TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

INDUSTRIALĂ
CURS 1
•Etapele obţinerii medicamentului industrial
•Elementele calităţii unui medicament: conceptul celor 4 M
•Asigurarea calităţii în industria de medicament
•Conceptul de Good Manufacturing Practice (GMP)
•Validarea în industria farmaceutică
 MEDICAMENTUL trebuie să îndeplinească o serie de cerinţe, din punct de vedere:
 Analitic
 Cinetic
 Economic
 Industrial
 Calitativ
 Medical
 Toxicologic

Etapele obţinerii unui medicament industrial:

I. Cercetare – Dezvoltare (R&D)

I.1.Cercetarea şi fabricarea substanţelor activ e- descoperirea unei noi entităţi chimice cu
mecanism de acţiune original, sau modificarea unei molecule de SM deja cunoscută cu
scopul îmbunătăţirii efectului terapeutic şi/sau diminuării reacţiilor adverse
I.2. Etapa de dezvoltare a medicamentului
a. Dezvoltarea preclinică (preformulare, formulare, optimizare)
b. Dezvoltarea clinică (fazele I,II, III, IV)

II. Realizarea medicamentului în în faza pilot

III. Producţia industrială
IV. Ambalarea
I.a. PREFORMULAREA - Implică cercetarea proprietăţilor fizico chimice ale SM şi excipienţilor.

Proprietăţi fundamentale
1. Solubilitate
2. Constanta de ionizare
3. Coeficient de partaj
4. Stabilitate
5. Higroscopicitate
6. Polimorfism
Proprietăţi derivate

7. Granulometrie: analiza microscopică;histograma

8. Umectare
9. Compatibilitate cu excipientul
10. Curgere şi comprimare: densitate, volum aparent, unghi de repaus

• I.b. FORMULAREA MEDICAMENTULUI – Criterii:

 Complianţă bună la pacienţi;

 Lipsit de toxicitate
 Să corespundă scopului pentru care a fost prescris;
 Eficacitate terapeutică.

• I.c. OPTIMIZAREA FORMULĂRII

II. Fabricarea medicamentelor în faza pilot

• În faza pilot se realizează fabricarea formei

farmaceutice în serie mică, observându-se influenţa PREPARAREA MEDICAMENTULUI
procedeului tehnologic ales asupra unor parametri ale ÎN LABORATOR
produsului finit obţinut.
• Se identifică etapele critice ale procesului şi contribuţia
fiecărui element al formulării la calităţile produsului finit.

– În cazul anumitor inconveniente, se poate interveni

cu:
• Modificarea formulei
• Modificarea aparaturii PREPARAREA MEDICAMENTULUI
• Completări în procedeul tehnologic; ÎN FAZA PILOT
– Se întocmeşte fişa tehnologică a procesului cu
precizări clare pentru fiecare etapă.

III. Trecerea de la faza pilot la scară industrială (extrapolare,

scale-up)

- Se identifică variabilele hotărâtoare ale fiecărui proces PREPARAREA MEDICAMENTULUI

de fabricaţie şi se urmăreşte ca acestea să aibă ÎN SERIE INDUSTRIALĂ
aceleaşi caracteristici.
III. PRODUCŢIA FARMACEUTICĂ INDUSTRIALĂ

Fabricarea medicamentelor este condiţionată de obţinerea Autorizaţiei de Punere

pe Piaţă (A.P.P.) a medicamentului de la ANMDM (Hot. nr. 5 /1999; 8/1999).
• A.P.P. este obligatorie pentru:
– Autorizarea produselor medicamentoase ce conţin entităţi chimice noi;
– Autorizarea produselor ce conţin SM cunoscute;
– Reautorizarea produselor medicamentoase;
– Autorizarea produselor fitoterapeutice, apiterapeutice, stomatologice, dietetice,
homeopate;
– APP este valabilă 5 ani, cu posibilitatea de reînnoire după expirare.

• Asigurarea calităţii medicamentului (AC) - concept vast,referitor la toate aspectele ce

influenţează individual sau colectiv calitatea unui produs farmaceutic.
– Suma tuturor demersurilor care asigură calitatea finală a produsului.
• Conceptul de AC implică şi pe cel de RBPF/GMP (Good Manufacturing Practice) şi de
RBPL /Reguli de Bună practică de Laborator (GLP/ Good Laboratory Practice).
• Regulile de Bună practică Farmaceutică (RBPF, Good Manufacturing Practice,
GMP) se referă atât la producţia, cât şi la controlul calităţii produslui finit.
• Principiile de bază ale RBPF/GMP sunt:
– Toate etapele procesului de fabricaţie sunt definite clar, revizuite sistematic
din punct de vedere experimental şi capabile de a produce în mod repetat
produse farmaceutice de calitatea cerută;
– Etapele hotărâtoare ale procesului tehnologic şi modificările eventuale sunt
validate.
– Toate echipamentele pt. GMP sunt asigurate

Calitatea unui medicament este generată de diverse elemente – cei 4 M:

 Men (personal);
 Materials (materii prime);
 Machinery (echipamente industriale);
 Methods (procedee de fabricare)

a. SPAŢII DE PRODUCŢIE. PERSONAL.

La nivel industrial în camerele de producţie sunt necesare facilităţi pentru a preveni
contaminarea aerului cu microorganisme sau particule.
• Camere curate (“clean room”, “salle blanche”)
• Camere aseptice (“aseptic room”, “salle blanche sterile”)
Contaminanţi:
• Externi: contaminarea externă se previne prin:
• Filtrarea aerului – cu filtre de intercepţie (reţin particulele în pori).

• Presurizarea spaţiului;
• Sigilarea încăperilor

• Interni (personal)
– Personalul va purta îmbrăcăminte adecvată;
– camerele aseptice au o anticameră – “zona murdară”, destinată pregătirii personalului.

Monitorizarea mediului în camerele curate:

• Determinări microbiologice;
• Monitorizarea operatorului;
• Verificarea eficienţei filtrului;
• Spălarea şi dezinfecţia;
• Sterilizarea camerelor aseptice
• Monitorizarea particulelor din aer
b. MATERII PRIME

• Substanţe medicamentoase, excipienţi; se achiziţionează numai de la furnizorii

aprobaţi;
• La fiecare livrare se verifică integritatea sigilării recipientelor;
• Materiile prime depozitate trebuie să fie corect etichetate;
• În producţie se vor utiliza numai materii prime care au îndeplinit condiţiile de la
Controlul Calităţii şi care sunt în termenul de valabilitate.

Tipuri de apă în industria farmaceutică

În industria farmaceutică cele mai utilizate tipuri de apă sunt Apa purificată şi Apa
pentru preparate injectabile.
• FRX:
– Apă distilată;
– Apă pentru preparate injectabile
• Suplim. 2006:
– Apă de înaltă puritate
– Apă vrac pentru preparate injectabile
– Apă sterilizată pentru preparate injectabile
– Apa purificată vrac
– Apa purificată condiţionată în recipiente
c. ECHIPAMENTE INDUSTRIALE
Caracteristici ale industriei de medicamente:
mecanizarea şi automatizarea procesului
tehnologic.

d. METODE
• Fluxul tehnologic
Reprezentarea schematică a operaţiilor
succesive la care sunt supuse materiile prime
care intrevin într-o fază de fabricaţie sau
proces tehnologic, specific fiecărei forme
farmaceutice.

• Schema de fabricaţie
- Redă grafic instalaţiile utilizate la fabricarea
unui medicament şi ordinea lor

Fluxul tehnologic de obţinere a granulelor sferice prin

extrudere - sferonizare
AMBALAREA

• Liniile de ambalare implică posturi de spălare, uscare, umplere, etichetare,

ambalare în ambalaje colective de carton, inscripţionare, aplicare cod, etc.
– Controlul în timpul ambalării

AMBALAJE

• Materialele de ambalare primară şi secundară vor îndeplini condiţiile de la

materiile prime.
• Ambalajele imprimate/etichetate trebuie manipulate cu atenţie pentru a evita
confuziile;

Caracteristici dorite pentru materialele de ambalare:

– să protejeze preparatul faţă de factorii de mediu
– să nu reacţioneze cu produsul
– să nu-i împrumute gust sau miros
– să fie netoxic
– să aibă aprobarea organismelor sanitare
– să se preteze la aparatura de preparare a ambalajelor
– să fie rezistent.
CONTROLUL CALITĂŢII – parte a RBPF (GMP) ce asigură că un produs cu calităţi
corespunzătoare va fi pus pe piaţă.

Cuprinde:
• Prelevarea de probe, specificaţii asupra produsului şi testarea de produs.
• Procesul de organizare, documentare şi alte proceduri ce asigură efectuarea testărilor
adecvate şi relevante în fiecare caz;

VALIDAREA
– Program documentat, scris, care conferă un înalt grad de siguranţă că un anumit
procedeu va conduce în mod constant la un produs care să întrunească
specificaţiile prestabilite şi atributele de calitate predeterminate.

Validarea asigură eficienţa, reproductibilitatea şi siguranţa unui produs

farmaceutic.

• validare prospectivă
• validare concomitentă
• validare retrospectivă

• Plan Master de Validare - plan scris, care acoperă toate etapele procesului de
validare:
BIBLIOGRAFIE

1. Leucuţa S.E.: Tehnologie farmaceutică industrială, Editura Dacia, Bucuresti, 2001: 359-387; 400-
420; 669-680;
2. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutică, Vol. I, ed. Polirom, Iaşi, 1997; 68-105.
3. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutică, Vol. III, ed. Polirom, Iaşi, 2008.
4. Pandey P., Turton R., Joshi N., Hammerman E., Ergun J., Scale-up of a pan-coating process, AAPS
PharmSciTech 2006; 7(4); 102.http://www.aapsppharmscitech.org.
5. Pearson I.M., Designing & Implementing Pharmaceutical Clean Rooms, Pharmaceutical Technology
Europe, June 2005,www.ptemag.com.
6. Switchenberg B., Achieving clean pharmaceutical water, 2007, www.pharmamanufacturing.com.
7. http://www.emea.europa.eu/Inspections/GMPhome.html.
8. *** A basic design guide for clean room applications, www.PDHonline.org.
9. *** Farmacopeea Română, Ed. a X-a, Ed. Medicală, 1993; Supliment 2006.
 TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ
INDUSTRIALĂ
CURS 2

•Forme farmaceutice ca sisteme disperse macroeterogene

(macroscopice, grosiere)
•Pulberi: caracterizare ca formă farmaceutică, avantaje,
dezavantaje, obiective de formulare, proprietăţi.
 FORME FARMACEUTICE CA SISTEME DISPERSE
MACROETEROGENE (MACROSCOPICE, GROSIERE)

• Medicamentele sunt administrate de către bolnavi sub diferite forme

farmaceutice (lichide, semisolide, solide), din care SM sunt
eliberate la locul de acţiune în organism.

Forma farmaceutică poate fi, funcţie de mărimea particulelor de substanţă

medicamentoasă repartizată în medicament sub formă de:

I. Sistem dispers omogen

II. Sistem dispers eterogen
• SISTEM DISPERS OMOGEN – caracteristici:
–O singură fază
–Componente în stare de agregare unică;
–Particulele repartizate uniform;
–Mărimea particulelor SM = mărimea particulelor mediului de dispersie

• SISTEM DISPERS ETEROGEN

1. Sisteme disperse ultramicroeterogene (coloidale): 1 nm- 500 nm.
2. Sisteme disperse microeterogene: 500 nm- 100 μm;
3. Sisteme disperse macroeterogene: 100 μm- 1 mm.
• Dispersii de solid în solid
• Dispersii de lichid în solid
• Dispersii de gaz în solid
Forme solide- particula = cea mai mică unitate a unei pulberi.

Forme farmaceutice solide sub formă de particule libere;

Forme farmaceutice solide sub formă de particule agregate/aglomerate;
Forme farmaceutice solide compacte.
 Forme farmaceutice solide- pulberi şi forme solide derivate din pulberi
Înveliş neabsorbabil Foi de hârtie pliată; Pungi, capsule de
hârtie;
I. Pulberi cu Folii de hârtie sau aluminiu,
particule libere, pliate şi termosudate. Saşete, plicuri
nedivizate sau termosudate;
divizate în doze 2 capsule din amidon care
unitare se îmbină; Caşete amilacee
Înveliş absorbabil

Capsule de gelatină sau alţi Capsule moi (perle);

gelifianţi  Capsule tari
(operculate)

Cu excipienţi semisolizi Divizare şi modelare în Pilule, boluri

doze unitare, sferice
II. Pulberi Divizare şi modelare în Granule; minigranule
aglomerate sau doze unitare, sferice; (pellete).
agregate extrudere;

Divizare în doze unitare, Tablete turnate;

plate; ciocolate.
Cu zahăr, sirop,
eventual mucilagii
Divizare în forme diverse Trochişti, lozengi;

Divizare în doze Pastile

semisferice (solide)
 Comprimare Directă; granulare Comprimate (tablete);
prealabilă; minitablete.

Comprimare şi Cu zahăr Drajeuri;

acoperire simplă Cu polimeri sau topire Comprimate filmate
III. Pulberi (protecţie) la cald
aglomerate sau
agregate şi Comprimare şi Prelungită; Comprimate
comprimate acoperire pentru o BD Retardată; acoperite cu eliberare
modificată Susţinută:; modificată
Progresivă:

Formele solide sunt alcătuite din particule de substanţe pulverulente, granulare sau
constituite din particule individuale, care pot fi tasate şi sunt denumite din punct de
vedere tehnic, raportându-ne la procedeu, ca substanţe ce se pot aduna în grămezi.
Particulă = o singură entitate, individ al unei faze disperse, aparţinând el însuşi unui
sistem dispers;
 CLASA SOLUBILITATE PERMEABILITATE Exemple
I Înaltă Înaltă Forme
farmaceutice cu
eliberare imediată.
beta blocanţi:
propranolol,
metoprolol
II Scăzută Înaltă AINS: ketoprofen;
Antiepileptice:
carbamazepina
III Înaltă Scăzută Antagonişti H2:
ranitidina;
Beta blocanţi:
atenolol.
IV Scăzută Scăzută Diuretice:
furosemid,
hidroclorotiazida

• În funcţie de solubilitatea SM în domeniul de pH gastro-intestinal şi permeabilitatea prin

mucoasa gastro-intestinală, s-a întocmit Sistemul de clasificare biofarmaceutică al SM în
4 clase (Biopharmaceutical Classification Scheme, BCS).
PULBERI

• Etimologie: subst. lat. pulvis, pulveris = praf, pulbere

DEFINIŢII
FRX: Forme farmaceutice solide, alcătuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor
substanţe active, asociate sau nu cu substanţe auxiliare; sunt folosite ca atare sau divizate în
doze unitare; pot fi administrate pe cale orală sau aplicate pe piele sau mucoase.

În FRX, Supl. 2004 şi Eur.Ph. V sunt prezente următoarele monografii de pulberi:

1. Pulberi pentru aplicare cutanată (Pulveres ad usum dermicum):

Preparate constituite din particule solide, libere, cu grade variate de fineţe; conţin una sau
mai multe substanţe active, cu sau fără excipienţi şi dacă este necesar, materii
colorante autorizate; se prezintă sub formă de: pulberi unidoză sau pulberi multidoze.

2. Pulberi orale (Pulveres perorales)

Preparate ce constau din particule solide, libere, uscate, cu variate grade de fineţe; conţin
una sau mai multe substanţe active, cu sau fără excipienţi şi dacă este necesar,
materii colorante şi aromatizanţi autorizaţi.

3. Pulberi utilizate pe alte căi:

o Pulberi auriculare;
o Pulberi oftalmice;
o Pulberi pentru picături orale sau pentru preparate lichide de uz oral;
o Pulberi pentru injecţii şi perfuzii;
o Pulberi pentru inhalaţii;
o Pulberi pentru soluţii şi suspensii rectale

Trebuie să îndeplinească condiţiile de la monografiile respective.

• Pulberi simple: conţin o singură substanţă medicamentoasă;
• Pulberi compuse: conţin un amestec de substanţe medicamentoase, asociate sau nu cu substanţe
auxiliare.

• Pudre- categorie aparte de pulberi de uz extern:

• Grad avansat de diviziune;
• Destinate aplicării pe piele/mucoase;
• În scop terapeutic/cosmetic.

• Din punct de vedere al sistemului dispers, pulberile sunt considerate sisteme disperse eterogene de solid
în gaz (S1/G2), în care faza dispersată este atât de concentrată, încât particulele se ating reciproc:
• 74% solid şi 26% aer;
• Particulele componente ale fazei dispersate pot fi deplasate relativ uşor una faţă de alta,
proprietate numită curgerea pulberilor.

În domeniul farmaceutic, termenul de pulbere indică:

– un ansamblu de particule solide de acelaşi fel/ un amestec de substanţe medicamentoase cu sau
fără substanţe auxiliare
– divizate fin;
– de formă neregulată;
– cu dimensiuni cuprinse între 0,5 μm- 1000 μm;
Obiectivele formulării pulberilor:

1. Dispersarea substanţei (lor) medicamentoase: pulverizarea (divizarea şi amestecarea substanţelor,

obţinerea pulberii;
2. Asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologice a pulberii;
3. Realizarea caracterelor subiective ale pulberii;
4. Inocuitate, toleranţă şi eficacitate terapeutică.

1. Dispersarea substanţelor medicamentoase (obţinerea pulberilor);

• Etapele preparării pulberilor:
– Pulverizarea SM la gradul de dispersie adecvat, urmată de cernere, eventual precedată
de uscare.
– Amestecarea substanţelor, în cazul pulberilor compuse;
– Sterilizarea (eventual);
– Divizarea pulberilor (pulberi divizate).

Proprietăţile pulberilor
I. Proprietăţi structurale şi dimensionale;
II. Proprietăţi electrice;
III. Proprietăţi superficiale;
IV. Proprietăţi mecanice;
V. Proprietăţi reologice;
VI. Proprietăţi tehnologice;
VII. Proprietăţi biofarmaceutice.
1. Proprietăţi structurale şi dimensionale
Structura internă determină
– Desemnează: structura, aspectul, forma comportament diferit din p.d.v. al
geometrică, dimensiunea particulelor proprietăţilor fizice ale solidelor.
solide.
1. Cristale izotrope
2. Cristale anizotrope
1.1. Structura internă a solidelor 3.

• Solide cristaline (perfecte); Frecvent, o substanţă chimică poate

• Solide amorfe forma corpuri solide la baza cărora se
află diferite stări de ordonare
substanţă polimorfă;

A. Corpuri cristaline – (gr. krystalos – gheaţă): • Fenomenul de polimorfism are

• forma geometrică definită, mărginită de importanţă în exprimarea efectului
suprafeţe plane; terapeutic
• grad înalt de ordonare;

Substanţa Polimorfi
medicamentoasă
Acetat de hidrocortizon 5
Acid acetil salicilic 2-7
Barbital 4
Reţea tridimensională (Bauer K.M., 1999) Estradiol 4
Hidrocortizon 4
Riboflavina 3
B. Solide amorfe;
• Stare interioară dezordonată, vecină cu starea
lichidă;
• Nu prezintă punct de topire fix, ci interval de
topire;
• Prezintă solubilitate în apă mai mare decât
substanţele cristalizate;

1.2. Forma particulelor solide

Se pot deosebi:
• Particule izometrice sau izodimensionale –
particulele care în cele trei direcţii spaţiale au
aproximativ aceleaşi dimensiuni: sfera, con,
prisma.
• Particule anizometrice (anizodimensionale) –
aciculare, prismatice, plăcuţe.
Într-o pulbere se deosebesc:
1. particule primare
2. particule secundare: grupuri sau
grămezi de particule adunate
împreună în:

A. Aglomerate de particule
Particule care se unesc prin :
– Adeziune
Structura aglomeratelor, agregatelor şi conglomeratelor
– Forţe electrostatice, Van der (Barber T.A., 1993);
Waals
1. particulă primară; 2. porozitate între particule;
– Frecare. 3. porozitate în interiorul particulei; 4. por închis (porozitate
intraparticulară); 5. punţi de legătură; 6. material matriţă.

B. Agregate şi conglomerate de
particule
– Formate din particule individuale,
legate puternic prin: legături
chimice, cimentare, creşterea
cristalelor, sinterizare;
– În sistemele apoase se formează
flocoane sau clusteri (ciorchini)
 TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ
INDUSTRIALĂ
CURS 3

•Pulberi
•proprietăţi structurale şi dimensionale
•proprietăţi electrice
•proprietăţi mecanice
•proprietăţi superficiale
•properietăţi reologice
•proprietăţi tehnologice
•proprietăţi biofarmaceutice
1. Proprietăţi structurale şi dimensionale ale pulberilor

 Un grup de particule existent într-un sistem dispers este considerat o

populaţie de particule, pat de pulbere (eng. bulk powder).
Proprietăţile masei (volumului de pulbere) depind de distribuţia mărimii
particulelor.

Analiza populaţiei de particule implică 3 parametri critici:

– Forma
– Mărimea
– Numărul particulelor

Măsurarea particulelor se bazează pe o sferă ipotetică, ce reprezintă o

aproximare a formei adevărate a particulei diametru
echivalent al particulei.
• Diametrul sitei (diametrul de cernere)
ds sau dsi
– Diametrul unei sfere mari care
poate trece prin aceeaşi
deschidere a sitei ca particula;

• Diametrul lui Ferret: df- intervalul

dintre două tangente verticale trasate
la proiecţia particulei;

• Diametrul lui Martin dM– lungimea

unei orizontale care divide proiecţia
particulei în două suprafeţe la fel de
mari.
Distribuţia granulometrică a particulelor într-un pat de pulbere
Pentru exprimarea distribuţiei granulometrice se utilizează două
metode:
1. Trasarea de histogramă sau curbe de frecvenţă relative sau
cumulate;

• Histograma (gr. histos = catarg, stâlp; gr. gramma = înscriere);

Reprezentarea grafică a procentului de pulbere cu anumite dimensiuni;
• Vârful valoric al frecvenţei este denumit mod
Densitatea pulberilor

- Densitatea aparentă
- Densitatea reală
- Densitatea la vărsare (cădere)
- Densitatea la tasare (scuturare sau lovire)
- Volum de tasare

Suprafaţa specifică a unei pulberi

Pentru caracterizarea suprafeţei specifice se folosesc:

- Suprafaţa specifică a volumului (Sv)
- Suprafaţa specifică a masei (Sm)
- Ambele prin intermediul densităţii reale (Sw)

Porozitatea (ε)
• Procentul de spaţii goale corespunzător la volumul porilor (Vε)
ε = volumul aparent al porilor x 100 / volumul aparent.
2. Proprietăţi electrice

• În timpul funcţionării echipamentelor industriale apar frecări între

particulele substanţelor solide sau între particulele solide şi pereţii
maşinilor.
• Operaţia de divizare avansată a substanţelor solide (pulverizarea)
conferă particulelor solide sarcină electrică, electricitate statică şi
electricitate magnetică.

• Sarcinile electrostatice produc:

– Tensiuni în stratul de pulbere;
– Formarea de vârtejuri (pulberi extrem de fine);
– Câmpuri electrice intense- descărcări electrice sub formă de scântei
(explozii de praf, incendii sau chiar electrocutări);
– Transfer de electroni la suprafaţa particulelor

Sarcinile electrice pot fi evitate printr-o umiditate mare sau prin

ionizarea fazei gazoase.
3. Proprietăţi superficiale
• Proprietățile care se manifestă la suprafața corpurilor- proprietăți interfaciale;
• În cazul pulberilor (S1/G2), acestea se numesc proprietăţi superficiale.

• Suprafaţa particulelor prezintă un câmp de forţe prin care se atrag moleculele de

gaze sau vapori sorbţie;
• Interacţiunile care pot avea loc:
 Adsorbţia vaporilor pe suprafaţa pulberii;
 Absorbţia în masa (patul) de pulbere; higroscopia;
 Delicvescenţa;
 Formarea de solvat/hidrat.

• În aceste procese manifestate la suprafaţa solidelor intervine umiditatea aerului

(conţinutul de apă din aer), desemnat prin termenul higrometrie.

• Substanţe higroscopice
• substanţe delicvescente
• substanţe eflorescente
4. Proprietăţi mecanice
Deformarea corpurilor solide sub acţiunea
unor forţe mecanice exterioare.
În funcţie de comportarea materialelor la
deformarea plastică se deosebesc:
– Substanţe plastice
– Substanţe sfărâmicioase
Deplasarea planurilor în deformarea unui
corp solid: a. planuri în poziţie de
echilibru. b.deplasarea pe timp limitat
(deformare elastică); c. forţe mai
puternice duc la un nivel energetic
crescut cu echilibru labil (fază de
translaţie) ;d. deformare plastică sub
infleunţa unei noi energii mecanice.

• Ele se comportă diferit în procesele

tehnologice (pentru mărunţire,
pulverizare substanţele trebuie să fie
sfărâmicioase, iar pentru comprimare –
plastice).

Viscoelasticitatea
• În cazul unei modificări inegale a
tensiunii din material apare o modificare
inegală corespunzătoare dimensiunilor
geometrice.
• Se observă o întârziere în timp a
instalării echilibrului; revenirea la starea
iniţială apare după îndepărtarea
solicitării. (ex. macromolecule).
5. Proprietăţi reologice (de curgere)
- Curgerea are loc nu numai în stare liberă (fluiditatea, alunecarea) sub efectul
gravitaţiei dar şi sub acţiunea unei forţe (presiune, vibraţie).

- Importanţa curgerii:
 Umplerea cu doze uniforme de pulbere a recipientelor;
 Uniformitatea masei şi a conţinutului în substanţă activă.
 Evitarea includerii de aer în masa pulberilor;
 Evitarea acumulării excesului de particule fine,

Factori care frânează curgerea pulberilor:

☻ Forţele de adeziune şi coeziune dintre particule;
☻ Forma neregulată a particulelor.
☻ Fenomenele de frecare

 Adeziunea – forţe de atracţie dintre două suprafeţe diferite (ex. particule solide –
pereţii pâlniei de alimentare)
 Coeziunea – forţe de atracţie între moleculele aceleiaşi faze (ex. între particule);

Influenţa proprietăţilor particulelor asupra curgerii

1. Proprietăţile adezive sau coezive;
2. Curgerea masei (patului) de pulbere;
3. Geometria de împachetare a patului de pulbere.
1. Măsurarea proprietăţilor de adeziune şi Diagramele Mohr
coeziune utilizează: – măsurarea factorului de curgere,
unghiului de frecare internă, tensiunii
a. forţa de frecare de alunecare aparentă, coeficientului
de coeziune, coeficientului de
b. forţa de tracţiune frecare.
c. unghiul de repaus
– pe ordonată- forţa normală τ;
a. Forţa de frecare (engl. shear strength)- forţa – pe abscisă – forţa de forfecare σ;
aplicată pe unitatea de suprafaţă;
– celula de forfecare (ex. Jenicke): – Valorile maxime ale semicercurilor
măsură indirectă a curgerii; construiesc o linie de cedare.

I- linie de cedare; τ= forţă normală;

σ = forţe de forfecare
b. Forţa de tracţiune (engl. tensile strength)
- Caracteristică a frecării interne (coeziunii) unui
pat de pulbere;
- Patul de pulbere este supus la o separare prin
rupere.
c. Unghiul de repaus (θ)
• Unghiul făcut de patul de pulbere cu o
suprafaţă plană;
• cu cât are o valoare mai mică, pulberea
este necoezivă şi are curgere liberă.

• Metoda planului înclinat:

Se măsoară forţa de tracţiune; cu cât aceasta este
mai mare, cu atât coeziunea pulberii este mai
mare.

Unghi de repaus (º) Tip de curgere

< 20 Excelentă

20-30 Bună

30-34 Sabă

> 40 Foarte slabă

2. Proprietăţile particulelor şi ale patului de pulbere
• Există un echilibru între forţele care produc curgerea pulberilor şi forţele care o frânează:
Σ f (forţe de mişcare) = Σ f (forţe de frânare);

a. Mărimea particulelor
– particulele fine sunt mai coezive decât cele grosiere
b. Forma particulelor
– Forma sferică favorabilă curgerii (contact minim între particule);
– Particule cu raport suprafaţă/volum mare curg slab (ex. fulgi, dendritice).
c. Densitatea particulelor
– se calculează densitatea la turnare (D0 ) şi densitatea la tasare (densitate finală, Df).

• Factorul (Indicele) Haussner- raportul dintre densitatea după tasare şi densitatea iniţială
HF = Df/D0
• Factorul (Indicele) Carr (FC) – măsoară indirect curgerea, prin procentajul de
compresibilitate; reflectă uşurinţa cu care se consolidează o pulbere.

FC (compresibilitate%) = Df –D0 / Df .100

3. Geometria împachetării pulberilor

 La introducerea pulberii într-un volum de spaţiu dat, aceasta se află în echilibru static
de forţe;
Geometria de împachetare se caracterizează prin
densitate şi porozitate.

• Un grup de particule considerate sferice de

aceeaşi mărime se pot aranja în diferite
configuraţii geometrice:

– pulberile care prezintă arcuri sunt

mai strâns împachetate.

• pulberea poate avea mai multe valori ale

densităţii aparente dependent de gradul de
împachetare şi de porozitate.

porozitatea ε = 1- k ,
unde: k = fracţiunea de împachetare (conţinut
fracţional solid).
6. Proprietăţi tehnologice
Proprietăţile tehnologice ale pulberilor se traduc în procedeele la care sunt supuse pulberile pentru
transformarea în alte forme farmaceutice.

7. Proprietăţi farmaceutice (biofarmaceutice)

• Sunt dependente în principal de solubilitatea şi viteza de dizolvare a substanţelor componente.

Obiectiv de formulare 2:
ASIGURAREA STABILITĂŢII FIZICE, CHIMICE, MICROBIOLOGICE A PULBERILOR

FRX: “pulberile se păstrează în recipiente bine închise; pulberile efervescente se păstrează în

recipiente închise etanş sau în recipiente bine închise în prezenţa unei substanţe
deshidratante”.

Obiectiv de formulare 3:
REALIZAREA CARACTERELOR SUBIECTIVE ALE PULBERILOR
– aspect, gust (edulcoranţi), culoare (coloranţi), miros (aromatizanţi).

Obiectiv de formulare 4:
INOCUITATE, TOLERANŢĂ, EFICACITATE TERAPEUTICĂ
• materii prime netoxice, nealergene, care să corespundă condiţiilor de calitate impuse.
MATERII PRIME LA PREPARAREA PULBERILOR

1. Substanţe medicamentoase
– solide: majoritatea
– semisolide: extracte vegetale moi, grăsimi
– lichide: tincturi, extracte, uleiuri fixe şi volatile fluide.
• grad de fineţe al SM- funcţie de calea de administrare.

2. Substanţe auxiliare:
• diferă ca tip şi proporţie funcţie de calea de administrare.

– DILUANŢI
– ADSORBANŢI
– LUBRIFIANŢI
– EDULCORANŢI,
– AROMATIZANŢI
– CONSERVANŢI
– COLORANŢI
 TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ
INDUSTRIALĂ
CURS 4

Operaţii farmaceutice
1. Uscarea
2. Reducerea mărimii particulelor
• Mărunţirea
• Pulverizarea
1. USCAREA
Procedeu de separare a unui lichid (apa) dintr-un material solid.
Transferul lichidului de la suprafaţa materialului solid într-o fază cu vapori nesaturaţi (aer).

Conţinutul în umiditate al solidelor umede

•cele mai multe materii prime conţin o apă reziduală, care variază cu temperatura şi umiditatea
aerului înconjurător (engl. moitsure- x); umiditatea aerului – humidity (y)
•umiditatea se poate calcula funcţie de greutatea materialului solid sau umed:

1.ca procente de masă a materialului solid umed (pierdere prin uscare- PU%)
2. ca procente greutate din materialul solid uscat: CU %

a. Conţinutul în umiditate totală

Cantitatea totală de lichid dintr-un solid umed;
apa uşor de eliminat – conţinut în umiditate liberă (apă nelegată);
umiditatea mai dificil de eliminat- conţinut în umiditate la echilibru.
b. Conţinutul în umiditate la echilibru
conţinutul de umiditate prezent într-un material solid în condiţii neschimbate ale mediului ambiant
(steady state); valorile se schimbă cu temperatura, umiditatea şi natura solidului.
c. Relaţiile între conţinutul de umiditate la echilibru şi umiditatea relativă
În funcţie de CU % substanţele solide se grupează în clase de higroscopicitate:
I – substanţe nehigroscopice: CU~20%
II - substanţe uşor higroscopice: CU~40%
III- substanţe moderat higroscopice: CU~50%
IV- substanţe foarte higroscopice: CU~80%
Metode ale transferului de căldură
1. Convecţie (lat. conveho-ere = a transporta) – prin intermediul gazelor sau vaporilor
circulanţi;
2. Contact (convecţie) – contactul direct cu suprafeţe fierbinţi;
3. Iradiere - radiaţii IR sau microunde

1. USCAREA PRIN CONVECŢIE A SOLIDELOR UMEDE

 Mişcarea moleculelor şi a asociaţiilor lor datorită energiei calorice furnizate de un fluid
gazos uscat şi cald, care cedează caloriile pentru evaporarea apei dintr-un solid umed cu
care vine în contact.

Uscarea cu uscătoare cu pat fix (static) Uscarea cu uscătoare cu pat mobil

(dinamic)
a. Ventilarea aerului: •Uscătoare cu turbină;
- La temperatura ambiantă; •Tobe de uscare;
- Cu aer cald: •Uscătoare în pat fluidizat
 Discontinuu: etuve, uscătoare cu rafturi, camere de
uscare
 Continuu: tunele uscătoare, uscătoare cu bandă
transportoare.
b. Evaporarea aerului sub presiune redusă
- Etuve cu vid
Uscarea în uscătoare cu pat fix

 Uscătoare cu funcţionare
discontinuă

 Uscătoare cu funcţionare
continuă
Circulaţia agentului caloric şi a
materialului de uscat au loc în
curent paralel sau în
contracurent.

• Tunel de uscare
• Uscător cu bandă
transportoare
2. Evaporarea sub presiune redusă
• Etuva cu vid: adecvată pentru
materialele termolabile;

b. Uscătoare în pat mobil (dinamic)

• Efectuează o mişcare a
materialului supus uscării prin
vibraţiile unei turbine sau prin
circulaţia cu viteză mare a aerului
cald.
– Uscător cu turbină
– Tobe de uscare

 Uscător în pat fluidizat (cu strat

turbionar)
- antrenarea particulelor de jos în
sus de către aerul încălzit,
realizând o “fluidizare” a patului
de pulbere (pat în fierbere);
Aplicaţii la uscarea pulberilor,
granulelor.
2. USCAREA PRIN CONDUCŢIE (CONTACT)
• Solidul umed este în contact direct cu o
suprafaţă fierbinte;

• Uscător (cuptor) cu vid

• Uscător cu vid mobil.

3. USCAREA PRIN RADIAŢII

• Energia calorică sub formă de radiaţie este
transmisă prin spaţiile goale sub formă de
unde electromagnetice care poti fi reflectate,
transmise sau adsorbite, când energia se
transformă în căldură.

a. Uscarea cu radiaţii IR
– Radiaţii cu lungimi de undă 10.000-
12.000 Å;
– Se pot utiliza pt uscarea unor materiale
în strat subţire.
b. Uscarea cu microunde (dielectrică)
– Produsul este plasat într-un câmp electric
alternativ de frecvenţă înaltă (960-2450
MHz).
– Procedeu rapid, utilizat la uscarea
granulelor, pulberilor, însă costisitor.

USCAREA SOLUŢIILOR DILUATE ŞI A

SUSPENSIILOR

Transferul de căldură are loc prin conducţie sau

convecţie.

Uscarea prin conducţie: lichidul dispersat uniform,

ca un film subţire, pe suprafeţe calde, mobile.

 Uscător cu tambur (toba de uscare)

 Uscător cu cilindri (valţuri)
 Uscarea prin convecţie a soluţiilor
diluate şi a suspensiilor

 Uscare prin pulverizare (dispersare,

nebulizare, atomizare)
• micronizarea se realizează prin
trecerea lichidului în aer cald printr-un
sistem cu duze.
 Uscarea prin congelare (Liofilizarea, Criodesicarea,
Criosublimarea)

• sublimarea gheţii la temperatură şi presiune scăzute

(apa conţinută în materialul solid trece direct din stare
solidă în stare de vapori).
• Se bazează pe diagrama de fază a apei;

Etapele criodesicării
1. etapa de congelare;
2. prima etapă de uscare (primară)
3. a doua etapă de uscare (secundară)
4. condiţionare-ambalare
 REDUCEREA MĂRIMII MATERIALELOR SOLIDE
Fragmentarea unui corp în mai multe părţi, cu
reducerea forţelor de coeziune sub influenţa
unor forţe mecanice.
Tip operaţie Produs Granulometrie
rezultat
Fragmentare fragmente 1-50 mm

Pulverizare pulbere 1 mm – 1 μm

Micronizare pulbere < 1 μm

micronizată
Factori care influenţează pulverizarea

1. Natura materialului solid:

2. Caracteristicile chimice ale materialului
solid
3. Duritatea materialelor solide
4. Umiditatea materialului solid;
5. Mărimea materialului solid şi a Substanţe Duritate
particulelor obţinute prin divizare; (scara Mohs)
6. Termolabilitatea;
ceară (0º C) 0,2
7. Forma particulelor care trebuie să se
obţină; talc 1
8. Cantitatea de material solid ce trebuie borax 2,5
procesat;
9. Probleme de securitate în producţia lactoză, glicina 3
industrială:
amobarbital 6
 Metode şi echipamente de reducere a mărimii particulelor

• Echipamente de fragmentare grosieră

Mărunţirea (fragmentarea)- operaţie fizică preliminară pulverizării
o tăiere, despicare
o răzuire
o sfărâmare (concasare).

În industrie sfărâmarea se realizează cu concasoare

1. Metode de tăiere
o Materialul solid este fragmentat în particule cu dimensiuni între 100 μm – 100.000
μm.
a. Concasorul cu fălci
b. Concasorul cu cuţite (moara cu cuţite)

2. Metode de comprimare, zdrobire, frecare

a. Concasorul cu nucă (concasor conic, rotativ,

girator)
b. Concasorul cu cilindri (moară cu valţuri)

3. Metode de impact – domeniul de reducere a

mărimii particulelor: 1μm – 10.000 μm.
• moara cu ciocane
 ECHIPAMENTE DE PULVERIZARE

1. Metode de comprimare, zdrobire, frecare

• Mojar mecanic
• Moara cu cilindri (valţuri)
• Moara cu pietre (colergang, tăvălug)
• Moara cu discuri verticale
• Dezmembratoare
• Dezintegratoare

2. Metode de impact
Moara cu ciocane
Moara vibratoare

3. Metode de frecare, forfecare

• Moara cu cilindri
• Moara chiliană

4. Metode combinate (impact, frecare)

Moara cu bile
• bilele ocupă un volum de 30-50%;
 Operaţie în spaţiu închis, rezultă pulberi
foarte fine
 Moară discontinuă, randament mic,
zgomot.
Micronizatoare
• Materialul este adus la dimensiuni
submicronice prin impact şi frecare
• mori pneumatice (mori cu energie
fluidă);
– Utilizează ca sursă de energie un
curent de gaz care este introdus
sub presiune în aparat;
– micronizator eliptic: sistemul este
cuplat cu un ciclon de separare.

Moara coloidală
Pulverizarea solidelor în mediu lichid
(suspensie).
• constă dintr-un rotor şi un stator conice,
între suprafeţele cărora există o distanţă
ajustabilă de sub 1 mm.
• aplicaţii în tehnologia
suspensiilor,emulsiilor, unguentelor.
 TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ
INDUSTRIALĂ
CURS 5

Operaţii farmaceutice
1. Cernerea
2. Amestecarea
CERNEREA PULBERILOR
Operaţia de sortare sau clasificare (separare) a particulelor unei pulberi
de mărimi diferite.

I. Operaţia de cernere (trecere prin sită, sieving, screening);

II. Operaţia de separare în fluide (clasare volumetrică, clasificare, sedimentare).

I. Cernerea prin site

Separarea de fracţiuni distincte ale unui amestec pulverulent sau granulat,
funcţie de mărimea lor.
– site;
– Ciururi

ES = eficienţa sitei- relaţia dintre % produs care trece prin sită şi % produs
care trece teoretic prin sită

cernut;
 refuz (reziduu)
FRX – 9 site
USP XXIII, EUr. Ph IV - clasificarea cu o progresie de √2 pornind de la 1
mm latura ochiului.

Nr. Grad de fineţe Latura Nr. Diam.

ochiului ochiuri sârmei
(mm) /cm2 (mm)
I Fragmente mari 6,3 1,292 2,5
II Fragmente 4,0 3,18 1,6
mijlocii
III Fragmente mici 2,0 11,1 1,0
IV Pulbere 0,800 59,1 0,5
groscioară
V Pulbere mijlocie 0,315 362 0,2
VI Pulbere semifină 0,250 595 0,16
VII Pulbere fină 0,160 1478 0,1
VIII Pulbere 0,120 2500 0,08
foarte fină
IX Pulbere 0.080 5910 0,05
extrafină
 Dispozitiv de cernere centrifugal
 Dispozitiv de cernere sub vid
 Dispozitiv de cernere vibrator
mecanic
 Dispozitiv de cernere vibrator
electromagnetic
 Dispozitiv de cernere oscilant
 Dispozitiv de cernere rotativ.
AMESTECAREA ŞI OMOGENIZAREA PULBERILOR

• amestecare, asociere, omogenizare separare, dezamestecare,

segregare
Realizarea unei distribuţii uniforme a particulelor componente ale amestecului de
pulberi, fără ca acestea să sufere vreo modificare fizică sau chimică.

Obiectivele amestecării:
 Realizarea unei distribuţii uniforme a substanţei medicamentoase în forma
farmaceutică;
 Obţinerea unui aspect uniform, omogen al formei farmaceutice;
 Eliberarea SM din forma farmaceutică la locul şi cu viteza dorită;

 Amestec ideal (perfect) – fiecare fracţiune (doză) prelevată la întâmplare conţine

toţi componenţii în aceleaşi proporţii ca în tot preparatul.
 Amestec randomizat (real) – prezintă o distribuţie la întâmplare a particulelor care
sunt independente unele faţă de altele;
 Amestec ordonat – particulele sunt dependente unele de altele; aranjamentul lor
se opune separării.
1. Mecanisme de amestecare

Amestecarea presupune mişcarea relativă a particulelor unele faţă de altele

• Convecţie
• Forfecare
• Difuzie
Separarea pulberilor (segregare, dezamestecare)
• în amestecurile randomizate - separarea
componentelor
• În amestecurile structurate – separarea unităţilor
structurate.

Mecanisme de separare:
• Separarea prin percolarea particulelor fine
• Separarea pe traiectorie
• Separarea prin uscarea pe particulele mari
Evitarea separării se face prin:
- Selectarea fracţiunilor
granulometrice apropiate a SM şi
excipienţilor;
- Pulverizarea componentelor;
- Granularea amestecului de pulbere;
- Generarea de amestecuri ordonate;
Amestecarea ordonată (structurată)
- Poate fi întâlnită în orice amestec datorită proprietăţilor de coeziune dintre particule;
- Particulele mici cu suprafaţă specifică mare aderă la particulele grosiere;

ECHIPAMENTE DE OMOGENIZARE

Tip de recipient Tip de mecanism

Cu recipient mobil Cu recipient fix
•Cilindrică •Orizontale (bandă, •Răsturnare
•Tronconic (biconic) palete) •Impact
•Cubic •Verticale •Convecţie (sistem de agitare orizontal sau
•Formă de V vertical)
•Formă de Y •Forfecare
•Omogenizator turbula
(infinit)
1. Omogenizatoare cu recipient mobil (tobe,
cuve)
• mecanism: forfecare şi difuziune;

• Omogenizatoare cu recipient cilindric;

• Omogenizatoare cu recipient cubic;
• Omogenizatoare cu recipient tronconic, biconic
Omogenizatoare cu recipient în formă de V
• Omogenizatoare în formă de Y
• Omogenizatoare în formă de infinit (Turbula mixer)

Omogenizator cu agitator în infinit (Turbula)

Tehnologia de fabricare în industrie
 Spaţii de producţie
 Echipamente de producţie
 Recipiente şi articole de
condiţionare:
 Proces tehnologic – fluxul
tehnologic

 Sterilizarea pulberilor
 Divizarea pulberilor
 Depozitare, expediţie, transport
- Depozitare în recipiente bine
închise, ferite de lumină şi
umiditate, la temperatura
camerei
- Pulberile efervescente –
recipiente închise ermetic, sau
bine închise în prezenţa unei
substanţe deshidratante.
CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂŢII PULBERILOR
FRX şi Ph.Eur. IV:
Determinări fizico-chimice:
 Omogenitate
 Grad de fineţe al pulberii
 Masa totală pe recipient (pulberi nedivizate); Uniformitatea masei (pulberi divizate);
 Sterilitate;
 Dozare
Determinări farmacotehnice
 Clasificarea granulometrică prin cernere
 Determinarea limitei dimensiunii particulelor la microscop
 Volum aparent
 Curgere
 Densitatea picnometrică

a. Clasificarea granulometrică prin cernere

– FRX- Grad de fineţe
– Analiza granulometrică cu sistem de site prin cernere şi construire a histogramei
b. Determinarea limitei dimensiunii particulelor la microscop
• FRX supl. 2004 şi Ph. Eur.
c. Măsurarea suprafeţei specifice prin permeametrie
d. Parametri caracteristici microstructurii pulberilor
- Volum aparent:
- Volum după tasare – V10, V500, V1250
- Comportarea la tasare (V10 - V500);
- densitatea aparentă şi reală.
- porozitatea.
e. Analiza reologică a pulberilor

• Măsurarea curgerii prin pâlnii

• Măsurarea unghiului de repaus (de înclinaţie)
• Măsurarea factorului de curgere
• Determinarea unghiului de rupere
• Determinarea capacităţii de adeziune
– Metodă specifică pudrelor
• Determinarea capacităţii de adsorbţie – pt. pudre
• Determinarea capacităţii de cedare a substanţelor medicamentoase
• Determinarea pH-ului – pe 1 g. probă;
• Determinarea sterilităţii – metoda microbiologică (FRX- Controlul sterilităţii)
• Controlul masei totale pe recipient, uniformităţii masei, dozării
• Controlul calităţii pulberilor liofilizate:

Exemple de pulberi:
• Pulberi de uz intern
• Pulberi pt. uz parenteral
• Pulberi pt. administrare cutanată
• Pulberi pt. administrare pe mucoase
Pulberi pulmonare – Dry powder inhalers
– Dispozitive de inhalare:
» din capsule gelatinoase tari: Rotahaler, Spinhaler
» multidoze: Diskhaler, Turbuhaler.
 TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ
INDUSTRIALĂ
CURS 6

•Capsule
•Capsule tari: caracteristici, formulare (înveliş, conţinut);
- umplerea capsulelor tari în farmacie;
- tehnologia de fabricare industrială: fabricarea pereţilor
capsulelor tari.
CAPSULE
Preparate farmaceutice solide formate dintr-un înveliş tare sau moale, de
formă / capacitate variabile, conţinând o doză unitară de SM. Sunt
destinate administrării orale.
– Pentru capsulele destinate altor căi de administrare, cerinţele specifice
sunt înscrise în alte monografii (ex. Preparate rectale, Preparate
vaginale).

•Capsule cu înveliş tare (operculate);

•Capsule cu înveliş moale (perle);
•Capsule gastrorezistente (enterosolubile);
•Capsule cu eliberare modificată;
•Caşete (amilacee)

CAPSULE AMILACEE (CAŞETE)

- hostia, buline.
- Destinate condiţionării SM solide sub formă de pulberi;
- Formate din două secţiuni cilindrice plate din amidon (făină de grâu, orez);
 CAPSULE OPERCULATE (GELULE)
- Preparate farmaceutice solide formate dintr-un înveliş tare, constituit din două
părţi cilindrice prefabricate, rotunjite la capete (corp-capac care se închid prin
îmbinare).
- În general sunt concepute pentru calea orală; pot avea o cedare convenţională
(clasică) sau modificată (prin intervenţii asupra conţinutului, învelişului sau
ambelor).

CLASIFICAREA CAPSULELOR OPERCULATE

1. După mărime: 8 numere: 000-5

2. După culoare: 30 culori standard:

1. capsule transparente incolore
2. capsule transparente colorate
3. capsule opace
4. capsule bicolore, transparente şi opace

3. După modul de formulare: magistrale, oficinale, industriale.

4. După modul de închidere:
 Îmbinare simplă;
 Sudare într-un punct
 Aplicarea unei benzi de gelatină
 Sigilare cu gâtuitură
6. După conţinut:
– Conţinut simplu: pulbere, pellete,
lichid (uleiuri fixe, uleiuri volatile),
pastă (amestecuri tixotrope, termolabile)
– Conţinut multiplu:
• pelete + comprimat (cu SM diferite)
• pulbere + pelete
• pulbere + comprimate
• pelete + comprimate A +
comprimate B 7. După calea de administrare: capsule
• pelete A + pelete B orale, vaginale, rectale.
• pulbere + comprimate A + 8. După cedarea substanţei active:
comprimate B Capsule gastrosolubile
• pulbere substanţă A + capsule Capsule gastrorezistente (enterosolubile):
(substanţă B) Capsule cu eliberare modificată
• minigranule acoperite,
microcapsule, chronule,
sfere (eliberare prelungită)
FORMULAREA CAPSULELOR OPERCULATE
Obiective:
 Obţinerea unei dozări corecte
 Posibilitate de fabricare industrială
 Stabilitate
 Asigurarea caracterelor subiective
 Inocuitate şi eficienţă terapeutică

Formularea pulberilor pt. capsulele operculate

 Criterii de formulare:
1. Proprietăţile pulberilor.
 pulberea trebuie să curgă liber; să nu fie adezivă; suficient de coezivă; stabilă şi să
poată elibera substanţa medicamentoasă.

2. Cerinţe pentru efectuarea testelor in vitro pt. capsulele operculate

- Dizolvarea pereţilor capsulei – condiţie esenţială pentru eliberarea SM

3. Performanţele in vivo ale capsulelor

- Capsule orale: Capsulele se pot dezagrega în stomac(sau flotează), în intestinul subţire sau
colon prin formularea cu anumiţi polimeri cu solubilitate pH dependentă sau care se îmbibă
accentuat.
FABRICAREA CAPSULELOR OPERCULATE

Implică materii prime şi echipamente industriale pentru:

• Fabricarea pereţilor capsulelor
• Umplerea capsulelor

Substanţe auxiliare la fabricarea pereţilor capsulelor

• similare capsulelor tari şi moi.
• se prepară un amestec de gelatină+ apă şi o serie de adjuvanţi.

GELATINA
netoxică
bună formatoare de film
Necesită conservanţi;
•Gelatina cu “Bloom mare” (200-300 gr. Bloom) pt. capsulele operculate

ALTE MATERIALE:
Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC)
• Capsulele pot fi fabricate prin metode asemănătoare celor din gelatină.
Copolimer PVA- metilmetacrilat
• Capsulele au un profil de dizolvare asemănător cu cele de gelatină;
Chitozan
• Polizaharid cationic natural, obţinut din carapacea crabilor şi creveţilor (dezacetilare).
 Plastifianţi
Imprimă elasticitate peretelui; raportul gelatină/plastifiant determină gradul de elasticitate.

Conservanţi
Previn contaminarea bacteriană în procesul de fabricare

Opacifianţi
Asigură protecţia faţă de lumină sau ascund conţinutul (studii dublu-orb);
Coloranţi
Aspect estetic, uşurinţă în identificare;

Agenţi de mărire a solubilităţii peretelui capsulelor

TEHNOLOGIA DE FABRICARE A CAPSULELOR OPERCULATE

1. Fabricarea pereţilor capsulelor (înveliş, capsule goale) –

2. Umplerea capsulelor goale (cu conţinut solid, semisolid, lichid)

Etapele industriale la fabricarea pereţilor capsulelor:

 Prepararea capsulelor goale;
 Sortare
 Imprimare
 Închidere /sigilare
 Condiţionare, depozitare, transport.

1. Prepararea capsulelor goale

a. Prepararea soluţiei de gelatină
b. Imersia barelor cu pini metalici în soluţia caldă de gelatină;
c. Rotirea barelor cu pini pentru formarea peliculei
d. Uscarea celor două jumătăţi
e. Fixarea jumătăţilor de capsule pe suporturi, tăierea
f. Îmbinarea jumătăţilor
2. Umplerea capsulelor în farmacie şi laborator
Etape:
1. Prepararea amestecului de pulbere;
2. Măsurarea volumului aparent de pulbere, verificarea curgerii;
3. Selectarea mărimii adecvate a capsulei funcţie de volumul aparent al pulberii
4. Pregătirea dispozitivului de umplere (gelulier)
5. Umplerea propriu-zisă
6. Închiderea
7. Condiţionare, ambalare, păstrare.
 TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ
INDUSTRIALĂ
CURS 7

•Capsule
•Capsule tari
-tehnologia de fabricare industrială: umplerea capsulelor tari în
industrie; aspecte biofarmaceutice.
•Capsule gelatinoase moi
-caracteristici, căi de administrare, formulare (învelis, conţinut);
- tehnologia de fabricare industrială;
-aspecte biofarmaceutice;
Caracteristici şi controlul calităţii capsulelor.
Umplerea capsulelor operculate în industrie

 Spaţii de producţie
- atmosferă controlată (40-50% Ur) şi temp. de 20-22º C.
 Echipament de producţie
Maşini de umplere automate sau semiautomate cu randament mare
 Recipiente şi materiale de condiţionare

 Fazele procesului tehnologic

– Livrarea materiilor prime şi a materialelor
– Cântărirea
– Prepararea formei farmaceutice
– Selectarea mărimii capsulelor
– Umplerea propriu-zisă
– Finisarea, inscripţionarea capsulelor
– Acoperirea capsulelor pentru eliberare modificată
– Ambalarea primară
Umplerea propriu-zisă a capsulelor operculate cu pulberi: sisteme de dozare
volumetrice diferite.

1. Umplere cu sisteme dependente:

– utilizează direct corpul capsulei pentru a măsura pulberea;
 Masa de pulbere este umplută liber, volumetric.

2. Umplere sisteme de dozare independente

- Se execută la maşini prevăzute cu piston de tasare: se comprimă o cantitate
măsurată de pulbere (doză individuală) care formează un uşor compact ce este
ejectat în corpul capsulei.
a. Maşini de umplere cu tub dozator:
b. Maşini de umplere cu disc dozator

 Finisarea capsulelor: curăţarea şi polisarea.

- Îndepărtarea pulberii aderente la capsulele închise;
 Signarea capsulelor -maşini speciale
 Ambalarea primară a capsulelor: flacoane de sticlă brune, plastomer opac, folii
termoformate (blister)
 Depozitare: umiditate optimă 40-50 %; flacoane bine închise, max. 25 º C.
CARACTERE ŞI CONTROLUL CALITĂŢII CAPSULELOR

• se urmăreşte controlul capsulelor ca formă finală, dar şi al capsulelor goale:

FRX şi Suplim., Ph. Eur. V.
 Aspect:
 Uniformitatea masei
 Uniformitatea conţinutului
 Dezagregare – testul de dezagregare in vitro
 Dizolvare – testul de dizolvare in vitro

ASPECTE DE BIODISPONIBILITATE ALE CAPSULELOR OPERCULATE

- Forme farmaceutice cu eliberare imediată (rapidă);

• DEZAGREGARE
– Îmbibarea pereţilor
– Dizolvarea/ruperea peretelui
• DIZOLVARE
– Dispersarea conţinutului în lichidul gastrointestinal
– Umectare
– Dizolvarea SM
II. CAPSULE GELATINOASE MOI

- capsule elastice, capsule flexibile, perle, liqui-geluri, geluri moi (engl. soft gelatin capsules, softgels).
 FRX Supl. 2004, Ph. Eur.: preparate farmaceutice solide unidoză cu un înveliş mai gros decât capsulele
tari; învelişul este continuu, forme şi capacităţi variate.
- Căi de administrare: orală, vaginală, rectală, oftalmică (unguent);
- capsule gelatinoase sau negelatinoase.

CLASIFICARE
1. După formă, mărime:
- capsuline
- capsule moi propriu-zise
- globule 5. După calea de administrare:
- capsule orale;
2. După volumul de încapsulare:
-capsule bucale (oromucozale)
-capsule rectale;
3. După modul de eliberare a SM: -capsule vaginale;
- pt. administrare orală; -capsule oftalmice.
- masticabile
- pt. supt
6.După modul de eliberare al SM:
- răsucite termomaleabile -gastrosolubile;
4. După metoda de preparare: -gastrorezistente (enterosolubile);
- capsule obţinute prin imersie -cu eliberare prelungită (prolonged release softgels);
- capsule obţinute prin presare; -cu eliberare modificată (modified release softgels);
-cu eliberare controlată (controlled release softgels)
- capsule obţinute prin picurare.
FORMULAREA CAPSULELOR GELATINOASE MOI

1. Formularea pereţilor - selecţia adecvată a compoziţiei peretelui;

2. Formularea conţinutului - selecţia adecvată a materialului de umplere;
- optimizarea celor două.

1. Formularea peretelui – materii prime

 Gelatina
 Apa
 Plastifianţi
 Conservanţi
 Coloranţi
 Opacifianţi
 Aromatizanţi
 Excipienţi de acoperire enterică

2. Formularea conţinutului capsulelor moi

 matriţă lichidă SOLUŢII, SUSPENSII, MICROEMULSII CONCENTRATE, NANOEMULSII

(PRECONCENTRATE)
 matriţă semisolidă FORME SEMISOLIDE
Tehnologia de fabricare a capsulelor gelatinoase moi

- proces continuu: formare, umplere, sigilare.

1. Imersie (scufundare)
2. Presare (ştanţare)
3. Picurare

1. Metoda imersiei
 Prepararea masei de gelatină
 Scufundarea tiparelor (lubrifiate) în masa de gelatină
 Scoatere –rotire- răcire – uscare
 Desprindere de tipare
 Umplere
 Închidere

2. Metoda presării (ştanţării) Procedeul Scherer

- procedeul Colton – mularea foliilor de gelatină la cald pe alveole
- Procedeul Upjohn – folia de gelatină este aspirată cu vid
- Procedeul Accogel – foloseşte vidul, aplicarea foliilor se face automat.
- se pot umple şi pulberi.

Procedeul Scherer (injectare şi sudură simultană)

- produsul este injectat în doze precise cu o pompă volumetrică, în momentul formării capsulei.
- realizează simultan prepararea şi umplerea;
3. Prepararea capsulelor moi prin picurare (procedeul
Globex)
- Se obţin capsule moi sferice (perle) lipsite de sudură
mediană.
- Două cuve (1 interior- lichid de încapsulat; 2- exterior-
soluţia apoasă de gelatină.)
- Capsulele se formează într-o baie de parafină lichidă
răcită, ca mici sfere dure.

Fabricarea industrială – se realizează numai cu procedeele

rotative şi prin picurare (Scherer, Norton, Globex)
 Spaţii de producţie – Ur controlată
 Echipament de producţie
 Recipiente de condiţionare: flacoane din sticlă,
plastomer, folii tip blister, etc.
Fazele procesului tehnologic de fabricaţie a
capsulelor moi

1. Livrarea materiilor prime

2. Cântărirea
3. Prepararea formei farmaceutice;
4. Prepararea masei gelatinoase
- se alimentează din conteiner direct
la rola de întindere
5. Încapsularea
6. Uscarea, finisarea capsulelor moi
• uscare prin rostogolire
• uscare cu aer circulant 48 ore

7. Controlul în cursul fabricării

8. Şlefuirea, uniformizarea
9. Condiţionare primară, ambalare.
Depozitarea capsulelor moi
- Ur de 40% şi temperaturi de ~ 20º C;

Caracteristici şi controlul calităţii

- Controlul în procesul de încapsulare: grosimea benzii de gelatină, grosimea sigiliului,
greutatea matriţei de umplere, conţinut în umiditate al pereţilor.
- Controlul formei finale: conform framacopeilor:
 Aspect Grad de umplere
 Uniformitate masă/ conţinut Test de dezagregare
 Test de dizolvare Dozarea SM
 Teste microbiologice.

Aspecte de biodisponibilitate a capsulelor moi

Factori ce influenţează biodisponibilitatea capsulelor moi dependenţi de:
– natura învelişului
– formularea conţinutului
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE
AGLOMERATE SI AGREGATE. PASTILE. GRANULE.
PELETE

• Pulberile de substante medicamentoase pot fi asociate cu

diferite substante auxiliare lichide, moi sau solide, care conduc
la forme farmaceutice solide aglomerate si agregate.
• Amestecul obtinut este o masã vârtoasã, ce se poate supune la
diferite operatii farmaceutice, produsul obtinut în urma divizãrii
conduce la unitãti, doze de administrare, a diferitelor forme
farmaceutice:
– prin transformarea masei într-un cilindru (magdaleon),
divizare si rotunjire: pilule, boluri, granule;
– prin transformarea masei într-o foaie, de o grosime anumitã,
tãiere, decupare (stantare), presare sau turnare în forme:
gume, tablete turnate, pastile;
– prin topire si turnare într-o bazã de bomboane tari: pastile,
ciocolate;
– prin trecerea, prin ochiurile sitei: granule (granulate, zaharuri
granulate);
– prin extruzie/sferonizare, se obtin pelete (minigranule, sfere).
• Toate aceste forme solide au în comun
modelul de preparare prin aglutinarea si
malaxarea amestecului format din
substantele medicamentoase cu diferite
substante auxiliare, pentru a forma o masã
omogenã, semisolidã sau solidã, vârtoasã,
plasticã, ce poate fi divizatã, turnatã în tipare
sau stantatã.
• Aceste forme farmaceutice sunt produse
finite, cu exceptia granulelor, care pot fi
utilizate ca atare, dar pot fi si o formã
farmaceuticã intermediarã pentru prepararea
comprimatelor sau umplerea capsulelor
operculate.
 Gume medicamentoase masticabile
• Gumele medicamentoase masticabile sunt preparate
solide unidozã, a cãror bazã este alcãtuitã, în principal,
din gumã.
• Acestea sunt destinate a fi mestecate fãrã a fi înghitite
(FR X, supl. 2004, Masticabilia gummis medicata, Ph. Eur.
4th, Medicated chewing gums).
• Contin una sau mai multe substante active care sunt
eliberate în timpul mestecãrii.
• Gumele medicamentoase masticabile sunt destinate a fi
utilizate:
– în tratamentul local al afectiunilor cavitãtii orale;
– în tratamentul sistemic, dupã absorbtie, prin mucoasa
bucalã sau sublingualã sau din tractul gastrointestinal.
• Gumele medicamentoase masticabile sunt oficializate de
FR X supl. 3 din 2004.
 Formularea gumelor masticabile
• Gumele medicamentoase masticabile pot fi formulate cu sau
fãrã substante active.
• Bazele de gumã sunt insolubile în salivã si nu au adeziune la
mucoasa oralã.
• Nucleul cântãreste aproximativ 1 g.
• Gumele pot fi acoperite, în final, cu un film polimeric, cearã sau
un edulcorant, sub forma unui strat fin de zahãr/alcool de zahãr.
• Gumele de mestecat au o duratã de timp lungã, în cavitatea
oralã  parametrii senzoriali sunt importanti.
• Gustul neplãcut al substantelor poate fi variat: amar, astringent
sau metalic; acesta trebuie mascat prin adãugarea de
aromatizanti.
 Tehnologia de fabricare
• Gumele medicamentoase masticabile se pot fabrica
prin diferite procedee industriale:
1. metoda fuziunii
– amestecarea bazei de gumã cu alte ingredinte
specifice într-un mixer cu lame în formã de Z.
– rezulta un amestec vâscos, cãruia i se dã forma
doritã prin tãiere sau stantare, dupã întindere pe
un cilindru rotativ sau pe role.
– dupã întãrire unitãtile pot fi filmate sau acoperite
cu zahãr, pentru avea un gust mai bun în gurã
sau pentru a le proteja de umiditate si luminã.
 2. metoda comprimãrii:
– substantele active si auxiliare se transformã într-un amestec
de pulbere sau granule si apoi se comprimã.
– are avantajul cã poate folosi diferite componente, din
produse separate si, astfel, se evitã eventualele interactiuni
chimice.
– se obtin gume cu o capacitate micã de mestecare în gurã.

Conditionare si depozitare
• Unitãtile de gume se conditioneazã în foite de staniol sI apoi în
hârtie inscriptionatã specific.
• Se ambaleazã câte 8-10 unitãti în cutii de carton sau hârtie
inscriptionatã.
• Gumele masticabile se pãstreazã ferite de luminã si umiditate.
 Caracterele si controlul calitatii
• FR X si Ph. Eur. 4th prevad urmãtoarele determinãri:
– uniformitatea continutului;
– uniformitatea masei.
– determinarea eliberãrii substantei active din gume
medicamentoase masticabile.

Biofarmacie. Biodisponibilitate
• Pentru tratamentul afectiunilor din cavitatea oralã si gât, dar si
pentru o absorbtie sistemicã, este necesar sã se obtinã o
concentratie constantã de substantã activã în salivã, pentru o
perioadã lungã de timp.
• Viteza de eliminare a substantei active este influentata de:
– procesul de mestecare,
– substanta activã,
– guma de mestecat.
 Pastile
• Definitie (FR X, supl. 2004, Ph. Eur. 4th): preparate solide
unidozã destinate suptului, prin dizolvarea sau dezintegrarea
lentã în gurã, în vederea obtinerii unui efect local, în cavitatea
oralã si la nivelul faringelui.
• Contin una sau mai multe substante active într-o bazã
aromatizatã si edulcoratã.
• FR prevede douã tipuri de pastile: dure si moi.
– Pastilele dure sunt preparate solide obtinute prin turnare în
forme.
– Pastilele moi sunt preparate solide moi si flexibile, obtinute
prin turnarea în forme a unor amestecuri care contin polimeri
sau gume si educoranti.
• Pastilele mai sunt cunoscute si sub denumirile de:
– lozengi (lozenges = romb, pastilã, comprimat; molded
lozenges = pastile turnate în tipare sau hard candy lozenges
= pastile, bomboane tari), forme preparate prin turnare în
tipare, ce contin una sau mai multe substante active într-o
bazã aromatizatã si edulcoratã.
• Baza poate fi o bomboanã de zahãr tare, formatã din
gelatinã, glicerinã sau un amestec de zahãr cu suficient
mucilag pentru a-i da forma adecvatã.
• Pot avea diferite forme: discoidala, sferica, pãtratã,
romboidã, conicã; au fracturã netedã si greutate între 1 si
3 g.
– trochisti (engl. troches, de la gr. trochos = rotund sau
comprimate de supt, denumire oficializatã de FR X, supl.
2004.).
• Ph. Eur. 4th le înscrie sub numele de compressed
lozenges sau compressed tablet lozenges, cu greutatea
1-3 g.
• Se obtin prin comprimare si, de obicei, au o formã
romboidalã.
• Clasificare:
– formulare si consistentã:
• pastile dure;
• pastile moi;
– metode de fabricare:
• prin turnare în forme;
• prin decupare, stantare, tãiere;
• prin comprimare;
– actiune terapeuticã: antimicrobianã, antifungicã, anestezicã
localã, decongestivã, antitusivã, calmant al greturilor,
calmant al durerilor de gât minore, pentru tratamentul
simptomelor de rãcealã, mai nou ca antialergice si
anticariogene.
• Formularea pastilelor
– Se aleg substante active si auxiliare cu caracteristici de
dizolvare lente  mentinerea produsului în cavitatea
bucofaringianã, un timp cât mai îndelungat, în vederea unei
actiuni locale cât mai lungi.
• Fazele procesului tehnologic de fabricare a pastilelor
– livrarea materiilor prime;
– cântãrirea;
– prepararea bazei de bomboane prin fierbere;
– amestecarea, adãugarea substantei active, a aromei acizilor si
colorantului;
– legarea bazeile (concentrarea);
– ajustarea greutãtii;
– formarea pastilelor;
– rãcirea, uscarea;
– conditionarea-ambalarea.
• Baza de bomboane se preparã din solutia de zahãr (67% zahãr) si
sirop de porumb în raport de 60: 40.
• Se aplicã vidul si se începe prefierberea la o temperaturã controlatã.
• Se adauga restul componentelor, se ajusteazã greutatea.
• Masa este tãiatã în portiuni de lucru adecvate si se plaseazã în
masinile de formare a pastilelor
• Pastilele finale formate sunt rãsturnate pe o bandã transportoare, care
oferã o rãcire intensã si totodatã le agitã, pentru a preveni deformarea.
 Conditionare-ambalare
• Pastilele sunt higroscopice, de aceea trebuie sã fie conditionate
individual în materiale polimerice apoi ambalate în recipiente de
sticlã, PVC sau din metal inox, care sunt reînvelite în folii de
celofan sau aluminiu pentru protectie.
Depozitare si expeditie
• Pastilele tari si pastilele moi se depoziteazã la 15-20 °C si
umiditate micã: 25-35%.
Caracterele si controlul calitatii
• Pastilele trebuie sã prezinte forme adecvate, margini întregi,
fãrã bule de aer, transparente sau opace, colorate specific.
• Se analizeazã pentru baza de bomboane:
– continutul în umiditate;
– raportul de zahãr si sirop de porumb;
– procentul de zahãr reducãtor;
– pH-ul;
– greutatea si dimensiunile pastilelor.
 Acadele (zahãr candel - engl. lollipops-)
• Formã farmaceuticã asemãnãtoare ca metodã de preparare si
compozitie cu pastilele.
• Produse solide, pe bãt, care se sug.
• Singurul produs de acest fel este fabricat de Anesta Corp. si
distribuit de laboratoarele Abbott, SUA, sub numele de fentanil
actiq.
• Acesta contine o acadea de zmeurã, si contine ca substantã
activã citrat de fentanil.
• Actiq este primul produs specific destinat sã ajute în controlul
declansãrii durerilor de gât la pacientii cu cancer.
• El este indicat numai pentru conducerea declansãrii durerilor de
gât a pacientilor cu cancer, care deja au utilizat opioide si au
cãpãtat obisnuintã (tolerantã).
• Acest produs oferã o calmare imediatã, odatã ce substanta
activã începe sã fie absorbitã lent în gurã; ea începe sã
actioneze în câteva minute; efectele dureazã numai 15 minute,
dar timpul de actiune este destul de lung pentru a calma
durerea declansatã.
 Tablete turnate
• Tabletele turnate sau tabletele triturate (engl. Molded
tablets, tablet triturates) - preparate de formã
cilindricã, constituite dintr-un procent mare de zahãr
sau amestec de zahãr si lactozã sau alte substante
auxiliare si cantitãti mici din una sau mai multe
substante active si aromatizanti.
• Ele sunt destinate a fi mestecate în cavitatea oralã sI
apoi înghitite.
• Exemple: Ascolecitina si Cavit (produse de Biofarm)
• Tabletele triturate se preparã prin amestecarea
zahãrului pulverizat cu SM pulverizate si formarea
unei paste tari, vârtoase, plastice, cu ajutorul unui
aglutinat (mucilag de gumã arabicã, tragacanta).
• Divizarea masei se poate efectua prin urmãtoarele metode:
1. decuparea cu forme: pasta se întinde pe o placã netedã,
prevãzutã cu un cadru, care regleazã grosimea stratului.
• Se decupeazã tablete cu dispozitive speciale, ce au un
cilindru cu piston, care dupã decuparea tabletei, o
expulzeazã cu ajutorul unui resort.
• Forma pistonului poate fi rotundã, romboidalã, pãtratã.

2. prin presare în forme, mulaje, fabricate din cauciuc tare,

plastomeri duri sau metal.
• Tabletele se usucã 2-3 zile la temperatura camerei, în
aer liber, dupã care uscarea se continuã la 30-40 °C.
• Tabletele turnate nu contin dezagreganti, lubrifianti sau
acoperiri care sã le încetineascã viteza de dizolvare.
• Sunt destinate unei dizolvãri rapide în gurã.
 Ciocolate medicamentoase
• preparate solide obtinute prin amestecarea substantelor
active cu: zahãr, cacao, ciocolatã.
• nu sunt oficializate de farmacopei, dar se fabricã
industrial.
• Se fabricã prin trei procedee:
– topire;
– pulverizare;
– comprimare.
Metoda topirii
• Ciocolata se topeste, în ea se disperseazã SM si
auxiliare, se malaxeazã amestecul, iar masa vârtoasã se
divide în bucãti sau se toarnã în tipare-ambalaje.
• Astfel se preparã ciocolata pentru diabetici, care contine:
cacao, zaharinã, vanilinã, glicerinã, unt de cacao etc.
 Metoda pulverizãrii
• Ciocolata se pulverizeazã prin radere, se amestecã cu SM si
auxiliare, se malaxeazã cu sirop simplu si pasta vartoasã
obtinutã se transformã în magdaleon, care se divizeazã, iar
unitãtile se rotunjesc.
• Se conditioneazã individual în folii de staniol.

Metoda comprimãrii
• Se preparã un amestec din pulberile de: SM, cacao si zahãr,
care se supune comprimãrii.
• Astfel, se fabrica produsul Ciocolax, cu 0,48% fenolftaleinã pt.
actiune laxativa.
• Ciocolatele medicamentoase pot contine substante purgative,
vermifuge, vitamine sau reconstituante.
• Se conditioneazã în tipare-ambalaje din plastomer în care s-au
turnat, se acoperã cu folie de aluminiu prin termosudare sau în
folii de staniol si apoi în cutii de carton inscriptionate specific.
• Se depoziteazã ferit de aer, luminã si umiditate, la loc rãcoros.
 Granule
• Definitie - Granulele sunt constituite din agregate solide
uscate, ale particulelor pulverulente, suficient de
rezistente la manipulare;sunt destinate administrãrii orale.
• Unele granule sunt înghitite sau mestecate, altele sunt
dizolvate sau dispersate în apã sau în alt lichid
corespunzãtor, înainte de a fi administrate (Granule, lat.
granulata . FR X, supl. 2004, Ph. Eur. 4th).
• Granulele contin una sau mai multe substante active,
asociate sau nu cu excipienti si dacã este necesar, coloranti
si aromatizati.
• Se prezintã sub formã de preparate unidozã sau
multidozã.
• Ele au formã neregulatã, vermicularã, cilindricã sau sfericã
cu domeniul de mãrime cuprins între 0,2 si 4 mm.
• FR si Ph. Eur. înscriu urmãtoarele categorii:
– granule efervescente;
– granule acoperite;
– granule cu eliberare modificatã;
– granule gastrorezistente.

• Granulele efervescente sunt granule neacoperite care contin,

substante acide si carbonati ce reactioneazã rapid în prezenta apei,
eliberând dioxid de carbon.
• Granulele efervescente trebuie sã se dizolve sau sã se disperseze în
apã înaintea administrãrii.
• Granulele acoperite sunt, în general, preparate multidozã, constituite
din granule acoperite cu unul sau mai multe straturi de amestecuri
formate din mai multi excipienti.
• Granule cu eliberare modificatã sunt granule acoperite sau
neacoperite, care contin excipienti speciali, ce sunt realizate prin
metode de fabricatie speciale sau ambele, cu scopul de a modifica
viteza, locul sau momentul eliberãrii substantei(-lor) active.
• Granulele gastrorezistente sunt granule cu eliberare întârziatã,
destinate sã reziste actiunii sucului gastric si sã elibereze substanta(-
ele) activã(-e) în sucul intestinal.
• Aceste proprietãti sunt obtinute prin acoperirea granulelor cu un
învelis gastrorezistent (granule enterosolubile) sau prin alte metode
adecvate.
 Clasificare
• Dupa modul de obtinere:
– Granule obtinute prin granulare uscata
– Granule obtinute prin granulare umeda
– Granule obtinute prin dispersare
– Granule obtinute prin asociere/reconstituire
• Functie de scop
– Granule ca forma farmaceutica
– Granule ca faza intermediara la prepararea altor forme farmaceutice
• Functie de forma particulelor: sferice, cilindrice, vermiculare, forma neregulata
• Functie de marime
– Granule (0,1 – 2 mm)
– Minigranule (pelete) 0,5 – 1,5 mm
• Functie de modul de prezentare: unidoza, multidoza
• Functie de locul de eliberare a SM
– Granule neacoperite – gastrosolubile
– Granule acoperite – enterosolubile
• Functie de viteza de eliberare a SM
– Granule cu eliberare imediata
– Granule cu eliberare modificata
– Granule cu eliberare intarziata
– Granule cu viteza de eliberare controlata
• Formularea granulelor – conditii:
– sa asigure o dozare exacta a SM
– sa prezinte aspect omogen
– particulele solide ale SM si auxiliare trebuie sã fie uniforme ca
mãrime si formã, în scopul obtinerii unui produs omogen;
– granulele sã prezinte mãrime uniformã;
– sã prezinte proprietãti de curgere, pentru a putea fi usor
repartizate în recipiente sau, în cazul comprimãrii, sã curgã usor
din pâlnie, în matrita masinii;
– granulele efervescente sã se dizolve rapid;
– granulele cu eliberare modificatã sã se dezagrege si sã se dizolve
în timpul prevãzut;
– sã fie stabile din punct de vedere fizic, chimic si microbiologic,
netoxice si cu eficacitate terapeuticã.
• Formularea granulelor - obiective:
1. pulverizarea substantelor medicamentoase si auxiliare,
amestecarea, aglutinarea pulberilor si obtinerea granulelor;
2. asigurarea stabilitãtii fizice, chimice si microbiologice;
3. realizarea caracterelor subiective (aspect, culoare, gust, miros);
4. inocuitate, tolerabilitate si eficacitate terapeuticã.
• Dupã mecanismul general de formare a granulelor existã douã tipuri:
– granulare prin dispersare.
– granulare prin asociere;
• Granularea prin dispersare se realizeazã în douã faze: agregarea si
dispersarea.
– Granularea prin dispersare se aplicã:
• în granularea umedã conventionalã (clasicã), atunci când
granulele se obtin prin dispersarea masei de o consistentã
optimã, obtinutã din amestecul de pulberi si lichidul de
granulare;
• în granularea uscatã, prin pulverizarea brichetelor sau a
foliolelor obtinute prin comprimare si respectiv compactare.
– Un caz particular de granulare umedã prin dispersare este
procedeul de extrudere si sferonizare aplicat la obtinerea
peletelor (minigranule).
• Granularea prin asociere/reconstituire se realizeazã pornind de la
particule primare care se aglomereazã si aderã între ele cu ajutorul
liantilor, formând agregate de mãrimea granulelor.
– Se efectueazã pe cale umedã, prin tehnici diferite în functie de
echipamentul de productie utilizat.
 Mecanismele granulãrii uscate
• Granularea uscatã este posibilã prin exercitarea unei presiuni
considerabile asupra pulberilor
• Fortele care determinã aderarea particulelor în granularea uscatã
sunt:
– fortele electrostatice care produc coeziunea pulberilor si formarea
initialã de aglomerate (fig.A); sunt forte slabe si nu contribuie
semnificativ la rezistenta finalã a granulelor, la fel ca legãturile
dipol-dipol (fig. B);
– fortele van der WAALS sunt forte intermoleculare de coeziune;
contribuie semnificativ la rezistenta granulelor produse prin
granulare uscatã.
– legãturi de acrosare (agregare) în cazul particulelor fibroase sau cu
suprafete neregulate (fig.C);
– punti de substantã solidã care iau nastere prin sudare la punctele
de contact ale particulelor;
– legãturi realizate prin straturile de sorbtie ale apei de la suprafata
particulelor (fig. E); apa este fixatã pe suprafetele polare, prin
intermediul legãturilor de hidrogen; pentru ca adeziunea sã aibã
loc, grosimea stratului de apã absorbit trebuie sã fie de
aproximativ 3 mm.
• Proprietãtile pulberilor importante pentru
operatia de granulare sunt:
– densitatea aparentã,
– distributia granulometricã,
– Forma particulelor,
– compozitia chimicã,
– continutul în umiditate,
– unghiul de repaus,
– compactibilitatea.
• Procedeele de granulare uscatã sunt
– brichetarea sau precomprimarea si
– comprimarea, care vor fi descrise la tehnologia de
fabricare a granulelor.
 Granularea umeda. Mecanisme de granulare
• Granularea umedã se realizeazã prin:
– dispersare
– asociere, în prezenta unei faze lichide care poate fi: apã, solvent
organic, vapori de solventi sau un lichid de granulare (solutie sau
dispersie apoasã a unui liant).
• Granularea prin dispersare conventionalã este prima metodã de
granulare umedã aplicatã în tehnologia farmaceuticã.
• Perfectionarea echipamentelor a dus la înlocuirea ei cu metode mai
rapide si eficiente.
• Granularea umedã prin asociere (reconstituire) este cea mai utilizatã
metodã în industria farmaceuticã atât pentru obtinerea granulelor, cât
si a peletelor.
• Granularea umedã se bazeazã pe legãturi lichide mobile care se
formeazã între particule.

A. Legãturile lichide mobile se mai numesc si punti lichide, iar

cunoasterea lor este necesarã pentru reusita granulãrii.
• Umectarea pulberii supusã granulãrii cu faza lichidã declanseazã
formarea de legãturi lichide mobile/punti lichide între particulele
solide.
• Starea pendularã (A) oscilantã apare la cantitãti mici de lichid; particulele
sunt legate între ele prin inele de lichid, cu aspect lenticular.
• Starea funicularã (B) este intermediarã între starea pendularã si starea
capilarã; se instaleazã odatã cu cresterea cantitãtii de lichid.
• Starea capilarã (C) - se ajunge atunci când tot aerul dintre particule a fost
deplasat de cãtre lichid si se gãseste doar la suprafata particulelor
aglomerate; la aceastã stare, se ajunge prin mãrimea cantitãtii de lichid,
dar si prin operatiile de malaxare si extrudare, care favorizeazã
apropierea particulelor si eliminarea aerului.
• Starea de picãturã (D) este importantã numai în granularea prin
aerosolizare (nebulizare/atomizare); rezistenta picãturii este dependentã
de tensiunea superficialã a lichidului de granulare.
• Legãturile/puntile lichide sunt structuri temporare în
granulare umedã; ele nu se mai regãsesc în granula uscatã,
dar sunt importante pentru formarea puntilor solide care
apar dupã uscare.
B. Formarea puntilor solide între particule are loc în timpul
procesului de uscare si se datoreazã solidificãrii liantilor si
cristalizãrii substantelor dizolvate.
C. Mecanisme ale cresterii dimensiunii particulelor
• Dimensiunile particulelor primare cresc prin urmãtoarele
mecanisme:
– formarea nucleelor,
– coalescenta,
– stratificarea
– transferul prin abraziune
 2. Asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice
• Acesta reprezintã al doilea obiectiv al formulãrii granulelor
si se realizeazã prin mijloace de conditionare primarã si
ambalare adecvatã, cât si printr-o depozitare în conditii
speciale: ferit de luminã si umiditate.
• Granulele, ca formã farmaceuticã solidã, sunt produse mai
stabile decât pulberile, deoarece acestea nu oferã o
suprafaþã mare de contact la factorii externi: luminã, aer,
oxigen, umiditate, microorganisme, fungi, pentru a se
degrada.
• În general, termenul de valabilitate a granulelor este de 2-
3 ani, cu exceptia granulelor cu antibiotice, care au
specificat pe ambalaj termenul de valabilitate exact.
 3. Realizarea caracterelor subiective
• Acest obiectiv se realizeazã prin utilizarea de diferite
substante auxiliare ca: edulcoranti aromatizati si coloranti
autorizati pentru formele farmaceutice adecvate, care sã
le confere aspectul uniform, omogen si forma doritã, cât si
printr-o conditionare primarã si ambalare atractivã, care
sã mãreascã acceptabilitatea pacientului.

4. Inocuitate, toleranta si eficacitate terapeutica

• Granulele nu ridicã probleme biofarmaceutice, deoarece
contin substante medicamentoase cu indice terapeutic
mare, ca: vitamine, sãruri reconstituante, extracte de
fructe, cãrbune si alte pulberi adsorbante etc.
• Granulele sunt produse bine tolerate si eficienta lor
terapeuticã este doveditã prin studiile de disponibilitate in
vitro si in vivo.
 Materii prime
• Pentru formularea si fabricarea granulelor, se
utilizeazã:
– substante medicamentoase;
– substante auxiliare;
– materiale si recipiente de conditionare-ambalare.
• Substante medicamentoase
– În compozitia granulelor multidozã, intrã substante cu
indice terapeutic mare:
• vitamine, minerale reconstituante, antibiotice,
antiinflamatoare nesteroidiene (piroxicam);
• pentru tratamentul tulburãrilor gastrointestinale se utilizeaz ã
cãrbune si alte pulberi absorbante, cu extract de beladona, cu
sãruri de aluminiu si magneziu, diferite extracte vegetale si
extracte de fructe etc.
• Substante auxiliare
– Diluanti:
• zahãr, glucozã, lactozã, pentru prepararea de granule
multidozã;
• diluantii utilizati la comprimate sau pentru continutul
capsulelor.
– Aglutinanti
• substante cu rol liant pentru granularea uscatã:
poliletilenglicoli, derivanti de celulozã (celuloza
microcristalinã) sub formã de pulbere;
• lichide de granulare pentru granularea umeda:
– solventi: apa, alcool de diferite concentratii, eter,
metanol, amestec apã-etanol, acetonã, cloroform,
amestec izopropanol-apã, glicerol;
– solutii coloidale de: gumã arabicã, tragacanta, pectinã,
alginati de celulozã, polivinilporilidona, alcool polivinilic,
gelatinã.
– Dezagreganti:
• zahãrul, glucoza, lactoza ce actioneazã ca dezagreganti
solubili;
• dezagreganti utilizati la comprimare.
– Lubrifianti:
• lubrifianti utilizati pentru continutul capsulelor si pentru
comprimare, dintre care: talc cel mult 3%, acid stearic si
stearati cel mult 1% si aerosil cel mult 10%.
– Agenti de acoperire:
• gastrosolubili: eteri ai celulozei, PEG 4000 si 6000;
• enterosolubili: acetoftalat de celulozã, alcooli grasi, Eudragit S
si L.
– Aromatizanti si coloranti:
• utilizati si pentru alte forme farmaceutice de uz oral.
– Pentru granulele efervescente, se utilizeazã: acid citric,
hidrogencarbonat de sodiu, iar ca lianti: zahãr, lactozã, polividonã.
 Tehnologia de fabricare
• Granulele se fabricã industrial prin douã procedee:
– granularea pe cale uscatã;
– granularea pe cale umedã.

Granularea pe cale uscata

• Granularea pe cale uscatã este operatia farmaceuticã de
transformare a amestecului de pulberi, în granule, prin aglomerare
cu substante auxiliare solide, fãrã a recurge la lichide.
• Granularea uscatã se aplicã:
– substantelor care se degradeazã în prezenta umiditãtii
– în cazul fabricãrii granulelor si comprimatelor efervescente.
– substantelor cu densitate scãzutã, cu structurã cristalinã sau
pulberilor vegetale care prezintã o capacitate de coeziune slabã.
• Se cunosc douã procedee de granulare pe cale uscatã:
– brichetarea sau precomprimarea;
– compactarea.
• În ambele procedee, fazele procesului tehnologic de fabricare a
granulelor sunt urmãtoarele:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrirea substantelor;
– pulverizarea substantelor;
– amestecarea;
– aglomerarea amestecului de pulberi prin brichetare sau
compactare;
– mãruntirea în granule;
– sortarea granulelor;
– conditionarea-ambalarea;
– controlul în cursul fabricãrii.
• Primele patru faze: livrarea materiilor prime, cântãrirea, pulverizarea
si amestecarea substantelor solide decurg cu aceeasi aparaturã
utilizatã pentru fabricarea pulberilor.
 Brichetarea
• Este operatia de comprimare a pulberilor uscate în
masini de comprimat speciale care lucreazã la presiuni
crescute si cu matrite mai mari decât acelea pentru
comprimatele obisnuite.
• Rezultã comprimate mari, numite si brichete, care se
mãruntesc în mori potrivite si se cern.
• Brichetele au diametru mare, de cca 2,5 cm, sunt subtiri
si au o greutate între 5 si 20g.
• Proprietãtile brichetelor depind de natura materialului si
de caracteristicile masinii de comprimat  aplicabilitatea
brichetãrii este restrânsã.
 Compactarea
• Se efectueaza intr-un compactor cu cilindrii (valturi) care se rotesc
în sens invers pentru a atrage materialul în intervalul dintre ele,
astfel cã pulberea se aglomereazã, si, în final, este transformatã
într-un solid compact sau foliole.
• Pentru granularea uscatã prin compactare, se indicã aceiasi
excipienti ca la comprimarea directã, dar în cantitãti mult mai mici,
SM fiind componenta majoritarã a granulatului.
• Liantii se adaugã când fortele de coeziune sunt insuficiente pentru a
conferi rezistentã mecanicã granulelor.
• Se utilizeazã celuloza microcristalinã, carboximetilceluloza sodicã,
hidroxipropilmetilceluloza, polividona, sub formã de pulberi.
• Lubrifiantii (stearatul de magneziu) se adaugã pentru micsorarea
fortelor de frecare si evitarea aderentei la suprafetele matritelor sau
compactoarelor.
 Granularea pe cale umeda:
 În acest procedeu, amestecul uscat format din particulele primare de pulbere este
transformat într-o masã (pastã), de consistentã adecvatã cu ajutorul unui fluid de granulare
cu proprietãti adezive sau un solvent, asociat cu un liant.
 Se utilizeazã: apa, etalonul, izopropanolul, singure sau în asociere.
 Apa este cel mai utilizat lichid de granulare, deoarece este un solvent economic, nu este
inflamabil.
Dezavantajele principale constau în faptul cã:
-poate cauza hidroliza substantelor active labile;
- necesitã un timp de uscare mai lung decât solventii organici;
-afecteazã stabilitatea granulelor, din cauza unui timp mai lung de
expunere la cãldurã, pentru uscare.
 Solventii organici se utilizeazã:
-în cazul procesãrii substantelor active sensibile la apã,
-ca alternativã la granularea uscatã;
-când este necesar un timp de uscare rapid;
-pentru prepararea granulelor efervescente.
 Masa umedã obtinutã este supusã extruderii
 prin sitã, pentru a realiza granule, care apoi sunt uscate, uniformizate si sortate sau
 prin diferite procedee speciale ce prezintã particularitãti în functie de aparatul utilizat:
 granulatoare cu forfecare, aparate care se rotesc în jurul propriei axe si sunt
prevãzute cu dispozitive de amestecare si malaxare;
 granulare în mixere-granulatoare cu vitezã mare;
 granulare în aparate care actioneazã prin fluidizare (granulare în pat fluidizat) prin
suspendare în aer;
 granulare în rotogranulatoare cu pat fluidizat.
 peletizoare/sferonizatoare.
• Proprietãtile granulelor sunt influentate de procedeul de
fabricare.
• Indiferent de procedeul de granulare umedã aplicat, fazele
procesului tehnologic sunt urmãtoarele:
 livrarea materiilor prime;
 cântãrirea;
 pulverizarea substantelor;
 amestecarea substantelor;
 umectarea amestecului de pulberi, prin diferite procedee
pentru aglomerarea lui;
 granularea propriu-zisã;
 uscarea granulelor;
 conditionarea-ambalarea produsului finit;
 controlul în cursul fabricãrii.
 Principalele procedee de granulare umedã
1. Granularea umedã conventionalã
Avantaje:
• operatia nu este influentatã de variatii ale proprietãtilor unor
ingrediente (de exemplu, suprafata particulelor excipientilor);
• punctul final al operatiei se stabileste prin observare directã;
• granulele obtinute au bune proprietãti de comprimare.

 Granularea se realizeazã prin umectarea amestecului de SM cu lichid de

granulare si dispersarea masei obtinute cu ajutorul masinilor de
granulat.
 Procesul de desfãsoarã în patru etape:
-umectarea amestecului de pulberi,
-granularea propriu-zisã,
-uscarea
-selectionarea (uniformizarea) granulelor.
I. Umectarea amestecului de pulberi
• urmãreste transformarea amestecului pulverulent într-o masã umedã, cu o
consistentã adecvatã.
• se realizeazã prin operatia de amestecare aplicatã pentru omogenizarea lichidelor
cu pulberile, operatie care presupune si malaxarea.
II. Granularea propriu-zisã
• Masa formatã este fortatã sã treacã prin ochiurile unei site sau prin perforatiile
plãcilor din granulator..
III. Uscarea
• Este operatia de eliminare partialã a apei continutã în granule pânã la nivelul
corespunzãtor, necesar operatiei la care sunt supuse în continuare.
• Temperatura si procedeul de uscare se aleg tinând seama de proprietãtile fizice si
alterãrile posibile ale substantelor active.
IV. Selectionarea
• Dupã uscare, materialul nu este uniform, acesta continând granule aglomerate si
particule de pulbere finã.
• Eliminarea excesului de pulbere si obtinerea granulelor de mãrime uniformã se
efectueazã prin cernere.
• Pentru granulele prelucrate prin comprimare, cantitatea de pulbere separatã,
admisã este între 15 si 20%.
 2. Granularea în mixere - granulatoare cu vitezã mare
 metodã modernã prin care se obtin granule sferice,
uniforme ca mãrime într-un aparat care realizeazã
amestecarea si granularea.
 efectuarea acestor operatii este posibila doar la viteze mari
de rotatie si forfecare (de unde si denumirea în limba
englezã high speed/shear/intensity mixers).
 peste pulberea de granulat, se adaugã lichidul de granulare,
în cantitãti si cu vitezã bine determinatã, astfel încât, dupã
amestecare, sã rezulte granule calibrate.
 3.Mixere granulatoare uscãtoare
• aparate de generatie nouã, numite si monofazice
• se utilizeazã în industrie pentru a creste productivitatea si a
diminua numãrul de operatii de transfer ale produsului de la
un aparat la altul.
• efectueazã amestecarea, granularea si uscarea produsului
umectat cu solvent sau solutie de liant, într-o singurã etapã.
 Mixerul-granulator sferic de tip turbosferã, cu microunde,
de tip MORITZ PIERRE GUERIN.
• Turbosfera amestecã, granuleazã si usucã sub vid toate
produsele umectate cu solvent.
 4. Granularea prin fluidizare
• Principiul metodei: fluidizarea pulberii într-un curent de aer cald ascendent,
aglomerarea particulelor de pulbere cu solutia unui liant aerosolizatã în aparat si
uscarea granulelor în aceeasi incintã.

Avantajele procesului de granulare prin fluidizare:

• procesul este unitar: toate etapele granulãrii se desfãsoarã în acelasi dispozitiv prin
fluidizare,
• favorizeazã uscarea individualã a granulelor;
• timp mai scãzut pentru procesare;
• forma granulelor este aproape sfericã;
• materialul uscat obtinut are o curgere liberã;
• dupã stabilirea conditiilor optime de granulare, este posibilã automatizarea
procesului.

Dezavantaje:
• echipament de productie scump;
• fiecare formulare prezintã probleme individuale de dezvoltare si uneori nu ajunge
ca în final sã intre în productia farmaceuticã;
• multe companii farmaceutice fabricã medicamente sub formã de granule, în
cantitate micã, comparativ cu alte industrii: fertilizanti, ierbicide si chiar produse
alimentare, unde granularea în pat fluidizat este utilizatã cu succes.
Etapele procesului tehnologic de granulare prin fluidizare
 desfacerea aglomerãrilor materiei prime
 încãrcarea materiilor prime (5-20 min)
 amestecarea (1-5 min)
 granularea (20-40 min)
 uscarea (15-120 min)
 descãrcarea (1-20 min)
 cernerea granulelor uscate

Echipamente de productie
• Performantele tehnologice ale aparatelor permit amestecarea, umectarea,
aglomerarea, uscarea materialului de comprimat într-un proces continuu,
toate în acelasi echipament.
• Granulatorul în pat fluidizat executã urmãtoarele etape în interiorul unei
camere a echipamentului:
 amestecarea ingredientelor în pat fluidizat;
 granularea prin pulverizare peste pulberea suspendatã a liantului respectiv cu
solutii apoase de HPMC, PVP etc.;
 uscarea granulatului pânã la umiditatea doritã.
5.Granularea în echipamente centrifugale
• Operatia are la bazã tehnica granulãrii umede prin reconstituire, iar echipamentele de
productie actioneazã pe baza principiului patului fluidizat, la care se adaugã forta
centrifugã, generatã de rotorul care intrã în alcãtuirea lor.
Principiul metodei si mecanismele de formare a granulelor
• Toate fazele preparãrii au loc în acelasi aparat, iar punctul de plecare este amestecul
pulverulent în miscare care va fi umectat de lichidul de granulare aerosolizat. În functie
de cantitatea de lichid adãugatã, se trece prin stadiile: pendularã, funicularã, capilarã si
de picãturã.
 6. Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate ale substantelor
• Acest proces a fost dezvoltat în anul 1980, fiind una din elaborãrile tehnice
ale firmei GLATT (în prezent liderul de tehnologii în acest domeniu).
• Procedeele de uscare prin convectie utilizate pentru deshidratarea
solutiilor sau suspensiilor (uscarea prin pulverizare - engl. spray
granulation) îsi gãsesc aplicabilitate atât la obtinerea granulelor, cât si a
peletelor.
• Produsele obtinute prin aerosolizare sunt alcãtuite din particule sferice, cu
bune proprietãti de curgere si compresibilitate.
• Prin acest procedeu se prelucreazã:
 dispersiile unor substante medicamentoase;
 excipienti singulari (lactoza, celuloza microcristalinã, amidon);
 amestecuri de excipienti (caolin, carbonat de magneziu, sulfat de calciu) în
prezenta unor lianti (guma arabicã, tragacanta, alginati).
• Procesul granulãrii prin pulverizare se desfãsoarã rapid, în douã etape
succesive, care au loc în acelasi aparat:
 dispersarea si
 uscarea.
Conditionare primara. Ambalare
• Granulele sunt conditionate diferit:
-în recipiente multidoze: flacoane de sticlã, incolore sau
colorate în brun; flacoane din plastomer opac sau transparent.
Pe flacoane, se aplicã eticheta corespunzãtoare;
-în recipiente unidozã: plicuri, sasete, pachete
termosudabile, inscriptionate specific
• Recipientele multidoze si unidozã sunt ambalate în cutii de
carton (pliante), inscriptionate specific, cu rol de a asigura
protectia si indentificarea produsului.
• În cutia de carton, se introduce si prospectul medicamentului
si fisa de control.
• Dependent de natura produsului, ambalajul contine si o
• mãsurã pentru administrarea granulelor (produsele
multidoze).
Determinari fizico-chimice
Marimea particulelor/Granulometrie
• Se raporteazã la sitele standard.
• Conform FR Xcontinutul unui recipient în prealabil cântãrit se aduce pe
sita cu latura ochiului de 0,8 mm (sita IV), prevãzutã cu capac si recipient,
se agitã usor si se cântãreste din nou. Diferenta dintre cele douã cântãriri
nu trebuie sã depãseascã 10% din masa de granule luate în lucru.
• În functie de utilizare, se impune sortarea granulelor dupã anumite
dimensiuni si atunci se recurge la sitele oficializate de suplimentul FR X din
2001.
• Gama de site cu dimensiunile nominale cuprinse între 90 mm si 1000 mm
este frecvent utilizata în analiza granulometricã a granulelor.
 Rezistenta mecanica - se determinã prin controlul friabilitãtii.
• Determinarea se realizeazã prin agitarea granulelor în spatiul închis al
friabilatorului, un timp determinat, urmatã de controlul granulometric prin
cernere si cântãrirea pulberii fine rezultate.

Proprietati reologice
• Determinãrile reologice ale granulelor pot fi efectuate prin procedee
simple si rapide, cum sunt:
-viteza de curgere a unei cantitãti determinate de granule printr-o
pâlnie cu anumite dimensiuni;
-unghiul de alunecare se poate determina prin curgerea granulatelor
într-un cilindru; dupã mãsurarea înãltimii conului format, se poate calcula
tangenta unghiului a cãrei valoare caracterizeazã usurinta sau dificultatea
curgerii.
-capacitatea de curgere se exprimã în secunde pentru 100 g probã.
- viteza de curgere poate fi îmbunãtãtitã prin adaos de lubrifianti.
Uniformitatea continutului
Uniformitatea masei
Uniformitatea masei dozelor eliberate din recipiente multidozã

Determinari farmaceutice
 Dezagregare, dizolvare

FR X, prevede utilizarea metodei B.

• Se iau în lucru 3 g granulate care se aduc într-un vas conic de 100 mL ce
• contine 50 mL apã mentinutã la 37± 2 °C.
• Zaharurile granulate trebuie sã se dezagrege în apã în cel mult 15 minute, dacã nu
se prevede altfel.
• Zaharurile granulate efervescente trebuie sã se dizolve sau sã se disperseze în apã,
cu efervescentã, în cel mult 5 minute; vasul nu se agitã în timpul determinãrii.
• Granulele acoperite trebuie sã se dezagrege în pepsinã-solutie acidã, în cel mult o
orã, dacã nu se prevede altfel.
• Granulele acoperite enterosolubile nu trebuie sã se dezagrege în 2 ore în pepsinã-
solutie acidã, dacã nu se prevede altfel, si trebuie sã se dezagrege în cel mult 1 orã
în pancreatinã-solutie alcalinã, dacã nu se prevede altfel.
 Biofarmacie. Biodisponibilitate

• Granulele - for a far a euti ă solidă de uz oral o ţi ută pri agluti area u ei pul eri
şi for area u or aglo erări de parti ule, egale a ări e şi for ă gra ule - for ă
i ter ediară î pro esul de o ţi ere al o pri atelor .
• Gra ulele o ţi ute pe ale u edă utilizează u agluti a t li hid sirop si plu, soluţie
de glu oză sau derivaţi de eluloză, et . , iar ele o ţi ute pri o pa tare utilizează,
u eori, lia ţi solizi.
• Tra sfor area u ei pul eri î gra ule pri i ter ediul u ui agluti a t ăreşte
oeziu ea parti ulelor, o feră o ai u ă solu ilitate a su sta ţei a tive î li hidul
gastri , u o a sor ţie şi iodispo i ilitate res ută.
• Î fie are etapă a pro esului de gra ulare se respe tă fa torii are pot i flue ţa
pri ipalele alităţi e esare gra ulelor: gra ulo etria pul erii pri are, atura şi
a titatea su sta ţelor auxiliare dilua t, lia t, dezagrega t , for a şi ări ea
gra ulelor, o diţiile de us are, sele tarea gra ulelor.
• For ulări spe iale, i lud gra ulele eferves e te, gastroreziste te, pe tru realizarea de
suspe sie, u eli erare prelu gită sau odifi ată, for ulări are respe ta şi o diţiile
de formulare, preparare ale preparatelor efervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu
a ţiu e prelu gită sau o trolată.
• Realizate a o for ă solidă de preze tare şi ad i istrate pa ie ţilor a soluţie
gra ulele eferves e te sau suspe sie fluidă gra ulele pe tru suspe sii
re o stitui ile se o ţi ava tajele u ei a sor ţii rapide u iodispo i ilitatea
su sta ţei a tive la ivelul preparatelor li hide.
 Pelete
• granule de formã sfericã, cu diametrul de 0,5-1,5 mm (0,2-2 mm), cu densitate
mare, acoperite sau nu cu pelicule, destinate administrãrii interne.
• sunt utilizate pentru realizarea preparatelor farmaceutice multiparticulate, cu
cedare controlatã, dar ca mod de preparare, se aseamãnã cu granulele.
• sunt dozate în capsule gelatinoase tari sau compactate în comprimate.
• sunt cunoscute si sub alte denumiri ca: minigranule, miligranule sau sfere.

Proprietãtile peletelor
• forma regulatã sfericã;
• uniformitatea dimensiunilor;
• proprietãti bune de curgere;
• conditionare reproductibilã (în capsule gelatinoase tari);
• rezistentã mecanicã crescutã;
• friabilitate redusã;
• lipsite de pulbere finã;
• suprafata netedã;
• usor de acoperit.
 Avantaje:
• continut crescut de substantã activã într-un volum mic,
• traversarea rapidã a tractului gastrointestinal si dependenta redusã fatã de absorbtia
alimentelor,
• obtinerea prin intermediul diferitelor tehnici, a unor concentratii plasmatice mai constante,
dupã administrarea de amestecuri de minigranule, cu diferite viteze de cedare, de eliberare
esalonatã sau continuã a substantei active;
• datoritã mãrimii mici si formei sferice - produse ideale pentru acoperire si de a fi usor de
conditionat în recipiente, capsule, deoarece prezintã foarte bune proprietãti reologice sau
pot fi procesate sub formã de comprimate.
Dezavantaje:
• proces tehnologic scump, lung, pentru a obtine mãrimea doritã;
• echipament de productie complicat;

Peletele pot fi acoperite pentru anumite scopuri:

• controlul vitezei de eliberare a substantei active,
• obtinerea unei eliberãri enterice;
• gustul neplãcut al unor substante;
• îmbunãtãtirea stabilitãtii substantelor active;
• separarea fizicã a componentelor incompatibile ale unei forme farmaceutice.
 Clasificare - criterii:
- compozitie:
• peletele propriu-zise - granule sferice ce contin SM;
• sfere, sferoizi: sfere de zahãr sau pelete neutre care nu contin substante active; ele
se acoperã ulterior cu un strat ce contine substantã activã;
- modul de eliberare a substantei active:
• pelete cu eliberare imediatã;
• pelete cu eliberare modificatã:
– prelungitã;
– sustinutã.
• pelete cu eliberare controlatã:
– în stomac: gastroadezive;
– în intestin: gastrorezistente;
– în colon.
Caile de administrare
• Peletele sunt forme farmaceutice multiparticulate solide, destinate
administrãrii pe cale oralã, prin înghitire, sub formã de capsule tari sau de
comprimate.
• Ele pot avea o eliberare a substantei active imediatã, modificatã sau
controlatã, la diferite nivele ale tractului gastrointestinal (stomac, intestin,
colon).
 Formularea peletelor
• Pentru formularea si fabricarea peletelor, se
utilizeazã:
– substante medicamentoase;
– substante auxiliare;
– materiale si recipiente de conditionare-ambalare.
 Materiale si recipiente de conditionare-ambalare
• Peletele sunt forme unidozã, multiparticulate, care se
dozeazã fie în capsule operculate tari, fie sunt
compactate în comprimate.
• Acestea se conditioneazã în:
• recipiente de sticlã incolorã sau colorate în brun, care se închid cu
dop metalic sau din plastomer prin însurubare;
• recipiente din plastomer opac, care se închid cu dop tot din
plastomer;
• folii termoformate prin tehnica blister, cu materiale rigide;
• fâsii, din materiale flexibile, cu laminate din hârtie, plastomer,
celulozã, (asemanator cu capsulele).
• Produsele sunt apoi ambalate în
• cutii de carton inscriptionate specific;
• plicuri (sasete) termosudate.
Procedeele de obtinere a peletelor:
1. extrudare si sferonizare;
2. acoperirea cristalelor de substante medicamentoase
sau a unor nuclee inerte (engl. beads = sfere) cu
pulberi inerte sau substante medicamentoase
micronizate;
3. acoperirea nucleelor inerte cu solutii/suspensii de
substante medicamentoase aerosolizate;
4. rãcirea unei dispersii aerosolizate a topiturii unei
mase lipofile (engl. spray congealing)
5. criopeletizarea
6. termoextrudare;
Conditionare primara
• Peletele sunt:
– dozate fie în capsule operculate tari, care se conditioneazã, ca si capsulele
umplute cu pulberi sau alte forme farmaceutice în flacoane de sticlã incolore,
recipiente din pastomer opac, în folii termoformate (blistere) sau în fâsii din
material flexibil;
– fie sunt compactate în comprimate, care se conditioneazã asemãnãtor
capsulelor.
• Pe flacoane se aplicã eticheta corespunzãtoare.
• Operatia de dozare se efectueazã volumetric, peletele prezentând o
curgere bunã.
• Recipientele sau foliile sunt ambalate în cutii de carton inscriptionate
specific, împreunã cu prospectul produsului si fisa de control.
Depozitare, expeditie, transport
• Produsele sub formã de pelete se pãstreazã ferit de cãldurã, luminã si
umiditate, în recipiente bine închise.
• În conditii de depozitare necorespunzãtoare, peletele, ca si granulele pot
absorbi apa, se umflã, aderã unele de altele, se deformeazã si nu mai pot
fi utilizate.
• Transportul acestor produse se efectueazã numai cu mijloace acoperite, în
containere, ferit de umiditate.
Caracterele si controlul calitatii
• Peletele sunt produse farmaceutice solide, de formã sfericã, uniforme, cu gustul,
mirosul si culoarea caracteristice componentelor.
• Peletele acoperite trebuie sã prezinte un învelis uniform si continuu.
• Forma sfericã, caracteristicã peletelor, poate fi controlata automat cu ajutorul unui
microscop (× 25) conectat la o camerã video, legatã la rândul ei cu un calculator în
care este instalat un program adecvat.
• Analiza mãrimii particulelor se poate efectua si cu ajutorul unui set de site cu
domeniul de: 90, 125, 180, 250, 500, 710 si 1000 µm, conform metodei din
Farmacopeea Europeanã.
• Peletele, care se caracterizeazã printr-o rezistentã mecanicã crescutã, se testeazã
în friabilator în prezenta unor bile de sticlã (în cantitate egalã cu peletele).
• Bilele intensificã abraziunea si astfel datele obtinute exprimã mai exact rezistenta
peletelor.
• Rezistenta la rupere este o altã determinare care se efectueazã utilizandu-se un
aparat asemãnãtor celui de la comprimate, dar cu modificãri care permit testarea
rezistentei peletelor.
Biofarmacie. Biodisponibilitate
• Peletele sunt forme farmaceutice solide, destinate administrãrii per orale, prin
înghitirea sub formã de capsule operculate tari sau de comprimate.
• Acestea pot avea o eliberare a substantei active:
– imediatã
– modificatã sau
– controlatã, la diferite nivele ale tractului digestiv: stomac, intestin, colon.
• Biodisponibilitatea multiparticulatelor (pelete) cu cedare sustinutã a fost apreciatã
în cadrul unor studii clinice de bioechivalentã cu tablete de acelasi tip.
• În cazul în care SM este încorporatã în pelete introduse în capsule gelatinoase, se
realizeazã o cedare sustinutã.
• Au fost efectuate studii de bioechivalentã pentru: diclofenac, nifedipinã, teofilinã
incluse în forme unidozã, cu cedare sustinutã de tip pelete si comprimate.
• Se evidentiazã, în toate cazurile, avantajul produselor multiparticulate.
 COMPRIMATE
• Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care contin doze
unitare din una sau mai multe substante active.
• Se obtin prin comprimarea unui volum constant de particule.
• Comprimatele sunt destinate administrãrii orale.
• Anumite comprimate sunt înghitite sau mestecate, unele sunt dizolvate
sau dispersate în apã înaintea administrãrii, iar altele sunt mentinute în
cavitatea oralã pentru a elibera substanta activã (Comprimate, Compressi,
FR X, supl. 2004; Tablets, Compressi, Ph. Eur. 4th 2002, supl.4.1, 2003).
• Particulele sunt constituite din una sau mai multe substante active,
asociate sau nu cu excipienti:
– diluanti,
– lianti,
– dezagreganti,
– agenti de curgere,
– lubrifianti,
– compusi care pot modifica comportamentul preparatului în tubul digestiv,
– coloranti si aromatizanti autorizati.
 Avantajele comprimatelor

• comprimatele sunt o formã dozatã, solidã, uscatã, stabilã,

• sunt usor de transportat în vrac, deoarece contin proportii mici de excipienti, comparativ cu
lichidele.
• sunt usor de eliberat de cãtre farmacist,
• usor de administrat
• au un învelis care mascheazã gustul neplãcut si îmbunãtãteste complianta;
• dozaj exact al substantelor medicamentoase,
• fabricare performantã si rapidã cu folosirea de echipamente de fabricare complet automatizate
care permit producerea pe scarã largã cu un randament mare, ceea ce asigurã un pret de cost
scãzut, fiind favorabil pentru pacient;
• prin intermediul unei substante auxiliare, poate fi dirijatã cedarea substantei medicamentoase
din comprimate în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (comprimate enterosolubile), iar
pentru a asigura o absorbtie rapidã, se pot adãuga dezagreganti energici care desfac
comprimatele în câteva secunde (comprimate efervescente);
• acoperirea comprimatelor poate rezolva si alte probleme cum ar fi:
– evitarea degradãrii substantei active sub influenta sucului gastric;
– diminuarea actiunii iritante a unor componente din comprimat;
– atenuarea sau mascarea gustului si mirosului neplãcut al unor SM;
• pentru identificare pe suprafata comprimatelor, se pot inscriptiona denumirea sau codul
medicamentului;
• dezagregarea si efectul terapeutic sunt rapide, comparativ cu alte forme farmaceutice solide
administrate pe calea per oralã;
• stabilitate chimicã, fizicã si microbiologicã, fatã de alte forme
 Dezavantaje:
• o fabricare defectuoasã conduce la comprimate care rãmân intacte si se
eliminã nedezagregate;
• dupã o depozitare îndelungatã, unele comprimate nu se mai dezagregã, se
pot cimenta, iar în conditii de umiditate ridicatã, îsi pot pierde
integritatea;
• dificultãti de înghitire a comprimatelor de cãtre copii sau bãtrâni, care
refuzã administrarea de forme solide.
• unele SM (bromura de sodiu, bromura de potasiu, acidul acetilsalicilic)
formeazã la locul dizolvãrii solutii concentrate care provoacã iritãri
puternice ale mucoasei, chiar ulceratii;
• SM cu gust si miros neplãcut sau sensibile la oxigen si umiditatea aerului
trebuie sã fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acoperite cu
filme, ceea ce le fac mai costisitoare;
• SM cu o umectare slabã si dizolvare lentã la care efectul terapeutic
depinde de concentratia sangvinã nu pot fi formulate în comprimate,
deoarece biodisponibilitatea lor este micã;
• doar unele substante medicamentoase rezistã presãrii în compactare
densã din cauza naturii amorfe sau densitãtii mici.
 Clasificare
Comprimatele se clasificã în functie de diferite criterii:
• dependent de numãrul de substante medicamentoase, se deosebesc
comprimate simple si compuse;
• in functie de solubilitatea în apã si permeabilitatea substantelor active,
pot fi:
– comprimate cu substante active din clasa I (sistemul de clasificare
biofarmaceuticã, BCS): cu solubilitate mare si permeabilitate mare:
teofilinã, ketoprofen, propranolol clorhidrat, metapropol
tartrat,verapamil;
– comprimate cu substante active din clasa II: cu solubilitate micã si
permeabilitate mare: naproxen,piroxicam, grizeofulvinã, ciclosporina,
danazol;
– comprimate cu substante active din clasa III: cu solubilitate mare si
permeabilitate micã: ranitidina, cimetidina, captopril, alendronat,
atenolol;
– comprimate cu substante active din clasa IV cu solubilitate micã si
permeabilitate micã: furosemid, hidroclorotiazida, mebendadazol;
• în functie de inscriptionare sau santurile de pe suprafatã:
– comprimate inscriptionate: semn, marcã, dozaj;
– comprimate fractionabile: cu santuri:
• în functie de modul de formulare:
– comprimate neacoperite:
• cu strat unic;
• cu straturi multiple;
– comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de
substante diverse: rãsini, gume, gelatine, zaharuri, plastifianti, ceruri, polioli, coloranti si
aromatizanti si uneori substante active:
• cu zahãr (drajeuri);
• cu pelicule - dacã stratul este foarte subtire se numesc comprimate filmate;
• în functie de viteza de eliberare a substantei active:
I. comprimatele cu eliberare conventionalã (clasicã):
– comprimate pentru administrare peroralã;
– comprimate pentru administrare pe mucoase;
– comprimate pentru solutii injectabile si oftalmice;
II. comprimate cu eliberare modificatã:
1. comprimate cu eliberare acceleratã:
• comprimate efervescente;
• comprimate orodispensabile;
2. comprimate cu eliberare prelungitã (retard):
• întârziatã: comprimate gastrorezistente sau enterosolubile;
• repetatã (fractionatã, pulsatilã sau secventionalã);
• continuã (sustinutã);
• controlatã (programatã);
3. comprimate cu eliberare dirijatã la diferite nivele: stomac, intestin
subtire (duoden, jejun), colon.
• în functie de modul de administrare:
– comprimate care se administreazã ca atare, prin înghitire;
– comprimate pentru solutii (solutia se bea sau se utilizeazã pentru uz
extern);
– comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obtinut se bea sau se
utilizeazã extern;
– comprimate efervescente care se dizolvã în apã cu efervescentã,
lichidul se bea;
– comprimate oradispersabile care se dizolvã rapid în gurã si sunt
înghitite;
– comprimate masticabile (crocabile) - se mestecã si se înghit; sunt
incluse în grupa comprimatelor utilizate în cavitatea bucofaringianã -
calea mucoaselor;
– comprimate care se sug (de supt); sunt incluse în grupa preparatelor
utilizate în cavitatea bucofaringianã (se mai numesc si pastile);
• în functie de calea de administrare:
– I. comprimate administrate pe calea peroralã (gastrointestinalã):
• comprimate care se înghit;
• comprimate care se transformã în solutie sau suspensie;
• comprimate efervescente;
• comprimate orodispersabile;
– II. Comprimate administrare pe mucoase:
• 1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):
– comprimate de mestecat;
– comprimate bucale;
– comprimate sublinguale;
– comprimate de supt (pastile);
– comprimate alveolare (conuri alveolare);
– comprimate mucoadezive bucale;
• 2. Comprimate vaginale:
– se introduc în vagin, unde se dizolvã sau se dezagregã;
– comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru irigatii vaginale;
• 3. Comprimate oftalmice (oculare):
– inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolvã rapid dupã aplicare);
– comprimate destinate preparãrii de solutii si suspensii oftalmice, sterile;
• 4. Comprimate pentru inhalatii.
– III. Comprimate sterile administrate pe cãile parenterale:
• comprimate sterile destinate preparãrii de solutii si suspensii injectabile;
• implanturi: se administreazã s.c., dupã o incizie sub piele, cedeazã lent substanta activã;
– IV. Comprimate pentru solutii de uz extern, aplicate pe piele:
• FR X, supl. 2004 si Ph. Eur. 4th, clasificã comprimatele destinate administrãrii orale
în:
 comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets);
 comprimate acoperite (engl. coated tablets);
 comprimate efervescente (engl. effervescent tablets);
 comprimate pentru solutii orale (engl. soluble tablets);
 comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl. dispersible tablets);
 comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets);
 comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent tablets);
 comprimate cu eliberare modificatã (engl. modified-release tablets), care pot fi:
– comprimate cu eliberare prelungitã retard, extinsã (engl. prolonged release tablets,
extended release tablets);
– comprimate cu eliberare întârziatã (engl. delayed release tablets);
– comprimate cu eliberare pulsatilã, secventialã repetatã (engl. pulsatile - release tablets,
repeat release or pulse release tablets).
• Comprimatele utilizate în cavitatea bucalã sunt clasificate separat în:
 comprimate de mestecat (engl. chewable tablets);
 comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets);
 comprimate bucale (engl. buccal tablets);
 comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).
 Formularea comprimatelor
• Urmãreste realizarea de comprimate care sã îndeplineascã
urmãtoarele criterii:
1. exactitate si uniformitate a continutului de substantã activã pe
fiecare unitate de dozare si de la un lot de fabricare la altul;
2. dizolvarea optimã a substantei active, deci disponibilitate din
forma farmaceuticã pentru absorbtie, compatibilã cu calea de
utilizare destinatã (de exemplu, eliberare imediatã sau
prelungitã);
3. stabilitate fizico-chimicã;
4. acceptabilitatea pacientului: produsul final trebuie sã aibã un
aspect atractiv, formã, mãrime adecvatã, culoare, gust etc., în
scopul de a mãri complianta;
5. posibilitãti de fabricare avantajoasã: formularea trebuie sã
permitã o productie eficientã, practicã, cu randament bun si la
un pret de cost mic.
 Factori care influenteaza formularea comprimatelor:
1. tipul, mãrimea si forma comprimatelor;
2. calea de administrare a comprimatelor;
3. proprietãtile materiilor prime;
4. procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a comprimatelor;

1. Tipul, marimea si forma comprimatelor

• cele mai rãspândite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a fi înghitite, care se
dezagregã si elibereazã medicamentul în tractul gastrointestinal;
• unele comprimate sunt destinate a fi mestecate (masticabile); acest tip de comprimate
este utilizat când se doreste o absorbtie din cavitatea bucalã sau pentru a mãri dispersia
înainte de înghitire;
• comprimatele denumite pastile (engl. lozenges) pot fi destinate unei dizolvãri lente în
gurã, pentru o actiune localã;
• putine comprimate sunt destinate pentru administrare sub limbã (sublinguale) sau între
dinti si gingie (bucale) si cedeazã rapid medicamentul în circuitul sangvin.
• absorbtia bucalã sau sublingualã este doritã pentru medicamentele supuse extensiv
metabolismului prin efectul primului pasaj hepatic (nitroglicerina, testosteronul).
• recent, au fost elaborate pastile (lozenges) numite lollipop, cu un continut de fentanil,
destinate ameliorarii durerii la bonavii de cancer (Actiq); principiul activ este cedat din
pastile în curentul sangvin prin mucoasa cavitãtii bucale.
• Un alt factor important în formulare îl constituie selectarea mãrimii si formei de comprimat
adecvate - sunt determinate de substanta activã.
• Substantele active continute în cantitãti foarte mici în formula comprimatelor, de ordinul
microgramelor (acid folic, digoxinã, rezerpinã, dexametazon etc.) necesitã folosirea unor
cantitãti mari de diluanti si alte substante auxiliare, pentru a obtine un amestec care sã
permitã obtinerea unui comprimat de forma si mãrimea acceptatã de pacient.

2. Calea de administrare
• Formularea comprimatelor depinde si de calea de administrare, care impune cerinte
specifice.
• Comprimatele pot fi formulate pentru a fi utilizate pe cãi variate de administrare.
• Acestea necesitã o formulare adecvatã,conformã cu caracterele fiziologice si histopatologice
specifice.
 3. Proprietatile materiilor prime
• Comprimatele se preparã, în general, din:
– una sau mai multe substante active;
– asociate sau nu cu o mare varietate de substante auxiliare (excipienti), care
sunt supuse procesului de comprimare.
• Proprietãtile substantei active si ale substantelor auxiliare - sunt furnizate
de studiile din etapa de preformulare, în care se identificã proprietãtile
fizico-chimice atat ale substantelor active, cât si ale substantelor auxiliare,
care pot influenta designul formulãrii, procedeul de fabricare si
proprietãtile biofarmaceutice – farmacocinetice ale produsului final.
• Excipientii sunt selectati pentru urmãtoarele considerente:
– îmbunãtãtesc tehnologia de fabricare: agenti diluanti, glisanti, lubrifianti;
– asigurã stabilitatea fizico-chimicã: antioxidanti, absorbanti UV;
– optimizeazã sau modificã eliberarea substantei active: dezagreganti, polimeri
hidrofili, agenti umectanti, polimeri biodegradabili;
– mãresc complianta pacientului: edulcoranti, aromatizanti;
– pentru a identifica produsele: coloranti.
• Principalele proprietãti ale materiilor prime - SM si substante auxiliare -care
intereseazã procesul de formulare a comprimatelor sunt:
a. identitatea, puritatea, proprietãtile organoleptice;
b. proprietãtile structurale si dimensionale:
– proprietãtile cristaline si polimorfismul: influenta acestora asupra
biodisponibilitãtii;
– stabilitatea fizico-chimicã;
– comportarea la comprimare;
– proprietãtile dimensionale: mãrimea, forma si suprafata specificã a
particulelor de material;
c. proprietãtile fizico-mecanice:
– densitate;
– higroscopie;
– curgere (unghiul de repaus);
– compresibilitate, compactibilitate (ale patului de pulbere);
– umiditate;
d. parametri care influenteazã absorbtia substantei active;
e. compatibilitatea substantelor medicamentoase cu excipientii:
– solubilitate;
– coeficientul de repartitie lipide/apã;
– constanta de ionizare;
– permeabilitatea prin membrane biologice.
 4. Procedeele de fabricare
• Fabricarea comprimatelor constã în compactarea unei mase de material
solid: pulbere, granule sau pelete într-un spatiu limitat.
• Materialul trebuie sã prezinte capacitatea de a-si micsora volumul, sub
actiunea fortelor aplicate, proprietate numitã compresibilitate si sã
formeze un compact solid, cu o rezistentã mecanicã bunã, proprietate
numitã compactibilitate.
• Operatia farmaceuticã de comprimare sau de compactare a materialului
solid se efectueazã cu ajutorul masinilor de comprimat sau prese, dotate
cu o matritã si cel putin douã poansoane.
• Comprimarea se efectueazã:
– direct asupra amestecului de pulberi, format din substante active sau
din substante active si substante auxiliare (excipienti), în cazul metodei
de comprimare directã;
– asupra granulelor, obtinute din amestecul de substante active si
excipienti, supuse în prealabil operatiei de granulare (pe cale umedã
sau pe cale uscatã), în cazul metodei de comprimare indirectã;
– fie asupra peletelor - comprimare indirectã.
• Pulberile, granulele si peletele se preparã prin operatiile de:
pulverizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-
sferonizare.
• Primele trei operatii intervin în comprimarea directã;
urmãtoarele se utilizeazã în comprimarea indirectã.
• Indiferent de procedeul de fabricare, formulãrile de
comprimate trebuie sã prezinte douã caractere importante:
fluiditate (curgere) si compactibilitate.
 Obiectivele formularii comprimatelor:
I. comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete si obtinerea unui
compact solid, cu rezistentã mecanicã adecvatã, numit comprimat sau tabletã;
II. asigurarea stabilitãtii fizice, chimice si microbiologice a comprimatelor în timp;
III. realizarea caracterelor subiective
IV. inocuitate, tolerantã si eficacitate terapeuticã.
I. Scopul principal al formulãrii îl reprezintã comprimarea materialului
solid, sub formã de pulbere, granule sau pelete si obtinerea unui compact
solid, coerent, de formã determinatã, cu rezistentã mecanicã.
• Procesul de comprimare este format din douã procese fizice:
– compresibilitate ce reprezintã capacitatea unei pulberi de a-si micsora
volumul sub actiunea unei presiuni
– compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de a fi presat într-un
compact solid, cu rezistentã mecanicã mare la ambalare, transport,
depozitare.
II. Asigurarea stabilitatii fizico-chimice si microbiologice a
comprimatelor în timp
• Reprezintã al doilea obiectiv important al formulãrii
comprimatelor.
• Ca forme farmaceutice solide, compacte, comprimatele sunt
mai stabile din punct de vedere fizico-chimic decât pulberile,
deoarece acestea expun o suprafatã de contact micã la
actiunea agentilor atmosferici.
• Comprimatele stabile trebuie sã-si mentinã calitãtile initiale:
forme, mãrimea, greutatea, culoarea, aspectul, în conditii
normale de transport si depozitare.
• Cu toate acestea, în timp, comprimatele pot suferi modificãri
fizico-chimice, care afecteazã calitatea produsului si, deci,
eficacitatea, sub influenta actiunii unor factori ca: umiditate,
luminã, cãldurã, oxigen din aer etc.
• Instabilitatea fizicã a comprimatelor neacoperite:
– observarea unui exces de pulbere sau particule solide la baza recipientului de
conditionare,
– fisurarea sau aparitia de cristale pe suprafata comprimatelor sau pe peretii
flacoanelor de sticlã.
• Instabilitatea fizicã se evalueazã prin determinarea rezistentei la
sfãrâmare, încã din etapa de formulare, cât si pe produsul industrial, cu
ajutorul aparatelor care testeazã pierderile de material prin abraziune.
• Duritatea comprimatelor se determinã cu aparate adecvate.
• Instabilitatea chimicã poate fi urmãritã prin:
– aprecierea modificãrilor culorii,
– aparitia de pete, pe suprafata comprimatelor sau în interiorul lor.
• În timpul perioadei testelor de stabilitate, se vor determina periodic:
aspectul, textura, culoarea, mirosul, rezistenta mecanicã, uniformitatea
masei, continutul în umiditate si efectul umiditãtii, dozarea substantelor
active.
• Se determinã disponibilitatea in vitro.
– Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza pentru a detecta
periodic schimbãrile în caracteristicile fizico-chimice ale acestora, care se vor
corela cu vitezele de dizolvare in vitro.
III. Realizarea caracterelor subiective
• Acest obiectiv al formulãrii are ca scop obtinerea unor caractere subiective, care sã
creascã complianta, mai ales, în cazul comprimatelor orale, administrate pe
mucoasa buco-faringianã, comprimatele efervescente sau cu dizolvare rapidã în
apã, înainte de administrare:
– aspect;
– gust;
– miros;
– culoare.
• În formulãri se asociazã aromatizanti, edulcoranti si colorantii, care sã acopere
gustul neplãcut al unor componente sau sã confere un gust atractiv.

IV Inocuitate, toleranta, eficacitate terapeutica

• Toate materiile prime utilizate în formularea si fabricarea comprimatelor trebuie sã
corespundã conditiilor de calitate impuse de normele în vigoare; trebuie sã fie
netoxice si nealergenice.
• Aceste date se obtin din etapa de preformulare.
• Deoarece majoritatea comprimatelor se administreazã pe cale peroralã, se impune
evaluarea sigurantei atat a noilor substante active, cât si a excipientilor noi, prin
control toxicologic.
 Pentru formularea si fabricarea comprimatelor, se utilizeazã urmatoarele materii prime:

 Substante medicamentoase;
 Substante auxiliare;
 Materiale si recipiente de conditionare - ambalare.

 Substante medicamentoase
• Cele mai multe substante medicamentoase solide pot fi supuse presãrii si transformate în
comprimate.
• Comprimatele pot fi obtinute prin:
– comprimare directã;
– comprimare indirectã:
• granulare uscatã;
• granulare umedã;
• sferonizare.
• Substantele delicvescente, se preseazã mai dificil.
• Substantele lichide (tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi formulate si
obtinute sub formã de comprimate numai în cantitãti mici si asociate cu substante auxiliare
solide adecvate.
• O serie de substante medicamentoase (substante medicamentoase cu structurã cristalinã,
pulberi vegetale) se pot comprima direct fãrã pregãtiri prealabile speciale.
 Substante auxiliare
• Pe lângã substantele active, majoritatea comprimatelor contin materiale inerte numite excipienti, aditivi
sau adjuvanti.
• Substantele auxiliare sunt de origine diversã: pot fi produse naturale (minerale, animale, vegetale), de
semisintezã sau de sintezã.
• Ei pot fi clasificati dupã utilizare sau dupã functia lor, în urmãtoarele clase:
– diluanti sau de umplere (engl. fillers or diluents);
– agenti lianti, aglutinati, adezivi sau de legare (engl.binders);
– agenti dezagreganti (engl. disintegrants) si agenti superdezagreganti (engl. super disintegrants);
– agenti antifrictionali (engl. antifrictional agents) care se divid în trei grupe:
• lubrifianti (engl. lubrifiant agents);
• glisanti (engl. glidant agents);
• antiaderenti (engl. antiadherent agents);
– agenti modificatori ai dizolvãrii (engl. dissolution modifiers) sau agenti pentru eliberare controlatã
(engl. controlled-release agents);
– agenti formatori de film (engl. film coating agents);
– agenti absorbanti (engl. absorbent agents);
– aromatizanti (engl. flavor agents, flavoring agents, flavor modifiers agents);
– edulcoranti (engl. sweetner agents);
– coloranti (engl. coloring agents);
– umectanti (engl. wetting agents);
– antioxidanti (engl. antioxidants);
– conservanti (engl. preservatives).
• În functie de procedeul de fabricare a comprimatelor, substantele auxiliare se împart în:
– excipienti pentru comprimare directã, care se divid în douã grupe:
• excipienti unitari;
• produse coprocesate.
– excipienti pentru comprimare indirectã.
• Substantele auxiliare folosite la formularea comprimatelor trebuie sã îndeplineascã
urmãtoarele conditii:
– sã fie netoxice si acceptate de cãtre agentiile de autorizare din toate tãrile unde
produsele sunt folosite;
– sã fie disponibile sub aspect comercial la un pret acceptabil in toate tãrile unde se
fabricã produsele;
– sã nu fie contraindicate pentru anumite segmente de populatie: zahãr, sodiu;
– sã posede stabilitate bunã (fizicã si chimicã) ca atare, cât si în asociere cu substantele
medicamentoase si alte componente din comprimat;
– sã fie microbiologic pure sau contaminarea microbianã sã fie în limitele admise de
standardele corespunzãtoare;
– sã fie compatibile cu colorantii si sã nu modifice culoarea;
– dacã produsele se clasificã la alimente sau suplimente nutritive (produsele cu un
continut de vitamine sau minerale), atunci excipientii trebuie sã fie aprobati ca aditivi
alimentari;
– sã nu influenteze biodisponibilitatea substantelor active din comprimat
• Cei mai uzuali excipienti folositi la formularea comprimatelor
– Amidon: liant intragranular/dezagregant
– Celuloza microcrisatalina: glisant, adeziv de film la acoperirea
nucleelor de cp, antiaderent, dezagregant, diluant/liant
– Etilceluloza: liant, filmogen la formele cu cedare controlata
– HPMC: liant, filmogen, excip. pt. formele cu cedare controlata
– PEG: lubrifiant, aglutinant, excip. pt. formele cu cedare controlata
– PVP: liant, excipient de acoperire, dezagregant, excip. pt. formele cu
cedare controlata
– Polimetacrilati: filmogen, excip. pt. formele cu cedare controlata,
diluant
– Silicat de aluminiu si magneziu: liant, dezagregant
 Diluanti
– sunt substante auxiliare solide care se adaugã în formele farmaceutice solide; pulberi,
granule, comprimate, pelete, extracte uscate, în scopul de a completa masa unitãtii de
dozare la o anumitã greutate, atunci când substanta activã îsi manifestã actiunea în doze
terapeutice foarte mici.
– se mai numesc si substante de umplere.
• Proprietãtile unui diluant ideal pentru comprimate sunt:
– inertie fizicã, chimicã;
– sã nu fie higroscopic;
– lipsa de toxicitate;
– biocompatibilitate;
– proprietãti biofarmaceutice adecvate:
– solubilitate în apã;
– hidrofilie;
– proprietãti tehnologice corespunzãtoare:
– fluiditate;
– compresibilitate;
– compactibilitate;
– sã nu interfereze cu biodisponibilitatea substantei active;
– sã poatã îndeplini si alte roluri: adsorbant, absorbant, aglutinant, dezagregant;
– pret de cost scãzut
1. Lactoza
• lactoza se preparã din zerul de lapte dupã purificare, centrifugare si uscare
• se deosebesc douã tipuri principale de lactozã: anhidrã si monohidrat
• este excipientul cel mai utilizat în formularea comprimatelor în calitate de diluant, având si
proprietãti aglutinante
• este inertã chimic fatã de majoritatea substantelor medicamentoase
• fiind solubilã în apã (se dizolvã lent), se recomandã, în mod special, ca excipient la prepararea
comprimatelor pentru solutii injectabile
• se poate utiliza pentru prepararea comprimatelor-implant, comprimatelor homeopate,
comprimatelor analitice si pentru prepararea de comprimate pentru solutii
• cantitãtile mari de lactozã, prezente în comprimat, conferã duritate ridicatã si influenteazã
timpul de dezagregare, care poate sã nu se încadreze în limitele admise; in aceste cazuri,
lactoza este asociatã cu amidonul care contribuie la o dezagregare mai bunã a comprimatului.
• pentru granularea umedã, este preferabil sã se foloseascã lactoza hidratatã.
• lactoza spray-dried este diluantul cel mai utilizat pentru comprimarea directã, în prealabil
fiind amestecatã cu substanta activã;
– are si proprietãti satisfãcãtoare de dezintegrare si lubrifiere.
– pe lângã compresibilitatea bunã pe care o posedã acest tip de lactozã, mai are si caracteristici bune
de curgere.
• un alt tip de lactozã este Fast-flo® care contine un amestec de lactozã cristalinã si amorfã cu
proprietãti bune de dizolvare si compresibilitate
2. Amidon
• este frecvent utilizat ca diluant la fabricarea comprimatelor, având rolul de reglare
a umiditãtii si, in acelasi timp, conferã elasticitatea corespunzãtoare
• amidonul mai îndeplineste functia de aglutinant si dezagregant; este adãugat în
cantitate de pânã la 30% fatã de masa comprimatelor;
• în proportii mai mari, conduce la comprimate friabile;
• se foloseste amidon de grâu, de porumb sau de cartof, dar si de orez.
• amidonul se asociazã adesea cu lactoza, care asigurã pãtrunderea apei în
comprimat, contribuind la o dezagregare mai rapidã
– Un alt tip de amidon este amidonul partial pregelatinizat C*Pharm® DC 93000
(Cerestar), destinat comprimarii directe, cu o compresibilitate înaltã,
compatibilitate excelentã cu substantele active si asigura o dezagregare rapidã
a comprimatelor.
• amidonul este o substantã de culoare albã, inertã si putin costisitoare.
3.Celuloza microcristalinã
• Celuloza microcristalinã (Avicel, Pharmacel, Microcel) este o celulozã specialã, cu diametrul
particulelor bine determinat si, datoritã proprietãtilor excelente de aglutinare si de curgere,
este larg folositã la fabricarea comprimatelor prin metoda presãrii directe.
• Conferã comprimatelor culoare stabilã si stabilitate chimicã excelentã.
• Este de culoare albã si practic compatibilã cu majoritatea substantelor medicamentoase.
• Conferã comprimatelor rezistentã mecanicã suficientã.
• Se asociazã cu lubrifianti.
4.Zahãr
• Zaharoza, fiind o substantã higroscopicã, aderã de matritã, poansoane si,
ca diluant, se foloseste în cantitãti moderate.
• Poate forma comprimate, cu o rezistentã mecanicã înaltã care duce la o
dezagregare mai lentã.
• Este recomandatã pentru fabricarea comprimatelor de supt sau
sublinguale, la care se cere o dizolvare lentã.
• Pentru a înlãtura aceste inconvenientele zaharoza se asociazã cu alte
substante si se obtine zahãr direct compresibil destinat pentru
comprimarea directã.
• Sunt comercializate diferite sortimente de zaharozã cum ar fi:
– SugarTAB®, un amestec de 90-93% zaharozã si 7-10% zahãr invertit
– Di-Pac® amestec de zaharozã 97% si 3% dextrinã modificatã
– NU-TAB® amestec de zaharozã 95%, zahãr invertit 4% amidon de porumb si
stearat de magneziu 0,1-0,2%;
• Aceste tipuri de zahãr prezintã granule de culoare albã, cu o curgere bunã
si gust dulce de zaharozã.
• Foarte usor solubil în apã, nu este higroscopic, nu reactioneazã cu alte
componente din comprimat.
• Usor solubil în alcool.
5. Glucoza
• Glucoza are un gust plãcut, se dizolvã lent, de aceea este folositã ca diluant pentru
comprimatele de supt.
• Datoritã influentei favorabile asupra pH-ului secretiilor vaginale si asupra florei
vaginale, este recomandatã pentru obtinerea unor comprimate vaginale.
6. Manitolul
• este un diluant solubil în apã 1:5,5.
• este recomandat pentru fabricarea comprimatelor de supt si a comprimatelor de
mestecat.
• puterea de îndulcire este de 50% din cea a zahãrului.
• la dizolvare, lasã o senzatie de rãcoare.
• nu este higroscopic, este inert chimic, stabil la actiunea umiditãtii, cãldurii si este
recomandat la prepararea comprimatelor cu substante sensibile la umiditate
(antibiotice, vitamine, acid acetilsalicilic).
7. Sorbitolul
• este un izomer optic al manitolului
• are o aplicare destul de limitatã, deoarece este o substantã higroscopicã.
• sste comercializat sub douã denumiri:
– C Sorbidex P®,
– C Sorbidex S®. , care se prezintã ca pulberi albe cu o excelentã compresibilitate.
• Se recomandã ca diluant pentru comprimate de mestecat si pastile (Lozenges)
administrate la diabetici, de obicei, în asociere cu polietilenglicol 6000.
8. Dextroza
• Dextroza monohidrat (D-glucoza) este o pulbere cristalinã de culoare albã cu gust
dulce.
• Produsul comercializat, C*Pharm Dextrose Monohydrate (Cerestar), este
recomandat în comprimarea directã pentru fabricarea comprimatelor de mestecat.
9.Maltodextrina
• pulbere sau granule de culoare albã cu diferite mãrimi ale particulelor,
• nu are gust dulce,
• este si o substantã nutritivã.
10.Maltoza
• este un carbohidrat de dizaharide disponibilã sub formã de pulbere uscatã prin aerosolizare
(spray-dried).
• este solubilã în apã si puterea de îndulcire este de 33% din aceea a zahãrului.
• produsul comercializat, Advantose® 100 Maltose, se prezintã ca particule sferice uscate prin
aerosolizare, cu o capacitate de curgere excelentã, dezagregant rapid si nehigroscopic.
• se foloseste la comprimarea directã si la obtinerea comprimatelor de mestecat.
11. Fructoza
• este un zahãr natural din fructe.
• este aproape de douã ori mai solubil si cu 117% mai dulce decât zahãrul.
• produsul comercializat Advantose® FS 95 Fructose. (SPI, este un amestec alcãtuit din fructozã
si amidon cu proprietãþi excelente de curgere folosit pentru comprimarea directã.

12. Carbonat de calciu

• pulbere albã finã sau granulatã.
• este comercializat sub formã de pulbere finã Pharma-carb LL® si Oyster Shell Powder 4402 -
recomandate pentru granularea umedã.
13. Clorura de sodiu
• deoarece este solubilã în apã, se utilizeazã ca diluant, în
special, pentru comprimate din care se obtin solutii injectabile
sau solutii pentru uz extern.
• se prezintã sub formã de cristale care se comprimã usor,
direct, fãrã adaos de dezagreganti si lubrifianti.
• un dezavantaj al clorurii de sodiu constã în faptul cã produce
uzarea rapidã a pieselor masinii de comprimat.
14. Fosfat dicalcic dihidrat
• pulbere albã insolubilã în apã, cu o curgere si stabilitate bunã,
dar posedã o compresibilitate slabã.
• se foloseste în asociere cu alti excipienti.
• un produs comercializat este Emcompress® cu un continut de
fosfat dicalcic 80-95%, asociat cu amidon de porumb 4,25%,
stearat de magneziu si celulozã microcristalinã.
 Aglutinanti (lianti, adezivi, agenti de legare, agenti de granulare)
• se folosesc:
– pentru a mãri coeziunea dintre particulele amestecului de pulberi si contribuie
la formarea granulelor
– cresc adezivitatea granulelor prin comprimare
– asigurã ca dupã operatia de compresie, comprimatul sã rãmânã intact
– conferã calitãti de curgere bune formulãrilor de granule cu mãrimea si
rezistenta doritã.
• aglutinantii au o structurã macromolecularã si se utilizeazã sub formã de
solutii sau dispersii apoase (mucilagii) de anumite concentratii
• solutiile coloidale, denumite si agenti de granulare, se adaugã amestecului
de substante active si substante auxiliare, apoi se transformã într-o masã
consistentã, din care se preparã granule (metoda granulãrii umede),
ulterior supuse uscãrii.
• se pot adãuga si sub formã de pulberi care faciliteazã coeziunea
particulelor dintr-un amestec supus comprimãrii directe.
 Dezagreganti si superdezagreganti

Agenti dezagreganti
• Dezagregantii sunt substante auxiliare sau amestecuri de substante
auxiliare care se adaugã în comprimate, pentru a facilita desfacerea sau
dezintegrarea dupã administrarea lor.
• Agentii de dezagregare sunt adãugati pentru a produce ruperea
comprimatului, atunci când este adus într-un mediu apos
• Dezagregantul are rolul ca, într-un timp scurt, comprimatul sã se desfacã,
asa încât aria suprafetei fragmentelor sale sã creascã, ceea ce conduce la
cedarea rapidã a substantei active.
• Dezagregantii pot fi adãugati:
– la amestecul de pulberi înainte de granulare (intragranular) sau
– la granule, înainte de comprimare (extragranular).
• Cantitatile de dezagregant pot varia diferit în ambele pãrti.
• Mai frecvent, agentii de dezagregare se adaugã dupã obtinerea granulelor.
• În functie de mecanismul de actiune, se deosebesc câteva categorii de
dezagreganti:
1. favorizarea fortelor capilare de pãtrundere a apei în comprimat;
2. gonflarea în contact cu apa;
3. actiune efervescentã cu eliminare de gaze;
4. topire la temperatura corpului;
5. actiune enzimaticã.

1. Dezagregantii din prima categorie:

– dizolvã puntile agentului de aglutinare dintre granule din reteaua capilarã a
comprimatului,
– micsoreazã tensiunea superficialã, contribuind astfel la antrenarea apei în structura
poroasã a comprimatului si dezagregarea acestuia.
• Concentratia optimã de dezagregant este de5-20%.
• Amidonul a fost primul agent utilizat pentru dezagregarea comprimatelor si este
mult folosit si astãzi.
• Varietãtile de amidon cu granule mari sunt preferate pentru a obtine o distributie
optimã a mãrimii porilor în interiorul comprimatului si, astfel, sã promoveze o
actiune capilarã.
• Unele forme de celulozã microcristalinã au o porozitate înaltã, cu tendintã spre
formare de retea, sunt dezagreganti buni.
• Un alt grup de dezagreganti sunt rãsinile schimbãtoare de ioni (cationi), ca
Poliacrilin, care au bune caracteristici de dizolvare dacã sunt supuse la presiune
înaltã.
 2. Umflarea în contact cu apa
• Mecanismul de actiune mai acceptat pentru dezagregare este umflarea.
• În acest mecanism, are importantã viteza cu care se produce umflarea.
3. Producerea de gaze
• Dezagregantii producãtori de gaze sunt utilizati, în special, pentru o
dezagregare rapidã sau când se cere o formulare cu solubilitate rapidã.
• Cele mai comune sunt amestecurile de acid citric sau acid tartric si
bicarbonati sau carbonati.
• De asemenea, se utilizeazã si unii peroxizi care elibereazã oxigen în acest
scop
4. Actiune enzimaticã
• Enzimele se pot asocia în cantitãti mici la agentii dezagreganti pentru a
produce dezagregarea rapidã.
• Dezagregarea are loc ca rezultat al expansiunii produse de aerul inclus,
datoritã generãrii cãldurii de umectare, la plasarea comprimatului într-un
fluid.
 Agenti superdezagreganti
• Superdezagregantii reprezintã o clasã nouã de excipienti utilizati pentru a produce
o rupere rapidã a formelor solide orale si pentru a ajuta dizolvarea in vivo.
• Superdezagregantii se clasificã în trei grupe, pe baza structurii lor chimice:
– amidonuri modificate;
– celuloza modificatã;
– polivinilpirolidona reticulatã.
• La acestia se adaugã noi superdezagreganti ca: guma Gellan si Xanthan SM®.

Amidonuri modificate
• Amidonglicolatul de sodiu se obtine prin reticularea carboximetilamidonului sodic.
• Este o pulbere cu particule sferice, de culoare albã, fãrã gust si fãrã miros, cu
proprietãti de curgere bune.
• Absoarbe apa destul de energic, se umflã si conduce la o dezagregare rapidã a
comprimatelor.
• Este comercializat în diferite sortimente:
– Tablo® (Blanver Brazilia),
– Vivastar®, Primojel® (JRS).
• Amidonul carboximetilat, sub denumirea comercialã de Explotab®
• În ultimul timp, este comercializat un nou produs modificat al amidonului numit Sta RX 1500®

Celuloza modificatã
• Croscarmeloza sodicã (carboximetilceluloza sodicã reticulatã) este o pulbere cu o curgere liberã, de culoare
albã cu o capacitate înaltã de absorbtie si de umflare.
• Se umflã de 4-8 ori în mai puþin de 10 secunde.
• Este comercializat sub denumirile: Solutab® (Blanver), AcDiSol® (FMX), Vivasol® (JRS).

Polivinilpirolidona reticulatã (Crospovidona)

• Se prezintã ca agregate de particule mici topite împreunã, ceea ce le conferã o structurã spongioasã.
• Este o pulbere cu o curgere liberã, compresibilã, de culoare albã, higroscopicã.

Caracteristici asemãnãtoare cu superdezagregantii prezintã si guma gellan si xanthan SM®, care sunt
inclusi în aceastã categorie.
Guma Gellan: polizaharidã anionicã de tetrazaharide liniare, care derivã din Pseudomonas elodea.
• Prin adãugare de 4%, gumã Gellan în comprimatele de ibuprofen, acestea se dezagregã în 4 minute, fatã
de comprimatele fabricate cu amidon sau Avicel PH 102, la care timpul de dezagregare este >15 minute,
dar comparabile cu tabletele fabricate cu Explotab, AcDiSol si Kollidon CL, care se dezagregã în 4-7 minute.
Xanthan SM® este un nou derivat de Xanthan cu hidrofilie mare si tendintã de gelificare micã.
• Comprimatele de aspirinã cu 3% Xanthan SM se dezagregã în 10 minute.
 Agenti antifrictionali:
I. lubrifianti,
II. glisanti
III. antiaderenti

• Aceste trei clase de materiale, de obicei, se descriu

împreunã, deoarece au proprietãti care se suprapun.
• Ele îndeplinesc mai multe functii în procesul de fabricare a
comprimatelor:
– reduc frecarea între particule (granule) si între pãrtile
laterale ale comprimatului si matritã (lubrifianti);
– previn aderenta (lipirea) materialului de comprimat, de
suprafata matritelor si poansoanelor (antiaderenti);
– favorizeazã evacuarea comprimatului din matritã si
faciliteazã curgerea granulatului în matritã (glisanti)
I. Lubrifianti
Solubili
Acid adipic
Benzoat de sodiu
d, l -Leucinã
Lauril sulfat de magneziu
Lauril sulfat de sodiu
Polioxietilenglicol monostearat
PEG 400, 6000 si 8000
Triacetat de gliceril
Zaharozã monolaurat
II. Glisanti
Amidon
Carbonat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal
Silicat de calciu
Talc
Trisilicat de magneziu
Insolubili
Acid stearic
Ceruri
Monostearat de gliceril
Polmitostearat de gliceril
Parafinã
Parafinã lichidã
Politetrafluoroetilen
Stearilfumarat de sodiu
Sãruri de calciu, magneziu si
zinc ale acidului stearic
Ulei vegetal hidrogenat
Ulei de castor hidrogenat
Talc
III. Antiaderenti
Cei mai multi lubrifianti
Amidon
Talc
Coloranti
– se recurge la colorare, urmãrind anumite scopuri,cum ar fi:
• diferentierea concentratiilor variate ale substantei active, pentru a evita
eventualele accidente;
• considerente de ordin estetic, obtinerea unui produs mai elegant;
• considerente de ordin comercial;
• identificarea produselor în procesul de fabricare.
• Colorantii pentru fabricarea comprimatelor trebuie sã corespundã
urmãtoarelor exigente:
– structurã chimicã bine definitã;
– solubili în apã;
– netoxici;
– fotostabili;
– stabili la actiunea temperaturii;
– eficienti în cantitãti minime;
– compatibili cu substantele medicamentoase;
– stabili la actiunea oxidantilor, reducãtorilor si la modificãrile de pH;
– sã nu influenteze reactiile chimice de dozare si de identificare;
– sã nu fie adsorbiti de componentele aparatelor si utilajelor folosite în diferite
etape de producere;
– sã fie lipsiti de gust sau miros dezagreabil;
– sã nu fie costisitori.
• Sunt acceptati pentru prepararea comprimatelor, colorantii avizati de
Agentia Nationalã a Medicamentului.
• De exemplu, din colorantii sintetici sunt admisi: eritrozina, amarantul,
tartrazina, indigotina, albastru briliant, din cei naturali: betacarotenul,
riboflavina, antocianina, acidul carminic etc.
 Aromatizanti
• Aromatizarea este indicatã pentru comprimatele de supt, masticabile, efervescente sau
destinate a se dizolvaîn cavitatea bucalã.
• Aromatizantii solubili în apã au gãsit putinã utilizare, din cauza gradului mic de stabilitate.
• Uleiurile volatile, ca aromatizanti, se adaugã în granulat sub formã de:
– solutii alcoolice prin dispersare, adsorbite pe talc, bentonitã sau alte substante potrivite,
– emulsii în agentul de granulare sau microcapsule.
• Substantele aromatizate se adaugã în cantitãti minime (0,5-0,75) imediat, înainte de
comprimare, pentru a evita volatilizarea lor.

 Edulcoranti
• Edulcorantii sunt substante cu o capacitate mare de îndulcire si sunt partea componentã a
comprimatelor masticabile sau de supt.
• Cel mai frecvent sunt folositi
– edulcorantii naturali: zahãr, manitol, sorbitol, lactozã sau
– sintetici: ciclamat de sodiu, zaharinã, aspartam etc.
• Majoritatea acestor substante sunt excipienti pentru comprimate care au fost descrisi
anterior.
• Zaharina este un puternic îndulcitor, având o capacitate de 500 ori mai mare decât a
zahãrului, dar are dezavantajul cã dupã prima senzatie de dulce apare un gust amar, în afarã
de aceasta este carcinogen.
• Un edulcorant sintetic larg folosit dupã zaharinã este aspartamul, de 250 ori mai dulce ca
zahãrul, însã are un dezavantaj: stabilitate scãzutã în prezenta umiditãtii.
• Alti edulcoranti: dextroza (glucoza), latoza, manitol, maltitol, sorbitol, sucroza (zahar invertit),
xilitol, acesulfam de K, ciclamat de sodiu.
 Absorbanti
• Unele formulãri de comprimate contin mici cantitãti de substante semisolide sau
lichide care trebuie sã fie adsorbite sau absorbite pe pulberi.
• În cazul în care în formulare nu existã un excipient cu rol de transportor, trebuie sã
se includã un absorbant.
• Pentru substantele uleioase, ca agenti aromatizanti sub formã de uleiuri volatile, se
utilizeazã oxid de magneziu sau carbonat de magneziu.
• Se mai pot folosi argile naturale ca: bentonita, caolin, dar, în general, acestea reduc
duritatea comprimatului si pot fi abrazive.

 Umectanti
• Agentii umectanti sunt indicati pentru formulãrile de comprimate care contin
substante active greu solubile, cu scopul de a mãri viteza de dizolvare.
• Ca agenti umectanti se utilizeazã surfactantii: cel mai utilizat fiind laurilsulfatul de
sodiu 0,25%.
• Unii surfactanti ionici, care au sarcina opusã cu aceea a substantei active au
condus la o eliberare sustinutã.
• Se mai utilizeazã surfactantii neionici ca 0,1% polisorbantul 80 (tween 80), care nu
interactioneazã cu moleculele încãrcate cu sarcini electrice.
 Agenti filmogeni
• Comprimatele, ca si alte forme farmaceutice pot fi acoperite cu diferiti agenti, pentru
dirijarea eliberãrii substantei active.
• Acoperirea se poate realiza cu:
– un strat de zahãr (drajefiere) sau
– un film polimeric solubil sau insolubil în apã.
• Acoperirea comprimatelor si excipientii folositi vor fi descrisi la formele farmaceutice solide
acoperite.

 Stabilizanti si conservanti
• În formulãrile de comprimate, se utilizeazã rar substante stabilizante ca: antioxidanti,
substante tampon pentru unele substante active, stabile la un anumit pH sau agenti
conservanti.
• Substantele tampon au rolul fie de a proteja substanta activã de variatiile de pH, în cursul
depozitãrii, fie pentru a reduce actiunea iritantã la nivelul mucoaselor.
• Se utilizeazã: sãruri de calciu (carbonat, citrat, fosfat, gluconat), citrat de sodiu, aminoacizi
(glicocol).

 Agenti antistatici
• Aceste substante auxiliare sunt necesare pentru a înlãtura sau a micsora efectul sarcinilor
electrostatice.
• Agentii antistatici mãresc conductibilitatea si distrug câmpul electric format de particulele
solide încãrcare electric, prin procesul de pulverizare.
• Principalii agenti antistatici: aerosil, fosfat dicalcic, lactoza, lauril sulfat de sodiu, manitol, PEG
400, derivati de amoniu cuaternar, talc, stearat de magneziu
 Excipienti coprocesati
• Preamestecuri de doi sau mai multi excipienti, fabricati prin
procedee speciale si destinati unei comprimãri directe, care
nu mai necesitã amestecarea cu alti excipienti înainte de
comprimare.
• Coprocesarea este bazatã pe un nou concept, de doi sau mai
multi excipienti, care interactioneazã, la nivelul de
subparticulã si conduce la îmbunãtãtirea functionalitãtii
excipientilor, cât si la mascarea proprietãtilor nedorite ale
unor excipienti individuali.
• Excipientii coprocesati conduc la formarea de granule cu
proprietãti superioare, comparativ cu amestecurile fizice, ale
excipientilor individuali.
• Ei au fost dezvoltati initial, pentru a îmbunãtãti proprietãtile
de curgere, compresibilitate, potential de dezagregare si a
proprietãtilor de diluant-liant.
• Excipientii coprocesati prezintã urmãtoarele avantaje:
– reducerea numãrului de materii prime, prin utilizarea unui singur excipient cu
proprietãti functionale multiple;
– au proprietãti bune de liant, curgere liberã, se pot preta la comprimare
directã;
– potential de a îmbunãtãti omogenitatea de la un lot la altul;
– comprimatele realizate au o rezistentã mecanicã mai mare si variatii în
greutate mai mici decât acelea realizate cu amestecul simplu al excipientilor;
– îmbunãtãtirea proprietãtilor organoleptice (pentru comprimatele de mestecat
mai ales): reducerea senzatiei de texturã nisipoasã si gust de cretã, o senzatie
mai bunã în gurã, îmbunãtãtesc palatabilitatea oralã;
– capacitatea de a modula solubilitatea, permeabilitatea sau stabilitatea
substantei active;
– cresterea performantei unor excipienti coprocesati, privind dezagregarea,
dizolvarea si biodisponibilitatea.
• Dezavantaje:
– au pret de cost mai mare si nu au fost inclusi în farmacopei.
• Principalii excipienti coprocesati: Cellactoza, Microcelac-100, Ludipress,
Pharmatose DCL-40, Vitacel, Cel-0-Cal.
 Tehnologia de fabricare a comprimatelor
• Fabricarea comprimatelor se efectueazã în spatii de productie destinate numai
acestei forme farmaceutice.
• Spatiile de productie trebuie sã corespundã cerintelor din ghidul de Bunã Practicã
de Fabricaþie.; acestea sunt construite si compartimentate pe fazele de lucru:
– Uscare
– Pulverizare
– Cernere
– Amestecare si omogenizare
– Granulare
– Comprimare
– Conditionare-ambalare
– Depozitare si expeditie
– Controlul calitãtii.
• Fiecare compartiment este dotat cu echipamentul de productie necesar
desfãsurãrii operatiei farmaceutice:
– sisteme de manipulare si transport pentru materiile prime si materiale de ambalare;
– aparate de pulverizare, cernere, amestecare, instalatii de uscare;
– aparate de granulare si comprimare;
– dispozitive de ambalare a comprimatelor
 Ma[ina de comprimat - piese componente:

1. matrita - spatiul în care granulele sau amestecul de pulberi se comprimã; este fabricatã din otel
inoxidabil rezistent si are formã cilindricã, cu diametrul asemãnãtor comprimatelor;

2. poansoanele
- unul inferior, care delimiteazã în jos, spatiul de umplere si
- unul superior care se introduce în matritã si preseazã materialul existent în spatiul format de
peretii matritei si poansonul inferior.
• Poansoanele sunt fabricate tot din otel inoxidabil rezistent si trebuie sã prezinte suprafetele perfect
lucioase, pentru a nu permite aderarea, lipirea pulberii sau granulelor.
• Cele douã poansoane exercitã presiunea si realizeazã comprimatul.

3. pâlnia de umplere sau de alimentare, distribuitor, papuc, sabot - recipient de formã cilindricã, în formã
de pâlnie metalicã, în care se introduce amestecul de pulberi sau granulele ce urmeazã sã fie comprimate,
prevãzutã cu o talpã ce alunecã înainte si se opreste deasupra matritei;
• prin deplasarea ei pe placa matritei, o va umple cu material si, totodatã, va împinge pe o bandã de
evacuare comprimatul format la presarea anterioarã.

• Forma matritei determinã forma comprimatului si, distanta dintre poansoane, la punctul de compresie
maximã, determinã grosimea comprimatului.
• Fetele comprimatului sunt plate sau convexe, în functie de forma poansoanelor.
• Poansonul inferior se miscã în sus si în jos în matritã.
• Poansonul superior coboarã în matritã si aplicã forþa de comprimare, apoi se retrage si permite ejectia
comprimatului de cãtre poansonul inferior care urcã.
 Etapa 1: Umplerea cu material a matritei.
• Poansonul inferior se aflã în pozitia cea mai de jos, delimitand interiorul matriþei; materialul
curge din pâlnia de alimentare aflatã deasupra matritei, sub influenta gravitatiei.
• Desi comprimatele sunt descrise în termeni de greutate, umplerea matritei este un proces
volumetric.
• Volumul de umplere este determinat de adâncimea la care coboarã poansonul inferior în
matriþã.
• Dacã acest volum nu este umplut uniform, de fiecare datã, masa comprimatului poate varia si
deci si continutul de substantã activã din fiecare comprimat fabricat.
• Pentru ca umplerea sã fie uniformã, materialul trebuie sã curgã usor si reproductibil.
• Dupã umplerea matriþei, pâlnia se retrage si eliminã excesul de material de deasupra
matritei, prin nivelare cu ajutorul sabotului (partea inferioarã a pâlniei).
Etapa 2: Comprimarea propriu-zisã.
• Poansonul superior coboarã în matritã, preseazã materialul si eliminã aerul inclus.
• Distanta care separã fetele poansoanelor inferior si superior scade, fie prin miscarea numai a
poansonului superior (la presa cu excentric), fie a ambelor poansoane (la masina rotativã).
• Fortele interparticulare produc agregarea particulelor individuale, formând compactul.
 Etapa 3: Eliminarea comprimatului format.
• Poansonul superior este retras din matritã, se deplaseazã în sus si, astfel,
forta de compresie este îndepãrtatã.
• Acest efect poate cauza deformarea particulelor si revenirea lor la forma
initialã, care conduce la o scãdere a contactului interparticular si deci a
rezistentei mecanice a compactului.
• Dar acest proces nu are loc, deoarece atunci când poansonul superior
coboarã în matritã, poansonul inferior se miscã în sus si împinge
comprimatul.
• În acest moment, pâlnia de umplere se va deplasa din nou deasupra
matritei, pe care o va umple si, totodatã, va împinge comprimatul format
la presarea anterioarã, pe o bandã de evacuare.
• Deci ca un material solid, sub formã de particule sã fie comprimat cu
succes, el trebuie sã prezinte trei proprietãti-cheie:
– o curgere bunã a particulelor;
– capacitatea particulelor de a se uni, sub influenta fortei de comprimare, iar
coeziunea sã se mentinã si dupã ce forta de comprimare a fost înlãturatã;
– capacitatea de a fi ejectat din matritã, dupã îndepãrtarea fortei de
comprimare.
 Tipuri de masini de comprimat

• Presele de comprimat pot fi clasificate în urmãtoarele categorii, în functie de

modul de actionare:
I. masini de comprimat actionate mecanic (actiune dinamicã)
1. masini de comprimat cu excentric, cu o singurã pereche de poansoane, cu un singur
set de poansoane sau cu un singur post de comprimare, numite si prese cu excentric;
2. masini de comprimare cu mai multe seturi de poansoane si matrite sau cu posturi
multiple, numite si prese rotative.
Acest al doilea tip de masini a evoluat gradat de la modelele simple la:
a. masini rotative cu vitezã înaltã;
b. masini rotative pentru comprimare în straturi multiple (1, 2 sau 3 straturi);
c. masini rotative pentru comprimare multiplã: pulberi sau granule;
d. masini rotative pentru acoperirea tabletelor prin presare;
e. masini rotative de comprimare, cu umplerea matritei prin intermediul
fortei centrifugale;
II. masini de comprimat cu actiune hidraulicã, numite si simulatoare.;
III. masini de comprimat instrumentate;
IV. masini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor.
• Etapele unui ciclu de comprimare în masini cu excentric
– se deosebesc patru etape principale:
 etapa I: pâlnia alunecã înainte si se opreste deasupra matritei pe care o
umple; poansonul inferior se gãseste în pozitia cea mai joasã, iar poansonul
superior în pozitia cea mai ridicatã; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia
niveleazã materialul si eliminã surplusul (alti autori le considerã douã etape si
deci ciclul de comprimare este de cinci etape);
 etapa II: poansonul superior coboarã si comprimã materialul;
 etapa III: poansonul superior se ridicã; în acelasi timp, si poansonul inferior
ridicã tableta formatã la suprafata matritei;
 etapa IV: pâlnia revine în pozitia initialã si prin miscarea de înaintare-
alunecare, împinge comprimatul pe banda de evacuare si, totodatã, umple din
nou matrita cu material.
Masini de comprimat rotative

• Presa rotativã, numitã si presã cu posturi (statii) multiple, a fost dezvoltatã pentru
a creste randamentul.
• La aceste tipuri de masini de comprimat, ciclul de operare, metodele de umplere,
comprimarea si evacuarea comprimatelor formate sunt diferite de acelea ale
masinii de comprimat cu excentric.
• Masinile opereazã cu un numãr de matrite si seturi de poansoane, care pot varia
de la 3, la presele mici, la 60 sau mai mult, la presele mari.
• Astãzi, masinile performante au 60 de posturi si produc 500-1.000 de comprimate
pe minut.
• Matritele sunt fixate în cerc, pe o placã turnantã (rotativã) si ambele - atât
matritele, cât si seturile de poansoane - sunt mobile; ele se rotesc împreunã în
timpul actionãrii masinii; fiecare matritã este asociatã la un set de poansoane
(unul superior si altul inferior); pâlnia de alimentare este fixã.
Masini de comprimat instrumentate

• Prin instrumentare, fortele implicate în procesul de compactare, de exemplu, fortele

poansonului superior si inferior si fortele transmise de matritã, deplasarea poansonului
superior si inferior, în timpul fazelor de comprimare si de decomprimare, pot fi înregistrate.
• Presele instrumentate sunt utilizate în cercetare si dezvoltare, cât si în productia de
comprimate.

Masini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor

• În tehnologia farmaceuticã, ultrasunetele au fost utilizate pentru prima datã în 1993, cu

obtinerea unor rezultate satisfãcãtoare, ceea ce a încurajat intensificarea cercetãrilor în acest
domeniu.
• Comprimarea cu ajutorul ultrasunetelor este consideratã o metodã nouã de comprimare a
pulberilor farmaceutice.
• În industria farmaceuticã, ultrasunetele îmbunãtãtesc caracteristicile procesului de
comprimare, conducând la optimizarea rezistentei mecanice a comprimatelor, fãrã aplicarea
unei forte de comprimare foarte mare.
• Prin urmare, problemele asociate unei comprimãri la presiune înaltã pot fi depãsite si, în plus,
comprimatele pot fi obtinute cu niste costuri mai scãzute, comparativ cu procedeul clasic.
Probleme tehnice în timpul comprimarii

• Utilajele folosite pentru comprimare, dar si alti factori pot produce comprimate neuniforme,
în primul rând, din cauza materiilor prime care creeazã probleme de productie.
• Imperfectiunile comprimatelor sunt date de un numãr mare de cauze, care pot proveni de la:
– materiile prime: pulberi, granule;
– utilaje;
– masina de comprimat.

• Principalele probleme tehnice sunt urmãtoarele:

1. variatia dozei comprimatului si a masei
– Acestea sunt date de caracteristicile slabe de curgere a materialului si pot fi o etapã limitantã, mai
ales în cazul granulelor.
– Pentru a îmbunãtãti curgerea, se utilizeazã diferite tipuri de palete în pâlnia de alimentare.
– Dacã variatia în greutate este excesivã, trebuie examinate componentele masinii de comprimat, la
care variatiile pot proveni:
• de la poansonul inferior care nu se retrage complet din cauza unei gripãri (întepeniri) sau a unei matrite uzate;
în acest caz, se obtin comprimate mai usoare decât cele cerute;
• poansoane de mãrime neregulatã;
• bara de nivelare a pulberii este fixatã neadecvat si conduce la comprimate prea grele;
• adâncime de insertie incorectã a poansoanelor.
2. randamentul productiei
– Acesta poate fi afectat de numerosi factori:
• viteze excesive de umplere care cauzeazã un exces al recirculãrii materialului si
creste pierderea acestuia;
• adâncimea de insertie neadecvatã a poansoanelor;
• pierderi excesive de material, care poate fi evitat prin reglarea curgerii;
• eliminarea defectuoasã a comprimatelor, cu imperfectiuni.

3. aspect defectuos
– În urma comprimãrii se obtin:
• comprimate mate, din cauza uzurii poansoanelor;
• comprimate cu pete negre sau foarte colorate, cu urme, care pot proveni de la
masina de comprimat (pete de grãsime, ulei); includere de aer;
• comprimate cu margini striate date de griparea masinii;
• comprimate cu suprafete ce au defecte: acestea apar ca urmare a lipirii;
• comprimatele nu sunt intacte: aceasta sunt cauzate de faptul cã poansonul inferior
nu urcã suficient în matritã;
• comprimate cu îngrosãri: acestea sunt date de poansoanele uzate.

4. dezagregare foarte lungã

• Timpul de dezagregare foarte lung poate fi dat de comprimatele obinute cu o presiune prea
mare; este necesarã scãderea presiunii.
5. rezistentã mecanicã scãzutã
• Acest parametru fizic poate fi afectat de mai multi factori, în
principal, fiind cauzat de aplicarea unei presiuni insuficiente
de comprimare asupra materialului.
• Se va verifica dacã rezistenta scãzutã este datã de o
compresibilitate slabã sau de fenomenul de decapare.
• Se va controla ca:
– pentru comprimarea în mai multe etape, masina sã fie echipatã pentru
precomprimare si pentru comprimarea principalã cu role de diametru
mare;
– raportul între precomprimare si comprimare sã fie adecvat; dacã
tabletele nu suferã decapare, în acest caz, fortele de precomprimare si
comprimare trebuie crescute;
– viteza de presare se reduce pentru a creste timpul de presare total;
– formulãrile de comprimate sensibile la proportia de lubrifiant pot
expune o rezistentã micã, datã de o supraamestecare în pâlnia de
umplere; în acest caz, se va reduce viteza de amestecare a
dispozitivului din pâlnia de umplere.
6. decapare si laminare
• Decaparea, decalotarea (engl. capping) sau fenomenul sar capacele este
dat, în principal, de aerul închis în comprimat; aceastã stare este generatã
de actiunea masinii cu viteze mari; comprimatul este spart pe margini sau
stratul de deasupra se ridicã asemenea unui capac.
• Decalotarea comprimatelor mai poate fi datã si de alti factori, care se
studiazã în etapa de preformulare si formulare ca:
– proprietãtile elastice si de rezistentã a materialului; în acest scop, este necesar
ca în formulare sã se introducã o componentã plasticã sau se crette nivelul de
umiditate;
– legãtura particulã-particulã;
– aditivi utilizati;
– forta de comprimare mare.
• Pentru a remedia acest fenomen, se urmãreste:
– reducerea la forta de presare corespunzãtoare;
– un raport adecvat între forta de precomprimare si aceea de comprimare
principalã;
– verificarea umplerii matritei;
– verificarea deteriorãrii poansoanelor.
• Laminarea este datã, de asemenea, de o cantitate de aer mai mare inclus în comprimat, mai
ales la viteze mari de comprimare.
• Comprimatele sunt rupte sau despicate pe laturi, prin dilatare.
• Într-o stare mai gravã, comprimatele se sparg în straturi sau au tendinta de a exploda, la
ejectia lor.

7. adeziunea sau lipirea de poansoane, crearea unei pelicule, zgârierea

• Fenomenul de lipire este în legãturã cu fetele poansoanelor, de care aderã pãrti din
comprimat, deoarece fetele poansoanelor sunt mate si/sau zgâriate.
• Pentru ca se scot greu de pe poansonul inferior, comprimatele se desfac în straturi si se rup.
• Crearea unei pelicule pe suprafata poansoanelor este o formã de lipire a materialului de
acesta, în parte cauzatã de pierderea finetii poansoanelor si cresterii temperaturii.
• Zgârierea este tot o formã de lipire, dacã petele apar ca smulse de pe fata comprimatului si
sunt urmari ale unei viteze de presare mari.

8. fisurarea si decojirea

• Fenomenul de fisurare se produce adesea în vârful comprimatului si este dat de dilatare.

• Scorojirea poate fi datã de lipirea comprimatului, la cele douã parti ale utilajului deteriorat
sau de o ejectie prost ajustatã.
• Comprimatele prezintã pãrti sparte sau decojite.
9. griparea în matritã

• Fenomenul în care comprimatele aderã, se imobilizeazã sau se rup în matritã.

• Se formeazã o peliculã pe matritã si expulzarea comprimatului este dificilã.
• Comprimatele rezultate au marginile rugoase sau cu raze verticale; ele nu au luciu sau lustru
si prezinta adesea lipsuri pe marginile verticale.
• În cazul unui gripaj excesiv, bordurile sunt sfãrâmate si comprimatele devin lipicioase.
• Uneori, dacã griparea nu este datã de o umiditate crescutã sau de matrite uzate, adãugarea
unui lubrifiant corect va curãta matritele.
• Utilajele pot fi cauza de gripare si ele trebuie revizuite.

 Toate aceste probleme tehnice depind de proprietãtile pulberii sau granulelor care vor fi
transformate în comprimate si, de asemenea, de designul si conditiile de presare.
 Ele trebuie evitate, prin utilizarea unor materiale cu proprietãti tehnologice adecvate si prin
utilizarea unor masini de comprimat corespunzãtoare, cu dispozitive de alimentare fortatã,
matrite si poansoane polisate si netede.
Fazele procesului tehnologic de fabricare a comprimatelor

• În functie de proprietãtile materialului utilizat, metodele de

comprimare se pot clasifica astfel:
– metoda de comprimare directã;
– metode de comprimare indirecte:
• prin granulare uscatã (brichetare);
• prin granulare umedã (granulare, speronizare).
• Fiecare dintre metodele utilizate se deosebesc între ele, în
principal, prin utilizarea de diferite substante auxiliare, dar
mai ales, prin numãrul de operatii farmaceutice care intrã în
procesul tehnologic de fabricare, cu toate cã unele operatii
sunt comune la toate metodele de fabricare.
 Metoda de comprimare directã
• Presarea directã constã în comprimarea substantei active, fãrã a se
modifica natura fizicã a materialului.
• Sintagma comprimare directã este folosita pentru a desemna
comprimarea unui singur compus cristalin, într-un compact, fãrã
adãugarea altor substante, în acest caz, materialul trebuie sã prezinte
caracteristicile fizice necesare pentru formarea unui comprimat bun.
• Comprimare directã - defineste procesul tehnologic prin care
comprimatele se obtin prin presarea unui amestec solid, format din
substante medicamentoase si substante auxiliare (diluanti, lianti,
dezagreganti, lubrifianti).
• În acest caz, pulberea compusã nu suferã nici un pretratament anterior
(granulare uscatã sau granularea umedã).
• Uneori, substante active, aflate în doze mici, din formulare pot fi
dispersate pe unul din excipienti (care are capacitate de absorbtie mare),
înainte de amestecarea cu celelalte pulberi.
• Numãrul substantelor medicamentoase care prezintã capacitate de
curgere, coeziune si de lubrifiere, pentru a se comprima direct este, însa,
foarte mic.
 Fazele procesului tehnologic pentru metoda de comprimare directã
• Procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor, prin metoda comprimãrii directe, include un numãr mai
mic de faze, comparativ cu metodele de comprimare indirecte, unde sunt folosite o serie de operatii
suplimentare.
• O parte din operatiile farmaceutice sunt comune tuturor metodelor de fabricare.
• Procesul tehnologic cuprinde urmãtoarele faze:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrire;
– pulverizare, cernere;
– amestecare/omogenizare;
– comprimare;
– conditionare-ambalare.
• În procesul de comprimare directã, care este simplu, componentele sunt amestecate împreunã si apoi
presate.
• Uneori este necesarã adãugarea unor substante auxiliare lubrifiant, aglutinant, dezagregant, alãturi de
diluant.
• Procesul nu implicã utilizarea unui lichid si deci eliminã etapa de uscare si evitã cheltuielile mari de
energie.
• În procesul comprimãrii directe, operatia are urmãtoarele etape:
– alimentarea pâlniei cu pulbere;
– umplerea matritei, nivelarea;
– rearanjarea si deformarea particulelor, comprimareapropriu-zisã, cu formarea compactului;
– ejectia comprimatului.
 Metode de comprimare indirectã
• Cele douã metode traditionale de comprimare indirectă includ:
– granularea pe cale uscatã si
– granularea pe cale umedã.
• Obiectivele granulãrii:
– îmbunãtãtirea proprietãtilor de curgere a pulberilor, cu diverse consecinte în
uniformitatea masei comprimatului;
– prevenirea separãrii pulberilor componente ale unui amestec, pe parcursul
fazelor procesului de comprimare;
– îmbunãtãtirea proprietãtilor de comprimare ale amestecului de pulberi;
– reducerea riscului rãspândirii pulberilor pe parcursul procesului tehnologic de
comprimare, fenomen cu consecinte grave, în special, în cazul pulberilor cu
toxice si a celor cu densitate micã;
– îmbunãtãtirea procesului de dizolvare a substantelor hidrofobe, prin
amestecarea pulberii de substantã hidrofobã cu diluanti sau lianti cu caracter
hidrofil;
– controlul cedãrii substantei active;
– reducerea volumului total, în cazul pulberilor cu densitate micã, cu scopul de a
le facilita depozitarea si manipularea;
– îmbunãtãtirea aspectului produsului finit (al comprimatelor);
– în plus, granularea umedã prezintã marele avantaj de a corecta variatiile
dintre diferite loturi de materii prime.
 Metoda de comprimare prin intermediul granulãrii uscate

• Granularea uscatã este o metodã de granulare preferabilã în cazul materialelor termolabile sau sensibile la
umiditate, deoarece, în acest tip de granulare, nu se utilizeazã cãldura si nici umiditatea.
• Metoda de granulare uscatã se mai numeste: precomprimare, comprimare dublã sau brichetare (engl.
slugging).
• Substantele trebuie sã aibã proprietãti suficiente de legare sau coeziune; acestea pot forma granule, pe
cale uscatã.
Avantajele granulãrii uscate:
• dupã procedeul de comprimare directã, metoda de comprimare prin intermediul granulãrii uscate este
procedeul cel mai economic de fabricare a comprimatelor, deoarece necesitã mai putin timp decât pentru
fabricarea prin intermediul granulãrii umede;
• este un proces tehnologic continuu si necesitã un consum de energie redus, datoritã eliminãrii perioadei
de uscare;
• se poate aplica si pentru componentele care nu prezintã proprietãti suficiente de legare sau coeziune, prin
asociere cu excipienti solizi, adecvati;
• permite manevrarea mecanicã a amestecului de pulberi, fãrã a influenta calitatea acestuia;
• este o metodã de electie pentru granularea substantelor hidrolizabile si a celor termolabile;
• determinã o diminuare a comportamentului elastic al unor substante crescând în acest fel compatibilitatea
acestora;
• granulele obtinute prin aceastã metodã faciliteazã extractia substantei medicamentoase din comprimatul
final în timpul procesului de analizã (manifestã o tendintã micã de a interfera în procesul de analizã,
datoritã cantitãtilor mici de excipienti folositi la granulare);
• posibilitate de reglare a fortei de compactare (compactorul cu cilindri);
• randament mare.
 Dezavantajele granulãrii uscate:
• diminuarea compresibilitãtii unor substante (de exemplu: LANGRIDGE si WELLS în
1980 au efectuat cercetãri asupra unui amestec de celulozã microcristalinã si fosfat
dicalcic dehidratat pe care l-au prelucrat prin granulare uscatã si au evidentiat o
diminuare semnificativã a compresibilitãtii ambilor excipienti);
• eroziunea particulelor si fenomenul de segregare în timpul amestecãrii, cu
consecinte asupra uniformitãtii compactului;
• formarea unui volum mare de pulbere rezidualã ce necesitã reciclare;
• randament scãzut, în cazul prelucrãrii prin brichetare;
• metoda se utilizeazã destul de rar în industria farmaceuticã.

Dintre produsele care sunt supuse granulãrii prin aceastã metodã, amintim:
• acidul acetilsalicilic, acetaminofen, acid ascobic, clorhidratul de tiaminã, hidroxidul
de magneziu;
• pulberile pentru comprimatele efervescente;
• produsele în care migrarea umiditãtii ar influenta negativ distributia
componentelor;
• produsele colorate etc.
 Fazele procesului tehnologic, prin metoda de granulare uscatã
• Comparativ cu metoda de comprimare directã, aceastã metodã cuprinde un numãr
mai mare de faze, dar este tot un proces continuu:
– livrarea materiilor prime;
– cântãrire;
– pulverizare, cernere;
– amestecare/omogenizare;
– prima comprimare (brichetare sau compactare);
– sfãrâmarea brichetelor, cernere, selectionare;
– amestecare cu excipienti (lubrifiere);
– a doua comprimare;
– conditionare/ambalare.
• Primele patru operatii farmaceutice: livrarea materiilor prime, cântãrirea,
eventual, pulverizarea si cernerea componentelor asociate, amestecarea si
omogenizarea se efectueaz ã în aceleasi conditii si conform cu regulile generale
descrise la pulberi, granule si comprimarea directã.
• Substanta activã se amestecã cu excipientul diluant si o parte din lubrifiant; unul
dintre componente . Substanta activã sau diluantul trebuie sã prezinte proprietãti
coezive.
• Amestecul de pulberi contine o cantitate mare de aer; sub presare, aerul este
eliminat si se obtine un compact dens.
• Etapa de comprimare initialã (prima comprimare) se poate efectua prin
douã metode:
– brichetare - utilizeazã o masinã de comprimat clasicã; comprimatele initiale
obtinute în aceastã etapã, numite si brichete (engl. slug) sau comprimate mari,
nu au calitãtile acceptabile, deoarece componentele formulãrii nu au
proprietãtile necesare, pentru a produce comprimateadecvate; brichetele sunt
apoi mãruntite prin frecare, pânã la dimensiunea granulelor, se eliminã
pulberea finã prin sortare, se adaugã restul de lubrifiant si sunt supuse la o a
doua comprimare.
– compactare - utilizeazã un compactor cu role (cilindri), iar produsul rezultat
poartã numele de foliole; amestecul de pulberi este trecut prin doi cilindri
care se rotesc în sens contrar, suferã un proces de compactare, ca urmare a
unei presiuni hidraulice, pe cilindri, cu formarea unei foliole; foliolele obtinute
sunt apoi supuse unei mãcinãri propriu-zise, în granulator, cu formarea de
granule care sunt selectate prin cernere; pulberea rezidualã separatã va fi
reciclatã în compactor, iar granulele vor fi amestecate cu restul de lubrifiant si
supuse la cea de-a doua comprimare.
 Metoda de comprimare prin intermediul granulãrii umede
• Cea mai utilizatã metodã de fabricare a comprimatelor
• Este si metoda traditionalã de fabricare a comprimatelor
• Majoritatea pulberilor nu pot fi comprimate direct, deoarece
ele nu au proprietãti caracteristice de legare împreunã într-o
unitate compactã, nu posedã proprietãti de lubrifiere si
dezagregare necesare pentru comprimare.
• Din aceste motive, substanta activã trebuie, initial, sã fie
prelucratã, singurã sau în asociere cu excipienti, pentru a
forma granule care se preteazã la comprimare.
• Este cea mai veche si mai convenabilã metodã de producere a
comprimatelor.
• De asemenea, este cea mai complicatã si mai costisitoare
dintre toate metodele accesibile, însã persistã datorita
flexibilitãtii sale.
 Avantajele granulararii umede:
• se obtine un amestec omogen, prin care se previne separarea componentelor,
deoarece particulele solide ale pulberii sunt legate împreunã si nu pot sã separe în
timpul operatiilor urmãtoare.
• o granulare bunã trebuie sã asigure o distributie uniformã a tuturor
componentelor formulãrii; sã existe un procent mic de particule fine si grosiere;
• creste densitatea masei de pulbere si astfel se asigurã volumul de pulbere necesar
care sã umple matrita;
• îmbunãtãteste curgerea prin cresterea mãrimii particulelor, deoarece particulele
mari (granule) curg mai rapid decât cele mici; astfel, se eliminã si variatiile în
greutate a comprimatelor fabricate.
• granulele trebuie sã aibã o formã aproape sfericã (pe cât posibil), sã fie suficient de
rezistente, pentru a putea suporta operatiile viitoare fãrã sã se sfãrâme;
• coeziunea si compresibilitatea pulberilor este îmbunãtãtitã datoritã solutiei de
liant, care acoperã particulele pulberilor individual, contribuind la aderarea lor în
granule.
• pe parcursul procesului de compactare, granulele sunt fragmentate, expunând noi
suprafete ale pulberii care, de asemenea, îmbunãtãteste compresibilitatea;
• substantele active, care au doze mari si curgere slabã si/ sau compresibilitate
joasã, pot fi granulate prin metoda granulãrii umede pentru a obtine curgerea si
coeziunea corespunzãtoare pentru comprimare. În acest caz, proportia liantului
necesar pentru a oferi compresibilitate si curgere adecvatã este cu mult mai micã
decât a diluantului pentru granularea uscatã sau presarea directã;
• distributie bunã si uniformitatea dozãrii pentru substantele active solubile, în doze
mici si aditivi coloranti dizolvati în solutia liantului. Aceasta reprezintã un avantaj
însemnat fatã de comprimarea directã, unde uniformitatea dozãrii substantelor
active si dispersia uniformã a colorantului poate fi o problemã;
• o mare varietate de pulberi poate fi prelucratã împreunã într-o singurã serie si, în
acest mod, proprietãtile lor fizice individuale sunt modificate pentru a facilita
comprimarea;
• pulberile usoare si voluminoase pot fi manipulate în asa mod ca sã nu se producã
mari probleme cu contaminarea aerului cu praf;
• permite procesarea pulberilor, fãrã a se pierde calitatea amestecului;
• îmbunãtãteste viteza de dizolvare si deci biodisponibilitatea substantelor active
hidrofobe, greu solubile, prin selectarea adecvatã a liantului sau diluantului hidrofil
(mãreste capacitatea de umectare a substantei active prin hidrofilizare);
• se poate obtine si o cedare controlatã a substantei active inclusã în granule, prin
selectarea de excipienti adecvati.
 Dezavantajele granulãrii umede:
• fiecare fazã a procesului tehnologic este complicatã;
• cel mai mare dezavantaj al granulãrii umede constã în costurile înalte de fabricare,
deoarece necesitã spatiu, timp, echipament de productie implicat;
• procesul este complicat prin urmãtoarele:
– din cauza unui mare numãr de etape de fabricare necesitã o arie mare de control a
temperaturii si umiditãtii ; creste numãrul de probleme;
– necesitã un numãr impunãtor de piese ale unui echipament de productie costisitor;
– consumã timp, în mod deosebit, la etapele de umectare si uscare;
– dificultãti de control si validare;
– efecte adverse potentiale la temperaturã, timp si vitezã de uscare asupra stabilitãtii
substantelor active si distributiei în timpul uscãrii;
– sunt posibile pierderi însemnate de produs pe parcursul fabricãrii, din cauza transferului
de materiale dintr-o unitate operationalã în alta;
– exista o posibilitate de contaminare microbianã, mai mare decât la comprimarea directã;
– prezintã probleme de transfer a materialului, implicând prelucrarea masei lipicioase de
liant;
– poate întârzia dizolvarea materialului substantelor active din granule, dupã
dezintegrarea comprimatului, dacã materialul nu a fost corect formulat si procesat.
 Fazele procesului tehnologic de fabricare sunt:
• livrarea materiilor prime;
• cântãrirea substantelor solide, pulverizare, cernere;
• amestecarea componentelor, formarea pulberii compuse;
• prepararea solutiei de aglutinant;
• granularea umedã care are patru faze;
• amestecarea granulelor selectionate cu agentii: lubrifiant, glisant,
dezagregant, antiaderent si aglutinant solid pentru a forma un produs
curgãtor si compactabil;
• comprimarea amestecului.
• Etapa de granulare umedã are patru faze principale:
1. aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã;
2. granularea propriu-zisã;
3. uscarea granulelor umede;
4. selectionarea granulelor uscate (m\cinare, sortare).
1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusã, cu solutia de liant
sau cu solventul de granulare.
– Aceast se efectueazã sub agitare.
– O problemã semnificativã este gradul de umectare a pulberii. Umectarea joacã
un rol extrem de important în proprietãtile de comprimare a granulelor si, de
asemenea, pentru viteza cedãrii substantelor active din comprimatul final.
Unele încercãri de standardizare a procesului de umectare au fost efectuate, în
particular, asupra materialului supraumectat.
– Factorii care afecteazã umectarea sunt:
• solubilitatea pulberii;
• dimensiunea relativã si forma particulelor pulberii;
• gradul de finete a pulberii;
• viscozitatea liantului;
• tipul de agitare.
 2. Granularea propriu-zisã constã în trecerea masei umede prin sitã, cu formarea
de granule.
• Masa umedã se transformã în granule prin diferite procedee.
• Comun tuturor metodelor este masa umedã care este granulatã mecanic prin site
sau discuri perforate, pentru a forma granule.
• Se utilizeazã, în general, trei procedee de obtinere a granulelor, prin: presare,
tãiere si agitare.
a. prin metoda de presare, granulele se obtin cu ajutorul granulatoarelor mecanice
clasice, în care masa umedã este apãsatã deasupra ochiurilor unei site.
– Traditional, amestecul solid este adus prin pâlnia de alimentare a mixerului, în camera de
procesare si se adaugã lichidul liant, sub agitare.
– Masa umedã se transformã în granule, fiind fortatã sã traverseze orificiile de 1-2 mm ale
unei site din granulatorul oscilant. De asemenea, granulele pot fi obtinute prin trecerea
masei umede prin orificiile unui cilindru perforat din otel inoxidabil.
– Procesul de granulare poate fi monitorizat, prin mãsurarea intensitãtii curentului electric
consumat de granulator si astfel se poate stabili timpul optim de granulare.
– Mãrimea granulelor si timpul de amestecare au influentã majorã asupra proprietãtilor
fizice si asupra vitezei de dizolvare a comprimatelor obtinute din granule.
 b. al doilea procedeu, de tãiere, utilizeazã dispozitive cu discuri rotative, care
actioneazã asupra masei umede, desprinde particule din aceasta si, prin tãiere,
rezultã granule de forme si mãrimi variate.

c. al treilea procedeu, prin agitare, constã în agitarea masei umede deasupra

ochiurilor unei site; ca urmare a miscãrii vibratorii si a greutãtii masei umede, se
formeazã granule de formã sfericã sau elipsoidalã.

3. Uscarea granulelor umede constituie cea de a treia etapã a procesului de

granulare umedã.
• Granulele obtinute sunt umede si din ele trebuie sã fie eliminat lichidul, deoarece
apa, mai ales, influenteazã negativ stabilitatea fizico-chimicã a acestora, dar scade
si proprietãtile de curgere, granulele fiind lipicioase.
• Alegerea timpului si a temperaturii de uscare depind de proprietãtile fizico-chimice
ale substantelor active (termostabilitate).
• Procesul de uscare nu trebuie efectuat rapid, deoarece, în acest mod, granulele
pierd doar umiditatea de la exterior si formeazã o crustã la suprafata lor, care va
împiedica îndepãrtarea ulterioarã a umiditãtii din interior.
 4. Selectionarea granulelor
• Cea de a patra fazã a granulãrii umede o constituie mãruntirea granulelor la
dimensiuni mici, adecvate, prin trecere printr-o sitã (uzual 250-700 mm) pentru a
rupe agregatele si a conferi o uniformitate relativã mãrimii granulelor.
• Aceastã fazã este necesarã, pentru cã granulele formate dupã uscare pot fi
aglomerate si contin si o cantitate mare de pulbere aderentã.
• Acest exces de pulbere determinã un dozaj neuniform în matritã si rezultã
comprimate cu rezistentã mecanicã slabã.
• O cantitate de pulbere de 10-20% din masa totalã a granulelor favorizeazã procesul
de comprimare.
• Forma sfericã a granulelor conduce la comprimate adecvate.
• Pe lângã forma si mãrimea granulelor, exigentele de calitate se referã la:
– capacitatea de curgere în matritã (se determinã cantitatea de granulat care trece printr-
o pâlnie standard, în timp determinat);
– continutul de apã;
– porozitatea;
– factorul de umplere (raportul dintre greutatea granulelor în grame si volumul ocupat în
cm3).
 Controlul în cursul fabricãrii
• Pe tot parcursul fabricãrii, comprimatele sunt verificate.
• Astãzi, acest control este efectuat automat: comprimatele sunt cântãrite si sortate; cele
necorespunzãtoare sunt eliminate.
Conditionare-ambalare
• Aceasta reprezintã ultima etapã a procesului tehnologic de fabricare a comprimatelor.
• Ca forme farmaceutice unidozã, comprimatele se conditioneazã în diferite tipuri de învelisuri
si recipiente, fie în vrac, fie individual.
• Existã douã tipuri principale de conditionare a comprimatelor:
– 1. conditionare multidoze: comprimatele sunt introduse în recipiente de sticlã, plastomer, metal sau
pungi de hârtie:
• pungi de hârtie sau cerate;
• sasete din hârtie sau aluminiu;
• cutii, tuburi de sticlã incolore sau colorate în brun;
• cutii din plastomer opac;
• tuburi din aluminiu.
– 2. conditionarea unidozã: asigurã protectia individualã a fiecãrui comprimat si permite identificarea
fiecãrei doze, pânã în momentul administrãrii, datoritã inscriptionãrii de pe ambalaj. Aceste ambalaje
sunt cele mai moderne si evitã si contaminarea microbianã, fiecare comprimat fiind izolat în ambalaj.
• Se utilizeazã, în principal, douã tipuri de conditionare unidozã:
– folii de tip blistere (obtinute prin termoformare), cu alveole (godeuri), pe bazã de:
aluminiu, staniol, hârtie, plastomeri sau complecsi.
– fâsii, folii de tip benzi (engl. strips), obþinute prin termosudare, din hârtie ceratã,
plastomeri sau hârtie.
 Depozitare, expeditie, transport
• Comprimatele ambalate specific se depoziteazã în
recipiente bine închise, ferite de luminã si umiditate,
la temperatura camerei.
• Transportul comprimatelor se efectueazã numai cu
mijloace de transport acoperite.
• Este important ca pe eticheta produsului sã se indice
conditiile de depozitare adecvate pentru a mentine
stabilitatea si eficacitatea medicamentului, pentru un
timp dat.
• De asemenea, medicamentele trebuie sã continã pe
etichetã, data de expirare sau expresia: sã nu fie
utilizat mai târziu de...
 Caracterele si controlul calitatii
• Comprimatele trebuie sã fie formulate, fabricate si conditionate, în asa fel încât sã
asigure calitatea în relatie cu biodiponibilitatea, stabilitatea fizico-chimicã si
absenta contaminãrii microbiene.
• Calitatea comprimatelor este asiguratã prin respectarearegulilor BPF si a
farmacopeilor si trebuie sã se pãstreze neschimbatã pe toatã perioada de
valabilitate .
• În acest scop, controalele se vor efectua începând cu materiile prime, pe fazele
procesului tehnologic (controlul în cursul fabricãrii) si asupra produsului finit.
 I. Determinari fizico-chimice
1. Examenul caracterelor macroscopice
• Acest control se referã la urmãrirea caracterelor vizuale: aspect, omogenitate, culoare, gust,
miros, si tactile: la atingere sau de adeziune.
2. Determinarea caracterelor dimensionale
• Pentru evaluarea calitãtii comprimatelor, sunt foarte importanti si parametri ca: masa,
înãltimea, diametrul (lãtimea) comprimatelor.
• Determinarea diametrului si a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar în timpul
procesului tehnologic de fabricare.
• Uniformitatea dimensiunilor este necesarã pentru exactitatea dozãrii, dar si pentru a nu se
produce dificultãti la ambalarea în tuburi sau în folii.
3. Determinarea pH-ului
• Acest parametru este foarte important, pentru a nu modifica pH-ul fiziologic care diferã dupã
calea de administrare:
– calea oro-faringianã: pH = 6,7-7;
– calea vaginalã: pH = 4-4,5;
– calea ocularã: pH = 7,1-7,6;
– calea gastro-intestinalã:
• stomac: pH = 1.2 pe nemâncate si 3 în timpul meselor;
• duoden: pH = 4.6;
• jejun: pH = 6-7;
• colon: pH = 7-8.
• pH-ul se determinã potentiometric, conform FR: un comprimat se disperseazã în 30 ml apã
distilatã, la 37 °C ± 1 °C.
 II. Determinari farmacotehnice
1. Uniformitatea masei
• Este un parametru important care caracterizeazã comprimatele si se determinã si în cursul fabricãrii.
• Farmacopeile prevãd ca proba sã se efectueze pe 20 de comprimate neacoperite sau filmate, care se
cântãresc individual si li se calculeazã masa medie si abaterea relativã standard, de la masa
comprimatelor.
 2. Uniformitatea continutului
• Este un test pentru stabilirea omogenitãtii seriei.
• Se efectueazã dozarea substantei active pe 10 comprimate individual, apoi se determinã
media aritmeticã si se calculeazã abaterea relativã standard.
• Criteriile corespund dacã uniformitatea continutului se încadreazã în limitele de 85-115% din
continutul declarat pe etichetã si nu este mai mare de 6%.

3. Rezistenta mecanica
• Rezistenta mecanicã (engl. mechanical strength) este o proprietate importantã a acestor
forme farmaceutice si prezintã un rol primordial în dezvoltarea si controlul comprimatelor.
• Aceastã proprietate asigurã mentinerea integrã a formei comprimatelor, la manipulare, în
cursul conditionãrii, ambalãrii, transportului si depozitãrii pânã la administrare.
• Dar rezistenta comprimatelor nu poate depãsi anumite limite, deoarece o rezistentã
mecanicã prea mare influenteazã negativ dezagregarea, eliberarea substantei active si deci
eficienta terapeuticã.
• În functie de natura fortelor la care sunt supuse comprimatele: compresie, rostogolire,
abraziune, tractiune, forfecare etc., se definesc si se determinã, în principal:
– rezistenta la rupere;
– rezistenta la uzurã;
– duritatea.
 Rezistenta la rupere
• Este definitã ca rezistenta pe care o opune comprimatul unor forte de
solicitare externe, care actioneazã pe pãrtile laterale, diametral opuse,
pânã la rupere.

Friabilitatea (abraziunea)

- Testul de fria ilitate sau reziste ţa la a raziu e este desti at sa deter i e, î

conditii bine definite, abraziunea comprimatelor, fenomen prin care
suprafetele a estora su t deteriorate si/sau evide tiază la i are sau rupere
a d su t supuse la şo ul e a i de fre are.
• Friabilitatea poate fi raportata in functie de timp sau de numarul de rotatii.
• Determinarea friabilitatii se efectueaza cu aparte numite friabilaotare alcatuite
dintr-o toba rotativa, transparenta, din material plastic cu proprietati antistatice.
 4.Testul de dezagregare
• Dezagregarea este definitã ca transformarea comprimatelor în particule
fine când sunt plasate într-un mediu apos.
• Testele de dezagregare urmãresc sã stabileascã dacã formele solide orale
deci si comprimatele se vor dezagrega într-un interval de timp convenabil
în tractul gastrointestinal.
• În caz contrar, comprimatele cedeazã numai partial substantele active
continute la locul de absorbtie sau pot fi eliminate ca atare.
• Testele oficiale se bazeazã pe determinarea timpului de dezagregare prin
metode in vitro.
• Principiul dispozitivelor folosite în testãri constã în mentinerea
comprimatului un timp determinat într-un lichid artificial asemãnãtor, pe
cât posibil, celui din organism, la o anumitã temperaturã si în conditii de
miscare.
• Determinarea timpului de dezagregare, conform Farmacopeei Europene si
FR X, supl. 2004, se efectueazã cu douã aparate, unul pentru comprimate
si capsule cu dimensiuni normale (test A) si unul pentru comprimate si
capsule mari (test B).
5. Testul de dizolvare
• Timpul de dizolvare stabileste cantitatea de substantã activã dizolvatã
dintr-o formã farmaceuticã solidã cu administrare oralã, într-un anumit
timp, în mediul de dizolvare prevãzut.
• În monografiile individuale, sunt prevãzute urmãtoarele conditii: tipul de
aparat, numãrul de rotatii pe minut, metoda de dozare a substantei active
dizolvate, cantitatea minimã de substantã (%) care trebuie sã se dizolve în
timpul sau timpii stabiliti.
• Testul de dizolvare in vitro este un parametru de calitate important pentru
comprimate care, la rândul sãu, poate fi un criteriu pentru prognozarea
biodisponibilitãtii substantei medicamentoase din forma farmaceuticã.
• In monografia individualã a preparatului testat, se specificã: tipul de aparat, mediul
de dizolvare, numãrul de rotatii pe minut, metoda de dozare a substantei
dizolvate, cantitatea minimã de substantã activã (în % fatã de continutul declarat)
care trebuie sã se dizolve în timpul sau în timpii test.
• Principiul determinãrii - comprimatul se plaseazã într-un recipient în lichidul de
dizolvare. Cu un sistem de agitare, are loc o agitare lentã în jurul comprimatului,
dar suficientã pentru a asigura omogenitatea mediului, în vederea prelevãrii
probelor.
• Cele douã aparate (1 si 2 conform FRX) su t al ătuite di :
– aie ter ostatată î are se i trodu e apa distilată
– vase cilindrice cu fundul emisferic în care se introduce mediul de dizolvare
– agitator are fa e difere ţa î tre ele două tipuri de aparate şi :
• tip oşuleţ pe tru aparatul
• tip paletă pe tru aparatul
• Agitarea mediului se realizeazã mecanic prin intermediul unei tije, care la primul
aparat se terminã cu u oşuleţ o fe ţio at di tr-o sită, iar la al doilea, cu o
paletă.
• În primul aparat, comprimatul se introduce în cosulet, iar în al doilea aparat,
comprimatul este plasat in mediul de dizolvare si se roteste o datã cu el.
6. Evaluarea bioadezivitatii comprimatelor
• Aparitia sistemelor cu cedare programatã obtinute prin comprimare impune evaluarea
acestora.
• Bioadezivitatea comprimatelor, în special, prezintã un interes deosebit pentru formulator.
• Astfel de comprimate sunt, în prezent, studiate în multe laboratoare ca metode alternative
pentru evaluarea cedãrii controlate (sustinute) a medicamentelor.
• Caracteristica de cedare controlatã a comprimatelor bioadezive este oferitã de capacitatea
comprimatului de a adera la mucoasa intestinalã.
• Metoda include plasarea comprimatelor pe o membranã sub presiune constantã pentru un
minut, apoi mãsurarea fortei necesare pentru miscarea, deplasarea acestora.
• Cele mai multe metode de cercetare se bazeazã pe determinarea fortei de detasare dintre
forma farmaceuticã (comprimate) si un substrat (membranã biologicã) cu variatii privind tipul
de membranã si modul de mãsurare a fortei adezive.
7. Determinarea capacitatii de absorbtie a apei
• Procesul de dezagregare este o treaptã foarte importantã în cedarea substantei active din
comprimate.
• Teoretic, dezagregarea rezultã din absorbtia apei de cãtre comprimate, învingerea fortelor de
coeziune sau respingerii particulelor, hidratãrii puternice sau alte mecanisme.
• Absorbtia de apã, ca dezagregant al particulelor, a fost studiatã în special prin utilizarea de
diferite metode granulometrice.
Biofarmacie. Biodisponibilitate
• Comprimatele reprezintã forma farmaceuticã oralã cea mai frecvent utilizatã în terapeuticã,
dar care are si cele mai multe probleme de biodisponibilitate.
• Profilul de biodisponibilitate a unui medicament administrat pe cale oralã corespunde
evolutiei cronologice a substantei active în organism.
• Dupã administrarea pe cale oralã a unui medicament, de exemplu: comprimate, substanta
activã pe care o contine trebuie sã fie eliberatã, si sã strãbatã o serie de etape pentru a-si
manifesta efectul terapeutic.
• Acestea sunt grupate în trei faze distincte numite modelul LADMER (fr. libération, absorbtion,
distribution, métabolisme, éliberation, réponse):
I. Faza biofarmaceuticã (sau farmaceuticã) are douã etape:
1. eliberarea substantei active din comprimat;
2. dizolvarea substantei active eliberate în fluidele gastrointestinale ale tubului
digestiv;
II. Faza farmacocineticã are trei etape:
3. absorbtie prin membranele gastrointestinale si trecerea în circulatia enterohepaticã:
4. distributie în organism, prin circulatia sangvinã generalã;
5. eliminare prin excretie, în particular, urinarã si biliarã si prin degradare sau
biotransformare.
III. Faza farmacodinamicã, dupã distributia în organism, are loc rãspunsul farmacodinamic sau
efectul terapeutic.
• În general, comprimatele se administreazã cu apã, prin înghitire, urmatã
de strãbaterea tractului gastrointestinal.
• În fluidele gastrointestinale, comprimatul trebuie sã se dezagrege si sã
elibereze substanta activã, pentru a o pune la dispozitia organismului, în
vederea exercitãrii efectului terapeutic.
• Comprimatele sunt forme farmaceutice solide orale, obtinute din particule
solide aglomerate sau agregate si compactate, din care substanta activã
este disponibilã pentru absorbtie, dupã un anumit timp necesar ca
medicamentul sã se dezintegreze, mai întâi, în particule grosiere, apoi sã
se dezagrege în particule fine, la un nivel convenabil, care sã se dizolve si
sã fie absorbite.
• În cadrul formelor farmaceutice administrate pe cale oralã, comprimatele,
ca forme solide compactate, detin un penultim loc pe scara
biodisponibilitãtii substantei active; absorbtia substantei active scade în
ordinea:
Solutii > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme
solide acoperite
 Tipuri de comprimate

• FR X, supl. 2004 si Ph. Eur. 4th, clasificã comprimatele destinate administrãrii orale în:
 comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets);
 comprimate acoperite (engl. coated tablets);
 comprimate efervescente (engl. effervescent tablets);
 comprimate pentru solutii orale (engl. soluble tablets);
 comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl. dispersible tablets);
 comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets);
 comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent tablets);
 comprimate cu eliberare modificatã (engl. modified-release tablets), care pot fi:
– comprimate cu eliberare prelungitã retard, extinsã (engl. prolonged release tablets, extended release
tablets);
– comprimate cu eliberare întârziatã (engl. delayed release tablets);
– comprimate cu eliberare pulsatilã, secventialã repetatã (engl. pulsatile . release tablets, repeat
release or pulse release tablets).
• Comprimatele utilizate în cavitatea bucalã sunt clasificate separat în:
 comprimate de mestecat (engl. chewable tablets);
 comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets);
 comprimate bucale (engl. buccal tablets);
 comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).
 Comprimate neacoperite (engl. Uncoated tablets, FR, Ph. Eur.)
– tablete cu un singur strat, rezultate printr-o singurã presare a
particulelor solide, si
– comprimate cu straturi multiple, care constau din straturi paralele sau
concentrice, obtinute prin presarea succesivã a particulelor de diferite
substante.
• Acest tip de comprimate, trebuie sã se dezagrege repede, în timp de 15
minute.
• Substanta activã ajunge în tractul gastrointestinal unde va fi absorbitã în
vederea unei actiuni generale (sistemice), respectiv exercitã o actiune
localã (antacidele, antibioticele care nu sunt resorbabile).
• Comprimatele din acest grup se fabricã din douã considerente:
– separarea ingredientelor incompatibile fizic sau chimic si
– obtinerea produselor cu actiune repetatã sau cu actiune prelungitã.
 Comprimate acoperite (engl. Coated tablets FR, Ph. Eur.)
• Sunt comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi de amestecuri din
variate substante ca: rezine naturale sau sintetice, gume, gelatinã, diluanti inactivi
si insolubili, zaharuri, plasticizanti, polioli, ceruri, materii colorante, substante
aromatizante si substante active.
• Dacã învelisul este din zahãr, comprimatele astfel acoperite se numesc drajeuri.
• Substantele utilizate pentru acoperire sunt aplicate ca solutie sau suspensie,
urmatã de evaporarea vehiculului.
• Dacã învelisul este un film polimeric, subtire, comprimatele sunt numite
comprimate filmate.
• Comprimatele acoperite au suprafata netedã si, adesea, este coloratã si poate fi si
lustruitã; în sectiune, examinate cu lupa, aratã un nucleu înconjurat de unul sau
mai multe straturi continue, cu texturã diferitã.
• În vederea eliberãrii substantei medicamentoase, mai întâi, trebuie îndepãrtat
învelisul; aceste învelisuri se distrug repede si elibereazã substanta activã.
• Comprimatele acoperite enterosolubile, trebuie sã se dezagrege în 60 de minute.
• Comprimatele filmate gastrosolubile trebuie sã se dezagrege în 30 de
• minute.
 Comprimate efervescente (engl. Effervescent tablets, FR, Ph. Eur.)
• Comprimatele efervescente sunt forme farmaceutice cu eliberare acceleratã.
• Formele de eliberare acceleratã prezintã o vitezã de eliberare si dizolvare crescutã
a substantei medicamentoase, comparativ cu o formã conventionalã, administratã
pe aceeasi cale.
• În aceastã categorie, se înscriu:
– comprimatele efervescente;
– comprimatele orodispersabile;
– comprimatele sublinguale.
• Eliberarea acceleratã se poate obtine printr-o formulare si preparare adecvatã, cu
unele modificãri ce au în vedere:
– dizolvarea rapidã, prin hidrofilizarea substantei greu solubile;
– dezagregarea rapidã prin folosirea unor superdezagreganti, în diferite proportii;
– includerea unor diluanti hidrosolubili în formulare;
– recurgerea la tehnologii de preparare care sã faciliteze punerea rapidã în libertate a
substantei active.
• În cazul comprimatelor efervescente, eliberarea rapidã se datoreazã reactiei de
efervescenþã care produce desfacerea, împrãstierea si, deseori, dizolvarea
particulelor care constituie comprimatul.
• Comprimatele efervescente sunt comprimate neacoperite ce contin, în
general, substante acide si carbonati sau hidrocarbonati care reactioneazã
rapid în prezenta apei si elibereazã dioxid de carbon.
• Avantajele comprimatelor efervescente:
– prepararea ex tempore a unei solutii, cu doze exacte de substante
medicamentoase. Astfel, se faciliteazã dezagregarea comprimatelor perorale,
care, fãrã efervescentã, ar necesita un timp lung pentru a se desface.
– eliberare rapida a substantei medicamentoase;
– mascheazã gustul neplãcut, amar, prin adãugarea de aromatizanti si
edulcoranti, în special, în comprimatele care se dizolvã în apã, înainte de
administrare;
– produc o actiune terapeuticã rapidã, deoarece substanta activã din comprimat
este dizolvatã în apã sau dispersatã înainte de administrare si poate fi
absorbitã rapid, comparativ cu comprimatele clasice;
– îmbunãtãteste complianta, în special, la copii si bãtrâni care preferã aceste
forme;
– comprimatele efervescente cu diferite substante active sunt mai putin iritante
pentru mucoasa gastricã, decât comprimatele clasice;
– aspecte de marketing: pentru unele medicamente, se preparã comprimatele
efervescente în locul celor clasice;
• Dezavantajele comprimatelor efervescente:
– tehnologie de fabricare complexã, dificilã, care impune conditii optime
de temperaturã si umiditate;
– conditii speciale de conditionare, depozitare si transport;
– comprimate instabile din punct de vedere chimic; factorul principal
care influenteazã negativ stabilitatea este umiditatea, începând cu
spatiile de productie, transportul, depozitarea si deschiderea de cãtre
pacient a recipientului; umiditatea poate declansa activitatea
efervescentã a comprimatului înainte de timp;
– materiale speciale de conditionare;
– mãrimea si greutatea mai mari ca la comprimatele conventionale.
• În principal, comprimatele efervescente sunt destinate a fi
dizolvate sau dispersate în apã, înainte de a fi administrate pe
cale oralã, prin ingerare.
• Se pot administra si pe alte cãi: vaginalã, rectalã.
 Comprimate pentru solutii orale (engl. Soluble tablets, FR, Ph. Eur.)
• Numite si comprimate solubile, acestea sunt comprimate neacoperite sau
comprimate acoperite, filmate.
• Sunt destinate a fi dizolvate în apã, înainte de administrare.
• Solutia obtinutã poate fi usor opalescentã, datoritã excipientilor adãugati
pentru fabricarea comprimatelor.
• Acest tip de comprimate trebuie sã se dezagrege în mai putin de trei
minute.

Comprimate pentru dispersii orale (engl. Dispersible tablets, FR, Ph. Eur.)
• Acestea sunt comprimate neacoperite sau comprimate filmate, destinate
a fi dispersate în apã, înaintea administrãrii, obtinându-se o dispersie
(suspensie) omogenã.
• Acest tip de comprimate se dezagregã în mai putin de trei minute.
 Comprimate orodispersabile (engl. Orodispersible tablets, FR, Ph. Eur.)
• Sunt comprimate neacoperite, destinate plasãrii în cavitatea oralã, unde se disperseazã rapid,
înainte de a fi înghitite.
• Aceste comprimate se dezagregã în mai putin de trei minute.
• Ele fac parte din grupa formelor farmaceutice cu eliberare acceleratã (pentru care FDA
prevede un timp de dezagregare sub 15 minute) si mai sunt numite:
– comprimate cu dezagregare rapidã (engl. Rapidly Dissintegrating Tablets, abrev. RDT);
– comprimate cu dizolvare/dezagregare rapidã (Rapidly/ Dissolving Dissintegrating Tablets, abrev.
RDDT);
– comprimate cu dizolvare rapidã (engl. Fast Dissolving Tablets, abrev. FDT);
– comprimate cu topire rapidã (engl. Fast Melting Tablets, abrev. FMT).
• Avantaje:
– se pot formula substante medicamentoase în doze care necesitã o actiune rapidã, de exemplu:
analgezice, antihistamice etc.;
– mascheazã gustul unor substante medicamentoase si nu au gust rezidual;
– rezistenþã mecanicã adecvatã;
– sunt preparate pentru o anumitã categorie de bolnavi: pacienti în vârstã si copii, care au probleme de
deglutitie, cu boli psihice sau cu diverse handicapuri (îmbunãtãtirea compliantei);
– dezagregarea usoarã în gurã; câteva secunde: 5-20 secunde;
– se dizolvã total sau lasã reziduu minim, în salivã;
– nu necesitã apã pentru administrare, de aceea sunt utilizate si de persoanele care cãlãtoresc în
conditiile speciale.
• Dezavantaje:
– tehnologie modernã, cu echipament de fabricare specific, uneori costisitor (liofilizare);
– conditionare adecvatã, pentru a asigura rezistenta mecanicã si stabilitatea.
 Comprimate cu eliberare modificata (engl. Modified-release tablets, FR,
Ph. Eur.)
• Acestea sunt comprimate acoperite sau neacoperite, care contin excipienti
specifici sau care sunt obtinuti prin metode de fabricare adecvate sau
ambele, cu scopul de a modifica:
– viteza;
– locul sau
– timpul în care substanta activã este eliberatã.
În aceastã categorie, sunt incluse:
1. Comprimate cu eliberare prelungitã (engl. prolonged-release tablets),
cu eliberare sustinutã (engl. sustained-release tablets) sau cu eliberare
extinsã (engl. extended-release tablets).
• Toate aceste forme au în comun eliberarea substantei active în mod
controlat, programat si se mai numesc forme cu eliberare controlatã (engl.
controlled-release forms).
• Fiecare termen poate fi definit, dar sunt interschimbabili între ei.
– Eliberare prelungitã: forma farmaceuticã elibereazã substanta activã
disponibila pentru pentru absorbtie pentru o perioadã lungã de timp fatã de o
formã conventionalã.
 – Eliberare sustinutã: forma farmaceuticã elibereazã initial o cantitate de
substantã activã suficientã pentru a asigura o dozã rapidã, dupã
administrare si apoi restul este eliberatã gradat, pe o perioadã lungã
de timp.
– Eliberare extinsã: forma farmaceuticã elibereazã substanta activã
încet, în asa fel încât concentratia sa în plasmã se mentine la un nivel
terapeutic, pe o perioadã lungã de timp (uzual între 8 si 12 ore).
– Eliberare controlatã: forma farmaceuticã elibereazã substanta activã
cu o vitezã constantã si asigurã concentratii plasmatice care rãmân
nemodificate în timp.

2. Comprimate cu eliberarea întârziatã (engl. delayed-release

tablets)
• Aceste comprimate nu elibereazã substanta activã imediat
dupã administrare, ci dupã un anumit timp; acestea rãspund
la unele conditii fiziologice pentru a elibera substanta activã,
de exemplu: comprimatele acoperite enteric, gastrorezistente
(enterosolubile).
 3. Comprimate cu eliberare secventialã, pulsatilã (engl.pulsatile-release tablets, repeat-action
tablets, pulse-release tablets).
• Acestea asociazã mecanismele pentru eliberarea pulsatã a substantei active, de exemplu:
comprimatele cu actiune repetatã, capsulele cu eliberare pulsatilã.
• Comprimatele elibereazã o dozã individualã foarte rapid dupã administrare, iar a doua si a
treia dozã sunt eliberate la intervale de timp intermitente.

4. Comprimate gastrorezistente (engl. Gastro-resistant tablets, FR, Ph. Eur.)

• Acestea sunt comprimate cu eliberare modificatã si anume cu eliberare întârziatã, destinate
sã reziste actiunii sucului gastric si sã elibereze substantele active în sucul intestinal.
• Se preparã, în general, din granule sau particule deja acoperite cu un învelis gastrorezistent
sau, în anumite cazuri, prin acoperirea comprimatelor cu un învelis gastrorezistent
(comprimate enterosolubile).
• Comprimatele acoperite cu un învelis gastrorezistent trebuie sã corespundã definitiei
generale a comprimatelor acoperite.
• Aceste comprimate se dezagregã în intestin.
• Se utilizeazã pentru substantele active care se inactiveazã sau se distrug în stomac sau acelea
care sunt iritante ale mucoasei gastrice, de asemenea, ca si mijloc de eliberare prelungitã a
medicatiei.
• Dezagregarea comprimatelor gastrorezistente se efectueazã pe sase comprimate, în aparatul
descris de FR; ca mediu lichid se utilizeazã acid clorhidric 0,1 M;
– comprimatele trebuie sã reziste doua ore (uneori trei ore), dar niciodatã sub o orã; se înlocuieste
solutia acidã cu solutie de tampon fosfat (R), cu pH = 6,8; comprimatele trebuie sã se dizolve în 60 de
minute.
 Alte categorii de comprimate fabricate sunt destinate a fi administrate pe alte cãi,
decât pe cale oralã:
• cãile mucoaselor:
– cavitatea oralã (bucofaringianã): comprimatele utilizate sunt numite comprimate
bucofaringiene sau oromucozale.
– sunt, în general, neacoperite;
– ele pot avea o actiune localã sau elibereazã si absorb substanta activã într-o anumitã
parte a cavitãtii orale.
– În aceastã categorie, sunt incluse:
• comprimatele de supt;
• comprimatele masticabile;
• comprimate sublinguale;
• comprimatele bucale si gingivale;
• conuri alveolare;
• comprimate mucoadezive orale.
• calea rectalã: comprimate rectale;
• calea vaginalã: comprimate vaginale;
• calea oftalmicã: inserte oftalmice (forme sterile);
• cãile parenterale. implanturi si comprimate hipodermice (forme sterile).
• Aceste tipuri de comprimate au fost descrise la formele farmaceutice administrate
pe mucoase si la formele farmaceutice parenterale si ele trebuie sã corespundã
prevederilor acestor monografii de generalitãti.
• Comprimate bucale. Co pri atele pe tru supt sau o pri atele u ale su t desti ate să
se dizolve le t î gură î o ta t u se reţia salivară. Su sta ţele edi a e toase au î
ge eral o a ţiu e lo ală, dar pot asigura şi o a ţiu e ge erală.
• De o i ei, o pri atele u ale dezvoltă o a ţiu e lo ală î gură şi la ivelul ăilor respiratorii
superioare, putând avea un efect profilactic sau curativ.
• Afe ţiu ile sau i fe ţiile lo ale pot fi tratate u astfel de o pri ate are o ţi a tisepti e,
dezinfectante, antibiotice, anestezice locale, vitamine, emoliente, antiinflamatoare etc.
• Co pri atele u ale tre uie să ai ă o for ă ade vată, u gust plă ut şi să lase o se zaţie
agrea ilă î gură. Su t plate şi su ţiri, for ă are asigură o suprafaţă de o ta t ărită u
u oasa u ală. Se preferă, de ase e ea, o pri ate u argi i rotu jite, pe tru a u
provo a iritaţii lo ale. Co pri atele pe tru supt su t ai dure de ît ele o iş uite, pe tru a
se dizolva treptat, tre uie să ai ă u gust plă ut, su t totdeau a dul i şi u eori aro atizate.
• Ca dilua t se foloseşte el ai adesea zahărul, alături de a itol, sor itol, la toză.
• Pe tru a asigura o dizolvare ît ai le tă, se foloses agluti a ţi e ergi i, u ar fi gu a
ara i ă, traga a ta, gelati a sau etil eluloza şi u se adaugă dezagrega ţi.
• Ca lu rifia ţi se foloses eară, parafi ă, grăsi i, are se adaugă su for ă de soluţii eteri e
peste aterialul gra ulat. A estea avî d proprietăţi lipofile du de ase e ea la o desfa ere
le tă.
• Comprimate sublinguale.
• Puse î o ta t u u oasa su li guală, o pri atele edează edi a e tul reţelei apilare existe te î
a est lo , are tre e dire t î ir ulatia siste i a, fără să ai sufere a ţiu ea su urilor gastri e sau
i testi ale sau o eve tuală degradare hepati ă.
• De a eea ad i istrarea edi a e telor pe ale su li guală a fost o parată u a eea pe ale re tală sau
hiar pare terală.
• Ad i istrarea su li guală are ava tajul u ei u e a epta ilităţi di partea ol avului, fii d re o a dată
î spe ial pe tru su sta ţele are pot fi i a tivate parţial sau total î azul ă ur ează alea ge erală de
ad i istrare perorală.
• Ca su sta ţe auxiliare la prepararea a estor o pri ate se foloses î ge eral a eleaşi su sta ţe a şi î
cazul comprimatelor pentru supt.
• De o i ei, ex ipie tul el ai des utilizat este zahărul î a este u la toza, a itol sau altă su sta ţă
solu ilă, gra ulată pe ale u edă u soluţii de gu ă ara i ă, gu ă traga a tă, etil eluloză, gelati ă.
• Ca lu rifia t, el ai i di at este stearatul de ag eziu. Datorită higros opi ităţii sale, î târzie
dezagregarea proporţio al u a titatea î are este adăugat.
• Su sta ţele edi a e toase el ai des folosite su for a o pri atelor su li guale su t:
– eta itratul de atropi ă
– tetranitratul de pentaeritrol
– sulfatul de izopre ali ă
– hormonii steroidici sexuali
– trinitratul de gliceril
– unele enzime (streptokinaza, tripsina)
• F.R.X. prevede o pri ate u itrogli eri ă Co presii gly erylii tri itratis e o ţi 0,5 g su sta ţă
a tivă pe o pri at, o pri ate are tre uie să se dezagrege î el ult 3 i ute.
• Comprimate de mestecat
• Acest tip de comprimate a fost preconizat pentru administrarea unor
medicamente antiacide. În urma procesului de mestecare are loc umectarea
o puşilor de alu i iu şi ag eziu folosiţi de o i ei î astfel de o pri ate, iar
dezagregarea este, î a est fel, î u ătăţită.
• Alte o pri ate de este at au fost i troduse pe tru a uşura ad i istrarea u or
edi a e te opiilor sau persoa elor are a ifestă difi ultăţi de î ghiţire. La
a easta se ai adaugă şi di e siu ea ai are a o pri atelor de este at
comparativ cu cele perorale.
• Utilizarea pe s ară largă a o pri atelor de este at s-a realizat după
i trodu erea a itolului a dilua t. A esta are u gust dul e, deter i ă o se zaţie
plă ută, ră oritoare, datorită ăldurii egative de dizolvare şi u produ e se zaţia
de isip o u ă altor î dul itori. Ma itolul poate fi î lo uit total sau parţial u
la toză, sor itol, glu oză, datorită preţului de ost ai ridi at.
• Prepararea o pri atelor se fa e pri o pri are dire tă sau gra ulare u edă.
• Ca lia ţi se utilizează su sta ţe u apa itate de agluti are oderată gelati ă,
etil eluloză, polivi ilpirolido ă, o a de a ido pe tru a evita o ţi erea u or
comprimate prea dure.
• Cu rol lu rifia t se utilizează: a ido , stearat de ag eziu.
• Astfel de comprimate s-au realizat pentru vitamine, antiacide, analgezice,
antitusive.
 Forme farmaceutice solide acoperite
• Medicamentele solide acoperite sunt forme farmaceutice solide (unidozã sau multidozã)
acoperite cu unul sau mai multe straturi aderente (nedetasabile) formate din amestecuri de
diverse substante.
• Produsul supus acoperirii se mai numeste si nucleu (substrat sau sâmbure), iar stratul de
acoperire, învelis. De regulã, masa învelisului nu trebuie sã fie mai mare decât masa
nucleului.
• Având în vedere scopul sau motivele pentru care se efectueazã acoperirea, se definesc
urmãtoarele categorii de preparate farmaceutice:
– forme farmaceutice acoperite: acoperirea are drept scop protectia substantei
medicamentoase faþã de actiunea factorilor externi, identificarea mai usoarã a
preparatului sau îmbunãtãtirea unor calitãti organoleptice
– forme farmaceutice gastrorezistente: sunt preparate deuz oral cu eliberare întârziatã la
care acoperirea are scopulde a determina rezistenta preparatului la actiunea
suculuigastric si eliberarea substantei active în sucul intestinal(se mai numesc si
preparate enterale sau enterosolubile);
– forme farmaceutice acoperite cu eliberare modificatã (eliberare prelungitã, eliberare
întârziatã, eliberare secventialã): acoperirea se efectueazã cu scopul de a modifica
viteza, locul sau momentul eliberãrii substantei active;
– forme farmaceutice mucoadezive: acoperirea se realizeazã cel mai adesea prin presare
(comprimare), obtinându-se astfel comprimate multistrat; stratul de acoperire contine
polimeri hidrofili care, prin umectare, produc hidrogeluri flexibile, aderente de mucoase,
prin care substanta activã este eliberatã si apoi absorbitã sistemic de-a lungul unei
perioade de timp prelungite; de exemplu: comprimate bucale mucoadezive.
• Conform FR X, în cazul comprimatelor acoperite (Compressi
obducti), dacã nucleele obtinute se acoperã cu unul sau mai
multe straturi continue si uniforme constituite din zahãr sau
din alte substante dulci, acestea se numesc drajeuri, iar dacã
nucleele se acoperã cu pelicule subtiri de diferiti polimeri,
acestea se numesc comprimate filmate.
• Conform supl. 2004 al FR X, comprimatele acoperite sunt
comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi formate
din amestecuri de diverse substante: rãsini naturale sau
sintetice, gume, gelatine, adaosuri insolubile inactive,
zaharuri, substante plastifiante, polioli, ceruri, coloranti
autorizati si uneori aromatizanti si substante active.
• Când acoperirea este constituitã dintr-un film foarte subtire
de polimer, comprimatul se numeste comprimat filmat.
• Clasificare
• Formele farmaceutice solide acoperite pot fi clasificate dupã diferite criterii:
– forma farmaceuticã realizatã: pulberi, granule, comprimate, capsule acoperite;
– nivelul la care se aplicã stratul de acoperire:
• produse acoperite: granule, comprimate, capsule;
• produse care contin preparate acoperite: comprimate cu granule acoperite, capsule cu granule
acoperite;
– modul de conditionare: unidozã si multidozã;
– modul de formulare: forme farmaceutice oficinale, forme farmaceutice industriale;
– natura învelisului de acoperire:
• forme farmaceutice acoperite cu zahãr si alte produse de acoperire care nu formeazã film;
• forme farmaceutice acoperite cu film;
• forme farmaceutice acoperite prin presare;
– viteza de eliberare a substantei medicamentoase:
• forme acoperite cu eliberare conventionalã: preparate acoperite;
• forme acoperite cu eliberare modificatã: preparate cu actiune întârziatã, preparate cu actiune
prelungitã, preparate cu actiune secventialã;
– locul de eliberare a substantei medicamentoase:
• preparate acoperite gastrosolubile;
• preparate acoperite enterosolubile.
 Formularea produselor solide acoperite
• Formularea în etapa de acoperire urmãreste:
– obtinerea unui strat de acoperire aderent, suficient de rezistent si cu
proprietãti capabile sã asigure atingerea scopului pentru care se
efectueazã acoperirea;
– asigurarea stabilitãtii fizico-chimice si microbiologice a produsului
obtinut;
– inocuitatea, toleranta si eficacitatea terapeuticã a produsului acoperit,
corelate prin calea de administrare.
• Atingerea acestor obiective necesitã analizarea si cunoasterea
profundã a tuturor factorilor, fenomenelor si materialelor
implicate în procesul acoperirii:
– mecanismele formãrii învelisurilor;
– tipuri de acoperire;
– factori care influenteazã acoperirea: variabile de substrat, variabile de
învelis si variabile tehnologice.
 Materii prime
• Substantele care intrã în compozitia formelor solide dozate acoperite se
împart în douã mari categorii:
– substante care alcãtuiesc nucleul si
– substante care alcãtuiesc învelisul aderent la nucleu.
Substante medicamentoase
• Formele solide dozate acoperite contin substante active în interiorul
nucleului învelit, mai rar în interiorul învelisului.

Substante active din nucleu

• Acestea se pot clasifica dupã locul în care sunt eliberate din produsul
acoperit în:
– substante cedate la nivel gastric,
– substante cedate la nivel intestinal.
• Substante cedate la nivel gastric:
– substante sensibile la factorii de mediu (cãldurã, luminã, umiditate), de
exemplu: dipiridamol, nifedipin, clorhidrat de doxepinã, nistatin, pentoxifilin,
bromurã de propantelinã, tinidazol etc.;
– substante cu gust si miros neplãcut, de exemplu: uleiuri volatile, vitamine
singure sau asociate în complexe vitaminice, paracetamol.
 Substante active eliberate la nivel intestinal:
– substante gastrosensibile, care sunt inactivate sau a cãror eficacitate scade în sucul
gastric, de exemplu: enzime digestive (pancreatinã, pancreatinlipazã), glicozide
cardiotonice (digoxinã, digitoxinã), antibiotice (penicilinã G, eritromicinã), preparate
bacteriene pentru refacerea florei intestinale;
– substante care sunt stabile în mediul acid, dar iritã mucoasa gastricã, de exemplu:
analgezice-antiinflamatoare (acid acetilsalicilic, diclofenac, fenilbutazonã, salicilati,
indometacin), anticoagulante, antiepileptice (acid valproic), sãruri de fier, sãruri de
magneziu, fluorurã de sodiu;
– substante la care se doreste o cedare modificatã în scopul prelungirii actiunii, de
exemplu: unele antibiotice (amoxicilina, cefalexina), chinidina, teofilina, efedrina,
carbamazepina etc.;
– substante cu actiune localã la nivel intestinal si care, prin eliberarea lor directã la locul de
actiune, vor avea o eficacitate sporitã, de exemplu: laxative (bisacodil), antibiotice
(colistin), sulfamide, ulei volatil de mentã si derivati triterpenici, vermicide.

Substante active din învelis

• Prin aceastã metodã:
– se pot evita unele incompatibilitãti, prin încorporarea separatã în nucleu si în învelis a
substantelor incompatibile;
– se poate realiza o cedare secventialã a substantei din preparat, prin încorporarea a douã
doze de substantã activã (una în învelis cu cedare rapidã, iar cealaltã în nucleu, cu cedare
mai întârziatã), obtinându-se astfel o reducere a numãrului de doze de administrat sau
chiar o prelungire a eliberãrii substantei active.
 Materiale utilizate la acoperirea cu zahar si alte substante neformatoare de film
• Se clasificã dupã functia pe care o îndeplinesc în douã categorii:
– agenti de umplere (formatori de învelis) si
– Alti adjuvanti si aditivi (aglutinanti, lubrifianti, agenti de netezire, agenti de lustruire,
coloranti, aromatizanti, stabilizanti).

Agenti de umplere
• Au rolul de a forma straturile principale de acoperire, având ponderea cea mai
mare în structura învelisului.
• Din aceastã categorie, zahãrul reprezintã materialul cel mai utilizat, desi în ultima
vreme au început sã fie studiate si utilizate si alte substante cu structuri sau
proprietãti asemãnãtoare lui.

Zahãrul (Saccharum-FR X, zaharoza)

• Zahãrul este o substantã naturalã cristalinã cu multiple aplicatii practice.
• În cazul formelor farmaceutice obtinute prin învelire, se utilizeazã fie ca formator
de învelis, fie ca nuclee inerte, de exemplu, la obtinerea peletelor.
 Alti adjuvanti si aditivi
• Aglutinanti: au rolul de a lega straturile de acoperire
de nucleu si între ele, într-o matritã coerentã, prin
formarea de legãturi între excipienti.
– Se folosesc sub formã de solutii viscoase sau sub formã de
pulbere în toate straturile de acoperire, fãcând parte din
solutiile de acoperire si/sau din pulberile de acoperire.
– Când se folosesc sub formã de pulberi, aglutinantii trebuie
sã fie foarte fin pulverizati.
– Exemple de aglutinanti: agar-agar, carboximetilamidon,
eteri de celulozã, dextrine, gelatinã, gumã arabicã, alcool
polivinilic (APV), polivinilpirolidona (PVP), alginat de sodiu,
diferite tipuri de amidon.
• Lubrifiantii favorizeazã procesele de acoperire prin
cresterea mobilitãtii nucleelor datoritã reducerii
frecãrii dintre nucleele individuale (agenti glisanti sau
agenti de alunecare) si, de asemenea, previn
formarea pulberii în fazele de uscare (agenti
antiaderenti).
– Exemple: talc, stearat de magneziu etc.
• Colorantii servesc la realizarea culorii straturilor
finale de acoperire, având scop de protejare a
nucleului fatã de luminã sau doar un efect estetic.
• Aromatizantii se adaugã pentru îmbunãtãtirea
acceptabilitãtii produsului, în special, în cazul celor
destinate suptului sau mestecãrii.
• Agentii de netezire se adaugã în anumite etape ale procesului
tehnologic, având rolul de a uniformiza suprafetele straturilor
de acoperire aplicate prin efecte de lubrifiere, aglutinare,
abraziune.
– De exemplu: combinatia de sirop si gumã arabicã, des utilizatã în
procesele de netezire pe cale umedã, în prezenta unui aglutinant.
• Agentii de lustruire se folosesc în fazele finale de acoperire,
având rolul de a mãri reflexia luminii, intensificând strãlucirea
si culoarea suprafetei finale; se aplicã pe suprafetele netede
ale produselor acoperite sau se încorporeazã împreunã cu
agentii de netezire.
– Exemple: amestecurile de ceruri (cearã de albine, cearã carnauba,
parafinã solidã), care se aplicã fie în formã de pulberi, fie sub formã de
dispersii în diferiti solventi organici.
• Stabilizantii se folosesc în cazul dispersiilor, ca agenti de
suspendare sau agenti de emulsionare, având rolul de a
preveni separarea fazelor în cursul aplicãrii de dispersii lichide
în procesele acoperirii.
 Materiale utilizate la acoperirea cu film
• În functie de rolul pe care îl îndeplinesc în învelis, substantele auxiliare
utilizate la acoperirea cu învelisuri filmate sunt de douã categorii:
– materiale necesare formãrii filmului (agenti formatori de film, solventi,
plastifianti) si
– alti adjuvanti si aditivi (lubrifianti, opacifianti, coloranti, aromatizanti,
stabilizanti, agenti dispersanti).

Agenti formatori de film

• Sunt, în general, substante polimerice care dispersate într-un solvent
potrivit si aplicate în mod corespunzãtor pe suprafata nucleului de
acoperit, formeazã dupã evaporarea solventului o peliculã aderentã la
nucleu, denumitã si film.
• Acesta are rol de acoperire si prezintã proprietãti caracteristice:
elasticitate, rezistentã, aderentã, capacitate de eliberare a substantei
active din nucleu (prin dezagregarea si dizolvarea filmului sau prin
permeabilizarea filmului în mediu apos).
• Clasificarea polimerilor in functie de proprietatile de
dizolvare in apa:
Polimeri solubili in apa distilata:
• Eteri solubili de celuloza: MC, HPMC, HEC, HPC, CMC-Na
• Derivati de vinil: PVP
• PEG

Poli eri solubili i apa u ai la pH 5 (Eudragit E)

Poli eri solubili i apa u ai la pH 5:

• Derivati de celuloza: acetoftala de celuloya, CMEC
• Polimetacrilati: Eudragit L
• Derivati de vinil: polivinilacetoftalat (PVAP)

Polimeri insolubili dar permeabili la apa:

– Etilcceluloza
– Copolimeri de esteri polimetacrilici: Eudragit NE 30 (caracter neutru),
Eudragit RL, Eudragit RS (caracer hidrofil)
 Tehnologia de fabricare

Principiul tehnologiei acoperirii prin pulverizare

• Procesul de acoperire cu zahãr sau cu film constã în dispersarea asupra
nucleelor a solutiilor sau suspensiilor agentilor de acoperire, concomitent
cu aplicarea unui curent de aer cald care favorizeazã îndepãrtarea
solventului.
• Pentru a se asigura distributia uniformã a materialului pe nuclee pe tot
parcursul procesului de acoperire, acestea trebuie sã se afle într-o
continuã miscare.
1. Amestecarea nucleelor
• Amestecarea nucleelor este realizatã prin rostogolirea si cãderea patului
de nuclee în tobele de acoperire sau prin tehnica suspensiei în aer.
• Procesul de amestecare a nucleelor este foarte important si trebuie sã
asigure obtinerea unei acoperiri uniforme si netede, fãrã a se produce
eroziunea nucleelor.
2. Pulverizarea solutiei sau a dispersiei
• Dispersarea solutiei sau a suspensiei de acoperire
deasupra nucleelor care alcãtuiesc patul de nucleu se
poate realiza în absenta aerului, la presiune înaltã,
folosind asa-numitele duze fãrã aer, sau cu ajutorul
aerului, la presiune scãzutã, folosind duzele cu aer.
• Procesul de acoperire în pat fluidizat este modul de
dirijare a particulelor pulverizate spre fluxul aerului
de uscare.
– Acesta poate fi:
• de sus (engl. top spray);
• de jos (engl. bottom spray);
• tangential (engl. tangential spray)
 3. Uscarea învelisurilor
• Operatia de uscare este o etapã importantã a
procesului de acoperire, având influentã asupra
calitãtii învelisului obtinut si a timpului necesar
acoperirii.
• În cazul utilizãrii substantelor formatoare de film
dizolvate în solventi organici, uscarea se realizeazã
mai usor, deoarece este necesarã o energie de
evaporare mai scãzutã, spre deosebire de acoperirile
cu solutii concentrate de zahãr când, din cauza unui
continut crescut de umiditate, procesul de uscare
este mai lent.
 Forme farmaceutice cu eliberare modificatã

• Prin conceperea si dezvoltarea unor astfel de formulãri, se urmãreste evitarea

inconvenientelor asociate administrãrii formelor farmaceutice conventionale, care le
limiteazã eficacitatea terapeuticã.
• Dintre acestea, cele mai importante se referã la:
– fluctuatiile nivelelor plasmatice medicamentoase dependent de mãrimea constantelor de vitezã a
absorbtiei si a eliminãrii si de intervalul dintre doze;
– efectele adverse care pot aparea atunci când concentratia maximã depãseste domeniul terapeutic;
– obtinerea unor nivele subterapeutice prin omisiunea administrãrii unei doze.
• Formele farmaceutice cu eliberare modificatã, desi nu îndeplinesc toate cerintele unui
preparat ideal, sunt capabile sã controleze viteza si/sau locul eliberãrii substantei active,
rãspunzând atât unor cerinte de ordin temporal, cât si unora privind plasarea substantei
medicamentoase la locul vizat din organism.
• Aceste forme reprezintã mijloace eficiente, prin intermediul cãrora se optimizeazã
biodisponibilitatea, se obtin profilele dorite ale concentratiilor plasmatice în functie de timp
si se evitã dezavantajele formelor farmaceutice conventionale.
• Prin intermediul lor, se realizeazã acele obiective terapeutice, de sigurantã si de confort, care
nu pot fi îndeplinite de formele farmaceutice conventionale.
• În prezent, pe piata farmaceuticã, sunt autorizate numeroase produse apartinând acestei
categorii de forme farmaceutice, care sunt destinate administrãrii pe cale oralã,
transdermicã, parenteralã, oftalmicã, vaginalã.
• Denumirile produselor medicamentoase cu eliberare modificatã sunt însotite de
diversi termeni: eliberare prelungitã (prolonged release), eliberare extinsã
(extended release), eliberare sustinutã (sustained release), eliberare gradatã
(gradual release), eliberare încetinitã (slow release), eliberare pulsatorie (pulsed
release), eliberare temporizatã (timed release), eliberare întârziatã (delayed
release), eliberare controlatã (controlled release) etc.
• Prin intermediul acestor termeni, producãtorii tin sã descrie mai bine
caracteristicile de eliberare specifice produselor lor, conferite de designul si
performanta terapeuticã.

– Eliberare prelungitã: forma farmaceuticã elibereazã substanta activã disponibila pentru

absorbtie pentru o perioadã lungã de timp fatã de o formã conventionalã.
– Eliberare sustinutã: forma farmaceuticã elibereazã initial o cantitate de substantã activã
suficientã pentru a asigura o dozã rapidã, dupã administrare si apoi restul este eliberatã
gradat, pe o perioadã lungã de timp.
– Eliberare extinsã: forma farmaceuticã elibereazã substanta activã încet, în asa fel încât
concentratia sa în plasmã se mentine la un nivel terapeutic, pe o perioadã lungã de timp
(uzual între 8 si 12 ore).
– Eliberare controlatã: forma farmaceuticã elibereazã substanta activã cu o vitezã
constantã si asigurã concentratii plasmatice care rãmân nemodificate în timp.
 Forme farmaceutice orale cu eliberare prelungita
• Aceste forme solide sunt cunoscute si sub denumirile de: forme cu
eliberare sustinuta sau extinsa.
• Toate aceste forme au in comun eliberarea substantei active cu viteza mai
mica decat viteza de absorbtie din organism.
• Eliberarea prelungita este rezultatul unor formulari si/sau al unor metode
de fabricatie speciale.
• Proiectarea si dezvoltarea unui preparat oral cu eliberare prelungitã care
sã corespundã obiectivelor terapeutice urmãrite necesitã cunoasterea si
coroborarea unui numãr însemnat de factori implicati, precum:
– caracteristicile cãii de administrare;
– proprietãtile fizico-chimice, farmacocinetice si farmacodinamice ale substantei
medicamentoase;
– tipul de formã farmaceuticã (sistem de eliberare) si tehnologiilede obtinere;
– profilul de cedare si modalitãtile de realizare a eliberãrii prelungite;
– mecanismul si cineticile de eliberare a substantei medicamentoase;
– evaluarea vitezei de eliberare in vitro.
 Formele farmaceutice orale cu eliberare modificatã se clasificã în doua
categorii principale sub aspectul prezentãrii:

• sisteme constituite dintr-o singurã unitate dozatã (comprimate sau

capsule):
– care nu se desfac în tractul gastrointestinal, constituite din matrite polimerice
inerte, sisteme de tip rezervor (comprimate sau capsule acoperite cu învelisuri
degradate de mediul ambiental) sau sisteme osmotice,
– sisteme erodabile, formate dintr-o singurã unitate (monolitice), din care
substanta medicamentoasã este eliberatã prin bioeroziunea matritei
si care se prezintã sub formã de comprimate;
• sisteme constituite din unitãti multiple (pelete, granule acoperite sau
microcapsule), introduse în capsule sau comprimate, care se
dezagregã/disperseazã în stomac sau intestin dependent de design.
• Aceste sisteme pot prezenta o eliberare discontinuã (sistemele
multiparticulate) sau o eliberare continuã (comprimate de tip rezervor sau
matritã sau capsule).
Forme farmaceutice cu eliberare intarziata
Scopuri:
• Prevenirea descompunerii unor substante medicamentoase in mediul acid gastric
• Protejarea stomacului de actiunea iritantã a unor substante medicamentoase;
• Mãrirea biodisponibilitãtii substantelor medicamentoase care se absorb preferential la nivelul mucoasei
absorbtive intestinale.
• Preparatele cu eliberare întârziatã se prezintã sub formã de capsule sau comprimate special acoperite
pentru a rãmâne intacte în stomac, eliberând substantele active la nivelul intestinului.
• Sunt cunoscute si sub denumirile de forme cu eliberare amanata sau retard si sunt preparate acoperite
enteric sau gastrorezistente.
• În FR X, supl. 2004, sunt descrise urmãtoarele forme farmaceutice cu eliberare întârziatã:
– Capsule gastrorezistente
• Se obtin, de obicei, prin umplerea capsulelor cu granule sau cu particule deja acoperite cu un
învelis gastrorezistent ori, în anumite cazuri, prin acoperirea capsulelor tari sau a capsulelor moi
cu un învelis gastrorezistent.
– Comprimate gastrorezistente
• Se preparã, în general, din granule sau particule deja acoperite cu un învelis gastrorezistent sau,
în anumite cazuri, prin acoperirea comprimatelor cu un învelis gastrorezistent.
– Granule gastrorezistente
• Se obtin prin acoperirea granulelor cu un învelis gastrorezistent sau prin alte metode adecvate.
• Pentru acoperirea entericã, se folosesc polimeri filmogeni a cãror solubilitate este dependentã
de pH.
Sisteme cu eliberare controlata a SM pentru eliberare orala
Sisteme osmotice
• Sistemele osmotice orale utilizeazã osmoza, respectiv miscarea naturalã a apei
printr-o membranã, pentru a controla eliberarea substantei medicamentoase în
tractul gastrointestinal.
Sistemul OROS
• Primul sistem osmotic de acest tip a fost elaborat de Alza Corp., în 1970, cunoscut
cu denumirea abreviatã de sistem OROS (engl. Oral Release Osmotic System).
• Sistemul OROS are forma unui comprimat conventional, în care nucleul serveste ca
rezervor de substantã medicamentoasã, fiind înconjurat de o membranã
semipermeabilã prevãzutã cu un orificiu cu diametru mic (0,2-0,4 mm), prin care
are loc expulzarea substantei medicamentoase dizolvate, în afara sistemului.
• Nucleul constã din substanta activã, un diluant sau substrat, un agent de
modificare a viscozitãtii si un solubilizant (dupã caz), un lubrifiant/glisant.
• Substantele medicamentoase incluse în sistemele osmotice trebuie sã aibã o
solubilitate mare în apã, astfel încât prin dizolvare sã asigure o presiune osmoticã
adecvatã, care sã facã posibilã expulzarea solutiei saturate din nucleu.
• Membrana semipermeabilã permite accesul apei din fluidul digestiv în interiorul
nucleului si dizolvã substanta medicamentoasã, rezultând o solutie saturatã.
• Deoarece membrana nu este extensibilã, presiunea osmoticã creatã în interior
determinã expulzarea continuã solutiei saturate prin orificiul de cedare a
sistemului.
• Ca polimeri semipermeabili se folosesc:
– esterii de celulozã (acetat, diacetat, triacetat, propionat, butiracetat s.a.), cel
mai folosit fiind acetatul de celulozã;
– alti polimeri ce pot fi utilizati ca membrane semipermeabile: alcool polivinilic,
poliuretan si clorura de polivinil.
• Alte tipuri de sisteme osmotice orale:
– Sisteme osmotice bicompartimentate (Push-Pull)
– Sisteme osmotice controlate de porozitatea membranei
– Pompe osmotice modificate pentru substante medicamentoase insolubile
– Sisteme multiparticulate cu eliberare întârziatã
• Sisteme biomucoadezive au la bazã capacitatea unor polimeri naturali sau sintetici de a
interactiona cu stratul de mucus ce acoperã suprafata epitelialã a mucoaselor (nazalã,
ocularã, bucalã, rectalã, vaginalã si, mai recent, gastrointestinalã) si cu moleculele de mucinã
ce reprezintã constituentul principal al mucusului.
• Prin intermediul sistemelor de eliberare bioadezive orale (engl. Oral Muccosal Drug Delivery,
abrev. OMDD) sau gastrointestinale (engl. Gastrointestinal Bioadhesive Drug Delivery
Systems, abrev. GBDDS) se urmãresc diverse obiective:
– mãrirea timpului de contact al substantei medicamentoase cu mucoasa oralã (bucalã, sublingualã,
gingivalã);
– prelungirea perioadei de stationare a substantei medicamentoase în tractul gastrointestinal, prin
reducerea vitezei de tranzit a preparatelor;
– evitarea problemelor de instabilitate a unor substante medicamentoase în anumite regiuni, în
special, în stomac;
– îmbunãtãtirea absorbtiei, prin mãrirea duratei de contact al substantei medicamentoase cu mucoasa
absorbtivã si localizarea eliberãrii substantei medicamentoase într-o regiune din tractul
gastrointestinal cu absorbtie maximã;
– îmbunãtãtirea efectului terapeutic local al substantelor medicamentoase insolubile în fluidele
digestive.
• Ca polimeri bioadezivi se pot utiliza: carbopol, carboximetilceluloza sodicã,
hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, guma agar, alginat de sodiu,
hidroxietilceluloza, chitosan s.a.
• Plimerii folositi la formularea unui sistem mucoadeziv de eliberare trebuie sã aibã
urmãtoarele caracteristici:
– atât polimerul, cât si produsele sale de degradare sã fie netoxici si neabsorbabili din tractul
gastrointestinal;
– sã fie neiritanti pentru membrana mucozalã;
– sã nu formeze (preferabil) legãturi puternice cu mucina sau cu suprafata celularã epitelialã;
– sã adere rapid de tesuturile umede si sã posede o oarecare specificitate de loc;
– sã permitã o încorporare usoarã a substantei medicamentoase si sã nu se opunã cedãrii acesteia.
 Sistemele mucoadezive bucale
• Prin intermediul lor, se pot administra substante medicamentoase:
– cu semiviatã biologicã scurtã care reclamã un efect sustinut,
– care prezintã o solubilitate sau o permeabilitate micã,
– sensibile la degradarea enzimaticã,
– nu necesitã doze zilnice mai mari de 25 mg (impusã de mãrimea redusã a
formelor dozate bucale).
• Strategiile de formulare a unor sisteme bucoadezive urmãresc:
– imobilizarea preparatului pe mucoasa bucalã;
– prelungirea duratei procesului de absorbtie;
– cedarea controlatã a substantei medicamentoase;
– dezvoltarea unor sisteme de eliberare unidirectionalã sau multidirectionalã;
– obtinerea unor sisteme de eliberare oromucozale usor de acceptat de cãtre
pacienti.
• Sistemele bucoadezive de eliberare a substantelor
medicamentoase se prezintã sub forme diferite:
– sisteme laminate (plasturi mucoadezivi si filme adezive);
– comprimate bucale mucoadezive;
– discuri bucoadezive;
– geluri adezive.
• Preparatele mucoadezive sunt incluse în monografia
Preparate bucofaringiene din FR X, supl. 2004.
– Sunt definite ca preparate ce contin una sau mai multe substante
active destinate absorbtiei sistemice prin intermediul mucoasei
bucale, de-a lungul unei perioade de timp prelungite.
– Se prezintã sub formã de comprimate sau alte preparate solide sau
semisolide mucoadezive.
– Comprimatele bucale mucoadezive sunt obtinute prin presarea
comprimatelor monostrat sau multistrat.
 Sisteme cu retentie gastrica prelungita
• Se mai numesc sisteme cu retentie gastrica (engl. Gastroretentive Drug
Delivery Systems, G.R.D.D.S.)
• Aceste sisteme reprezintã o modalitate avantajoasã de a îmbunãtãti
controlul eliberãrii sau pentru a prelungi timpul de stationare (implicit, pe
cel de tranzit) în tractul digestiv pentru:
– substante medicamentoase ce actioneazã local (antiacide, anumite enzime);
– substante medicamentoase care se absorb eficient la nivelul stomacului, adicã
cu ferestre restrictive de absorbtie în tractul gastrointestinal (albuterol);
– substante medicamentoase ce prezintã probleme de solubilitate sau de
stabilitate la nivelul intestinului subtire, datoritã pH-ului alcalin.
• Caracteristicile ideale ale unei substante medicamentoase pentru o
formulare ca formã farmaceuticã cu retentie gastricã sunt:
– absorbtie pe toatã lungimea tractului gastrointestinal;
– timp de înjumãtãtire (T1/2) mare.
Sisteme cu eliberare la tinta a SM (Targeted Delivery System)
• Sunt destinate sa determine eliberarea directa a SM intr-o anumita tinta biologica, limitand
accesul acesteia in zonele invecinate.
• Tinta poate fi reprezentata de:
– un organ sau tesut bolnav
– un anumit receptor medicamentos aflat intr-un organ sau tesut.
• Eliberarea la tinta poate fi: pasiva, activa, fizica.
Tintirea pasiva
• utilizata pentru transportul SA direct in regiuni greu accesibile din organism (diferite
regiuni ale tractului gastrointestinal, ochi, nas, plamani, articulatiile genunchiului, tract
respirator)
• utila in tratamentul ce necesita o prezenta sustinuta a SA la locul de actiune.
Tintirea activa
• implica utilizarea unui transportor modificat care recunoaste si interactioneaza cu locul-
tinta
• modificarile transportorului se refera la:
• schimbarea dimensiunii moleculare
• modificarea proprietatilor superficiale (hidrofilie, hidrofobie)
Tintirea fizica
• Se intalneste la sistemele capabile sa elibereze SA ca raspuns la mediul ambiant
(schimbare de pH sau de temperatura).
 Microparticule (microsfere si microcapsule)
• Microparticulele sunt considerate transportori din prima generatie.
• Ele sunt destinate administrãrii pe cale intravascularã, în special
intraarterialã, cât mai aproape de tesutul dorit.
• Microsferele administrate sub formã de suspensii apoase actioneazã ca
emboluri artificiale care, înfundând vase ce irigã un teritoriu lezat,
provoacã ablatia leziunii.
• Totusi, din cauza mãrimii lor, existã riscul de obturare a acului de seringã
sau a capilarelor sangvine, fãcându-le astfel inadecvate pentru
administrare intravascularã.
• Au fost investigate microsfere biodegradabile de acid d,l-polilactic,
continând lomustinã, 5-fluorouracil, progesteron, hidrocortizon,
metronidazol, adriamicinã si microsfere de albuminã umanã, ca vehicule
transportoare pentru substante radiofarmaceutice.
 Nanoparticule (nanocapsule si nanosfere)
• Nanoparticulele sunt particule solide de dimensiuni coloidale care pot fi
folosite ca transportori pentru substante medicamentoase încapsulate,
dizolvate, adsorbite sau legate covalent.
• Dimensiunile reduse ale acestora permit administrarea pe cale
intravenoasã si pasajul prin capilare, fãrã riscul producerii emboliei.
• Dupã administrarea intravenoasã, sunt preluate de ficat, splinã, plãmâni si
sistemul reticulo-endotelial, unde substantele active sunt puse în libertate.
• Nanoparticulele se preparã din emulsii, micele, prin polimerizare
interfacialã, coacervare, folosind materiale naturale (albumina, caseina,
gelatina), sau de sintezã ori semisintezã (etilceluloza, poliesteri,
polianhidride si polialchilcianoacrilati).
• Aceste materiale trebuie sã fie netoxice, biodegradabile si sã poatã fi
sterilizate, pentru a fi utilizate în formularea unor sisteme nanoparticulate
de uz parenteral.
• Dintre substantele experimentate în nanoparticule, se pot cita: antigene,
anticorpi si toxine, dactinomicinã, vincristina, vinblastina, metotrexat,
doxorubucinã, insulinã.
 Bibliografie
• 1. Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie far a euti ă, Vol. I, Ed.
Polirom,.Iaşi, 2001.
• 2. Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie far a euti ă, Vol. III,
Ed. Polirom,.Iaşi, 2008.
• 3. Leu uţa S. – Tehnologie far a euti ă i dustrială, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
• 4. Lachman, Liebermann, Kanig J.L., The theory and practice of
industrial pharmacy, Lea and Febiger, New York, 1986.
• 5. Swarbrick J., Boylan J.C., Encylopedia of Pharmaceutical
Technology, Ed. M. Dekker Inc., New York, vol.. I-IV, 2006.
• 6 Farmacopeea Ro â ă ed. a X-a şi Suplimentele I-IV, Ed.
Medi ală, 2000-2006.