament sau aparat proiectat s permit golirea i umplerea simultan a
unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
A evacua: A ndeprta gazul rezidual dintr-un recipient/sistem pn la o
presiune mai mic de 1,013 bar, folosind un sistem de vidare.
Gaz: Orice substan care este complet gazoas la 1,013 bar, +20C sau
are o presiune de vapori care depete 3 bar la +50C.
Gaz comprimat: Un gaz care atunci cnd este mbuteliat sub presiune
pentru a fi transportat este n totalitate n stare gazoas la orice
temperatur peste 50C .
Gaz criogenic: Gaz care lichefiaz la 1,013 bari la temperaturi sub
150C.
Gaz lichefiat: Un gaz care, atunci cnd este ambalat pentru transport, este
parial lichid (sau solid) la temperaturi peste 50C.
Gaz medicinal: Orice gaz sau amestec de gaze clasificat ca medicament
(aa cum este definit n Legea nr. 95/2006, Titlul XVIII-
Medicamentul).
Grup de butelii: Un ansamblu de butelii, care sunt montate mpreun ntr-
un cadru i interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultan,
transportate i folosite ca o unitate.
Maxim teoretic al impuritii reziduale: Impuritate gazoas care
provine de la o posibil poluare anterioar i rmne dup pre-
tratamentul buteliilor nainte de umplere. Calculul maximului teoretic
366
al impuritii este relevant numai pentru gazele comprimate i

presupune c aceste gaze se comport ca gaze perfecte.
A purja: A ndeprta presiunea rezidual dintr-un recipient/sistem prin
presurizare i apoi evacuare a gazului utilizat pentru purjare la 1,103
bar.
Recipient: Un recipient este un rezervor criogenic (tanc, cistern sau
rezervor criogenic mobil), o butelie, un grup de butelii sau orice alt
ambalaj care vine n contact direct cu gazul.
Rezervor criogenic mobil: Recipient mobil izolat termic, proiectat pentru
a menine coninutul n stare lichid. n aceast anex termenul nu
include i cisternele.
Rezervor criogenic pentru acas: Rezervor criogenic mobil proiectat
pentru a menine oxigen lichid i a elibera oxigen gazos la domiciliul
pacientului.
Separarea aerului: Separarea aerului atmosferic n gazele sale
componente utiliznd distilarea fracionat la temperaturi criogenice.
Substan activ gaz: Orice gaz care se intenioneaz a fi o substan
activ pentru un medicament.
Tanc: Recipient static izolat termic proiectat pentru depozitarea gazului
lichefiat sau criogenic. Mai sunt numite i rezervoare criogenice fixe.
Test de presiune hidrostatic: Test executat din motive de siguran
pentru a asigura c buteliile sau tancurile sunt rezistente la presiunea
pentru care au fost proiectate, aa cum se prevede n ghidurile
naionale sau internaionale.
Valv: Dispozitiv pentru deschiderea i nchiderea recipientelor.
Valv anti-retur: Valv care permite curgerea numai ntr-o singur
direcie.
Valv de retenie pentru presiune minim: Valv de butelie care
menine ntr-o butelie de gaz o presiune pozitiv peste presiune
atmosferic dup utilizare pentru a preveni contaminarea intern a
buteliei.
Ventil: Pentru ndeprtarea gazului rezidual din recipient/sistem pn la
1,013 bar, prin deschiderea recipientului/sistemului n atmosfer.
367
ANEXA 7
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DE ORIGINE VEGETAL
Principiu
Datorit naturii lor adesea complexe i variabile, controlul materiilor

prime, depozitarea i procesarea prezint o importan special n
fabricaia medicamentelor de origine vegetal.
Materia prim pentru fabricaia unui medicament de origine vegetal
poate fi o plant medicinal39, o substan de origine vegetal40 sau un
preparat de origine vegetal1. Substana de origine vegetal trebuie s
aib calitate adecvat iar fabricantului de preparate/medicamente de
origine vegetal trebuie s i se furnizeze date de susinere. Pentru
asigurarea unei caliti consistente a substanei vegetale pot fi cerute
mai multe informaii detaliate referitoare la producia sa agricol.
Selecia seminelor, condiiile de cultivare i recoltare reprezint
aspecte importante ale calitii substanei de origine vegetal i pot
influena consistena produsului finit. Recomandri pentru un sistem
adecvat de asigurare a calitii pentru buna practic agricol i de
colectare sunt date de ghidul HMPC Ghidul de bun practic agricol
i de colectare pentru materii prime de origine vegetal
Prezenta anex se aplic tuturor materiilor prime vegetale: plante
medicinale, substane de origine vegetal sau preparate de orgine
vegetal.
39
Pe parcursul acestei anexe, dac nu este specificat altfel, termenul medicament/preparat de origine
vegetal include medicament tradiional de origine vegetal.
40
Termenul substan de origine vegetal sau preparat de origine vegetal aa cum sunt definite n Directiva
2004.24.EC sunt considerate a fi echivalente cu termenii folosii de farmacopeea european
368
Tabel care ilustreaz aplicarea Bunelor practici n fabricaia de

medicamente de origine vegetal41.
Activitate Bune practici Partea II a Partea I a
agricole i de ghidului BPF ghidului BPF
colectare
(BPAC)42
Cultivarea, colectarea i
recoltarea de plante, alge,
fungi i licheni i colectarea
de exudate
Tierea i uscarea
plantelor, algelor, fungilor,
lichenilor i exudatelor*
Presarea plantelor i
distilarea**
Pulverizarea, procesarea
exudatelor, extracia din
plante, fracionarea,
purificarea, concentrarea
sau fermentarea
substanelor de origine
vegetal
Procesarea ulterioar ntr-o
form dozat inclusiv
ambalarea ca medicament
Not explicativ
Clasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de
utilizarea care i este dat de ctre deintorul autorizaiei de fabricaie.
Materialul poate fi clasificat ca substan activ, produs intermediar sau
produs finit. Este responsabilitatea fabricantului medicamentului s se
asigure c se aplic clasificarea BPF adecvat.
* Fabricanii trebuie s se asigure c aceste etape sunt efectuate n acord
cu autorizaia de punere pe pia. Pentru acele etape iniiale care au loc pe
cmp, aa cum se justific n autorizaia de punere pe pia, sunt aplicabile
standardele de Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este
aplicabil etapelor ulterioare de tiere i uscare.
** Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste
activiti s fie o parte integral a recoltrii pentru a menine calitatea
41
Acest tabel dezvolt n detaliu seciunea privind produsele de origine vegetal din Tabelul 1 din partea II a
ghidului BPF.
42
Aa cum a fost publicat de Agenia European a Medicamentului (EMA)
369
produsului conform specificaiilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se

realizeze pe cmp, cu condiia ca aceast cultivare s se desfoare n
acord cu BPAC. Aceste circumstane trebuie considerate excepionale i
trebuie justificate n documentaia relevant pentru autorizarea de punere
pe pia. Pentru activitile desfurate pe cmp, trebuie asigurate o
documentare corespunztoare, control i validare n acord cu principiile
BPF. Autoritile de reglementare pot efectua inspecii BPF pentru a evalua
conformitatea acestor activiti.
Zone de depozitare
1. Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone

separate. Zona de depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s
ofere protecie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n
special a roztoarelor. Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a
preveni rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de
plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau creterea
mucegaiului i a contaminrii ncruciate. Trebuie utilizate zone
delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal care intr
i pentru substanele de origine vegetal aprobate.
2. Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie

poziionate astfel nct s permit libera circulaie a aerului.
3. O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri

a zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf.
4. Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s

necesite condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie
mpotriva luminii; aceste condiii trebuie s fie asigurate i
monitorizate.
Zona de fabricaie
5. Trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de prelevare,

cntrire, amestecare i procesare a substanelor i preparatelor de
origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura
curarea i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extracia
prafului, localuri dedicate etc.
370
Echipament
6. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate n procesul de

fabricaie trebuie s fie compatibile cu solventul utilizat la extracie,
pentru a preveni orice eliberare sau absorbie nedorit a unei
substane care poate afecta produsul.
Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
7. Fabricanii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure

c utilizeaz numai materii prime de origine vegetal fabricate n
acord cu BPF i dosarul de Autorizare de punere pe pia. Trebuie s
fie disponibil o documentaie cuprinztoare cu privire la auditurile
efectuate la furnizorii de materii prime de origine vegetal efectuate
de ctre, sau n numele fabricantului medicamentului de origine
vegetal. Trasabilitatea substanei active este fundamental pentru
calitatea materiei prime. Fabricantul trebuie s se asigure c furnizorii
de substane/preparate de origine vegetal sunt n conformitate cu
BPAC.
8. n afara datelor descrise n ghidul general (Cap. 4, pct. 4.11.),

specificaiile pentru plantele medicinale brute trebuie s includ, pe
ct posibil:
- numele tiinific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu
numele autorului clasificrii de exemplu Linnaeus); alte informaii
relevante cum ar fi numele cultivatorului i chemotipul trebuie de
asemenea furnizate dac este cazul
- detalii asupra provenienei plantei (ara sau regiunea de origine i,
unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de
colectare, posibile pesticide folosite etc.);
- dac se folosete planta ntreag sau numai o parte;
- cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de
uscare;
- descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic;
- teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de
identificare pentru substanele active cunoscute sau pentru
markeri; sunt necesare teste specifice distinctive atunci cnd o
substan de origine vegetal este posibil s fie
modificat/substituit. Trebuie s fie disponibil o prob de
referin autentic n scopul identificrii;
371
- coninutul de ap pentru substanele de origine vegetal, determinat

n acord cu Farmacopeea European;
- dozarea, unde este cazul, a constituenilor cu activitate terapeutic
cunoscut sau a markerilor; metodele adecvate pentru a determina
o eventual contaminare cu pesticide n acord cu metodele din
Farmacopeea European sau, n absena acestora, cu o metod
adecvat validat, dac nu se justific altfel;
- testele de determinare a contaminrii fungice i/sau microbiene,
incluznd aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise;
- testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminani i
falsificani;
- testele pentru materiale strine;
- orice alt test adiional n acord cu monografia general pentru
substane de origine vegetal din Farmacopeea European sau cu
monografia specific pentru substana de origine vegetal, dup
caz.
Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii

fungice/microbiene sau a altei infestri trebuie s fie documentat.
Specificaiile pentru astfel de procedee trebuie s fie disponibile i
trebuie s includ detalii despre proces, teste i limite pentru
reziduuri.
Instruciuni de procesare
9. Instruciunile de procesare trebuie s descrie diferitele operaii la care

sunt supuse substanele de origine vegetal, cum sunt uscarea,
mrunirea i cernerea i s includ timpul i temperaturile de uscare
i metodele folosite pentru controlul mrimii fragmentelor sau
particulelor.
10. Trebuie s existe mai ales instruciuni i nregistrri scrise, care s

asigure c fiecare recipient de substane de origine vegetal este
examinat cu atenie pentru a detecta orice modificare/substituie sau
prezena de materii strine, cum ar fi metale sau buci din sticl,
pri de animale sau excremente, pietre, nisip etc sau mucegai i
semne de putrezire.
11. Instruciunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea

de siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor
strine i procedurile corespunztoare pentru curarea/selectarea
plantelor nainte de depozitarea substanelor de origine vegetal
aprobate sau nainte de nceperea fabricaiei.
372
12. Pentru producia de preparate de origine vegetal, instruciunile

trebuie s includ detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul,
timpul i temperaturile de extracie, detalii despre fazele de
concentrare i metodele folosite.
Controlul calitii
Prelevare
13. Datorit faptului c plantele medicinale/substanele de origine

vegetal sunt un complex de plante individuale i conin un element
de heterogenitate, prelevarea lor trebuie s se realizeze cu grij
deosebit de ctre personal cu experiena necesar. Fiecare serie
trebuie s fie identificat prin documentaia sa proprie.
14. Este necesar s se pstreze o prob de referin a plantelor, n special

n acele cazuri n care substana de origine vegetal nu este descris
n Farmacopeea European sau ntr-o alt Farmacopee a unui Stat
Membru. Dac se utilizeaz pulberi, sunt necesare probe de plante
nemcinate.
15. Personalul implicat n controlul calitii trebuie s aib experien

specific n domeniul substanelor de origine vegetal, preparatelor de
origine vegetal i/sau medicamentelor de origine vegetal, pentru a
putea efectua testele de identificare i a recunoate falsificarea,
prezena proliferrii fungilor, infestrile, neuniformitatea la o livrare
de plante brute etc.
16. Identitatea i calitatea substanelor de origine vegetal, preparatelor

de origine vegetal trebuie determinat n acord cu ghiduri relevante
europene cu privire la calitatea i specificaiile medicamentului de
origine vegetal i, unde este relevant, cu monografiile specifice din
Farmacopeea European.
373
ANEXA 8
PRELEVAREA MATERIILOR PRIME I A MATERIALELOR DE

AMBALARE
Principiu
Prelevarea este o operaie important prin care numai o mic parte

dintr-o serie este luat. Concluzii valide privind ntreaga serie nu se
pot baza pe teste care au fost efectuate pe probe nereprezentative.
Prelevarea corect este astfel o parte esenial a sistemului de
asigurare a calitii.
Not: Prelevarea este tratat n Capitolul 6 al Ghidului, punctele

6.11. pn la 6.14. Prezenta anex ofer ndrumare
suplimentar privind prelevarea materiilor prime i a
materialelor de ambalare.
Personal
1. Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit iniial i

periodic de continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea
corect. Aceast instruire trebuie s includ:
- planuri de prelevare;
- proceduri scrise de prelevare;
- tehnicile i echipamentele de prelevare;
- riscurile contaminrii ncruciate;
- precauiile care trebuie luate n legtur cu substanele instabile i/
sau sterile;
- importana lurii n considerare a aspectului materialelor,
recipientelor i etichetelor;
- importana nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau
neobinuite.
Materii prime
2. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n

mod normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate
recipientele care conin aceeai serie i se efectueaz un test de
identificare pe fiecare prob. Este permis s se preleveze numai dintr-
o parte din recipiente, atunci cnd a fost stabilit o procedur
374
validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime nu a

fost etichetat incorect.
3. Aceast validare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele

aspecte:
- tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i nelegerea cerinelor
BPF pentru industria farmaceutic, de ctre acetia;
- sistemul de asigurare a calitii al fabricantului de materii prime;
- condiiile de fabricaie i de control ale materiilor prime;
- natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea
vor fi folosite.
n aceste condiii, este posibil ca o procedur validat care scutete

de la testarea identitii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi
acceptat, pentru:
- materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un
singur produs;
- materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un
recipient sigilat de fabricant, cnd exist un istoric referitor la
ncrederea n fabricant i audituri regulate privind sistemul de
asigurare a calitii al fabricantului, conduse de ctre achizitor
(fabricantul medicamentului) sau de ctre un organism oficial
acreditat.
Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat

satisfctor pentru:
- materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde
sursa de fabricaie este necunoscut sau nu este auditat;
- materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
4. Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea

i testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea
identitii pot s fie folosite n acest scop. Numrul probelor prelevate
pentru obinerea unei probe reprezentative trebuie determinat
statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. Numrul probelor
individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie
trebuie s fie definit de asemenea, innd seama de natura
materialului, de cunoaterea furnizorului i de omogenitatea probei
medii.
375
5. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama

cel puin de urmtoarele elemente: cantitatea primit, calitatea
necesar, tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare
primar i/sau materiale de ambalare imprimate), metodele de
fabricaie i ceea ce se cunoate despre sistemul de asigurarea
calitii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor.
Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i
specificat ntr-un plan de prelevare.
376
ANEXA 9
FABRICAIA LICHIDELOR, CREMELOR I UNGUENTELOR
Principiu
Lichidele, cremele i unguentele pot fi n special susceptibile la
contaminarea microbian i la alte contaminri n cursul fabricaiei. Ca
urmare, trebuie luate msuri speciale pentru a preveni orice
contaminare.
1. Folosirea sistemelor nchise de fabricaie i transfer se recomand, n

vederea protejrii produsului mpotriva contaminrii. Zonele de
fabricaie n care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt
expuse trebuie, n mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat.
2. Rezervoarele, recipientele, conductele i pompele trebuie s fie

proiectate i instalate astfel nct s poat fi uor curate i, dac
este necesar, igienizate. n particular, proiectul echipamentului
trebuie s includ un minim de spaii moarte sau locuri unde s-ar
putea acumula reziduuri care s contribuie la proliferarea microbian.
3. Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este

posibil. Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul
de elecie pentru prile care vin n contact cu produsele.
Fabricaie
4. Calitatea chimic i microbiologic a apei folosite n fabricaie trebuie

s fie specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntreinerea cu
grij a sistemelor de ap, pentru a evita orice risc de proliferare
microbian. Dup orice igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie
urmat o procedur de splare validat care s garanteze c agentul
de igienizare a fost ndeprtat eficient.
377
5. Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie

controlat naintea ca acestea s fie transferate n rezervoarele de
stocare a produselor vrac.
6. Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin

conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destinaia lor
corect.
7. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau ali contaminani (de

exemplu: cartonul sau paleii din lemn) nu trebuie s ptrund n
zonele unde produsele sau recipientele curate sunt expuse.
8. Trebuie s se menin omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc.

n timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie
validate. Trebuie avut o grij deosebit la nceputul unui proces de
umplere, dup ntreruperi i la sfritul procesului, pentru a asigura
meninerea omogenitii.
9. Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de

depozitare i condiiile de depozitare trebuie s fie specificate i
respectate.
378
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli
presurizai pentru inhalat, cu valv dozatoare
ANEXA 10
FABRICAIA MEDICAMENTELOR SUB FORM DE AEROSOLI
PRESURIZAI PENTRU INHALAT, CU VALV DOZATOARE
Principiu
Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru
inhalat, cu valve dozatoare necesit prevederi speciale datorit naturii
particulare a acestei forme farmaceutice. Fabricaia trebuie s se
desfoare n condiii care reduc la minim contaminarea microbian i
cu particule. Asigurarea calitii componentelor valvei i, n cazul
suspensiilor, a uniformitii este de o importan deosebit.
Generaliti
1. n prezent, exist dou metode obinuite de fabricaie i de umplere:

a) sistemul n dou etape (umplere sub presiune). Ingredientul
activ este suspendat ntr-un propulsor cu punct de fierbere
ridicat, doza este introdus n recipient, valva este fixat n
lca i propulsorul cu punct de fierbere sczut este injectat prin
eava valvei pentru a obine produsul finit. Suspensia de
ingredient activ n propulsor este meninut la rece pentru a
reduce pierderea prin evaporare;
b) sistemul ntr-o singur etap (umplere la rece). Ingredientul
activ este suspendat ntr-un amestec de propulsori i meninut
fie sub presiune nalt sau la temperatur sczut, fie ambele.
Suspensia este introdus apoi n recipient printr-o singur
operaie.
2. Fabricaia i umplerea trebuie s fie efectuate pe ct posibil n sistem

nchis.
3. Cnd produsele sau componentele curate vin n contact cu aerul, zona

trebuie s fie alimentat cu aer filtrat, trebuie s fie n conformitate
cel puin cu cerinele clasei de aer D i intrarea n zon trebuie s se
fac prin sas-uri.
379
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli
presurizai pentru inhalat, cu valv dozatoare
Fabricaie i controlul calitii
4. Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai

complexe dect cele mai multe articole folosite n fabricaia
farmaceutic. Specificaiile lor, prelevarea i testarea trebuie s
reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de asigurare a calitii la
fabricantul de valve are o importan deosebit.
5. Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoi) trebuie s fie
filtrate pentru a ndeprta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de
dorit o filtrare suplimentar, dac este posibil, imediat naintea
umplerii.
6. Recipientele i valvele trebuie s fie curate folosind o procedur

validat, corespunztoare utilizrii produsului, pentru a garanta
absena contaminanilor cum sunt adjuvanii (de exemplu lubrifianii)
sau contaminanii microbieni n exces. Dup curare, valvele trebuie
s fie pstrate n recipiente curate i nchise i trebuie s se ia
precauii pentru a nu induce contaminare n timpul manipulrii
ulterioare (de exemplu n timpul prelevrii probelor). Recipientele
alimentate pe linia de umplere trebuie s fie curate ori s fie curate
pe linie, imediat naintea umplerii.
7. Trebuie s se ia precauii care s garanteze uniformitatea suspensiilor

la punctul de umplere pe tot parcursul procesului.
8. n cazul unui proces de umplere n dou etape este necesar s se

asigure c ambele etape au greutatea corect, astfel nct s se
realizeze compoziia corect. n acest scop, este adesea de dorit
controlul 100% al greutii la fiecare etap.
9. Controalele dup umplere trebuie s asigure etaneitatea. Orice test

de etaneitate trebuie s se efectueze ntr-un mod care s evite
contaminarea microbian sau umezeala rezidual.
380
ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Aceast anex se aplic tuturor formelor de sisteme computerizate

utilizate ca parte a activitilor reglementate de BPF. Un sistem
computerizat este un set de componente de hardware i software,
care mpreuna ndeplinesc anumite funcionaliti. Aplicaia trebuie
validat; infrastructura IT trebuie calificat. Cnd un sistem
computerizat nlocuiete o operaie manual nu trebuie s rezulte o
scdere a calitii produsului, a controlului procesului sau a asigurrii
calitii. Nu trebuie s existe nicio cretere a riscului general pe care l
prezint procesul.
Generaliti
1. Managementul riscului
Managementul riscului trebuie aplicat pe toat durata de via a

sistemului computerizat, innd cont de sigurana pacientului,
integritatea datelor i calitatea produsului. Ca parte a sistemului de
management al riscului, deciziile n ceea ce privete extinderea
validrii i controlul integritii datelor trebuie s se bazeze pe o
evaluare de risc justificat i documentat a sistemului computerizat.
2. Personal
Trebuie s existe cea mai strns cooperare ntre personalul relevant
(cum ar fi proprietarul de proces, proprietarul de sistem, persoanele
calificate) i personalul IT.
3. Furnizori i furnizori de servicii
3.1 Atunci cnd, pentru a furniza, instala, configura, valida, ntreine

(de ex. prin acces de la distan), modifica sau menine un sistem
computerizat sau serviciu nrudit sau pentru a procesa datele se
utilizeaz tere pri (de ex. furnizori, furnizori de servicii), trebuie s
381
existe acorduri oficiale ntre fabricant i orice ter parte, iar aceste
acorduri trebuie s includ prevederi clare referitoare la
responsabilitile terei pri. Departamentele IT trebuie considerate a
fi similare.
3.2 Competena i sigurana unui furnizor sunt factori cheie atunci

cnd se alege un produs sau furnizor de serviciu. Necesitatea
efecturii unui audit trebuie s se bazeze pe o evaluare de risc.
3.3 Documentaia furnizat cu produsele comerciale trebuie revizuit

de ctre utilizatori pentru a se verifica dac cerinele acestora sunt
ndeplinite.
3.4 Sistemul calitii i informaiile obinute din audit referitoare la

furnizori sau dezvoltatori de software i sisteme implementate trebuie
s fie disponibile pentru inspectori, dac sunt solicitate.
Faza de proiectare
4. Validare
4.1 Documentaia i rapoartele de validare trebuie s acopere etapele
relevante ale ciclului de via. Fabricanii trebuie s poat justifica
standardele, protocoalele, criteriile de acceptare, procedurile i
nregistrrile lor, pe baza evalurii riscului.
4.2 Documentaia de validare trebuie s includ nregistrri de control

al schimbrilor (dac este cazul) i rapoarte ale oricror deviaii
observate n timpul procesului de validare.
4.3 Trebuie s fie disponibil o list actualizat a tuturor sistemelor

relevante i funcionalitatea lor din punct de vedere al BPF (inventar).
Pentru sistemele critice trebuie s fie disponibil o descriere la zi a
sistemului care s detalieze amplasarea fizic i logic, fluxurile de date
i interfeele cu alte sisteme sau procese, orice hardware i software
necesar i msurile de securitate.
382
4.4 Specificarea cerinelor utilizatorilor trebuie s descrie funciile

solicitate ale sistemului computerizat i s se bazeze pe o evaluare de
risc documentat i pe impactul asupra BPF. Cerinele utilizatorilor
trebuie s poat fi urmrite pe toat durata de via.
4.5 Utilizatorii trebuie s ia toate msurile rezonabile pentru a se

asigura c sistemul a fost dezvoltat n acord cu un sistem adecvat de
management al calitii.
4.6 Pentru validarea sistemelor computerizate fcute la comand sau

personalizate trebuie s existe un proces care s asigure evaluarea
formal i raportarea calitii i a performanelor pentru ntreaga
perioad de via a sistemului.
4.7 Trebuie s se demonstreze c exist metode de testare adecvate i

scenarii de testare. n mod special, trebuie luate n considerare limitele
parametrilor sistemului (procesului), limitele datelor i modul de tratare
al erorilor. Pentru instrumentele de testare automate i mediile de
testare trebuie s existe evaluri documentate privind adecvarea lor.
4.8 Dac datele sunt transferate ntr-un alt format de date sau n alt
sistem, validarea trebuie s includ verificri c datele nu au fost
alterate n timpul procesului de migrare, n ceea ce privete valoarea
i/sau sensul lor.
Faza Operaional
5. Date
Sistemele computerizate care schimb date electronice cu alte sisteme
trebuie s includ verificri interne n ceea ce privete introducerea i
procesarea corect a datelor, cu scopul micorrii riscului.
6. Verificri ale acurateii
Pentru datele critice introduse manual, trebuie s existe o verificare

suplimentar a acurateii datelor. Aceast verificare poate fi efectuat
de ctre un al doilea operator sau prin mijloace electronice validate.
Potenialele consecine ale introducerii de date eronate sau incorecte n
sistem i criticalitatea acestora trebuie s fie evaluate prin
managementul riscului.
383
7. Stocarea de date
7.1 Datele trebuie s fie securizate mpotriva deteriorrii, att prin

mijloace fizice, ct i electronice. Datele stocate trebuie s fie verificate
n ceea ce privete accesibilitatea, lizibilitatea i acurateea. Accesul la
date trebuie s fie asigurat pe toat perioada lor de pstrare.
7.2 Trebuie s se efectueze salvri regulate ale datelor relevante.

Integritatea i acurateea datelor salvate i posibilitatea de a restabili
datele trebuie verificat n timpul validrii i monitorizat periodic.
8. Documente imprimate
8.1 Trebuie s fie posibil s se obin copii imprimate, clare, ale datelor
stocate electronic.
8.2 Pentru nregistrri care fac parte din eliberarea seriei trebuie s fie
posibil generarea de documente imprimate care s indice dac datele
au fost modificate de la introducerea original.
9. Audit Trails
Pe baza evalurii riscului, trebuie s se ia n considerare includerea n

sistem a unei nregistrri privind toate schimbrile i tergerile datelor
relevante din punct de vedere al BPF (un audit trail generat de
sistem). n cazul schimbrilor i tergerilor datelor relevante din punct
de vedere al BPF, motivul trebuie documentat. Audit trails trebuie s
fie disponibile i convertibile ntr-o form general inteligibil i trebuie
revizuite regulat.
10. Managementul schimbrilor i al configuraiilor
Orice schimbri ale unui sistem computerizat, inclusiv ale configurrilor

sistemului trebuie fcute ntr-o manier controlat, n acord cu o
procedur definit.
384
11. Evaluare periodic
Sistemele computerizate trebuie evaluate periodic pentru a confirma c

i menin starea validat i sunt conforme cu BPF. Astfel de evaluri
trebuie s includ, unde este cazul, gama curent de funcionaliti,
nregistrri ale deviaiilor, incidente, probleme, istoricul actualizrilor,
performana, acurateea, securitatea i rapoarte referitoare la statutul
validrii.
12. Securitate
12.1 Trebuie s existe controale fizice i/sau logice pentru a

restriciona accesul la sistemul computerizat numai pentru persoanele
autorizate. Metode adecvate de a preveni accesul neautorizat la sistem
pot include utilizarea de chei, carduri de acces, coduri personale cu
parole, date biometrice, restricionarea accesului la echipamentul
computerului i la zona de stocare a datelor.
12.2 Extinderea controalelor de securitate depinde de ct de critic este

sistemul computerizat.
12.3 Crearea, schimbarea i anularea autorizaiilor de acces trebuie

nregistrate.
12.4 Sistemele de management al datelor i documentelor trebuie

proiectate pentru a nregistra identitatea operatorilor care introduc,
schimb, confirm sau terg date, inclusiv data i timpul.
13. Managementul incidentelor
Toate incidentele, nu doar eecul sistemelor i eroarea datelor, trebuie

raportate i evaluate.
Cauza care a provocat un incident critic trebuie identificat i trebuie

s stea la baza aciunilor corective i preventive.
14. Semntura electronic
nregistrrile electronice pot fi semnate electronic. Este de ateptat ca

semnturile electronice:
385
a. s aiba acelai impact ca semnturile olografe n cadrul

companiei;
b. s fie legate n mod permanent de nregistrrile respective;
c. s includ ora i data cnd s-au aplicat.
15. Eliberarea seriei
Atunci cnd un sistem computerizat este utilizat pentru a nregistra

certificarea i eliberarea seriei, sistemul trebuie s permit numai
persoanei calificate s certifice eliberarea seriei i trebuie s identifice
i s nregistreze persoana care elibereaz sau certific seriile. Acest
lucru trebuie fcut prin utilizarea unei semnturi electronice.
16. Continuitatea activitii
Pentru disponibilitatea sistemelor computerizate care susin procese

critice, trebuie luate msuri care s asigure continuitatea acelor
procese n cazul unui eec al sistemului (de ex. sisteme manuale sau
alternative). Timpul necesar pentru a pune n funciune aceste mijloace
alternative trebuie s se bazeze pe risc i s fie adecvat pentru un
anumit sistem i pentru procesul pe care l susine. Aceste
aranjamente trebuie s fie adecvat documentate i testate.
17. Arhivarea
Datele pot fi arhivate. Aceste date trebuie verificate n ceea ce privete

accesibilitatea, lizibilitatea i integritatea. Dac trebuie fcute
schimbri relevante sistemului (de ex. echipamentul computerului sau
programele), atunci trebuie s se asigure i s se testeze posibilitatea
recuperrii datelor.
Glosar
Aplicaie: Software instalat pe o platform/hardware definit, care asigur

o funcionalitate specific
Sisteme computerizate fcute la comand/personalizate: Un sistem
computerizat proiectat individual pentru a se potrivi unui proces
specific
Software comercial: Software disponibil comercial, a crui adecvare
pentru utilizare a fost demonstrat de un spectru larg de utilizatori.
Infrastructur IT: Hardware i software cum ar fi software pentru reea i
sisteme de operare, care fac posibil funcionarea aplicaiei.
386
Ciclu de via: Toate etapele din viaa sistemului, de la cerinele iniiale

pn la retragerea sa, incluznd proiectarea, specificaia,
programarea, testarea, instalarea, operarea i ntreinerea.
Proprietar de proces: Persoana responsabil pentru proces
Proprietar de sistem: Persoana responsabil de disponibilitatea i
ntreinerea unui sistem computerizat i de securitatea datelor din
sistem
Pri tere: Pri care nu sunt n mod direct gestionate de ctre deintorul
autorizaiei de fabricaie i/sau import.
387
ANEXA 12
UTILIZAREA RADIAIILOR IONIZANTE N FABRICAIA

MEDICAMENTELOR
Not: Posesorul sau solicitantul unei autorizaii de punere pe pia a unui

medicament a crui procesare include iradierea trebuie s fac
referire, de asemenea, la ghidul emis de Comitetul pentru
Medicamente Brevetate care ofer ndrumare privind ,,Radiaiile
ionizante n fabricaia medicamentelor.
Introducere
Radiaiile ionizante pot fi folosite n timpul procesului de fabricaie n

diferite scopuri, incluznd reducerea ncrcturii microbiene i
sterilizarea materiilor prime, componentelor de ambalare sau a
produselor i tratarea produselor din snge.
Exist dou tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenit
dintr-o surs radioactiv i iradierea cu fascicul de electroni de
energie nalt (radiaie Beta), provenit de la un accelerator.
Iradierea Gama - pot fi folosite dou moduri de procesare diferite:
(i) modul n serie: produsul este aranjat n lcauri fixe n jurul

sursei de radiaii i nu poate fi ncrcat sau descrcat n timp ce
este expus la sursa de radiaii;
(ii) modul continuu: un sistem automat transport produsele
n celula de iradiere, le trece prin sursa de radiaii expus de-a
lungul unei traiectorii definite i cu o vitez adecvat i le scoate
din celul.
Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un

fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie nalt (radiaie
Beta) care este baleiat nainte i napoi de-a lungul traiectoriei
produsului.
388
Responsabiliti
1. Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de ctre fabricantul de

medicamente sau de ctre un operator al unei instalaii de iradiere,
sub contract (un fabricant sub contract); amndoi trebuie s dein
o autorizaie de fabricaie corespunztoare.
2. Fabricantul de medicamente este responsabil de calitatea

medicamentului, inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul
instalaiei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a furniza
pentru iradierea recipientului (adic a exteriorului recipientului n care
medicamentele sunt iradiate) doza cerut de fabricant.
3. Doza necesar, inclusiv limitele justificate, va fi declarat n

autorizaia de punere pe pia a medicamentului.
Dozimetrie
4. Dozimetria este definit ca msurarea dozei absorbite prin folosirea

dozimetrelor. Att nelegerea, ct i corecta utilizare a acestei tehnici
sunt eseniale pentru validarea, punerea n funciune i controlul
procesului.
5. Calibrarea fiecrei serii de dozimetre obinuite trebuie s fie

identificabil fa de un standard naional sau internaional. Perioada
de valabilitate a calibrrii trebuie s fie declarat, justificat i
respectat.
6. Acelai instrument trebuie s fie utilizat n mod normal pentru

stabilirea curbei de calibrare a dozimetrelor obinuite i pentru a
msura schimbarea absorbanei lor dup iradiere. Dac este folosit un
instrument diferit, trebuie s fie stabilit absorbana absolut a
fiecrui instrument.
389
7. n funcie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate n considerare

posibilele cauze ale inexactitii, inclusiv schimbarea coninutului
umiditii, schimbarea temperaturii, a timpului scurs ntre iradiere i
msurare i a ratei dozei.
8. Lungimea de und a instrumentului folosit pentru a msura

modificarea absorbanei dozimetrelor i instrumentul folosit pentru a
msura grosimea lor trebuie s fac obiectul unor verificri regulate
ale calibrrii la intervale stabilite pe baza stabilitii, scopului i
utilizrii.
9. Validarea este aciunea prin care se demonstreaz c procesul, de

exemplu furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da
rezultatele ateptate. Cerinele pentru validare sunt prezentate mai
detaliat n ghidul privind ,,utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia
medicamentelor.
10. Validarea trebuie s includ diagrama dozelor pentru stabilirea

distribuiei dozei absorbite n interiorul recipientului pentru iradiere,
ncrcat cu produsul ntr-o configuraie definit.
11. Specificaia unui proces de iradiere trebuie s cuprind cel puin

urmtoarele:
a. detalii cu privire la ambalajul produsului;

b. modelul/modelele de ncrcare a/ale produsului n recipientul de
iradiere. O atenie special trebuie s se acorde cnd n recipientul
de iradiere este permis un amestec de produse, pentru a nu exista
o subdozare a iradierii produselor dense sau o mascare a unor
produse de ctre produsele dense. Orice schem de dispunere a
unui amestec de produse trebuie specificat i validat;
c. modelul de ncrcare a recipientelor de iradiere n jurul sursei
(modul n serie) sau traiectoria prin celul (modul continuu);
d. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de produs (i
dozimetria de rutin asociat);
390
e. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de recipientul de

iradiere i dozimetria de rutin asociat pentru monitorizarea
acestei doze absorbite;
f. ali parametri de proces, incluznd rata dozei, timpul maxim de
expunere, numrul de expuneri etc.
Cnd iradierea este furnizat prin contract, cel puin punctele d) i e) ale
specificaiei procesului de iradiere trebuie s fac parte din acest contract.
Punerea n funciune a instalaiei
Generaliti
12. Punerea n funciune este operaia de obinere i documentare a

dovezilor c instalaia de iradiere opereaz consecvent n limitele
prestabilite, atunci cnd se lucreaz n conformitate cu specificaia
procesului. n contextul acestei anexe, limitele prestabilite sunt dozele
maxime i minime destinate a fi absorbite de recipientul de iradiere.
Nu trebuie s fie posibil producerea de variaii n operarea instalaiei,
care s dea recipientului o doz n afara acestor limite, fr tiina
operatorului.
13. Punerea n funciune trebuie s cuprind urmtoarele elemente:

a. proiectare;
b. diagrama dozelor;
c. documentaie;
d. cerine pentru repunere n funciune.
Surse de radiaii Gama

Proiectare
14. Doza absorbit de o anumit parte a unui recipient de iradiere din

oricare punct specific al sursei de radiaii depinde n primul rnd de
urmtorii factori:
a. activitatea i geometria sursei;
b. distana de la surs la recipient;
c. durata de iradiere, controlat de ctre un programator de timp sau
prin viteza de transport;
391
d. compoziia i densitatea materialului, incluznd alte produse ntre

surs i o anumit parte a recipientului.
15. Doza total absorbit depinde suplimentar de traiectoria recipientelor

printr-o surs de radiaii continu sau de modelul de ncrcare n
sursa de radiaii serie i de numrul de cicluri de expunere.
16. n cazul sursei de radiaii continue cu traiectorie fix sau al sursei de

radiaii serie cu model de ncrcare fix, cu o putere dat i un anumit
tip de produs, parametrul cheie al instalaiei, care trebuie controlat de
ctre operator, este viteza de transport sau setarea programatorului
de timp.
Diagrama dozelor
17. n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, sursa de radiaii

trebuie umplut cu recipiente de iradiere care conin produse de
simulare sau un produs reprezentativ cu densitate uniform.
Dozimetrele trebuie amplasate n minim trei recipiente ncrcate
pentru iradiere, care sunt trecute prin sursa de radiaii, nconjurate de
recipiente similare sau produse de simulare. Dac produsul nu este
ambalat uniform, dozimetrele trebuie amplasate ntr-un numr mai
mare de recipiente.
18. Poziionarea dozimetrelor depinde de mrimea recipientului de

iradiere. De exemplu, pentru recipiente de pn la 1 x 1 x 0,5 m,
poate fi adecvat o gril tridimensional de 20 cm prin recipient,
inclusiv pe suprafeele exterioare. Dac poziiile estimate pentru doza
minim i maxim sunt cunoscute n urma unei caracterizri
anterioare a performanei de iradiere, unele dozimetre pot fi mutate
din regiunile cu doz medie i reamplasate n regiunile cu doz
extrem, pentru a forma o gril de 10 cm.
19. Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime i maxime

absorbite de produs i de pe suprafaa recipientului, pentru un set dat
de parametri ai instalaiei, pentru densitatea produsului i pentru
modelul de ncrcare.
392
20. n mod ideal, dozimetre de referin trebuie folosite pentru ntocmirea

diagramei dozelor datorit preciziei lor mai mari. Dozimetre obinuite
sunt permise, dar este recomandabil s se amplaseze dozimetre de
referin n vecintatea lor, n poziiile n care se estimeaz doza
minim i maxim, n poziia obinuit de monitorizare n fiecare din
recipientele pentru iradiere. Valorile observate ale dozei vor avea o
incertitudine aleatoare care poate fi estimat din variaiile
msurtorilor repetate.
21. Doza minim observat, aa cum e msurat cu dozimetrele

obinuite, necesar pentru a garanta c toate recipientele pentru
iradiere primesc doza minim cerut, va fi stabilit n funcie de
cunoaterea variabilitii aleatoare a dozimetrelor de rutin utilizate.
22. Parametrii sursei de radiaii trebuie s fie pstrai constani,

monitorizai i nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor.
nregistrrile, rezultatele dozimetriei i toate celelalte nregistrri
obinute trebuie s fie pstrate.

Proiectare
23. Doza absorbit recepionat de o anumit poriune a produsului

iradiat depinde n primul rnd de urmtorii factori:
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al

fasciculului, ntinderea i uniformitatea baleiajului;
b. viteza de transport;
c. compoziia i densitatea produsului;
d. compoziia, densitatea i grosimea materialului dintre fanta de
ieire i o anumit parte a produsului;
e. distana dintre fanta de ieire i recipient.
24. Parametrii cheie controlai de operator sunt caracteristicile fasciculului

i viteza de transport.
393
Diagrama dozelor
25. n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie

aezate ntre straturi de hrtie absorbant omogen, realiznd un
produs de simulare, sau ntre straturi de produse reprezentative cu
densitate uniform, astfel nct s poat fi efectuate cel puin 10
msurtori n limita maxim a electronilor. De asemenea, trebuie s
se fac referire la punctele 18-21.
26. Parametrii sursei de radiaii trebuie pstrai constani, monitorizai i

nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor. Trebuie s fie
pstrate nregistrrile, mpreun cu rezultatele dozimetriei i toate
celelalte nregistrri obinute.
Repunerea n funciune
27. Punerea n funciune trebuie repetat atunci cnd intervine o

schimbare a procesului sau a sursei de radiaii, care ar putea afecta
distribuia dozei n recipientul de iradiere (de exemplu schimbarea
barelor sursei). Extinderea repunerii n funciune depinde de
dimensiunea schimbrii survenite n sursa de radiaii sau n
ncrctur. Se procedeaz la repunere n funciune ori de cte ori
exist dubii.
Localuri
28. Localurile trebuie proiectate i realizate astfel nct s separe

recipientele iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea
lor ncruciat. Cnd materialele sunt manipulate n recipiente de
iradiere nchise poate s nu fie necesar s se separe materialele
farmaceutice de cele nefarmaceutice, cu condiia s nu existe nici un
risc ca primele s fie contaminate de celelalte.
Orice posibilitate de contaminare a produselor de ctre radionuclidul din

surs trebuie s fie exclus.
394
Procesarea
29. Recipientele de iradiere trebuie s fie ambalate n conformitate cu

modelul/modelele de ncrcare specific/specifice stabilit/stabilite n
timpul validrii.
30. n timpul procesului, doza de radiaii pentru recipientele de iradiere

trebuie s fie monitorizat folosind procedee dozimetrice validate.
Relaia dintre aceast doz i doza absorbit de produs n interiorul
recipientului trebuie s fie stabilit n timpul validrii procesului i
punerii n funciune a instalaiei.
31. Indicatori de radiaii trebuie folosii ca un ajutor pentru a diferenia

recipientele iradiate de cele neiradiate. Ei nu trebuie s fie folosii ca
unice mijloace de difereniere sau ca indicii ale procesrii
satisfctoare.
32. Procesarea unor ncrcturi mixte de recipiente n celula de iradiere

trebuie s fie efectuat numai cnd se cunoate din experimentele de
la punerea n funciune sau din alte evidene c doza de radiaie
primit de recipiente individuale rmne n limitele specificate.
33. Cnd doza de radiaie necesar este dat, conform proiectrii, n mai
mult de o expunere sau de o trecere prin instalaie, trebuie s se
obin acordul deintorului autorizaiei de punere pe pia i s se
realizeze ntr-o perioad de timp predeterminat. ntreruperile
neprevzute din timpul iradierii trebuie s fie anunate deintorului
autorizaiei de punere pe pia, dac acestea prelungesc procesul de
iradiere peste perioada stabilit anterior.
34. Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate.

Metodele utilizate pentru aceasta includ folosirea indicatorilor de
iradiere (punctul 31) i proiectarea adecvat a localurilor (punctul
28).
395
35. Pentru modurile de procesare continu, dozimetrele trebuie

amplasate astfel nct cel puin dou s fie expuse tot timpul iradierii.
36. Pentru modurile de procesare n serie, cel puin dou dozimetre

trebuie expuse n poziiile asociate cu poziia dozei minime.
37. Pentru modurile de procesare continu trebuie s existe o indicaie

pozitiv a poziiei corecte a sursei de iradiere i un dispozitiv de
interblocare ntre poziia sursei i micarea benzii transportoare.
Viteza benzii transportoare trebuie monitorizat continuu i
nregistrat.
38. Pentru modurile de procesare n serie trebuie monitorizate i

nregistrate deplasarea sursei i timpii de expunere, pentru fiecare
serie.
39. Pentru o doz dorit dat, stabilirea timpului sau vitezei de transport
impune ajustarea dezintegrrii sursei i suplimentrile sursei.
Perioada de valabilitate a setrii vitezei de transport trebuie
nregistrat i respectat.
40. Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.
41. Trebuie s existe nregistrri permanente ale fluxului mediu al

fasciculului, ale energiei electronilor, ale ntinderii baleiajului i ale
vitezei de transport. Aceste variabile, cu excepia vitezei de transport,
trebuie controlate pentru a fi n limitele definite stabilite n timpul
punerii n funciune, ntruct ele sunt predispuse la schimbri
instantanee.
396
Documentaia
42. Numrul recipientelor primite, iradiate i expediate trebuie s se

reconcilieze ntre ele i s fie n concordan cu documentaia
asociat. Orice diferen trebuie raportat i rezolvat.
43. Operatorul instalaiei de iradiere trebuie s confirme n scris gama de

doze primit de fiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o
livrare.
44. nregistrrile procesului i controlului fiecrei serii iradiate trebuie s

fie verificate i semnate de o persoan responsabil desemnat, i
pstrate. Metoda i locul de pstrare trebuie decise de comun acord
de operatorul instalaiei i deintorul autorizaiei de punere pe pia.
45. Documentaia validrii i punerii n funciune a instalaiei trebuie

pstrat un an dup data expirrii sau cel puin cinci ani dup
eliberarea ultimului produs procesat n instalaie, alegndu-se cea mai
lung perioad.
Monitorizarea microbiologic
46. Monitorizarea microbiologic este responsabilitatea fabricantului de

medicamente. Aceasta poate include monitorizarea mediului n care
este fabricat medicamentul i monitorizarea medicamentului nainte
de iradiere, aa cum se specific n autorizaia de punere pe pia.
397
ANEXA 13
FABRICAIA MEDICAMENTELOR PENTRU INVESTIGAIE CLINIC
Principiu
Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate

conform principiilor i liniilor directoare detaliate de BPF pentru
medicamente (Regulile care guverneaz medicamentele n
Comunitatea European, volumul IV) i trebuie luate n considerare
alte linii directoare publicate de Comisia European (cnd este relevant
i n acord cu etapa de dezvoltare a medicamentului). Procedurile
trebuie s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce
cunotinele despre proces avanseaz, corespunztor etapei de
dezvoltare a medicamentului.
n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiecii

participani, comparativ cu pacienii tratai cu medicamente autorizate
de punere pe pia. Aplicarea BPF n fabricaia medicamentelor pentru
investigaie clinic urmrete s se asigure c subiecii studiului nu
sunt expui riscului i c rezultatele studiilor clinice nu sunt afectate de
sigurana, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare provenite din
fabricaia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure
c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru
investigaie clinic folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i
c schimbrile din timpul dezvoltrii unui medicament pentru
investigaie clinic sunt documentate i justificate corespunztor.
Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic implic o

complexitate sporit n comparaie cu medicamentele autorizate de
punere pe pia, prin lipsa de rutin, varietatea proiectelor de studii
clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare, adesea necesitatea de
randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul crescut de
contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult,
cunotinele privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi
incomplete, poate exista o lips a validrii ntregului proces sau pot fi
folosite medicamente autorizate de punere pe pia care au fost
reambalate sau modificate ntr-un anumit fel.
Aceste provocri necesit personal cu o nelegere profund a aplicrii

BPF n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i cu instruire
n acest domeniu. Este necesar cooperarea cu sponsorii studiului,
care au responsabilitatea final pentru toate aspectele studiului clinic,
inclusiv pentru calitatea medicamentului pentru investigaie clinic.
398
Complexitatea crescut n operaiile de fabricaie necesit un sistem al

calitii foarte eficient.
Prezenta anex include, de asemenea, ndrumri privind comanda,

transportul i returnarea produselor furnizate pentru studiul clinic, care
sunt la interfaa cu liniile directoare de bun practic n studiu clinic i
complementare cu acestea.
Note:
Medicament noninvestigaional43
Medicamente, altele dect medicamentul de testat, placebo sau de
referin, pot fi furnizate subiecilor participani n studiu. Astfel de
medicamente pot fi folosite ca medicaie suport sau ajuttoare pentru
scopuri preventive, de diagnostic sau terapeutice i/sau pot fi necesare
pentru a asigura c subiectul beneficiaz de ngrijire medical
adecvat; pot fi folosite, de asemenea, n acord cu protocolul, pentru a
induce un rspuns fiziologic. Aceste medicamente nu intr n definiia
medicamentelor pentru investigaie clinic i pot fi furnizate de
sponsor sau de investigator. Sponsorul trebuie s garanteze c acestea
sunt n acord cu notificarea/cererea de autorizare pentru efectuarea
studiului i c au calitatea corespunztoare pentru scopurile studiului,
innd cont de sursa materialelor, fie c fac sau nu obiectul autorizaiei
de punere pe pia i c au fost reambalate. Avizul i implicarea
persoanei calificate sunt recomandate n ndeplinirea acestei ndatoriri.
Autorizaie de fabricaie i reconstituire
Att fabricaia total ct i cea parial a medicamentelor pentru
investigaie clinic, precum i diversele procese de divizare, ambalare
sau prezentare, fac subiectul unei autorizaii la care se face referire n
art. 13(1) din Directiva 2001/20/EC, cf. art. 9(1) din Directiva
2005/28/EC. Totui, aceast autorizaie nu este necesar pentru
reconstituirea n condiiile stabilite de art. 9(2) din Directiva
2005/28/EC. n scopul acestor prevederi, reconstituirea trebuie
neleas ca un proces simplu de
dizolvare sau dispersare a medicamentului pentru investigaie
clinic pentru administrarea produsului la subiectul studiului,
sau diluarea i amestecarea medicamentului pentru investigaie
clinic cu alte substane utilizate ca vehicul cu scopul utilizrii sale
43
Informaii suplimentare pot fi gsite n Ghidul Comisiei Europene pentru Medicamente de investigaie clinic
(MIC) i alte Medicamente utilizate n studiile clinice
399
Reconstituirea nu reprezint amestecarea mpreun a mai multor

ingrediente, inclusiv a substanei active, pentru a produce
medicamentul pentru investigaie clinic.
Un medicament pentru investigaie clinic exist nainte ca un proces

s fie definit ca reconstituire.
Procesul de reconstituire trebuie efectuat ct de repede este posibil

nainte de administrare.
Acest proces este definit n solicitarea Studiului Clinic/dosarul
medicamentului pentru investigaie clinic i protocolul studiului clinic,
sau un document similar disponibil n acel loc.
Glosar
Cod de randomizare: O list prin care este identificat tratamentul distribuit

fiecrui subiect prin procesul de randomizare.
Comand: O instruciune de a procesa, ambala i/sau transporta un anumit
numr de uniti din medicamentul/medicamentele pentru investigaie
clinic.
Fabricant/Importator de medicamente pentru investigaie clinic:
Orice deintor al autorizaiei de fabricaie/import la care se face
referire n art. 48 din Ordinul ministrului sntii publice nr.
904/2006.
Investigator: O persoan responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-
un loc de studiu. Dac studiul este condus de o echip la locul
studiului, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit
investigator principal
Medicament pentru investigaie clinic: O form farmaceutic a unei
substane active sau placebo care se testeaz sau se utilizeaz ca
referin ntr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja
autorizaie de punere pe pia, dar care sunt utilizate sau asamblate
(formulate sau ambalate) ntr-o alt form dect cea autorizat sau
cnd care sunt utilizate pentru o indicaie neautorizat, sau n vederea
obinerii de informaii mai ample asupra formei autorizate.
,,Procedeu orb: Procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n
studiul clinic nu este informat/nu sunt informate despre repartizarea
tratamentului. Procedeul ,,simplu-orb const n general n
neinformarea subiecilor studiului, iar procedeul ,,dublu-orb n
neinformarea subiecilor, investigatorilor, monitorilor i, n unele
cazuri, a analitilor de date, despre medicamentul care se
administreaz.
n legtur cu un medicament pentru investigaie clinic, prin
400
procedeu orb se nelege ascunderea deliberat a identitii

medicamentului, n conformitate cu instruciunile sponsorului. Prin
decodificare se nelege dezvluirea identitii medicamentelor
codificate.
Medicament de referin: Un medicament folosit ntr-o investigaie clinic,
ca medicament comparator sau deja autorizat de punere pe pia (de
ex. martor activ) sau placebo, folosit ca referin ntr-un studiu clinic.
Randomizare: Procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupurile
pentru tratament sau pentru control, prin folosirea unui element de
hazard, care s reduc posibilitatea de influenare a rezultatelor
studiilor prin eroare sistematic.
Specificaiile medicamentului: Un dosar de referin care conine sau se
refer la dosare care conin toate informaiile necesare pentru a
ntocmi instruciuni scrise detaliate privind procesarea, ambalarea i
controlul calitii, eliberarea seriei i transportul unui medicament
pentru investigaie clinic.
Sponsor: O persoan, companie, instituie sau organizaie responsabil
pentru iniierea, managementul i/sau finanarea unui studiu clinic.
Studiu clinic: Orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru
a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice i/ sau alte
efecte farmacodinamice ale unui sau mai multor medicamente pentru
investigaie clinic i/sau pentru a identifica orice reacie advers la
unul sau mai multe medicamente pentru investigaie clinic, i/sau
pentru a studia absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unuia
sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic, cu scopul
evalurii siguranei i/sau eficacitii lor.
Transport: Operaia de ambalare pentru transport i expedierea
medicamentelor comandate pentru studii clinice.
1. Sistemul de asigurare a calitii, proiectat, aplicat i verificat de

fabricant sau importator trebuie descris n proceduri scrise disponibile
sponsorului, innd cont de principiile i liniile directoare BPF aplicabile
medicamentelor pentru investigaie clinic.
2. Specificaiile medicamentului i instruciunile de fabricaie pot fi

schimbate n timpul dezvoltrii, dar controlul complet i trasabilitatea
schimbrilor trebuie s fie pstrate.
Personal
3. Tot personalul implicat n activiti cu medicamente pentru investigaie

401
clinic trebuie s fie instruit corespunztor cu privire la cerinele

specifice pentru aceste tipuri de medicamente.
Chiar i n cazurile n care numrul de personal implicat este mic,
trebuie s existe pentru fiecare serie, persoane diferite responsabile
pentru producie i controlul calitii.
4. Persoana calificat trebuie s se asigure, n special, c exist sisteme

care ndeplinesc cerinele bunei practici de fabricaie i, de aceea,
trebuie s aib cunotine vaste despre dezvoltarea farmaceutic i
procesele studiilor clinice. Recomandare pentru persoana calificat n
legtur cu certificarea seriilor de medicamente pentru investigaie
clinic este prezentat la punctele 38-41.
5. Toxicitatea, activitatea i potenialul sensibilizant pot s nu fie deplin

nelese n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i acest
fapt ntrete nevoia de a reduce la minim toate riscurile de
contaminare ncruciat. Proiectarea echipamentelor i localurilor,
metodele de verificare/testare i limitele de acceptabilitate care se vor
folosi dup curare trebuie s reflecte natura acestor riscuri. Cnd
este cazul, trebuie s se ia n considerare activitatea n campanie.
Trebuie s se in seama de solubilitatea medicamentului, n luarea
deciziilor privind alegerea solventului de curare.
Documentaie
Specificaii i instruciuni
6. Specificaiile (pentru materii prime, materiale de ambalare primar,

produse intermediare, vrac i finite), formulele de fabricaie i
instruciunile de procesare i ambalare trebuie s fie ct se poate de
cuprinztoare, date fiind cunotinele actuale. Aceste documente
trebuie s fie reevaluate periodic n timpul dezvoltrii i actualizate,
dac este necesar. Fiecare nou versiune trebuie s in cont de
ultimele date, de tehnologia actual folosit, de cerinele
reglementrilor i de cele prevzute n Farmacopee i trebuie s
permit trasabilitatea la documentul anterior. Orice schimbri trebuie
efectuate n conformitate cu o procedur scris, care trebuie s se in
cont de orice implicaii asupra calitii medicamentului, de exemplu
asupra stabilitii i bioechivalenei.
7. Motivele schimbrilor trebuie nregistrate, iar consecinele schimbrii

402
asupra calitii medicamentului i asupra studiilor clinice n derulare

trebuie s fie investigate i documentate44.
Comanda
8. Comanda poate solicita procesarea i/sau ambalarea unui anumit

numr de uniti i/sau transportul acestora i poate fi dat
fabricantului de ctre sponsor sau n numele acestuia. Trebuie s fie
scris (dei poate fi transmis i prin mijloace electronice) i destul de
clar, pentru a evita orice ambiguitate. Trebuie s fie autorizat oficial
i s fac referire la specificaiile medicamentului i la protocolul
relevant al studiului clinic.
Specificaiile medicamentului
9. Specificaiile medicamentului (de vzut glosarul) trebuie s fie

actualizate permanent, pe msur ce dezvoltarea medicamentului
progreseaz, asigurnd trasabilitatea corespunztoare la versiunile
anterioare. Acestea trebuie s includ sau s fac referire la
urmtoarele documente:
Specificaii i metode analitice pentru materii prime, materiale de
ambalare, produs intermediar, vrac i finit;
Metode de fabricaie;
Testare n proces i metode;
Copie a etichetei aprobate;
Protocoalele i codurile de randomizare relevante ale studiului clinic,
dup caz;
Acorduri tehnice relevante cu furnizorii de contract, dup caz;
Datele de stabilitate;
Condiii de depozitare i transport.
Lista de mai sus nu este exclusiv sau exhaustiv. Coninutul va
depinde de medicament i de etapa de dezvoltare. Informaiile trebuie
s reprezinte baza pentru evaluarea conformitii pentru certificarea i
eliberarea unei anumite serii de ctre persoana calificat i, de aceea,
trebuie s fie accesibil acesteia. Cnd diferite etape de fabricaie sunt
efectuate n diferite locuri, sub responsabilitatea a diferite persoane
calificate, este acceptabil s se pstreze dosare separate, limitate la
informaiile cu relevan pentru activitile de la respectivele locuri.
44
Ghiduri privind schimbrile care necesit un amendament consistent la dosarul MIC depus la autoritatea
competent se gsesc n ghidul CHMP cu privire la cerinele pentru Documentaia chimic i de calitate
farmaceutic pentru medicamente de investigaie clinic din studii clinice
403
10. Pentru fiecare operaie de fabricaie sau furnizare trebuie s existe

instruciuni i nregistrri scrise, clare i adecvate. Atunci cnd o
operaie nu se repet, poate s nu fie necesar emiterea formulei
standard i a instruciunilor de procesare. nregistrrile sunt
importante n special pentru pregtirea versiunii finale a documentelor
care vor fi folosite n fabricaia de rutin, dup acordarea autorizaiei
de punere pe pia.
11. Informaiile din specificaiile medicamentului trebuie s fie folosite

pentru a elabora instruciuni scrise detaliate privind procesarea,
ambalarea, controlul calitii, condiiile de depozitare i transportul.
12. Medicamentele pentru investigaie clinic sunt n mod obinuit

ambalate ntr-un mod individual pentru fiecare subiect inclus n studiul
clinic. Numrul de uniti care urmeaz a fi ambalate trebuie specificat
nainte de nceperea operaiilor de ambalare, incluznd unitile
necesare pentru efectuarea controlului calitii i orice contraprobe
care vor fi pstrate. Trebuie s se fac un numr suficient de
reconcilieri, pentru a se asigura c n fiecare etap de procesare s-a
obinut cantitatea corect din fiecare produs cerut.
nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei
13. nregistrrile seriei trebuie pstrate suficient de detaliate pentru ca

secvena de operaii s fie determinat cu exactitate. Aceste
nregistrri trebuie s conin orice observaii relevante care justific
procedurile folosite i orice schimbri fcute, trebuie s creasc gradul
de cunoatere a medicamentului i s dezvolte operaiile de fabricaie.
14. nregistrrile de fabricaie ale seriei trebuie s fie pstrate cel puin pe
perioada specificat n OMSP nr. 905/2006.
Fabricaia
15. Specificaiile i verificrile de control al calitii trebuie s includ

msuri care s previn decodificarea neintenionat, datorit
schimbrilor de aspect ale diferitelor serii de materiale de ambalare.
Operaii de fabricaie
404
16. n timpul dezvoltrii, trebuie identificai parametrii critici i controalele

n proces trebuie folosite n primul rnd pentru a controla procesul.
Parametrii provizorii de fabricaie i controalele n proces pot fi dedui
din experiena anterioar, inclusiv cea ctigat din activitatea de
dezvoltare incipient. Se cere o atenie deosebit din partea
personalului cheie pentru a formula instruciunile necesare i a le
adapta permanent la experiena ctigat n fabricaie. Parametrii
identificai i controlai trebuie s fie justificabili pe baza cunotinelor
disponibile la momentul respectiv.
17. n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic, procesele de

fabricaie pot s nu fie validate cu acelai grad de extindere necesar
pentru fabricaia de rutin, dar este necesar s fie calificate localurile
i echipamentele. Pentru medicamentele sterile, validarea proceselor
de sterilizare trebuie s fie la acelai standard ca i pentru
medicamentele autorizate de punere pe pia. n mod asemntor,
cnd se cere, inactivarea/ ndeprtarea viruilor i a altor impuriti de
origine biologic trebuie s fie demonstrat urmnd principiile i
tehnicile tiinifice definite n ghidurile disponibile n acest domeniu,
pentru a asigura sigurana produselor obinute prin biotehnologie.
18. Validarea proceselor aseptice prezint probleme speciale cnd

mrimea seriei este mic; n aceste cazuri, numrul unitilor umplute
poate fi numrul maxim umplut n fabricaie. Consecvent cu simularea
procesului, dac este posibil, un numr mai mare de uniti trebuie
umplute cu mediu pentru a furniza o mai mare ncredere n rezultatele
obinute. Umplerea i sigilarea sunt adesea operaii manuale sau semi-
automate, care prezint mari probleme pentru sterilitate, de aceea
trebuie acordat o atenie sporit instruirii operatorului i validrii
tehnicii aseptice a fiecrui operator.
Principii aplicabile medicamentului de referin
19. Dac un medicament este modificat, datele trebuie s fie disponibile

(de ex. stabilitate, dizolvare comparat, biodisponibilitate), pentru a
demonstra c aceste schimbri nu afecteaz semnificativ
caracteristicile de calitate originale ale medicamentului.
20. Data de expirare declarat pentru medicamentul de referin n
ambalajul su original poate s nu fie aplicabil medicamentului, cnd
acesta a fost reambalat ntr-un recipient diferit, care poate s nu ofere
protecie echivalent sau s nu fie compatibil cu medicamentul. innd
cont de natura medicamentului, de caracteristicile recipientului i de
405
condiiile de depozitare la care articolul poate fi supus, o dat limit de

folosire trebuie s fie stabilit de ctre sponsor sau n numele
acestuia. O astfel de dat trebuie s fie justificat i s nu fie mai
ndeprtat dect data de expirare a ambalajului original. Trebuie s
existe compatibilitate ntre data de expirare i durata studiului clinic.
Operaii de codificare
21. Cnd medicamentele sunt codificate, trebuie s existe sisteme care s

asigure realizarea i meninerea codificrii, care s permit
identificarea corect a medicamentelor codificate, cnd este necesar,
incluznd numerele de serie ale medicamentelor dinainte de operaia
de codificare. Trebuie s fie posibil, de asemenea, identificarea rapid
a medicamentului, n caz de urgen.
Codul de randomizare
22. Procedurile trebuie s descrie emiterea, securizarea, distribuia,

manipularea i pstrarea oricrui cod de randomizare folosit pentru
ambalarea medicamentelor pentru investigaie clinic i a
mecanismelor de decodificare. Trebuie pstrate nregistrri
corespunztoare.
Ambalare
23. n timpul ambalrii medicamentelor pentru investigaie clinic poate fi

necesar manipularea mai multor medicamente pe aceeai linie de
ambalare, n acelai timp. Riscul de amestecare a medicamentului
trebuie s fie redus la minim prin folosirea de proceduri
corespunztoare i/sau de echipamente specializate, dup caz i
instruirea relevant a personalului.
24. Ambalarea i etichetarea medicamentelor pentru investigaie clinic

este probabil mai complex i mai expus la erori (care sunt, de
asemenea, greu de detectat) dect pentru medicamentele autorizate
de punere pe pia, n special cnd sunt folosite medicamente
codificate cu aspect similar. Precauiile mpotriva etichetrii greite,
precum reconcilierea etichetelor, eliberarea liniei, controlul n proces
efectuat de ctre personal instruit corespunztor trebuie s fie, prin
urmare, intensificate.
25. Ambalarea trebuie s asigure c medicamentul pentru investigaie

clinic rmne n condiii bune n timpul transportului i depozitrii la
406
destinaiile intermediare. Orice deschidere sau violare a sigiliului

ambalajului exterior n timpul transportului trebuie s fie rapid
observat.
Etichetare
26. Tabelul 1 rezum coninutul punctelor 26-30 care urmeaz.

Etichetarea trebuie s respecte cerinele OMSP nr. 905/2006.
Urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe etichete, cu excepia
cazului cnd absena lor este justificat, de ex. prin folosirea
sistemului electronic centralizat de randomizare:
a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei de

cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal
de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i
decodificarea de urgen);
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, cantitatea de
uniti dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea
medicamentului i concentraia/activitatea;
c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia
de ambalare;
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea
studiului, locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este
furnizat n alt parte;
e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul
tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei;
f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)];
g) instruciuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la
alt document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei
care administreaz medicamentul);
h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar;
i) condiiile de depozitare;
j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau
data de re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care
evit orice ambiguitate;
k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor, cu excepia situaiei cnd
medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat
acas de ctre subieci.
27. Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru

informaii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de
urgen nu este necesar s apar pe eticheta, cnd subiectului i s-a
dat un prospect sau o fi care ofer aceste detalii i cnd a fost
407
instruit s l/o pstreze cu sine tot timpul.
28. Detaliile trebuie s apar n limba/limbile oficial/oficiale ale rii n

care medicamentul pentru investigaie clinic va fi folosit. Detaliile
enumerate la punctul 26 trebuie s apar pe ambalajul primar i pe
ambalajul secundar (cu excepia ambalajelor primare din cazurile
descrise la punctele 29 i 30). Cerinele privind coninutul etichetei de
pe ambalajul primar i de pe ambalajul secundar sunt rezumate n
Tabelul 1. Pot fi incluse i alte limbi.
29. Cnd medicamentul va fi furnizat subiectului studiului sau persoanei

care administreaz medicaia, cu un ambalaj primar i cu ambalajul
secundar care se intenioneaz a se pstra mpreun, iar ambalajul
exterior are detaliile enumerate la punctul 26, urmtoarele informaii
trebuie s fie incluse pe eticheta ambalajului primar (sau pe orice
dispozitiv dozator sigilat care conine ambalajul primar):
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare (poate lipsi
pentru formele dozate solide orale), cantitatea de uniti dozate i,
n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i
concentraia/activitatea;
de ambalare;
d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea
tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei.
30. Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de uniti mici,
cum sunt fiolele, pe care nu pot fi afiate detaliile cerute la punctul 26,
ambalajul secundar trebuie s aib o etichet cu acele detalii. Totui,
ambalajul primar trebuie s conin urmtoarele:
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide
orale) i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea
medicamentului i concentraia/activitatea;
de ambalare;
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea
408

tratamentului i, unde este relevant, numrul vizitei.
31. Pot fi incluse simboluri sau pictograme, pentru a clarifica anumite

informaii menionate mai sus. Pot s fie menionate informaii
suplimentare, avertizri i/sau instruciuni de manipulare.
32. Pentru studiile clinice cu caracteristicile identificate n capitolul XV din

Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006, trebuie s fie
adugate ambalajului original urmtoarele detalii, care nu trebuie s
acopere eticheta original:
i) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
ii) codul de referin al studiului, care s permit identificarea locului,
studiului, a investigatorului i a subiectului studiului.
33. Dac este necesar s se schimbe data limit de folosire, trebuie

aplicat medicamentului pentru investigaie clinic o etichet
suplimentar. Aceast etichet suplimentar trebuie s declare noua
dat limit de folosire i s repete numrul seriei; poate s acopere
vechea dat limit de folosire, dar, din motive de control al calitii, nu
i numrul de serie original. Aceast operaie trebuie s fie efectuat
la un loc de fabricaie autorizat n mod corespunztor. Totui, cnd se
justific, se poate efectua la locul de investigaie de ctre sau sub
supravegherea farmacistului de la locul studiului sau a altui
profesionist din domeniul sntii, n acord cu reglementrile
naionale. Cnd nu este posibil acest lucru, poate fi efectuat de ctre
monitorul/monitorii studiului clinic, care trebuie s fie instruit/instruii
corespunztor. Operaia trebuie efectuat n acord cu principiile BPF,
cu procedurile standard de operare specifice i pe baz de contract,
dac este cazul, i trebuie s fie verificat de o a doua persoan.
Aceast etichetare suplimentar trebuie documentat adecvat att n
documentaia studiului, ct i n nregistrrile seriei.
Controlul Calitii
34. Deoarece procesele pot s nu fie standardizate sau n ntregime

validate, testarea capt mai mare importan pentru a asigura c
fiecare serie i respect specificaia.
35. Controlul calitii trebuie s se efectueze n acord cu specificaiile

medicamentului i cu informaiile notificate ca urmare a art. 37 din
409
Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. Trebuie s se

efectueze i s se nregistreze verificarea eficacitii codificrii.
36. Trebuie pstrate probe cu 2 scopuri: n primul rnd

pentru a furniza o prob pentru testarea analitic i n al doilea rnd
pentru a furniza un specimen al produsului finit. n acest sens, probele
se ncadreaz n dou categorii:
Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de
ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi
analizat n cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei
de valabilitate a seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite,
trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice (de
ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul
intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul
fabricantului.
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o

serie de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De
exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu
informaii pentru pacient, numrul seriei, data de expirare dac
aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei respective.
n multe cazuri, proba de referin i contraproba sunt identice, adic

uniti ambalate n ambalajul final. n asemenea situaii, proba de
referin i contraproba pot fi considerate interschimbabile. Proba de
referin i contraproba pentru medicamentul de investigaie clinic,
inclusiv produsele codificate, trebuie pstrate cel puin doi an dup
finalizarea sau dup ntreruperea oficial a ultimului studiu clinic n
care seria a fost utilizat, oricare dintre aceste perioade este mai
lung.
Trebuie s se ia n considerare pstrarea de contraprobe pn cnd
raportul clinic a fost elaborat, pentru a permite confirmarea identitii
medicamentului n eventualitatea rezultatelor inconsecvente ale
studiului i ca parte a unei investigaii a acestora.
37. Locul de depozitare al probelor de referin i al contraprobelor trebuie

definit ntr-un Acord Tehnic ntre sponsor i fabricant(fabricani) i
trebuie s permit Autoritilor Competente accesul rapid la acestea.
Probele de referin ale produselor finite trebuie depozitate n cadrul
SEE sau ntr-o ar ter n cazul n care au fost fcute aranjamente de
ctre Comunitate cu ara exportatoare pentru a asigura c fabricarea
medicamentului de investigaie clinic se face conform unor standarde
de bun practic de fabricaie cel puin echivalente cu cele
410
Comunitare. n cazuri excepionale, probele de referin ale produsului

finit pot fi depozitate de ctre fabricant ntr-o alt ar ter, caz care
trebuie justificat i documentat ntr-un acord tehnic ntre sponsor,
importatorul din SEE i fabricantul din ara ter.
Probele de referin trebuie s fie n cantitate suficient pentru a
permite cel puin efectuare a dou analize complete ale seriei n acord
cu dosarul medicamentului de investigaie clinic depus pentru
autorizarea efecturii studiului clinic.
n cazul contraprobelor, este acceptabil ca informaia referitoare la
ambalajul final s fie depozitat n form scris sau electronic, dac
aceste nregistrri furnizeaz suficiente informaii. n acest din urm
caz, sistemul trebuie s fie n acord cu cerinele Anexei 11.
Eliberarea seriilor
38. Eliberarea seriilor de medicamente pentru investigaie clinic (de vzut

punctul 43) nu trebuie s aib loc nainte ca persoana calificat s
certifice c prevederile art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii
publice nr. 904/2006 au fost respectate (de vzut punctul 39).
Persoana calificat trebuie s in cont de elementele enumerate la
punctul 40, dup caz.
39. ndatoririle persoanei calificate n legtur cu medicamentele pentru

investigaie clinic sunt influenate de diferite circumstane care pot
surveni i la care se face referire mai jos.
Tabelul 2 rezum elementele care trebuie luate n considerare n cele
mai obinuite circumstane:
a) Medicament fabricat n UE, dar care nu face obiectul unei autorizaii
de punere pe pia n UE: ndatoririle sunt stabilite n art. 50 alin.
(1) lit. a) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006.
b) Medicament provenit de pe piaa deschis din UE, n acord cu art.
803 lit. b) din Legea nr. 95/2006, Titlul XVIII - Medicamentul i care
face obiectul unei autorizaii de punere pe pia n UE, indiferent de
originea fabricaiei: ndatoririle sunt cele descrise mai sus, totui
domeniul certificrii poate fi limitat la asigurarea c medicamentele
sunt n acord cu notificarea/cererea pentru autorizarea de efectuare
a studiului i a oricrei procesri ulterioare cu scopul codificrii,
ambalrii specifice studiului i etichetrii. Specificaiile
medicamentului vor fi limitate ca domeniu, n mod similar (de vzut
punctul 9).
c) Medicament importat direct dintr-o ar ter: ndatoririle sunt

stabilite n art 50 alin. (1) lit. b) din Ordinul ministrului sntii
411
publice nr. 904/2006. Cnd medicamentele pentru investigaie

clinic sunt importate dintr-o ar ter i fac obiectul acordurilor
ncheiate ntre Comunitate i acea ar, precum Acordul de
Recunoatere Mutual (ARM), se aplic standarde de BPF
echivalente, cu condiia ca orice astfel de acord s fie relevant
pentru medicamentul n cauz. n absena unui ARM, persoana
calificat trebuie s stabileasc, prin cunoaterea sistemului calitii
folosit de fabricant, faptul c se aplic standarde de BPF echivalente.
Aceast cunoatere se dobndete, n mod normal, prin participarea
la auditul sistemului calitii fabricantului. n oricare din cazuri,
persoana calificat poate apoi s certifice, pe baza documentaiei
furnizate de fabricantul din ara ter (de vzut punctul 40).
d) Pentru medicamentele de referin importate pentru care nu se
poate obine o asigurare potrivit pentru a certifica faptul c fiecare
serie a fost fabricat conform standardelor de BPF echivalente,
obligaia persoanei calificate este definit n art. 50 alin. (1) lit.c) din
Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006.
40. Evaluarea fiecrei serii pentru certificare nainte de eliberare poate

include, dup caz:
- nregistrri ale seriei, inclusiv rapoarte de control, rapoarte de teste
n proces i rapoarte de eliberare care demonstreaz conformitatea
cu specificaiile medicamentului, comanda, protocolul i codul de
randomizare. Aceste nregistrri trebuie s includ toate deviaiile
sau schimbrile planificate i orice verificri i teste suplimentare
ulterioare, trebuie s fie completate i aprobate de personalul
autorizat pentru aceasta, conform sistemului calitii;
- condiiile de fabricaie;
- starea validrii facilitilor, proceselor i metodelor;
- examinarea ambalajelor finite;
- cnd este cazul, rezultatele oricror analize sau teste efectuate dup
import;
- rapoartele de stabilitate;
- proveniena i verificarea condiiilor de depozitare i transport;
- rapoartele de audit privind sistemul calitii fabricantului;
- documentele care certific faptul c fabricantul este autorizat de
autoritile competente din ara de export s fabrice medicamente
pentru investigaie clinic sau medicamente de referin, pentru
export;
- cnd este relevant, cerinele de reglementare pentru autorizarea de
punere pe pia, standardele BPF aplicabile i orice verificare oficial
a respectrii BPF;
- toi ceilali factori de care persoana calificat are cunotin c sunt
412
relevani pentru calitatea seriei.
Relevana elementelor de mai sus este influenat de ara de origine a

medicamentului, de fabricant i de statutul pe pia al medicamentului
(cu sau fr o autorizaie de punere pe pia, n UE sau ntr-o ar
ter) i de etapa sa de dezvoltare.
Sponsorul trebuie s se asigure c elementele avute n vedere de

persoana calificat la certificarea seriei sunt consecvente cu
informaiile notificate n acord cu art. 37 din Ordinul ministrului
sntii publice nr. 904/2006. (de vzut, de asemenea, punctul 44).
41. Cnd medicamentele pentru investigaie clinic sunt fabricate i

ambalate n locuri de fabricaie diferite, sub supravegherea unor
persoane calificate diferite, recomandrile enumerate n Anexa 16 a
ghidului BPF trebuie s fie urmate, dup caz.
42. Atunci cnd, n acord cu reglementrile naionale, ambalarea sau

etichetarea sunt efectuate la locul de investigaie clinic de ctre sau
sub supravegherea unui farmacist pentru studii clinice sau a altui
profesionist n domeniul sntii, dup cum permit acele
reglementri, nu e necesar ca persoana calificat s certifice
activitatea n cauz. Totui, sponsorul este responsabil s asigure c
activitatea este documentat i efectuat corespunztor, n
conformitate cu principiile BPF i trebuie s obin avizul persoanei
calificate n aceast privin.
Transportul
43. Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s rmn sub

controlul sponsorului pn la ncheierea unei proceduri de eliberare n
dou etape: certificarea de ctre persoana calificat; i eliberarea de
ctre sponsor, dup ndeplinirea cerinelor capitolului XI (nceperea
unui studiu clinic) din Ordinul ministrului sntii publice nr.
904/2006. Ambele etape trebuie nregistrate45 i pstrate n dosarele
relevante ale studiului pstrate de sau n numele sponsorului.
Sponsorul trebuie s se asigure c acestea sunt consecvente cu
detaliile din dosarul studiului clinic depus i trebuie considerate de
persoana calificat ca fiind consistente cu ceea ce a fost acceptat de
ctre Autoritatea Competent. Pentru ndeplinirea acestor cerin
trebuie stabilite aranjamente adecvate. Din punct de vedere practic,
45
Un format armonizat pentru certificarea seriei cu scopul facilitii circulaiei ntre Statele Membre este ataat n
anexa 3.
413
acest lucru poate fi cel mai bine obinut printr-un proces de control al
schimbrii pentru Specificaia medicamentului i definit ntr-un acord
tehnic ntre persoana calificat i sponsor.
44. Transportul medicamentelor pentru investigaie clinic trebuie s se

realizeze n conformitate cu instruciunile date de sponsor sau n
numele acestuia, n comanda de transport.
45. Acordurile privind decodificarea trebuie s fie la dispoziia personalului

responsabil potrivit, nainte ca medicamentele pentru investigaie
clinic s fie transportate la locul de investigaie.
46. Trebuie pstrat un inventar detaliat al transporturilor fcute de

fabricant sau importator. Acesta trebuie s menioneze, n mod
deosebit, identitatea destinatarului.
47. Transferurile medicamentelor pentru investigaie clinic de la un loc al

studiului la altul, trebuie s rmn o excepie. Astfel de transferuri
trebuie s fac obiectul procedurilor standard de operare. Istoria
medicamentului pe timpul ct nu se afl sub controlul fabricantului,
trebuie s fie analizat (de exemplu prin rapoarte de monitorizare a
studiului i nregistrri ale condiiilor de depozitare la locul original al
studiului) ca parte a evalurii conformitii pentru transfer a
medicamentului i trebuie s se obin avizul persoanei calificate. Dac
este necesar, medicamentul trebuie returnat la fabricant sau la un alt
fabricant autorizat pentru re-etichetare i certificare de ctre o
persoan calificat. Trebuie pstrate nregistrri i trebuie asigurat
trasabilitatea complet.
Reclamaii
48. Concluziile oricrei investigaii efectuate n legtur cu o reclamaie

care poate surveni n legtur cu calitatea medicamentului trebuie
discutate ntre fabricant sau importator i sponsor (dac sunt diferii).
Aceast discuie trebuie s implice persoana calificat i pe cei
responsabili de studiul clinic respectiv, pentru a evalua orice posibil
impact asupra studiului, asupra dezvoltrii medicamentului i asupra
subiecilor.
Retrageri i returnri
Retrageri
414
49. Trebuie s fie stabilite de ctre sponsor, n colaborare cu fabricantul

sau importatorul, dac sunt diferii, proceduri privind recuperarea
medicamentelor pentru investigaie clinic i documentarea acestei
recuperri. Este necesar ca investigatorul i monitorul s neleag
obligaiile care le revin conform procedurii de recuperare.
50. Sponsorul trebuie s asigure c furnizorul oricrui medicament de

referin sau al altei medicaii care va fi folosit/folosit n studiul clinic
are un sistem de a comunica sponsorului necesitatea de a retrage orice
medicament furnizat.
Returnri
51. Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie returnate n

condiiile stabilite, definite de sponsor, specificate n proceduri scrise
aprobate.
52. Medicamentele pentru investigaie clinic returnate trebuie s fie

identificate n mod clar i pstrate ntr-o zon dedicat, controlat
corespunztor. Trebuie pstrate nregistrrile de inventar ale
medicamentelor returnate.
Distrugere
53. Sponsorul este responsabil de distrugerea medicamentelor pentru

investigaie clinic nefolosite i/sau returnate. Prin urmare,
medicamentele pentru investigaie clinic nu trebuie distruse fr
aprobarea scris prealabil a sponsorului.
54. Cantitile de medicament pentru investigaie clinic furnizate, folosite

i recuperate trebuie s fie nregistrate, reconciliate i verificate de
ctre sponsor sau n numele su, pentru fiecare loc al studiului i
pentru fiecare perioad de studiu. Distrugerea medicamentelor pentru
investigaie clinic nefolosite trebuie s se realizeze pentru un loc al
studiului dat sau pentru o perioad de studiu dat, numai dup ce
orice neconcordane au fost investigate i explicate mulumitor, iar
reconcilierea a fost acceptat. nregistrarea operaiilor de distrugere
trebuie efectuat astfel nct toate operaiile s poat fi dovedite.
nregistrrile trebuie pstrate de sponsor.
55. Cnd are loc distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic,

trebuie s fie predat/predat sponsorului un certificat datat sau o
chitan de distrugere. Aceste documente trebuie s identifice clar
415
seriile i/sau numrul pacienilor implicai i cantitile exacte distruse

sau s permit trasabilitatea seriilor i pacienilor implicai i a
cantitilor exacte distruse.
TABELUL 1. REZUMATUL DETALIILOR DE ETICHETARE (pct. 26-30)

a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei
de cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal
de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i
decodificarea de urgen);
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, CAZ GENERAL

numrul unitilor dozate i, n Att pentru ambalajul
cazul studiilor deschise, secundar, ct i
pentru ambalajul
numele/identitatea medicamentului i primar (pct. 26)
concentraia/activitatea;
c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica Detalii

coninutul i operaia de ambalare;
a* la k
d) un cod de referin al studiului
care s permit identificarea studiului, locului,
investigatorului i sponsorului, dac nu este
e) numrul de identificare al subiectului

studiului/numrul tratamentului i, AMBALAJUL PRIMAR
unde este relevant, numrul vizitei; Cnd ambalajul primar i cel
secundar rmn mpreun
f) numele investigatorului [dac nu a fost tot timpul (pct. 29)46
inclus la a) sau d)]
g) instruciuni de folosire (se poate

face referire la un prospect sau la alt
document explicativ destinat subiectului a** b*** c d
studiului sau persoanei care administreaz
medicamentul);
e
h) ,,numai pentru folosire n

studiu clinic sau o formulare similar;
i) condiiile de depozitare;
AMBALAJUL PRIMAR
j) perioada de folosire (data limit de folosire, Blistere sau mici uniti
46
Cnd ambalajul secundar conine detaliile enumerate la pct. 26.
* Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru informaiile privind medicamentul, studiul
clinic i decodificarea de urgen nu este necesar s apar pe eticheta, cnd subiectului i s-a dat un prospect sau o
fi care ofer aceste detalii i cnd a fost instruit s l/o pstreze cu sine tot timpul (pct. 27)
** Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru informaiile privind medicamentul,
studiul clinic i decodificarea de urgen nu este necesar s fie incluse.
***
Calea de administrare poate fi exclus, pentru formele dozate solide orale.
****
Forma farmaceutic dozat i cantitatea unitilor dozate pot fi omise.
416
data de expirare sau data de re-testare, de ambalare (pct. 30)46

dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care
evit orice ambiguitate; A** b***,**** c d e
k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor
cu excepia situaiei cnd medicamentul este
destinat a se folosi n studii n care nu
este luat acas de ctre subieci.
417
TABELUL 2: ELIBERAREA SERIILOR DE MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGAIE CLINIC
ELEMENTE DE LUAT N MEDICAMENT DISPONIBIL MEDICAMENT IMPORTAT DINTR-O AR TER

CONSIDERARE (3) N UE
Medicament Medicament Medicament Medicament Medicament de
fabricat n cu APP i fr nici o cu APP n referin pentru care
UE fr APP disponibil pe APP n UE UE nu poate fi obinut
piaa UE documentaia care
certific faptul c
fiecare serie a fost
fabricat n condiii
cel puin echivalente
cu cele stabilite n
Legea nr. 95/2006,
Titlul XVIII,
Medicamentul.
NAINTE DE EFECTUAREA
STUDIULUI CLINIC
a) Condiii de transport i Da
depozitare
b) Toi factorii relevani1 care
demonstreaz c fiecare serie a fost
fabricat i eliberat n acord cu (2)
Legea nr. 95/2006, Titlul XVIII - Da Da
Medicamentul sau cu standarde -
BPF cel puin egale cu cele stabilite
n Legea nr. 95/2006, Titlul XVIII -
Medicamentul
418
c) documentaie care demonstreaz Da

c fiecare serie a fost eliberat n
UE conform cerinelor BPF (de
vzut Legea nr. 95/2006, Titlul
XVIII - Medicamentul, art. 769) sau
documentaie care demonstreaz
c medicamentul este disponibil pe
piaa UE i c a fost achiziionat
conform art. 803 lit. b) din Legea
nr. 95/2006, Titlul XVIII-
Medicamentul
d) documentaie care demonstreaz Da
c medicamentul este disponibil pe
piaa naional i documentaie
care dovedete c cerinele de
reglementare naionale privind
autorizarea de punere pe pia i
eliberarea pentru folosire pe plan
naional sunt adecvate.
419
e) Rezultatele tuturor analizelor,

testelor i verificrilor efectuate
pentru a evalua calitatea seriei
importate, conform:
cerinelor APP [de vzut Legea nr. - Da -
95/2006, Titlul XVIII -
Medicamentul, art. 769 alin. (1) lit.
b)], sau conform specificaiilor
medicamentului, comenzii, Da - Da
articolului 37 (depunerea la
autoritile de reglementare) din
Ordinul ministrului sntii publice
nr. 904/2006 Da Da Da
Cnd aceste analize i teste nu sunt
efectuate n UE, trebuie s se
justifice i persoana calificat -
trebuie s certifice c acestea au
fost efectuate n conformitate cu
standarde BPF cel puin echivalente
cu cele stabilite de Legea nr.
95/2006, Titlul XVIII -
Medicamentul.
DUP EFECTUAREA STUDIULUI

CLINIC
420
f) n plus fa de evaluarea
dinaintea efecturii studiului clinic,
toi factorii ulteriori relevani (1)
care demonstreaz c fiecare serie
a fost procesat cu scopul
codificrii, ambalrii specifice
studiului, etichetrii i testrii
conform Legii nr. 95/2006, Titlul Da (2)
XVIII - Medicamentul sau cu
standarde BPF cel puin echivalente
cu cele stabilite n Legea nr.
95/2006, Titlul XVIII - - Da
Medicamentul
(1) Aceti factori sunt rezumai la punctul 40.

(2) Cnd exist un acord de recunoatere reciproc sau un alt acord similar, cuprinznd medicamentele n discuie,
se aplic standarde echivalente cu BPF.
(3) n toate cazurile, informaiile notificate ca urmare a art. 37 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006
trebuie s fie consecvente cu elementele de care ine cont persoana calificat care certific seria nainte de
eliberare.
421
Anexa 3
[ANTETUL FABRICANTULUI]
Coninutul Certificatului Seriei
La care se face referire n art. art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului
sntii publice nr. 904/2006
(1) Numele produsului(produselor)/

identificarea(identificrile) produsului aa cum sunt ele ndosarul
studiului clinic, unde este cazul
(2) Numrul(numerele) EudraCT i numrul de cod al
protocolului sponsorului, cnd este cazul
(3) Concentraie
Identitatea(numele) i cantitatea pe unitate dozat a tuturor substanelor
active pentru toate medicamentele de investigaie clinic (inclusiv placebo).
Modul n care sunt acestea furnizate nu trebuie s decodifice studiul.
(4) Forma dozat (forma farmaceutic)
(5) Mrimea ambalajului (coninutul recipientului) i tipul
(de ex. flacon, blister etc.).
(6) Numrul seriei/lotului
(7) Data de expirare/retestare/utilizare
(8) Numele i adresa fabricantului care deine persoana
calificat care emite certificatul
(9) Autorizaia de fabricaie pentru locul menionat la
punctul 8.
(10) Comentarii/remarci
(11) Orice informaii suplimentare considerate relevante de
ctre persoana calificat.
(12) Concluzia certificatului
(13) Certific c aceast serie este n conformitate cu cerinele art. 50 alin.
(1) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006
(14) Numele persoanei calificate care semneaz certificatul
(15) Semntura
(16) Data semnrii
Not explicativ
Medicamentele de investigaie clinic nu pot fi utilizate ntr-un studiu clinic
efectuat ntr-un stat membru al Spaiului Economic European pn la
finalizarea celor dou etape ale procedurii descrise la punctul 43 ale acestei
Anexe. Prima etap este certificarea fiecrei serii de ctre persoana
calificat a fabricantului sau importatorului referitoare la conformitatea cu
art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 i
documentat n acord cu art. 52 al aceluiai Ordin. Conform Ordinul
ministrului sntii publice nr. 904/2006 o serie de medicament de
422
investigaie clinic nu trebuie s mai fie suspus unor controale

suplimentare n raport cu prevederile art. 50 (a), (b), (c) din acelai Ordin
atunci cnd este transferat ntre Statele Membre nsoit de certificarea
seriei semnat de persoana calificat. Pentru a uura transferul ntre
Statele Membre a medicamentelor de investigaie clinic, coninutul acestor
certificate trebuie s fie n acord cu formatul de mai sus armonizat. Acest
format poate fi utilizat i pentru certificarea seriilor destinate a fi utilizate n
Statele Membre ale fabricantului sau importatorului.
423
Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge sau plasm umane
ANEXA 14
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DERIVATE DIN SNGE SAU PLASM
UMANE
Glosar
Snge: Sngele, la care face referire Legea nr. 282/2005 (Anexa nr. 1)
reprezint sngele total colectat de la un singur donator i procesat,
fie pentru transfuzie, fie pentru fabricaie ulterioar.
Component din snge: Un component al sngelui, la care face referire
Legea nr. 282/2005 (Anexa nr. 1), utilizat n terapie (hematii, celule
albe, plasm i plachete) care poate fi obinut prin diferite metode.
Centru de snge: Un centru de snge, la care face referire Legea nr.
282/2005 (Anexa nr. 1), reprezint orice structur sau organism care
este responsabil pentru orice aspect privind colectarea i testarea
sngelui sau componentelor din snge uman, oricare ar fi scopul
cruia i sunt destinate, precum i pentru fabricaia, depozitarea i
distribuia lor, cnd acestea sunt destinate transfuziei. Dei definiia
nu include bncile de snge din spitale, se nelege c include centrele
unde se efectueaz afereza plasmei.
Produse din snge: Un produs din snge, la care face referire Legea nr.
282/2005 (Anexa nr. 1), reprezint orice produs utilizat n terapie,
care este derivat din snge sau plasm umane.
Fracionare, centru de fracionare: Procesul de fabricaie industrial
(ntr-un centru de fracionare), prin care componentele plasmatice
sunt separate/purificate prin diferite metode fizice i chimice, de ex.
precipitare, cromatografie.
Ghiduri de bun practic: Interpreteaz standardele comunitare i
specificaiile definite pentru sistemele calitii din centrele de snge,
prevzute n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/200747.
Medicamente derivate din snge sau plasm uman: Medicamentele
derivate din snge sau plasm uman, la care face referire Legea nr.
95/2006 Titlul XVIII (art. 699 nr. 9) sunt medicamente bazate pe
constitueni din snge, care sunt obinute industrial n fabrici publice
sau private.
Plasm pentru fracionare: Partea lichid din sngele uman care rmne
dup separarea elementelor celulare din sngele recoltat ntr-un
47
La data publicrii acestei Anexe, adoptarea ghidurilor de bun practic de fabricaie de ctre Comisia
European era n ateptare
424
recipient care conine un anticoagulant, sau separate prin filtrare

continu sau prin centrifugarea sngelui necoagulat, printr-o
procedur de aferez; este destinat fabricaiei medicamentelor
derivate din plasm, n special a albuminei, factorilor de coagulare i
imunoglobulinelor de origine uman i specificat n monografia
Plasm uman pentru fracionare (0853) din Farmacopeea
European.
Dosarul standard al plasmei: Dosarul standard al plasmei, la care face
referire Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006 cu
modificrile ulterioare (partea a III-a, nr. 1.1.a) este un document de
sine-stttor, care este separat de dosarul pentru autorizarea de
punere pe pia. Furnizeaz toate informaiile detaliate relevante
privind caracteristicile plasmei umane totale folosit ca materie prim
i/sau ca material pentru fabricaia fraciilor pre/intermediare, a
constituenilor excipienilor i substanelor active, care sunt parte a
medicamentelor derivate din plasm sau a dispozitivelor medicale.
Procesare: Conform terminologiei din Ordinul Ministrului Sntii
Publice nr. 1132/2007, procesarea reprezint orice etap n
prepararea unui component sanguin care este parcurs ntre
recoltarea sngelui i livrarea unui component sanguin, de ex.
separarea i nghearea componentelor sngelui. n aceast Anex,
procesarea se refer n plus i la acele operaii efectuate la centrele
de snge care sunt specifice pentru plasma utilizat pentru
fracionare.
Persoana Calificat: Este persoana la care se face referire n Legea nr.
95/2006 Titlul XVIII (Art. 766).
Persoana Responsabil: Este persoana la care se face referire n Legea
nr. 282/2005 (Art. 19).
Programul de fracionare pe baz de contract n rile tere: Este o
fracionare pe baz de contract ntr-o fabric a fabricantului/celui care
face fracionarea din UE/SEE folosind materie prim din ri tere i
care fabric produse care nu sunt destinate pieei din UE/SEE.
1. Scop
1.1 Prevederile prezentei anexe se aplic medicamentelor derivate din

snge i plasm umane, fracionate n UE/SEE. De asemenea, aceast
anex se aplic i materiilor prime (de ex. plasm uman) pentru
aceste produse. n acord cu cerinele stabilite n Legea nr. 95/2006 i
n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006 cu modificrile
425
ulterioare, acestea se aplic i pentru derivai stabili de snge i

plasm umane (de ex. albumina) ncorporate n dispozitive medicale.
1.2 Aceast anex definete cerine specifice de bun practic de

fabricaie (BPF) pentru procesarea, depozitarea i transportul plasmei
umane utilizat pentru fracionare i pentru fabricaia de
medicamente derivate din snge i plasm umane.
1.3 Aceast anex se refer la prevederile specifice care se aplic

atunci cnd materia prim este importat din ri tere i pentru
programe de fracionare sub contract pentru ri tere.
1.4 Aceast anex nu se aplic componentelor din snge care se

intenioneaz a fi utilizate pentru transfuzii.
2. Principiu
2.1. Medicamentele derivate din snge sau plasm umane (i

substanele active care sunt utilizate ca materii prime) trebuie s fie
conforme cu principiile i liniile directoare ale bunei practici de
fabricaie (conform Ordinului Ministrului Sntii Publice nr.
905/2006 i ghidului BPF publicat de Comisia European) i cu
autorizaia de punere pe pia relevant (Legea nr. 95/2006, Titlul
XVIII art. 761, art. 769). Sunt considerate medicamente biologice i
materiile prime, cum ar fi celule sau fluide (inclusiv snge sau
plasm) de origine uman (Ordinul Ministrului Sntii Publice nr.
906/2006, Partea I nr. 3.2.1.1.b). Anumite aspecte rezult din natura
biologic a materialului-surs. De exemplu, materialul-surs poate fi
contaminat cu agenii etiologici ai unor boli, mai ales virusuri. De
aceea, calitatea i sigurana acestor produse se bazeaz att pe
controlul materialelor-surs i a originii lor, ct i pe procedeele de
fabricaie ulterioare, incluznd testarea markerilor infecioi,
ndeprtarea i inactivarea virusului.
2.2 n principiu, substanele active utilizate ca materii prime pentru

medicamente trebuie s respecte principiile i liniile directoare ale
bunei practici de fabricaie (a se vedea 2.1). Pentru materiile prime
derivate din snge sau plasma umane, trebuie respectate cerinele
privind colectarea i testarea definite n Legea nr. 282/2005.
Colectarea i testarea trebuie efectuate n acord cu un sistem de
calitate adecvat ale crui cerine sunt definite n Anexa Ordinului
426
Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007 i interpretate n ghidul de

bun practic la care se face referire n acelai Ordin. n plus, se
aplic cerinele Ordinului Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006
privind trasabilitatea i reaciile adverse severe i notificarea
incidentelor adverse severe de la donator la primitor. n plus, trebuie
inut cont i de monografiile din Farmacopeea European (Ordinul
Ministrului Sntii Publice nr. 906/2006, Partea III 1.1b).
2.3 Materiile prime pentru fabricaia medicamentelor derivate din

snge sau plasm umane importate din ri tere i care se
intenioneaz a fi utilizate sau distribuite n UE/SEE trebuie s
ndeplineasc standarde echivalente cu cele comunitare i specificaii
referitoare la sistemul calitii pentru centre de snge aa cum sunt
stabilite n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007,
cerinele privind trasabilitatea i notificarea reaciilor adverse severe
i a evenimentelor adverse severe stabilite n Ordinul Ministrului
Sntii Publice nr. 1228/2006 i cerinele tehnice pentru snge i
componente din snge aa cum sunt ele stabilite n Directiva Comisiei
2004/33/EC (Recital 4; punctul 2.3 din Anexa V).
2.4 n cazul programelor de contracte de fracionare din ri tere,

materiile prime importate din ri tere trebuie s fie n conformitate
cu cerinele de calitate i siguran aa cum sunt ele stabilite n Legea
nr. 282/2005 i n Anexa V a Directivei 2004/33/EC. Activitile
efectuate n UE/SEE trebuie s fie n conformitate cu BPF. Trebuie s
se ia n considerare i standardele comunitare i specificaiile
referitoare la sistemul de calitate pentru centrele de snge stabilite n
Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007, cerinele privind
trasabilitatea i notificarea reaciilor adverse severe i a
evenimentelor stabilite n Ordinul Ministrului Sntii Publice nr.
1228/2006 i n ghidurile relevante ale Organizaiei Mondiale a
Sntii i n recomandrile listate n anex.
2.5 Pentru toate etapele ulterioare dup colectare i testare (de ex.
procesarea-inclusiv separarea, nghearea, depozitarea i transportul
la fabricant) trebuie aplicate cerinele Legii nr. 95/2006 Titlul XVIII i
deci, n consecin trebuie s se efectueze n acord cu principiile i
ghidurile de bun practic de fabricaie. n mod normal, aceste
activiti trebuie efectuate sub responsabilitatea unei Persoane
Calificate ntr-un loc care deine autorizaie de fabricaie. Atunci cnd
etape specifice de procesare ale plasmei pentru fracionare au loc
427
ntr-un centru de snge, sarcinile specifice ale unei Persoane Calificate

pot s nu fie totui proporionale innd cont de prezena i
responsabilitile unei Persoane Responsabile. Pentru a ine cont de
aceast situaie particular i pentru a asigura c responsabilitile
Persoanei Calificate sunt n mod corect asumate, fabrica/fabricantul
de fracionare trebuie s stabileasc un contract n acord cu Capitolul
7 al ghidului BPF cu centrul de snge care s defineasc
responsabilitile respective i s detalieze cerinele de asigurare a
conformitii. Persoana Responsabil a centrului de snge i Persoana
Calificat a unitii de fracionare/fabricaie (a se vedea 3.5) trebuie
s fie implicate n ntocmirea acestui contract. Persoana Calificat
trebuie s se asigure c sunt efectuate audituri pentru a confirma c
centrul de snge se conformeaz contractului.
2.6 Cerinele specifice privind documentaia i alte aranjamente

referitoare la materiile prime pentru medicamente derivate din
plasm sunt definite n Dosarul Standard al Plasmei.
3. Managementul calitii
3.1 Managementul calitii trebuie s acopere toate etapele, de la

selecia donatorului pn la livrarea produsului finit. Trebuie s se
fac referin la Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006
pentru trasabilitate pn la i incluznd livrarea plasmei la fabrica de
fracionare i la Ordinul Ministrului Sntii Publice nr. 1132/2007
pentru toate etapele referitoare la colectarea i testarea sngelui i
plasmei umane pentru a fi utilizate la fabricarea medicamentelor.
3.2 Sngele sau plasma folosite ca material-surs pentru fabricaia

medicamentelor trebuie colectate n centre i testate n laboratoare
care aplic sisteme de calitate n acord cu Ordinul Ministrului Sntii
1132/2007 care sunt autorizate de autoritatea naional competent
i sunt supuse inspeciilor regulate aa cum se face referire n Legea
nr. 282/2005. Programele de fracionare pe baz de contract n ri
tere trebuie notificate autoritii competente din UE de ctre
fabricant aa cum se face referire n Legea nr. 95/2006 Titlul XVIII.
3.3. Dac plasma este importat din ri tere trebuie s fie

achiziionat doar de la furnizori aprobai (de ex. centre de snge,
inclusiv depozite externe). Trebuie s fie nominalizate n specificaiile
428
pentru materiile prime aa cum sunt acestea definite de fabrica de

fracionare/fabricant i trebuie s fie acceptat de ctre o autoritate
competent din UE/SEE (de ex. n urma unei inspecii) i de ctre
Persoana Calificat a fabricii de fracionare din UE/SEE. Certificarea i
eliberarea plasmei (plasma pentru fracionare) ca materie prim sunt
menionate n seciunea 6.8.
3.4 Calificarea furnizorului, inclusiv auditurile, trebuie efectuate de

ctre fabrica de fracionare/fabricantul de produs finit n acord cu
proceduri scrise. Recalificarea furnizorului trebuie efectuat la
intervale regulate innd cont de abordarea pe baz de risc.
3.5 Fabrica de fracionare/fabricantul de produs finit trebuie s

stabileasc contracte scrise cu centre de furnizare snge. Cel puin
urmtoarele aspecte cheie trebuie s fie incluse:
- definirea sarcinilor i a responsabilitilor respective;
- cerinele privind sistemul calitii i documentaia;
- criteriile de selectare a donatorilor i testarea;
- cerine pentru separarea sngelui n componente de snge/plasm;
- nghearea plasmei;
- depozitarea i transportul plasmei;
- trasabilitatea i informaii post donare/colectare (inclusiv
evenimente adverse).
Rezultatele testrii tuturor unitilor furnizate de ctre centrul de

snge trebuie s fie disponibile fabricii de fracionare/fabricantului de
medicamente. n plus, orice etap de fracionare subcontractat
trebuie definit ntr-un acord scris.
3.6 Trebuie s existe un sistem oficial de control al schimbrilor

pentru a planifica, evalua i documenta toate schimbrile care pot
afecta calitatea sau sigurana produselor, sau trasabilitatea, Trebuie
evaluat potenialul impact al schimbrilor propuse, Trebuie
determinat nevoia de teste adiionale i validare, n special inactivare
viral i etape de ndeprtare.
3.7 Trebuie s existe o strategie adecvat pentru siguran pentru a

micora riscul de la agenii infecioi i ageni infecioi noi. Aceast
strategie trebuie s includ o evaluare de risc care:
429
- s defineasc un timp de pstrare (timp intern de carantin) nainte

de procesarea plasmei, adic ndeprtarea unitilor anterioare48
- s ia n considerare toate aspectele referitoare la reducerea viral
i/sau testarea pentru ageni infecioi sau surogate;
- s ia n considerare capabilitile de reducere viral, mrimea probei
i alte aspecte relevante ale procesului de fabricaie.
4. Trasabilitatea i msuri post colectare

4.1 Trebuie s existe un sistem care s permit trasabilitatea fiecrei
donaii, de la donator i donaie prin intermediul centrului de snge
pn la seria de medicament finit i vice-versa.
4.2 Responsabilitile privind trasabilitatea produsului trebuie definite

(nu trebuie s existe goluri):
- de la donator i colectarea la centrul de snge pn la fabrica de
fracionare (aceasta este responsabilitatea Persoanei Responsabile de
la centrul de snge),
- de la fabrica de fracionare la fabricantul medicamentului i orice
facilitate secundar, indiferent dac este fabricant de medicamente
sau dispozitive medicale (aceasta este responsabilitatea Persoanei
Calificate).
4.3 Datele necesare pentru trasabilitatea complet trebuie pstrate

pentru cel puin 30 de ani, n acord cu art. 12 al Ordinului Ministrului
Sntii Publice nr. 1228/2006 i art. 37 din Legea nr. 282/2005.49
4.4 Contractele (menionate la 3.5) ntre centrele de snge (inclusiv

laboratoarele de testare) i fabrica de fracionare/fabricant trebuie s
asigure c trasabilitatea i msurile post colectare acoper ntregul
lan de la colectarea plasmei pn la toi fabricanii responsabili de
eliberarea produselor finite.
4.5 Centrele de snge trebuie s notifice fabrica de

fracionare/fabricantul despre orice eveniment care poate afecta
calitatea sau sigurana produsului inclusiv evenimentele listate n
Anexa nr. 2 partea A i Anexa nr. 3 Partea A la Normele din Ordinul
48
Unitile de plasm colectate de la donatori pentru o perioad definit (aa cum este definit la nivel naional
sau UE) nainte de a se descoperi c o donare de la un donator cu risc mare ar fi trebuit exclus de la procesare
(de ex. Din cauza unui rezultat pozitiv al testrii).
49
Ambele acte legislative sunt legate de art. 855 al Legii nr. 95/2006 Titlul XVIII care definete regulile specifice
pentru medicamente derivate din snge sau plasm umane.
430
Ministrului Sntii Publice nr. 1228/2006 i alte informaii relevante

gsite dup acceptarea donatorului sau eliberarea plasmei, de ex.
informaii ulterioare50 (informaii post colectare). Atunci cnd fabrica
de fracionare/fabricantul este localizat ntr-o ar ter, informaia
trebuie transmis fabricantului responsabil pentru eliberarea n
UE/SEE a oricrui medicament fabricat din plasma respectiv. n
ambele cazuri, dac este relevant pentru calitatea sau sigurana
produsului finit, aceast informaie trebuie transmis autoritii
responsabile51 pentru fabrica de fracionare/fabricant.
4.6 Procedura de notificare descris la punctul 4.5 se aplic de

asemenea i cnd o inspecie a unui centru de snge efectuat de
ctre o autoritate competent conduce la retragerea unei
autorizaii/certificat/aprobare existente.
4.7 Managementul informaiilor post colectare trebuie descris n

proceduri standard de operare i trebuie s in cont de obligaiile i
procedurile de informare a autoritilor competente. Msurile post
colectare trebuie s fie disponibile aa cum sunt definite n Note for
guidance on Plasma Derived Medicinal Products", versiunea curent
adoptat de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) i
publicat de Agenia European a Medicamentului52.
5. Localuri i echipamente
5.1 Pentru a micora contaminarea microbiologic sau introducerea

unui material strin n amestecul de plasm, dezghearea i
amestecarea unitilor de plasm trebuie s se fac ntr-o zon
conform cu cerinele cel puin de clas D definite n Anexa 1 a
ghidului BPF. Trebuie purtat echipament adecvat care s includ
mti de fa i mnui. Orice alt manipulare n sistem deschis n
timpul fabricaiei trebuie s fie efectuat n condiii conforme cu cele
adecvate din Anexa 1 a ghidului BPF.
5.2 Monitorizarea mediului trebuie s se efectueze n mod regulat, n

special n timpul deschiderii containerelor cu plasm i n timpul
50
Informaii care apar dac o donare succesiv de la un donator care anterior a fost gsit negativ pentru
markeri virali este gsit pozitiv pentru orice marker viral sau orice alt factor de risc care poate provoca o infecie
viral
51
aa cum se face referire n Legea nr. 95/2006 Titlul XVIII
52
Versiunea curent la data publicrii: CPMP/BWP/269/95
431
proceselor ulterioare de dezgheare i amestecare n acord cu Anexa

1 a ghidului BPF. Trebuie specificate limite de acceptare.
5.3 n fabricarea medicamentelor derivate din plasm, se utilizeaz

proceduri adecvate de inactivare viral sau ndeprtare i trebuie s
se ia msuri pentru a preveni contaminarea ncruciat a produselor
tratate cu cele netratate. Dup tratamentul de inactivare viral,
pentru etapele de fabricaie ulterioare trebuie utilizate localuri i
echipamente dedicate.
5.4 Pentru a evita riscul contaminrii cu virusuri n timpul fabricaiei

de rutin, validarea metodelor de reducere a virusurilor nu trebuie s
se efectueze n localurile de fabricaie. Validarea trebuie efectuat
conform Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design,
Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation
and Removal of Viruses" versiunea curent adoptat de Comitetul
pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) i publicat de Agenia
European a Medicamentului53.
6. Fabricaie
Materia prim
6.1 Materia prim trebuie s fie conform cerinelor monografiilor
relevante din Farmacopeea European i condiiilor stabilite n dosarul
respectiv de autorizare de punere pe pia inclusiv n Dosarul
Standard al Plasmei. Aceste cerine trebuie definite n contractul scris
(a se vedea 3.5) dintre centrul de snge i fabrica de
fracionare/fabricant i trebuie controlate printr-un sistem de calitate.
6.2 Materia prim pentru programele de fracionare din ri tere

trebuie s fie conform cu cerinele specificate la 2.4.
6.3 n funcie de tipul de colectare (adic fie colectare de snge sau

aferez automat), pot fi necesare etape diferite de procesare. Toate
etapele de procesare (de ex, centrifugare i/sau separare, prelevare,
etichetare, ngheare) trebuie definite n proceduri scrise.
6.4 Trebuie evitat orice amestecare de uniti i de probe, n special

n timpul etichetrii, ca i orice contaminare de ex. la tierea
segmentelor de tub/sigilarea containerelor.
53
Versiunea curent la data publicrii: CHMP/BWP/268/95
432
6.5 nghearea este o etap critic pentru recuperarea de proteine

care sunt labile n plasm, de ex. factori de coagulare. De aceea,
nghearea trebuie efectuat ct mai curnd posibil dup colectare (a
se vedea din Farmacopeea European monografia 0853 Human
Plasma for Fractionation" i dac este relevant monografia 1646
"Human Plasma pooled and treated for virus inactivation"), utiliznd o
metod validat.
6.6 Trebuie definite i nregistrate depozitarea i transportul de snge

sau plasm n orice etap din lanul de transport pn la fabrica de
fracionare. Orice deviaie de la temperatura definit trebuie notificat
fabricii de fracionare. Trebuie utilizate echipamente calificate i
proceduri validate.
Certificarea/eliberarea plasmei pentru fracionare ca materie prim

6.7 Plasma pentru fracionare trebuie eliberat din carantin numai
prin intermediul unui sistem i pe baza unor proceduri care asigur
calitatea necesar pentru fabricarea produsului finit. Trebuie distribuit
fabricii de fracionare a plasmei/fabricantului numai dup ce a fost
documentat de Persoana Responsabil (sau n cazul colectrii de
snge/plasm n ri tere, de ctre o persoan cu responsabiliti i
calificare echivalente) c plasma pentru fracionare ndeplinete
cerinele i specificaiile definite n respectivele contracte scrise i c
toate etapele au fost efectuate n acord cu Buna Practic i ghidul
BPF, dup caz.
6.8 La intrarea n fabrica de fracionare, unitatea de plasm trebuie

eliberat pentru fracionare sub responsabilitatea Persoanei Calificate.
Persoana Calificat trebuie s confirme c plasma este conform cu
cerinele tuturor monografiilor relevante i cu condiiile din dosarele
respective de autorizare de punere pe pia inclusiv n Dosarul
Standard al Plasmei sau, n cazul plasmei utilizate pentru programele
de contracte de fracionare pentru ri tere, cu cerinele specificate la
2.4.
Procesarea plasmei pentru fracionare
6.9 Etapele utilizate n procesul de fracionare variaz n funcie de

produs i fabricant i includ de obicei cteva proceduri de
433
fracionare/purificare, dintre care unele pot contribui la inactivarea

i/sau ndeprtarea posibilei contaminri.
6.10 Cerinele pentru procesele de amestecare, prelevare i

fracionare/purificare i inactivare virus/ndeprtare trebuie definite i
urmate ntocmai.
6.11 Metodele utilizate n procesul de inactivare viral trebuie s

respecte cu strictee procedurile validate i trebuie s fie n
conformitate cu metodele utilizate n studiile de validare. Trebuie
efectuate investigaii detaliate n caz de eecuri ale procedurilor de
inactivare viral. n cazul procedurilor de reducere viral, respectarea
proceselor de producie validate este n mod special important
deoarece orice deviaie poate conduce la riscuri privind sigurana
produsului finit. Trebuie s existe proceduri care iau n considerare
acest risc.
6.12 Orice reprocesare sau reprelucrare poate fi efectuat doar dup

ce s-a efectuat un exerciiu de management al riscului referitor la
calitate i utiliznd etape de procesare aa cum sunt definite n
autorizaia de punere pe pia relevant.
6.13 Trebuie s existe un sistem pentru segregarea clar/distingerea

ntre produse sau intermediari care au fost supui unui proces de
reducere viral fa de cei care nu au fost.
6.14 n funcie de rezultatul procesului de management al riscului

(innd cont de posibilele diferene n epidemiologie), trebuie s se
adopte fabricaia n campanie incluznd separarea clar i proceduri
de curare validate atunci cnd n aceeai fabric se proceseaz
plasm/intermediari de origini diferite. Cerinele privind aceste msuri
trebuie s se bazeze pe Ghidul referitor la Date Epidemiologice privind
Infeciile Transmisibile prin Snge54. Procesul de management al
riscului trebuie s ia n considerare necesitatea utilizrii de
echipamente dedicate n cazul programelor de contracte de
fracionare din ri tere.
6.15 Pe baza datelor din studiile de stabilitate trebuie stabilit o

perioad de valabilitate pentru produsele intermediare care se
intenioneaz a fi depozitate.
54
EMEA/CPMP/BWP/125/04
434
6.16 n orice etap a lanului de transport trebuie specificate i

nregistrate depozitarea i transportul produselor intermediare i a
celor finite. Trebuie utilizate echipamente calificate i proceduri
validate.
7 Controlul calitii
7.1 Cerinele privind testarea virusurilor sau altor ageni infecioi

trebuie luate n considerare innd cont de cunotinele dobndite cu
privire la agenii infecioi i de disponibilitatea unor metode de
testare validate i adecvate.
7.2 Primul amestec omogen de plasm (de ex. dup separarea

crioprecipitatului din amestecul de plasm) trebuie testat folosind
metode validate de testare cu sensibilitate i specificitate adecvate, n
acord cu monografiile Farmacopeii Europene (de ex. nr. 0853).
8. Eliberarea produselor intermediare i finite
8.1 Trebuie eliberate numai serii derivate din amestecuri de plasm

testate i gsite negative pentru markeri virali/anticorpi i gsite n
conformitate cu monografiile relevante din Farmacopeea European,
incluznd limite fixe virale specifice i cu specificaiile aprobate (de
ex. Dosarul Standard al Plasmei).
8.2 Eliberarea intermediarilor care vor fi procesai ulterior la fabricant

sau livrai la un alt loc de fabricaie i eliberarea produselor finite
trebuie efectuate de ctre Persoana Calificat i n acord cu
autorizaia de punere pe pia aprobat.
8.3 Eliberarea intermediarilor i produselor finite utilizate n programe de

fracionare sub contract pentru ri tere trebuie efectuat de
Persoana Calificat pe baza standardelor agreate cu furnizorul de
contract i a conformitii cu standardele BPF. Se poate ca s nu fie
aplicabil conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene
deoarece aceste produs nu se intenioneaz a fi comercializate pe
piaa european.
435
9 Pstrarea contraprobelor de amestec de plasm

Un amestec de plasm poate fi utilizat pentru fabricarea mai multor
serii i/sau mai multor produse. Trebuie pstrate contraprobe i
nregistrri din fiecare amestec pentru cel puin un an dup data de
expirare a produsului cu cea mai lung valabilitate care provine din
acel amestec.
10 Distrugerea deeurilor
Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri pentru depozitarea i
distrugerea n siguran a deeurilor a articolelor de distrus i a celor
respinse (de ex. uniti contaminate, uniti de la donatori infectai,
snge, plasm, intermediari, produse finite expirate),
436
Anex
A) Romnia a implementat urmtoarele legi i ordine de ministru

1. pentru colectarea i testarea sngelui i componentelor din snge:
Lege/Ordin Titlu Scop

Legea nr. 282/2005 privind organizarea Art. 3
activitii de transfuzie (1) Prezenta lege se
sanguin, donarea de aplic colectei,
snge i componente controlului biologic al
sanguine de origine sngelui i
uman, precum i componentelor
asigurarea calitii i sanguine umane,
securitii sanitare, n preparrii, stocrii,
vederea utilizrii lor distribuiei i
terapeutice administrrii acestora.
Directiva Comisiei Implementarea Definete prevederile
2004/33/EC Directivei 2002/98/EC privind informaiile
A Parlamentului pentru donatorii
European i a prospectivi i
Consiliului cu privire la informaiile cerute de la
anumite cerine tehnice donatori (Partea A i B,
privind sngele i Anexa II), eligibilitatea
componentele din snge donatorilor (Anexa III),
condiiile de depozitare,
transport i distribuie
pentru snge i
componente din snge
(Anexa IV), precum i
cerinele privind
calitatea i sigurana
pentru snge i
componente din snge
(Anexa V).
Ordinul Ministrului pentru aprobarea Definete cerinele

Sntii Publice nr. Normelor privind privind trasabilitatea
1228/2006 organizarea sistemului pentru centrele de
de hemovigilen, de snge, donatori, snge
asigurare a i componente din
trasabilitii, precum i snge i pentru
437
a Regulamentului destinaia final a

privind sistemul de fiecrei uniti,
nregistrare i raportare indiferent de scopul
n cazul apariiei de propus. n plus,
incidente i reacii definete cerinele
adverse severe legate privind raportarea de
de colecta i incidente i reacii
administrarea de snge adverse severe.
i de componente
sanguine umane
Ordinul Ministrului pentru aprobarea Definete
Sntii Publice nr. Normelor privind implementarea
1132/2007 standardele i standardelor i
specificaiile referitoare specificaiilor de calitate
la sistemul de calitate la care se face referire
pentru instituiile n articolul 764 din
medicale care Legea nr. 95/2006 Titlul
desfoar activiti n XVIII - Medicamentul.
domeniul transfuziei
sanguine
2. pentru colectarea i transmiterea la autoritatea de reglementare a

datelor/informaiilor despre plasma pentru fracionare:
Lege/Ordin Titlu Scop

Legea nr. 95/2006 Titlul XVIII- Medicamentul ART. 699
Medicamentul (1) Prevederile
prezentului titlu se
aplic
medicamentelor
de uz uman,
destinate punerii
pe pia n
Romnia, fabricate
industrial sau
produse printr-o
metod implicnd
un proces
industrial.
Ordinul Ministrului Sntii pentru aprobarea
438
Publice nr. 906/2006 Normelor i

protocoalelor
analitice,
farmacotoxicologice
i clinice referitoare
la testarea
medicamentelor
Ordinului Ministrului Sntii Principiile i liniile Principiile i liniile
Publice nr. 905/2006 directoare de bun directoare de bun
practic de fabricaie practic de
pentru fabricaie pentru
medicamentele de uz medicamentele de
uman, inclusiv cele uz uman, inclusiv
pentru investigaie cele pentru
clinic investigaie clinic
Ghidul de bun practic de Interpretarea
fabricaie principiilor i liniilor
directoare privind
buna practic de
fabricaie
EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Ghid privind cerinele
Rev.1, 15. datelor tiinifice
Nov. 2006 pentru Dosarul
Standard al Plasmei
(DSP Revizia 1)
EMEA/CHMP/BWP/548524/2008 Ghid privind date
EMEA Guideline epidemiologice
privind transmiterea
bolilor de snge
transmisibile
B). Alte documente relevante:

Document Titlu Scop
Recomandarea nr. R Ghid privind
(95) 15 prepararea, utilizarea i
(Consiliul Europei) asigurarea calitii
componentelor de
snge
OMS Recomandrile OMS Ghid privind producia,
Recomandri pentru pentru fabricaia, controlul i
439
producia, controlul i controlul i reglementarea plasmei

reglementarea plasmei reglementarea plasmei umane pentru
umane pentru umane pentru fracionare
fracionare. Anexa 4 n: fracionare
Comitetul Experilor
OMS privind
Standardizarea
Biologic. Raportul 56,
Geneva, Organizaia
Mondial a Sntii
2007 (OMS Seria de
Rapoarte Tehnice nr.
941)
Ghidul OMS de bun
practic de fabricaie
pentru centre de snge
Trebuie s se fac referire la ultima versiune a acestor documente.
440
ANEXA 15
CALIFICAREA I VALIDAREA
Principiu
Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se aplic

facilitilor, echipamentelor, utilitilor i proceselor utilizate n
fabricaia medicamentelor i poate de asemenea, s se aplice
opional, n mod suplimentar pentru substanele active, fr a
introduce cerine suplimentare la Partea a II-a a Ghidului BPF. Este o
cerin a BPF ca fabricanii s controleze aspectele critice ale
operaiilor lor specifice prin intermediul calificrii i validrii pe toat
durata de via a produsului i procesului. Schimbrile planificate
privind facilitile, echipamentele, utilitile i procesele, care pot
afecta calitatea produsului trebuie documentate oficial, iar impactul
lor asupra statutului validrii sau asupra strategiei de control trebuie
evaluat. Sistemele computerizate utilizate n fabricaia
medicamentelor trebuie de asemenea validate conform cerinelor din
Anexa 11. Trebuie inut cont de conceptele i ndrumrile relevante
din ghidurile ICH Q8, Q9, Q10 i Q11.
Generaliti
Pe parcusul duratei de via a medicamentului trebuie s se aplice
principiile de management al riscului n domeniul calitii. Ca parte a
sistemului de management al riscului n domeniul sntii, deciziile
cu privire la domeniul i extinderea calificrii i validrii trebuie s se
bazeze pe o evaluare de risc justificat i documentat cu privire la
faciliti, echipamente, utiliti i procese. Validarea retrospectiv nu
mai este considerat o abordare acceptabil. Datele care stau la baza
studiilor de calificare i validare care au fost obinute n afara
propriilor programe ale fabricanilor pot fi utilizate, cu condiia ca
acest lucru s fie justificat i s existe o asigurare suficient c au
fost aplicate controale pe toat perioada de colectare a acestor date.
1. Organizarea i planificarea calificrii i validrii
1.1. Toate activitile de calificare i validare trebuie planificate i trebuie

s in seama de durata de via a facilitilor, echipamentelor,
utilitilor, proceselor i produselor.
441
1.2 Activitile de calificare i validare trebuie efectuate numai de

personal instruit adecvat care s respecte proceduri aprobate.
1.3 Personalul care efectueaz calificri/validri trebuie s raporteze aa

cum este definit n sistemul calitii n domeniul farmaceutic, dei nu
neaparat ctre o funcie de management al calitii sau de asigurarea
calitii. Totui, trebuie s existe o supraveghere a calitii adecvat
cu privire la toat durata de via a validrii.
1.4 Elementele cheie ale programului de calificare i validare trebuie clar

definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau
un document echivalent.
1.5 PSV sau documentul echivalent trebuie s defineasc sistemul de

calificare/validare i s includ sau s fac referire la cel puin urmtoarele:
i. politica de calificare i validare;
ii. structura organizatoric a activitilor de calificare i validare,
inclusiv rolurile i responsabilitile;
iii. o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i
proceselor i a statutului calificrii i validrii lor;
iv. controlul schimbrii i managementul deviaiilor pentru calificare i
validare;
v. ndrumri privind ntocmirea criteriilor de acceptare;
vi. referiri la documentele existente;
vii. strategia de calificare i validare, inclusiv recalificarea, acolo unde
este aplicabil.
1.6 n cazul unor proiecte mari i complexe, planificarea este foarte

important i ntocmirea de planuri standard de validare separate
poate aduce claritate.
1.7 O abordare pe baz de management al riscului n domeniul calitii

trebuie utilizat pentru activitile de calificare i validare. Evaluarea
riscului trebuie repetat, dac este cazul, innd cont de cunotinele
avansate obinute din orice schimbare, n timpul fazei de proiectare
sau de producie comercial. Modul n care evalurile riscului sunt
utilizate pentru a sprijini activitile de calificare i validare trebuie
clar documentat.
1.8 n timpul activitilor de calificare i validare trebuie efectuate

verificri adecvate pentru a se asigura integritatea tuturor datelor
obinute.
442
2. Documente, inclusiv PSV
2.1 Buna practic privind documentaia este important pentru a sprijini

managementul cunoaterii pe parcursul duratei de via a produsului.
2.2 Toate documentele ntocmite n timpul calificrii i validrii trebuie s

fie aprobate i autorizate de personal adecvat aa cum este definit n
sistemul de calitate n domeniul farmaceutic.
2.3 n proiectele de validare complexe, relaiile ntre documente trebuie

clar definite.
2.4 Trebuie s se ntocmeasc protocoale de validare care s defineasc

sistemele critice, atributele, parametrii i criteriile de acceptabilitate
asociate.
2.5 Dac este cazul, documentele de calificare pot fi combinate, de ex.

calificarea la instalare (CI) i calificarea operaional (CO).
2.6 nainte de aprobare, personal adecvat din cadrul companiei trebuie s

confirme c protocoalele de validare i orice alt documentaie, atunci
cnd acestea provin de la o ter parte care furnizeaz servicii, sunt
adecvate i n conformitate cu procedurile interne. Protocoalele
furnizorului pot fi completate cu documente/teste adiionale, nainte
de a fi utilizate.
2.7 Orice schimbare semnificativ n timpul execuiei fa de protocolul

aprobat (de ex. criteriile de acceptare, parametrii de operare etc.)
trebuie documentat ca deviaie i justificat n mod tiinific.
2.8 Rezultatele care nu se ncadreaz n limitele criteriilor de acceptare

predefinite trebuie nregistrate ca deviaii i investigate complet
conform procedurilor locale. Orice implicaii asupra validrii trebuie
discutate n raport.
2.9 Verificarea validrii i concluziile acesteia trebuie raportate i

rezultatele obinute trebuie prezentate pe scurt, comparativ cu
criteriile de acceptare.
2.10 O eliberare oficial pentru urmtoarea etap n cadrul procesului de

calificare i validare trebuie autorizat de personal responsabil
relevant, fie ca parte a aprobrii raportului de validare, fie sub forma
unui document rezumativ, separat. Se poate acorda aprobarea
443
condiionat pentru a trece la urmtoarea etap de calificare atunci

cnd anumite criterii de acceptare sau deviaii nu sunt complet
investigate i exist o evaluare documentat a faptului c nu exist
niciun impact semnificativ asupra urmtoarei activiti.
3. Etapele de calificare a echipamentelor, facilitilor, utilitilor i

sistemelor
3.1 Activitile de calificare trebuie s ia n considerare toate etapele,
de la dezvoltarea inial a specificaiilor pentru cerinele
utilizatorului pn la utilizarea final a echipamentului, facilitii,
utilitii sau sistemului. Mai jos sunt indicate principalele etape i
sunt sugerate cteva criterii (dei acestea depind de
circumstanele fiecrui proiect individual i pot fi diferite) care pot
fi incluse n fiecare etap:
Specificarea cerinelor utilizatorului (URS)
3.2 Specificaia pentru un echipament, o facilitate, o utilitate sau un

sistem trebuie definit n URS i/sau ntr-o specificaie funcional.
Elementele eseniale de calitate trebuie incluse n aceast etap i
orice riscuri n domeniul BPF trebuie reduse la un nivel acceptabil.
URS trebuie s fie un punct de referin pe tot parcursul duratei
valabilitii validrii.
Calificarea proiectului (CPr)
3.3. Urmtorul element n calificarea echipamentelor, facilitilor,

utilitilor sau sistemelor, este calificarea proiectului (CPr) prin
caretrebuie demonstrat i documentat conformitatea proiectului cu
BPF. Cerinele specificate n cerinele utilizatorului trebuie verificate n
timpul calificrii proiectului.
Testarea de acceptare la productor (FAT)/ testarea de acceptare la

locul de fabricaie (SAT)
3.4 Echipamentele, n special cele care includ tehnologii noi i complexe,
pot fi evaluate, dac este posibil, la sediul furnizorului nainte de
livrare.
3.5 nainte de instalare trebuie s se confirme c echipamentul

corespunde cu URS/specificaiile funcionale la sediul furnizorului,
dac este cazul.
444
3.6 Cnd este adecvat i justificat, verificarea documentaiei i unele

teste pot fi efectuate n timpul FAT sau n alte etape, fr a mai fi
necesar repetarea n timpul calificrii la instalare/operaional, dac
se poate demonstra c funcionalitatea nu este afectat de transport
i instalare.
3.7 FAT poate fi completat de executarea SAT dup recepia

echipamentului la locul de fabricaie.
Calificarea instalrii (CI)
3.8. CI trebuie efectuat pentru echipamente, faciliti, utiliti sau

sisteme
3.9 CI trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:

i. verificarea instalrii corecte a componentelor, instrumentelor,
echipamentului, a tubulaturii i a utilitilor comparativ cu
proiectele i specificaiile;
ii. verificarea instalrii corecte n baza criteriilor pre-definite;
iii. colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de
la furnizor i a cerinelor privind ntreinerea;
iv. calibrarea instrumentelor;
v. verificarea materialelor de construcie.
Calificarea operaional (CO)
3.10. n mod normal, CO trebuie s urmeze dup calificarea la instalare dar,

n funcie de complexitatea echipamentului, poate fi realizat
combinat n Calificarea instalrii/operaional (CIO).
3.11. CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:

i. teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i
a echipamentelor pentru a asigura funcionarea sistemului n
conformitate cu proiectul;
ii. teste care s confirme limitele de operare inferioare i
superioare i/sau condiiile ,,celui mai ru caz.
3.12 Efectuarea cu succes a CO trebuie s permit finalizarea procedurilor

de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a
cerinelor de ntreinere preventiv.
445
Calificarea performanei (CP)
3.13 CP trebuie n mod normal s urmeze dup finalizarea reuit a CI i

CO. Totui, n unele cazuri poate fi adecvat realizarea sa mpreun
cu CO sau Validarea de Proces.
3.14 CP trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:

i. teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau
produse simulate dovedite a avea un comportament similar n
condiii normale de operare, n condiia cea mai rea referitoare la
mrimea seriei;
ii. teste care s acopere intervalul de operare a procesului, cu

excepia cazului n care exist dovezi documentate din faza de
dezvoltare care s confirme limitele de operare.
4. Recalificarea
4.1 Echipamentul, facilitile, utilitile i sistemele trebuie evaluate cu o

frecven adecvat pentru a confirma c rmn ntr-o stare
controlat.
4.2 Atunci cnd este necesar recalificarea i se efectueaz dup o

perioad de timp specificat, aceast perioad trebuie justificat i
criteriile de evaluare definite. n plus, trebuie evaluat posibilitatea
unor mici schimbri n timp.
5. Validarea procesului
Generaliti
5.1 Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricarea

tuturor formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a
proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate, transferul
ntre locurile de fabricaie i verificarea continu a procesului. Se
consider implicit n aceast Anex faptul c trebuie s existe un
proces robust de dezvoltare a produsului pentru a permite o validare
de proces reuit.
5.2 Capitolul 5 din prezenta anex trebuie utilizat mpreun cu ghidul

actual al Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) privind Validarea
Procesului.
446
5.2.1 Ghidul privind Validarea Procesului intenioneaz s ofere numai

ndrumri cu privire la informaiile i datele care trebuie transmise ca
parte a documentelor depuse pentru autorizare. Totui, cerinele BPF
pentru validarea procesului trebuie s continue pe toat durata de
via al produsului.
5.2.2 Aceast abordare trebuie aplicat pentru a corela produsul cu
dezvoltarea procesului i va asigura validarea procesului de fabricaie
comercial i meninerea procesului sub control n timpul produciei
comerciale de rutin.
5.3 Procesele de fabricaie pot fi dezvoltate utiliznd o abordare

tradiional sau verificarea continu. Totui, indiferent de abordarea
aleas, procesele trebuie s se dovedeasc a fi robuste i s asigure
constant calitatea oricrui produs, nainte ca acesta s fie eliberat pe
pia. Procesele de fabricaie care utilizeaz abordarea tradiional
trebuie s urmeze, cnd este posibil, un program de validare
prospectiv, nainte de certificarea produsului. Validarea retrospectiv
nu mai este considerat o abordare acceptabil.
5.4 Validarea procesului pentru produsele noi trebuie s acopere toate

concentraiile produsului i locurile de fabricaie. Utilizarea principiului
gruprii produselor (bracketing) poate fi justificat pentru produsele
noi n cazul cunoaterii extinse a procesului din timpul etapei de
dezvoltare n legtur cu un program adecvat de verificare continu.
5.5 Pentru produsele care sunt transferate de la un loc de fabricaie la

altul sau n cadrul aceluiai loc de fabricaie, numrul seriilor de
validare n cadrul validrii procesului poate fi redus utiliznd
abordarea gruprii produselor. Totui, trebuie s fie disponibile
cunotinele existente despre produs, inclusiv validarea anterioar.
Dac se justific, principiul gruprii produselor se poate utiliza pentru
diferite concentraii, mrimi de serie i/sau mrimi/tipuri de ambalaje.
5.6 Pentru transferul locului de fabricaie al produselor patrimoniale

(legacy products), procesul de fabricaie i controalele trebuie s se
fac n conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s
ndeplineasc standardele curente ale autorizaiilor de punere pe pia
pentru produse de acest tip. Dac este cazul, trebuie depuse variaii
la autorizaia de punere pe pia.
5.7 Validarea procesului trebuie s stabileasc dac procesul poate s

respecte n mod consecvent toate atributele de calitate i parametrii
de proces care sunt considerai importani pentru asigurarea
447
statutului validat i a unei caliti acceptabile a produsului. Trebuie

clar documentat justificarea conform creia parametrii de proces i
atributele de calitate sunt identificai ca fiind critici sau nu, , innd
cont de rezultatele activitilor de evaluare a riscului.
5.8 n mod normal, seriile fabricate pentru validarea de proces trebuie s

aib aceeai mrime ca seriile care se intenioneaz a fi
comercializate, iar utilizarea oricrei alte mrimi de serie trebuie
justificat sau specificat n alte seciuni ale Ghidului BPF.
5.9 Echipamentele, facilitile, utilitile i sistemele utilizate pentru

validarea de proces trebuie calificate. Metodele de testare trebuie
validate conform scopului pentru care vor fi utilizate.
5.10 Indiferent de abordarea utilizat, cunoaterea procesului din studiile

de dezvoltare sau din alte surse trebuie s fie accesibil locului de
fabricaie pentru toate produsele, dac nu se justific altfel, i trebuie
s constituie baza activitilor de validare.
5.11 Pentru seriile de validare a procesului, poate fi implicat personal de la

producie, dezvoltare sau de la un loc de fabricaie de la care s-a
transferat procesul. Seriile pot fi fabricate utiliznd personal instruit n
acord cu cerinele BPF i utiliznd documentaia aprobat. Este de
ateptat ca personalul din producie s fie implicat n fabricaia seriilor
de validare pentru a uura nelegerea procesului.
5.12 Furnizorii de materii prime i materiale de ambalare critice trebuie s

fie calificai nainte de fabricaia seriilor de validare; orice alt situaie
trebuie documentat pe baza aplicrii principiilor de management al
5.13 Este foarte important s fie disponibile cunotine de baz privind

procesul, pentru a justifica domeniul de proiectare (dac s-a utilizat)
i pentru dezvoltarea oricror modele matematice (dac au fost
utilizate) pentru a confirma o strategie de control a procesului.
5.14 Atunci cnd seriile de validare sunt eliberate pentru a fi distribuite pe

pia, acest lucru trebuie definit anterior. Condiiile n care au fost
fabricate trebuie s respecte integral BPF, criteriile de acceptare a
validrii, criteriile privind verificarea continu a procesului (dac s-a
utilizat) i autorizaia de punere pe pia sau autorizaia de studiu
clinic.
448
5.15. Referiri la validarea procesului n cazul medicamentelor pentru

investigaie clinic se gsesc n Anexa 13.
Validarea concurent
5.16 n situaii excepionale, atunci cnd exist un raport beneficiu-risc

puternic n favoarea pacientului, se poate accepta ca fabricaia de
rutin s nceap i s se utilizeze validarea concurent, nainte ca
programul de validare s se termine. Totui, decizia privind
efectuarea unei validri concurente trebuie justificat, documentat n
PSV i aprobat de personal autorizat.
5.17. Atunci cnd se utilizeaz validarea concurent, trebuie s existe

suficiente date care s vin n sprijinul concluziei c orice serie de
produs este uniform i ndeplinete criteriile de acceptare definite.
Rezultatele i concluzia trebuie documentate oficial i trebuie s fie
disponibile Persoanei Calificate nainte de certificarea seriei.
Validarea de proces tradiional
5.18 n abordarea tradiional, pentru a confirma reproductibilitatea sunt

fabricate un numr de serii de produs finit n condiii de rutin.
5.19 Numrul de serii fabricate i numrul de probe prelevate trebuie s se

bazeze pe principiile de management al riscului, s permit stabilirea
intervalul normal de variaie i a tendinelor i s furnizeze suficiente
date pentru evaluare. Fiecare fabricant trebuie s determine i s
justifice numrul de serii necesar pentru a demonstra un nivel ridical
de ncredere c procesul este capabil s produc constant un produs
de calitate.
5.20 Fr a aduce atingere art. 5.19, se consider n general acceptabil c

un numr de minim trei serii consecutive fabricate n condiii de rutin
poate constitui o validare de proces. Un numr alternativ de serii
poate fi justificat innd cont de folosirea unor metode de fabricaie
standard sau dac produse sau procese similare sunt deja utilizate la
locul de fabricaie. Un exerciiu de validare iniial cu trei serii poate fi
necesar a fi suplimentat cu date obinute din serii ulterioare ca parte
a exerciiului de verificare continu a procesului.
5.21 Trebuie ntocmit un protocol de validare a procesului care s

defineasc parametrii critici de proces (PCP), atributele critice de
calitate (ACC) i criteriile de acceptare asociate care trebuie s se
449
bazeze pe datele de dezvoltare sau pe cunoaterea documentat a

procesului.
5.22 Protocoalele de validare de proces trebuie s includ, dar s nu se

limiteze la, urmtoarele:
i. o scurt descriere a procesului i o referin la Dosarul Standard de
Serie relevant;
ii. funcii i responsabiliti;
iii. rezumatul ACC care vor fi investigate;
iv. rezumatul PCP i limitele lor;
v. rezumatul altor atribute i parametri (ne-critici) care vor fi
investigai sau monitorizai n timpul activitii de validare i
motivul includerii lor;
vi. lista echipamentelor/facilitilor care vor fi utilizate (inclusiv
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare) i statutul
calibrrii lor;
vii. lista metodelor analitice i validarea metodelor, dup caz;
viii. controalele n proces propuse, criteriile lor de acceptare i
motivul(motivele) pentru care este selectat fiecare control n
proces;
ix. teste suplimentare care vor fi efectuate mpreun cu criteriile de
acceptare;
x. planul de prelevare i motivaia care st la baza acestuia;
xi.metode de nregistrare i evaluare a rezultatelor;
xii.procesul de eliberare i certificare a seriilor (dac este cazul).
Verificarea continu a procesului

5.23 Pentru produsele dezvoltate conform abordrii calitii ncepnd cu
etapa de proiectare, atunci cnd n faza de dezvoltare s-a stabilit n
mod tiinific c strategia de control stabilit asigur un grad ridicat
de ncredere n calitatea produsului, atunci verificarea continu a
procesului poate fi utilizat ca o alternativ la validarea de proces
tradiional.
5.24 Trebuie definit metoda prin care procesul va fi verificat. Trebuie s

exist o strategie de control justificat tiinific pentru atributele
referitoare la materii prime, atributele critice de calitate i parametrii
critici de proces pentru a confirma realizarea produsului. Aceasta
trebuie s includ de asemenea evaluri periodice ale strategiei de
control. Tehnologia analitic de proces i diverse controale statistice
de proces pot fi utilizate ca instrumente. Fiecare fabricant trebuie s
determine i s justifice numrul de serii necesar pentru a demonstra
450
un nivel ridicat de ncredere c procesul este capabil s produc n

mod constant un produs de calitate.
5.25 Sunt aplicabile i principiile generale prezentate la punctele 5.1-5.14.
Abordarea hibrid
5.26 Poate fi utilizat un hibrid ntre abordarea tradiional i verificarea
continu a procesului atunci cnd exist o cunoatere i nelegere
importante a produsului i procesului care au fost obinute din
experiena de fabricaie i din datele din istoricul seriilor.
5.27 De asemenea, aceast abordare poate fi utilizat pentru orice

activitate de validare dup schimbri sau n timpul verificrii continue
a procesului dei iniial produsul a fost validat utiliznd abordarea
tradiional.
Verificarea continu a procesului pe parcursul duratei de via

5.28 Paragrafele 5.28-5.32 sunt aplicabile pentru toate cele trei abordri
privind validarea de proces menionate anterior, adic tradiional,
continu i hibrid.
5.29 Fabricanii trebuie s-i monitorizeze calitatea produsului pentru a se

asigura c pe tot parcursul duratei de via acesta se menine ntr-o
stare controlat, iar principalele tendine ale procesului sunt evaluate.
5.30 Extinderea i frecvena verificrii continue de proces trebuie revizuite

periodic. Oricnd pe parcursul duratei de via a produsului, poate fi
necesar modificarea cerinelor innd cont de nivelul actual de
nelegere a procesului i de performana procesului.
5.31 Verificarea continu a procesului trebuie efectuat conform unui

protocol aprobat sau unui document echivalent i trebuie pregtit un
raport corespunztor pentru a documenta rezultatele obinute.
Trebuie utilizate instrumente statistice atunci cnd este cazul, pentru
a veni n sprijinul concluziilor cu privire la variabilitatea i
capabilitatea unui proces, cu scopul asigurrii unui control adecvat.
5.32 Verificarea continu a procesului trebuie utilizat pe tot parcursul

duratei de via, pentru a sprijini statutul validat al produsului aa
cum a fost el documentat n Analiza Calitii Produsului. Schimbrile
treptate pe parcursul timpului trebuie de asemenea luate n
considerare i trebuie evaluat necesitatea unor aciuni suplimentare,
de ex. intensificarea prelevrii.
451
6. Verificarea transportului
6.1 Produsele finite, medicamentele pentru investigaie clinic, produsele
vrac i probele prelevate trebuie transportate de la locul de fabricaie
n acord cu condiiile definite n autorizaia de punere pe pia, cu
eticheta aprobat, cu specificaia produsului, sau aa cum justific
fabricantul.
6.2 Este cunoscut faptul c verificarea transportului poate fi dificil

deoarece sunt implicai factori variabili, totui, rutele de transport
trebuie clar definite. Variaiile sezoniere i de alt natur trebuie luate
n considerare n timpul verificrii transportului.
6.3 Trebuie ntocmit o evaluare a riscului care s ia n considerare

impactul variabilelor asupra procesului de transport, altele dect acele
condiii care sunt permanent controlate sau monitorizate, de ex.
ntrzieri n transport, defectarea dispozitivelor de monitorizare,
umplerea cu azot lichid, sensibilitatea produsului i orice ali factori
relevani.
6.4 Ca urmare a condiiilor variabile estimate a avea loc pe parcursul

transportului, dac nu se justific altfel, trebuie efectuat
monitorizarea continu i nregistrarea oricror condiii de mediu
critice la care produsul poate fi supus.
7. Validarea ambalrii
7.1 Variaiile parametrilor echipamentului de procesare n special n
timpul ambalrii primare poate avea un impact semnificativ asupra
integritii i funcionrii corecte a ambalajului, de ex. blistere, saci i
componente sterile, prin urmare echipamentele de ambalare primar
i secundar trebuie calificate.
7.2 Calificarea echipamentului utilizat pentru ambalarea primar trebuie

efectuat pentru minimul i maximul intervalului de operare definit
pentru parametrii critici de proces cum ar fi temperatura, viteza
mainii i presiunea de sigilare sau pentru orice ali factori.
8. Calificarea utilitilor
8.1 Calitatea aburului, apei, aerului, a altor gaze etc. trebuie confirmat
dup instalare conform etapelor de calificare descrise mai sus n
Seciunea 3.
452
8.2 Perioada i extinderea calificrii trebuie s in cont de orice variaii

sezoniere, dac este cazul i de utilizarea prevzut pentru acea
utilitate.
8.3 Pentru a diminua orice risc de eec, trebuie realizat o evaluare a

riscului atunci cnd exist un contact direct cu produsul, de ex. pentru
sistemele de nclzire, ventilaie i aer-condiionat (IVAC) sau un
contact indirect cum ar fi de exemplu prin intermediul unui
schimbtor de cldur.
9. Validarea metodelor de testare

9.1 Cnd este necesar, toate metodele de testare analitic folosite n
timpul calificrilor, validrilor sau currii trebuie validate avnd
limite de detecie i cuantificare adecvate, aa cum este definit n
Capitolul 6 al Ghidului de bun practic de fabricaie.
9.2 Atunci cnd se efectueaz testarea microbiologic a produsului,

metoda trebuie validat pentru a confirma c produsul nu
influeneaz recuperarea microorganismelor.
9.3 Atunci cnd se efectueaz testarea microbiologic a suprafeelor n

camerele curate, trebuie validat metoda de testare pentru a
confirma c agentul de sanitizare nu influeneaz recuperarea
microorganismelor.
10. Validarea currii
10.1 Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea

procedurii de curare pentru toate echipamentele care intr n
contact cu produsul. Pe baza unei justificri tiinifice adecvate, pot fi
utilizai ageni de simulare. Atunci cnd sunt grupate echipamente
similare, este necesar justificarea echipamentului specific selectat
pentru validarea cureniei.
10.2 Verificarea vizual a cureniei este o parte important a criteriilor de

acceptare pentru validarea currii. n general nu este acceptabil ca
acest criteriu s fie singurul folosit. Nu se consider o practic
acceptabil aplicarea de curri repetate i retestri pn se obin
rezultate satisfctoare pentru reziduuri.
10.3 Este cunoscut faptul c finalizarea unui program de validare a

currii poate dura o perioad de timp i poate fi necesar o validare
453
cu verificare dup fiecare serie n cazul anumitor produse, de ex.

medicamentele pentru investigaie clinic. Trebuie s existe date
suficiente din verificri pentru a veni n sprijinul concluziei c
echipamentul este curat i disponibil pentru a fi utilizat.
10.4 Validarea trebuie s in cont de nivelul de automatizare din procesul

de curare. Atunci cnd se folosete un proces automat, utilitatea
sau echipamentul respectiv trebuie validat pe tot intervalul lor normal
de operare.
10.5 Trebuie ntocmit o evaluare pentru toate procesele de curenie

pentru a determina factorii variabili care influeneaz eficacitatea i
performana currii, de ex. operatorii, nivelul detaliilor din
procedur cum ar fi timpul de cltire etc. Dac factorii variabili au fost
identificai, cazul cel mai ru posibil trebui utilizat ca baz pentru
studiile de validare a currii.
10.6 Limitele pentru reziduuri de produs trebuie s se bazeze pe evaluarea

toxicologic55. Justificarea limitelor selectate trebuie documentat
ntr-o evaluare a riscului care include toate referinele doveditoare.
Trebuie stabilite limite privind ndeprtarea agenilor de curenie
utilizai. Criteriile de acceptare trebuie s in cont de efectul
potenial cumulativ al multiplelor piese de echipament n succesiunea
echipamentelor de proces.
10.6.1 Macromoleculele i peptidele cu utilizare terapeutic
sunt cunoscute a se degrada i denatura cnd sunt expuse la valori
extreme de pH i/sau de temperatur i, pot deveni farmacologic
inactive. O evaluare toxicologic poate s nu fie aplicabil n astfel de
circumstane.
10.6.2 Nu este fezabil testarea reziduurilor specifice de
produs i pot fi selectai ali parametri reprezentativi, de. ex. carbon
organic total (TOC) i conductivitate.
10.7 Riscul prezentat de contaminarea microbian sau cu endotoxine

trebuie luat n considerare n timpul dezvoltrii protocoalelor de
validare a currii.
10.8 Trebuie luat n considerare influena perioadei de timp dintre

fabricaie i curare i a celei dintre curare i utilizare pentru a
defini timpii de meninere a statutului curat, respectiv murdar
pentru procesul de curare.
55
A se vedea Ghidul EMA privind stabilirea limitelor de expunere pertinente pentru sntate, n vederea utilizrii
la identificarea riscului pentru fabricaia medicamentelor n spaii comune
454
10.9 Atunci cnd se efectueaz fabricaie n campanie, impactul privind

uurina cu care se face curenie la sfritul campaniei trebuie luat
n considerare, iar durata maxim a campaniei (ca timp i/sau numr
de serii) trebuie s constituie baza pentru exerciiile de validare a
currii.
10.10 Atunci cnd se utilizeaz abordarea produsului care reprezint cazul

cel mai ru posibil ca model pentru validarea currii, trebuie
furnizat o justificare tiinific privind alegerea produsului care
reprezint cazul cel mai ru posibil i trebuie evaluat impactul
introducerii unui nou produs la locul de fabricaie. Criteriile pentru
determinarea cazului cel mai ru posibil pot include solubilitatea,
uurina de curare, toxicitatea i potena.
10.11 Protocoalele de validare a currii trebuie s specifice sau s fac

referire la locurile de unde se preleveaz probe, cu justificarea alegerii
acestor locuri i s defineasc criteriile de acceptare.
10.12 Prelevarea trebuie efectuat prin metoda tamponului i/sau metoda

cltirii sau prin alte metode n funcie de echipamentul de fabricaie.
Materialul i metoda de prelevare nu trebuie s influeneze rezultatul.
Trebuie demonstrat c este posibil recuperarea pentru toate
materialele care intr n contact cu produsul, care sunt prelevate de
pe echipament, prin toate metodele de prelevare utilizate.
10.13 Procedura de curare trebuie aplicat de un numr de ori adecvat,

stabilit pe baza analizei riscului i trebuie s fie ndeplinite criteriile de
acceptare pentru a demonstra c metoda este validat.
10.14 Atunci cnd un proces de curare nu este eficient sau nu este

adecvat pentru unele echipamente, trebuie s se utilizeze
echipamente dedicate sau alte msuri adecvate pentru fiecare produs
aa cum se precizeaz n capitolele 3 i 5 ale Ghidului BPF Partea I.
10.15 Atunci cnd se efectueaz curare manual, este important n mod

special ca eficacitatea procesului manual s fie confirmat cu o
frecven justificat.
455
11. Controlul schimbrilor
11.1. Controlul schimbrii este o parte important a managementului

cunoaterii i trebuie tratat ca parte a sistemului calitii n domeniul
farmaceutic.
11.2 Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care

trebuie luate, dac se propune o schimbare referitoare la o materie
prim, component al produsului, echipament, localuri, gama de
produse, metoda de fabricaie sau de testare, mrimea seriei,
proiectarea spaiului sau orice alt schimbare pe parcursul duratei de
via care poate afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea
procesului.
11.3 Acolo unde se utilizeaz domeniul de proiectare (design space),

impactul schimbrilor asupra domeniului de proiectare trebuie luat n
considerare comparativ cu cel aprobat n autorizaia de punere pe
pia i trebuie evaluat necesitatea unor aciuni de reglementare.
11.4 Trebuie utilizat managementul riscului n domeniul calitii pentru a

evalua schimbrile planificate cu scopul de a determina impactul
potenial asupra calitii produsului, sistemelor de calitate n domeniul
farmaceutic, documentaiei, validrii, statutului autorizrii, calibrrii,
ntreinerii i asupra oricror altor sisteme pentru a evita consecinele
neintenionate i pentru a planifica orice validare de proces, verificare
sau recalificare necesare.
11.5 Schimbrile trebuie autorizate i aprobate de persoane responsabile

sau de personal relevant, mputernicit n acord cu sistemul calitii n
domeniul farmaceutic.
11.6 nainte de aprobarea final a schimbrii trebuie analizate datele

furnizate n susinerea deciziei, de ex. copii ale documentelor, pentru
a confirma c impactul schimbrii a fost demonstrat.
11.7 Dup implementare i cnd este cazul, trebuie efectuat o evaluare a

eficacitii schimbrii pentru a confirma c aceasta a fost
implementat cu succes.
456
12. Glosar
n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex,

referitori la calificare i validare, care nu apar n glosarul actualului
ghid BPF.
Abordare tradiional: O abordare a dezvoltrii produsului n care

punctele stabilite i intervalul de operare a parametrilor de proces
sunt definite pentru a asigura reproductibilitatea.
Ageni de simulare: Un material care aproximeaz ndeaproape
caracteristicile fizice i, unde este practic, cele chimice (de ex.
vscozitate, dimensiunea particulelor, pH etc.) ale produsului supus
validrii.
Atribut critic de calitate (ACC): O proprietate sau caracteristic fizic,
chimic, biologic sau microbiologic care trebuie s se ncadreze n
limite, ntr-un interval sau o distribuie aprobate, pentru a asigura
calitatea dorit a produsului. (ICHQ8)
Calificarea instalrii: Verificarea, pe baz de documente, care atest c
facilitile, sistemele i echipamentele instalate sau modificate, sunt
conforme cu proiectul aprobat i cu recomandrile fabricantului.
Calificarea operaional: Verificarea, pe baz de documente, care atest
c facilitile sistemele i echipamentele instalate sau modificate,
opereaz n limitele stabilite anticipat.
Calificarea performanelor: Verificarea, pe baz de documente, care
atest c sistemele i echipamentele pot funciona eficient i
reproductibil, conform metodelor aprobate pentru proces i a
specificaiilor produsului.
Calificarea proiectrii: Verificarea, pe baz de documente, care atest c
proiectul propus pentru faciliti, sisteme i echipamente este
corespunztor scopului propus.
Calitatea ncepnd cu etapa de proiectare (quality by design): O
abordare sistematic care ncepe cu obiective predefinite i pune
accent pe ntelegerea produsului i procesului i pe controlul
procesului, pe baze tiinifice i de management al riscului n
domeniul calitii.
Cazul cel mai ru: O condiie, sau un set de condiii care include
limitele superioare i inferioare i circumstanele procesrii, prevzute
n procedurile standard de operare, care asigur cea mai mare ans
de eec a procesului sau a produsului, n comparaie cu condiiile
ideale. Astfel de condiii nu induc neaprat un eec de proces sau
produs.
Cerinele utilizatorului: Un set de cerine ale proprietarului, ale
utilizatorului i cerine tehnologice, necesare i suficiente pentru a
457
crea un proiect fezabil care s ndeplineasc scopul intenionat al

sistemului.
Controlul schimbrii: Un sistem oficial prin care reprezentani calificai
aparinnd unor discipline corespunztoare verific schimbrile
propuse sau pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al
facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de
a determina necesitatea unei aciuni care s asigure i s
documenteze c sistemul este meninut n starea validat.
Domeniul de proiectare (design space): Combinaia i interaciuneaa
multidimensional a variabilelor de intrare (de ex. atributele
materialelor) i a parametrilor de proces despre care s-a demonstrat
c asigur calitatea. Lucrul n cadrul domeniului de proiectare nu este
considerat schimbare. Ieirea din domeniul de proiectare se consider
a fi o schimbare care n mod normal trebuie s iniieze procesul de
schimbare n domeniul reglementrilor post-aprobare. Domeniul de
proiectare este propus de aplicant i face subiectul evalurii i
aprobrii n cadrul procesului de autorizare (ICHQ8)
Durata de via: Toate etapele din viaa unui produs, echipament sau
facilitate de la dezvoltarea sau utilizarea iniial pn la ncetarea
utilizrii.
Managementului cunoaterii: O abordare sistematic a achiziiei,
analizei, depozitrii i diseminrii informaiilor. (ICHQ10)
Managementul riscului n domeniul calitii: Un proces sistematic de
evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor n domeniul
calitii pe durata de via. (ICHQ9)
Parametru critic de proces (PCP): Un parametru de proces a crui
variabilitate are un impact asupra atributelor critice de calitate i deci,
trebuie monitorizat sau controlat pentru a asigura c procesul
produce calitatea dorit. (ICHQ8)
Principiul gruprii produselor (bracketing approach): O abordare
tiinific a validrii bazat pe risc, astfel nct doar seriile aflate la
extremele anumitor factori de proiectare predeterminai i justificai,
cum ar fi concentraia, mrimea seriei i/sau mrimea ambalajului,
sunt testate n timpul procesului de validare. Conceptul presupune c
validarea oricrui nivel intermediar este reprezentat prin validarea
extremelor. Atunci cnd este validat o gam de concentraii,
principiul gruprii produselor poate fi aplicat dac concentraiile sunt
identice sau n strns legtur cu compoziia, de ex. pentru o gam
de comprimate fabricate cu greuti diferite la comprimare dintr-o
baz de granule similare sau pentru o gam de capsule fabricate prin
umplerea de greuti diferite n capsul din aceeai compoziie de
baz n capsule de mrimi diferite. Principiul gruprii produselor poate
458
fi aplicat pentru mrimi diferite de recipiente sau diferite tipuri de

materiale umplute n acelai tip de recipient nchis.
Realizarea produsului: Obinerea unui produs cu atribute de calitate
adecvate pentru ndeplinirea cerinelor pacienilor, ale profesionitilor
n domeniul sntii i ale autoritilor de reglementare i cerinelor
clienilor interni. (ICHQ10)
Stare controlat: O condiie prin care un set de controale asigur n mod
consistent o performan acceptabil a produsului i a calitii
produsului.
Strategie de control: Un set de controale planificate derivate din
nelegerea actualizat a produsului i a procesului, care asigur
realizarea procesului i calitatea produsului. Controalele pot include
parametri i atribute referitoare la substana activ, materialele i
componentele produsului, faciliti i condiiile de operare a
echipamentelor, controale n proces, specificaii ale produsului finit i
metodele asociate, precum i frecvena de monitorizare i control
(ICH Q10)
Validarea concurent: Validarea realizat n circumstane excepionale,
justificat pe baza unor beneficii semnificative ale pacientului, atunci
cnd protocolul de validare este executat concurent cu
comercializarea seriilor de validare.
Validarea currii: Dovada, pe baz de documente, a faptului c o
procedur de curenie aprobat va ndeprta de fiecare dat
produsul anterior sau agenii de curare utilizai pentru echipament,
sub o limit stabilit tiinific pentru nivelul maxim de reziduu admis.
Validarea procesului: Evidena, pe baz de documente care atest c
procesul, condus la parametrii stabilii, se desfoar eficient i
reproductibil pentru a fabrica medicamente care s se ncadreze n
specificaiile i atributele de calitate prestabilite.
Validarea prospectiv: Validarea desfurat naintea nceperii activitii
de fabricaie de rutin a produselor care se intenioneaz a fi
comercializate.
Verificarea continu a procesului: O abordare alternativ a validrii de
proces prin care performana procesului de fabricaie este continuu
monitorizat i evaluat. (ICHQ8)
Verificarea pe parcursul procesului (cunoscut ca verificarea
continuat a procesului): Dovezi documentate c procesul rmne
ntr-o stare de control pe parcursul fabricaiei comerciale.
Verificarea currii: Culegerea de dovezi prin analiz chimic dup
fiecare serie/campanie pentru a arta c reziduurile de produs
anterior sau de ageni de curare utilizai pentru echipament au fost
reduse sub o limit stabilit tiinific pentru nivelul maxim de reziduu.
459
Anexa 16 Certificarea de ctre persoana calificat i eliberarea seriei
ANEXA 16
CERTIFICAREA DE CTRE O PERSOAN CALIFICAT I ELIBERAREA
SERIEI
Domeniu
Prezenta anex la Ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri

privind certificarea de ctre o Persoan Calificat (PC) i eliberarea
seriei n cadrul Uniunii Europene (UE) a medicamentelor care dein o
autorizaie de punere pe pia sau sunt fabricate pentru export.
Principiile acestor ndrumri se aplic i medicamentelor de uz uman
pentru investigaie clinic (MIC), pentru care pot exista prevederi
legale diferite i mai multe ndrumri specifice publicate de ctre
Comisia European.
Cerinele legislative relevante sunt incluse n art. 769 din Legea nr.
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat, Titlul
XVIII - Medicamentul. Se au n vedere situaiile la care se face
referire n art. 769 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, republicat (de
ex. Acorduri de Recunoatere Mutual ARM).
Prezenta anex nu se refer la eliberarea oficial a seriei de ctre

autoritatea competent care poate fi specificat pentru anumite
produse din snge i imunologice, n acord cu art. 855 i 856 din
Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat,
Titlul XVIII - Medicamentul. Totui, aceast anex se aplic la
certificarea seriei de ctre PC i la eliberarea ulterioar a respectivelor
serii.
Prevederile de baz referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt

definite de ctre autorizaia sa de punere pe pia. Acele prevederi nu
pot fi substituite de prezenta anex.
Principii generale
Responsabilitatea final pentru performana unui medicament, de-a

lungul duratei sale de via, pentru sigurana, calitatea i eficacitatea
sa, aparine deintorului autorizaiei de punere pe pia (DAPP).
Totui, PC este responsabil cu asigurarea faptului c fiecare serie a

fost fabricat i verificat n acord cu legile n vigoare n statul
460
membru n care se face certificarea, n conformitate cu cerinele

autorizaiei sale de punere pe pia i cu buna practic de fabricaie
(BPF) valabil n Uniunea European.
Procesul de eliberare a seriei const n:
i. verificarea fabricaiei i testrii seriei, n acord cu procedurile de

eliberare definite.
ii. certificarea seriei de produs finit, efectuat de o PC, care nseamn
c seria este n conformitate cu BPF din UE i cu cerinele
autorizaiei sale de punere pe pia. Aceasta reprezint eliberarea
unei serii, din punct de vedere al calitii.
iii. transferul n stocul vandabil i/sau exportul seriei finalizate de
produs, care trebuie s in cont de certificarea efectuat de ctre
PC. Dac acest transfer se face ntr-un alt loc dect cel unde s-a
fcut certificarea, trebuie s fie documentat ntr-un acord scris ntre
locurile respective.
Scopul controlrii modului de eliberare a seriei este, n principal:
i. de a asigura c seria a fost fabricat i verificat n acord cu

cerinele autorizaiei sale de punere pe pia
ii. de a asigura c seria a fost fabricat i verificat n acord cu
principiile i liniile directoare ale BPF din Uniunea European
iii. de a asigura c sunt avute n vedereorice alte cerine legale
iv. n cazul n care o neconformitate de calitate, conform prevederilor
capitolului 8, trebuie s fie investigat sau dac o serie trebuie s fie
retras, de a asigura c orice persoane calificate implicate n
certificarea seriei/confirmare56 i orice nregistrri relevante sunt
uor de identificat.
1. Procesul de certificare
1.1 Fiecare serie de produs finit trebuie s fie certificat 57 de o PC nainte

de a fi eliberat spre vnzare sau livrare n UE sau pentru export.
Certificarea poate fi efectuat numai de ctre o persoan calificat a
unui fabricant i/sau importator care este nregistrat n autorizaia de
punere pe pia.
56
Informaiile necesare pentru confirmare, atunci cnd responsabilitile PC privind o serie sunt transferate ctre
alte locuri de fabricaie, sunt prezentate in finalul acestei anexe.
57
Coninutul certificatului seriei pentru medicamente este prezentat n Anexa II la aceast Anex.
461
1.2 Orice PC implicat n certificarea sau confirmarea unei serii trebuie s

aib cunotine detaliate privind etapele pentru care i asum
responsabilitatea. Persoanele calificate trebuie s fie capabile s
demonstreze instruirea lor continu n ceea ce privete tipul
produsului, procesele de producie, progresele tehnice i modificrile
n domeniul BPF.
1.3 Pot fi mai multe locuri implicate n diferitele etape de fabricaie,

import, testare i depozitare a unei serii, nainte de certificarea
acesteia. Indiferent de numrul de locuri implicate, persoana calificat
care certific seria de produs finit trebuie s asigure c toate etapele
necesare au fost finalizate, n cadrul unui sistem de management al
calitii agreat, pentru a asigura conformitatea seriei cu BPF,
autorizaia de punere pe pia (APP) i cu orice alte cerine legale ale
statului membru n care are loc certificarea.
1.4 Pentru etapele de fabricaie realizate, fiecare loc de fabricaie din UE

trebuie s aib cel puin o persoan calificat.
1.4.1.Atunci cnd ntr-un loc se efectueaz numai operaii de

fabricaie parial pentru o serie, o PC de la acel loc trebuie s
confirme, cel puin, c operaiile efectuate la acel loc s-au
efectuat n conformitate cu BPF i cu termenii contractului
scris, care descriu n detaliu operaiile pentru care este
responsabil locul respectiv. Dac PC are responsabilitatea
confirmrii conformitii acestor operaii cu APP relevant,
atunci PC trebuie s aib acces la detaliile necesare ale APP.
1.4.2 Persoana calificat care certific o serie de produs finit i

poate asuma ntreaga responsabilitate, pentru toate etapele de
fabricaie ale seriei sau poate mpri responsabilitatea cu alte
PC care au furnizat confirmarea privind anumite etape din
fabricaia sau controlul unei serii. Acestea pot fi alte PC care
lucreaz pentru acelai deintor al autorizaiei de fabricaie
sau PC care lucreaz pentru deintori de autorizaie de
fabricaie diferii.
1.4.3 Orice mprire a responsabilitii ntre PC, n privina

conformitii unei serii trebuie s fie definit ntr-un document
agreat oficial de ctre toate prile. Acest document trebuie s
precizeze n detaliu responsabilitatea privind evaluarea
impactului pe care l are orice deviaie, asupra conformitii
seriei cu BPF i cu APP.
462
1.5. Pentru medicamentele fabricate n afara UE, importul fizic i

certificarea sunt etapele finale ale fabricaiei, care preced transferul
unei serii n stocul vandabil.
1.5.1 Procesul de certificare descris n seciunea 1 a acestei Anexe

se aplic tuturor medicamentelor destinate eliberrii pentru
pieele UE sau exportului, indiferent de complexitatea lanului
de distribuie sau de locaiile globale ale locurilor de fabricaie
implicate.
1.5.2 n conformitate cu principiile descrise n seciunea 1.4 a

acestei anexe, PC care certific seria de medicament finit
poate s mpart responsabiliti definite cu alte PC i s in
cont de confirmarea acestora - n legtur cu orice operaii de
fabricaie sau import efectuate la alte locuri de fabricaie din
UE i de ctre ali deintori de autorizaie de fabricaie, care
sunt definii n APP relevant.
1.5.3 Condiiile de depozitare i transport al seriei i probei, dac

acestea sunt trimise separat, trebuie avute n vedere de ctre
PC naintea certificrii unei serii.
1.5.4. Persoana calificat care certific produsul finit este

responsabil cu asigurarea faptului c fiecare serie de produs
finit a fost fabricat n acord cu BPF i APP. De asemenea, dac
nu exist un Acord de Recunoatere Mutual sau un acord
similar ntre UE i ara exportatoare, PC este responsabil s
asigure c fiecare serie de produs a fost supus ntr-un stat
membru unei analize calitative complete, unei analize
cantitative cel puin a tuturor substanelor active i oricror
altor teste sau verificri necesare pentru asigurarea calitii
medicamentelor conform cerinelor autorizaiei de punere pe
pia.
1.5.5. Probele trebuie s fie reprezentative pentru serie.

Prelevarea poate fi fcut fie dup sosirea n UE, fie la locul de
fabricaie din ara ter, n acord cu strategia justificat din
punct de vedere tehnic, care este documentat n sistemul
calitii companiei. Responsabilitile privind prelevarea trebuie
definite ntr-un acord scris ntre locurile de fabricaie. Orice
probe prelevate n afara UE trebuie transportate n condiii
echivalente cu ale seriei pe care o reprezint.
463
1.5.6. Atunci cnd probele se preleveaz la locul de fabricaie din

ara ter, justificarea din punct de vedere tehnic trebuie s
includ procesul oficial de management al riscului n domeniul
calitii, pentru a identifica i trata orice riscuri asociate cu
aceast abordare. Aceasta trebuie s fie documentat integral
i s includ cel puin urmtoarele elemente:
i. auditarea activitii de fabricaie, inclusiv a oricrei activiti
de prelevare, la locul de fabricaie din ara ter i
evaluarea etapelor de transport ulterioare att al seriei, ct
i al probelor, pentru a asigura c probele sunt
reprezentative pentru seria importat.
ii. un studiu tiinific complet, incluznd date care s susin
orice concluzii privind faptul c probele prelevate n ara
ter sunt reprezentative pentru serie, dup import. Acest
studiu trebuie s includ, cel puin:
descrierea procesului de prelevare n ara ter
descrierea condiiilor de transport pentru prob i
pentru seria importat. Orice diferene trebuie
justificate.
analiza comparativ a probelor prelevate n ara ter
i a probelor prelevate dup import.
precizarea intervalului de timp dintre prelevare i
importul seriei i furnizarea datelor care s susin
limitele stabilite relevante.
iii. prevederi pentru analiza periodic, prin sondaj, a probelor
prelevate dup import, pentru a justifica ncrederea pe
termen lung n probele prelevate n ri tere.
iv. o analiz a oricror rezultate n afara specificaiei,
neateptate sau confirmate. Acestea pot avea consecine
asupra ncrederii n prelevarea efectuat la locul de
fabricaie din ara ter i trebuie notificate Autoritii de
Supraveghere pentru locul unde are loc certificarea. O
astfel de ntmplare trebuie privit ca o potenial
neconformitate de calitate i investigat conform
prevederilor cap. 8 din Ghidul BPF.
1.5.7 Serii diferite importate ale unui produs finit pot proveni din
aceeai serie de produs vrac. Persoanele calificate care certific
diferitele serii de produs finit pot lua decizia pe baza testelor de
control al calitii efectuate pe prima serie de produs finit, cu
condiia justificrii documentate, pe baza principiilor de
management al riscului n domeniul calitii. n acest caz,
464
trebuie s se in cont de prevederile paragrafului 1.5.6, privind

ncrederea n probele prelevate n ri tere. Trebuie s existe
evidene pentru a asigura faptul c s-au stabilit integritatea i
identitatea seriei importate de produs finit, prin verificarea
documentat a cel puin urmtoarelor elemente:
i. au fost ndeplinite cerinele relevante privind pstrarea
produsului vrac, nainte de ambalare;
ii. seria de produs finit a fost pstrat i transportat n
condiiile prevzute;
iii. containerul a rmas intact i nu exist evidene privind
violarea sigiliului n timpul pstrrii sau transportului;
iv. s-a stabilit identitatea corect a produsului;
v. proba/probele testat(e) sunt reprezentative pentru toate
seriile de produs finit provenite din seria de vrac.
1.6. Persoana calificat trebuie s se asigure personal c urmtoarele

responsabiliti operaionale sunt ndeplinite nainte de certificarea unei
serii pentru eliberarea pe pia sau pentru export:
i. se poate efectua certificarea, n acord cu termenii autorizaiei
de fabricaie;
ii. orice sarcini i cerine suplimentare din legislaia naional
sunt respectate;
iii. certificarea este nregistrat ntr-un registru sau alt
document echivalent.
1.7. Suplimentar, PC are responsabilitatea de a asigura c prevederile

punctelor 1.7.1 1.7.21 sunt ndeplinite. Aceste sarcini pot fi delegate
ctre personal instruit adecvat sau ctre tere pri. Este recunoscut
faptul c PC va trebui s se bazeze pe sistemul calitii n domeniul
farmaceutic i c PC trebuie s se asigure n mod continuu c aceast
ncredere este fundamentat.
1.7.1 Toate activitile n legtur cu fabricaia i testarea

medicamentelor au fost efectuate n acord cu principiile i
ghidurile BPF.
1.7.2. ntregul lan de aprovizionare al substanei active i

medicamentului, pn la etapa certificrii, este documentat i la
dispoziia persoanei calificate. Acesta trebuie s includ locurile
de fabricaie a materiilor prime i materialelor de ambalare
pentru medicamente, precum i a altor materiale considerate
critice, prin evaluarea riscului procesului de fabricaie.
Documentul trebuie s fie sub forma unei diagrame complete, n
465
care fiecare parte este inclus, inclusiv sub-contractorii etapelor

critice, cum este sterilizarea componentelor i echipamentelor
pentru procesarea aseptic.
1.7.3.Au fost efectuate toate auditurile la locurile implicate n fabricaia

sau testarea medicamentelor sau n fabricaia substanelor
active, iar rapoartele de audit sunt la dispoziia persoanei
calificate care realizeaz certificarea.
1.7.4.Toate locurile de fabricaie, testare i certificare respect

termenii APP
din ara de destinaie.
1.7.5 Toate activitile de fabricaie i de testare respect prevederile

autorizaiei de fabricaie.
1.7.6. Pentru materiile prime i materiile de ambalare utilizate la o

serie, sursa i specificaiile respect prevederile APP. Exist
sistemele de management al calitii privind furnizorii, care
asigur c au fost furnizate numai materiale de calitatea cerut.
1.7.7. Pentru medicamentele care sunt reglementate de Legea nr.

95/2006, republicat, Titlul XVIII, substanele active au fost
fabricate n conformitate cu ghidul BPF i, cnd este cazul,
distribuite conform ghidului BPD pentru substane active.
1.7.8 Importul substanelor active folosite n fabricaia

medicamentelor de uz uman respect prevederile art. 761 lit. f)
din Legea nr. 95/2006, republicat.
1.7.9 Pentru medicamentele care sunt reglementate de Legea nr.

95/2006, republicat, Titlul XVIII, excipienii au fost fabricai
conform bunei practici de fabricaie stabilit, la care se refer
art. 761 lit. f) din Legea nr. 95/2006, republicat.
1.7.10. Cnd este relevant, statutul tuturor materialelor folosite la

fabricaia seriei respect termenii APP n ceea ce privete riscul
de encefalopatie spongiform transmisibil.
1.7.11. Toate nregistrrile sunt complete i aprobate de persoanele

corespunztoare. S-au efectuat toate controalele n proces i
toate verificrile necesare.
466
1.7.12. Toate procesele de fabricaie i de testare rmn validate.

Personalul este instruit i calificat corespunztor.
1.7.13 Datele de testare de la controlul calitii produsului finit sunt

conforme cu Specificaia produsului finit, descris n dosarul
pentru Autorizaia de punere pe pia sau cu programul de
Testare pentru Eliberare n Timp Real, cnd acesta este
autorizat.
1.7.14. S-au rezolvat orice angajamente post-autorizarea de punere

pe pia, privind fabricaia sau testarea produsului. Datele de
stabilitate pe termen lung continu s susin certificare.
1.7.15 S-a evaluat impactul oricrei schimbri asupra fabricaiei sau

testrii produsului i s-au ncheiat orice verificri i testri
suplimentare.
1.7.16. Toate investigaiile privind seria care se certific (inclusiv

investigarea rezultatelor n afara specificaiilor i a rezultatelor
n afara tendinelor) au fost finalizate pn la un nivel suficient
pentru a susine certificarea.
1.7.17. Condiiile de certificare a seriei n cauz nu sunt afectate de

nicio reclamaie, investigaie sau retragere n curs de
desfurare.
1.7.18 Exist acordurile tehnice necesare.
1.7.19 Programul de autoinspecii este funcional i actual.
1.7.20 Exist acorduri corespunztoare pentru distribuie i transport.
1.7.21 n cazul medicamentelor de uz uman care se intenioneaz a fi

puse pe pia n Uniunea European, elementele de siguran la
care se refer art. 774 lit. o) din Legea nr. 95/2006,
republicat, apar pe ambalaj, dac este necesar.
1.8 Pentru anumite produse se pot aplica ndrumri speciale, cum sunt
Anexa 2 a Ghidului BPF: Fabricaia susbtanelor active biologice i a
medicamentelor biologice de uz uman i Anexa 3: Fabricaia
medicamentelor radiofarmaceutice.
467
1.9 n cazul importului paralel i al distribuiei paralele, orice operaie de

reambalare realizat asupra unei serii care a fost deja eliberat trebuie
aprobat de ctre autoritatea competent a pieei de destinaie.
1.9.1. nainte de certificarea unei serii reambalate, PC trebuie s

confirme respectarea cerinelor naionale privind importul
paralel i a regulilor UE privind distribuia paralel.
1.9.2 PC a deintorului autorizaiei de fabricaie, care este

desemnat responsabil pentru certificarea seriei n APP a
produsului finit reambalat, certific faptul c reambalarea s-a
efectuat conform autorizaiei corespunztoare a produsului
reambalat i conform Ghidului BPF.
1.10 nregistrarea certificrii efectuat de ctre PC
1.10.1 Certificarea unui medicament este nregistrat de ctre PC

ntr-un registru sau document echivalent stabilit n acest scop.
nregistrarea trebuie s arate c fiecare serie de fabricaie
ndeplinete prevederile art. 769 din Legea nr. 95/2006,
republicat. nregistrarea trebuie actualizat pe msur ce se
desfoar operaiile i trebuie s rmn la dispoziia
inspectorilor autoritii competente pe perioada specificat n
prevederile respectivului Stat Membru, dar n orice caz cel puin
5 ani.
1.10.2 Raportul de control la care se face referire n art. 769 din

Legea nr. 95/2006, republicat sau alt dovad privind
eliberarea pe piaa respectiv, pe baza unui sistem echivalent,
trebuie s fie disponibil() pentru ca seria s fie exceptat de la
controale ulterioare, cnd este introdus ntr-un alt Stat
Membru.
2. ncrederea n evaluarea BPF efectuat de pri tere (de ex.

audituri)
n unele cazuri, PC se va baza pe funcionarea corect a sistemului de

calitate n domeniul farmaceutic al locurilor implicate n fabricaia
produsului i aceast concluzie i poate avea originea n auditurile
efectuate de pri tere.
468
2.1 ncrederea n evaluarea efectuat de pri tere (de ex. audituri)

trebuie s respecte Capitolul 7 al Ghidului BPF, pentru a defini, agrea
i controla n mod corect orice activitate externalizat.
2.2 O atenie special trebuie acordat aprobrii rapoartelor de audit:

i. raportul de audit trebuie s trateze cerinele BPF generale, cum
sunt, de ex., sistemul calitii n domeniul farmaceutic, toate
procedurile relevante privind producia i controlul calitii
produsului furnizat fabricaia substanei active, testarea pentru
controlul calitii, ambalarea primar etc. Toate zonele auditate
trebuie s fie descrise cu exactitate, pentru a se obine un raport
de audit detaliat.
ii. trebuie s se stabileasc dac fabricaia i controlul calitii pentru
substana activ i medicament respect BPF sau, n cazul
fabricaiei n ri tere, BPF echivalent, cel puin, cu cea la care se
face referire n art. 761 din Legea nr. 95/2006, republicat.
iii. n cazul activitilor externalizate, trebuie verificat respectarea
APP.
iv. PC trebuie s asigure c s-a efectuat evaluarea i aprobarea final,
n scris, a rapoartelor de audit de ter parte. PC trebuie s aib
acces la toate documentele care faciliteaz analiza rezultatului
auditului i ncrederea n activitatea externalizat.
v. activitile externalizate care au impact critic asupra calitii
produsului trebuie definite, n conformitate cu principiile de
management al riscului n domeniul calitii, aa cum sunt descrise
n Partea a III-a a Ghidului BPF. Conform acestora, nainte de
certificarea seriilor, PC trebuie s fie contient de rezultatul unui
audit cu impact critic asupra calitii produsului.
vi. trebuie efectuate audituri repetate, n conformitate cu principiile de
3. Tratarea deviaiilor neateptate
PC poate lua n considerare confirmarea conformitii sau certificarea

unei serii la care a aprut o deviaie neateptat privind procesul de
fabricaie i/sau metodele de control analitic, fa de detaliile din APP
i/sau BPF, cu condiia ca materiile prime, excipienii, materialele de
ambalare i medicamentele s fie n conformitate cu specificaiile
nregistrate.
3.1. Impactul deviaiei trebuie evaluat n conformitate cu procesul de

management al riscului n domeniul calitii, folosind o abordare
corespunztoare, aa cum se descrie n Partea a III-a a Ghidului BPF.
469
Procesul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s

includ urmtoarele:
i. evaluarea potenialului impact pe care deviaia l poate avea
asupra calitii, siguranei sau eficacitii seriei/seriilor respective
i concluzia c impactul este neglijabil
ii. luarea n considerare a necesitii de a include seriile afectate n
programul de stabilitate pe termen lung.
iii. n cazul medicamentelor biologice, luarea n considerare a
faptului c orice deviaie de la procesul aprobat poate avea un
impact neateptat asupra siguranei i eficacitii.
Avnd n vedere c responsabilitile pot fi mprite ntre mai multe
PC implicate n fabricaia i controlul unei serii, PC care efectueaz
certificarea unei serii de medicament trebuie s fie informat i s ia
n considerare orice deviaie cu potenial de impact asupra
conformitii cu BPF i/sau cu APP.
4. Eliberarea unei serii
4.1. Seriile de medicamente trebuie eliberate spre vnzare sau furnizare pe

pia numai dup certificarea de ctre PC, conform celor de mai sus.
Pn la certificare, seria trebuie s rmn la locul de fabricaie sau s
fie transportat n carantin la un alt loc de fabricaie care a fost
aprobat n acest scop de ctre autoritatea competent relevant.
4.2. Pentru a asigura c seriile necertificate nu sunt transferate n stocul

vandabil, trebuie luate msuri de siguran, care pot fi de tip fizic de
ex. utilizarea segregrii sau etichetrii sau electronic de ex.
utilizarea sistemelor computerizate validate. Atunci cnd seriile
necertificate sunt mutate de la loc autorizat la altul, trebuie s se
menin msurile de siguran care previn eliberarea prematur.
4.3 Etapele necesare care trebuie parcurse pentru a informa locul de

fabricaie unde are loc transferul n stocul vandabil, despre certificarea
seriei de ctre PC, trebuie definite ntr-un acord tehnic. Astfel de
informri din partea PC ctre locul de fabricaie trebuie s fie oficiale,
lipsite de ambiguitate i s respecte cerinele din Capitolul 4 al Ghidului
BPF.
5. Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anex sunt folosite cu un

anumit neles, definit mai jos. De asemenea, trebuie s se fac
referire i la glosarul din partea general a ghidului.
470
Certificarea unei serii de produs finit: Certificarea ntr-un registru sau

un document echivalent de ctre o persoan calificat, aa cum este
definit n art. 766 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul
sntii, republicat, Titlul XVIII Medicamentul. Reprezint
eliberarea unei serii, din punct de vedere al calitii, nainte ca seria
s fie eliberat pentru vnzare sau distribuie.
Confirmare: O declaraie scris, din partea PC, care atest c un proces
sau o testare au fost efectuate n acord cu BPF i cu autorizaia de
punere pe pia relevant sau cu autorizaia relevant a studiului
clinic, specificaiile medicamentului i/sau acordul tehnic, dup caz,
aa cum se menioneaz n acordul scris cu persoana calificat
responsabil cu certificarea seriei de produs finit nainte de eliberare.
PC care furnizeaz o confirmare este responsabil pentru toate
activitile care fac obiectul confimrii.
Importator: Deintorul autorizaiei definit n art. 755 alin. (3) din Legea
nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat, Titlul
XVIII - Medicamentul pentru importul medicamentelor din ri tere.
Persoan Calificat (PC): Persoana definit conform art. 766 din Legea
nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat, Titlul
XVIII - Medicamentul.
Serie de produs finit: O serie de medicament produs finit este definit la
punctul 3.2.2.5 din Partea I a Anexei la Ordinul ministrului sntii
publice nr. 906/2006. n contextul prezentei anexe, termenul
definete, n particular, seria de produs n ambalajul su final pentru
eliberarea pe pia.
471
Anexa I
Coninutul confirmrii privind fabricaia parial a unui medicament
[ANTETUL FABRICANTULUI CARE A EFECTUAT ACTIVITATEA DE

FABRICAIE]
1. Denumirea produsului i descrierea etapei de fabricaie (de ex.

paracetamol 500 mg comprimate, ambalate primar n blistere).
2. Numrul de serie.
3. Numele i adresa locului de fabricaie care a efectuat fabricaia parial.
4. Referina la Contractul Tehnic de Calitate (conform cap. 7 al Ghidului).
5. Declaraia privind confirmarea.
Prin prezentul, confirm faptul c etapele de fabricaie menionate n

Contractul Tehnic de Calitate au fost efectuate cu respectarea integral a
cerinelor BPF din UE i a termenilor prevzui de Contract pentru a asigura
conformitatea cu cerinele Autorizaiei/Autorizaiilor de punere pe pia,
care au fost furnizate de [furnizorul de contract/fabricantul care certific i
elibereaz seria].
6. Numele Persoanei Calificate care confirm fabricaia parial.
7. Semntura Persoanei Calificate care confirm fabricaia parial.
8. Data semnrii.
472
Anexa II
Coninutul Certificatului Seriei pentru medicamente

[ANTETUL FABRICANTULUI CARE EFECTUEZ CERTIFICAREA I
ELIBERAREA SERIEI]
1. Denumirea, doza, forma farmaceutic i mrimea ambalajului (text

identic cu cel inscripionat pe ambalajul produsului finit)
2. Numrul de serie al produsului finit.
3. Denumirea rii/rilor de destinaie a seriei, cel puin cnd

aceasta/acestea se afl n UE.
4. Declaraie privind certificarea.
Prin prezentul, certific faptul c toate etapele de fabricaie al acestei serii de

produs finit au fost efectuate respectarea integral a cerinelor BPF din UE
i cu cerinele Autorizaiei/Autorizaiilor de punere pe pia din ara/trile
de destinaie [cnd aceasta/acestea se afl n UE].
5. Numele Persoanei Calificate care certific seria.
6. Semntura Persoanei Calificate care certific seria.
7. Data semnrii.
473
ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRIC
1. Principiu
1.1 Definiia eliberrii parametrice utilizat n prezenta anex, se bazeaz

pe cea propus de Organizaia European pentru Calitate: ,,Un sistem
de eliberare care confer sigurana c produsul este de calitatea
intenionat, pe baza informaiilor colectate pe parcursul procesului
de fabricaie i a conformitii cu cerinele BPF specifice referitoare la
eliberarea parametric .
1.2 Eliberarea parametric trebuie s se conformeze cerinelor de baz

ale BPF, anexelor aplicabile i urmtoarelor linii directoare.
2. Eliberarea parametric
2.1 Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n

proces poate furniza o siguran mai mare c produsul finit
ndeplinete specificaia, dect testarea produsului finit.
2.2 Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumii parametri

specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor
finite. Autorizarea pentru eliberarea parametric trebuie acordat,
refuzat sau retras n comun de ctre cei responsabili cu evaluarea
produselor i inspectorii BPF.
3. Eliberarea parametric pentru medicamente sterile
3.1 Aceast seciune se refer numai la eliberarea parametric care

implic eliberarea de rutin a produselor finite fr efectuarea unui
test de sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este valabil numai
prin demonstrarea cu succes a faptului c au fost ndeplinite condiii
de sterilizare predeterminate, validate.
3.2 Un test de sterilitate ofer numai prilejul detectrii unui eec major al
sistemului de asigurare a sterilitii provocat de limitrile statistice ale
metodei.
3.3 Eliberarea parametric poate fi autorizat dac datele care

demonstreaz procesarea corect a seriei furnizeaz suficient
474
siguran prin ele nsele c procesul proiectat i validat s asigure

sterilitatea produsului a fost realizat.
3.4. n prezent, eliberarea parametric poate fi aprobat numai pentru

produse sterilizate n recipientul final.
3.5 Metodele de sterilizare care utilizeaz abur, cldur uscat i radiaii

ionizante, n acord cu cerinele Farmacopeii Europene, pot fi luate n
considerare pentru eliberarea parametric.
3.6 Este puin probabil ca un produs complet nou s fie considerat

corespunztor pentru eliberarea parametric deoarece o perioad cu
rezultate satisfctoare ale testului de sterilitate va fi parte a
criteriilor de acceptabilitate. Pot exista cazuri n care un produs nou
este numai o variaie minor, din punct de vedere al asigurrii
sterilitii i pot fi considerate ca relevante date existente ale testului
de sterilitate pentru alte produse.
3.7 Trebuie realizat o analiz a riscului sistemului de asigurare a

sterilitii, orientat pe o evaluare a eliberrii produselor nesterilizate.
3.8 Fabricantul trebuie s aib un istoric al conformitii cu BPF.
3.9 Istoria non-sterilitii produselor i al rezultatelor testelor de

sterilitate realizate pe produsul n cauz, mpreun cu produse
procesate prin acelai sistem de asigurare a sterilitii sau unul similar
trebuie luate n considerare cnd se evalueaz conformitatea cu BPF.
3.10 Un inginer calificat, cu experien n asigurarea sterilitii i un

microbiolog calificat trebuie n mod normal s fie prezeni n locul de
producie i sterilizare.
3.11 Proiectarea i validarea iniial a produsului trebuie s asigure c

integritatea poate fi meninut n toate condiiile relevante.
3.12 Sistemul de control al schimbrii trebuie s cear analiza schimbrii,

de ctre personalul de asigurare a sterilizrii.
3.13 Trebuie s existe un sistem pentru a controla contaminarea

microbiologic a produsului nainte de sterilizare.
475
3.14 Nu trebuie s existe nici o posibilitate de amestecri ntre produsele

sterilizate i cele nesterilizate. Bariere fizice sau sisteme electronice
validate pot furniza o astfel de siguran.
3.15 nregistrrile sterilizrii trebuie verificate n ceea ce privete

conformitatea cu specificaia, de ctre cel puin dou sisteme
independente. Aceste sisteme pot fi constituite din dou persoane sau
dintr-un sistem computerizat validat i o persoan.
3.16 Urmtoarele aspecte adiionale trebuie confirmate nainte de

eliberarea fiecrei serii de produs:
- Toate ntreinerile planificate i verificrile de rutin au fost finalizate
n sterilizatorul utilizat.
- Toate reparaiile i modificrile au fost aprobate de ctre inginerul de
asigurare a sterilitii i de ctre microbiolog.
- Toate instrumentele au fost calibrate.
- Sterilizatorul are o validare la zi pentru ncrctura de produs
procesat.
3.17. Dup ce eliberarea parametric a fost acordat, deciziile de eliberare

sau respingere a unei serii trebuie s se bazeze pe specificaii
aprobate. Neconformitatea cu specificaia pentru eliberarea
parametric nu poate fi anulat de un test de sterilitate acceptabil.
4. Glosar
Eliberare parametric: Un sistem de eliberare care ofer sigurana c

produsul este de calitatea intenionat, pe baza informaiilor colectate
pe parcursul procesului de fabricaie i a conformitii cu cerinele BPF
specifice referitoare la eliberarea parametric.
Sistem de asigurare a sterilitii: Suma total a msurilor luate pentru a
asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate n recipient
final acestea includ n general urmtoarele etape:
a) proiectarea produsului;
b) cunoaterea i, dac este posibil, controlul contaminrii
microbiologice a materiilor prime i a adjuvanilor (de exemplu
gaze i lubrifiani);
c) controlul contaminrii procesului de fabricaie pentru a evita
ptrunderea i multiplicarea microorganismelor n produs. Aceasta
se realizeaz de obicei prin curarea i igienizarea suprafeelor de
contact cu produsul, prin prevenirea contaminrii purtate de aer
prin manipulare n camere curate, prin includerea limitelor de timp
476
pentru controlul procesului i, dac este aplicabil, prin etape de

filtrare;
d) prevenirea intersectrii dintre fluxurile de produse sterile i ne-
sterile;
e) meninerea integritii produsului;
f) procesul de sterilizare;
g) ansamblul sistemului calitii care conine sistemul de asigurare a
sterilitii, de exemplu controlul schimbrii, instruire, proceduri
scrise, verificri ale eliberrii, ntreinere preventiv planificat,
modul de analiz a eecului, prevenirea erorii umane, validarea,
calibrarea etc.
477
ANEXA 19
PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE
1. Scop
1.1 Prezenta anex la ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri

privind luarea i pstrarea probelor de referin de materii prime,
materiale de ambalare sau produse finite i de contraprobe de produs
finit.
1.2 Cerine specifice pentru medicamentele pentru investigaie clinic sunt

prevzute n Anexa 13 a ghidului.
2. Principiu
2.1 Probele se pstreaz n dou scopuri: n primul rnd, pentru a furniza o

prob pentru testarea analitic i, n al doilea rnd, pentru a furniza o
mostr din produsul finit. Probele se pot ncadra astfel n 2 categorii:
Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de

ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat
n cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de
valabilitate a seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite,
trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare critice (de
ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul
intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul
fabricantului.
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-

o serie de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De
exemplu, modul de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu
informaii pentru pacient, numrul seriei, data de expirare dac
aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a seriei
respective. Pot exista circumstane excepionale, cnd aceast cerin
poate fi ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu atunci
cnd cantiti mici dintr-o serie sunt ambalate pentru piee diferite
sau cnd se fabric medicamente foarte scumpe.
478
Pentru produsele finite, n multe cazuri probele de referin i

contraprobele vor fi prezentate n mod identic cu unitatea ambalat
complet. n asemenea situaii, probele de referin i contraprobele
pot fi considerate a fi interschimbabile.
2.2 Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a

seriei, aa cum se precizeaz n seciunile 7 i 8, s pstreze probe de
referin i/sau contraprobe din fiecare serie de produs finit i
fabricantul s pstreze o prob de referin dintr-o serie de materie
prim (cu unele excepii de vzut punctul 3.2 de mai jos) i/sau de
produs intermediar. Fiecare loc de ambalare trebuie s pstreze probe
de referin din fiecare serie de materiale de ambalare primar i
materiale de ambalare inscripionate. Materialele inscripionate care
sunt disponibile ca parte component a contraprobei i/sau probei de
referin a produsului finit pot fi acceptate.
2.3 Probele de referin i/sau contraprobele servesc ca nregistrare a

seriei de produs finit sau materie prim i pot fi evaluate n cazul, de
exemplu, al unei reclamaii privind calitatea unei forme dozate, al
unei probleme referitoare la conformitatea cu autorizaia de punere
pe pia, al unei probleme privind etichetarea/ambalarea sau al unui
raport de farmacovigilen.
2.4 nregistrri privind trasabilitatea probelor trebuie pstrate i puse la

dispoziia autoritii competente pentru verificare.
3. Durata de pstrare
3.1 Probele de referin i contraprobele din fiecare serie de produs finit

trebuie pstrate cel puin un an dup data de expirare. Proba de
referin trebuie pstrat n ambalajul su primar sau n ambalaj
compus din acelai material ca recipientul primar n care produsul
este pus pe pia.
3.2 Probele de materii prime (altele dect solvenii, gazele sau apa
folosit n procesul de fabricaie) trebuie pstrate cel puin doi ani
dup data de eliberare a produsului. Aceast perioad poate fi
scurtat dac perioada de stabilitate a materialului, aa cum este
indicat n specificaia relevant, este mai scurt. Materialele de
ambalare trebuie pstrate pe perioada de valabilitate a produsului
finit respectiv.
479
4. Cantitatea probelor de referin i a contraprobelor
4.1 Probele de referin trebuie s fie n cantitate suficient pentru a

permite efectuarea, n cel puin dou ocazii, a controalelor analitice
complete ale seriei, n conformitate cu dosarul de autorizare de
punere pe pia care a fost evaluat i aprobat de ctre
autoritatea/autoritile competente relevante. n cazul n care acest
lucru este necesar, trebuie folosite ambalaje nedeschise atunci cnd
se efectueaz fiecare set de controale analitice. Orice excepie
propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de autoritatea
competent relevant.
4.2 Dac este cazul, trebuie urmate cerinele naionale referitoare la

mrimea probelor de referin i dac este necesar, a contraprobelor.
4.3 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria de

materie prim, produs intermediar sau produs finit din care sunt
luate. Alte probe pot fi luate, de asemenea, pentru a monitoriza cea
mai dificil parte a unui proces (de ex. nceputul sau sfritul unui
proces). n cazul n care o serie este ambalat n dou sau mai multe
operaii de ambalare distincte, cel puin o contraprob trebuie luat
din fiecare operaie de ambalare individual. Orice excepie propus
de la aceasta trebuie justificat i agreat de autoritatea competent
relevant.
4.4 Trebuie s se asigure c toate materialele i echipamentele analitice

necesare sunt nc disponibile, sau pot fi uor obinute, pentru a
efectua toate testele din specificaie un an dup data de expirare a
ultimei serii fabricate.
5. Condiii de depozitare
5.1 Depozitarea probelor de referin ale produselor finite i ale

substanelor active trebuie fcut n acord cu Ghidul privind
Declararea condiiilor de depozitare a medicamentelor i substanelor
active.
5.2 Condiiile de depozitare trebuie s fie n acord cu autorizaia de

punere pe pia (de ex. depozitare n frigider cnd este relevant).
480
6. Acorduri scrise
6.1 Atunci cnd deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este

aceeai entitate legal cu locul/locurile responsabil/responsabile de
eliberarea seriei n cadrul SEE, responsabilitatea pentru luarea i
pstrarea probelor de referin/contraprobelor trebuie definit ntr-un
acord scris ntre cele 2 pri, n conformitate cu prevederile Capitolului
7 al ghidului de Bun Practic de Fabricaie. Aceasta se aplic, de
asemenea, atunci cnd orice activitate de fabricaie sau eliberare a
seriei se efectueaz ntr-un alt loc fa de cel care are ntreaga
responsabilitate a seriei pe piaa din SEE, iar nelegerile dintre
diferitele locuri pentru luarea i pstrarea de probe de referin i
contraprobe trebuie definite ntr-un acord scris.
6.2 Persoana calificat care certific o serie n vederea comercializrii

trebuie s se asigure c toate probele de referin i contraprobele
relevante sunt disponibile n orice moment. Cnd este necesar,
prevederile pentru un astfel de acces trebuie definite ntr-un acord
scris.
6.3 Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie este implicat n fabricaia
produsului finit, existena acordurilor scrise este esenial pentru a
controla luarea i localizarea probelor de referin i contraprobelor.
7. Probe de referin aspecte generale
7.1 Probele de referin sunt destinate analizelor i, deci, trebuie s fie n

mod convenabil disponibile pentru un laborator cu metodologie
validat. Pentru materiile prime folosite la fabricaia medicamentelor
n SEE, acesta este locul original de fabricaie a produsului finit.
Pentru produsele finite fabricate n SEE, acesta este locul original de
fabricaie.
7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o ar din afara

SEE:
7.2.1 Atunci cnd exist un ARM operaional, probele de referin pot
fi luate i depozitate la locul de fabricaie. Acest lucru trebuie inclus
ntr-un acord scris (aa cum se face referire n seciunea 6 de mai
sus) ntre importator/locul de eliberare a seriei i fabricantul situat
n afara SEE.
7.2.2 Atunci cnd nu exist un ARM operaional, probele de referin
de medicament finit trebuie luate i depozitate la un fabricant
autorizat localizat n SEE. Aceste probe trebuie luate n
481
conformitate cu un acord scris ntre toate prile implicate. Probele

trebuie, de preferat, s fie depozitate n locaia unde s-a efectuat
testarea importului.
7.2.3 Probe de referin pentru materii prime i materiale de
ambalare trebuie pstrate la locul de fabricaie original unde au fost
folosite la fabricarea medicamentului.
8. Contraprobe aspecte generale
8.1 O contraprob trebuie s reprezinte o serie de produs finit aa cum

este distribuit n SEE i poate fi necesar s fie examinat pentru a
confirma caracteristici ne-tehnice privind conformitatea cu autorizaia
de punere pe pia sau cu legislaia UE. n consecin, contraprobele
trebuie n toate situaiile s se gseasc n SEE. Este de preferat ca
acestea s fie depozitate la locul unde persoana calificat care a
certificat seria de produs finit este situat.
8.2 n acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci cnd exist un ARM
operaional i probele de referin sunt pstrate la un fabricant dintr-
o ar din afara SEE (punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate
trebuie pstrate n SEE.
8.3 Contraprobele trebuie depozitate n localurile unui fabricant autorizat

pentru a fi uor accesibile autoritii competente.
8.4 Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie din SEE este implicat n
fabricaia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei,
responsabilitatea pentru luarea i depozitarea contraprobelor trebuie
definit ntr-un acord scris ntre prile implicate, n funcie de fiecare
produs.
9. Probe de referin i contraprobe pentru produsele

importate/distribuite paralel
9.1 Atunci cnd ambalajul secundar nu este deschis, numai materialul de

ambalare folosit trebuie pstrat, deoarece riscul de amestecare a
produselor nu exist sau este foarte mic.
9.2 Atunci cnd ambalajul secundar este deschis, de exemplu pentru a

nlocui cutia sau prospectul cu informaii pentru pacient, trebuie luat
o contraprob de produs pentru fiecare operaie de ambalare,
deoarece exist un risc de amestecare a produsului n timpul
procesului respectiv. Este important s se poat identifica uor
482
responsabilul n cazul unei amestecri (fabricantul original sau

ambalatorul importului paralel), deoarece acest lucru va influena
extinderea oricrei retrageri ulterioare.
10. Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii

fabricantului
10.1 Atunci cnd un fabricant se nchide i autorizaia sa este returnat,

revocat, sau cnd nceteaz s mai existe, este posibil ca multe serii
neexpirate de medicamente fabricate de acel fabricant s rmn pe
pia. Pentru ca aceste serii s rmn pe pia, fabricantul trebuie s
aib acorduri detaliate pentru transferul probelor de referin i al
contraprobelor (i a documentaiei BPF relevante) ctre un loc de
depozitare autorizat. Fabricantul trebuie s dovedeasc autoritii
competente c acordurile privind depozitarea sunt mulumitoare i c
probele pot, dac este cazul, s fie uor accesibile i analizate.
10.2 Dac nu poate s fac toate acordurile necesare, fabricantul poate

delega aceasta unui alt fabricant. Deintorul autorizaiei de punere
pe pia este responsabil de aceast delegare i de furnizarea tuturor
informaiilor necesare autoritii competente. n plus, deintorul
autorizaiei de punere pe pia trebuie, n conexiune cu conformitatea
acordurilor propuse pentru depozitarea probelor de referin i a
contraprobelor, s se consulte cu autoritatea competent din fiecare
Stat Membru al UE n care orice serie nc neexpirat a fost pus pe
pia.
Aceste cerine se aplic, de asemenea, i n eventualitatea nchiderii

unui fabricant localizat n afara SEE. n asemenea situaii,
importatorul are, n particular, responsabilitatea s se asigure c
exist acorduri mulumitoare i c autoritatea/autoritile competente
este/sunt consultat/consultate.
483
Glosar
GLOSAR
n nelesul prezentului ghid, termenii i noiunile folosite au

semnificaiile de mai jos. n alt context ei pot avea semnificaii
diferite.
Ageni biologici: Microorganisme, inclusiv cele obinute prin inginerie

genetic, culturi de celule i endoparazii, patogene sau nepatogene.
Ambalare: Toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le
suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Not: Umplerea steril nu trebuie privit n mod normal ca parte a
ambalrii, produsul vrac fiind umplut n recipiente primare, dar nu n
ambalaj final.
Banc de celule:
Sistem de banc de celule: Un sistem prin care loturi succesive dintr-un
produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai
banc de celule ,,mam. Pentru obinerea unei bnci de celule ,,de
lucru se folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule
,,mam. Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de
trecere sau ca numr de dublri de populaie superior celui obinut n
timpul produciei curente.
Banca de celule ,,mam: O cultur de celule (caracterizat complet)
divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate
mpreun astfel nct s se asigure omogenitatea i pstrate n
condiii care s garanteze stabilitatea. De obicei, o banc de celule
,,mam se pstreaz la temperatura de - 70C sau mai sczut.
Banca de celule ,,de lucru: O cultur de celule obinut din banca de celule
,,mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule. De
obicei, banca de celule ,,de lucru se pstreaz la temperatura de -
70C sau mai sczut.
Biogenerator: Un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se

introduc ageni biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite
multiplicarea sau producerea de alte substane, prin reacie cu alte
materiale. Biogeneratoarele au n general sisteme de reglare, control,
conectare, adugare i ndeprtare de materiale.
484
Glosar
Calibrare: Set de operaii care stabilete, n condiii specifice, relaia dintre

valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau
valorile reprezentate printr-o msur material i valorile
corespunztoare cunoscute ale unui standard de referin.
Calificare: Aciunea prin care se demonstreaz c orice echipament

funcioneaz corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate.
Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde i
conceptul de calificare.
Carantin: Statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare,

produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte
mijloace eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau
respingerii lor.
Contaminare ncruciat: Contaminarea unui material sau produs cu un

alt material sau un alt produs.
Control al calitii: De vzut Capitolul 1.
Control n proces: Verificri efectuate n timpul fabricaiei n vederea

monitorizrii i, dac este necesar, a adaptrii procesului, pentru a se
asigura c produsul este conform specificaiilor sale. Controlul
mediului sau echipamentului poate fi considerat, de asemenea, un
element al controlului n proces.
Cultur de celule: Rezult din creterea ,,in vitro a celulelor izolate din
organisme pluricelulare.
Fabricant: Posesorul unei autorizaii de fabricaie aa cum este descris n

Art. 755 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii,
Titlul XVIII - Medicamentul.
Fabricaie: Toate operaiile privind achiziionarea de materiale i produse,

producia, controlul calitii, eliberarea, depozitarea, distribuia
medicamentelor, precum i controalele asociate
Infectat: Contaminat cu ageni biologici externi i deci, capabil s
rspndeasc o infecie.
Izolare: Aciunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entiti ntr-un
spaiu definit.
Izolare primar: Un sistem de izolare care previne trecerea unui agent
biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Aceasta presupune
folosirea unor recipiente nchise sau camere biologice sigure
mpreun cu proceduri de operare sigure.
485
Glosar
Izolare secundar: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent

biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Aceasta presupune
folosirea unor ncperi cu sisteme de tratare a aerului proiectate
special, existena de sas-uri i/sau sterilizatoare pentru scoaterea
materialelor i proceduri de operare sigure. n multe situaii acest
sistem poate contribui la creterea eficienei izolrii primare.
nregistrare: De vzut Capitolul 4.
Lot de smn:
Sistem de lot de smn: Un sistem prin care serii succesive de produs
deriv din acelai lot de smn ,,mam, aflat la un anumit nivel de
pasaj. n producia curent, lotul de smn ,,de lucru se prepar
din lotul de smn ,,mam. Produsul final este provenit din lotul de
smn ,,de lucru i nu a trecut printr-un numr mai mare de
pasaje din lotul de smn mam dect vaccinul care, n studiile
clinice, s-a dovedit satisfctor din punct de vedere al eficacitii i al
siguranei. Originea i istoricul pasajului lotului de smn ,,mam
i al lotului de smn ,,de lucru sunt nregistrate.
Lot de smn ,,mam: O cultur de microorganisme distribuit dintr-un
singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel nct
s se asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se
asigure stabilitatea. Un lot de smn ,,mam n form lichid este
pstrat de obicei la temperaturi de -70C sau mai sczute. Lotul de
smn ,,mam liofilizat se pstreaz la temperatura cunoscut
care s-i asigure stabilitatea.
Lot de smn ,,de lucru: O cultur de microorganisme obinut din lotul
de smn ,,mam destinat utilizrii n producie. Loturile de
smn ,,de lucru sunt divizate n recipiente i pstrate aa cum s-a
descris mai sus, la loturile de smn ,,mam.
Material de ambalare
Orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluznd ambalajul
exterior destinat transportului sau expediiei. Materialele de ambalare
sunt primare sau secundare dup cum intr sau nu n contact direct
cu medicamentul.
Materie prim: Orice substan utilizat la fabricaia unui medicament,
excluznd materialele de ambalare.
Materie prim vegetal: Plant medicinal proaspt sau uscat sau pri
din aceasta.
Medicament: Orice substan sau combinaie de substane prezentate ca
avnd proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om.
486
Glosar
Orice substan sau combinaie de substane care poate fi folosit sau

administrat la om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea
funciilor fiziologice prin exercitarea unei aciuni farmacologice,
imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic
medical (art. 699, pct. 1 din Legea nr. 95/2006 privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVIII Medicamentul).
Medicament de origine vegetal: Un medicament care conine ca

ingrediente active material exclusiv vegetal i/ sau preparate
vegetale.
Medicament radiofarmaceutic: Orice medicament care, atunci cnd este
gata de folosire, conine ncorporai, n scopuri medicale unul sau mai
muli radionuclizi (izotopi radioactivi) - art. 699 pct. (5) din Legea nr.
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVIII -
Medicamentul.
Numr de serie (lot): O combinaie caracteristic de cifre i/sau litere
care identific n mod specific o serie.
Organism exotic: Un agent biologic generator al unei boli inexistente ntr-
o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au iniiat
msuri profilactice sau un program de eradicare n acea ar sau zon
geografic.
Plant medicinal: Plant ntreag sau pri ale acesteia care sunt
utilizate n scopuri farmaceutice.
Proceduri: Descrierea operaiilor care trebuie efectuate, a precauiilor care
trebuie luate i a msurilor care trebuie aplicate i care sunt direct
sau indirect legate de fabricaia unui medicament.
Producie: Toate operaiile implicate n prepararea unui medicament de la
recepia materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la
obinerea produsului finit.
Produs finit: Un medicament care a trecut prin toate etapele de producie
incluznd ambalarea n recipientul su final.
Produs intermediar: Un material parial procesat care trebuie s treac
prin alte etape de fabricaie nainte de a deveni un produs vrac.
Produs vrac: Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie cu
excepia ambalrii finale.
Reconciliere: O comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre
cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau
utilizat n mod real.
487
Glosar
Recuperare: Introducerea, ntr-o alt serie i la un stadiu definit al

fabricaiei, a unei serii precedente, n totalitate sau n parte, de
calitatea cerut.
Reprocesare: Reprocesarea unei serii de produs ntreag sau parial, de o
calitate necorespunztoare de la o anumit etap de producie, prin
una sau mai multe operaii suplimentare, astfel nct calitatea sa s
poat fi considerat corespunztoare.
Returnare: napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament,
care poate prezenta sau nu o neconformitate de calitate.
Sas: Un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre
dou sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de
curenie, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere
cnd trebuie s se intre.
Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru
produse.
Serie (sau lot): O cantitate definit dintr-o materie prim, material de
ambalare sau produs procesat ntr-un singur proces sau serie de
procese, astfel nct s poat fi considerat omogen.
Not: Pentru realizarea anumitor etape de fabricaie, poate fi necesar
divizarea unei serii ntr-un numr de subserii, care ulterior sunt
reunite, pentru a forma o serie final omogen. n cazul unei fabricaii
continui, seria trebuie s corespund unei fraciuni definite din
producie, caracterizat prin omogenitatea ei scontat.
Serie n contextul controlului medicamentului finit: o entitate care
cuprinde toate unitile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate
din aceeai cantitate iniial de material i care au suferit aceleai
serii de operaii de fabricaie i/sau sterilizare sau, n cazul unui
proces de fabricaie continuu, toate unitile fabricate ntr-o perioad
de timp dat (pct. 3.2.2.5 din Ordinul ministrului sntii publice nr.
906/2006 privind Normele i protocoalele analitice,
farmacotoxicologice i clinice referitoare la testarea medicamentelor,
care transpune prevederile Directivei 2003/63/CE, care modific
Directiva 2001/83/CE).
Sistem: Un model reglementat de activiti i tehnici care interacioneaz

i care sunt unite pentru a forma un ntreg organizat.
Sistem computerizat: Un sistem care include introducerea de date,
procesarea electronic i furnizarea informaiei destinat a fi utilizat
fie pentru raportare, fie pentru control automat.
Specificaie: De vzut Capitolul 4.
488
Glosar
Sterilitate: Stare caracterizat prin absena organismelor vii. Condiiile

testului de sterilitate sunt prevzute n Farmacopeea european.
Validare: Aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de
Bun practic de fabricaie, c orice procedur, proces, echipament,
material, activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele
ateptate (de vzut, de asemenea, calificarea).
Zon controlat: O zon construit i utilizat astfel nct s permit
controlul introducerii unei posibile contaminri (poate fi adecvat o
alimentare cu aer din clas aproximativ D), i al consecinelor unei
eliberri accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat
trebuie s reflecte natura organismului utilizat n proces. O condiie
minim este c o astfel de zon trebuie s fie meninut la o presiune
negativ fa de cea a mediului extern imediat i s permit o
ndeprtare eficient a cantitilor mici de contaminani purtai de aer.
Zon curate: O zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului
de particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel
nct s reduc introducerea, generarea i reinerea contaminanilor
n interiorul zonei.
Not: Gradele diferite de control al mediului sunt definite n Anexa
privind fabricaia medicamentelor sterile.
Zon curat/ izolat: O zon construit i utilizat astfel nct s
ndeplineasc, n acelai timp, condiiile de zon curat i izolat.
Zon izolat: O zon construit i utilizat astfel nct (echipat cu sistem
adecvat de tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea
mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.
489

GMP Rules Medicamente Uz Uman-n0.226Jun17

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

GMP Rules Medicamente Uz Uman-n0.226Jun17

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

HOTRREA

de adoptare a Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru

Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a

Art. 1. - Se adopt Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru

Art. 2. - La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri se anuleaz

Prof. Dr. Anca-Dana Buzoianu

GHID PRIVIND BUNA PRACTIC DE

Industria farmaceutic din Uniunea European menine standarde

medicamentelor. n continuare, fiecare capitol conine un Principiu care

Pe lng aspectele generale de bun practic de fabricaie subliniate

Se admite c exist metode acceptabile, altele dect cele descrise n

Octombrie 2001 Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1

Iunie 2003 Alinieri i completri n acord cu :

- Introducerea Anexei 15 - ,,Certificarea de ctre

Introducerea Anexei 16 - ,, Reguli de bun practic

fabricaie european: Partea I - Cerine de baza pentru

III-a Managementul riscului n domeniul calitii

PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE

CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITII

CAPITOLUL 3 - LOCALURILE I ECHIPAMENTELE

CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITII

CAPITOLUL 7 - ACTIVITILE EXTERNALIZATE

CAPITOLUL 8 - RECLAMAIILE, NECONFORMITILE DE CALITATE

PARTEA a II-a CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE

ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME

PARTEA a III-a DOCUMENTE LEGATE DE BPF

Dosarul Standard al Locului de Fabricaie

Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile

Anexa 2 Fabricaia substanelor active i a medicamentelor biologice de

Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice

Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz veterinar altele dect cele

Anexa 5 Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar*

Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale

Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal

Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare

Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor

Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai

Anexa 11 Sisteme computerizate

Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor

Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic

Principii aplicabile produsului de referin

Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane

Anexa 15 Calificarea i validarea

Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei

Anexa 17 Eliberarea parametric

Anexa 19 Probe de referin i contraprobe

CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE

CAPITOLUL 1 MANAGEMENTUL CALITII

Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice medicamente

Atingerea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii la

Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de

Deintorul autorizaiei de punere pe pia i persoana/persoanele

Conceptele de baz referitoare la asigurarea calitii, Buna practic de

1.2. BPF se aplic n toate etapele duratei de via, de la fabricaia

1.3 Mrimea i complexitatea activitilor companiei trebuie avute n vedere

1.4 Un sistem de calitate n domeniul farmaceutic corespunztor fabricaiei

ii. cunoaterea procesului i a produsului n toate etapele duratei de via;

procedur sau de sistem s nu fi fost trecute cu vederea, dac au

1.6 Periodic trebuie efectuat analiza de ctre management, cu implicarea

1.7 Sistemul de calitate n domeniul farmaceutic trebuie s fie definit i

Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)

1.8 Buna practic de fabricaie (BPF) este acea parte a managementului

Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:

viii. documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc