FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA

Conf.univ. E. Bodrug
 FARMACOLOGIA GENERALĂ
Farmacologia generală studiază legităţile
interacţiunii medicamentelor cu organismul şi include
farmacocinetica şi farmacodinamia.
Farmacocinetica (de la grec. “pharmacon” -
medicament, “kineo” – a mişca) studiază ce se petrece cu
medicamentul concret după introducerea lui în organism
pe o cale sau alta; viteza şi plenitudinea absorbţiei,
traversarea membranelor şi barierelor biologice, cuplarea
cu proteinele plasmatice, distribuţia şi depozitarea lui în
ţesuturi, biotransformarea, căile şi viteza eliminării.
• Succint FC se poate determina ca ştiinţa despre soarta
medicamentelor în organism, adică cum organismul
influenţează asupra medicamentelor.
• Importanţa cunoaşterii FC a devenit evidentă când s-a
clarificat că efectul terapeutic direct depinde de
concentraţia sanguină a preparatului dat, iar mărimea şi
stabilitatea concentraţiei la administrarea diferitor bolnavi
în unele şi aceleaşi doze sunt supuse unor oscilaţii
individuale considerabile.
• La unele persoane ea poate fi mai mică decât cea
terapeutică, la altele o depăşeşte şi poate duce la cazuri
frecvente de reacţii adverse, toxice, nedorite.
• Realizarea acestui control şi introducerea corectivelor în
doze şi schema tratamentului permite micşorarea
numărului de reacţii nedorite şi de a controla mai sigur
evoluţia bolii.
 Căile de administrare a medicamentelor
În funcție de proprietăţile şi scopul administrării,
substanţele medicamentoase pot fi introduse în organism
pe diferite căi. De căile de administrare depinde:
• viteza evoluţiei efectului;
• expresia şi durata lui;
• în cazuri particulare calea de administrare determină
caracterul acţiunii medicamentelor.
Căile existente de administrare de obicei se subdivid
în: enterale (prin tubul digestiv) si parenterale (ocolind
tubul digestiv).
 perorală, bucală, sublinguală,
Din căile enterale fac parte:
duodenală, rectală.

Din căile parenterale fac parte:

căile injectabile (cu incizia

alte căi: inhalatorie, cutanată,
tegumentelor): subcutanată,
în cavităţile naturale, canalele
intramusculară, intravenoasă,
plăgilor, prin ionoforeză,
intraarterială, intrasternală,
nazală, conjunctivală,
intraperitonială, subarahnoidiană,
vaginală, uretrală, colonică.
suboccipitală, intralingvală,
intraosoasă ş.a.;

Fiecare din căile menţionate are avantajele şi dezavantajele

sale.
 •  CĂILE DE ADMINISTRARE
• FĂRĂ AFECTAREA PIELII
• A. PRIN TUBUL DIGESTIV
• - orală (enterală) - sublinguală (perlinguală)
- rectală - bucală
• b. Topică
• - cutanată (transdermală) - nazală
- conjuctivală -
inhalatorie
• - vaginală - uretrală
• - colonică - prin electroforeză
• c. Intracavitare
• - inhalatorie - intravaginală - intrauretrală
- intranazală
• CU AFECTAREA PIELII (PARENTERALE)
• A. INTRAVASCULARE
• - intravenoasă
• - intraarterială
• - intracardiacă
• - intralimfatică
• b. Extravasculară
• - subcutanată
• - intramusculară
• c. Intraseroase
• - intraperitoneală – intrapleurală - intrapericardiacă
• - intraarticulară – intraventriculară - subarahnoidiană
 CALEA ORALĂ (ENTERALĂ)
• Particularităţile
• absorbţie prin mucoasa gastrică sau /şi intestinală;
• prezenţa sucului gastric sau intestinal ce conţin HCl,
enzime, bilă etc.;
• suprafaţă de absorbţie mare sau foarte mare;
• vascularizare bogată sau foarte bogată;
• variaţii foarte mari ale pH-ului 1-3 în stomac, 4,8-8,2 în
intestin;
• timpul de contact dependent de peristaltism;
• sângele venos drenează prin vena portă;
• se absorb preponderent substanţele cu masă moleculară
mică, liposolubile şi hidrosolubile neionizate.
• Avantajele
• cale fiziologică, acceptabilă pentru
autoadministrare;
• comodă pentru tratamentul de întreţinere (de
durată) şi utilizarea medicamentelor de tip retard;
• se pot forma compuşi activi ai medicamentelor;
• prin formele farmaceutice respective se pot
administra preparatele cu gust sau miros
neplăcut, cu acţiune iritantă.
• Dezavantajele
• latenţă de acţiune relativ mare;
• biodisponibilitate variabilă (mai redusă ca la căile
parenterale) dependentă de un şir de factori
fiziologici şi patologici;
• medicamentele se supun efectului primului pasaj
intestinal şi hepatic;
• nu poate fi utilizată la bolnavii în stare de comă,
cu vomă, în crize convulsive, la sugari.
• Formele farmaceutice
• comprimate obişnuite sau retard;
• drajeuri, capsule, pulbere, soluţii,
suspensii, emulsii, infuzii, decocturi,
tincturi, extracte, sisteme cu eliberare
controlată, forme cu transportori la ţintă
(liposomi,anticorpi).
 CALEA SUBLINGUALĂ SAU
PERLINGUALĂ
- mucoasa sublinguală subţire, bine vascularizată;
- suprafaţa de absorbţie mică;
- timp de contact scurt datorită secreţiei salivare
permanente;
Particularită
ţile - pH-ul mediului 6,2-7,2;
- sângele venos drenează în sistemul venos
cefalic, apoi în vena cavă superioară, ocolind
bariera hepatică;
- se absorb substanţele cu lipofilitate mare.
- absorbţie rapidă cu latenţă scurtă de acţiune;
- nu se degradează sub influenţa sucurilor
Avantajele
digestive;
- nu se supun primului pasaj intestinal şi hepatic.
 CALEA SUBLINGUALĂ SAU
PERLINGUALĂ
- nu se pot folosi medicamentele cu acţiune
iritantă şi gust neplăcut;
Dezavantaj - înghiţirea unei părţi din substanţa activă
ele datorită secreţiei salivare permanente.

- soluţii sub formă de picături;

Formele - comprimate sublinguale (de dimensiuni
farmaceuti mici) cu dizolvare rapidă;
ce - granule, pelicule solubile.
 CALEA RECTALĂ
• Particularităţile
• membrană lipidică cu pori şi suprafaţă mică;
• pH-ul 5,5 – 7,5
• venele hemoroidale inferioare şi mijlocii drenează
sângele în vena cavă inferioară, ocolind vena portă;
• vena hemoroidală superioară drenează sângele în vena portă;
• se absorb substanţele lipo- sau hidrosolubile
• Avantajele
• ocolirea preponderentă a primului pasaj intestinal şi hepatic;
• nu se supun acţiunii sucului digestiv;
• comodă la copii, bolnavii comatoşi şi cu vome, intoleranţă
gastrică
Dezavantajele
• absorbţie incompletă şi inegală cu variaţii ale concentraţiei şi
efectului;
• dozele cu 25-30% mai mari ca la calea orală;
• suprafaţă mică de absorbţie;
• apariţia efectului de respingere cu diminuarea timpului de
contact.
Formele farmaceutice
supozitoare;
soluţii, mucilagii (clisme sau microclisme).
 CALEA INTRAVENOASĂ
• Particularităţile
• administrarea direct în sângele venos cu omiterea etapei de
absorbţie;
• timp de transport scurt;
• administrarea prin bolus sau perfuzie permanentă;
• se introduc substanţe exclusiv hidrosolubile;
• pot fi administrate soluţii iritante pentru ţesuturi;
• se evită efectul primului pasaj intestinal şi hepatic, dar este
posibil cel pulmonar;
• nu se introduc: a) soluţii uleioase
• b) substanţe ce produc hemoliză
• c) substanţe ce precipită proteinele
plasmatice
• d) suspensiile şi emulsiile obişnuite.
 CALEA INTRAVENOASĂ
• Avantajele:
• perioadă latentă scurtă ce face posibilă administrarea în
cazuri de urgenţă;
• doza poate fi controlată exact;
• permite de a asigura prin perfuzie un nivel constant
plasmatic şi de lungă durată;
• pot fi administrate volume mari de soluţii (500 ml şi mai
mult).
Dezavantajele
este relativ riscantă deoarece poate produce reacţii adverse
grave:
a). frisoane şi reacţii febrile
b). reacţii anafilactice şi anafilactoide
c). declanşarea insuficienţei cardiace
d). embolii (suspensiile, emulsiile)
e). hemoliză
f). creşterea tensiunii arteriale;
- soluţiile trebuie să fie sterile şi apirogene;
- necesită asistenţa personalului medical.
Formele farmaceutice:
soluţii apoase;
emulsii ulei – apă extrem de fine (foarte rar).
 CARACTERIZAREA CĂILOR EXTRAVASCULARE
Particularităţile INTRAMUSCULAR SUBCUTANATĂ
  Ă
Absorbţia La nivelul La nivelul
endoteliilor capilare endoteliilor capilare
din ţesutul muscular din ţesutul adipos
ce reprezintă o subcutanat ce
membrană lipidică reprezintă o
cu pori mari. membrană lipidică.

Reţeaua de capilare Mai bogată Mai redusă

sanguine şi limfatice
Inervaţia senzitivă Mai redusă Mai bogată

Timpul de absorbţie Mai scurt Mai lung

CARACTERIZAREA CĂILOR EXTRAVASCULARE
Particularităţile INTRAMUSCULARĂ SUBCUTANATĂ

Volumul soluţiei 2-20 ml (preferabil până la 5

ml); 0,5-2 ml (rar mai mult);
masa moleculară sub 3000 masa moleculară sub 3000
dalton. dalton.

Caracterul lipo- şi hidrosolubile izotone lipo- şi hidrosolubile

sau uşor hipertone izotone
substanţelor
Avantajele - în majoritatea cazurilor absorbţie mai rapidă decât pe cale
enterală;
- posibilitatea de a forma depozit cu eliberare lentă şi cu
acţiune durabilă;
- posibilitatea de utilizare în cazurile de urgenţă.

Dezavantajele - nu pot fi administrate soluţii iritante, hipertone;

- deseori incomoditatea administrării şi necesităţii
personalului medical;
- posibilitatea infectării;
- soluţiile trebuie să fie sterile.
 CARACTERIZAREA CĂILOR EXTRAVASCULARE

Particularităţile INTRAMUSCUL SUBCUTANATĂ

ARĂ

Formele soluţii apoase, soluţii apoase;

farmaceutice uleioase sau cu suspensii foarte
alţi solvenţi; fine;
suspensii implante
microcristaline; subcutanate;
forme de depozit. micropompe
osmotice.
 CARACTERIZAREA CĂILOR TOPICE
CALEA CUTANATĂ
• Particularităţile
• calea transfoliculară - la nivelul foliculilor piloşi şi
glandelor sebacee;
• calea transdermică – la nivelul epidermei în care se
disting:
• stratul lipidic foarte uşor permeabil;
• stratul cornos cu keratină, practic impermeabil, ce
reglează schimburile cutanate;
• stratul Malpighi cu o permeabilitate selectivă.
 CARACTERIZAREA CĂILOR TOPICE
CALEA CUTANATĂ
• Particularităţile
• pielea este permeabilă pentru:
• gaze (H2S, HCN etc.);
• substanţe volatile;
• substanţe organice liposolubile cu masă moleculară
mică.
• Sunt utilizate pentru acţiune locală, reflexă şi sistemică;
• absorbţia este dependentă de starea fiziologică şi
patologică, precum şi de proprietăţile substanţelor.
• Formele farmaceutice:

• soluţii apoase, alcoolice şi uleioase;

• emulsii, suspensii, geluri, unguente, paste, creme,
emplastre;
• TTS – sisteme terapeutice transdermice – rezervoare
foarte mici cu substanţă activă îmbibate pe o matrice
având şi un strat adeziv, ce se poate fixa pe piele la
nivelul braţului, precordial etc. Substanţa activă se
cedează controlat, constant printr-o membrană
semipermeabilă.
 CALEA CONJUCTIVALĂ

Locul aplicării Particularităţile Condiţiile de

utilizării absorbţie
- conjunctivă; - acţiunea locală în Membrană lipidică
- cornee (cale glaucom, cu pori, ce este
transcorneană); conjunctivite, leziuni permeabilă pentru
- secreţia lacrimară oculare; medicamente
(pH=7,4 şi presiunea - forme farmaceutice: liposolubile şi
osmotica=0,9%). soluţii apoase sterile, neionizate, dar
unguente, sisteme limitat permeabilă
terapeutice oftalmice, pentru preparate
implante terapeutice hidrofile şi cu
solubile, lentile simple molecule relativ
hidrofile. mari.
 Factorii ce influenţează absorbţia oculară
dependenţi de:
medicament organism
1. tonicitatea soluţiei: sunt 1. fiziologici – prezenţa
preferabile soluţiile izotone; cele proteinelor lacrimale;
hipertone sunt relativ bine secreţia şi scurgerea
tolerate, dar nu cresc lacrimală;
permeabilitatea corneeană; 2. patologici – leziunile
soluţiile hipotone favorizează epiteliale, inflamaţiile.
permeabilitatea, dar pot
produce ulceraţii corneene
datorită fenomenului de
osmoză;
2. pH-ul – este preferabil pH 7,4-8;
s-a constatat că cele cu pH 7,4-
9,6 nu sunt iritante.
 CARACTERIZAREA CĂILOR INTRACAVITARE
Calea inhalatorie
• Particularităţile
• absorbţia prin mucoasa bronşiolară şi epiteliul alveolar;
• epiteliul alveolar are o suprafaţă mare şi reţea capilară bogată;
• substanţele lipo- şi hidrofile prin mucoasa bronşiolară;
• substanţele gazoase, volatile, lipo- şi hidrofile prin epiteliul
alveolar;
• doze mai mici decât pentru calea generală;
• evitarea efectelor generale, sistemice;
• absorbţia este dependentă de diametrul particulelor şi starea căilor
respiratorii.
• Formele farmaceutice:
• aerosoli sub formă de soluţii apoase sau pulbere inhalatorii;
• gaze şi lichide volatile administrate cu ajutorul unui aparataj
special.
 Particularităţile absorbţiei remediilor
medicamentoase din tubul digestiv
Parametrii Absorbţia
se măreşte se micşorează
În mediul acid a remediilor acide a remediilor alcaline
pH=2,5 sânge pH=7,4 pH=2,5 sânge pH=7,4
În mediul alcalin a remediilor alcaline a remediilor acide
pH=8,0 sânge pH=7,4 pH=8,0 sânge pH=7,4

Motilitatea de obicei la reducerea de obicei la sporirea

motilităţii motilităţii

Vascularizarea la vasodilataţie la vasoconstricţie

 Particularităţile absorbţiei remediilor
medicamentoase din tubul digestiv
la administrarea hranei la administrarea hranei
preponderent lichide consistente
remediilor cu proprietăţi acide la remediilor cu proprietăţi bazice
administrarea cu sucurile de la administrarea cu sucurile de
fructe şi legume (pH 2 - 4,3) fructe şi legume (pH 2-4,3)
remediilor liposolubile la la administrarea hranei bogate în
administrarea hranei bogate în substanţe de balast
Alimentaţia grăsimi
când hrana contribuie la formarea când formează cu componenţi
compuşilor activi (preparatele alimentari chelaţi - compuşi
fierului trivalent se transformă în inactivi (de exemplu,
fier bivalent la administrarea tetraciclinele cu ionii metalelor
produselor bogate în vitamina C) bivalente)
dacă hrana provoacă vasodilataţie dacă hrana provoacă
vasoconstricţie
 Absorbţia medicamentelor şi pasajul lor prin
membranele şi barierele biologice
Biodisponibilitatea este parametrul farmacocenetic
exprimat prin cantitatea de substanţă activă şi nemodificată
eliberată dintr-o formă farmaceutică şi absorbită în
circulaţia sistemică şi viteza acestui proces. Ea depinde de
caracterul prelucrării substanţei, forma farmaceutică şi este
una din principalele particularităţi ale raţionalităţii ei.
Formele farmaceutice simple (soluţii, pulberi, mixturi etc.)
posedă o biodisponibilitate superioară şi sunt preferate la
bolnavii gravi cu patologia tubului digestiv, timp îndelungat
imobilizaţi la pat. Formele medicamentoase gata
(comprimatele, drajeurile, capsulele etc.) de obicei posedă o
biodisponibilitate mică. Cu studiul acestor intrebări se
preocupa biofarmacia.
 Viteza şi plenitudinea absorbţiei medicamentelor, traversarea
barierelor biologice depind atât de medicament, cât şi de
organism:
Medicament Organism
- structura chimică; - pH-ul mediului;
- masa (greutatea) - presiunea hidrostatică;
moleculară; - gradul de vascularizare a
- solubilitatea în apă şi ţesutului;
grăsimi; - tipul membranei sau
- constanta de ionizare barierei biologice;
(pKa); - starea şi permeabilitatea
- afinitatea pentru ţesut; capilarelor;
- concentraţia plasmatică şi - masa ţesutului.
interstiţială.
DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN
ORGANISM
• Transportul în sânge – transportarea medicamentelor de la
nivelul capilarelor căii de absorbţie la nivelul capilarelor
ţesutului de acţiune.
• Difuziunea în ţesuturi – trecerea medicamentelor din
compartimentul intravascular în:
a) interstiţial prin membrana capilară;
b) intracelular prin membrana celulară.
• Distribuirea propriu-zisă – distribuirea în
compartimentele hidrice (intravascular, intercelular,
intracelular) şi în ţesuturi (uniformă, selectivă, bifazică).
• Fixarea în ţesuturi – stocarea, legarea cu proteinele
(plasmatice şi tisulare) şi cu substraturile receptoare.
 TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE SE EFECTUEAZĂ:

1. Foarte uşor trec moleculele cu coeficient de repartiţie

lipide /apă mare.
2. Uşor trec substanţele cu: masă moleculară mică;
lipofilitate mare; nedisociate.
3. Greu trec: substanţele cu masă moleculară mare; cuplate
cu proteinele; ionizate (disociate).
Membranele joacă un rol important în viaţa celulelor,
ele determină absorbţia, distribuţia şi eliminarea
medicamentelor din organism şi sunt “ţinta” principală a
acţiunii multor preparate farmacologice. De aici şi reiese
acel mare interes pe care îl manifestă farmacologia faţă de
interacţiunea medicamentelor şi structurilor membranare.
PARTICULARITĂŢILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN
MEMBRANE
FILTRAREA  prin pori sau discontinuităţi ale membranei lipidice, umplute cu
apă;
 presupune un flux al apei determinat de diferenţele de presiune
hidrostatică şi osmotică;
 are loc după gradientul de concentraţie sau electrochimic;
 penetrează medicamentele hidrosolubile cu masă moleculară
mică (sub 150 daltoni) prin epiteliul mucoasei gastrointestinale,
epidermis, dar mai mare (30000) prin endoteliul capilarelor.
PARTICULARITĂŢILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN
MEMBRANE
DIFUZIU  la nivelul complexului lipoproteic membranar;
NEA  trec uşor medicamentele liposolubile şi neionizate;
SIMPLA  are loc după gradientul de concentraţie fără
consum de energie;
 este în funcţie de gradul de ionizare şi deci de
relaţia dintre pK şi pH, precum şi de constanta de
permeabilitate.
TRANSPORTUL  necesită sisteme de transport;
ACTIV  are loc cu consum de energie;
 este limitat în unitate de timp;
 funcţionează, de regulă, contra
gradientului de concentraţie sau
potenţialului electric;
 trec substanţele ionizate şi cu masă
moleculară mare;
 se caracterizează printr-o specificitate
sterică.
DIFUZIUNEA  se efectuează cu sisteme de transport;
FACILITATĂ  după gradientul de concentraţie sau
electric;
 nu se consumă energie.
DIFUZIUNEA  transportul în celulă a unei substanţe,
DE SCHIMB iar din celulă a alteia, folosind acelaşi
sistem transportor.
PINOCITOZA  înglobarea de către celulă a picăturii ce
conţine substanţa dizolvată cu
formarea veziculei, ce se detaşează de
membrană şi se deplasează în
citoplasmă;
 are loc cu consum de energie.
FACTORII CE INFLUENŢEAZĂ TRANSPORTUL PRIN MEMRANELE ŞI
BARIERELE BIOLOGICE

Dependenţi de Dependenţi de Dependenţi de

substanţa membrană mediul de pe cele 2
medicamentoasă suprafeţe ale
membranei
- structura chimică; - tipul membranei;  pH-ul mediului;
- masa moleculară; - lipidele;  proteine;
- constanta (pKa) şi - porii;  vascularizarea
gradul de ionizare; - sistemele active de şi debitul
- liposolubilitate; transport; sanguin;
- doză şi - polarizarea;  alte substanţe.
concentraţie. - starea fiziologică şi
patologică.
Absorbţia si distribuţia substanţelor medicamentoase sunt
influenţate, în mod semnificativ, de barierele biologice care
se întâlnesc în calea lor.
Din ele fac parte: mucoasa gastrică şi intestinală, pielea,
bariera hemato-encefalica, pereţii capilarelor, bariera
placentară, epiteliul glandelor mamare, bariera hemato-
alveolară, hemato-oftalmică etc.
Temelia barierelor este alcătuită din complexul (suma)
membranelor citoplasmatice, permeabilitatea cărora pentru
substanţe variază în dependenţă de aceleaşi particularităţi
care au fost menţionate mai sus pentru membrane.
Unele exemple de bariere biologice

Peretele capilarului – este o membrană tipică lipoido-

porosă prin care se efectuează schimbul de substanţe
dintre ţesuturi (mediul interstiţial) şi sânge. Peretele
capilarului este cea mai uşor permeabilă barieră pentru
substanţele medicamentoase. În cazurile de patologie
(boala actinică, inflamaţie), factorii umorali (histamina,
serotonina ş.a.), permeabilitatea brusc creşte.
 Unele exemple de bariere biologice
Mucoasa gastrică şi intestinală propriu-zis este prezentată
de stratul de epiteliu şi peretele capilarului. Această barieră se
comportă ca o membrană lipidică tipică care desparte două
medii pH considerabil diferit. Legităţile trecerii
medicamentelor au fost menţionate mai sus.
Pielea prezintă una din cele mai complexe bariere şi se comportă,
în principiu, ca o barieră lipidică puternică. Substanţele
hidrosolubile aproape că nu se absorb prin piele. Permeabilitatea
pielii pentru substanţele liposolubile este direct proporţională cu
solubilitatea lor în grăsimi. Proprietăţi liposolubile posedă unele
substanţe toxice de război cu acţiune neuro-paralitică. Substanţele
lipofile, aproximativ cu aceeaşi viteză pătrund prin membrana
epidermului, pereţii folicului pilos şi mai activ al glandelor
sebacee. Mai bine se absorb substanţele acide.
 Bariera hemato-encefalică
• este cea mai complexă barieră din punct de vedere
anatomic şi fiziologic.
• Permeabilitatea acestei bariere determină gradul de
acţiune centrală a medicamentelor, prezentând astfel un
interes deosebit pentru farmacologie.
• Compuşii polari pătrund greu prin bariera hemato-
encefalică. Moleculele liposolubile pătrund uşor în
encefal.
• Însă există sectoare mici ale creierului (neurohipofiza,
epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic,
penitrabilă pentru metaboliţi, macromolecule şi
medicamente.
.
 Bariera hemato-encefalică
• Trebuie de mai menţionat că în unele stări patologice
(inflamaţia meningelor, şocul traumatic, boala actinică
etc.) permeabilitatea BHE creşte în general, şi pentru
medicamente în special.
• În SNC se deosebesc încă următoarele bariere:
• - substanţa encefalului şi licvorul cefalo-rahidian;
• - licvor şi sânge.
• După particularităţi sunt analogice BHE, însă suprafaţa
de schimb este de 2-3 ori mai mare.
 Bariera placentară
• se prezintă ca o barieră biologică complexă.
• La începutul gravidităţii este foarte poroasă (pătrund şi
eritrocite); mai târziu ea se întăreşte întrucâtva şi capătă
toate proprietăţile de membrană lipidică cu transport
activ al metaboliţilor.
• Preparatele farmacologice uşor penetrează această
barieră. Unele preparate pot chiar să se concentreze în
organismul fătului (digitoxina, izoniazida depăşind de
1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina,
streptomicina, de asemeni, cafeina) se determină în
sângele fătului în cantităţi mai mici (50-70%) decât în
sângele mamei.
 Epiteliul glandelor mamare
• se comportă ca o membrană lipidică care desparte
sângele cu un pH foarte stabil (7,4) de lapte,
aciditatea căruia e mai variabilă (pH= 6,5 – 7,0).
• În aceste condiţii epiteliul este mai permeabil pentru
medicamentele bazice care se pot concentra în lapte.
• De aceea alcaloizii şi alte substanţe medicamentoase
cu caracter bazic se administrează mamelor care
alăptează copiii cu mare prudenţă.
 DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN
ORGANISM
Pe măsura resorbţiei în sânge, substanţele
medicamentoase se supun unei distribuţii neuniforme în
organe şi ţesuturi, deseori complexe, ce influenţează
semificativ intensitatea şi durata acţiunii curative şi toxice.
 Distribuirea include:
Transportul în sânge – transportarea medicamentelor de
la nivelul capilarelor căii de absorbţie la nivelul capilarelor
ţesutului de acţiune.
Difuziunea în ţesuturi – trecerea medicamentelor din
compartimentul intravascular în:
a) interstiţial prin membrana capilară;
b) intracelular prin membrana celulară.
Distribuirea propriu-zisă – distribuirea în
compartimentele hidrice (intravascular, intercelular,
intracelular) şi în ţesuturi (uniformă, selectivă, bifazică).
Fixarea în ţesuturi – stocarea, legarea cu proteinele
(plasmatice şi tisulare) şi cu substraturile receptoare.
 Transpotul în sânge

Pentru unele substanţe biologic importante există proteine speciale

care înfăptuiesc transportul în organele consumatoare (de ex:
siderofilina care aprovizionează cu fier măduva).
 Cuplarea cu proteine depinde de:
Medicament: Organism Asocierea
medicamentelor
structura vârstă (nou - proporţia de
chimică; născut, adult, cuplare a diferitor
vârstnic); preparate.
proprietăţile
acide sau bazice; stări fiziologice
(sarcină etc.);
constanta de
ionizare (pKa). stări patologice
(hiper- sau
hipoalbuminemie
etc.)
 ROLUL FRACŢIILOR LIBERĂ ŞI CUPLATĂ

FRACŢIA ROLUL
LIBERĂ - responsabilă de efectul farmacologic;
- capabilă să penetreze prin membranele şi
barierele fiziologice;
- se supune biotransformării;
- se poate elimina mai rapid;
- determină o latenţă mai mică, o potenţă mai
mare şi o durată mai scurtă de acţiune.
 ROLUL FRACŢIILOR LIBERĂ ŞI CUPLATĂ
FRACŢIA ROLUL
CUPLATĂ - este inactivă farmacologic;
- reprezintă un “depozit” sanguin (echilibru dinamic cu
fracţia liberă);
- are o latenţă şi durată mai mare de acţiune, intensitate mai
redusă a efectului;
- se metabolizează (detoxifică) şi se elimină mai lent;
- limitează procesele de difuziune prin membranele şi
barierele fiziologice şi distribuţia;
- creşte hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu
consecinţe pozitive;
- poate căpăta proprietăţi antigenice;
- la proporţia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot
constata interacţiuni medicamentoase.
- capacitatea sângelui de a lega medicamentele semnificativ
scade în patologia ficatului, combustii mari, diferite
hipoproteinemii ş.a.
 Fracţia liberă difuzează în faza apoasă a organismului.
Distribuirea de mai departe a preparatului depinde de
liposolubilitatea şi afinitatea lui tisulară. Substanţele cu
liposolubilitate majoră treptat se redistribuie în grăsimile
neutrale ale depozitelor adipoase cu circulaţie sanguină
lentă, formând rezerva adipoasă. Unele preparate posedă
o afinitate chimică selectivă faţă de anumite organe,
ţesuturi şi sunt capabile să formeze în ele rezerva tisulară
(de ex: concentraţia unor glicozide cardiace in miocard e
de 4-10 ori mai mare decât cea plasmatică).
În întregime distribuirea medicamentelor se supune
aceloraşi legităţi care au fost marcate mai sus.
 TRANSFORMĂRILE CHIMICE (biotransformarea sau metabolismul)
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE ÎN ORGANISM
•Problemei biotransformării medicamentelor, substanţelor
toxice şi în general a xenobioticelor actualmente acordă o
atenţie deosebită nu numai farmacologii, dar şi toxicologii,
oncologii, igieniştii etc.
•Aceasta se explică prin aceea că în ultimii ani drastic s-a
înrăutăţit starea ecologică.
•Legităţile biotransformării medicamentelor sunt universale
şi au importanţă de asemenea şi pentru substanţele toxice.
•Scopul strategic al biotransformării este transformarea
substanţelor heterogene şi potenţial periculoase pentru
organism în substanţe destul de hidrosolubile ca acestea cât
mai repede să se elimine cu urina (calea principală), bila,
sudoarea ş.a.
EPURAREA MEDICAMENTELOR
 Biotransformarea

La locul administrării Sânge Ficat Alte organe

(TGI etc.) (90- (piele, plămâni,
95%) rinichi etc).

Inactivare Activare (din

(sub influenţă medicamente
HCl, neactive)
enzimelor,
microflorei)
 BIOTRANSFORMAREA

Metaboliţi Metaboliţi Metaboliţi Metaboliţi

neactivi activi netoxici toxici

Din Din Din Cu Cu acţiune

promedicamente medicamente medicamente acţiune indirectă
(prodroguri) active neactive directă

Cu aceeaşi Cu acţiune
acţiune farmacodinamică
farmacodinamică diferită
Viteza individuală de biotransformare a unui şi acelaşi medicament poate să difere de
6 şi mai multe ori la persoanele cu ficatul sănătos. Procesele de detoxicare suferă foarte mult
la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute şi cronice, ciroza etc.). În tratamentul
obişnuit (dozele, ritmul administrării) al acestor bolnavi preparatele se reţin uşor în organism
şi are loc evoluţia excesivă a reacţiilor farmacologice şi toxice .
• În procesul tratamentului, mai ales îndelungat,
evoluează uşor adaptarea biochimică a organismului ca
răspuns la substanţa nouă ce circulă în sânge.
• Această adaptare consta în intensificarea proliferării
reticulumului neted al hepatocitelor şi elaborării
porţiunilor noi de enzime a tipului dat de
biotransformare – inducţia enzimatică.
• Ca consecinţă viteza detoxicării la bolnav creşte de 2-4
şi mai multe ori. În acest caz se micşorează (reduce)
eficacitatea tratamentului.
• Alte medicamente suprimă activitatea enzimelor –
supresia enzimatică.
 INFLUENŢA ASUPRA ENZIMELOR HEPATICE
INDUCTORII
1. antibiotice (rifampicină,
grizeofulvină);
2. hipnotice (barbiturice,
glutetimidă, cloralhidrat);
3. antiepileptice (fenobarbital,
fenitoină, carbamazepină);
4. tranchilizante şi
neuroleptice (diazepam,
clordiazepoxid,
clorpromazină);
5. antiinflamatoare
(fenilbutazonă);
6. antidiabetice (tolbutamidă).
SUPRESORII
1. antibiotice (cloramfenicol,
eritromicină) ;
2. analgezice-antipiretice
(paracetamol, acid acetilsalicilic);
3. H2-antihistaminice (cimetidină);
4. antituberculoase (izoniazidă);
5. anticoncepţionale orale;
6. antidepresive triciclice şi
inhibitorii MAO;
7. chimioterapice (metronidazol,
sulfamide);
8. antihipertensive (hidralazină, beta-
AB);
9. disulfîram;
10.hipolipemiante (clofibrat).
 Efectul primului pasaj

Intestinal Hepatic Pulmonar

Consecinţele

Pozitive Negative
- biotransformarea - se reduce concentraţia plasmatică a
medicamentelor medicamentului netransformat cu micşorarea
inactive sau sau absenţa efectului terapeutic;
prodrogurilor în - biodisponibilitatea redusă la administrarea per
metaboliţi activi
os (B75%);
- medicamentul nu poate fi administrat pe cale
respectivă (per os) dacă epurarea depăşeşte 75%;
- utilizarea de doze cu mult mai mari decât cele
intravenoase pentru a căpăta efecte similare.
 CĂILE ŞI MECANISMELE DE ELIMINARE
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
SM, metaboliţii lor, conjugaţii se elimină pe diferite căi, însă
rolul hotărâtor în asigurarea procesului de eliminare îl joacă
rinichii. Cca 90% din SM se elimină preponderent prin rinichi.
 ELIMINAREA RENALĂ
PARAM CARACTERIZAREA
ETRII
Mecanis 1. filtrare glomerulară – substanţele
mele de hidrosolubile;
eliminar 2. secreţie tubulară:
e şi a) pasivă – substanţele liposolubile;
b) activă – substanţe cu structuri speciale prin
reabsorb intermediul sistemelor membranare active,
ţie nespecifice, specializate pentru acizi şi baze;
3. reabsorbţia tubulară:
c) pasivă – substanţele nedisociate la pH-ul urinei
(4,5-7,5);
d) activă – cu ajutorul sistemelor membranare
active - substanţele ionizate sau
macromoleculare.
 ELIMINAREA RENALĂ
PARAMET CARACTERIZAREA
RII
Factorii ce diureza – volumul de urină eliminat ce variază în dependenţă de
influenţează fluxul renal, starea de hidratare a organismului şi cea funcţională a
rinichilor, vârstă;
pH-ul urinei – influenţează gradul de ionizare şi respectiv procesul
de reabsorbţie tubulară. Substanţele bazice se elimină la un pH-acid, iar
cele acide al un pH-bazic;
mecanismul de eliminare – eliminarea cea mai intensă se constată
prin secreţie tubulară, iar reasorbţia tubulară dimpotrivă se opune
proceselor de excreţie;
distribuţia în sectoarele hidrice – viteza de eliminare este invers
proporţională cu numărul de sectoare hidrice în care se distribuie
preparatul şi cu Vd al acestuia;
cuplarea cu proteine – cu cât mai intens se cuplează cu proteinele
tisulare şi plasmatice cu atât mai lent se elimină;
vârsta – se constată diminuarea funcţiilor renale la vârstnici;
stările patologice – insuficienţa renală, cardiacă, hiper- sau
hipotensiunea arterială, starea de dishidratare, utilizarea concomitentă a
altor medicamente.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ

MECANISM PARTICULARITĂŢILE SUBSTANŢ

ELE ELE
ELIMINĂRII
Secreţie  studiul profilului farmacocinetic;
salivară  monitorizarea farmacoterapiei cu
determinarea concentraţiei
medicamentelor (la copii) sau a formei
libere necuplate cu proteinele
plasmatice;
 test de diagnostic a stării circulaţiei
sanguine.
Prin  prin difuziune simplă;  substanţele
mucoasa  posibilitatea participării în ciclul bazice
gastrică entero-gastric cu prelungirea duratei de nedisociate
acţiune; la un pH 7,4
 posibilitatea diminuării simptomelor al plasmei.
intoxicaţiei prin spălături gastrice.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ (continuare)
Prin  eliminarea la nivelul hepatocitului  acizi;
bilă prin mecanisme fiziologice  baze;
active;  glucuronoconjuga
 posibilitatea participării la ciclul ţi;
entero-hepatic;  hidraţi de carbon.
 tratamentul afecţiunilor biliare
(infecţiilor);
 pentru efectuarea unor metode de
diagnostic (colecistografia);
 acumularea medicamentului în
perioada de concentrare a bilei în
vezica biliară, în perioada dintre
mese;
 posibilitatea unor efecte toxice în
obstrucţia biliară;
 realizarea de concentraţii mari şi
prelungirea T1/2.
 ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ (continuare)

Rectală eliminarea substanţelor insolubile

reabsorbite la administrarea orală (cărbune, ulei de
sau cele eliminate prin bilă. parafină); antiacide
(săruri de bismut,
caolin), sulfamide
intestinale;
solubile, dar ce nu
se absorb
(aminoglicozidele,
MgSO4 etc.).
 Eliminarea salivară a medicamentelor a fost sugerată
încă din 1932, iar ulterior dovedită atât la om, cât şi la
animale pentru numeroase medicamente: peniciline şi alte
antibiotice, salicilaţi, barbiturice.
În ultimele decenii a fost dovedită excreţia salivară a
litiului, anticonvulsivantelor din grupa fenitoinei,
diazepamului, cefalosporinelor, digoxinei.
Multe medicamente sunt secretate de către glandele
salivare în salivă, probabil prin difuziune simplă. Trecerea
depinde numai de liposolubilitatea medicamentului.
Medicamentele cu mare liposolubilitate în plasmă şi la
pH-ul salivar trec uşor din plasmă în salivă.
 S-a evidenţiat totuşi apariţia salivară şi a unor
medicamente cu liposolubilitate redusă, fără a fi încă
elucidat mecanismul apariţiei lor salivare.
• Concentraţia salivară a medicamentelor poate fi
folosită pentru monitorizarea terapiei, având avantajul
unei metode neinvazive, în cazul tratamentelor
prelungite cu medicamente antiepileptice, teofilină,
salicilaţi.
 Eliminarea salivară a medicamentelor justifică, în parte cel puţin,
numeroasele reacţii adverse ce pot apare la nivelul cavităţii bucale în
cazul utilizării unor medicamente din cele mai diferite grupe farmacologice.

Eliminarea salivara a medicamentelor

Concentraţia salivară/concentraţia
plasmatică

Medicament
Acetaminofen 1,40
Amfetamina 2,76
Etosuximidă 1,04
Izoniazidă 1,02
Lidocaină 1,78
Litiu 3
Metilprednisolon 5,2
 ALTE CĂI DE ELIMINARE
Parametrii Respiratorie Cutanată Lactaţie

Mecanismele prin secreţie nazală; prin secreţia glandelor la nivelul epiteliului
prin secreţia sudoripare şi sebacee; glandelor mamare (laptele
glandelor bronşice; prin descuamarea are un pH mai acid ca
prin epiteliul ţesuturilor pielii (celule plasma – 6,2-6,6)
alveolar. cornoase etc)

Substanţele ioduri; substanţe volatile; substanţele bazice:

eliminate volatile şi sublimabile ureea;  alcool;
(expectorante); ioduri; alcaloizi (cafeină,

anestezice gazoase şi arsen; nicotină, codeină, morfină,
volatile. metale grele; atropină);
grizeofulvină.  bromuri, sedative;
 purgative (fenolftaleină);
 antiepileptice (fenitoină,
fenobarbital)

Particularită- efect pozitiv în cazul efect pozitiv în cale nedorită;

ţile expectorantelor; tratamentul dermato- efecte farmacodinamice şi
efect nedorit de micozelor; toxice la sugar.
congestie pulmonară depistarea unor
sau iritaţia mucoaselor. compuşi în piele, păr,
îndeosebi în intoxicaţii.
 Procesul de epurare a organismului de SM pe calea
biotransformării şi excreţiei se reprezintă prin
termenul “eliminarea”.
Ca măsură cantitativă a ei serveşte T½ - perioada de
înjumătăţire a vieţii preparatului, adică timpul, în care
concentraţia lui în sânge, comparativ cu faza distribuţiei
de echilibru, se micşorează de 2 ori.
Acest indice are importanţă practică întrucât permite de a
judeca despre limitele păstrării concentraţiei terapeutice a
substanţei şi de a calcula ritmul nepericulos de administrare
a preparatului, neînsoţit de acumulare în organism.
 E stabilit că cumularea nu are loc dacă intervalul dintre
prize de 1,5 ori depăşeşte T½.
E natural că acest indice este numai aproximativ, o
orientare, deoarece eliminarea este destul de variabilă la
persoanele de vârsta diferită, cu starea funcţională diferită a
ficatului şi rinichilor.
 CLEARANCE – UL
Tipul Caracterizarea
clearance-ului
Plasmatic (Cl pl) - volumul de plasmă (ml sau l), din care medicamentul a fost epurat într-o
unitate de timp (minut sau oră) şi care respectiv se exprimă în ml/min
sau l/oră;
- este determinat de doza preparatului (direct proporţional) şi concentraţia
plasmatică (invers proporţional) Cl pl = D / Cpl;
- permite de a determina doza de menţinere a preparatelor după atingerea
stării de echilibru Dm=Css Clpl.
Unui organ - exprimă cât de eficient un organ extrage medicamentul dat din plasmă
(Cl org) Ca – Cv
Cl org = Q x ––––––––
Ca
Q – fluxul sanguin la nivelul organului;
Ca – concentraţia în arteriola aferentă;
Cv – concentraţia în venula eferentă.
Ca-Cv
–––––––– = E - coeficientul de extracţie, deci Cl org = Q x E
Ca
- Cl org va depinde de capacitatea organului de a epura medicamentul
respectiv sau aşa numitul clearanceu intrinsec (Cl int). Dacă acesta este
mai mare decât valoarea fluxului sanguin (Q), atunci Cl org va depinde
ale Cl int decât Q, Cl org nu va depinde de fluxul sanguin al organului
dat.
 CLEARANCE – UL
Tipul Caracterizarea
clearance-ului
Total - exprimă viteza de epurare faţă de concentraţia medicamentului în lichidul
(Cl t) biologic: Cl t = Ve / C
- el include atât procesele de metabolizare, (Cl m), cât şi cele de eliminare (Cl e):
Cl t = Cl m + Cl e.
- poate fi exprimat de asemenea prin relaţia dintre constanta de eliminare (K e) şi
volumul de distribuţie (Vd): Cl t = Ke  Vd.
- Cl m este în majoritatea cazurilor dependent de procesele de metaboliza-re în
ficat (Cl h) şi mai rar de cele extrahepatice (Cl nh):
Cl m = Cl h + Cl nh
- Cl e este dependent mai frecvent de eliminarea renală (Cl r) şi mai rar de
eliminarea prin bilă, lapte, piele (Cl nr) sau căile extrarenale:
Cl e =Cl r + Cl nr
Hepatic - exprimă epurarea hepatică indiferent de calea de administrare:
(Cl h) Cl h = Qh  Eh – este dependent de:
a) fluxul hepatic;
b) clearanceul intrinsec (Cl int).
- dacă medicamentele nu suferă metabolizare hepatică, adică Cl int este mic, atunci
Cl h nu depinde de fluxul hepatic (Qh);
- în caz că preparatele se metabolizează rapid în ficat, deci au un Cl int mare, Cl h
va depinde de fluxul hepatic (Qh).
 CLEARANCE – UL
Tipul Caracterizarea
clearance-ului
Renal (Cl r) - exprimă volumul de plasmă din care rinichii elimină
medicamentul dat într-o unitate de timp: Cl r = Cl p  Fex sau
Cl r = Qr  Er.
Fex – fracţia
Er – coeficientul de extracţie
Qr – fluxul renal.
- dacă Er este mic, Cl r este influenţat de legarea de proteinele
plasmatice;
- dacă Er este mare, Cl r depinde de fluxul renal (Qr);
- în dependenţă de procesele fiziologice ce au loc în rinichi şi
prin care se pot elimina medicamentele Cl r poate fi diferit:
a) Cl r prin filtrare glomerulară – 90-140 ml/min
b) Cl r prin filtrare şi reabsorbţie – 75 ml/min
c) Cl r prin secreţie tubulară – 600-700 ml/min.