Antidepresive

Șef catedră : Cheptănaru Constantin

Studenta: Cecanșciuc Ana
Grupa F2005

USMF
Chișinău, 2022
 Introducere. Chiralitate și stereoizomeri. Importanța biologică a
01 chiralității.
Stereoizomeria și nomenclatura stereoizomerilor
Medicamente chirale și importanța chiralității în farmacologie
02 Caracteristica generală a grupei. Importanța izomerilor sterici.
Structura, stereoizomeria și numirea internațională a preparatului.
Istoria, obținerea și sinteza chimică a preparatului.
03
Utilizarea medicală a preparatului.
Cuprins: 04
. Relații structură – activitate și activitatea stereoizomerilor.

Efecte adverse. Metode de identificare

05 Concluzie
Bibliografie
 Stereochimia

Stereochimia constituie domeniul chimiei, care studiază structura spațială a compușilor

chimici și influența acesteea asupra proprietăților lor fizice și chimice. Termenul
“stereochimie” a fost introdus la sfîrşitul secolului trecut de chimistul german Viktor Meyer
(1895) şi derivă de la cuvântul grecesc stereos, având semnificaţia de solid sau spaţiu.
Ca știință, stereochimia s-a afirmat la sfîrșitul secolului XIX, dar punerea temeliilor ei ține
de începutul secolului trecut. Apariția noțiunilor stereochimice a constituit un pas înainte în
dezvoltarea teoriei structurii compușilor chimici, ca parte integrantă ce este.
Aranjarea spațială a atomilor se referă la modul în care diferitele particule și molecule
atomice sunt situate în spațiul din jurul compusului organic, și anume lanțul său de
carbon. În acest sens, aranjarea spațială a unei molecule organice este diferită chiar
dacă un atom este deplasat în orice direcție tridimensională chiar și cu un grad. Acest
lucru deschide o posibilitate foarte largă de molecule diferite, fiecare cu plasarea lor
unică a atomilor în spațiul tridimensional.
 Chiralitate

Chiralitate înseamnă în esență „imagine în oglindă, molecule nesuperpozabile” și a

spune că o moleculă este chirală înseamnă a spune că imaginea ei în oglindă (trebuie
să aibă una) nu este aceeași cu ea însăși. Dacă o moleculă este chirală sau achirală
depinde de un anumit set de condiții care se suprapun. Figura de mai jos prezintă un
exemplu de două molecule, chirale și respectiv achirale. Observați caracteristica
distinctă a moleculei achirale: posedă doi atomi ai aceluiași element. În teorie și
realitate, dacă unul ar crea un plan care trece prin ceilalți doi atomi, ei vor putea crea
ceea ce este cunoscut sub numele de plan de bisectare: imaginile de pe ambele părți
ale planului sunt aceleași cu cealaltă.
Stereochimia este o ramură a chimiei care studiază aranjarea spațială
relativă a atomilor care formează o moleculă și proprietățile fizico-chi
mice care se datorează acestei aranjări.
Dintre toți izomerii, stereochimia studiază
stereoizomerii și de asemenea moleculele care prezintă chiralitate.
Sistemul - R, S de notaţie a configuraţiei a fost propus in anul 1956 de catre Kahn,
Ingold și Prelog. El se bazează pe modelele moleculare reale ale compuşilor chirali şi
în prezent este acceptată unanim în lume. Pentru a aplica nomenclatura R, S se
stabileşte mai întâi ordinea de prioritate a substituienţilor la centrul asimetric. Dacă
prioritatea substituenţilor descreşte în ordinea a>b>c>d, atunci modelul moleculei este
orientat în spaţiu astfel, încât substituentul inferior (d) să fie îndreptat de la privitor.
Apoi se examinează modul de aranjare reciprocă a celor trei substituenţi rămaşi (în
ordinea descreşterii priorităţii). Dacă prioritatea lor descreşte spre dreapta, centrul
asimetric are configuraţia R (lat. „rectus” – dreapta), iar dacă - spre stânga,
configuraţia este S („sinister”) – stânga. Desigur, având o anumită experienţă, nu este
nevoie de modele moleculare, care pot fi cu uşurinţă construite imaginar.
 NOMENCLATURA STEREOCHIMICĂ(din latină în menclatura
- listă, listă), are scopul de a desemna spații. structuri chimice.
conexiuni. Principiu general nomenclatura stereochimică (regul
i IUPAC, secțiunea E) este aceea că spațiile. structura conexiun
ii notate prin prefixe adăugate la nume fără a schimba aceste
nume. și numerotarea în ele (deși uneori caracteristicile stereo
chimice pot determina alegerea dintre posibile moduri alternati
ve numerotarea şi selectarea circuitului principal).

Denumirea R (din lat. rectus-dreapta) primește unul dintre enantiomeri, în care, luând
în considerare modelul din partea opusă substituentului junior, vechimea
substituenților rămași scade în sensul acelor de ceasornic. Scăderea vechimii în sens
invers acelor de ceasornic corespunde desemnării S (din latină sinister-stânga .
 Importanța Enantiomerilor
Administrarea de medicamente sub formă de racemați este o formă de polifarmacie
condusă mai degrabă de considerații chimice decât terapeutice. Amestecuri racemice pot
fi considerate și compuși care conțin o impuritate de 50%. Utilizarea unui singur
enantiomer poate avea ca rezultat un indice terapeutic îmbunătățit, rezultat din presupusa potență și selectivitate mai
mari, îndepărtând în același timp acele efecte secundare care se pot datora enantiomerului mai puțin activ. Utilizarea unui
singur enantiomer poate duce astfel la un început de acţiune şi durata de acţiune îmbunătăţite şi o scădere a înclinaţiei
pentru interacţiuni medicament-medicament. Este important că stereoizomerii unici au
profiluri farmacocinetice mai puțin complexe și relații concentrație plasmatică-efect mai puțin complexe.
Când i se administrează un racemat, pacientului i se administrează
într-adevăr 2 medicamente diferite cu profiluri farmacocinetice și farmacodinamice
diferite. Alte avantaje ale medicamentelor pure din punct de vedere stereochimic
sunt reducerea dozei totale administrate și eliminarea unei surse de variabilitate
între subiecti
 Citalopramul
Clasă
SSRI/ISRS (Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei)
Istoric
•Citalopram: 1998
•Escitalopram: 2002 (cel mai nou SSRI)
Interacțiuni
•crește nivelul antidepresivelor triciclice
•sindrom serotoninergic în asociere cu IMAO sau Indicații
• antagoniști dopaminici •Tulburare depresivă majoră
•CYP: crește concentrația beta-blocantelor, •Tulburare obsesiv-compulsivă
• alprazolamului, buspironei etc •Tulburare de anxietate generalizată
•risc de hemoragii digestive: warfarină/anti-inflamato •Tulburare de Anxietate socială
are non-steroidiene •Tulburare de panică
•Tulburare de stres post-traumatic
•Ejaculare prematură
•Tulburare disforică premenstruală

Precauții și contraindicații
•Folosirea Escitalopramului/Citalopramului
în epilepsie poate scădea pragul convulsiva
nt
•În depresia bipolară trebuie asociat un timo
stabilizator
•CONTRAINDICAT la pacienții care se afl
ă sub tratament cu IMAO (inhibitori de mo
noaminoxidază), tioridazină, pimozid sau ar
e alergie documentată la escitalopram/citalo
pram
•risc de hemoragii digestive la pacienții sub
tratament cu warfarină/anti-inflamatoare no
n-steroidiene
•Nu trebuie întrerupt brusc (are efecte de di
scontinuare mai pronunțate decât alte SSRI-
uri).
Efecte adverse importante
•Sedare
•Disfuncție sexuală: întârziere ejaculatorie (bărbați), libi
dou scăzut (femei)
•Disfuncție gastro-intestinală: pierderea apetitului alime
ntar, greață, diaree/constipație, xerostomie (gură uscată)
•Autonomic: transpirații
•Neurologic: insomnie, agitație, tremor, cefalee, amețeal
ă, crize convulsive (extrem de rar).
•Hiponatremie (rar), SIADH
•Viraj maniacal (rar).
Populații speciale
•Renal – sigur
•Hepatic – scăderea dozelor în insuficiență hepatică
•Cardiac – sigur
•Vârstnici – scăderea dozelor
•Copii – aprobat FDA pentru Depresie Majoră și TOC la
copii și adolescenți (8-17 ani)
•Sarcină – Categorie de risc C (NU în primul trimestru,
de evitat în ultimul trimestru)
•Alăptare – se secretă în laptele matern. Dacă sugarul de
vine sedat sau iritabil, întrerupeți medicația
Se propune ca sinteza citalopramului să aibă lo
c pe două căi generale, denumite de obicei strategia ani
onică și strategia dublu Grignard
 In ambele cazuri, sinteza este începută dintr-o
reacție a ftalidei , a cărui închidere a inelului a avut
loc prin utilizarea unui acid pentru a produce.
Tratarea lui cu o bază puternică dă anion, care este alchilat cu o
clorură de N,N-dimetilaminopropil
pentru a produce citalopramul dorit cu bromură de p-fluorofenil
magneziu dând o 2-hidroximetil
benzofenonă . În strategia anionică, gruparea
carbonil a lui este redusă, producând diol.

Pe calea alternativă dublă Grignard, 2-hidroximetil benzofenona,

care este urmat de acid pentru a promova inchidere inel. În prod
ucția comercială de citalopram se aplică strategia dublu Grignard
. Rezolvarea chirală a diolilor cu acid (+)- și (-)-di-p-toluoil-D-tar
tric a dat dioli), care au suferit separat închiderea ciclului suplime
ntar sub clorură de metantiosulfonil/ condiții de
trietilamină pentru a produce (S)-citalopram sau escitalopram și (
R)-citalopram in situ este tratat direct cu reactivul Grignard deriv
at din (3-cloropropil)-dimetilamină pentru a produce dioli.
 Fluoxetină
Clasă
SSRI/ISRS (Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei)
Forme
Capsule 10mg, 20mg; comprimate orodispersabile 20mg
Doza zilnică recomandată
•depresie: 20mg
•tulburare obsesiv-compulsivă: 40-60mg
•bulimie: 60mg
Interacțiuni
•crește nivelul antidepresivelor triciclice
•sindrom serotoninergic în asociere cu IMAO sau antagoniști
dopaminici
•CYP: crește concentrația beta-blocantelor, alprazolamului, b
uspironei etc
•risc de hemoragii digestive: warfarină/anti-inflamatoare non-
steroidiene
 Indicații
•Tulburare depresivă majoră
•Depresie bipolară
•Distimie
•Tulburare afectivă sezonieră
•Tulburare obsesiv-compulsivă
•Bulimia Nervosa
•Tulburare de panică
•Tulburare disforică premenstruală
Efecte adverse importante •Tricotilomania
•Disfuncție sexuală: întârziere ejaculatorie (bărbați), li •Tulburare de stres post-traumatic
bidou scăzut (femei) •Tulburare de Anxietate socială
•Disfuncție gastro-intestinală: pierderea apetitului ali •Tulburare dismorfică corporală
mentar, greață, diaree/constipație, xerostomie (gură us •Dependențe de substanțe
cată) •Dependență de tutun
•Neurologic: insomnie, agitație, tremor, cefalee, ameț •Ejaculare prematură
eală, crize convulsive (extrem de rar). •Sindrom de oboseală cronică
•Viraj maniacal (rar). •Fibromialgie
•Fenomen Raynaud (paloarea degetelor)
•Depresie post-AVC
•Sindrom post-menopauză
 Precauții și contraindicații
•Folosirea Prozacului în epilepsie poate scădea pragul convulsiv
ant
•În depresia bipolară trebuie asociat un timostabilizator
•CONTRAINDICAT la pacienții care se află sub tratament cu
IMAO (inhibitori de monoaminoxidază), tioridazină, pimozid s
au are alergie documentată la fluoxetină
•Monitorizare copii și adolescenți (risc suicidar).
Populații speciale
•Renal – sigur
•Hepatic – scăderea dozelor în insuficiență hepatică
•Cardiac – sigur
•Vârstnici – scăderea dozelor
•Copii – raport risc/beneficiu
•Sarcină – Categorie de risc C (NU în primul trimestru, de evitat în ultimul trim
estru).
•Alăptare – se secretă în laptele matern. Dacă sugarul devine sedat sau iritabil, înt
rerupeți medicația
 Sinteză Fluoxantină

(3-Clorpropil)benze este bromurat cu N -bromosuccinimi

dă (NBS) pentru a da (1-brom-3-clorpropil)benzen , care c
u sarea de sodiu a 4-trifluormetilfenolului dă 4-( 3-clor-1-
fenilpropoxi)benzotrifluorura . Înlocuirea clorului cu metil
amină duce la fluoxetină

Întrucât reacția cu amina primară (metilamină) nu e

ste lipsită de probleme, s-a dezvoltat o sinteză
alternativă pornind de la baza Mannich N , N -dimet
ilaminopropiofenona reducerea grupării carbonil cu
diboran în tetrahidrofuran (THF) la 7 , înlocuirea cu
gruparea hidroxi împotriva clorului folosind clorură
de tionil pentru a da 8 și reacția ulterioară cu 3
conduce la N , N -dimetil-3-fenil-3-(4-trifluormetilfe
noxi)propilamină , care este demetilată folosind
bromură de cianogen pentru a da 5 . Pentru
sinteze suplimentare vezi literatura
Citalopramul și fluoxetina sunt comercializate ca racemați, deși a
fost investigat potențialul de reintroducere a fiecăruia dintre aceste
medicamente ca unul dintre stereoizomerii lor respectivi.
Fluoxetina și principalul său metabolit, norfluoxetina, sunt prezenți ca
enantiomeri. R ( −)- și S(+)-enantiomerii fluoxetinei sunt inhibitori aproximativ
echivalenti ai captării serotoninei .
Pe de altă parte, S (+)-norfluoxetina este un inhibitor mai puternic al
recaptării serotoninei decât enantiomerul R (-). Când pacienții sunt tratați cu
fluoxetină racemică, raportul dintre S (+)-fluoxetină/ R (-)-fluoxetină a fost
raportat că variază de la 1 la 3,5.
R (-)-fluoxetina tinde să fie eliminată mai rapid, dar în prezența unui inhibitor
al enzimei citocrom P450 2D6 (CYP2D6) raportul scade. În plus, enantiomeri
i R (-) ai fluoxetinei și norfluoxetinei sunt inhibitori mai slabi ai CYP2D6 decât
enantiomerii S (+) corespunzători. Eliminarea mai rapidă a R(-)-fluoxetina și
potențialul său scăzut pentru interacțiuni medicament-medicament au
condus la eforturi de dezvoltare a acestui compus ca enantiomer specific
pentru tratamentul depresiei.
 Studiu pe 29 de pacienți
depresivi
Într-un studiu pe 29 de pacienți depresivi tratați cu diferite doze (20–80 mg/zi) de
citalopram , concentrațiile distomerului au fost mai mari decât cele ale eutomerului, cu
un raport mediu S / R de 0,56 și un interval de 0,32 până la 0,97. La aceiași subiecți, rap
ortul mediu S / R al desmetilcitalopramului (principalul metabolit al citalopramului) a fos
t de 0,72. Acest studiu a observat că nivelurile de escitalopram și R (-)-citalopram au cor
elat puternic (r = 0,866, p < 0,0001), la fel ca și cele ale metaboliților desmetil (r = 0,932,
p < 0,0001). Implicația este că enantiomerii citalopramului pot fi metabolizați de aceleaș
i enzime, dar cu rate diferite.
Această diferență în rata metabolismului s-ar datora probabil metabolismului stereose
lectiv de către sistemul enzimatic al citocromului P450. Nivelurile de desmetilcitalopram
observate în starea de echilibru ajung în general la mai puțin de 50% din cele ale compu
sului de bază, ceea ce duce la sugestia că rolul S (+)-desmetilcitalopramului în activitățile
generale ale escitalopramului poate fi probabil ignorat.
 Spre deosebire de situația cu fluoxetina, pentru care ambii enantiomeri par
Să aibă efecte semnificative ca antidepresive, o mulțime de informații din mode
le animale sugerează că proprietățile psihotrope ale citalopramului rezidă aproa
pe exclusiv în enantiomerul S (+).

De exemplu, efectul administrării acute intravenoase de citalopram și

enantiomerii săi asupra activității neuronale a celulelor 5-HT din nucleul
rafeului dorsal (DRN) de șobolan a fost măsurat utilizând înregistrarea
extracelulară cu o singură unitate. Escitalopram și citalopram, dar nu R(-)-cital
opram, a redus activitatea de ardere a celulelor 5-HT din DRN într-un mod dep
endent de doză.

Escitalopramul a fost de două ori mai puternic decât citalopramul în acest model.
În testul de înot forțat, unul dintre cele mai utilizate modele animale pentru depr
esie, atât citalopramul cât și escitalopramul au demonstrat o reducere dependen
tă de doză a imobilității la șoareci, în timp ce R (-)-citalopramul a fost inactiv în ac
est model. În paradigma „rezident-intrus” de șobolan, escitalopramul a fost de 2
până la 4 ori mai puternic decât citalopramul racemic.
 Lipsa activității antidepresive a R (-)-citalopramului în aceste
modele este cu siguranță în concordanță cu datele IC 50

Este, de asemenea, în concordanță cu regula lui Pfeiffer, m

enționată mai sus, care sugerează că cu cât medicamentul este
mai puternic, cu atât este mai probabil să fie stereoselectiv.
În mediul chiral al receptorului 5-HT, se poate imagina că
enantiomerul R se leagă mult mai puțin ușor la receptor decât
escitalopramul. „Cheia” pur și simplu nu se potrivește cu lăcătul
"
Mecanismul de acțiune al citalopramului
inhibarea recaptarii neuronale a SNC a serotoninei (5-HT ) . Ținta molecul
ară pentru citalopram este transportorul serotoninei (componentul 4 al tra
nsportorului solut din familia 6, SLC6A4 ), care inhibă recaptarea serotonin
ei în fanta sinaptică 13
 Mecanismul de acțiune al fluoxetinei

1-ISRS blochează receptorii serotoninei

ISRS blochează receptorii serotoninei din zona somatodendritică, numiți și pompe TSER (serotonină
transportoare). Această blocare împiedică legarea moleculelor de serotonină de receptori și, prin urmare, seroto
nina nu poate fi recaptată (de unde și numele SSRI) și rămâne în zona somatodendritică.

După un timp, nivelul serotoninei

crește datorită acumulării sale.
Nivelurile de serotonina cresc si
in zonele nedorite si incep sa se o
bserve primele efecte secundare.
2-Reglarea în jos a receptorilor

Producția de 3-serotonină

4-Sensibilizarea și reglarea descend

entă a receptorilor serotoninergici
 Baclofen
cid 4-amino-3-(4-clorofenil) butanoic.
Baclofenul este un agonist al acidului gamma-amin
obutiric (GABA) utilizat ca relaxant al mușchilor
scheletici. Deși a fost conceput inițial în 1962 pentr
u a trata epilepsia, baclofenul nu a fost eficient în tr
atarea acestei afecțiuni, ci s-a dovedit că reduce
spasticitatea la pacienții selectați
Baclofenul a fost reintrodus în 1971 ca tratament pentr
u spasticitate și a fost ulterior aprobat de FDA în 1977
Baclofenul este utilizat pentru a gestiona spasmele musculare severe de origine cerebr
ală sau măduva spinării, inclusiv scleroza multiplă și leziuni cerebrale traumatice.
Baclofenul a fost investigat pentru utilizare în dependența de alcool și sevrajul; c
u toate acestea, dovezile sunt limitate și există dovezi inconsistente care sugereaz
ă eficacitatea clinică a acesteia în gestionarea dependenței de alcool sau a simpto
melor de sevraj.
 Indicaţie
Baclofenul oral este indicat pentru tratamentul spasticității rezulta
te din scleroza multiplă și este deosebit de util pentru ameliorarea
spasmelor flexoare și a durerii concomitente, a clonului și a rigidit
ății musculare. Poate fi folosit și pentru a trata pacienții cu leziuni
ale măduvei spinării și alte boli ale măduvei spinării. Baclofenul n
u trebuie utilizat pentru a trata spasmele musculare scheletice rezu
ltate din tulburări reumatice.
Baclofenul intratecal este, de asemenea, indicat pentru gestionarea spasticității severe a originalului cerebral sa
u coloanei vertebrale la pacienții cu vârsta de 4 ani și peste. Este rezervat pacienților care nu răspund la terapia
orală cu baclofen sau celor care suferă de efecte secundare intolerabile asupra sistemului nervos central la doze
eficiente. Pentru utilizare în spasticitate datorată leziunii cerebrale traumatice, baclofenul trebuie luat în consid
erare după cel puțin un an de leziune
 Reacții adverse

•ameţeală
•slăbiciune
•confuzie
Cele mai frecvente efecte secundare a •durere de cap
le baclofenului includ:
•greaţă
•somnolenţă, •constipație
•ameţeală, •dificultăți de a adormi sau de a rămâne
•slăbiciune, adormit
•oboseală,
•oboseală
•durere de cap,
•probleme cu somnul, •Urinare frecventa
•greaţă,
•urinare crescută și
•constipație
 Mecanism de acțiune a Baclofenului :

Racemic, d,1-baclofen și l-baclofen au deprimat rotulianul, flexorul,

lingo-mandibularul (0,1-30 mg/kg iv) și reflexul H (1-3 mg/kg iv)
într-un mod dependent de doză . Racemic și l-baclofen s-au
antagonizat parțial electro-ionotroforetic. d,l-baclofen și
l-baclofen (0,1-3,0 mg/kg iv) au redus moderat tensiunea arterială
la pisici. Baclofenul dextrogiro, la doze identice, a fost inactiv în
toate aceste teste. S-a ajuns la concluzia că activitatea biologică a
baclofenului rezidă în l-enantiomerul.
trei moduri potențiale de acțiune ale baclofenului și anume pe dopamină, conectivitatea fu
ncțională și ca medicament de substituție.

Baclofenul poate suprima asocierea pavloviană dintre indicii și

recompense printr-o acțiune într-o parte critică a rețelei dopaminergice
(amigdala), normalizând astfel conectivitate funcțională în rețeaua de
recompense. De asemenea, se propune ca această acțiune să fie posibilă prin fap
tul că baclofenul și alcoolul acționează asupra sistemelor
cerebrale similare din anumite regiuni ale creierului.
 Rezoluție chimică prin ( S )-(–)-α-feniletilamină

Substituție nucleofilă
Rezoluție folosind ( R ) -N - fenilpantolactam

Rezoluție folosind ( S )-naproxe

n
 Concluzie
Depresia este considerată a fi cea mai frecventă tulburare psihică și e
ste întâlnită în practica medicală în toate specialitățile. Depresia este o
tulburare afectivă caracterizată printr-o schimbare a dispoziției.

Antidepresivele sunt medicamente folosite în tratamentul depresiei

majore și a altor tulburări, de exemplu disritmiile, anxietatea, tulburăril
e obsesiv-compulsive, tulburările de alimentație, durerea cronică,
durerea neuropatică și în unele cazuri pentru dismenoree, sforăit, migre
ne, tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție (ADHD), dependență de
substanțe și tulburări de somn.

Tratamentul depresiei este unul complex cuprinzand atat abordarea

medicamentoasa cat si cea psihoterapeutica
 Bibliografie

❑ https://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/fluoxetin-capsule_14821
❑ https://wikicro.icu/wiki/Fluoxetine#Depression
❑ https://medicamente.romedic.ro/baclofen-compr
❑ https://www.publish.csiro.au/CH/CH9871511
❑ https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.0c03100
❑ https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adsc.200700353
❑ https://www.cdt-babes.ro/articole/depresia-tratament.php
❑ http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&profile=ehost&scope=site&authtype=cra
wler&jrnl=14534223&AN=94083104&h=%2BffxpG7pB8AxC8PAaou34iaaS21Acj2HBN1v
TNrIznyL61KqjP0RjEZX5pNP%2B9%2BN3d%2FStZQvkQ4z3JPakPViRg%3D%3D&crl=c