Antidepresive triciclice

Sindromul depresiv este o stare patologica care se manifesta printr-o serie de ,simptome:modificarea dispozitiei,pierderea tonusului neuro-psihic,melancolie,lipsa afectului,scaderea posibilitatii de concentrare si a memoriei,pesimism,idei delirante,tulburari cardiace,digestive,respiratorii,diminuarea greutatii corporale. Antidepresivele triciclice au fost utilizate prima data in perioada anilor 1950 si numai dupa 2 ani au fost raportate primele cazuri de supradozare.Primul aparut a fost Imipramina. Se mai numesc si antidepresive tipice. Au structura asemanatoare cu cea a neurolepticelor fenotiazinice. Se impart in amine tertiare si amine secundare. Aminele tertiare se transforma in organism in amine secundare -acestea fiind mai active.

Reprezentanti:
-Amine tertiare: Amitriptilina, Imipramina, Doxepina,Clomipramina, - Amine secundare - metaboliti demetilati ai imipraminei si amitriptilinei : Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina.

Mecanism de actiune:
Inhiba recaptarea presinaptica a norepinefrinei si serotoninei(prin aceasta se produce o acumulare in spatiul sinaptic a N si a S si consecutiv, stimularea receptorilor postsinaptici-in administrare acuta) Efectele cronice se datoreaza faptului ca acumularea de NA conduce la desensibilizarea receptorilor beta-adrenergici centrali (down regulation). Receptorii beta-adrenergici centrali sunt receptori inhibitori. Actiune anticolinergica Blocheaza receptorii alfa-adrenergici Blocheaza receptorii histaminergici H1 si H2 Blocheaza canalele rapide de Na=>efect stabilizator de membrana la nivel miocardic

Famacocinetica
Se absorb bine din tubul digestiv, prezinta un efect de prim pasaj hepatic semnificativ- nu au o biodisponibilitate foarte mare; au un volum mare de distribuite si patrund usor in SNC. Metabolizarea are loc in ficat, aminele tertiare se transforma in amine secundare si acestea, mai departe, sufera un proces de hidroxilare si de conjugare cu acidul glucuronic. Compusii rezultati se elimina pe cale renala. Au Tl/2 variabil (intre 8 si 89 ore) si un IT mic de aprox 5.

Indicatii:
Depresie(bipolara, anxioasa, asociata cu psihoze/schizofrenie) Ca sedative (recomandate in depresii asociate cu anxietate,agitatie,tendinte de suicid) Manifestari obsesiv-compulsive ex:Clomipramina Enurezis ,incontinenta urinara ex: Imipramina Bulimia nervoasa ex:Amitriptilina,Imipramina Tratamentul pruritului care apare la frig ex:Doxepina Deficit de atentie,hiperactivitatea la copii Tratamentul asociat al afectiunilor reumatismale,neuropatiilor Studii recente arata efectul pro-inflamator al citokinelor creste in depresie si manie, de aceea se crede ca acest efect pro-inflamator este atenuat de catre medicatia antidepresiva[3]. Tot studii recente sustin si efectul analgezic al unor AT[4]. Suprima producere interferonului gama(INF-gamma) si IL-10 [5]. Efectul se instaleaza dupa minim 2 saptamani!

Administrare:
Se administreaza in general pe cale orala, intr-o singura priza, rareori se administreaza in injectii im. Exista variatii individuale foarte mari ale concentratiei plasmatice eficace, pentru aceasi doza de medicament. Tratamentul se incepe cu o doza mai mica, de 25-50 mg/zi, care se creste pana cand obtinem efectul maxim dupa care dozele se reduc pana la o doza minima eficace; tratamentul dureaza minimum 6 luni, pentru a impiedica recaderile.

Efecte adverse
Blocarea rec colinergici-> uscaciunea gurii,retentie urinara,tahicardie,tulburari de memorie,delir,constipatie Blocarea rec alfa1-adrenegici->hipotensiune arteriala ortostatica Cardiotoxice:aritmii si bloc cardiac Crestere in greutate( creste apetitul-efecte antihistaminice) Disfunctii sexuale( cresc nivele de prolactina=> ginecomastie la barbati,dismenoree la femei) Datorita acestor reactii adverse doar 20% dintre pacienti urmeaza tratamentul in mod corect

Efecte toxice
Debutul simptomelor se realizeaza dupa circa 2-12 ore de la priza toxica, moment ce corespunde pick-ului plasmatic al substantei.Acestea se manifesta la nivelul:

Aparatului cardiovascular:
apar palpitatii, tahicardie, dureri toracice, aritmii, colaps circulator.

Efectele cardiotoxice se manifesta si prin deprimarea conducerii atrio-ventriculare,scaderea fluxului de Na prin canalele rapide->deprimarea fazei 0 a potentialului de actiune.Prin deprimarea directa a miocardului precum si prin efectul alfa-adrenolitic poate aparea hipotensiunea arteriala severa. Largirea complexului QRS (mai mult de 0,1 s) in intoxicatiile severe este o trasatura caracteristica si se coreleaza cu cresterea riscului de aparitie a aritmiilor cardiace si a convulsiilor. Deviatia terminala la dreapta a axei QRS,cresterea intervalului PR/QT si unda R mai mare decat unda S in conducerea AVR pe EKG este un indicator sensibil de cardiotoxicitate.[6].

Acidoza metabolica nu apare ca urmare directa a ingerarii de medicamente ci ca o urmarea a hipoxiei tisulare(indusa de instabilitatea sistemului cardiovascular) si a convulsiilor[7].

SNC
Convulsii Hipotermie Depresie respiratorie Agitatie Dezorientare,delir Rigiditate Disartrie Mioclonii Stare comatoasa(35% din cazuri)

SNV: Alterarile de la acest nivel pot fi explicate prin efectele antihistaminice si anticolinergice.
Tulburari de vedere,midriaza,cresterea presiunii intraoculare Uscaciunea mucoaselor Vasodilatatie Retentie urinara,constipatie Scaderea secretiilor bronsice

Doza toxice:-adulti:ingestia a 10-20 mg/kgc duce la o expunere moderata spre serioasa. ingestia a >de 35mg/kgc este fatala fara tratament -copii:doze mai mari de 4 mg/kgc duc la modificari EKG.

Teste de laborator si tratament

Nivelul seric al AT nu este intotdeauna corelat cu gradul de severitate al intoxicatiei deoarece AT se regasesc in scheme polimedicamentoase. In cazul in unei intoxicatii acute cu AT in primul rand se realizeaza o terapie de suport a functiilor vitale(oxigenare,ventilare,monitorizare cardiaca,adm iv de fluide) In testele pentru echilibrul hidro-electrolitic va iesi un nivel scazut de K.

Alcalinizarea serica se face cu sol de bicarbonat de Na iv in bolus-daca este o acidoza evidenta,convulsii sau modificari QRS> 0,1s. Lavajul gastric se realizeaza cu carbune activ(doar in cazul pacientiilor stabili respirator si hemodinamic) la max 1 ora de la ingestie. Pentru convulsiii se adm:Diazepam0.04 mg/kgc-2mg/minut,Lorazepam,Midazolam Pentru aritmii:fenitoina 5-7 mg/kgc lent,lidocaina. Nu se administreaza Flumazemil deoarece acesta ar putea sa determine aparitia convulsiilor. Intre 30% si 50% dintre indivizii tratati cu antidepresive nu prezinta nici un raspuns.In plus AT tind sa isi piarda din eficacitate pe parcursul tratamentului. Studii din Australia si Marea Britanie din anii 1990 au demonstrat ca intre 8-12% din cazurile de supradozare medicamentoasa au fost cu AT.Acestea sunt implicate in 33% din cazurile cu intoxicatie fatala,pe locul 2 dupa analgezice.S-a determinat ca au existat cca 6 morti la 100.000 prescriptii.[8]. In Marea Britanie mor anual o medie de 268 de presoane dupa o supradoza de AT.

Bibliografie
1. Daniela Ionescu,Cristina Dehelean,Simona Dragan (Timisoara 2009). Elemente de toxicologie a medicamentului.54-59 2. www.wikipedia.ro 3 O'Brien, SM; Scully, P; Scott, LV; Dinan, TG (February 2006). "Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients". Journal of Affective Disorders (Elsevier) 90 (23): 2637 4 Jones, CK; Eastwood, BJ; Need, AB; Shannon, HE (December 2006). "Analgesic effects of serotonergic, noradrenergic or dual reuptake inhibitors in the carrageenan test in rats: Evidence for synergism between serotonergic and noradrenergic reuptake inhibition". Neuropharmacology (Elsevier) 51 (78): 11721180. 5 Kubera, M; Lin, AH; Kenis, G; Bosmans, E; Van Bockstaele, D; Maes, M (April 2001). "Anti-Inflammatory effects of antidepressants through suppression of the interferon-gamma/interleukin-10 production ratio6 Thanacoody H, Thomas S (2005). "Tricyclic antidepressant poisoning : cardiovascular toxicity". 20514. 7 John Gualtieri, PharmD, Tricyclic antidepressant poisoning Dept. of Experimental and Clinical Pharmacology,College of Pharmacy, University of Minnesota Kerr G, McGuffie A, Wilkie S (2001). "Tricyclic antidepressant overdose: a review".Emerg Med J 23641. 8 Thomas S, Bevan L, Bhattacharyya S, Bramble M, Chew K, Connolly J, Dorani B, Han K, Horner J, Rodgers A, Sen B, Tesfayohannes B, Wynne H, Bateman D (1996). "Presentation of poisoned patients to accident and emergency departments in the north of England". 466470.