PROCESUL DE

DIZOLVARE
- Dispersarea substanei n ap de la locul administrrii la
nivel molecular i reprezint o etap premergtoare
absorbiei care este limitant pentru absorbie

- ELIMINAREA S.A DIN FORMA FARMACEUTICA

- DIZOLVAREA
- ABSORBTIA
 FAZA FARMACOCINETICA
=> Se desfoar n tot organismul din momentul nceperii
absorbiei pn n momentul eliminrii
3 procese:
a) Transfer prin membrane biologice
b) Legarea de proteine: - proteine plasmatice diferite
- proteine tisulare (fixarea substanei
ntr-un anumit esut)
c) Transformarea structurilor chimice ale substanei cu apariia de
structuri noi.
a). transfer prin membrane biologice
MEMBRANE BIOLOGICE: structuri biologice, subiri, fine, alctuite
din complexe lipoproteice, ntrerupte prin pori (= canale apoase ionic
ROL:
- Bariere semipermeabile care asigur schimburi selective de pe o fa pe
alta
- Controleaz compoziia mediilor pe care le delimiteaz

TIPURI de membrane:
a) Epidermo (pielea) separ organismul de mediul extern
b) Epiteliile (mucoaele) separ organele intracavitare de mediul intern
c) Endoteliul capilar la nivelul vaselor separ spa iul intravascular de
cel interstiial (intracelular)
d) Membrana celular separ spa iul intracelular de spa iul
intercelular
Factorii care influeneaz
transferul prin membrane biologice

I. Factorii care in de substana medicamentoas

II. Factorii care in de membran
III.Factorii care in de mediile de pe cele 2 fee ale
membranei
I. Factorii care in de substana medicamentoas:
- Structura chimic a substanei
- Mrimea moleculei
- Lipofilia substanei coeficientul de partiie
- Gradul de disociere

II. Factorii care in de membran:

- Tipul de membran din punct de vedere al permeabilitii n
corelaie cu ncrctura n lipide, mrimea porilor i prezena sau nu a
sistemelor de transport activ
- Suprafaa i grosimea membranei i vascularizaia la nivelul acelei
membrane
TIPURI DE MEMBRANE BIOLOGICE
1. Membrane lipidice, fr pori
- Sunt permeabile numai pentru substanele lipofile i nedisociate
Exemplu!
pielea
mucoasa gastric
mucoasa sublingual
bariera snge/creier (+A)
snge/LCR

2. Membrane lipidice cu pori obinuii:

- Permeabile pentru substanele lipofile, nedisociate, dar i pentru substan ele hidrofile cu
mas molecular mic.
Exemplu!
mucoasa - intestinal (subire (+A); gros)
- nazal
- ocular
- broniolar
- vaginal; uretral
3. Membrane lipidice cu pori mari
- Permeabile pentru substanele lipofile, nedisociate i hidrofile cu
mas molecular mare

Exemplu!
endoteliul capilar
epiteliul alveolar
placenta (+A) numai n sensul mamft

4. Membrane poroase cu pori foarte mari i numeroi:

- Permeabile pentru medicamente hidrofile cu mas mare

Exemplu!
glomeruli renali (hiltrare glomerular)
III. Factorii care in de mediile de pe cele 2 fee ale membranei :

- ncrctura n proteine
- pH: important cnd exist pH-uri dierite

Exemplu!
mucoasa gastric
-. va difuza partea nedisociat din molecul => cu ct procentul de
form nedisociat este mai mare, cu att substana va sta pe partea
respectiv

REGULI GENERALE de transfer prin membrane:

- trec mai uor prin membran substanele lipofile, nedisociate i cu
mas molecular mic
- nu trec prin membranele biologice substanele legate de proteine
(macromolecule)
TIPURI DE TRANSFER
TRASFER PASIV
TRANSFER SPECIALIZAT
ABSORBTIA
- NATURALE
- ARTIFICIALE
Factorii care influeneaz absorbia:
- pH-ul de pe cele 2 fee
- caracteristicile fiecrei membrane n ceea ce privete
coeficientul de absorbie i efectul primului pasaj
-nr. de membrane strbtute
natural (2 membrane) : - pielea
- endoteliul capilar
Nu se pot folosi drept ci de urgen
artificial (o membran)
A. ABSORBIA PE CALE ORAL
- Locul: mucoasa gastric i/sau mucoasa intestinal
- Nr. de membrane strbtute: 2
- Utilitate: att pentru aciunea general (dup absorb ie) ct i pentru ac iunea
local

EXEMPLU!
antidiareice; laxative; antiinflamatoare intestinale; antiacide
Avantaje!
calea natural, fiziologic de aport care: asigur comoditate n administrare =>
COMPLIANA (nelegerea i respectarea tratamentului de ctre pacient)
calea care se preteaz pentru tratamente cronice de lung durat
poate fi locul activrii unor substan e (ex. uleiul de ricin cu lipaza pancreatic
=> acid ricinoleic)

Dezavantaje!
nu este cale de urgen (trebuie traversate 2 membrane)
viteza de absorbie este influenat de mai mul i factori (alimente)
 EXEMPLU:
staminarea la nivelul stomacului (n caz de spasm al sfincterului
piloric, prezena alilmentelor; motilitatea intestinal crete n
diaree, scade n constipaie)
nu poate fi folosit pentru pacienii incontieni sau cu sindrom
vomitiv
biodisponibilitatea este mai mic dect la alte ci
nu se poate folosi pentru o serie de substane:
care nu se absoarbe (ex. Antibiotice; aminoglicozidice)
medicamente degradate de aciditatea gastric (ex. Penicilina G)
medicamente degradate de enzime
medicamente degradate la nivelul primului pasaj hepatic (ex.
hormoni)
Forme farmaceutice

- Cu cedare rapid: comprimate; soluii, suspensii

- Cu cedare: controlat; ntrziat
- OROS: eliberarea se face prin osmoz

EXEMPLE!! medicamente cu nifedipin, metilfenidat (ADHD),

poliperidon
B.ABSORBTIA LA NIVELUL MUCOASEI
GASTRICE
Mucoasa gastric:
- Prezint un epiteliu unistratificat, cilindric
- Este relativ groas
- Nu este fcut pentru absorbie, ci pentru secreie
- Suprafaa este relativ mare (~ 1 m2)
- Vascularizaia este bogat
- pH-urile sunt f. diferite pe cele 2 fee (1-3 n lumenul gastric; 7 n
spaiul interstiial)
Permeabilitatea:
- membran lipidic, fr pori i fr sisteme de transport activ =>
permeabil pentru substanele lipofile, nedisociate

Pt. un acid cu pka = 5, numai 0,99% s-ar mai putea ntoarce din
snge n stomac
- cu ct acidul e mai slab (pka > pH mediului) cu att el va trece
mai uor prin mucoasa gastric
EXEMPLU!

-peniciline,
- sulfamide;
- barbiturice;
- antiinflamatoare nesteroidiene i acid
acetilsalicilic
Factori:

- timpul de golire al stomacului (influeneaz fiziologic sau

aptologic)
- modificarea pH-ului gastric: cnd se administreaz
medicamente antiacide
- antiacidele trebuie s se administreze la distan de alte
medicamente (min. 2 h)
 C.ABSORBIA PRIN MUCOASA
INTESTINAL
Mucoasa intestinal:
- epiteliu unistratificat, cilindric
- suprafaa de absorbie foarte mare (~ 100m2):
datorit prezenei valvulelor conviente cu vilozit i intestinale
celulele epiteliale au la suprafaa lor microxili ndrepta i ctre lumenul
intestinal

- vascularizaia este foarte bogat: att sangvin, ct i limfatic

Permeabilitatea:
- Membran lipidic cu pori obinuii; cu sisteme de transport => trec substan ele
lipofile, nedisociate; hidrofile cu mas molecular mic etc. => toate tipurile de
substane, prin toate tipurile de transfer
- Se absorb mai uor substanele cu caracter acid slab, cu pka mai > 4,8 n prima
poriune a duodenului i substane cu caracter bazic slab cu pka < 8 n por iuni
mai avansate
- Se absorb mai uor anionii; iar dintre cationi trec mai u or cei monovalen i
Exemplu!
Fe3+ nu se absoarbe; se reduce la Fe2+ n mediu acid i apoi
trece cu un transportor activ (apotransforin)
Mg administrat injectabil: deprimant SNC
oral: nu se absoarbe efect laxativ

Factori:
- Motilitatea intestinal, ns n stri patologice se modific (
diaree, constipaie)
- La asociere cu medicamente care modific motilitatea (ex.
med. Parasimpatolitice => antispastice; scad motilitatea); (ex.
Metoclopramid (antiemetic)
crete motilitatea)
- Modificarea pH-ului (ex. scderea pH-ului prin administrare
de buturi acidulate)
D. ABSORBIA SUBLINGUAL
1. Calea sublingual propriu-zis
2. Calea bucal (comprimate de supt)
Exemplu:
1. Calea sublingual propriu-zis
- Locul absorbiei: mucoasa sublingual
mucoas subire; foarte bine vascularizat
are suprafa mic
timp de contact scurt al medicamentului cu mucoasa
2. Calea bucal
- locul absobiei: mucoasa sublingual i a tubului digestiv
Utilitate:
- Pentru aciunea local: produse cu antiseptice, antibiotice,
antiinflamatoare
- Pentru aciunea sistemic: produse cu vitamine i anumii hormoni
Permeabilitatea:
- Membran lipidic, fr pori i fr sisteme de transport =>
substane lipofile i nedisociate trebuie s fie active la doze mici =>
medicamente potente

Utilitate:
- Exclusiv pentru aciunea general, sistemic
Exemplu!
nitroglicerina n angin pectoral

Forme farmaceutice specifice:

comprimate sublinguale
soluii
granule homeopate
Avantaje:
- Absorbie foarte rapid => laten scurt pn la apariia
efectului => cale de urgen

- Substanele ocolesc primul pasaj hepatic (EH), deoarece

sngele dreneaz n vena cav superioar
=> Sufer doar Ep

Forme farmaceutice specifice

comprimate de supt
tablete
pastile
E. ABSORBIA PE CALE RECTAL
- Mucoas mai groas, neadaptat pentru absorb ie; are suprafa mic

Permeabilitatea:
- Membran lipidic cu pori, pentru substan e lipofile, nedisociate i hidrofile

Factori:
- Refluxul de respingere care scurteaz timpul de reten ie al supozitorului => cedarea s.a. trebuie s se fac
rapid, n 10-15 min.
- S.a. i excipienii care se folosesc nu trebuie s fie iritan i

Utilitate:
- Pentru aciunea sistemic: analgezice, antipiretice, antiinflamatoare cu diclofenac, ketoprofen, ibuprofen;
supozitoare cu antispastice
- Pentru aciunea local: supozitoare cu laxative, cu antihemoroidale

Forme farmaceutice specifice:

supozitoare
microclisme

Avantaje:
-Este ocolit EH. dac absorb ia se face la nivelul rectului inferior sau mijlociu
F. ABSORBIA PE CALE RESPIRATORIE
-Locul absorbiei:
1.Pe cale nazal
2.Pe cale respiratorie propriu-zis

1. PE CALE NAZAL
-Locul absorbiei: mucoasa rinofaringian
epiteliu pluristratificat pavimentos; are suprafa mic
vascularizaie foare bogat

Permeabilitate:
- Mucoas lipidic cu pori substane lipofile i hidrofile, prin transfer
pasiv

Factori:
- Secreia nazal se opune absorbiei
Utilitate:
- Pentru aciunea local, n special cnd se pot administra
decongestionante nazale; simpatomimetice; antibiotice; antiseptice
- Foarte rar pentru aciunea general: pulbere de retrohipofiz => con ine
hormon antidiuretic (ADH) n diabet insipid (administrare prin
prizare)

Forme farmaceutice specifice:

soluii
suspensii apoase / uleioase
picturi
spray
pulberi

Atenie!
- La copii mucoasa este slab dezvoltat, pereabilitatea este mult mai mare
=> absorbie mai mare n circulaia general a substa elor (ex. efedrina)
2. CALEA RESPIRATORIE PROPRIU-ZIS
-Mucoasa broniolar i epiteliul alveolar:
mucoasa broniolar nu este adaptat pentru absorbie, ci pentru
secreie de mucus protector
epiteliul alveolar are suprafa foarte mare de absorbie (~ 100 m2); este
foarte bine vascularizat

Permeabilitatea epiteliului alveolar:

- Mucoas lipidic, cu pori mari => substane ipofile i hidrofile

Utilitate:
- Pentru aciunea general anestezice generale
- Pentru aciunea local: bronhodilatatoare, antiinflamatoare din grupa
corticosteroizilor, expectorante, antibiotice; antiseptice
Forme farmaceutice specifice:
gaze i lichide volatile
soluii / pulberi administrate sub form de aerosoli
- Mrimea particulelor: 2-5 microni; dac sunt > 10 microni nu ajung
la nivelul cilor respiratorii inferioare; iar dac sunt < 1 micron ajung
la alveole, dar se elimin rapid prin expir

Avantaje:
- Cale de urgen: crize de astm bronic
- Dozele folosite sunt mult mai mici ca dozele folosite pe cale
sistemic => efecte sistemice absente
G. ABSORBIA PE CALE OCULAR
- Substanele se absorb pe cale transconjunctival (conjunctiv) sau pe cale
transcorneal (cornee)
- Administrarea se face n sacul conjunctival prin presarea canalului
lacrionazal.
Permeabilitatea:
- Membran lipidic cu pori => substane hidrofile i lipofile
Utilitatea:
- Pentru aciunea local (exclusiv): antiglaucomatoase, antibiotice,
antiinflamatoare, antiseptice, mitriatice
Forme farmaceutice specifice:
soluii; soluii apoase (colire)
unguente oftalmice
siteme terapeutice oftalmice (OTS)
Condiii speciale pentru colire
- Soluii sterile
- S fie izotene cu lichidul lacrimal i un pH optim de 7-8
- Se admit uneori soluii hipertene i se exclud soluii hipotone
H. ABSORBIA PE CALE CUTANAT
- Absorbie la niveul foliculilor pielo i i a glandelor sebacee = cale transfolicular; i la
nivelul epidermei = cale transepidermic

Permeabilitate:
- Membran lipidic, fr pori

Posibiliti de crete a absorbiei:

- Masajul local
- Folosirea de pansamente ocluzive, menin hidratarea

Atenie!
- Pielea lezat este strbtut mult mai uor, cu absorb ie sistemic

Utilitatea:
- Pentru aciunea local: antibiotice, antifungice; heratolitice, sntipruriginoase, corticosteroizi
- Pentru aciunea general: sisteme terapeutice transdermice: Fentanil; Scopolamin; Nicotina
Forme farmaceutice specifice:
=> Soluii; soluii apoase/uleioase; Crme; Unguete; Geluri; TTS
ABSORBIA PE CI ARTIFICALE (INJECTABILE)

CONDIII:
- Sterilitate
- S fie apirogene
- S fie izotone sau slab hipertone
- pH ~ 7,4
ABSORBIA PE CI INTRAVASCULARE
Atenie!
- Nu se pot administra substane hemolitice i substane care precipit
proteinele plasmatice
- Se pot administra: i.v. i soluii cu pH diferit de 7,4 i cele hipertone;
deoarece sngele are sisteme tampon i se realizeaz diluarea rapid
Calea i.v.
- Administrarea se face direct n circulaia i.v.; timp de absorbie = 0 =>
latena pn la apariia efectului e foarte mic
- Timpul de transport: sub 1 minut
Posibiliti de administrare:
cu vitez mare (bolus) => picturi aproape intantaneu; timpul cel
puin 1 minut
sub form de perfuzie, cu debit constant => se pot administra volume
mari, numai substane hidrosolubile
Utilitatea:
- Exclusiv pentru aciunea general, sistemic
ABSORBIA PE CI EXTRAVASCULARE
*cile intratisulare : intramusculare sau subcutanat nu se pot administra
substane iritante pentru esut.
- i.m.: vascularizaie mai bogat i inovaie senzitiv mai sczut fa de s.c. =>
calea i.m. are absorbie mai rapid i e o cale mai pu in dureroas
- substana traverseaz endoteliul capilar (1 membran)

Utilitatea:
- pentru aciunea general: s.c. => insulin

Forme farmaceutice
- i.m.: soluii; suspensii apoase/uleioase; forme depozit
- s.c.: soluii apoase; suspensii foarte fine; implante cu substan e foarte greu
solulbile; micropomp cu insulin

*calea intraosoas
-injectare n mduva oaselor spongioase scurte i late (n sern, femur, os iliac)
-din os, substana trece foarte repede n snge
*ci transeroase (pleur, pericard)
- se folosesc rar, pentru aciunea local; n infecii se administreaz
antibiotice intrapleurale; intraarticulare, antiinflamatorii
- risc mare de infecie ntr-o cavitate nchis

*calea intrarahidian
- n LCR; administrarea se face n spaiul subarahanoridian
- pentru aciunea local: anestezia local; substane de contrast
DISTRIBUIREA
- A 2-a etap a farmacocineticii, urmeaz dup ABSORBIE
- cuprinde 4 etape:
1. transportul n snge
2. difuziunea n esuturi
3. distribuirea propriu-zis
4. fixarea / stocarea
1. TRANSPORUL N SNGE

= vehicularea substanei active n tot patul vascular, de la nivelul

capilarelor de la locul de absorbie pn la nivelul celor de la locul de
aciune
! Forme de transport:
dizolvat n plasm
legat de proteinele plasmatice (majoritatea medicamentelor)
legat de elemente figurate ale sngelui

Exemplu!
- Pe eritrocite se fixeaz antimalarice (hidroxicloroina se mai
folosete i pentru efectul imunosupresiv)
- n leucocite se fixeaz ciclosporina (efect imunosupresiv)
Legarea de proteinele plasmatice
= proces dinamic, nespecific exist posibilitatea saturrii
proteinelor, cnd sunt asociate mai multe medicamente i a
competiiei dintre mai multe substane pentru legarea de protei =>
interaciuni

Corelaie ntre tipul de substan activ, tipul de protein, tipul de

legtur i consecine privind eventualele interaciuni
A) SUBSTANE CU CARACTER ACID
-n plasm sunt disociate n procent mare
-Se leag de albumine, pe siturile cationice, care sunt n numr redus

*S-au depistat 2 situsuri:

1. Sediul I: pe el se leag medicamente ca: WARFARINA;
FUROSEMID; ACID VALPROIC; SULFAMIDE ANTIABETICE
2. Sediul II: IBUPROFEN; DIAZEPAM; SALICILAI;
SULFONAMIDE (antidiabetice; antimicrobiene)
B. SUBSTANTE BAZICE
- Sunt n procent mare n forma nedisociat
- Se leag n procent mai mare de -acidglicoproteine (AAG) pe
situsurile anionice (leg. Ionic)
Exist un singur situs pe fiecare protein => exist posibilitatea
competiiei, dar procentul de form nedisociat este mic =>
interaciune mai puin important

C. SUBSTANE ORGANICE NEDISOCIATE

- Se leag de albumine prin legturi e hidrogen, uor de desfcut
- Numrul de situsuri este mare (~ 30) => competiie redus
Exemplu!
- Grupa glicozidelor cardiotonice: digitoxina se leag 95 % de
protein (nu apar interaciuni cu alte medicamente
Procentul de legare poate fi diferit chiar n cadrul aceleai grupe
farmacologice.

Exemplu!
- Digioxina (cea mai lipofil) se leag n procent mare (95 %) =>
are un profil farmacologic retard => durat lung de aciune
- Digoxina se leag doar n procent de 25 % => laten mai scurt;
poate fi folosit pentru digitalizare de urgen (se elimin mai repede)
 2. DIFUZIUNEA N ESUTURI
- este etapa n care substana medicamentoas trece din
compartimentul intravascular n cel intersti ial prin traversarea
endoteliului capilar i din compartimentul intersti ial n cel
intracelular prin traversarea meembranei celulare.

Prin endoteliul capilar membran lipidic, cu pori mari, cu

transport activ; poate fi traversat de toate categoriile de substan e
Factori:
vascularizaia esuturilor (rinichi, ficat plmni mai uor)
permeabilitatea capilarelor din esut (rinichi ficat uor; creier
mai greu)
numrul de capilare deschise / mm2 (depinde de starea de activitate
a esutului; ex.: n muchiul striat, la efort, numrul de capilare
deschise este de 10 x mai mare dect n repaus)

Aspecte particulare ale difuziunii prin endoteliul capilar:

-Difer prin: bariera hematoencefalic
placent
bariera snge-lapte (n perioada de alptare)
1. BARIERA HEMATOENCEFALIC
-Bariera n sensul snge creier; snge LCR
-Trecerea n sens invers nu se face att de dificil

BARIER:
a) Porii de la nivelul endoteliilor sunt inexisteni => nu vor trece substan ele hidrofile
b) Prezena esutului glial, format din astrocite (se interpune ntre capilare i neuron)
rol de protecie pentru neuron i nutriie
toate substanele trebuie s treac prin esutul glial
CARACTERISTICI:
- Membran lipidic, cu sistem de transport activ, fr pori => vor trece substanele
lipofile (cu ct sunt mai lipofile, cu att difuziunea are loc mai uor i mai rapid)
Exemplu!
- Anestezicele generale au o laten ultrascurt i durat ultrascurt, pleac din creier,
revin n snge, apoi n esutul gras
=> Vor trece i substanele polare, care se leag specific de cru
Exemplu! -LEVODOPA.
FACTORI:
-Vrsta: la copii mai mici de 2 ani, aceast barier este insuficient dezvoltat, trecerea
substanei are loc mai uor spre creier => pruden (medicamente contraindicate =>
morfinomimeticele)
2. PLACENTA
- Membran de schimb (sincitio-capilar)
- Se interpune ntre teritoriul sanguin matern i cel fetal
- Are rol de nutriie pentru ft
- Suprafa mare
- Membran lipidic cu pori i sistem de transport activ, dar doar n
sensul de la mam ft; n sens invers nu exist sistem de transport
activ i n plus ftul nu are dezvotate nici sistemele enzimatice (nu pot
aprea la ft anumite substane polare prin biotransformri
enzimatice)
-Substane care trec de la:
mam ft: lipofile nedisociate; hidrofile; polare stereospecifice,
cu crui
ft mam: lipofile nedisociate; hidrofile; NU substane polare
(care apar la ft, de la mam sau n urma unor reacii neenzimatice;
ex. hidroliz)
Exemplu!
TALIDOMIDA
- folosit la femei nsrcinate, sedativ
- trece de la mam la ft, unde sufer hidroliz neenzimatic =>
compui polari acumulai la ft (24 h) => produc efecte
eterogene, cu malformaii => FOCOMELIE (fr antebrae)

Medicamente contraindicate n sarcin: benzodiazepine;

antidepresive triciclice; antitiroidiene; antiepiletice; hormoni
sexuali; statinele etc.
3. BARIERA SNGE LAPTE
- Are loc la nivelul glandelor mamare, n lactaie

- Membran lipidic, cu pori, fr sistem de transport activ => trec

substanele lipofile i hidrofile

- Laptele are un pH mai acid dect plasma => se vor concentra n lapte
medicamentele cu caracter bazic (alcaloizi): nicotina; cafeina; atropina;
papaverina; codeina; morfina etc

- Alte medicamente care pot traversa bariera => posibile reacii

adverse la sugari: antibiotice (tetraciclina); chimioterapice (sulfamide);
barbiturice, hipnotice; antiepileptice; purgative (antracenozide)
3. DISTRIBUIREA PROPRIU-ZIS
- n compartimete hidrice
-Organismul este mprit n 3 compartimente hidrice cu volume de ap
diferite:
Compartiment intravascular: 3 L plasm
5 L snge total
Compartiment interstiial: 10 L plasm
12 L snge total
Compartiment intracelular: 21 L plasm
35 L snge total
n stri fiziologice particulare se pot modifica volumele
compartimentelor hidrice, cu modificarea distribuirii medicamentului
(sarcina apare un compartiment hidric n plus = compartiment fetal,
care atine aprox. 10% din volumul de distribuie spre sfritul
sarcinii; la nou-nscut apa total este n cretere fa de adult; la
vrstnici apa totat este n scdere, dar esutul adipos este mai
crescut; la obezi invers)

=> medicamente cu diluii diferite:

doar intravascular: DEXTRANI; HEPARINA (anticoagulant
injectabil)
n 2 compartimente: intravascular i interstiial:
AMINOGLICOZIDE (streptomicin); DIURETICE OSMOTICE
(manitol)
n toate cele 3 compartimente hidrice: majoritatea medicamentelor
=> crete timpul de njumtire