Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Capitolul I. Generalități................................................................................................................5
I.1. Istoric.............................................................................................................................5
I.2. Tipuri de comprimate....................................................................................................6
I.3. Comprimate orodispersabile: Considerații generale......................................................7
I.4. Selecția ODT.................................................................................................................9
I.6. Dificultăți/ Provocări în formularea tabletelor ODT...................................................12
I.6.1. Palatabilitatea............................................................................................................12
I.6.2. Forța mecanică..........................................................................................................12
I.6.3. Higroscopicitatea......................................................................................................12
I.6.4. Cantitatea de medicament.........................................................................................12
I.6.5. Solubilitatea..............................................................................................................12
I.7. Avantajele și dezavantajele comprimatelor orodispersabile........................................12
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral...................14
II.1. Tehnologii convenționale...........................................................................................14
II.1.1. Congelarea uscată sau liofilizarea...........................................................................14
II.1.2. Comprimarea directă...............................................................................................15
II.1.3. Comprimarea directă cu sisteme de efervercență....................................................17
II.1.4. Modelarea................................................................................................................18
II.1.5. Extrudarea masei.....................................................................................................19
II.1.6. Topirea granulelor...................................................................................................19
II.2. Tehnologii brevetate...................................................................................................20
II.2.1. Tehnologia Zydis.....................................................................................................20
II.2.2. Tehnologia
Lyoc......................................................................................................23
II.2.3. Tehnologia Orasolv/ Durasolv................................................................................25
II.2.4. Tehnologia WOWTAB...........................................................................................26
II.2.5. Tehnologia Vată de zahăr........................................................................................26
II.2.6 Tehnologia Oraquick................................................................................................27
II.2.7. Tehnologia Nanocrystal..........................................................................................27
II.2.8. Tehnologia Sheaform..............................................................................................27
II.2.9. Tehnologia Pharmabust...........................................................................................29
II.2.10. Tehnologia Frosta..................................................................................................29
1
II.2.11.Filme orodispersabile(FDO) Soluveas/ Wafertab/ Xgel........................................29
Capitolul III. Exemple de aplicații industriale..........................................................................33
Capitolul V. Concluzii.................................................................................................................45
Capitolul VI. Bibliografie............................................................................................................47
2
Introducere
Capitolul I
7
De asemenea un comprimat care se poate administra fară apă având totusi o
biodisponibilitate superioară este o bună alegere și pentru persoanele cu o viată activă sau chiar
pentru orice pacient atunci când nu există apă la îndemână.
Cererea pentru comprimate orodispersabile a crescut în ultimii ani ca rezultat al creșterii
speranței de viață, aceasta implicând o creștere a populației vârstnice.Se consideră ca batrânii,
fiind o categorie distinctă din punct de vedere terapeutic, necesită forme farmaceutice concepute
special pentru ei, așa cum există astfel de forme și pentru celelalte categorii de
vârsta(sugari,copii, adulți), implicit necesitând și condiții terapeutice diferite.
O gamă largă de substanțe active sunt candidate la formularea sub formă de comprimat
orodispersabil. Dintre acestea, de interes terapeutic sunt: neuroleptice, analgezice, substanțe
folosite în terapia cardiovasculară, antihistaminice, substanțe pentru tratamentul disfuncției
erectile, antimigrenoase, antiemetice.
I.6.1. Palatabilitate
Având în vedere că majoritatea medicamentelor nu sunt palatabile, comprimatele
orodispersabile conțin dozaje ce maschează gustul. Se dizolvă în cavitatea bucală a pacientului
unde sunt eliberate principiile active ce intră în contact cu papilele gustative.
Palatabilitatea este o însușire organoleptică apreciată pe baza senzației de gust, miros, aromă
obținută prin masticarea unui comprimat. Denumirea de „palatabil” provine de faptul ca senzația
este percepută la nivelul palatinului si a vălului palatin.
I.6.2. Forța mecanică
Pentru ca ODT-urile să se dezintegreze în cavitatea bucală sunt fabricate din matrițe
poroase sau moi sau comprimate în tablete cu forță mică de compresie ceea ce fac tabletele să fie
friabile și dificil de manevrat. De cele mai multe ori acest tip de tablete necesită ambalare
specială, în blistere care duce la creșterea costului. Foarte puține tehnologii pot produce tablete
care sunt suficient de dure și rezistente pentru a fi împachetate în sticle cu dozaj multiplu. Ex:
Wowtab, DuraSolv, CIMA etc.
I.6.3. Higroscopicitatea
Multe forme de dozare dezintegrabile sunt higroscopice, deci sensibile la umiditate și
fluctuații de temperatură. Așadar, pentru a preveni neplăceri trebuie ambalate în containere
speciale, impermeabile.
I.6.4. Cantitatea de medicament
Doza medicamentelor insolubile trebuie să fie mai mică de 400 mg iar pentru
medicamente solubile, mai mică decat 60 mg.
I.6.5. Solubilitatea apoasă
Medicamentele solubile în apă întâmpină numeroase probleme ( forma unor solide ce se pot
fărâmița rapid). De aceea se recomandă folosirea unor excipienți ca manitol care produc
cristalizarea ducând la o ridigitate a compusului amorf.
I.7. Avantaje
10
Ușor de administrat pacienților ce nu pot înghiți, cum ar fi cei de la pediatrie, geriatrie,
victime ale unui infart, persoane instituționalizate (în special pentru pacienții de la
psihiatrie și reduși mental);
Absorbție pre-gastrică ce duce la absobția rapidă a medicamentului din gură, faringe și
esofag în timpul înghițirii și se evită metabolizarea hepatică;
Convenabil de administrat pacienților ce trebuie să călătorească sau celor ocupați ce nu
au acces la apă;
Senzații excelente pentru cavitatea bucală produse de variate arome și îndulcitori ce ajută
la schimbarea percepției de „medicament ca pastilă amăruie” mai ales în cazul populației
de la secția de pediatrie;
Tabletele dezintegrate rapid duc la o solubilitate rapidă și absorbție ceea ce ar putea duce
la un debut rapid de acțiuni;
ODT oferă avantajele unei dozări solide cât și a unei dozări lichide.
Selecția dorită pentru ODT:
ODT ar trebui să lase reziduuri minimale în cavitatea bucală după administrarea orală
lăsând o senzație plăcută în gură;
Să nu prezinte o sensibilitate scăzută pentru condițiile de mediu cum ar fi umiditate
sau temperatură;
ODT ar trebui să se dezintegreze în cavitatea bucală în câteva secunde și fară apă;
Să aibă îndeajuns de multă forță mecanică și un design al pachetului atractiv;
Proprietățile medicamentelor și a excipienților nu ar trebui să afecteze dezintegrarea
orală a tabletelor;
Să fie ușor portabile fară probleme privind rezistența acestora.
I.7. Dezavantaje
Tehnologia de fabricație este un procedeu lent și constisitor;
Potențial scăzut de mascarea gustului;
Au o natură higroscopică, deci trebuie păstrate în locuri uscate și condiționate în
blistere impermeabile.
Au proprietați de efervescență ceea ce le face fragile;
Abilitate limitată de a acorda o concentrație medicamentoasă adecvată datorită
porozității avansate a comprimatului;
Uniformitatea conținutului în faza de congelare;
11
Textura nisipoasă >200 microni;
Tabletele nu au îndeajunsă forță mecanică și asta cere o manipulare atentă a
medicamentelor.
Numeroase procese au fost folosite în formularea ODT incluzând tehnologii convenționale cât și
tehnologii brevetate.
Figura II.2.
13
Tabletele ODT preparate prin această metodă au la bază una sau mai multe din
următoarele condiţii:
includerea în formulare a unor superdezagreganţi în proporţie crescută;
includerea în formulare a unor diluanţi solubili, care asigură şi un gust plăcut;
includerea în formulare a unui sistem de efervescenţă;
comprimarea la presiuni reduse.
Un excipient ideal pentru comprimatele ODT ar trebui să aibă următoarele caracteristici:
se dispersează şi se dizolvă în gură în câteva secunde, fără a lăsa reziduu;
maschează gustul neplăcut şi oferă o bună palatabilitate;
are un potenţial de diluţie bun;
nu este afectat de modificări de umiditate şi temperatură;
este de preferinţă direct compresibil, ducând la comprimate suficient de rezistente la
ambalare fabricare şi transport, dar totuşi care se dispersează rapid pe suprafaţa limbii.
Diluanţii solubili utilizaţi în comprimatele orodispersabile fac parte din grupa
carbohidraţilor: sorturi de lactoză direct compresibile, fructoză, dextrine, polioli (manitol,
sorbitol, xilitol, etc.).
Poliolii sunt mult utilizaţi datorită proprietăţilor organoleptice deosebite (senzaţie
răcoroasă la dizolvare în gură, non-cariogenici, aplicabili şi la diabetici).
Manitolul este preferabil sorbitolului, deoarece nu este higroscopic, iar proprietăţile sale
de comprimare/curgere pot fi îmbunătăţite prin co-procesare sau granulare. Datorită unor calităţi
evidente ale sale (lipsa higroscopicităţii. palatabilitate superioară, lipsa incompatibilităţilor
fizico-chimice cu substanţele medicamentoase), el este preferabil şi lactozei.
Sorbitolul are proprietăţi de tabletare excelente, fiind disponibil şi ca sorturi direct
compresibile (Sorbitol Instant, Neosorb®, Merck, etc.) şi este mai ieftin ca manitolul, însă este
higroscopic (necesită condiţii speciale de umiditate la fabricarea comprimatelor) şi conferă o
duritate relativ mare comprimatelor. Un excipient de ultimă oră pentru comprimatele
orodispersabile este un amestec obţinut prin procesarea manitolului cu cantităţi mici de sorbitol.
(Compressol®, SPI Pharma). Acest excipient însumează avantajele fiecărui component,
conducând la comprimate rezistente cu o friabilitate scăzută, chiar la forţe de comprimare reduse.
De asemenea, palatabilitatea este mult îmbunătăţită prin asocierea celor doi polioli, sorbitolul
imprimând un gust dulce mai accentuat şi o textură specifică.
14
Lactitolul este un poliol disponibil şi ca sort direct compresibil (Lacty-Tab, Purac)
actualmente; are aceleaşi avantaje ca şi manitolul (palatabilitate bună, higroscopicitate nulă), iar
sortul direct compresibil prezintă proprietăţi superioare de tabletare.
În compoziţia comprimatelor orodispersabile pot fi utilizaţi cu succes şi excipienţii
insolubili în apă, dar hidrodispersabili, având în vedere că pentru acest tip de tablete
dispersabilitatea este mai importantă decât solubilitatea în apă.
S-a demonstrat, de asemenea, că o granulometrie fină a excipienţilor are drept consecinţe
reducerea timpilor de dezagregare şi îmbunătăţirea rezistenţei mecanice a comprimatelor finale.
Dispersarea rapidă a tabletelor ODT este realizată în mare măsură de capacitatea
excipientului de a absorbi rapid apă, dar şi de prezenţa unui superdezagregant în formulă.
Superdezagreganţii utilizaţi în formulările de comprimate orodispersabile preparate prin
această metodă sunt: amidon glicolat de sodiu (Explotab, Primojet), croscarmeloză sodică (Ac-
Di-Sol), crospovidonă (Poliplasdone, Kollidone).
15
stabilitate finală mai mare a comprimatelor. În acest caz însă se impune asocierea unei metode
care să îmbunătăţească porozitatea comprimatului.
II.1.4. Modelarea
Modelarea tabletelor se realizează de obicei, cu preparate din ingrediente solubile prin
comprimarea unui mixt pudră ce se umezeste cu un solvent, în plăcuțele speciale pentru a forma
o masă umedă. Recent, formele de modelare/turnare au fost preparate direct dintr-o matrice
specială în care substanța activă este dizolvată sau dispersată sau evaporată de solvent dintr-o
soluție medicamentoasă sau suspendată la o presiune standard. De obicei, tabletele modelate sunt
comprimate la o presiune mai mică decât capsulele convenționale și posedă o structură poroasă
ce grăbește dizolvarea. Pentru a îmbunătăți rata de dezintegrare, amestecul pudră trece de obicei
printr-o sită foarte fină. Tabletele produse prin modelare/turnare sunt dispersate solid. Tabeletele
modelate se dizolvă mai rapid și oferă un gust mai bun deoarece matricea de dispersie este în
general facută din zaharuri solubile în apă. Principiile active, în cele mai multe cazuri sunt
absorbite prin mucoasă din cavitatea bucală.
Din păcate, tabletele modelate, în mod normal nu posedă o mare rezistență mecanică.
Erodarea și ruperea moleculelor din tabletele modelate se întâmplă destul de des mai ales în
procesul manipulării acestora. Agenții de îngroșare pot fi adăugați în formulă, însă rata
solubilității tabletelor va descrește.
Modelarea (engl. Molding) reprezintă o metodă de obţinere a tabletelor orodispersabile
care, deşi nu au rapiditatea de dizolvare a formelor liofilizate, se pot preta mai uşor preparării la
scară industrială.
În majoritatea cazurilor, tabletele modelate se prepară folosind ingrediente complet
hidrosolubile, astfel încât acestea să poată fi eliberate rapid la nivelul mucoasei orale în contact
cu saliva. Tabletele modelate au o structură mai puţin compactă decât comprimatele obişnuite,
avînd o porozitate avansată ce grăbeşte dispersarea. Dezagregarea lor este accelerată, între 5-15
s.
Există mai multe metode de preparare a tabletelor modelate (turnate), însă principiul este
următorul:
Amestecul de pulberi (substanţă activă + excipienţi- de obicei zaharuri) se umectează cu
un solvent/amestec de solvenţi) hidroalcoolic şi se modelează în tablete la presiuni de
comprimare mai mici decât cele folosite la comprimarea obişnuită; ulterior, solventul este
16
îndepărtat prin uscare cu aer sau într-un cuptor cu aer circulant (deci se poate vorbi de o
modelare prin comprimare directă sau comprimare umedă).
Compania Eisai Inc. (Japonia) a aplicat această metodă convenţională la obţinerea
tabletelor Aricept ODT (donepezil HC1, substanţă folosită în terapia maladiei Alzheimer).
Substanţa activă este amestecată cu o serie de excipienţi (manitol, în principal), amestecul find
umectat cu o soluţie alcoolică de PVA. Masa umedă obţinută este apoi comprimată la presiuni
reduse, tabletele urmând a fi supuse uscării la 60° C pt. aproximativ 3 ore. Dezagregarea
tabletelor finale are loc rapid, în aproximativ 15 s.
Metoda de bază a cunoscut recent o serie de modificări, având în vedere unele dezavantaje ale
tabletelor modelate:
rezistenţa mecanică scăzută (poate avea loc ruperea sau eroziunea la manipulare sau la
deschiderea blisterelor);
potenţial scăzut de mascare a gustului.
Ca diluanţi pentru procedeul general se folosesc zaharuri (sorbitoi, manitol, dextroză,
xilitol, fructoză, maltoză, isomalt, maltitol, lactitol, amidon hidrolizat, polidextroze), datorită
hidrosolubilităţii lor şi a gustului plăcut. Totuşi, nu toate zaharurile prezintă o bună solubilitate în
apă şi /sau compresibilitate.
18
comercializată pe piață în acest domeniu. Tableta se dizolvă în gură în doar câteva secunde după
ce a intrat în contact cu saliva.
Formulele Zydis constau în tablete realizate prin liofilizare prin intermediul căruia
medicamentul din matrice conține 2 componente, o zaharidă (ex. Manitol) și un polimer. În
momentul în care unitățile Zydis intră în contact cu cavitatea bucală, structura uscată la rece se
dezintegrează instantaneu și nu necesită apă pentru înghițire. Polimeri cum ar fi gelatina, dextran
sunt încorporați pentru creșterea rezistenței în timpul manipulării tabletelor. Manitol sau sorbitol
sunt încorporați pentru a obține un aspect cristalin, elegant și dur. Agenți de floculare (ex. Guma
xanthan și salcâm) pentru a asigura o repartizare uniformă a particulelor; conservanți (parabeni)
pentru a preveni dezvoltarea microbilor, ajustor de pH (acid citric) pentru a optimiza stabilitatea
chimică, arome și îndulcitori pentru a îmbunătăți conveniența pacienților.
Apa este folosită în procesul de fabricație pentru a asigura producerea de unitați poroase
în vederea obținerii unei dezintegrări rapide. Gumele previn sedimentarea particulelor dispersate
în procesul de fabricație. Protectorii de coliziune cum ar fi gelatina previne micșorarea unitaților
Zydis în procesul de liofilizare sau în depozitarea pe termen lung. Produsul este foarte ușor și
stabil și trebuie distribuit într-un ambalaj special.
Forma de Zydis (care este denumirea patentului formei farmaceutice) constă dintr-o
matrice formată din excipienţi hidrosolubili - zaharide şi polimeri hidrosolubili (cu rol de
carrier), care se impregnează cu doza unitară de substanţă activă. Proporţia zaharidă/polimer
hidrosolubil este atent optimizată pentru a asigura o dispersare ulterioară rapidă a produsului
obţinut. În afara excipienţilor de bază, formularea mai poate conţine şi adjuvanţi, pentru
îmbunătăţirea calităţii finale a produsului, precum: agenţi umectanţi, conservanţi, antioxidanţi,
coloranţi, aromatizanţi.
Forma farmaceutică finală rezultă din criodesicarea amestecului - suspensie ce conţine
substanţa activă şi excipienţii (substanţele “carrier” sunt aduse sub formă de soluţie, în care se
suspendă apoi substanţa activă).
Substanţa activă ce este un candidat ideal pentru forma zydis:
are o bună stabilitate fizică şi chimică;
este insolubilă în apă;
are o granulometrie de max. 50 um;
nu are gust (ceea ce reduce folosirea agenţilor de mascare a gustului); pentru compuşii la
care gustul reprezintă o problemă, particulele se pot acoperi cu un polimer adecvat;
19
este activă în doze mici, doza maximă de substanţă activă pentru forma Zydis fiind de 60
mg; se pot formula, totuşi, şi doze mai mari (de până la 125 mg substanţă activă), însă cu
cât doza este mai mare, cu atât dispersarea ulterioară la nivelul mucoasei orale este mai
lentă.
Ca excipienţi pentru forma Zydis se au în vedere următoarele categorii de substanţe:
polimeri formatori de matrice (pentru asigurarea rezistenţei mecanice şi a structurii
amorfe): gelatină, alginaţi, dextrine;
polizaharide, polioli (ce conferă oarecare structură cristalină şi duritate formei finale):
sorbitol, manitol, etc;
apă;
agenţi de protecţie: ex. glicina- se foloseşte pentru a preveni fenomenul de contractare a
produsului în alveole fie în timpul criodesicării, fie la depozitare;
agenţi de floculare- asigură o bună distribuţie a particulelor de substanţă activă în vehicul
în timpul procesului de fabricaţie: gume (arabică, xanthan);
conservanţi: odată ce produsul a fost liofilizat, aceştia nu sunt necesari, având în vedere
conţinutul redus de apă al acestuia, pentru a permite o eventuală contaminare microbiană
sau fungică; se pot folosi, totuşi, derivaţi de acid parahidroxibezoic;
agenţi pentru umectare şi creşterea permeabilităţii prin mucoase(orală, laringiană,
esofagiană): laurilsulfat de sodiu;
reglatori de pH- asigură un grad mai mare de ionizare al substanţei active;
încorporate: acid citric, hidroxid de sodiu;
edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi.
20
tăvile cu produs îngheţat sunt introduse apoi într-un liofilizator de mare capacitate, unde
are loc sublimarea gheţii;
se efectuează controlul de calitate, după care se sigilează blisterele cu o folie suplă din
aluminiu (preinscriptionată sau care se inscripţionează ulterior).
Deschiderea blisterului se va face de către pacient prin exfoliere (forma zydis are o
rezistenţă mecanică satisfăcătoare, însă nu suficientă). Se consideră că produsele zydis trebuie să
aibă un termen de valabilitate de 3 ani, deci blisterele folosite la condiţionare, cât şi ambalajul
final trebuie să asigure stabilitatea produsului în tot acest timp.
Se pare că forma Zydis a căpătat tot mai multă pondere pe piaţa de medicament (mai ales
în S.U.A.), având avantajele scontate pentru un produs ODT liofilizat: este uşor de administrat
(se dispersează în cavitatea bucală în max. 10 secunde, aproape instantaneu şi se înghite fără
apă), la care se adaugă unele avantaje importante observate în urma studiilor clinice (absorbţie
rapidă, complianţă îmbunătăţită).
Figura II.3.
21
Acest tip de lyoc se dezintegrează rapid, suportă încorporarea de doze relativ mari de
substanţă activă, însă are o rezistenţă mecanică redusă. Brevetul său are la bază includerea
substanţei active într-o emulsie de tip U/A de consistenţă mai mult sau mai puţin lichidă, ce apoi
urmează a fi liofilizată. Se consideră că forma farmaceutică finală, obţinută în urma liofilizării,
va reconstitui emulsia iniţială la adăugarea de apă.
Etapele tehnologice ale procedeului sunt cele de preparare a unei emulsii U/A, cu unele
precizări:
1. Prepararea fazei lipofile lichide (discontinuă, internă), prin agitare la o temperatură de cel mult
80° C, pentru a asigura o bună omogenizare a componentelor lipidice;
2. Prepararea fazei apoase (externă, continuă), care conţine cel puţin o substanţă
diluantă, împreună cu o substanţă cu capacitate de îmbibare; prepararea se face tot prin agitare la
max. 80 °C;
3. Prepararea emulsiei, prin adăugarea fazei lipofile peste faza hidrofilă, prin agitare continuă la
o temperatură cuprinsă între 15-60° C; se preferă ca temperatura fazei lipofile să fie ceva mai
scăzută decât cea a fazei hidrofile, în momentul adăugării.
Substanţa medicamentoasă se poate include fie în faza apoasă, fie în cea lipofilă, fie în
emulsia finală, sub agitare (preferabil ultimul caz); dacă substanţa activă este hidrolabilă, se va
prefera includerea ei în faza lipofilă; dacă există două substanţe active incompatibile în
formulare, se va include una dintre ele în faza apoasă, iar cealaltă în faza uleioasă.
4. Distribuirea emulsiei de consistenţă păstoasă rezultate în alveolele de condiţionare;
5. îngheţarea conţinutului alveolelor la temperaturi joase. Durata liofilizării este de cel puţin 8
ore. Rezultă o structură poroasă avidă de apă, stabilă, care îşi menţine integritatea şi forma (care
poate fi emisferică, ovală, paralelipipedică, etc).
Lyoc- sorbet
Originalitatea acestui tip de lyoc constă în tehnica de preparare şi congelare, prepararea
fiind asemănătoare îngheţatei alimentare. Această tehnică permite încorporarea principiilor
active sub formă de suspensie la temperaturi sub 0° C.
Consistenţa crescută a suspensiei este dată de diverşi agenţi de îngroşare (polipoptide,
derivaţi celulozici, derivaţi de amidon), care previn sedimentarea substanţei active, totuşi,
cantităţi mari de agent de vâscozitate pot încetini dezagregarea formei finale.
Suspensia, căreia i se mai adaugă zaharide, polioli, agenţi edulcoranţi, aromatizanţi,
coloranţi este distribuită în cavităţile blisterului şi este liofilizată timp de 3-5 ore până la un
conţinut de apă mai mic de 5 %. La sfârşitul procesului, cavităţile sunt termosudate cu o folie
22
alcătuită dintr-un complex de aluminiu- polivinilclorură-polivinil-diclorură. Lyoc-ul sorbet are
unele avantaje:
se poate substitui comprimatelor efervescente (fără aport de sodiu);
se aplică produselor instabile sau hidrolabile;
permite asocieri de substanţe incompatibile;
permite încorporarea substanţelor acoperite, pentru a masca gustul;
prezintă o porozitate avansată, ce îi asigură o dispersie foarte rapidă;
permite încorporarea de doze mari de substanţă activă (până la 700 mg.), dar trebuie să se
aibă în vedere că doze mari de substanţă suspendată cresc timpul de dezagregare al
produsului.
23
Acestea pot fi condiţionate în recipiente uzuale/flacoane din plastomer, rezistând la
şocurile de manipulare/transport. Comprimatele Durasolv se evidenţiază prin proporţia mare de
excipienţi solubili necompresibili, cât şi printr-o proporţie relativ crescută de lubrifiant.
Componentele (cu excepţia lubrifiantului) au fost amestecate timp de 30-50 minute, după
care s-a adăugat lubrifiantul şi s-a amestecat timp de 5-15 min. Amestecul s-a comprimat la o
maşină de comprimat rotativă (25-30 rpm, forţa de comprimare 12-13 kN). Dezagregarea
comprimatelor s-a produs în 30-40 s. in vivo, iar friabilitatea a fost de 0,82%.
Tehnologiile Orasolv şi Durasolv pot fi combinate şi cu formulări pentru eliberare
susţinută, prin includerea de microcapsule cu diverse filme de acoperire.
În prezent, diverse companii farmaceutice au adoptat tehnologiile Orasolv şi Durasolv
pentru unele din substanţele active comercializate.
.
II.2.4. Tehnologia WOWTAB
WOW-ul in WOWTAB semnifică faptul că tableta este administrată fară apă. Această
tehnologie utilizează zahăr și excipienți asemănători cu zahărul. Cele doua tipuri de zaharide
sunt combinate pentru a obține o formulă a unei tablete cu o duritate adecvată și cu o rată de
solubilitate ridicată. Cele două tipuri de zaharide sunt cele care pot fi modificate ușor cum ar fi
maltoză, manitol, sorbitol si oligozaharidele (cu propriețăți de combinare mare) și cele care nu
pot fi modificate ușor cum ar fi lactoza, glucoza, xyilitol (rapid solubil). Tabletele produse din
acerastă tehnologie vor avea o duritate îndeajuns de mare pentru a menține caracteristicile fizice
a unei doze începând de la producție până când intră în contact cu un mediu umed, cum ar fi
saliva din cavitatea bucală. Datorită duritații considerabile din formula WOWTAB, aceasta este
mult mai stabilă decât Zydis și Orasolv. Erythriol-ul este considerat unul dintre cele mai bune
zaharuri în acest tip de formulă, prezentând caracteristici de solubilitate rapidă care nu afectează
direct duritatea tabletei.
25
II.2.8 Tehnologia Shearform
În această tehnologie este folosită o matrice, Floss, asemănătoare unui foarfec. Materiile
prime sunt compuse din diferiți adjuvanți și îndulcitori și sunt supuse unor prelucrări termice de
tip flash: Flashdose.
Această tehnică a fost elaborată pentru a se depăşi dezavantajele pe care le au cele trei
procedee de bază în obţinerea comprimatelor (granulare umedă, granulare uscată, comprimare
directă).
Tehnologia utilizează un echipament industrial prevăzut cu un rotor, ce transformă un
amestec de zaharuri (carrier) prin amestecare avansată în spumă de zahăr (topire instantanee),
sub influenţa forţei centrifuge.
Ca formatori de matrice se folosesc zaharuri (mono şi dizaharide cu structură cristalină cu
catenă de 5 sau 6 atomi de carbon, preferabilă fiind zaharoza); la aceştia se mai adaugă:
aromatizanţi, lianţi, agenţi de umectare (tensioactivi), agenţi de iniţiere a cristalizării. Aceste
ingrediente sunt amestecate şi apoi sunt supuse acţiunii temperaturii şi forţei centrifuge în
dispozitivul prevăzut cu un rotor, care dispersează pulberile, transformând amestecul într-o masă
fină- “spumă de zahăr”. Sub influenţa forfecării şi a forţei centrifuge, materialul suferă unele
transformări fizice, devenind amorf, fără a trece prin stadiul de soluţie.
Materialul carrier astfel obţinut (‘‘matrice shearform”), în proporţie de 40- 50%, se
amestecă cu substanţa activă şi cu alţi excipienţi de formulare: diluanţi, lianţi, lubrifianţi,
dezagreganţi, glisanţi, coloranţi. Acest amestec de excipienţi- matrice (carrier) şi substanţă
activă- este supus apoi ‘‘modelării” sub formă de comprimat; se introduce masa de comprimat
(cca 0,9 g) în alveole (blister) şi se comprimă la presiune redusă operaţie urmată de cristalizare
prin formarea de punți solide.
În etapa finală, se realizează retransformarea materialului amorf din matricea
“shearform” în material cristalin; această transformare are în vedere menţinerea integrităţii
structurale a matricei, prin iniţializarea unor puncte de cristalizare în material.
Dintre substanţele active care se pretează acestei tehnologii, s-au obţinut deja comprimate
cu substanţe antiacide (săruri de aluminiu, calciu, bismut, etc.), antihistaminice H2 (cimetidin,
ranitidin, nizatidin, etc) analgezice (paracetamol, aspirină, ibuprofen, paracetamol şi cafeină). Se
consideră, însă, că metoda se poate aplica practic oricărei clase terapeutice de substanţe active.
Au fost introduse pe piaţă tablete cu ibuprofen (Nurofen Meltlets) şi cu zolpidem
(Zolpidem Flashdose). Tehnologia prezintă ca avantaje:
dispersare accelerată şi absorbţie rapidă a substanţei active (s-a raportat o dezagregare a
tabletelor de cca 5 s);
26
încorporează doze crescute de substanţă activă;
tolerabilitate bună, gust plăcut (chiar în cazul unor substanţe active cu gust pronunţat
astringent- ex. paracetamol, nu se observă gust rezidual);
rezistenţa mecanică este satisfăcătoare.
Limitări:
temperatura crescută necesară formării matricei poate dăuna stabilităţii unor substanţe
active termolabile.
28
1) Metoda de turnare a solventului: Excipienții și polimerii solubili în apă alături de o
doză de medicament formează o mixtură omogenă ce va fi turnată pe o placuță Petri
pentru a se usca. În această metodă, solvenții se evaporă la temperaturi ridicate.
2) Metode semi-solide de turnare: Polimeri solubili în apă și cu acizi insolubili în apă sunt
preparați împreună cu hidroxid de sodiu și amoniu. Se adaugă și o cantitate de plastifiant
pentru a tranforma mixul într-un gel. Acetat ftalat de celuloză și acetat butirat de celuloză
sunt polimerii insolubili în apă folosiți în prepararea filmului. Grosimea acestuia este
între 0.015-0.05 inci.
3) Dispersie solidă de extrudare: Dispersia solidă a formulei este preparată cu elemente
nemiscibile în apă care sunt extrudați și într-un final amestecați cu doza de medicament.
Cu ajutorul unor matrițe compoziția este transformată în film.
4) Metoda de rulare: Un medicament și un polimer sunt preparați folosind apă sau alcool
pe post de solvent și sunt supuși procesului de rulare. Un tambur de suspensie ajută la
evaporarea solventului și taierea compoziției în filmele orodispersabile de diametrul
dorit.
5) Extrudare prin topire la temperaturi ridicate: Medicamentul este amestecat cu un
purtător în forma solidă iar materialul granulat uscat este pus pe extruder. Viteza de
rotație a șurubului ar trebui să fie 15 rpm.
6) Casete cu uscare prin înghețare (liofilizare): Se dezhidratează formula prin eliminarea
apei. Se reduce presiunea din atmosfera.
30
Relief Strips
Prestige Brands Chloraspetic Relief Strips Benzocaină; Mentol
Figura III.3.
2.Darizol
5mg/ 10mg clorhidrat de donezepil, comprimate orodispersabile.
Medicament folosit pentru tratamentul dementei. Clorhidratul de donepezil aparține unei
clase de medicamente numite inhibitori de acetilcolinesterază. Este utilizat pentru tratamentul
simptomatic al formelor ușoare până la moderat severe de demență de tip Alzheimer. Demența
de tip Alzheimer este o boală care alterează modul de funcționare al creierului și este frecventă la
vârstnici. Simptomele includ pierderea progresivă de memorie, confuzie intensă și modificări ale
31
comportamentului, făcând mai dificilă desfașurarea activităților zilnice. Este utilizat doar la
pacienții adulți.
Excipienți: poliacrilin potasic, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, citrat monosodic
anhidru, aspartam, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru stearat de magneziu.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Bucureşti, România
Producătorul: Genepharm S.A., Grecia
Capitolul V. CONCLUZII
33
Capitolul VI. BIBLIOGRAFIE
35