Stereochimia se ocupă cu aranjarea în spaţiu a atomilor componenţi ai unei

molecule şi cu studiul proprietăţilor fizice şi chimice care decurg din această aranjare în
spaţiu. Stereochimia este deci o parte integrantă a teoriei structurii chimice; stereoizomeri sunt
substanţele care au aceeaşi compoziţie moleculară şi ordine de legare între atomi dar o diferită
dispunere spaţială a atomilor; astfel, simpla cunoaştere a modului de legare a atomilor între ei
fără cunoaşterea amplasării spaţiale a atomilor în moleculă este astăzi de neconceput.

În natură moleculele se găsesc fie sub forma unui singur enantiomer, ca cele de proteine,
hidraţi de carbon şi ADN, fie sub forma a doi enatiomeri, ca mentolul, limonenul, carvona,
etc. Interacţia cu organismul uman a enantiomerilor este diferită. Nu este surprinzător faptul
că cei doi enantiomeri ai unui medicament au efecte foarte diferite asupra organismului.
Majoritatea moleculelor naturale chirale folosite ca medicamente se găsesc în natură sub
forma unui singur enantiomer. Moleculele de sinteză, chirale, folosite ca medicamente se
comercializează ca amestecuri racemice. În aspect farmacocinetic stereoizomerii compuşilor
chimici se pot deosebi după: absorbţie, distribuţie, excreţie, metabolizare, iar in aspect
farmacodinamic aceştea pot manifesta acţiune farmacologică diferită, acţiune antagonistă, pot
să nu manifeste acţiune farmacologică sau pot fi toxici.

În legătură cu tendinţa companiilor farmaceutice de a crea medicamente noi dar şi prin

valorificarea celor deja existente considerăm necesară atragerea atenţiei asupra importanţei
cunoaşterii structurii moleculelor şi a activităţii farmacologice a diferitor enantiomeri ai
substanţelor medicamentoase.

Izomeri sunt compuşi chimici care au aceeaşi formulă chimica dar se deosebesc după
poziţionarea spaţială ale atomilor. Deosebim două grupe principale de izomeri: izomeri
constitutionali si stereoizomeri. Partea de mister a compozitiei lor chimice este activitatea lor
biologică adică capacitatea de a participa în reacţiile biochimice din organism, şi influienţa lor
asupra funcţiilor fiziologice. O grupă importantă a compuşilor biologic activi este
reprezentată de substanţele medicamentoase şi medicament
 Fenomenul sterioizomeriei compuşilor organici ce se prezintă ca activitate optică, se
manifestă prin rotirea planului luminii polarizate sub un anumit unghi la trecerea prin soluţia
unor compuşi. Un compus poate să existe în două forme de activitate optică: o formă ce
înclină lumina polarizată în stânga, iar alta – în dreapta. Această diferenţă de activitate a doi
compuşi cu aceeaşi structură chimică se bazează pe repartizarea asimetrica a unui atom de
carbon din moleculă, în rezultatul căreia apar două structuri, care nu se pot suprapune. La
momentul actual se cunosc aproximativ 2 mln. de compuşi chimici biologic activi, precum şi
o mulţime de izomeri ai lor. În anul 1992 Food and Drug Administration din Statele Unite ale
Americii a decis să fi e comercializaţi numai enantiomerii activi terapeutic, urmând ca fi ecare
enantiomer al substanţei medicamentoase chirale să fi e testat farmacologic separat. Pentru
comercializarea de substanţe chirale ca racemaţi este necesară o cerere riguros justifi cată. În
legătură cu tendinţa companiilor farmaceutice de a crea medicamente noi, dar şi prin valorifi
carea celor deja existente, considerăm necesară atragerea atenţiei asupra importanţei
cunoaşterii structurii moleculelor şi activităţii farmacologice a diferitor enantiomeri ai
substanţelor medicamentoas.

Ca exemple pentru demonstrarea stereoselectivităţii receptorilor este folosit unul dintre cei
mai sensibili receptori ai organismului uman şi anume – receptorii simţului olfactiv. Exemplul
1: R-limonenul este prezent în fructele de portocal şi oferă mirosul caracteristic de portocale,
pe când L-limonenul posedă miros de lămâie şi oferă mirosul specifi c acestor fructe. Un alt
exemplu de stereoselectivitate a enantiomerilor poate fi observat în gustul a doi compuşi: R-
carvona posedă gustul uleiului de mentă, pe când S-carvona posedă gustul de coriandru.

Interacţiunea stereoizomerilor cu receptorii este evidentă în cazul adrenalinei. Numai unul

dintre cei doi enantiomeri ai adrenalinei are orientarea grupelor în spaţiu, când pot contacta cu
suprafaţa receptorului în trei poziţii. În acest caz se obţine acţiunea farmacologică maximă
caracteristică pentru R(-) adrenalină. În stereoizomerul S(+) adrenalină hidroxilul alcoolic este
orientat în altă direcţie faţă de suprafaţa receptorului şi molecula contactează cu receptorul
numai în două poziţii. Prin aceasta şi se explică faptul că stereoizomerul natural R(-)
adrenalina posedă o activitate farmacologică sporită de zeci de ori în comparaţie cu preparatul
sintetic S(+) adrenalina.

Concluzii:

Exprimarea proprietăţilor farmacodinamice, farmacocinetice a diferitor izomeri duce la

perfecţionarea substanţelor medicamentoase deja existente. Pe piaţa europeană a
medicamentelor numai 15% dintre substanţele active sunt prezente sub forma de un singur
enatiomer, restul (85%) reprezintă amestec de izomeri. Totodată metodele moderne permit de
a obţine sub formă pură (a unui singur enantiomer) substanţele medicamentoase, şi alegerea
celei cu cea mai buna acţiune farmacologică, şi totodată cu reacţii adverse şi toxicitate
minimă.
 Argumente ale necesităţii cunoaşterii profunde a acţiunii substanţelor medicamentoase mai
ales a celor „noi” (originale) este cazul talidomidei care era utilizată în anii 60 ca hipnotic
(impotriva insomniei). Prescrisă multor femei gravide, talidomida a provocat nou-născuţilor
focomelii (malformatii ale membrelor, mâinile şi picioarele fiind legate direct de trunchi).
Astfel S-talidomida are acţiune teratogene pe când R-talidomida posedă proprietăţi hipnotice
şi sedative.

Prin nomenclatura medicamentelor se poate de înţeles care sunt medicamentele existente

sub forma unui singur enantiomer: dexametazon, dexamfetamin, dextrometorfan (substanţe
dextrogire) sau levamisol, levonorgestrel, levodopa s.a. Producţia de medicamente enantio-
pure a crescut continuu ajungând la vânzări de peste 100 mlrd de dolari SUA în cursul anului
2000. Multe medicamente se mai comercializează ca amestecuri racemice şi în continuare.

Un alt exemplu este : losartan (inhibitor al angiotensinei II), doar R-enantiomerul posedă
acţiune farmacologică. În cazul citalopramului (acţiune antidepresantă): S-citalopram inhibă
transportorul serotononei şi este de 40 de ori mai activ decât R-citalopram. Deosebirile în
timpul absorbţiei se observă în cazul metotrexatului: D-metrotexat şi Lmetotrexat se absorb în
cantităţi mici din intestin dar L-metrotexatul este transportat activ prin pereţii intestinului pe
când D-metrotexat nu este transportat. In acest fel L-metrotexat este absorbit mai bine decât
D-metrotexat. În cazul adrenalinei: R-(-)-adrenalina posedă o absorbţie mai mare ca S-(+)-
adrenalina şi totodată este de 11-20 de ori mai activă. În timpul distribuţiei în organism
fomarea complexului D-propanololului cu albumina plasmatică are loc mai intens decât în
cazul L-propanololului. S-warfarina se leagă cu albuminele mai intens dar legătura cu
proteinele este mai stabilă în cazul R-warfarinei. Aceasta condiţionează diferite viteze de
distribuţie şi clearance pentru diferiţi enantiomeri.
 Warfarina
Warfarina, de asemenea cunoscută sub nume științifică de 4-hidroxicumarină, este o
substanță medicamentoasă cu efect anticoagulant care este utilizată pentru
prevenirea trombozei și tromboemboliei. Warfarina este larg prescrisă și utilizată ca
anticoagulant în America de Nord. Warfarina este un derivat sintetic de cumarină, substanță
prezentă în mod natural în plante precum Galium odoratum (vinarița), lavandă și alte specii.
Pentru coagulare sângele are nevoie de vitamina K; warfarina încetinește producerea de
vitamină K din organism, ceea ce crește timpul necesar pentru ca sângele să se coaguleze.

Indicatii 
Profilaxia si tratamentul trombozei venoase si extensia ei. 
Profilaxia si tratamentul fibrilatiei atriale cu embolism. 
Profilaxia si tratamentul embolismului pulmonar. 
Profilaxia si tratamentul ale complicatilor tromboembolice asociate cu fibrilatie atriala.

Actiune terapeutica
Anticoagulant. Determina scaderea factorilor II, VII si X prin interferenta la acest nivel cu
sinteza acestora dependenta de vit K. Nu are efect pe tromboza stabila desi terapia poate
prevenii viitoarele extensii de clot format ca si problemele tromboembolice secundare. Bine
absorbit in tractul gastrointestinal desi mancarea afecteaza rata absorbitei. De preferat
administrarea parenterala.
Nivel maxim: 5-3 zile.
Durata: 2-5 zile. 
t1/2: 1-2. 5 zile. 
Metabolizat in ficat si metabolitii inactivi sunt excretati pri fecale si urina. 

Contraindicatii 
Lactatie, utilizare IM. utilizati la o doza larga (30 mg) nu este recomandat datorita riscului
crescut de hemragie si lipsa de protectie rapida. 

Masuri de precautie
Pacientii geriatrici pot fi sensibili. anticoagulantul folosit la pacientii urmatori duce la un
crescut risc: trauma, infectii, insuficienta renalam deficienta de vit K, hipertensiune severa si
moderata, policitemie vera, vasculite, diabet sever, disfunctii anafilactice. Utilizati cu
precautie in disfunctiile renale si hepatice. Siguranta si eficacitatea nu au fost determinate la
copii mai mici de 18 ani. Monitorizati cu grija si dozajul regulat fiind necesare in timpul
chirurgiei si interventiilor stomatologice. Monitorizati pentru PT/INR in prima saptamana de
terapie sau in timpul perioadei de reglare a dozei si lunar dupa aceea. Nu se schimba
medicamentele; pot exista diferente in biodisponibilitate. Pentru transferarea de la terapia cu
heparina, se administreaza heparina si warfarin impreuna din prima zi. Alternativ, warfarin
poate fi inceputa din a 5 sau a 6-a zi din terapia cu heparina 
Nivelele de anticoagulatie sunt recomandate pentru indicatii specifice de catre colegiul
american de medici. Se ferestre de lumina; pastrati la o temperatura constanta a camerei. 
Se administreaza IV incet peste 1-2 min intr-o vena periferica. 
Reconstituirea pentru IV necesita adaugarea a 2, 7 ml apa distilate pentru injectie. Investigati
pentru particulele mate si decolorate. Dupe reconstituire injectia este stabila pentru 4 h la
temperatura camerei. Nu se folosesc filele de mai multe ori. Se arunca solutia nefolosita. 
Observatii pentru pacient
Ffamilie: administrati warfarinul normal asa cum a fost prescris si la aceeasi ora in fiecare zi;
trebuie sa fie in concordanta cu terapia; nu se schimba marca medicamentului; poate altera
raspunsul. Acest medicament nu dizolva cheagurile dar scade abilitatea sangelui si ajuta sa
previna formarea cheagurilor sangvine in vasele de sange si valvele inimii. Se evita
activitatile si sporturile pentru a evita efectele adverse. Anuntati imediat orice sangerare
neobisnuita, secretii sangerande, accidente sau traume, ameteli, dureri abdomianle, dureri de
piept, dureri de cap severe si dureri articulare. 
Nu se administreaza vit K pentru urgenta. 
Se evita mancarea bogata in vit K: asparagus, brocoli, spanac, lapte si branza, sau consumarea
lor in limite cantitative pentru ca altereaza INR. Menstruatia poate fii prelungita. Se opreste
daca este excesiva si neobisnuita. 
Se pot dezvolta eruptii ale pielii- reactie alergica; anuntati. 
Se evita medicamentele FR. 
Se identifica toti agentii folosti in terapia anticoagulanta. 
Se evita fumatul pentru ca necesita o doza crescuta de warfarina. Identificati situati
sociala/economica, care se poate complica dupa aceea; identificati sursele de incredere.
Anuntati regulat pentru a se vedea eficacitatea terapiei si nevoia schimbarii dozei. 
Obisnuite sunt caderile de par si scarpinat la varstnicii; sfatuiti sa se raporteze daca apar
complicatii ale pielii . Varstnicii sunt mult mai expusi sa aiba sangerari. Multi batrani pot avea
complicatii farmaceutice si stresul pe care il stiu si pe care il pot avea dau complicatii cu toate
medicamentele prescrise 
Evaluarea si controlul terapiei: se noteaza indicatiile pentru terapie. 
Se listeaza medicamentele prescrise curent pentru asigurarea ca nu exista interactiuni
nefavorabile prin cresterea sau scadera PT ca un rezultat al competitiei pentru legarea
proteinei la locurile receptorilor. Se noteaza orice tendinta de sangerare; se revede PMH
pentru conditii care ar putea precede terapia: PUD, ulceratii ale tractului gastrointestinal
cronice, alcoolice, disfunctii hepatice severe si infectii endoacrdiale. 
Se determina o posibila sarcina.
Poate provoca malformatii fetale si hemoragii neonatale. 
Se montorizeaza ECG, HLG, PT/PTT, INR, testele functionale hepatice si renal. Se regleaza
anticoagulantele orale saptamanal in special daca este primeste unul din cale multele
medicamente cunoscute cu care poate reactiona 
Sunt necesare vit K, FFP sau factorul IX concentrate pentru supradoza cu warfarin 
Inhibarile produse de medicament la nivelul factorilor II, VII, IX si X; debutul in raspuns este
intarziat din provoca degradarii factorilor care au fost deja sintatizati. Intrebarile despre
sangerari( urina, voma, si mancarimi). Daca urina este decolorata se determina provoca, din
cauz terapiei medicamentooasa sau hematuria. 
Anticoagulatii de tipul indanedion rastoarna alcalinitatea urinei la o culoare rosie orange.
Acidifierea urinei sau testul pentru cultura sangelui. Durerea lombara poate indica o
hemoragie retroperitoneala. Disfunctia gastrointestinala poate indica o hemoragie intestinala.
Se testeaza urina si fecalele spre a descoperii eventualele hemoragii; se verfica H&H pentru
evaluare sangerarilor anormale 
Supradozarea
Simptome: simptomele prezente sunt malena, petesii, hematurie microscopica, ( taieturi e la
ras, mancrimi excesive, sangerari ale gingiilor dupa periaj), sangerari excesive menstruale. 
Tratament: adiministrati peranteral fitonazol (5-25 mg parenteral). In situatii de urgenta, 200-
250 mL plasma proaspata inghetata sau factor IX complex. Inlocuirea sangelui poate fi
necesara la paceintii care nu raspund la fitonadion. 

Interactiuni medicamentoase 
Warfarin este responsabil pentru majoritatea efectelor negative de interactie decat orice alt
medicament. Pacientii cu terapie cu anticoagulat trebuie monitorizati indeaproape de fiecare
data cand medicamentul este administrat. Montorizarea uzuala include PT sau INR. 
In general, PT sau INR prelungit determina potentialul anticoagulant. Potentarea poate
determina hemoragie, PT sau INR prelungite si necesita reducerea dozajului de anticoagulant.
In orice caz, doza de anticoagulant trebuie crescuta cand medicamentul secundar este
intrerupt. PT sau INR scurtat determina inhibarea anticoagulantului si poate cere o doza
crescuta. 
Acetaminofen. Creste efectul anticoagulant 
Alcool etilic. Uzul cronic scade efectul warfarinului 
Aminoglutetimid. Scade efectul warfarinului interfera cu vitamina K 
Aminodaron. Creste efectul datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat
Androgeni. Creste efectul warfarinei 
Acid ascorbic. Scade efectul warfarinei prin mecanism necunoscut 
Barbiturice. Scade efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat
ficatului 
Blocanti beta adrenergici. Creste efectul warfarinei 
Carbamazepin. Scade efectul warfarinei datorita crescand distrugerea ficatului 
Colecoxib. Creste PT si INR 
Cefalosporine. Creste efectul warfarinei datorita efecte la functia plachetara 
Cloramfenicol. Creste efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat
Colestiramina. Scade efectul anticoagulant datorita legat si scaderea absorbtiei din tractul GI 
Cimetidina. Creste efectul anticoagulantelor datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat
Claritromicin. Creste efectul warfarinei, scazand metabolizarea in ficat 
Clofibrat. Creste efectul anticoagulantelor 
Contraceptive orale. Scade efectul anticoagulantelor, crescand activitatea factorilor (VII si X);
rar, efectul opus de crestere a riscului de tromboembolism 
Corticosteroizi. Creste efectul warfarinei, creste riscul sangerarilor gastrointestinale datorita
steroizi cu efect ulcerogenic 
Cicloposfamide. Creste efectul anticoagulantelor 
Dicloxacin. Scade efectul warfarinei
Diflunisal. Creste efectul anticoagulantelor si riscul de sangerare datorita efectului pe functia
plachetara si iritatia gastrointestinala 
Eritromicina. Cresterea efectului warfarinei, scazand metabolizarea in ficat 
Estrogeni. Scade efectul anticoagulantelor si raspunsului prin cresterea factorilor; rar, efectul
opus de crestere a riscului de tromboembolismului 
Fluconazol. Cresterea efectului warfarinei
Usturoi. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare 
Gatifloxacin. Creste valorile INR 
Gemifibrozil. Cersterea efectului warfarinei
Ghimbir. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare 
Ginseng, panax. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare 
Glucagon. Crestera efectului warfarinei
Glutetimid. Scaderea efectului warfarinei datorita, cerscand distrugerea in ficat.
Griseofluin. Scaderea efectului warfarinei.
Hidantoine. Crestera efectului warfarinei; de asemenea creste nivelele sale in plasma 
Hipoglicemice orale. Crestera efectului warfarinei 
Ifosfamid. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat si eliberarea de la nivelul
proteinelor 
Indometacin. Crestera efectului warfarinei datorita efectului pe functia plachetara; de
asemenea indometacinul este ulcerogenic, provocand hemoragie gastrointestinala.
Isoniazd. Crestera efectului warfarinei
Itraconazol. Efectul anticoagulant este crescut 
Ketoconazol. Crestera efectului warfarinei
Diuretice de ansa. Creste efectul warfarinei, prin eliberarea din site-ul proteinelor 
Lovastatin. Crestera efectului warfarinul, scazand distrugerea in ficat.
Metronidazol. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat.
Nafcilin. Scaderea efectului warfarinei.
Acid nalidixic. Crestera efectului warfarinei datorita eliberari de pe proteine 
Nevirapin. Efect anticoagulant posibil scazut 
AINS. Creste efectul warfarinei; creste riscul de sangerare, actiune pe functia tromocitara si
iritatie gastrointestinala.
Omeprazol. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat.
Peniciline. Crestera efectului warfarinului, crescand riscul sangerarii datorita efectelor pe
functia plachetara. 
Propafenona. Creste efectul warfarinei, scazand distrugerea in ficat.
Propoxifen. Crestera efectului warfarinei
Quinidina. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat.
Quinolona. Ccrestera efectului warfarinei.
Rifampin. Scaderea efectului anticoagulant, crescand distrugera in ficat.
Ritonavir. Scade efectul anticagulant (posibil) 
Refecoxib. Cesterea seminficativa INR 
Spironolactona. Scaderea efectului warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indusa de
diuretice.
Streptokinaze. Creste efectul warfarinei
Sucralfat. Scaderea efectului warfarinei 
Sulfametoxazol si trimetoprim. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat.
Sulfinopirazol. Cresterea efectului anticoagulant, scazand efectul distrugerii in ficat si
inhibarea distrugerii plachetare 
Sulfonamide. Creste efectele sulfonamidelor 
Sulindac. Crestera efectului warfarinei
Tamoxifen. Crestera efectului warfarinei
Tetracicine. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. 
Diuretice thiazide. Scade efectul warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indus de
diuretice. 
Tioamine. Crestera efectului warfarinei 
Tiopurine. Scaderea efectului datorita al warfarinei, cresterea sintezei sau activarii
protrombinei 
Hormoni tiroidieni. Cresterea efectului anticoagulant cu cresterea riscului sangerarilor 
Trazodona. Scaderea efectului warfarinei
Transtuzumab. Creste riscul de sangerari 
Troglitazona. Cresterea efectului datorita warfarinei 
Urochinaza. Creste efectul warfarinei
Vitamina A. Posibilitate acresterii efectului anticoagulant daca sunt utiliazate doze mari de vit
A 
Vit C. PT prelungit 
Vit E. Creste efectului warfarinei datorita interferentei cu vit K 
Vit K. Scaderea efectului warfarinei

Reactii adverse 
Cardiovasculare: hemoragia este principalul efect secundar si poate apare la orice organ. 
Simptomele de hemoragie includ durerea de cap si paralizia; durera articulatiilor,
abdomenului sau pieptului; dificultatea respiratiei si inghititului; dificultate respiratorie.
Gastrointestinale: greata, voma, diaree, gura uscata, ulceratii bucale, anorexie, crampe
abdominale, , ileus paralitic, obstructie intestinala (din cauza hemoragiei submurale sau sub
mucoase). 
Hepatic: hepatotoxicitate. 
Dermatologic: dermatite, dermatite exfoliate, urticarie, alopecie, necroza, sau gangrena de
piele, si alte tesuturi, (datorita deficituui de vitamina C. 
Diverse: pirexie, urina rosie, leucopenie, microembolism colesterolic sistemic (sindromul
“picioarelor roz’), reactii hipersenzitive, neuropatie compresiva secundara hemoragiei
adiacente uni nerv (rar).
Stereochimie

Warfarina conține un stereocentric și conține doi enantiomeri. Acesta este

un racemat, adică un amestec de ("R") 1: 1 și forma  S

Metabolizarea streoizomerilor cu participarea diverselor izoenzime ale

citocromului P 450 se întâlneşte în cazul warfarinei: S-warfarina în organismul
uman este metabolizată de către izoenzima CYP2C9, iar R-warfarina de catre
CYP 1A2, CYP3A4.